DD299428A5 - Neue 2-oxo-4-methylen-8-aza-spiro[4,5]dekan-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
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Abstract
Gegenstand der Erfindung sind neue therapeutisch wirksame * der allgemeinen Formel * X fuer Sauerstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel NR steht - worin R Wasserstoffatom, eine C1-12-Alkyl- oder C3-6-Cycloalkylgruppe, eine carbozyklische C6-10-Aryl oder eine carbozyklische * die gegebenenfalls im aromatischen Teil durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome, eine oder mehrere C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxygruppen substituiert sind, ist -, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und fuer Wasserstoffatom, ein oder mehrere Halogenatome, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Trihalogenmethyl- oder gegebenenfalls fuer eine mit einer C1-4-Alkansaeure veresterte Hydroxylgruppe stehen, n die ganze Zahl 1 oder 2 ist, ihre therapeutisch vertraegliche Saeureadditions- und Quarternaersalze sowie diese Verbindungen als Wirkstoff enthaltende Arzneimittelpraeparate. Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen und von diese enthaltenden Arzneimittelpraeparaten. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) koennen in verschiedenen Stereoisomer-Formen vorkommen. Sie koennen geometrische Isomere und Racemate, getrennte optische Isomere sowie Gemische dieser sein. All diese Isomere koennen auch in verschiedenen Solvat- und Hydratformen vorkommen und sind selbstverstaendlich in den Kreis der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eingeschlossen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) koennen zur Herstellung von Arzneimittelpraeparaten mit die psychische Funktion beeinflussender Wirkung verwendet werden. Formel (I)
Description
Die Erfindung betrifft neue, therapeutisch virksame 2-Oxo-4-methylen-8-aza-spiro[4,5]dekan-Derivate der allgemeinen Formel (I),
C ^CH-(CH2 )n— N
R Wasserstoffatom, eine Ci-u-Alkyl- oder C3^-Cycloalkylgruppe, eine carbozyklische <V,0-Aryl- oder eine carbozyklische Cg-^-Aryl-IC^l-Alkylgruppe, die gegebenenfalls im aromatischen Teil durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome, eine oder mehrere C^-Alkyl- oder Ci^-Alkoxygruppen substituiert sind,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatom, ein oder mehrere Halogenatome, Ct_«-Alkyl, C,^-Alkoxy, Trihalogenmethyl- oder gegebenenfalls für eine mit einer Ci^-Alkansäure veresterte Hydroxylgruppe stehen,
η die ganze ZahU oder 2 ist-,
deren therapeutisch verträgliche Säureadditions· und Quartemärsalze sowie diese Verbindungen als Wirkstoff enthaltende
enthaltenden Arzneimittelpräparaten.
gegeben wird, um die psychische Funktion zu beeinflussen.
geometrische Isomere und Racemate, getrennte optische Isomere sowie Gemische dieser sein. All diese Isomere können auch in
161765e(1981); des weiteren die DE-PSNr.2013729,2013668und2163000,die BE-PS. Nr.775984,774170,786631 und 825444,die GB-PS Nr. 1100281, die NL-PS Nr.7214689 sowie die US-PS Nr.3565033,3594386,4244961 und 4255432.
gegebenenfalls auch in der Hinsicht auf das Atom in Stellung 3 von diesen, ab.
hergestellt, indem man
a) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel Ξι NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I),worin R, n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, ein 2-Oxo-4-methylen-8-aza-spiro[4,5]dekan-Derivat der allgemeinenFormel (II),
(II)
worin R dia obige Bedeutung hat, R1 und R2 zusammen für Meththyiengruppe stehen, mit einem Diphenylalken-Derivat der allgemeinen Formel (III),
C=CH-(CH2Jn-Y
(III)
worin, η, R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie oben angegeben haben und X für Halogenatom, C^-Alkylsulfonyloxy- oder
b) eine 4-Äthinyl-4-hydroxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (IV),
C= CH-(CH2)n- N
OH
(IV)
worin, R, n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R-NCO, worin R die obige Bedeutung, ausgenommen Wasserstoffatom, hat, umsetzt,
dann das entstandene 4-Äthlnyl-4-carbamoyloxy-piperldln-Derivat der allgemeinen Formel (V),
,C = CH-(CH2 )n— N
O-CO-NHR
= CH
worin R, n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben,
i) zur Herstellung von als X ein Sauerstoffatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, in saurem Medium zyklisiert, dann das in Form eines Salzes entstandene 2-lmino-1,3-dioxolan-Derivat der allgemeinen Formel (Vl),
P-f
NR
,C=CH-(CH2Jn-N
worin R, n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, mit Wasser umsetzt, oder
ii) zur Herstellung von als Xeine Gruppe der allgemeinen Formel ^i NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I),worin R, n, R3 und R4 die obige Bedeutung besitzen, in basischem Medium zyklisiert,
c) zur Herstellung von als X ein Sauerstoffatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, n, R3 und R4 diu obige Bedeutung haben, ein 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (V), worin R, n, R3 und R4 die bei der allgemeinen Formel (V) angegebene Bedeutung haben, in saurem Medium zyklisiert, dann das in Form eines Salzes entstandene 2-lmino-1,3-dioxolan-Derivat der allgemeinen Formel (Vl), worin R, n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, mit Wasser umsetzt,
d) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel ^s NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, n, R3 uni R4 die obige Bedeutung haben, ein 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (V), worin R, n, R3 und R4 die bei der allgemeinen Formel (V) angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer Base zyklisiert, oder
e) ein 1-0:<a-2-oxo-8-aza-spiro[4,5]dekan-Derivat der allgemeinen Formel (VII),
,C=CH-(CH2)n
N—R
CH3 OH
worin R, n, R3 und R4 die bei der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, dehydriert,dann gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X, R, n, R3 und R4 die im Oberbegriffangegebene Bedeutung haben, in eine andere, ebenfalls in den Kreis der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) fallende
eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X, R, n, R3 und R4 die obige Bedeutung besitzen, durch Umsetzenmit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt und/oder eine in Form eines Salzes erhaltene Verbindung der allgemeinen
ihrem Salz freisetzt und/oder in ein Quarternärsalz überführt.
