FI93456C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-okso-3,8-diatsaspiro/4,5/dekaanijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-okso-3,8-diatsaspiro/4,5/dekaanijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93456C FI93456C FI903974A FI903974A FI93456C FI 93456 C FI93456 C FI 93456C FI 903974 A FI903974 A FI 903974A FI 903974 A FI903974 A FI 903974A FI 93456 C FI93456 C FI 93456C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- oxo
- diazaspiro
- bis
- decane
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
Description
93456
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-okso- 3,8-diatsaspiro[4,5]dekaanijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten 2-okso-5 3,8-diatsaspiro[4.5]dekaanijohdannaisten, ja niiden iso meerien, solvaattien, hydraattien, happoadditiosuolojen ja kvaternääristen ammoniumsuolojen valmistamistusta, -f \Uy ch3 oh 15 jossa kaavassa R on vety, C1.l2-alkyyli, sykloheksyyli, naftyyli tai fenyyli- tai fenyyi-C1.4-alkyyliryhmä, jossa fenyyliryhmä voi olla substituoitu halogeenilla, C^-alkyylillä tai 20 C^-alkoksilla; R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, 1-3 C^-alkoksiryhmää, 1-2 halogeeniatomia, yhtä C1.4-alkyy-liryhmää, yhtä trifluorimetyyliryhmää tai yhtä hydroksyy-liryhmää, joka voi olla esteröity C1.4-alkaanihapolla; ja • 25 n on 1 tai 2.
Näillä yhdisteillä on antihypoksinen, antianoksinen ja anti-iskeeminen vaikutus.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat esiintyä erilaisissa stereoisomeerissa muodoissa kuten geometrisina 30 isomeereinä sekä rasemaatteina, yksittäisinä optisina isomeereinä tai niiden seoksina, jotka kaikki voivat esiintyä erilaisten solvaattien ja hydraattien muodossa.
Joitakin terapeuttisesti käyttökelpoisia 2-okso-l-oksa-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaanijohdannaisia on kuvattu 35 kirjallisuudessa. Tällaisia yhdisteitä on kuvattu esim. seuraavissa julkaisuissa: C. A. 71, 91359d (1969); C. A. 78, 23876q ja 719668t (1973); C. A. 81, 33153c ja 105368b 2 93456 (1974); C. A. 95, 161765e (1981) sekä DE-patenttijulkaisuissa 2 013 729, 2 013 668 ja 2 163 000 ja BE-patentti-julkaisuissa 775 984, 774 170, 786 631 ja 825 444; GB-pa-tenttijulkaisussa 1 100 281; julkaistussa NL-patenttijul-5 kaisussa 7 214 689; sekä US-patenttijulkaisuissa 3 555 033, 3 594 386, 4 244 961 ja 4 255 432.
Olennainen ero kaavan (1) mukaisten yhdisteiden ja vastaavien tunnettujen johdannaisten välillä ilmenee sub-stituenttien luonteessa. Kaavan I mukaisten yhdisteiden 8-10 asemaan on liittynyt propenyyli- tai butenyleeniryhmä, jossa päätehiiliatomi on substituoitu kahdella fenyyliryh-mällä, joka voi olla substituoitu. Rengassysteemin 4-ase-massa on yksi hydroksyyli- ja yksi metyyliryhmä. Mainitut tunnetut yhdisteet eivät sisällä samanaikaisesti kyseisiä 15 substituentteja.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden isomeerien, solvaatteja, hydraatteja, happoadditiosuoloja ja kvaternäärisiä ammoniumsuoloja voidaan valmistaa siten, että 20 a) 2-okso-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaanijohdannainen, jonka kaava on o—/ hnY (ii) 25 ch3 oh jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan difenyylialkeenijohdannaisen kanssa, jonka kaava on 30 4 '-' C=CH-(CH2)n-Y ' -1·1 3 93456 jossa R3 ja R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on halogeeni, C^-alkyylisulfonyylioksi tai aryylisulfonyyli-oksi; tai b) 4-asetyyli-4-hydroksipiperidiinijohdannainen, 5 jonka kaava on "'©K ry r4 C=CH-(CH2)n-N V (VII) 'W S'"1 jossa R3 ja R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan isosyanaatin kanssa, jonka kaava on R-NCO, 15 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä lukuunottamatta vetyä, ja saatu 4-asetyyli-4-karbamoyylioksipiperidiinijohdannainen, jonka kaava on R3
20 /-V 0-CO-NHR
„4 CCH-(CH2)n-H Y (VIII) ·· 25 jossa R, R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, sykli-soidaan; tai c) kaavan VIII mukainen 4-asetyyli-4-karbamoyylipi-peridiinijohdannainen, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä lukuunottamatta vetyä, syklisoidaan; tai 30 d) yhdiste, jonka kaava on <VI)
^ OCH-(CH2)n-N V
35 ^r° 4 93456 jossa R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R-NH2, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä; tai e) 2-metyleeni-2-okso-3,8-diatsaspiro[4.5]-dekaa-5 nijohdannainen, jonka kaava on
Y-L
jossa R, R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, hydra-15 toidaan; ja haluttaessa (1) saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan hap-poadditiosuolaksi reaktiolla hapon kanssa, ja/tai (2) saatu kaavan I mukaisen yhdisteen suola muutetaan vapaaksi emäkseksi käsittelemällä suola emäksellä, 20 ja/tai (3) saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan kva-ternääriseksi ammoniumsuolaksi.
Menetelmävaihtoehdossa a) kaavan (II) mukainen 2-okso-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaanijohdannainen saatetaan • 25 reaktioon difenyylialkeenijohdannaisen kanssa, jota esittää kaava (III), jossa Y tarkoittaa esimerkiksi mesyyliok-si- tai tosyylioksiryhmää tai halogeenia, edullisesti klooria tai bromia. Tämä reaktio toteutetaan edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kun läsnä on emäs, 30 joka kykenee sitomaan reaktiossa vapautuneen hapon. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi alifaattiset alkanolit, kuten etanoli, isopropanoli tai butanoli; aromaattiset hiilivedyt, kuten klooribentseeni tai tolueeni; eetterit, kuten dibutyylieetteri tai dioksaani; tertiaariset ali-35 faattiset happoamidit, kuten dimetyyliformamidi tai dime- 5 93456 tyyiasetamidi; ketonit kuten asetoni, metyylietyyliketoni tai metyyli-isobutyyliketoni; mutta myös edellä mainittujen liuottimien seoksia voidaan käyttää. Reaktiossa vapautuneen hapon sitomiseksi voidaan käyttää epäorgaanisia tai 5 tertiaarisia orgaanisia emäksiä, esimerkiksi alkalimetal-lien tai vetykarbonaatteja tai maa-alkalimetallien karbonaatteja sekä orgaanisia emäksiä, esimerkiksi trietyyli-amiinia, dimetyylianiliinia tai pyridiinia, vaikka kaavan (II) esittämän yhdisteen ylimääräkin sopii tähän tarkoi-10 tukseen. Tämä reaktio voidaan toteuttaa lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä, mahdollisesti voidaan lisätä myös katalyytti. Sopivia katalyyttejä ovat emäksiset metallijodidit. On edullista työskennellä inertin kaasun kuten typen tai ar-15 gonin alla.
