PL163899B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-oksa-2-keto-3,8-diazaspiro[4,5] dekanu PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-oksa-2-keto-3,8-diazaspiro[4,5] dekanu PL PL PLInfo
- Publication number
- PL163899B1 PL163899B1 PL90286443A PL28644390A PL163899B1 PL 163899 B1 PL163899 B1 PL 163899B1 PL 90286443 A PL90286443 A PL 90286443A PL 28644390 A PL28644390 A PL 28644390A PL 163899 B1 PL163899 B1 PL 163899B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- keto
- oxa
- decane
- diazaspiro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- LQGLKWIXYWZNGB-UHFFFAOYSA-N 1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical class O1C(=O)NCC11CCNCC1 LQGLKWIXYWZNGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- PAPJZJIQQXETDJ-UHFFFAOYSA-N 1-methylidene-2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-one Chemical class C=C1NC(=O)CC11CCNCC1 PAPJZJIQQXETDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- RAPAKELQTSIJRM-UHFFFAOYSA-N 1-[4,4-bis(4-fluorophenyl)but-3-enyl]-4-ethynylpiperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(O)(C#C)CCN1CCC=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 RAPAKELQTSIJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 2
- WYDMNGYRWISCLZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3,3-bis(4-fluorophenyl)prop-2-enyl]-4-ethynylpiperidin-4-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(O)(C#C)CCN1CC=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 WYDMNGYRWISCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- VLVWUSGOTSWICZ-UHFFFAOYSA-N [1-[4,4-bis(4-fluorophenyl)but-3-enyl]-4-ethynylpiperidin-4-yl] n-benzylcarbamate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)=CCCN1CCC(C#C)(OC(=O)NCC=2C=CC=CC=2)CC1 VLVWUSGOTSWICZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- PIMYDFDXAUVLON-UHFFFAOYSA-M chloro(triethyl)stannane Chemical compound CC[Sn](Cl)(CC)CC PIMYDFDXAUVLON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 16
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 14
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 13
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 hydrogen halides Chemical class 0.000 description 9
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- OYKIERKRPUDEIV-UHFFFAOYSA-N decane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCCC OYKIERKRPUDEIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 5
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000009225 memory damage Effects 0.000 description 3
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 3
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 2
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000001484 cataleptigenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHZUABXEBRGBLP-LKWYKXIFSA-N (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,4R,9aS,9bR)-4-benzyl-9b-hydroxy-3,5-dioxo-2-propan-2-yl-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide (6aR,9R,10aR)-N-[(2R,4R,9aS,9bR)-9b-hydroxy-3,5-dioxo-2,4-di(propan-2-yl)-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide (6aR,10aR)-N-[(2S,4S,9bS)-9b-hydroxy-4-(2-methylpropyl)-3,5-dioxo-2-propan-2-yl-3a,4,7,8,9,9a-hexahydrofuro[3,2-g]indolizin-2-yl]-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@]3(C(=O)C4[C@H](C(N5CCC[C@H]5[C@]4(O)O3)=O)C(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C1=CC([C@H]2CC(CN(C)[C@@H]2C2)C(=O)N[C@@]3(C(=O)C4[C@@H](C(N5CCCC5[C@@]4(O)O3)=O)CC(C)C)C(C)C)=C3C2=CNC3=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@](C(C21)=O)(NC(=O)[C@H]1CN(C)[C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 QHZUABXEBRGBLP-LKWYKXIFSA-N 0.000 description 1
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SGZXIWYCGSJFEF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-chloro-1-(4-fluorophenyl)but-1-enyl]-4-fluorobenzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=CCCCl)C1=CC=C(F)C=C1 SGZXIWYCGSJFEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASPBBYVNTMIKLA-UHFFFAOYSA-N 2,8-diazaspiro[4.5]decan-3-one Chemical class C1NC(=O)CC21CCNCC2 ASPBBYVNTMIKLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- GLGZJOSFJGVNFZ-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-8-(3,3-diphenylprop-2-enyl)-4-methylidene-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C=C1N(CCCC)C(=O)OC11CCN(CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GLGZJOSFJGVNFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJKREDBGQKVDDB-UHFFFAOYSA-N 4-methylidene-3-phenyl-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C=C1N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC11CCNCC1 UJKREDBGQKVDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCRHYYBYRFFVEA-UHFFFAOYSA-N 8-[4,4-bis(4-fluorophenyl)but-3-enyl]-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-4-hydroxy-4-methyl-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN1C(O)(C)C2(CCN(CCC=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=3C=CC(F)=CC=3)CC2)OC1=O RCRHYYBYRFFVEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWRLXWOMRISABR-UHFFFAOYSA-N 8-[4,4-bis(4-fluorophenyl)but-3-enyl]-3-cyclohexyl-4-hydroxy-4-methyl-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1OC2(CCN(CCC=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=3C=CC(F)=CC=3)CC2)C(C)(O)N1C1CCCCC1 AWRLXWOMRISABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODLRONQRWPAUTK-UHFFFAOYSA-N 8-[4,4-bis(4-fluorophenyl)but-3-enyl]-3-ethyl-4-hydroxy-4-methyl-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(O)N(CC)C(=O)OC11CCN(CCC=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ODLRONQRWPAUTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOQZKLBVPIICQU-UHFFFAOYSA-N 8-[4,4-bis(4-fluorophenyl)but-3-enyl]-3-ethyl-4-methylidene-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C=C1N(CC)C(=O)OC11CCN(CCC=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 FOQZKLBVPIICQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMYNCVGHKNBMQL-UHFFFAOYSA-N 8-[4,4-bis(4-fluorophenyl)but-3-enyl]-3-tert-butyl-4-hydroxy-4-methyl-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound CC1(O)N(C(C)(C)C)C(=O)OC11CCN(CCC=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 SMYNCVGHKNBMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSNKXTSKFCURGE-UHFFFAOYSA-N 8-[4,4-bis(4-fluorophenyl)but-3-enyl]-4-hydroxy-4-methyl-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(O)NC(=O)OC11CCN(CCC=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 WSNKXTSKFCURGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAEJVNFRDDKRIW-UHFFFAOYSA-N 8-[4,4-bis(4-fluorophenyl)but-3-enyl]-4-methylidene-3-propan-2-yl-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C=C1N(C(C)C)C(=O)OC11CCN(CCC=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 QAEJVNFRDDKRIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000295146 Gallionellaceae Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000002864 food coloring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N hydrobromide;hydrochloride Chemical compound Cl.Br BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N spirodecane Chemical group C1CCCC21CCCCC2 CTDQAGUNKPRERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
Abstract
1-oksa-2- keto-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu, o wzorze 1, w którym R oznacza atom w odoru, grupe C 1-12alkilow a, C3-6cy- kloalkilow a, karbocykliczna C6- 10arylow a lub karbocy- kliczna C 6- 10ary lo -C 1-4alkilow a, przy czym dwie o stat- nio w ym ienione grupy sa ew entualnie podstaw ione w ich czesci arom atycznej jednym lub kilkom a, takim i sam ym i lub róznym i atom am i chlorow ca lub jedna lub kilkom a grupam i C 1-4alkilow ym i lu b C 1-4alkoksylow ym i; je d e n z R 1 i R2 oznacza grupe hydroksylow a, podczas gdy drugi oznacza grupe m etylow a; R3 i R4 takie sam e lub rózne oznaczaja atom w odoru, jeden lub kilka atom ów chlo- row ca, grup C 1-4alkilow ych, C 1-4alkoksylow ych, trójch- lorow com etylow ych lub grupe hydroksylow a ew entual- nie zestryfikow ana kwasem C 1 - 4alkanokarboksylow ym zas n jest rów ne 1 lub 2, ich izom erów , solw atów , hydra- tów , soli addycyjnych z kw asam i i czw artorzedow ych soli am oniow ych, znamienny tym, ze uw adnia sie pochodna 4-m etyleno-2-keto-3,8-diazaspiro[4,5]-dekanow a o wzo- rze 4, w którym R, R3, R4 i n maja znaczenie podane powyzej, w srodow isku kwasnym a nastepnie ew entual- nie przeksztalca sie grupy funkcyjne w tak otrzym anym zw iazku o wzorze 1, w którym R, R1 , R2 , R3 , R4 i n maja znaczenie podane dla wzoru 1, w inne grupy funkcyjne znanym sposobem i/lu b poddaje sie reakcji tak otrzy- m any zwiazek o wzorze 1, w którym R, R 1, R2, R3, R4 i n m aja znaczenia podane powyzej, z kwasem w celu otrzy- m ania soli addycyjnej z kwasem i/lu b traktuje sie zwia- zek o wzorze 1, w którym R, R 1, R2, R3, R4 i n o znacze- niach podanych powyzej, . . . . WZÓR 1 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-oksa-2-keto3,8-diazaspiro[4,5]dekanu.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych, terapeutycznie czynnych, pochodnych 1-oksa-2-keto-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupę C1-12alkilową, C 3-6cykloalkilową, karbocykliczną grupę Ce-warylową lub karbocykliczną grupę C6-10arylo-C1 - 4alkilową, przy czym dwie ostatnie wymionione grupy są ewentualnie podstawione w ich części aromatycznej jednym lub kilkoma, takimi samymi lub różnymi atomami chlorowców lub jedną lub kilkoma grupami C1-4alkilowymi lub C1- 4alkoksylowymi, jeden z R1 i R 2 oznacza grupę hydroksylową, podczas gdy inny oznacza grupę metylową, R a i R4, które są takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, jeden lub kilka atomów chlorowca, grupę Cwalkilową, C1- 4alkoksylową, trójchlorowcometylową lub grupę hydroksylową ewentualnie zestryfikowaną kwasem C1-4alkanokarboksylowym, zaś n jest równe 1 lub 2, ich izomerów, solwatów, hydratów, soli addycyjnych z kwasem i czwartorzędowych soli amonowych.