einem Diphenylalken-Derivat der allgemeinen Formel (ill) umgesetzt. In letzterem kann Y z. B. für Mesyloxy- oder
inertem organischen Lösungsmittel, In Gegenwart einer zum Binden der in der Reaktion freiwerdenden Säure geeigneten Base durchgeführt. Als Lösungsmittel können verschiedene Lösungsmittel, wie beispielsweise aliphatische Alkenole wie Äthanol, Isopropanol, Butanol; rromatische Kohlenwaserstoffe wie Chlorbenzol, Toluol; Äther wie Dibutyläther, Dioxan; tertiäre aliphatische Säureamide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid; Ketone wie Aceton, Methyläthylketon, Methylieobutylketon, verwendet werden, es kann aber auch mit einem Gemisch der obigen Lösungsmittel gearbeitet werden. Als Säürebindemittel können anorganische und Tertiärbasen, z. B. Alkalimetall- oder Alkalierdmetallcarbonate oder •hydrogencarbonate, Triäthylamin, Dimethylanilin, Pyridin, verwendet werden, zu diesem Zwick eignet sich aber auch der Überschuß der Verbindung der allgemeinen Formel (II). Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur zwischen der RaumteYnperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators. Als Katalysator können z.B. Alkalimetalljodide verwendet werden. Es wird vorzugsweise in inerter Gasatmosphäre, wie Stickstoff oder Argon, gearbeitet. Gemäß Verfahren b) wird im ersten Schritt ein 4-Äthinyl-4-hydroxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (IV) mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R-NCO auf an sich bekannte Weise (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie VIII/3, 137-147 [1952]) umgesetzt. In der Reaktion entsteht ein 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (V). Diese Verbindung wird entweder gemäß Schritt i) zur Herstellung von als X ein Sauerstoff enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) im saurem Medium zyklisiert, dann wird das in Form eines Salzes entstandene 2-lmino-1,3-dioxolan-Derivat der allgemeinen Formel (Vl) mit Wasser umgesetzt, oder gemäß Schritt Ii) zur Herstellung von als X eine Gruppe der Formel U=NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in basischem Medium zyklisiert. Die Zyklisationsreaktlon gemäß Schritt i) erfolgt in einem In Hinsicht auf die Reaktion neutralen organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Säure, vorzugsweise von trockenem Wasserstoffhalogernd. Als Lösungsmittel können z. B. aliphatische oder allzyklische Äther wie Diäthyläther, Dipropyläther, Diisopropyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran oder Diox an; aliphatische Carbonsäuren mit wenig Kohlenstoffatomen, z. B. Essigsäure, Propionsäure, verwendet werden. Als Wasserstoff halogenid kann Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluorwasserstoff, vorzugsweise Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, verwendet werden. Durch Behandlung des erhaltenen 2-lmino-1,3-dioxolan-wasserstoffhalogenid-Salzes mit Wasser erhält man das 2-Oxo-4-methylen-8-aza-spiro(4,5]dekan-Derivat der allgemeinen Formel (I) In Form eines Säureadditionssalzes, aus dem gewunschtenfalls die Base mittels bekannter Methoden freigesetzt werden kann. Entsprechend Schritt ii) wird die Zyklisierung in Gegenwart einer Base vorgenommen. Beim Zyklisieren können als Katalysator z. B. Alkalimetallacetate, -carbonate, -alkoholate, -hydroxyde und/oder tertiäre organische Basen, beispielsweise Pyridin, Tripropylamln, Pikolin, verwendet werden, welche letztere gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können. Weitere geeignete Lösungsmittel sind z. B. die aliphatischen Alkohole wie das Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol; die aliphatischen, alizyklischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffe, z. B. das Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol; die Säureamide, wie beispielsweise das Dimethylformamid, N-Methyl-2-pyrrolidon; die Äther wie das Dibutyläther; die Säurenitrile, beispielsweise das Acetonitril; die Sulfoxyde, wie das Dimethylsulfoxyd, oder die Gemische der obigen Lösungsmittel. Die Reaktion kann aber auch ohne Lösungsmittel, z. B. in einer Schmelze, stattfinden. Um die Zyklisation zu beschleunigen, wird zweckmäßigerweise die Temperatur erhöht, so findet die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 40°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches statt. Es wird vorzugsweise in inerter Gasatmosphäre, z.B. in Argon oder Stickstoff, gearbeitet. Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform kann auch so verfahren werden, daß das in der Reaktion von des 4-Äthinyl-4-hydroxypiperidin-Derivates der allgemeinen Formel (IV) und des Isocyanates der allgemeinen Formel R-NCO entstehende 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (V) nicht isoliert, sondern in Gegenwart einer geeigneten Base direkt im Reaktionsgemisch zyklisiert wird.
Im Verfahren e) wird ein 1-Oxa-2-oxo-8-aza-spiro[4,5]dekan-Derivat der allgemeinen Formel (VII) dehydriert. Der Wasserentzug kann mittels aus der Literatur allgemein bekannter Verfahren bei atmosphärischem oder erniedrigtem Druck erfolgen. Zum Dehydrieren können z.B. Isocyanate, aliphatische Carbonsäuren, aliphatische oder aromatische Carbonsäureanhydride, Lewis-Säuren, Schwefelsäure oder aromatische Sulfonsäuren verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in organischem Lösungsmittel vorgenommen. Als Lösungsmittel kommen in erster Linie z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; Äther, wie Dioxan, Di-n-butyläther; aliphatische Carbonsäuren, z. B. Essigsäure, in Frage. Gegebenenfalls wird das in der Reaktion entstehende Wasser azeotrop herausdestilliert.
Die in den Verfahren a)-e) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls unter Verwendung an sich bekannter Methoden in eine andere, in den Kreis der allgemeinen Formel (I) gehörende Verbindung der allgemeinen Formel (I) überführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls durch an sich bekannte Methoden in Säureadditionssalze oder quarternäre Ammoniumsalze überführt werden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen können anorganische oder organische Säuren, z. B. Wasserstoffhalogenide wie Salzsäure und Bromwasserstoff; Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsteinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salizylsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Asparaginsäure, N-Acetylglutaminsäure, Alkylsulfonsäuren wie beispielsweise Methan-sulfonsäure; Arylsulfonsäuren wie z. B. p-Toluolsulfonsäure usw. verwendet werden.