Menetelmävaihtoehdossa b) kaavan (VII) mukainen 4-asetyyli-4-hydroksipiperidiinijohdannainen saatetaan reagoimaan kaavan R-NCO mukaisen isosyanaatin kanssa, sitten näin muodostettu kaavan (VII) mukainen 4-asetyyli-4-karba-20 moyylioksipiperidiinijohdannainen saatetaan rengasraken-teiseksi. Ensimmäisen vaiheen mukainen kondensaatioreaktio toteutetaan tunnetulla tavalla [Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Voi. VIII/3, sivut 137 -147 (1952)]. Näin saatu 4-asetyyli-4-karbamoyylioksipiperidiinijohdan-25 nainen saatetaan edullisesti rengasrakenteiseksi emäksen läsnäollessa. Emäksisiä metalliasetaatteja, karbonaatteja, alkoksideja, hydroksideja ja/tai tertiaarisia orgaanisia emäksiä, esim. pyridiinia, tripropyyliamiinia tai pikolii-nia voidaan käyttää emäksisinä katalyytteinä renkaanmuo-30 dostuksessa, orgaaniset emäkset voivat toimia myös reaktion liuottimina. Muita sopivia liuottimia ovat esimerkiksi alifaattiset alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propa-noli tai butanoli; alifaattiset, alisykliset tai aromaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi, heksaani, syklo- 6 93456 heksaani, bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; happoamidit, kuten dimetyyliformamidi tax N-metyylipyrrolidoni; eetterit kuten dibutyylieetteri tai dioksaani; nitriilit, kuten asetonitriili; sulfoksidit, esim. dimetyylisulfoksidi, 5 sekä edellä mainittujen liuottimien seokset. Reaktio voidaan toteuttaa myös ilman mitään liuotinta esimerkiksi sulatetussa tilassa. Renkaanmuodostuksen kiihdyttämiseksi lämpötilaa nostetaan sopivasti; reaktio toteutetaan edullisesti lämpötilassa, joka on 40 °C:n ja reaktioseoksen 10 kiehumispisteen välillä. On sopivaa työskennellä inertin kaasun, kuten argonin tai typen alla. Edullisen suoritusmuodon mukaisesti kaavan (VIII) mukaista 4-asetyyli-4-kar-bamoyylioksipiperidiinijohdannaista, joka on saatu kaavan (VII) mukaisen 4-asetyyli-4-hydroksipiperidiinijohdannai-15 sen reagoidessa kaavan R-NCO esittämän isosyanaatin kanssa, ei eristetä, vaan se saatetaan suoraan rengasrakenteiseksi samassa reaktioseoksessa sopivan emäksen läsnäollessa.
Menetelmävaihtoehdossa c) seurataan menetelmän b) 20 toisen vaiheen yhteydessä selostettua menettelyä.
Menetelmävaihtoehdossa d) kaavan (VI) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jota esittää kaava R-NH2. Tämä reaktio toteutetaan sopivassa liuottimes-sa tai ilman liuotinta. Sopivia liuottimia ovat esimerkik-25 si alifaattiset, alisykliset tai aralifaattiset alkoholit, kuten etanoli, butanoli, sykloheksanoli, bentsyylialkoho-li; alifaattiset tai aromaattiset hiilivedyt, kuten heksaani, heptaani, ksyleeni, klooribentseeni tai nitrobents-eeni; eetterit, esim. dioksaani tai di-n-butyylieetteri, 30 ja tertiaariset orgaaniset emäkset, esim. pikoliini, tri-etyyliamiini tai pyridiini, vaikka kaavan R-NH2 esittämän amiinin ylimääräkin voi toimia reaktion liuottimena. Tämä menetelmä voidaan toteuttaa lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä, 35 edullisesti inertin kaasun, kuten argonin tai typen alla.
7 93456
Menetelmävaihtoehdon e) mukainen hydrataatio toteutetaan vettä sisältävässä väliaineessa mineraalihappojen ja/tai orgaanisten happojen läsnäollessa. Sopivia happoja ovat esimerkiksi vetyhalidit, rikkihappo, fosforihappo, 5 muurahaishappo, aromaattinen sulfonihappo, oksaalihappo ja vastaava. Tämä reaktio toteutetaan edullisesti lämpötilassa, joka on 5 eC:n ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä.
Haluttaessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jotka on 10 saatu käyttämällä menetelmiä a) - e), voidaan muuttaa tunnetulla tavalla muiksi yhdisteiksi, jotka kuuluvat kaavan (I) piiriin.
Haluttaessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi tai kvaternaarisiksi ammo-15 niumsuoloiksi käyttämällä tunnettuja menetelmiä. Happoad-ditiosuolojen muodostamiseksi voidaan käyttää epäorgaanisia tai orgaanisia happoja, kuten vetyhalideja, esim. suolahappoa ja bromivetyhappoa; rikkihappoa, fosforihappoja sekä muurahaishappoa, etikkahappoa, propionihappoa, oksaa-20 lihappoa, glykolihappoa, maleiinihappoa, fumaarihappoa, meripihkahappoa, viinihappoa, askorbiinihappoa, sitruuna-happoa, malonihappoa, salisyylihappoa, maitohappoa, bentsoehappoa, kanelihappoa, asparagiinihappoa, glutaami-happoa, N-asetyyliasparagiinihappoa tai N-asetyyliglutaa-25 mihappoa sekä alkaanisulfonihappoja, kuten metaanisulfoni-happoa tai areenisulfonihappoja, esim. p-tolueenisulfoni-happoa ja vastaavaa.
Suolan muodostaminen voidaan toteuttaa esimerkiksi siten, että vastaava happo lisätään kaavan (I) mukaisen 30 yhdisteen liuokseen, joka on valmistettu esimerkiksi inerttiin liuottimeen, esimerkiksi etanoliin, minkä jälkeen muodostunut suola saostetaan lisäämällä edullisesti veteen sekoittumatonta orgaanista liuotinta, esimerkiksi dietyylieetteriä.
8 93456
Kvaternääristen ammoniumsuolojen valmistamiseksi voidaan käyttää edullisesti alempaa alkyyli-, alkenyyli-tai bentsyylihalogenidia tai alkyylisulfaattia. Kvater-nointi toteutetaan sopivasti orgaanisessa liuottimessa, 5 kuten assetonissa, asetonitriilissä, etanolissa tai edellisten seoksissa lämpötilan ollessa huoneenlämpötilasta liuottimen kiehumispisteeseen.
Saatu happoadditiosuola tai kvaternäärinen ammo-niumsuola voidaan eristää esim. suodattamalla ja se voi-10 daan tarvittaessa puhdistaa kiteyttämällä uudelleen.
Päinvastaisessa tapauksessa vastaavat vapaat emäkset voidaan vapauttaa suoloistaan emäskäsittelyn avulla.
Menetelmissä käytetyt lähtöaineet ovat osittain tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa käyttämällä tunnet-15 tuja menetelmiä. Kaavojen (VII) ja (VIII) mukaiset yhdisteet, joita käytetään lähtöaineina, ovat uusia ja niillä on myös biologista aktiivisuutta.
Kaavan (III) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavien kirjallisuusviitteiden mukaisesti: 20 Ber. 55, 3406 (1922); Ann. Chem. 555, 80 (1952); GB-pa-tenttimäärittely no 683 950; Yakugaku Zasshi 82, 1088 (1952); J. Chem. Soc. 4066 (1959); Coll. Czechoslov. Chem. Commun. 38, 3879 (1973).
Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden valmistus selos-25 tetaan unkarilaisessa patenttihakemuksessa no 4 092/89.
Kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla 2-okso-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaanijohdannaiset, joita esittää kaava (II), jossa R1 ja R2 yhdessä tarkoittavat metyleeniryhmää ja R on kuten edellä on määri-30 telty, reagoimaan kaavan (III) mukaisten difenyylialkee-nijohdannaisten kanssa.
9 93456
Kaavan (V) R3 5 Vrv\ /—v o-co-nhr (V) 10 ja kaavan (Vili) mukaisia karbamaatteja voidaan saada esimerkiksi saattamalla yhdiste, jota esittää kaava (IX) 15 '-' \ / \/ (IX)
r4 C=CH-(CH2)n-N Y
W C-CH
20 tai kaava (VII) reagoimaan isosyanaatin kanssa, jota esittää kaava R-NCO kuten edellä on selostettu.
Kaavan (VI) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla kaavan (V) mukainen 4-karbamoyylioksi-4-ety-nyylipiperidiinijohdannainen rengasrakenteiseksi happamas- 25 sa väliaineessa ja sitten saattamalla näin saatu imino-yhdiste reagoimaan veden kanssa.
Kaavan (VII) mukaisia 4-asetyyli-4-hydroksipiperi-diinijohdannaisia voidaan valmistaa esimerkiksi hydratoi-malla sopiva 4-etynyyli-4-hydroksipiperidiinijohdannainen 30 [katso esimerkiksi julkaisusta Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Voi VII/2, sivut 826 - 835 (1973)] tai käsittelemällä emäksellä sopiva kaavan (VI) esittämä 4-metyleeni-2-okso-l,3-dioksa-8-atsaspiro[4,5]dekaani-johdannainen.
10 93456
Kaavan (IX) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi sopivasti substituoitujen 4-piperidonijohdannaisten etynylointireaktion avulla, kuten on selostettu esimerkiksi unkarilaisessa patenttijulkaisussa no 166 769 5 tai julkaisussa Farmaco (Pavia) Ed. Sei. 12, 34 (1957).