Die Salzbildung kann beispielsweise so erfolgen, daß einer mit einem inerten Lösungsmittel, z. B. Äthanol, bereiteten Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) die entsprechende Säure zugesetzt und das Salz vorzugsweise mit einem sich nicht mit Wasser vermischenden Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther, ausgefällt wird. Zur Bildung des quarternären Ammoniumsalzes kann vorzugsweise ein Alkyl- oder Alkonylhalogenid mit wenig Kohlenstoffatomen, Phenylhalogenid oder ein Alkylsulfat verwendet werden. Die Reaktion kann in organischem Lösungsmittel, vorzugsweise in Aceton, Acetonitril, Äthanol oder in deren Gemischen, bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Lösungsmittel erfolgen. Die entstandenen Säureadditions- und quarternären Ammoniumsalze können z. B. durch Filtrieren isoliert und nötigenfalls durch Kristallisieren gereingt werden.
Umgekehrt können aus den Salzen durch Behandlung mit Basen die entsprechenden Basen freigesetzt werden.
Die bet dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind teils bekannt, teils können sie mittels an sich bekannter Methoden hergestellt werden. Die als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (V) und (VII) sind neu und besitzen auch selbst biologische Aktivität.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können z. B. gemäß den folgenden Stellen der Fachliteratur hergestellt werden:
Ben, 55,3406 (1922); Ann. Chem., 555,80 (1952); GB-PS Nr. 683 950; Yakkugaku Zasshi, 82,1088 (1952); J. Chem. Soc.,4066 (1959); Collection Czechoslov. Chem. Commun., 38,3879 (1973).
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) wird in der gleichzeitig eingereichten ungarischen Patentanmeldung Nr.4092/89 beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können z. B. durch Äthinylierung der entsprechend substituierten 4-Piperidon-Derivate beispielsweise gemäß der in der ungarischen Patentschrift Nr. 166769 oder in Farmaco (Pavia) Ed. Sei., 12,34 (1957) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Carbamate der allgemeinen Formel (V) können beispielsweise durch Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) und eines Isocyanates der allgemeinen Formel R-NCO, z. B. auf die oben beschriebene Weise gewonnen werden.
Die 1-Oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5]dekan-Derivate der allgemeinen Formel (VII) können z. B. gemäß Verfahren a) durch Umsetzen von als R1 eine Methylgruppe, als R2 eine Hydroxylgruppe enthaltenden, entsprechend substituierten Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze besitzen eine selektive, stark dopaminerge Wirkung auf das Zentralnervensystem. Namentlich hemmen sie die zentralen Dopamin-Rezeptoren (DA) in den cortikalen und subcortikalen Hirnregionen und üben dadurch eine antipsychotische Wirkung aus. So eignen sie sich zur Behandlung von verschiedenen psychiatrischen Anomalien wie beispielsweise von akuter und chronischer Schizophrenie, von manisch-depressiven Syndromen, von Agitationen verschiedenen Ursprungs, psychomotorischer Unruhe und anderen Psychosen.
Gegenwärtig sind mehrere Methoden zur in-vivo-Untersuchung der Hemmung der DA-Rezeptoren des Hirns bekannt. Eine Methode basiert auf der Eigenschaft der Verbindungen mit antipsychotischer Wirkung, daß sie z. B. an Ratten die durch den DA-Antagonisten Apomorphin ausgelösten Verhaltensformen hemmen können. Mehrere Studien und Untersuchungen beweisen, daß ein eminenter Zusammenhang zwischen der im Apomorphin-Test in vivo gemessenen DA-Rezeptoren-Hemmung und der klinischen, therapeutischen Wirksamkeit der antipsychotischen Verbindungen besteht. Das Apomorphin verursacht bei Ratten und anderen Tierarten ein charakteristisches Syndrom, welches sich in Hyperaktivität und stereotypem Verhalten der Tiere äußert. (J. Pharm. Pharmacol., 19,627 (1957]; J. Neurolog. Transm., 40,97 (1977); J. Psychiat. Res., 11,1 [1974]; J. Pharm. Pharmacol. 25,1003 (1973]; Nature, 263,338 (1976)).
Für die Untersuchungen wurden 160-18Og schwere männliche Hannover-Wistar-Ratten verwendet. Die zu untersuchenden Stoffe wurden in 2%iger Tween 80-Lösung suspendiert und mit destilliertem Wasser auf die entsprechende Konzentration verdünnt. Den Ratten wurde die entsprechende Dosis von 5ml/kg verabreicht. Die Kontrollgruppe wurde mit der obigen keine zu untersuchenden Stoffe enthaltenden Lösung behandelt.
1 Stunde nach Behandlung mit einer Dosis von 2,5mg/kg der zu untersuchenden Stoffe wurde den Ratten subcutan 1 mg/kg Apomorphin-hydrochlorid verabreicht.
15 Minuten nach Eingabe des Apomorphins wurden die Tiere in eine mikroprozessorgesteuerte Verhaltenstest-Vorrichtung mit 5 Kanälen gesteckt, und es wurde 15 Minuten lang die koordinierte und stereotype Bewegung der Tiere gemessen. Als ?eferenzstoff wurde &lozapine (8-ChIoM 1 -(4-methyl-1 -piperazlnyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin} in einer Dosis von 2,5mg/kg verwendet.
Weiterhin wurde die katalepsieinduzierende Wirkung der Verbindungen nach der Methode von G.Stille, H. Launer: Arzneim.-Forschung, 21,252 (1971) untersucht. Für den Versuch wurden 90-110g schwere männliche Wistar-Ratten verwendet, die oral mit verschiedenen Dosen der zu untersuchenden Stoffe behandelt wurden. Nach der Behandlung wurde 6 Stunden lang stündlich die* Anzahl der Tiere mit Katalepsie registriert. Als kataleptisch wurden die Tiere betrachtet, welche, wenn ihre Vorderpfoten auf eine 8cm hohe waagerechte Stange gelegt wurden, ihre bizarre Körperlage innerhalb von 30 Sekunden nicht korrigierten. Aus dem Prozentsatz der kataleptischen Tiere wurde der ED60-Wert errechnet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle angegeben.
In der Tabelle verwendete Abkürzungen:
η = Anzahl der Tiere
p.o. = orale Dosiarjng,
Verbindung Apomorphin-induzierte Katalepsieinduzierende η
LMA und Stereotypie Wirkung
Hemmung in % der Kontrolle ED60 mg/kg p. o.
A -35-2 >300 5
B -48+9 >300 5
Clozapine -25 +11 31,9 5
Kontrolle: MA: 100% (438,9 ± 54,7sec .t S. E.)
Stereotypie: 100% (105,0 ± 13,7 sec ± S. E.)
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in einer Dosis von 2,5mg/kg p. o. die apomorphin-induzierte locomotorlsche Hyperaktivität in gleicher Weise wie der Referenzstoff oder bedeutend stärker als dieser herabsetzen, die Stereotypie hingegen ähnlich wie das Clozapine nicht. Ihre kataleptogene Wirkung ist mindestens zehnmal günstiger als die des Referenzstoffes. Bei den erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann auf Grund der obigen Ausführungen damit gerechnet werden, daß extrapyramidale Nebenwirkungen seltener auftreten oder ausbleiben.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind auf Grund ihrer antipsychotischen Wirkung zur systematischen Behandlung von an psychotischen Erkrankungen leidenden Säugern, einschließlich Menschen, geeignet, wobei man unfer systemischer Behandlung eine orale, reclale oder parenteral Anwendung versteht. Die Dosis kann abhängig z. B. vom Grad der Erkrankung, vom Zustand des Patienten zwischen 0,01-40mg/kg liegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu Arzneimittelpräparat formuliert werden. Das Arzneimittelpräparat kann oral, rectal und/oder parenteral verabreicht werden. Zur oralen Eingabe kann das Präparat z. B., in Form von Tabletten, Dragees oder Kapseln hergestellt werden. Zur Herstellung von oralen Präparaten kann als Füllstoff z. B. Milchzucker oder Stärke verwendet werden. Als Binde- oder Granuliermittel kann z. B. Gelatine, Carboxymethyl-cellulosenatrium, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Stärkeklaister Verwendung finden. Als den Zerfall begünstigende Stoffe werden in erster Linie Kartoffelstärke oder mikrokristalline Zellulose zugesetzt, es kann aber auch Ultraamylopoctin oder Formaldehydcasein usw. verwendet werden. Als antiadhäsives und Gleitmitte! kann Talcum, kolloide Kieselsäure, Stearin, Kalzium- und Magnesiumstearat usw. dienen. Als flüssiges orales Präparat können z. B. Suspensionen„Sirupe, Elixiere bereitet werden, die Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Färb- und Geschmacksstoffe enthalten.
Die Tabletten können z. B. durch Naßgranulieren und anschließendes Pressen hergestellt werden. Die miteinander vermischten Wirk- und Füllstoffe sowie gewünschtenfalls ein Teil der den Zerfall begünstigenden Mittel werden mit der wäßrigen, alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Lösung der Bindemittel in einer entsprechenden Vorrichtung granuliert, dann wird das Granulat getrocknet. Danach werden dem getrockneten Granulat die übrigen den Zerfall begünstigenden, Gleit- und Antiadhäsions-Hilfsstoffe zugemischt, dann wird das Gemisch zu Tabletten gepreßt. Gegebenenfalls können die Tabletten zur Erleichterung der Dosierung mit einem Teilungsspalt versehen werden. Die Tabletten können auch direkt durch Pressen aus'dem Gemisch von Wirkstoff und Hilfsstoffen hergestellt werden. Die Tabletten können gewünschtenfalls unter Verwendung von bei der Arzneimittelherstellung allgemein gebräuchlichen Schutz-, Geschmacks- bzw. Farbstoffe, wie beispielweise Zucker, Zellulose-Derivate (Methyl- oderÄthylcellulose, Carboxymethyl-cellulosenatrium usw.), Polyvinylpyrrolidon, Kalziumphosphat, Kalziumcarbonat, Lebensmittelfarben, Lebensmittelfarblacke, Aromastoffe, Eisenoxyd-Pigmente usw., dragiert werden. Bei der Herstellung von Kapseln wird das Gemisch aus Wirk- und Hilfsstoffen in Kapseln gefüllt.
Für die rectale Verabreichung wird das Präparat in Form von Suppositorien hergestellt. Die Suppositorien enthalten außer dem Wirkstoff Trägerstoffmasse, z. B. sogenannte adeps pro suppository Als Trägerstoff können Pflanzenfett wie beispielsweise gehärtete Pflanzenöle, Triglyceride von C,7-C18-Fettsäuren (vorzugsweise unter dem Markennamen Witepsol geschützte Trägerstoffe) verwendet werden. Der Wirkstoff wird homogen in der geschmolzenen Trägerstoffmasse verteilt und zu Suppositorien gegossen.
Für die parenteral Verabreichung wird das Präparat in Form von Injektionen hergestellt. Bei der Herstellung von Injektionslösungen werden die Wirkstoffe gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie z. B. Polyoxyäthylenmonolaurat, -monooleat oder -monostearat (Tween 20, Tween 60, Twee η 80), in destilliertem Wasser und/oder verschiedenen organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise in Glycoläthern, gelöst. Die Injektionslösungen enthalten außerdem verschiedene Hilfsstoffe, und zwar Konserviermittel, wie z. B. Äthylendiamin-tetraacetat, weiterhin den pH einstellende und Pufferstoffe sowie gegebenenfalls Localanästhetica, wie z. B. Lidocain. Die das erfindungsgemäße Arzneimittelpräparat enthaltenden Injektionslösungen werden vor Abfüllen in Ampullen filtriert und nach dem Abfüllen sterilisiert. Das erfindungsgemäße Verfahren wird in den folgenden Beispielen näher erläutert, ohne daß dabei der Schutzumfang auf dieses Beispiel eingeschränkt wird.