Kaavan (I) mukaisilla uusilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia: ne panevat liikkeelle esimerkiksi selektiivisen dopaminergi-sen toiminnan keskushermostossa ja niillä on antihypoksi-10 siä, antianoksisia, anti-iskeemisiä ja muistinmenetystä vastustastavia ominaisuuksia. Niiden dopaminergisestä vaikutuksesta johtuen ne inhiboivat keskeisiä dopamiini (myöhemmin DA) -reseptoreita aivojen kortikaalisilla ja sub-kortikaalisilla alueilla. Ne pystyvät suojaamaan aivoja 15 primaarisilta vaurioilta, jotka aiheutuvat aivojen hapenpuutteesta tai paikallisesta verettömyydestä, jotka aiheutuvat eri syistä, joita ovat esimerkiksi aivojen edeema, hypoksian (hapen puutteen) aiheuttamat muistivauriot ja nisäkkäiden eloonjäämisen pitkittäminen ankarasti niukka-20 happisissa olosuhteissa. Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää laajasti hoidettaessa ja ehkäistäessä erilaisia sairauksia, kuten maniaa, eri syistä johtuvaa levottomuutta, psykomotorista levottomuutta, hyperkinesiaa, vanhuuden tylsistymistä ja moni-infarktista dementiaa, 25 Alzheimerin tautia, tietoisten toimintojen häiriöitä, is-keemisiä vaurioita ja vastaavia.
Kaavan (I) mukaisten uusien yhdisteiden farmakologiset vaikutukset tutkittiin käyttämällä menetelmiä, jotka kuvataan seuraavassa.
30 1. Apomorfiinin aiheuttaman liikuntaelinten liika- aktiivisuuden ja stereotypian inhibitio
Apomorfiini aiheuttaa rotilla ja eri eläinlajeilla, tunnusomaisen oireyhtymän, joka ilmenee eläinten liika-aktiivisuutena ja stereotyyppisenä käytöksenä [J. Pharm.
11 93456
Pharmacol. 19, 627 (1957); J. Neurol. Transm. 40, 97 (1977); J. Psychiat. Res. 11, 1 (1974); J. Pharm. Pharmacol. 25, 1003 (1973); sekä Nature 263, 338 (1976)).
Näissä kokeissa käytettiin urospuolisia Hannover-5 Wistar -rottia, joiden paino oli 160 - 180 g. Kokeiltavat yhdisteet lietettiin 2 %:seen Tween 80 -liuokseen ja liete laimennettiin haluttuun konsentraatioon lisäämällä tislattua vettä. Vastaava annos annettiin rotille tilavuuden ollessa 5 ml/kg. Kontrolliryhmä käsiteltiin yllä mainitul-10 la liuoksella, joka ei sisältänyt kokeiltavaa ainetta.
Tunnin kuluttua siitä, kun rotille oli annettu suun kautta 2,5 mg/kg kokeltavaa yhdistettä, niille annettiin ihonlaisesti 1 mg/kg apomorfiinihydrokloridia.
Kun apomorfiinin antamisesta oli kulunut 15 minuut-15 tia, eläimet asetettiin 5-kanavaiseen käyttäytyrnisen- havainnointilaitteeseen, jota valvottiin mikroprosessorilla ja eläinten koordinoitu ja stereotyyppinen liikunta mitattiin 15 minuutin ajan. Vertailulääkkeenä käytettiin klotsapiinia (kemiallisesti 8-kloori-ll-(4-metyyli-l-pi-20 peratsinyyli)-5H-dibentso[b,e][1,4]diatsepiini), jonka annos oli 2,5 mg/kg. Kummankin liiketyypin tulokset annetaan prosentteina kontrollista.
Lisäksi tutkittiin yhdisteiden kataleptogeeninen [katalepsian (jännitysjäykkyystilan) aiheuttava] vaikutus 25 käyttämällä G. Stillen ja H. Launerin menetelmää [Arzneim.-Forsch. 21, 252 (1971)]. Näissä kokeissa käytettiin urospuolisia, 90 -110 g painavia Wistar -rottia, joille annettiin suun kautta eri annoksia kokeiltavia aineita. Kataleptisten eläinten määrä rekisteröitiin kerran 30 tunnissa 6 tunnin ajan käsittelyn jälkeen. Eläintä pidettiin kataleptisenä, kun se ei korjannut 30 sekunnin kuluessa ruumiinsa outoa asentoa, joka oli aiheutettu nostamalla sen yläraajat horisontaalisen tangon päälle, joka oli asetettu 8 cm:n korkeudelle. ED50-arvo laskettiin kata- 12 93456 leptisten eläinten prosenttiosuudesta. Tuloksista esitetään yhteenveto taulukossa 1.
Taulukossa käytetyt lyhenteet ovat seuraavat: LMA: liikuntaelinten aktiivisuus 5 n: eläinten lukumäärä p.o.: lääkkeen anto suun kautta S.E.: keskiarvon standardivirhe A: 8-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)-3-butenyyli]-3,4-dime- tyyli-4-hydroksi-2-okso-l-oksa-3,8-diatsaspiro-10 [4,5]dekaanidihydrokloridi B: 3-bentsyyli-8-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)-3-butenyy- li]-4-hydroksi-4-metyyli-2-okso-l-oksa-3,8-diatsa-spiro[4,5]dekaanihydrokloridi 15 Taulukko 1
Yhdiste Apomorfiinin aiheuttaman Kataleptogeeninen n LMA:n stereotypian vaikutus inhibitio inhibitio ED^, mg/kg prosentteina kontrollista p.o.
20 A -40 0 > 300 5 B -25 +15 > 300 5
Klotsa- piini -25 +11 31,9 5 25 Kontrolli: LMA: 100 % (438,9 + 54,7 s + S.E. )
Stereotypia: 100 % (105,0 + 13,7 s + S.E.).
Taulukon 1 perusteella on selvää, että keksinnön mukaisten kaavan (I) esittämien yhdisteiden suun kautta 30 annettu annos, joka oli 2,5 mg/kg, vähensi apomorfiinin aiheuttamaa liikuntaelinten liika-aktiivisuutta samalai-sella tai merkittävästi suuremmalla tehokkuudella kuin vertailulääke, samalla kun ne eivät inhiboineet stereotypiaa, kuten ei myöskään klotsapiini. Niiden kataleptogee-35 ninen vaiktus oli ainakin 10 kertaa niin suotuisa kuin vertailulääkkeen. Siten voidaan odottaa, että keksinnön 13 93456 mukaisten kaavan (I) esittämien uusien yhdisteiden pyr-amidiradan ulkopuolisia sivuvaikutuksia ilmenee harvemmin tai ei ollenkaan.
2. Hapenpuutteen aiheuttaman muistin vaurioitumisen 5 inhibitio (vaikutus älyllisiin ominaisuuksiin) Näissä kokeissa käytettiin urospuolisia luonnostaan (geneettisesti) liikajännittyneitä rottia, jotka painoivat 210 - 230 g. Aktiivinen välttämiskäyttäytyminen kehitettiin 6-kanavaisessa automatisoidussa Shuttle-laatikossa 10 harjoituksen avulla, joka käsitti 30 kierrosta 3 päivän aikana. Yksittäisessä kierroksessa käytettiin taajuudeltaan 1 Hz:n jaksottaista valoärsykettä 15 sekunnin ajan ehdollistettuna ärsykkeenä ja 0,8 mA:n sähköärsykettä 10 sekunnin ehdollistamattomana ärsykkeenä signaalien välisen 15 ajan ollessa 15 sekuntia.
Neljäntenä päivänä tuntia ennen koetta eläimet käsiteltiin kokeiltavilla yhdisteillä, joiden suun kautta annettava annos oli 10 mg/kg. Näissä kokeissa käytettiin kahta kontrolliryhmää, joista toinen käsiteltiin plasebol-20 la ja toinen käsiteltiin plasebolla ja asetettiin hapen niukkuudelle alttiiksi.
Vertailulääkkeinä käytettiin piraketaamia (kemiallisesti 2-okso-l-pyrrolidiinietikkahappoamidi) ja dihydro-ergotoksiinia. Eläinten esiintymistä tutkittiin niukasti 25 happea sisältävissä olosuhteissa siten, että laatikoiden läpi annettiin virrata kaasuseoksen, jonka määrä oli 200 ml/min/laatikko ja joka sisälsi 6 % happea ja 2194 % typpeä tilavuuden mukaan. Ehdollistettujen välttämisreaktioi-den lukumäärä (lyhennettynä seuraavassa CAR) laskettiin. 30 Yhdisteiden suojaava vaikutus hapen puutteesta aiheutuvaa muistivauriota vastaan laskettiin käyttämällä seuraavaa kaavaa: (plasebo +
Suojaava, (käsitelty, CAR X) - hypoksia, CARX) 35 vaikutus, % = - x 100 (plasebo +
(plasebo, CARX) - hypoksia, CARX
14 93456 jossa suojaava vaikutus tarkoittaa vaikutusta, joka inhiboi hapen niukkuudesta aiheutuvaa muistivauriota, joka on ilmaistu prosenttiosuutena ja CAR Xx tarkoittaa annetun eläinryhmän ehdollistettujen reaktioiden lukumäärien kes-5 kiarvoa.