1-Oxa-2-oxo-3^h5nyl-4-mathylen-8-[4,4-bls(4-fluorphenyl)-3-butenyl]-3,8-diaza-splro[4,5]dekan Das Gemisch von 8,4g 1-Oxa-2-oxo-3-phenyl-4-methylen-3,8-diaza-spiro[4,5jdekan, 18,4g 4,4-bis(4-Fluorphenyl)-butenylchlorid, 0,3g Kaliumiodid, 9,2g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 81 ml Methyl-isobutylketon wird 12 Stunden lang in Argonatmosphäre unter Rühren leicht erhitzt. Nach Abkühlen werden die anorganischen Salze herausfiltriert, mit Methylisobutylketon gewaschen, dann wird das Filtrat mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und es wird bei erniedrigtem Druck das Lösungsmittel abdestilliert. Der Eindampfrest wird mit η-Hexan verrieben, das abgeschiedene Produkt wird filtriert und aus Äthanol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung beträgt 136,5-137,50C. Ausbeute: 83,5% Elementaranalyse auf die Formel C30H28FjN2O2 berechnet: errechnet: C = 74,05%; H = 5,80%; F = 7,81%; N = 5,76%; gefunden: C = 74,19%; H = 5,85%; F = 7,74%; N = 5,83%.
1-Oxa-2-oxo-3-athyl-4-methylen-8-[4,4-bls(4-fluorphenyl)-3-butBnyl]-3,6-dlaza-splro[4,5]di)kan
wasserfreiem Methylethylketon, 0,3g Kaliumiodid und 16,7g 4,4-bis(4-Fluorphenyl)-butenylchlorid wird 15 Stunden lang in
aus Äthanol kristallisiert. Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung: 138-139X. Ausbeute: 68,7%.
errechnet: C = 71,21%; H = 6,44%; F = 8,66%; N = 6,39%;
gefunden: C = 71,32%; H = 6,46%; F = 8,75%; N = 6,58%.
1-Oxa-2-oxo-3-methvl-4-methylen-8-(3,3-dlphenyl-2-propenyl)-3,8-dlaza-eplro[4,5]dekan9,4g i-faS-Dlphenyl^-propenylM-äthinyM-fmethylcarbamoyloxyJ-plperidin werden in 100ml äthanolischer Natriumäthylat-
wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung zerlegt und das Lösungsmittel bei erniedrigtem Druck abdestilliert. Dem Rest werden
eingedampft. Dann wird der feste Eindampfrest aus Äthanol kristallisiert. Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung:
126-127eC. Ausbeute: 71,7%.
errechnet: C = 76,97%; H = 7,00%; N = 7,48%;
gefunden: C = 77,18%; H = 6,91%; N = 7,58%.
Analog zu dem obigen Beispiel wird die folgende Verbindung hergestellt: i-Oxa^-oxo-a-isopropyl^-methylen-e-O.S-diphenyl^-propenyD-S.e-diaza-splroKtldekan, Schmelzpunkt: 131-1320C.
1-Oxa-2-oxo-3-cyclohexyl-4-methylen-8-[4,4-bls(4-fluorphenyl)-3-butenyl]-3,8-dlaza-eplro[4,5]dekan20,4g 1-Oxa-2-oxo-3-cyclohexyl-4-hydroxy-4-methyl-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, 1,52g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und204 ml Xylol werden in einer mit einem Wasserabscheider-Aufsatz ausgestatteten Vorrichtung unter Rühren erhitzt, wobei das inder Reaktion entstehende Wasser azeotrop herausdestilliert wird. Nach Ablauf der Reaktion (nach etwa 2 Stunden) wird das
die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei erniedrigtem Druck
eingedampft. Der Eindampfrest wird aus einem Benzol-Äthanol-Gemisch umkristellisiert. Schmelzpunkt der erhaltenen
errechnet: C = 73,15%; H = 6.96%; F = 7,71%; N = 5,69%;
gefunden: C = 73.30%; H = 7,18%; F = 7,60%; N = 5,77%.
1 -Oxa-2-oxo-3-decyl-4-methylen-8-[4,4-bls(4-f luorphenyl)-3-butenyl]-3,8-diaza-spirot4,5]dekan/ Schmelzpunkt: 50-510C;1-Oxa-2-oxo-3-isopropyl-4-methylen-8-[3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-propenyl)-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt:
1-Oxa-2-oxo-3-|2-(3,4-methoxy-phenyl)-äthyl]-4-methylen-8-[4,4-bis{4-fluorphenyl)-3-butenyl]-3,8-diaza-spiroI4,5]dekan,
1-Oxa-2-oxo-3-(1-naphthylM-methylen-8-[4Abls(4-fliiorphenyl)-3-butenyl]-3,8-dlaza-iplro[4,5]deken11,0g 1-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-butenyl)-4-hydroxy-4-äthynil-piperidin, 6,0g 1-Naphthyl-isocyanat und 0,2g wasserfreies
eine Aluminiumoxyd-Säule wird die Lösung eingedampft. Der Rest wird durch Klären mit Knochenkohle aus Methanolumkristallisiert. Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung: 99-1010C. Ausbeute: 76,5%.
errechnet: C = 76,10%; H = 5,63%; F = 7,08%; N = 5,22%;
gefunden: C = 76,23%; H = 5,76%; F = 7,13%; N = 5,25%.
werden:
1-Oxa-2-oxo-3-isopropyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-butenyl]-3,8-dieza-spiro(4,5]dekan, Schmelzpunkt:
1-Oxa-2-oxo-3-(4-chlorphenyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-butenyl]-3,8-dlaza-spiro[4,5]dekan
7,0g 4-Chlorphenyl-isocyanat wird unter Rühren in Argonatmosphäre 3 Stunden lang leicht am Rückfluß erhitzt, dann wird das
herausfiltriert, dann wird das benzolische Filtrat nach Filtrieren durch eine Silikagel-Schicht im Vakuum eingedampft. Der feste
186-1880C. Ausbeute: 52%.
errechnet: C = 69,16%; H = 5,22%; Cl = 6,80; F = 7,29%; N = 5,38%;gefunden: C = 69,17%; H = 5,38%; Cl = 6,73; F = 7,11%; N = 5,55%.
1-Oxa-2-oxo-3-n-butyl-4-methylen-8-r4,4-bls(4-fluorphenyl)-3-butenyl]-3,8-diaza-splro[4,5]dekan
2,0ml Butylamin wird 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 0,8g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und70ml Xylol zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird erhitzt, wobei das in der Reaktion entstehende Wasser azeotropherausdestilliert wird. Nach Beendigung der Reaktion (der Reaktionsverlauf wird mittels Dünnschichtchromatograpnie verfolgt)
wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 6 Ma.-%lger wäßriger Natriumhydroxyd-Lösung auf den pH = 9-10 alkalislert. Dioorganische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittelwird bei erniedrigtem Druck abdestilliert. Das als Eindampfrest erhaltene Rohprodukt wird durch Klären mit Knochenkohle aus
errechnet: C = 72.08%; H = 6,91%; F = 8,14%; N = 6,00%;
gefunden: C = 72,00%; H = 7,14%; F = 8,30%; N = 5,81%.
werden:
1-Oxa-2-oxo-3-propyl-4-methylen-8-[3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-propenyl]-3,8-diaza-spiro[4,6]dokan> Schmelzpunkt: 128-1290C.
1-Oxa-2-oxo-3-propvl-4-methylen-8-[4,4-bls(4-fluorphenyl)-3-butenylJ-8-methyl-3<8-dlaza-eplro[4,5]dekan-8-lum-|odld 4,0g 1-Oxa-2-oxo-3-propyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-butenyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan und 0,7 ml Methyljodid werden in 40ml Methyl-isobutylketon 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird das abgeschiedene kristalline Produkt filtriert, mit Isopropyläther (O0C) gewaschen und getrocknet. Schmelzpunkt des erhaltenen quarternären Ammoniumsalzes: 244-2450C. Ausbeute: 92,9%. ,
12,6g 1 -Oxa^-oxo-S-propyM-hydroxy^-methyl-e-O.S-diphenyl^-propenyU-S.e-diaza-splroKeldekan werden Im Gemisch von 126ml Essigsäure und 6,7 ml Essigsäureanhydrid 4-5 Stunden lang in Stickstoffatmosphäre am Rückfluß erhitzt, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rest wird mit 5 Ma.-%iger wäßriger Natriumhydroxyd-Lösung alkalislert und mit Benzol extrahiert. Die benzolische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wird das Benzol bei erniedrigtem Druck abdestilliert. Das als Eindampfrest erhaltene Rohprodukt wird aus Äthanol umkristalüsiert. Schmelzpunkt der erhaltenen Titelverbindung: 126-127°C. Ausbeute: 85,7%. Elementaranalyse auf die Formel C28H30N2O2 berechnet: errechnet: C = 77,58%; H = 7,51%; N = 6,96%; gefunden: C = 77,59%; H = 7,68%; N = 7,12%.
1-Oxa-2-oxo-3-butyl-4-methylen-[4,4-bls(4-chlorphenyl)-3-butenyl]-3,3-diaza-splro[4,5]dekan
zugesetzt, und das heterogene Reaktionsgemisch wird 5 Stunden lang unter Rühren in Stickstoffatmosphäre erhitzt. Dann wirddas Lösungsmittel bei erniedrigtem Druck abdestilliert, dem Eindampfrest wird Wasser zugegeben, und es wird mit Benzolextrahiert. Die benzolische Phase wird mit Wasser halogenfrei gewaschen, nach Filtrieren durch eine Silikagel-Schicht im
110-1110C. Ausbeute: 79,0%.
errechnet: C = 67,33%; H = 6,46%; Cl = 14,20%; N = 5,61%;
gefunden: C = 67,50%; H = 6,44%; Cl = 14,25%; N = 6,80%.
Durch entsptechende Wahl der Ausgangsstoffe werden analog zu dem obigen Beispiel die folgenden Verbindungen hergestellt: ·
1-Oxa-2-oxo-3-methyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-butenyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 127,5-128,50C; 1-Oxa-2-oxo-3-phenyl-4-metnylen-8-(3-(3-trifluormethyl)-phenyl)-3-(4-acetyloxy-phenyl)-2-propenyl)-3,8-diaza-spiro[4,5)-dekan, (E:Z = 1:1), Schmelzpunkt: 124-1260C;
1-Oxa-2-oxo-3-butyl-4-methylen-8-[3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-propenyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 132,5-1340C; (E)-1-Oxa-2-oxo-3-cyclohexyl-4-methylen-8-[3-(3-trifluormethylphenyl)-3-(4-acetyloxy-phenyl)-2-propenyl]-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 177-1780C;
1-Oxa-2-oxo-3-methyl-4-methylen-8-|3,3-bis(3(5-dichlorphenyl)-2-propenylI-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 141-1430C; (E)-1-Oxa-2-oxo-3-propyl-4-methylen-8-[3-(3-trifluormethylphenyl)-3-(4-acetyloxy-phenyl)-2-propenyl]-3,8-diaza-spiro-(4,5]dekan, Schmelzpunkt: 111-1120C;
1-Oxa-2-oxo-3-butyl-4-methylen-8-[3,3-diphenyl-2-propenyl)-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 138-1390C; 1-Oxa-2-oxo-3-benzyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-butenyl]-3,8-diaza-spirot4,5)dekan, Schmelzpunkt: 78-790C; 1-Oxa-2-oxo-3-tert.-butyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-butenyl]-3,8-diaza-spiro(4,5]dekan, Schmelzpunkt: 109-110; 1-Oxa-2-oxo-3-methyl-4-methylen-8-[3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-propenyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 141-1420C; 1-Oxa-2-oxo-3-propyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fiuorphenyl)-3-butenyl]-3,8-diaza-spiro[4,5|dekan, Schmelzpunkt: 130-1310C; 1-Oxa-2-oxo-3-methyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-chlorphenyl)-3-butenyl]-3,8-diaza-spiro(4,5]dekan, Schmelzpunkt: 136-1370C; 1-Oxa-2-oxo-3-benzyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-chlorphenyl)-3-butenyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan, Schmelzpunkt: 138-1390C;
1,3-Dioxa-2-oxo-4-methylen-[4,4-bls(4-fluorphenyl)-3-butenyl]-8-aza-splro[4,5]dekan
äthinyl-piperidin wird 2,5-3 Stunden lang bei 15-2O0C trockenes Chlorwasserstoff-Gas geleitet, dann wird das Reaktionsgemischüber Nacht stehengelassen. Danach wird das Lösungsmittel bei 40-50°C und erniedrigtem Druck abdestilliert. Dem Eindampfrestwird Wasser zugesetzt, und das kristalline Produkt wird filtriert. Das herausfiltrierte Hydrochlorid-Salz wird im Wasser
suspendiert, es wird mit Natrlumhydrogencarbonat die Base freigesetzt und mit Benzol extrahiert. Die benzolische Lösung wirdnach Trocknen Ober wasserfreiem Natriumsulfat im Vakuum an einem Wasserbad von 40°C eingedampft. Der Rest wird durch
errechnet: C «70,08%; H = 6,63%; F = 9,24%; N = 3,40%;gefunden: C = 70,23%; H = 5,80%; F = 9,33%; N = 3,38%.