Yhdisteiden suojaava vaikutus hapen niukkuudesta aiheutuvaa muistivauriota vastaan ilmaistuna prosenttiosuutena kontrollista esitetään taulukossa 2.
3. Hypobaarisen hapen puutteen inhibitio 10 Näissä tutkimuksissa käytettiin urospuolisia luon nostaan liikäjännittyneitä rottia, joiden paino oli 200 -220 g. Ryhmät, jotka koostuivat kolmesta eläimestä, asetettiin jokainen kuivauslaitteeseen, jonka tilavuus oli 6 litraa, paine alennettiin 22,66 kPa:iin 20 sekunnin kulu-15 essa ja sitä pidettiin jatkuvasti samalla tasolla. Yhtä tuntia ennen tutkimusta eläimille annettiin suun kautta erilaisia annoksia tutkittavia yhdisteitä. ED50 -arvot (eli annokset, jotka pidentävät koe-eläinten eloonjäämisaikaa 50 %:lla verrattuna plasebolla käsitellyn kontrolliryhmän 20 eloonjäämisaikaan) määritettiin ja niistä esitetään yhteenveto taulukossa 3.
Taulukossa 2 ja 3 käytetyt lyhenteet ovat seuraa- vat: C: 3-tert-butyyli-8-[4,4-bis(4-trifluorifenyyli)-3- 25 butenyyli]-4-hydroksi-4-metyyli-2-okso-l-oksa-3,8- diatsaspiro[4,5]dekaanihydrokloridi PIR: piraketaam DHE: dihydroergotoksiini 30 Taulukko 2
Yhdiste Annos Suoja muistinmenetystä n mg/kg p.o. vastaan, % C 10 64 6 35 PIR 500 85 6 DHE 10 63 6 15 93456
Taulukko 3
Yhdiste Suoja hypobaarista hapen puutetta vastaan n ED50 mg/kg p.o.
5 C 23,7 10 PIR 293,0 10 DHE 50,0* 10 * Vain 40 %:nen eloonjääminen saavutettiin yllä olevan suuren DHE-annoksen avulla.
10 4. Serebraalisen (aivo-) edeeman inbibitio
Yhdisteiden aivoedeemaa estävä vaikutus tutkittiin seuraavan menetelmän avulla [Ann. Pharm. Fr. 42, 431 (1984)].
Ryhmä, joka koostui 7 urospuolisesta, 180 - 200 g 15 painavasta Hannover-Wistar rotasta, käsiteltiin päivittäin 2,5 mg:11a/ kg trietyylitinakloridia (seuraavassa TET) 5 päivän ajan aivoedeeman aiheuttamiseksi. [TET (Merck-Schuchardt, Darmstadt, FRG) liuotettiin tislattuun veteen sekoittaen ja eläimille annettiin suun kautta sekoitettua 20 liuosta päivittäin aamulla kello 7].
Vertailuyhdisteet ja kokeiltavat yhdisteet homogenoitiin painon mukaan 0,5 %:ssa karboksimetyyliselluloo-saliuoksessa käyttäen Ultra Turrax -sekoittajaa ja sekoittamista jatkettiin myös lääkkeen antamisen ajan. Nämä yh-25 disteet annettiin suun kautta ensin 1 tunnin, sitten 6 tunnin kuluttua TET-käsittelystä tilavuuden ollessa 0,5 ml/100 g eläimen painoa kohden molemmissa tapauksissa. Kontrolliryhmä sai TET:n liuotinta (so. tislattua vettä) ja yhdisteiden kantajaa (so. painon mukaan 0,5 %:sta kar-30 boksimetyyliselluloosaliuosta) väliaikojen ja tilavuuksien ollessa samat kuin edellä.
Viidentenä päivänä käsittelyistä kahden tunnin kuluttua siitä, kun kokeltavaa yhdistettä oli annettu viimeisen kerran, eläinten kaulat katkaistiin, aivot otettiin 35 kokonaan nopeasti ulos, pestiin kylmällä, painon mukaan 16 93456 0,9 %:sella natriumkloridiliuoksella ja kosteus poistettiin suodatinpaperilla. Aivojen märkäpainot punnittiin mg:n kymmenesosan tarkkuudella ja punnitun aivot asetettiin alumiinifolion päälle. Seuraavaksi aivoja kuivattiin 5 90 ®C:n lämpötilassa 92 tunnin ajan, sitten määritettiin aivojen kokonaispaino (bruttopaino) (so. aivojen kuivapaino yhdessä alumiinifolion painon kanssa). Aivojen vesipitoisuus ja sen muutos laskettiin aivojen märkä- ja kuiva-painojen erotuksena. Muutos ilmaistiin suojauksen prosent-10 tiosuutena seuraavasti: (TET - Ko) - (TET-V)
Suojaus, % = - x 100 (TET-Ko) - (Veh-Ko) 15 jolloin edellä olevassa kaavassa (TET - Ko) tarkoittaa TET:llä ja kantajalla käsiteltyjen eläinten aivojen keskimääräistä vesipitoisuutta (%); 20 (TET - V) tarkoittaa TET:llä ja kokeltavalla yhdis teellä käsiteltyjen eläinten aivojen keskimääräsitä vesi-pitoisuutta (%); (Veh - Ko) tarkoittaa tislatulla vedellä ja kantajalla käsiteltyjen eläinten aivojen keskimääräsitä vesipi-25 toisuutta (%).
Aivojen vesipitoisuuden ja kuivapainon muutosten hajontaa verrattiin käyttäen Studentin "t"-testiä. Myös tässä vertailulääkkeinä käytettiin piraketaamia ja dihyd-roergotoksiinia. Tuloksista esitetään yhteenveto taulukos-30 sa 4.
Taulukossa 4 käytetyt lyhenteet ovat seuraavat: TET: trietyylitinakloridi dw: tislattu vesi
Veh: apuaine (painon mukaan 0,5 %:nen karboksimetyyli- 35 selluloosaliuos) 17 93456 D: 8-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)-3-butenyyli]-4-hydrok- si-3-[2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli]-4-metyyli-2-okso-l-oksa-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaanimaleaatti E: 8-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)-3-butenyyli]-4-hydrok- 5 si-4-metyyli-2-okso-l-oksa-3,8-diatsaspiro[4,5]de- kaanihydrokloridi
Taulukko 4 10 Käsittely Annos Suojaus μπιοΐ/kg % dw + Veh TET + Veh TET + Yhdiste C 25 97,9 15 TET + Yhdiste C 50 102,0 TET + Yhdiste C 100 88,1 TET + Yhdiste D 100 102,2 TET + Yhdiste E 100 114,3 TET + PIR 100 16,7 20 TET + DHE 301 25,6 DHE:n annos oli 30 mg/kg yllä olevassa kokeessa.
Edellä oleviin tutkimuksiin perustuen keksinnön mukaiset yhdisteet kykenevät suojaamaan hyvin tehokkaasti 25 muistinmenetykseltä ja muistivauriolta, jotka ovat kehittyneet hapenpuutteesta johtuen ja pitkitettäessä käyttäen matalia annoksia ankarasta hapenpuutteesta kärsivien eläinten eloonjäämisaikaa.