a) Tabletten
50,0g Wirkstoff, 92g Lactose, 40g Kartoffelstärke, 4g Polyvinyl-pyrrolidon, 6g Talcum, 1 g Magnesiumstearat, 1 g kolloides Siliziumdioxyd (Aerosil) und 6g Ultraamylopectin werden miteinander vermischt. Dann werden nach Naßgranulieren und Pressen Tabletten hergestellt, von denen jede 50 mg Wirkstoff enthält.
b) Dragees »
Die auf die obige Weise hergestellten Tabletten werden in bekannter Weise mit einer aus Zucker und Talcum bestehenden Schicht überzogen. Die Dragees werden mit einem Gemisch aus Bienenwachs und Karnaubawachs poliert. Masse eines Dragees: 250 mg.
c) Kapseln
100g Wirkstoff, 30g Natriumlaurylsulfat, 280g Stärke, 280g Lactose, 4g kolloides Siliziumdioxyd (Aerosil) und 6g Magnesiumstearat werden gründlich miteinander vermischt. Dann wird das Gemisch durchgesiebt und so in harte Gelatinekapseln gefüllt, daß eine Kapsel 100mg Wirkstoff enthält.
d) Suppositorlen
Auf ein Suppositorium berechnet werden 100,0mg Wirkstoff und 200,0mg Lactose gründlich miteinander vermischt. Dann werden 1700,0 mg Suppositorien-Grundstoff (z. B. Witepsol 4) geschmolzen, erneut auf 350C abgekühlt, und mit Hilfe eines Homogenisators wird darin das Wirkstoff-Lactose-Gemisch verrührt. Das erhaltene Gemisch wird in gekühlte Suppositorienformen gegossen. Masse eines Suppositoriums: 2000mg.
e) Suspension Zusammensetzung von 100ml Suspension:
96%iges Äthanol 1,00 g
Sorbit (70%ige wäßrige Lösung) 71,00 g mit destilliertem Wasser auf 100,00ml aufgefüllt.
In die mit 20 ml destilliertem Wasser bereitete Lösung von Nipagin und Zitronensäure wird unter intensivem Rühren in kleinen Teilen das Karbopol gegeben. Die Lösung wird 10-12 Stunden stehengelassen. Dann werden unter Rühren die mit 1ml destilliertem Waiser bereitete Lösung der obigen Menge Natriumhydroxyd, die wäßrige Lösung des Sorbits, schließlich die äthanolische Himueeraroma-Lösung zugetropft. Diesem Trägerstoff wird in kleinen Teilen der Wirkstoff zugegeben, und es wird mit einem Tauchhomogenisator suspendiert. Schließlich wird die Suspension mit destilliertem Wasser auf 100ml ergänzt, und der Suspensionssirup wird durch eine Kolloidmühle gegeben.
Claims (11)
- Patentansprüche:X für Sauerstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel ^=NR steht-worinR Wasserstoffatom, eine C^-Alkyl- oder CM-Cycloalkylgruppe, eine carbozyklische Ce_10-Aryl-oder eine carbozyklische C^o-Aryl-iC^J-Alkylgruppe, die gegebenenfalls im aromatischen Teil durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome, eine oder mehrere C^-Alkyl- oder C^-Alkoxygruppen substituiertsind,R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatom, ein oder mehrere Halogenatome, C^-Alkyl, C1^-AIkOXy, Trihalogenmethyl- oder gegebenenfalls für eine mit einer C^-Alkansäure veresterte Hydroxylgruppe stehen,η dieganze Zahl 1 oder2 ist-,ihre Isomere, Solvate, Hydrate sowie Säureadditions- und Quarternärsaize.
- 2. 1-Oxa-2-oxo-3-butyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-butenyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; 1-Oxa-2-oxo-3-benzyl-4-methylen-8-(4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-butenyl]-3,8-diaza-spiro[4,5]dekan; 1,3-Dioxa-2-oxo-3-butyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-butenyl]-8-aza-spiro[4,5]dekan; 1"Oxa-2-oxo-3-methyl-4-methylen-8-[4,4-bis(4-fluorphenyl)-3-butenyl]-3,8-diaza-spiro[4,5ldekan.
- 3. Arzneimittelpräparate mit die psychische Funktion beeinflussender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff ein oder mehrere 2-Oxo-4-me'chylen-8-aza-spiro[4,5]dekan-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin X, R, n, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder die Säureadditions- oder Quarternärsaize dieser Verbindungen in effektiver Dosis enthalten.