Trietyylitinakloridi aiheuttaa keskushermostossa 30 vaikean edeeman ja aivojen vesipitoisuuden lisäyksen sekä merkittäviä vaurioita aivojen aineenvaihdunnan aktiivisuudessa ja estää solujen hengityksen, hapettavan fosfory-laation, glutamaatin, sukkinaatin ja glukoosin hapettumisen ja vastaavan. Nämä vaikeat muutokset havaitaan myös 35 hypoksiassa (hapen niukkuus) ja iskemiassa (paikallinen 18 93456 verettömyys); ensisijaisesti ne ilmenevät aivoedeeman kehittymisenä ja sen seurauksena, kuten tietoisten toimintojen häiriöinä, dementiana ja vastaavana. Keksinnön mukaiset yhdisteet takaavat täydellisen suojan aivoedeeman 5 kehittymiseltä, kun taas vertailulääkkeillä ei saavutettu lainkaan suojaavaa vaikutusta.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 8- [ 3,3-bis (4-f luorif enyyli) -2-propenyyli] -4-hydrok-10 si-4-metyyli-2-okso-3-n-prbpyyli-l-oksa-3,8-diatsa- spiro[4,5]-dekaanin valmistaminen
Lisätään 9,3 g 3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-propenyy-libromidia, joka on liuotettu 50 ml:aan asetonia, annoksittain seokseen, joka sisältää 6,85 g 4-hydroksi-4-metyy-15 li-2-okso-3-n-propyyli-l-oksa-3,8-diatsaspiro[4, 5]dekaania ja 4,2 g vedetöntä kaliumkarbonaattia 68 ml:ssa vedetöntä asetonia, huoneenlämpötilassa yhden tunnin aikana samalla sekoittaen, sitten reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpö-tilassa vielä yhden tunnin ajan. Kun epäorgaaniset suolat 20 on suodatettu pois ja liuotin haihdutettu alennetussa paineessa, jäännös otetaan bentseeniin, pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja sitten liuos haihdutetaan alennetussa paineessa kymmenenteen osaan tilavuudestaan. Tuote saostetaan lisäämällä n-heksaania 25 haihdutusjäännökseen. Kiteen suodatetaan pois ja kuiva taan, jolloin saadaan otsikon yhdistettä saannon ollessa 86 %, sulamispiste 128 - 129°.
Analyysi: C26H30F2N2°3 : n Sisältää 30 laskennallisesti: C 68,40; H 6,62; F 8,32; N 6,14 %; analyysin mukaan: C 68,44; H 6,79; F 8,50; N 6,12 %.
Hydrokloridisuola saostetaan lisäämällä eetteripi-toista suolahappoa eetteripitoiseen emäsliuokseen, sulamispiste 233 - 235 °C.
19 93456
Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa analogisesti käyttäen sopivia lähtöaineita.
8-(3,3-difenyyli-2-propenyyli )-4-hydroksi-3-isopropyyli- 4-metyyli-2-okso-l-oksa-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaanihydro-5 kloridi, sulamispiste 219 - 221 °C; 8- [3,3-bis- (4-f luorifenyyli)-2-propenyyli]-4-hydroksi-3-isopropyyli-4-metyyli-2-okso-l-oksa-3,8-diatsaspiro[4,5]-dekaanihydrokloridi, sulamispiste 255 - 260 °C.
Esimerkki 2 10 3-n-butyyli-8- (3,3-difenyyli-2-propenyyli) -4-hyd- roksi-4-metyyli-2-okso-l-oksa-3,8-diatsaspiro- [4,5]dekaanihydrokloridin valmistus
Tiputetaan 92 ml suolahappoliuosta, jonka konsent-raatio on 3 mol/1, sekoittaen liuokseen, jossa on 5,2 g 3-15 n-butyyli-8-(3,3-difenyyli-2-propenyyli)-4-metyleeni-2- okso-l-oksa-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaania 10 ml:ssa 99 %:sta muurahaishappoa. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 0 - 5 °C:n lämpötilassa 30 minuutin ajan. Suodattamisen jälkeen kiteinen sakka pestään vedellä ja kuiva-20 taan, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, jonka saanto on 97 % ja sulamispiste 104 - 106 eC.
Emäksen analyysi: C27H34N203 sisältää laskennallisesti C 74,62; H 7,89; N 6,45 %; analyysin mukaan: C 74,55; H 8,01; N 6,56 %.
25 Esimerkki 3 8-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)-3-butenyyli]-4-hydrok-si-3-isopropyyli-4-metyyli-2-okso-l-oksa-3,8-diat-saspiro[4,5]-dekaanihydrokloridin valmistus
Sekoitetaan 11,3 g 8-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)-3-30 butenyyli]-3-isopropyyli-4-metyleeni-2-okso-l-oksa-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaania 100 ml:n kanssa suolahappoa, jonka konsentraatio on 1 mol/1, huoneenlämpötilassa 18 tunnin ajan, sitten kiteinen sakka suodatetaan pois, pestään vedellä, jäähdytetään 5 °C:n lämpötilaan ja kuivataan alen-35 netussa paineessa, jolloin saadaan otsikon hydrokloridia, 20 93456 jonka saanto on 96 % ja sulamispiste 252 - 255 eC (hajoaminen) .
Emäs vapautetaan hydrokloridista lisäämällä kyllästettyä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta ja uutetaan 5 kloroformiin. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja liuotin tislataan pois alennetussa paineessa. Kun jäännös kiteytetään uudelleen bentseenistä, saadaan otsikon yhdistettä, jonka saanto on 87 % ja sulamispiste 175 - 176 °C.
10 Analyysi: C27H32F2N203 sisältää laskennalllisesti C 68,91; H 6,86; F 8,08; N 5,95 %; analyysin mukaan C 69,12; H 6,94; F 8,13; N 6,10 %. Esimerkki 4 8-(3,3-dif enyy1i-2-propenyy1i)-4-hydroksi-4-metyy-15 1 i - 2 - okso - 3 -pr opyy 1 i - l-oksa-3,8-diatsaspiro [4,5] de- kaanihydrokloridi
Liuosta, joka sisältää 12,6 g 4-asetyyli-l-(3,3-difenyyli-2-propenyyli )-4-propyylikarbamoyylioksipiperi-diinia ja 0,4 g natriummetoksidia 80 ml:ssa metanolia, 20 palatusjäähdytetään argonin alla 4-5 tunnin ajan, sitten liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännöstä sekoitetaan 50 ml:ssa suolahappoa, jonka konsentraatio on 1,0 mol/1, 0-5 °C:n lämpötilassa 15 minuutin ajan. Kiteisen sakan suodattamisen jälkeen se pestään jääkylmällä 25 vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, jonka saanto on 82,4 % ja sulamispiste 132 - 134 °C. Emäksen analyysi: C26H32N203 sisältää laskennallisesti C 74,25; H 7,67; N 6,66 %; analyysin mukaan C 74,40; H 7,65; N 6,53 %.
30 Esimerkki 5 8-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)-3-butenyyli]-3-etyyli-4 -hydroksi - 4-metyyl i - 2-okso-1 -oksa-3,8-diatsaspiro- [4,5]-dekaanihydrokloridin valmistus Keitetään seosta, jossa on 7,0 g 8-[4,4-bis(4-fluo-35 rifenyyli)-3-butenyyli]-3-etyyli-4-metyleeni-2-okso-l-ok- 21 93456 sa-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaania ja 320 ml suolahappoa, jonka konsentraatio on 0,1 mol/1, samalla sekoittaen yhden tunnin ajan. Kun reaktioseos on jäähdytetty 5 eC:n lämpötilaan ja suodatettu, kiteinen sakka pestään vedellä ja 5 kuivataan, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, jonka saanto on 92,0 % ja sulamispiste 238 - 240 °C (hajoaminen).
Emäs vapautetaan hydrokloridista lisäämällä nat-riumhydroksidin vesiliuosta.
Emäksen analyysi: C26H30F2N2O3 sisältää laskennallisesti 10 C 68,40; H 6,62; F 8,32; N 6,14 %; analyysin mukaan C 68,36; H 6,68; F 8,50; N 6,25 %.
Esimerkki 6 8- [4,4-bis (4-f luorifenyyli) -3-butenyyli] -3-dekyyli- 4-hydroksi-4-metyyli-2-okso-l-oksa-3,8-diatsaspi-15 ro[4,5]dekaanihydrokloridin valmistus
Lisätään annoksittain samalla sekoittaen 5,5 ml dekyyliamiinia liuokseen, jossa on 10,3 g 8-[4,4-bis(4-fluorifenyyli )-3-butenyyli]-4-metyleeni-2-okso-l, 3-dioksa- 8-atsaspiro[4,5]dekaania 20 ml:ssa bentseeniä. Reaktio on 20 lievästi eksoteminen ja reaktioseoksen lämpötila nousee 44 - 45 °C:seen. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 - 20 tuntia. Kiteinen sakka suodatetaan pois, pestään heksaanilla ja kuivataan. Emäs muutetaan hydrokloridikseen lisäämällä eetteripitoista suola-25 happoliuosta, jolloin saadaan otsikon yhdistettä, jonka saanto on 78,6 % ja sulamispiste 140 - 141 °C.
Emäksen analyysi: C34H46F2N203 sisältää laskennallisesti C 71,80; H 8,15; F 6,68; N 4,93 %; analyysin mukaan C 71,88; H 8,33; F 6,61; N 5,11 %.
30 Seuraavit yhdisteet voidaan valmistaa analogisesti käyttäen sopivia lähtöaineita.
8- [ 4,4-bis (4-f luorif enyyli) -3-butenyyli ] -3- [2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli]-4-hydroksi-4-metyyli-2-okso-l-oksa-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaani, sulamispiste 143 22 93456 144 C; vetymaleaattisuola hajoaa 129 - 132 eC:n lämpötilassa; 8- [4,4-bis( 4-fluorifenyyli )-3-butenyyli] -4-hydrok-si-4-metyyli-2-okso-3-propyyli-l-oksa-3,8-diatsaspiro-5 [4,5]dekaanihydrokloridi, sulamispiste 247 - 250 °C (ha- j oaminen); 8- [4,4-bis( 4-fluorifenyyli )-3-butenyyli] -3-syklo-heksyyli-4-hydroksi-4-metyyli-2-okso-l-oksa-3,8-diatsaspi-ro[4,5]dekaanihydrokloridi, sulamispiste 256 - 258 °C (ha-10 joaminen); 8-[3,3-bis(4-fluorifenyyli)-2-propenyyli]-3-butyy-li-4-hydroksi-4-metyyli-2-okso-l-oksa-3,8-diatsaspiro- [4.5] dekaanihydrokloridi, sulamispiste 228 - 230° (hajoaminen ); 15 3-bentsyyli-8-[4,4-bis(4-fluorif enyy1i)-3-butenyy- li] -4-hydroksi-4-metyyli-2-okso-l-oksa-3,8-diatsaspiro- [4.5] dekaanihydrokloridi, sulamispiste 179 - 181 "C (hajoaminen) ; 8-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)-3-butenyyli]-4-hydrok-20 si-4-metyyli-2-okso-l-oksa-3,8-diatsaspiro[4,5]-dekaanihydrokloridi, sulamispiste 155 - 157 °C (hajoaminen); 8-[4,4-bis( 4-fluorifenyyli )-3-butenyyli] -4-hydrok-si-4-metyyli-3-( 1-naftyyli )-2-okso-l-oksa-3,8-diatsaspiro-25 [4,5]dekaanihydrokloridi, sulamispiste 230 - 233 °C (ha joaminen) ; 3,4-dimetyyli-8-[3,3-difenyyli-2-propenyyli)-4-hydroksi-2-okso-l-oksa-3,8-diatsaspiro[4, 5]dekaanihydrokloridi, sulamispiste 211 - 213 °C (hajoaminen); 30 8- [4,4-bis(4-fluorifenyyli)-3-butenyyli]-3-tert- butyyli-4-hydroksi-4-metyyli-2-okso-l-oksa-3,8-diatsaspi-ro[4,5]dekaanihydrokloridi, sulamispiste 220 - 224 °C (hajoaminen); 23 93456 8- [3,3-bis( 4-fluorifenyyli )-2-propenyyli] -3,4-dime-tyyli-4-hydroksi-2-okso-l-oksa-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaa-nihydrokloridi, sulamispiste 238 - 240 eC (hajoaminen); 8-(4,4-bis(4-fluorifenyyli)-3-butenyyli]-4-hydrok-5 si-4-metyyli-2-okso-3-fenyyli-l-oksa-3,8-diatsaspiro[4, 5] -dekaanihydrokloridi, sulamispiste 179 - 181 °C (hajoaminen); 8-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)-3-butenyyli]-3,4-dime-tyyli-4-hydroksi-2-okso-l-oksa-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaa-10 ni, sulamispiste 144 - 145 eC (hajoaminen); hydrokloridi hajoaa 203 - 204 °C;n lämpötilassa; 8-[3,3-bis(3,5-dikloorifenyyli)-2-propenyyli]-3,4-dimetyyli-4-hydroksi-2-okso-l-oksa-3,8-diatsaspiro[4,5]de-kaanihydrokloridi, sulamispiste 241 - 244 eC (hajoaminen) 15 ja 8-[4,4-bis(4-fluorifenyyli)-3-butenyyli]-3-butyyli-4-hyd-roksi-4-metyyli-2-okso-l-oksa-3,8-diatsaspiro[4,5] dekaanihydrokloridi , sulamispiste 229 - 231 eC (hajoaminen). Esimerkki 7 20 3- (4-kloorifenyyli) -8- (3,3-difenyyli) -2-propenyy- li)-4-hydroksi-4-metyyli-2-okso-l-oksa-3,8-diatsa-spiro[4,5]dekaanihydrokloridin valmistus Liuosta, joka sisältää 6,4 g 4-asetyyli-l-(3,3-di-fenyyli-2-propenyyli)-4-hydroksipiperidiinia ja 3,4 g 4-25 kloorifenyyli-isosyanaattia 30 ml:ssa tripropyyliamiinia, palautusjäähdytetään varovaisesti argonin alla samalla sekoittaen kolmen tunnin ajan, sitten liuotin tislataan pois alennetussa paineessa. Kun bentseeni on lisätty haihdutus jäännökseen, liukenemattomat aineet suodatetaan pois, 30 bentseeniliuos suodatetaan piihappogeelikerrroksen läpi ja liuos haihdutetaan alennetussa paineessa. Kun raaka tuote on kiteytetty uudelleen etanolin ja heksaanin seoksesta kirkastaen aktiivihiilellä, saatu emäs muutetaan hydroklo-ridisuolakseen lisäämällä vetyliuos di-isopropyylieette-35 rissä. Saadaan otsikon hydrokloridia, jonka saanto on 47,3 % ja sulamispiste 227 - 230 °C (hajoaminen).
24 93456
Emäksen analyysi: C29H29C1N203 sisältää laskennallisesti C 71,22; H 5,98; Cl 7,25; N 5,73 %; analyysin mukaan C 71,29; H 6,14; Cl 7,40; N 5,60 %. Esimerkki 8 5 8- [ 4,4-bis (4-kloorif enyyli) -3-butenyyli]-3-butyyli- 4 -hydr oks i - 4-metyyl i - 2 -okso-1 -oksa- 3,8-diatsaspiro- [4,5]dekaanihydrokloridin valmi stus Seosta, joka sisältää 7,27 g 3-butyyli-4-hydroksi- 4-metyyli-2-okso-l-oksa-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaania, 10 12,89 g 4,4-bis(4-kloorifenyyli)-3-butenyylibromidia, 4,98 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 0,6 g kaliumjodidia 73 ml:ssa metyyli-isobutyyliketonia, palautusjäähdytetään varovaisesti argonin alla samalla sekoittaen kuuden tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen epäorgaaniset suolat suodate-15 taan pois, pestään metyyli-isobutyyliketonilla, suodos pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja sitten liuotin haihdutetaan pois alennetussa paineessa. Kun haihdutusjäännös on kiteytetty uudelleen etanolista, saatu tuote liuotetaan eetteriin ja 20 hydrokloridi saostetaan lisäämällä eetteripitoista suola-happoliuosta, jolloin saadaan 79,3 % otsikon yhdistettä, sulamispiste 230 - 233 °C (hajoaminen).
Emäksen analyysi: C28H34C12N203 sisältää laskennallisesti C 64,89; H 6,62; Cl 13,70; N 5,41 %; 25 analyysin mukaan C 65,04; H 6,66; Cl 13,62; N 5,48 %.