- 4. Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Oxo-4-methylen-8-aza-spiro[4,5]dekan-Derivaten der allgemeinen Formel (I),C=CH-(CH2)-otfCH2für Sauerstoffatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel -^NR steht- worin R Wasserstoffatom, eine Ci-u-Alkyl-oder Cs-e-Cycloalkylgruppe, eine carbozyklische Ce-^-Aryl- oder eine carbozyklische Ce-urAryl-tC^-Alkylgruppe, die gegebenenfalls im aromatischen Teil durch ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome, eine oder mehrere C^-Alkyl- oder C^-Alkoxygruppen substituiert sind, ist-,R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoffatom, ein oder mehrere Halogenatome, C^-Alkyl, C1^-AIkOXy, Trihalogenmethyl- oder gegebenenfalls für eine mit einer C^-Alkansäure veresterte Hydroxylgruppe stehen,η dieganzeZahl1oder2ist-,ihrer Isomere, Solvate, Hydrate sowie ihrer Söureadditions- und Quartei närsalze, dadurch gekennzeichnet, daß mana) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel I=NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, ein 2-Oxo-4-methylen-8-aza-spiro[4,5ldekan-Derivat der allgemeinen Formel (I!),(II)worin R die obige Bedeutung hat, R1 und R2 zusammen für Methylengruppe stehen, mit einem Diphenylalken-Derivat der allgemeinen Formel (III),C-CH-(CH2Jn-Y(ill)worin η, R3 und R4 die gleiche Bedeutung wie oben angegeben haben und X für Halogenatom, C^-Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe steht, umsetzt, oder b) eine 4-Äthinyl-4-hydroxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (IV),C=CH-(CH2)-- exworin R, n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel R-NCO, worin R die obige Bedeutung, ausgenommen Wasserstoffatom, hat, umsetzt, dann das entstandene 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (V),C ^CH-(CH2),»- -CX0-CO-NHR(V)C=CHworin R, n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben,i) zur Herstellung von als X ein Sauerstoffatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, in saurem Medium zyklisiert, dann das in Form eines Salzes entstandene 2-lmino-1,3-riioxolan-Derivat der allgemeinen Formel (Vl),NR0-/worin R, n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, mit Wasser umsetzt, oder ii) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel ^=NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, n, R3 und R4 die obige Bedeutung besitzen, inbasischem Medium zyklisiert,c) zur Herstellung von als X ein Sauerstoffatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, 11, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, ein 4-Äthinyl-4-carbamoyloxypiperidin-Derivat der allgemeinen Formel (V), worin R, n, R3 und R4 die bei der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung haben, in saurem Medium zyklisiert, dann das in Form eines Salzes entstandene 2-lmino-1,3-dioxolan-Derivat der allgemeinen Formel (Vl), worin R, n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, mit Wasser umsetzt,d) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel ^=NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, ein 4-Äthinyl-4-carbati-!oyloxy-piperidin-Derivat der allgemeinen Formel (V), worin R, n, R3 und R4 die bei der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer Base zyklisiert, odere) ein l-Oxa-2-oxo-2 ?iza-spiro[4,5]dekan-Derivat der allgemeinen Formel (VII),,C=CH-(CH2Jn-NN-RCH3 OHworin R, n, R3 und R4 die bei der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, dehydriert,dann gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X, R, n, R3 und R4 die im Oberbegriff angegebene Bedeutung haben, in eine andere, ebenfalls in den Kreis der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) fallende Verbindung überführt und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X, R, n, R3 und R4 die obige Bedeutung besitzen, durch Umsetzen mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt und/oder eine in Form eines Salzes erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X, R, n, R3 und R4 die im Oberbegriff angegebene Bedeutung besitzen, durch Behandlung mit einer Base aus ihrem Salz freisetzt und/oder in ein Quarternärsalz überführt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, Variante a), dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-Oxo-3,8-diazaspiro[4,5]dekan-Derivat der allgemeinen Formel (III), worin R die obige Bedeutung hat und R1 und R2 zusammen für eine Methylengruppe stehen, mit einem als Y ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor- oder Bromatom, enthaltenden Diphenylalken-Derivat der allgemeinen Formel (III), worin R, n, R3 und R4 die bei der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt wird.
- 6. Verfahren nach Anspruch 4, Variante a), dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-Oxo-3,8-diaza· spiro[4,5)dekan-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin R die obige Bedeutung hat und R1 und R2 zusammen für eine Methylengruppe stehen, mit einem als Y eine Methyl-sulfonyloxy- oder p-Toluol-sulfonyloxygruppe enthaltenden Dlphenylalken-Derivat der allgemeinen Formel (III), worin n, R3 und R4 die bei der allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt wird.
- 7. Verfahren nach Anspruch 4, Variante a) und nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß'die Reaktion in Gegenwart von Kaliumiodid in einem ketonartigen Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Verwendung von Kaliumcarbonat als Säurebindemittel durchgeführt wird.
- 8. Verfahren nach Anspruch 4, Variante b) zur Herstellung von als X eine Gruppe der allgemeinen Formel H= NR enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R, n, R3 und R4 die im Anspruch 4 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß das Umsetzen der 4-Äthinyl-4-hydroxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (IV), worin n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, und der Isocyanate der allgemeinen Formel R-NCO, worin R die obige Bedeutung hat, und das Zyklisieren der entstandenen 4-Äthinyl-4-carbamoyloxy-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel (V), worin R, n, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, in basischem Medium in einem Schritt, ohne Isolieren der letzteren Verbindungen erfolgt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 4, Variante c), dadurch gekennzeichnet, daß das Zyklisieren in Dioxan-Medium in Gegenwart von Chlorwasserstoff erfolgt.
- 10. Verfahren nach Anspruch 4, Variante d), dadurch gekennzeichnet, daß das Zyklisieren in einem Medium aus Pikolin am Siedepunkt des Reaktionsgemisches stattfindet.
- 11. Verfahren zur Herstellung von zur Beeinflussung der psychischen Funktion geeigneten Arzneimittelpräparaten, dadurch gekennzeichnet, daß ein oder mehrere 2-Oxo-4-methylen-8-azaspiro[4,5]dekan-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin X, R, n, R3 und R4 die im Anspruch 4 angegebene Bedeutung besitzen, oder die Säureadditions- oder Quartemärsalze dieser Verbindungen mit bei der Arzneimittelherstellung allgemein gebräuchlichen Füll-, Verdünnungs-, Stabilisierungsmitteln, den pH und den osmotischen Druck einstellenden und/oder die Formulierung erleichterndem Hilfsstoffen vermischt zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU894094A HU204276B (en) | 1989-08-10 | 1989-08-10 | Process for producing new 1-oxa-2-oxo-4-methylen-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
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