Esimerkkejä 1-8 vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat yhdisteet; l-oksa-2-okso-3-(4-fluorifenyyli)-4-hydroksi-4-me-tyyli-8-[3,3-bis(4-kloorifenyyli)-2-propenyyli]-3,8-diat-30 saspiro[4.5]dekaani-vetymaleaatti, sp. 165 - 167 °C; 1-oksa-2-okso-3-[2-(3-bromifenyyli)-etyyli]-4-hyd-roksi-4-metyyli-8- [3,3-bis( 4-metyyli f enyyli )-2-propenyy-li]-3,8-diatsaspiro[4.5]dekaani-hydrokloridi, sp. 189 -191 °C; 25 93456 l-oksa-2-okso-3-(4-metyylibentsyyli)-4-hydroksi-4-metyyli-8-[3,3-bis(4-etoksifenyyli)-2-propenyyli]-3,8-diatsaspiro[4.5]dekaani-hydrokloridi, haj. 227 - 230 °C; (E)-l-oksa-2-okso-3-sykloheksyyli-4-hydroksi-4-5 metyyli-8-[3-(3-trifluorimetyylifenyyli)-3-(4-asetoksife- nyyli )-2-propenyyli] -3,8-diatsaspiro[4.5]dekaani-hydrokloridi, haj. 271 - 273 °C; l-oksa-2-okso-3-(3,4,5-trimetoksibentsyyli)-4-hyd-roksi-4-metyyli-8- (3,3-difenyyli-2-propenyyli) -3,8-diatsa-10 spiro[4.5]dekaani-hydrokloridi, sp. 201 - 203 °C; l-oksa-2-okso-3- [2-( 1-naftyyli )-etyyli]-4-hydroksi- 4-metyyli-8-(3,3-difenyyli-2-propenyyli)-3,8-diatsaspiro- [4.5]dekaani-hydrofumaraatti, sp. 182 - 184 °C; l-oksa-2-okso-3-( 3-fenyylipropyyli )-4-hydroksi-4-15 metyyli-8-[3,3-bis(4-kloorifenyyli)-2-propenyyli]-3,8-diatsaspiro[4.5)dekaani-hydrokloridi, sp. 241 - 243 °C; 1-oksa-2-okso-3-[2-(4-metoksifenyyli)-etyyli]-4-hydroksi-4-metyyli-8- [3,3-bis( 4-etyylif enyyli )-2-propenyy-li]-3,8-diatsaspiro[4.5]dekaani-hydrokloridi, sp. 250 -20 252 °C; l-oksa-2-okso-3-( 4-tolyyli )-4-hydroksi-4-metyyli-8-(3,3-difenyyli-2-propenyyli)-3,8-diatsaspiro[4.5]dekaani -vetymaleaatti, sp. 166 - 168 °C; 1-oksa-2-okso-3-[2-( 4-fluorifenyyli)-etyyli)-4-25 hydroksi-4-metyyli-8-[3,3-bis(4-hydroksifenyyli)-2-prope- nyyli]-3,8-diatsaspiro[4.5]dekaani-hydrofumaraatti, sp. 179 - 181 °C;
Esimerkki 9 8- [3,3-bis (4-f luorif enyyli)-2-propenyyli] -4-hydrok-30 si-4-metyyli-2-okso-3-propyyli-l-oksa-3,8-diatsa- spiro[4,5]dekan-8-iumjodidi
Seosta, jossa oli 4,1 g 8-[3,3-bis(4-fluorifenyy-li)-2-propenyyli]-4-hydroksi-4-metyyli-2-okso-3-propyyli-l-oksa-3,8-diatsaspiro[4,5]dekaania ja 0,7 ml metyylijodia 35 400 ml:ssa metyyli-isobutyyliketonia, palautus jäähdytetään 93456 26 2 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen kiteinen sakka suodatetaan pois, pestään di-isopropyylieetterillä, jäähdytetään 0 °C:seen ja kuivataan, jolloin saadaan otsikon kva-ternaarista ammoniumsuolaa, jonka sulamispiste on 232 -5 233 °C.
Claims (4)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 2-okso-3,8-diatsaspiro[4.5]dekaani-5 johdannaisten, ja niiden isomeerien, solvaattien, hydraat-tien, happoadditiosuolojen ja kvaternääristen ammoniumsuo-lojen valmistamiseksi, 'rsj-f {O/ cn'X 15 jossa kaavassa R on vety, Cj.^-alkyyli, sykloheksyyli, naftyyli tai fenyyli- tai fenyyi-C^-alkyyliryhmä, jossa fenyy 1 iryhmä voi olla substituoitu halogeenilla, C^-alkyylillä tai 20 C^-alkoksilla; R3 ja R4 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, 1-3 C^-alkoksiryhmää, 1-2 halogeeniatomia, yhtä Cj^-alkyy-liryhmää, yhtä trifluorimetyyliryhmää tai yhtä hydroksyy-liryhmää, joka voi olla esteröity C^-alkaanihapolla; ja • 25 n on 1 tai 2; tunnettu siitä, että a) 2-okso-3,8-diatsaspiro[4, 5]dekaanijohdannainen, jonka kaava on 30 on N-/ V_N-R ch3 oh 35 28 93456 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan difenyylialkeenijohdannaisen kanssa, jonka kaava on 5 p3 '-' C=CH- (CH2) -Y (III) ‘W jossa R3 ja R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on halogeeni, C1.4-alkyylisulfonyylioksi tai aryylisulfonyyli-15 oksi; tai b) 4-asetyyli-4-hydroksipiperidiinijohdannainen, jonka kaava on ” ry
4. C-CH-(CH2)n-N Y (VII) R y~\ / ^A-ch3 <Jo/ S 3 . 25 jossa R3 ja R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan isosyanaatin kanssa, jonka kaava on R-NCO, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä lukuunottamatta ve-30 tyä, ja saatu 4-asetyyli-4-karbamoyylioksipiperidiinijoh-dannainen, jonka kaava on 35 93456 R3 \0/\ /-\ 0-CO-NHR <2/ s 3 10 jossa R, R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, sykli-soidaan; tai c) kaavan VIII mukainen 4-asetyyli-4-karbamoyylipi-peridiinijohdannainen, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä lukuunottamatta vetyä, syklisoidaan; tai 15 d) yhdiste, jonka kaava on , r^-f 20 r4 - /-CH—(CH2)n-N^ ^ ,VI, 'Xoy *T° 25 jossa R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R-NH2, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä; tai e) 2-metyleeni-2-okso-3,8-diatsaspiro[4.5]-dekaa-' nijohdannainen, jonka kaava on rv-f - ' <g/ 30 93456 jossa R, R3, R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, hydra-toidaan; ja haluttaessa (1) saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan hap-poadditiosuolaksi reaktiolla hapon kanssa, ja/tai 5 (2) saatu kaavan I mukaisen yhdisteen suola muute taan vapaaksi emäkseksi käsittelemällä suola emäksellä, ja/tai (3) saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan kva-ternääriseksi ammoniumsuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan l-oksa-2-okso-4-hyd-roksi-4-metyyli-8-[ 4,4-bis-( 4-f luorifenyyli )-3-butenyyli] - 3,8-diatsaspiro[4.5]dekaani-hydrokloridi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 15. e t t u siitä, että valmistetaan l-oksa-2-okso-4-hyd- roksi-3,4-dimetyyli-8-[4,4-bis-( 4-f luorifenyyli )-3-bute-nyyli]-3,8-diatsaspiro[4.5]dekanai-hydrokloridi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-oksa-2-okso-4-hyd- 20 roksi-4-metyyli-8-[4,4-bis-( 4-f luorifenyyli )-3-butenyyli] - 3-(tert.-butyyli)-3,8-diatsaspiro[4.5]dekaani-hydroklori-di. 31 93456
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU894094A HU204276B (en) | 1989-08-10 | 1989-08-10 | Process for producing new 1-oxa-2-oxo-4-methylen-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| HU409489 | 1989-08-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI903974A0 FI903974A0 (fi) | 1990-08-10 |
| FI93456B FI93456B (fi) | 1994-12-30 |
| FI93456C true FI93456C (fi) | 1995-04-10 |
Family
ID=10966866
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI903974A FI93456C (fi) | 1989-08-10 | 1990-08-10 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-okso-3,8-diatsaspiro/4,5/dekaanijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5132303A (fi) |
| EP (2) | EP0413516B1 (fi) |
| JP (2) | JPH0381277A (fi) |
| KR (2) | KR940000830B1 (fi) |
| CN (1) | CN1025031C (fi) |
| AT (2) | ATE113951T1 (fi) |
| AU (2) | AU621771B2 (fi) |
| CA (2) | CA2023018C (fi) |
| DD (2) | DD299431A5 (fi) |
| DE (2) | DE69008275T2 (fi) |
| DK (1) | DK0413516T3 (fi) |
| ES (2) | ES2052179T3 (fi) |
| FI (1) | FI93456C (fi) |
| HK (1) | HK118295A (fi) |
| HU (2) | HU206677B (fi) |
| IE (1) | IE902885A1 (fi) |
| IL (2) | IL95325A (fi) |
| IN (1) | IN170979B (fi) |
| IS (1) | IS3612A7 (fi) |
| MY (1) | MY107240A (fi) |
| NO (1) | NO903511L (fi) |
| NZ (2) | NZ234843A (fi) |
| PL (2) | PL163899B1 (fi) |
| SG (1) | SG59864G (fi) |
| YU (2) | YU150489A (fi) |
| ZA (3) | ZA906299B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0551963A3 (en) * | 1986-12-17 | 1993-09-01 | Glaxo Group Limited | Use of heterocyclic derivatives for the manufacture of medicaments |
| HU204529B (en) * | 1989-08-10 | 1992-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| YU150489A (sh) * | 1989-08-10 | 1992-12-21 | W.L. Gore & Co. Gmbh. | Uređaj za ispitivanje odevnih predmeta na nepromočivost |
| US5534520A (en) * | 1990-04-10 | 1996-07-09 | Fisher; Abraham | Spiro compounds containing five-membered rings |
| US5852029A (en) * | 1990-04-10 | 1998-12-22 | Israel Institute For Biological Research | Aza spiro compounds acting on the cholinergic system with muscarinic agonist activity |
| EP0492020A1 (en) * | 1990-12-21 | 1992-07-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Use of certain esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin-3(4H)-one and related compounds for treating cognitive disorders |
| GB9206989D0 (en) * | 1992-03-31 | 1992-05-13 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5756743A (en) * | 1996-04-10 | 1998-05-26 | Hoechst Marion Roussel Inc. | Spiro cyclopent b!indole-piperidines! |
| US6100256A (en) * | 1996-12-02 | 2000-08-08 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Use of NK-1 receptors antagonists for treating schizophrenic disorders |
| US6974825B1 (en) | 1996-12-20 | 2005-12-13 | Astrazeneca Canada Inc. | Compounds with analgesic effect |
| SE9604786D0 (sv) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Astra Pharma Inc | New compounds |
| SE9904675D0 (sv) | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
| SE0101769D0 (sv) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0101771D0 (sv) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0101773D0 (sv) * | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0101770D0 (sv) * | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| KR20030087248A (ko) * | 2002-05-08 | 2003-11-14 | (주)씨엔아이 | 온라인을 통한 상거래 기초항목의 설정기능을 갖는 상거래관리장치 |
| EP2443124B1 (en) * | 2009-06-16 | 2014-01-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted -1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-diones |
| GB201416352D0 (en) * | 2014-09-16 | 2014-10-29 | Shire Internat Gmbh | Spirocyclic derivatives |
| GB201416346D0 (en) * | 2014-09-16 | 2014-10-29 | Shire Internat Gmbh | Spirocyclic derivatives |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL127065C (fi) * | 1964-04-22 | |||
| CH601304A5 (fi) * | 1974-02-12 | 1978-07-14 | Buskine Sa | |
| BE790675A (fr) * | 1971-10-29 | 1973-04-27 | Science Union & Cie | Nouveaux derives de l'oxa-1 diaza-3,8 spiro (4,5) decane |
| FR2615515B1 (fr) * | 1987-05-22 | 1989-06-30 | Adir | Nouveaux derives du spiro 4, 5 decane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| HU204529B (en) * | 1989-08-10 | 1992-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| HU204530B (en) * | 1989-08-10 | 1992-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| YU150489A (sh) * | 1989-08-10 | 1992-12-21 | W.L. Gore & Co. Gmbh. | Uređaj za ispitivanje odevnih predmeta na nepromočivost |
-
1989
- 1989-07-27 YU YU150489A patent/YU150489A/sh unknown
- 1989-08-10 HU HU903233A patent/HU206677B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-08-10 HU HU894094A patent/HU204276B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-08-08 KR KR1019900012169A patent/KR940000830B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-08-08 KR KR1019900012168A patent/KR940002826B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 DD DD90343359A patent/DD299431A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 JP JP2209362A patent/JPH0381277A/ja active Pending
- 1990-08-09 ES ES90308783T patent/ES2052179T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-09 ZA ZA906299A patent/ZA906299B/xx unknown
- 1990-08-09 JP JP2209363A patent/JPH0383985A/ja active Pending
- 1990-08-09 DE DE69008275T patent/DE69008275T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-09 CA CA002023018A patent/CA2023018C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-09 NO NO90903511A patent/NO903511L/no unknown
- 1990-08-09 YU YU154090A patent/YU154090A/sh unknown
- 1990-08-09 AU AU60803/90A patent/AU621771B2/en not_active Ceased
- 1990-08-09 IE IE288590A patent/IE902885A1/en unknown
- 1990-08-09 NZ NZ234843A patent/NZ234843A/en unknown
- 1990-08-09 EP EP90308783A patent/EP0413516B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-09 IN IN687/CAL/90A patent/IN170979B/en unknown
- 1990-08-09 DE DE69014008T patent/DE69014008T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-09 AT AT90308779T patent/ATE113951T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 NZ NZ234846A patent/NZ234846A/en unknown
- 1990-08-09 DK DK90308783.1T patent/DK0413516T3/da active
- 1990-08-09 ZA ZA906300A patent/ZA906300B/xx unknown
- 1990-08-09 CA CA002023015A patent/CA2023015A1/en not_active Abandoned
- 1990-08-09 IS IS3612A patent/IS3612A7/is unknown
- 1990-08-09 ES ES90308779T patent/ES2063923T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-09 ZA ZA906304A patent/ZA906304B/xx unknown
- 1990-08-09 SG SG1995903969A patent/SG59864G/en unknown
- 1990-08-09 IL IL9532590A patent/IL95325A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 AU AU60804/90A patent/AU621238B2/en not_active Ceased
- 1990-08-09 EP EP90308779A patent/EP0412821B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-09 AT AT9090308783T patent/ATE104671T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 IL IL9532490A patent/IL95324A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 DD DD90343354A patent/DD299428A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-10 PL PL90286443A patent/PL163899B1/pl unknown
- 1990-08-10 US US07/566,278 patent/US5132303A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-10 PL PL90291648A patent/PL164662B1/pl unknown
- 1990-08-10 US US07/566,279 patent/US5132309A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-10 CN CN90106974A patent/CN1025031C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-10 FI FI903974A patent/FI93456C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-08-10 MY MYPI90001343A patent/MY107240A/en unknown
-
1995
- 1995-07-20 HK HK118295A patent/HK118295A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI93456C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2-okso-3,8-diatsaspiro/4,5/dekaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US3491093A (en) | Derivatives of 5 aminomethyl-4,5,6,7-tetrahydro-4-oxoindoles | |
| EP1428820B1 (en) | Non-imidazole alkylamines as histamine H-3-receptor ligands and their therapeutic applications | |
| FI93012B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1-hydroksi-2-piperidinoalkyyli)-2-indoloni-, 2-kinoloni-, 2-bentso/b/-atsepinoni-, bentsimidatsoloni- ja 2-kinatsolinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| IE51015B1 (en) | Heterocyclic compounds,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0216247A2 (en) | Use of alpha 2 adrenergic receptor antagonists for the production of pharmaceutical compositions for treating colonic spasm, irritable bowel syndrome and constipation and process for preparing such pharmaceutical compositions | |
| RU2093513C1 (ru) | Производные 9-деазагуанины или их таутомеры и фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать активность пуриннуклеозид фосфорилазы у млекопитающих | |
| EP0154142B1 (en) | Substituted hexahydro arylquinolizines | |
| EP0414422B1 (en) | 2-Oxo-1-oxa-8-azaspiro [4,5] decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| US3845060A (en) | 1-(1-(2,3-dihydro-2-benzofuryl)-alkyl)-4-aminohexahydroisonicotinic acid amides or nitriles | |
| US3634420A (en) | 3(morpholinomethyl)-2 3-dihydro-carbazol-4(1h)-ones | |
| FI82054C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara furo/3,2-c/pyridiner. | |
| IL95323A (en) | History of Pipridine 4,4- Transformed, preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| FI82048B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tetraoxo-3,7-diazabicyklo (3,3,1)- nonanderivat. | |
| US5077295A (en) | Antipsychoic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)buytl bridged bicycle imides | |
| US5118687A (en) | 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro(4,5)decane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| US20030181722A1 (en) | LK6-A derivatives | |
| EP0213696A2 (en) | Tetrahydropyrido [1,2-a] indole derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU204054B (en) | Process for producing new 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US5134141A (en) | Antidepressant polycyclic imides to treat depression | |
| US3898239A (en) | Tricyclic compounds | |
| US3458510A (en) | Alpha piperidyl or pyridyl-alpha tertiary aminomethyl benzyl alcohols | |
| DK163922B (da) | 2,3-dihydro-3-phenyl-2-benzofuranonderivater, fremgangsmaader til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem | |
| HU205119B (en) | Process for producing new 2-oxo-3,8-diaza-1-oxaspiro/4,5/decane derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| CA2023014A1 (en) | 2-oxo-1-oxa-8-azaspiro /4,5/decane derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYOER RT. |