Otrzymywane sposobem według wynalazku związki służą do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych. Metoda leczenia polega na podawaniu terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczelnej soli addycyjnej z kwasem lub czwartorzędowej soli amonowej do organizmu pacjenta w celu wywarcia wpływu na etapy niedotlenienia krwi, niedotlenienia tkankowego i niedokrwistości.
Związki o wzorze 1, mogą istnieć w różnych postaciach stereoizomerycznych takich jak izomery geometryczne jak również racematy, rozdzielone izomery optyczne lub ich mieszaniny, przy czym wszystkie one mogą występować w postaci różnych solwatów i hydratów. Wszystkie te związki i mieszaniny wchodzą w zakres wynalazku.
W literaturze opisno liczne terapeutycznie przydatne pochodne 2-keto-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu. Związki takie przedstawiono np. w następujących publikacjach: C. A. 78, 719668t, C. A. 71,91359d, (1969); C. A. 78.23876Q (1973); C. A. 81,33153c i 10536b(1974), C. A. 95,161765e (1981) jak również w zgłoszeniach patentowych DE nr nr 2 013 729,2013 6681 2 163 000
163 899 oraz w opisach patentowych BE nr nr 775984, 774 170, 786 170, 78(6631 i 825444, w brytyjskim opisie patentowym 1 100 281; w opublikowanym opisie patentowym NL nr 7 214 689jak również w opisach patentowych St. Zjedn. Am. nr nr 3 555033, 3 594386, 4244961 i 4255432.
Istotna różnica między związkami o wzorze 1 według wynalazku a podobnymi związkami znanymi dotychczas wynika z charakteru podstawnika przyłączonego w pozycji 4 i ewentualnie w pozycji 3 szkieletu spirodekanowego.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, jak również ich soli addycyjnych z kwasem oraz czwartorzędowych soli amoniowych polega na tym, że uwadnia się 4-metyleno-2-keto-3,8diazaspiro[4,5]-dekanową pochodną o wzorze 4. w którym R, R3, R4, i n ma znaczenie podane powyżej, w środowisku kwaśnym, po czym ewentualnie przekształca się grupę funkcyjną tak otrzymanego związku o wzorze 1, w którym R, R1, R2, R3, R4 i n mają znaczenie podane powyżej dla wzoru 1, w inną grupę funkcyjną znanym sposobem, i/lub poddaje się tak otrzymany związek o wzorze 1, w którym R, R\ r2, R3, r4 i n mają znaczenie podane powyżej, reakcji z kwasem dla otrzymania soli addycyjnej z kwasem i/lub zadaje się związek o wzorze 1, w którym R, R\ r2, R3, R 4 i n mają znaczenie podane powyżej, otrzymany w postaci soli, z zasadą w celu uwolnienia jego wolnej postaci zasadowej i/lub przekształca się tak otrzymany związek o wzorze 1, w którym R, R i, R2, R3, r4 i n mają znaczenie podane powyżej, w jego czwartorzędową sól amoniową.
Uwadnianie według wynalazku prowadzi się w środowisku zawierającym wodę w obecności kwasów mineralnych i/lub organicznych. Odpowiednimi kwasami są np. chlorowcowodory, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas mrówkowy, aromatyczny kwas sulfonowy, kwas szczawiowy i podobne. Reakcję tę korzystnie prowadzi się pomiędzy 5°C a temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Ewentualnie otrzymane związki o wzorze 1 można przekształcić znanym sposobem w inne związki wchodzące w zakres wzoru 1.
Związki o wzorze 1 mogą być ewentualnie przekształcone w sole addycyjne z kwasami lub w czwartorzędowe sole amoniowe za pomocą znanych sposobów. Do wytwarzania soli addycyjnych z kwasami można stosować kwasy nieorganiczne lub organiczne takie jak chlorowcowodory np. chlorowodór i bromowodór, kwas siarkowy, kwasy fosforowe jak również kwas mrówkowy, octowy, propionowy, szczawiowy, glikolowy, maleinowy, fumarowy, bursztynowy, winowy, askorbinowy, cytrynowy, jabłkowy, mlekowy, benzoesowy, cynamonowy, asparaginowy, glutaminowy, N-acetyloasparaginowy, lub N-acetyloglutaminowy, jak również kwasy alkanosulfonowe takie jak kwas metanosulfonowy lub kwasy arenosulfonowe np. kwas p-toluenosulfonowy i podobne.
Tworzenie soli można przeprowadzić np. w taki sposób, że odpowiadający kwas dodaje się do roztworu związku o wzorze 1 sporządzonego w rozpuszczalniku obojętnym np. etanolu, po czym utworzoną sól wytrąca się przez dodanie rozpuszczalnika niemieszającego się z wodą np. eteru etylowego.
W celu wytworzenia czwartorzędowych soli amoniowych można stosować halogenek niższego alkilu, akenylu lub benzylu lub siarczan alkilu. Czwartorzędowanie zwykle przeprowadza się w rozpuszczalniku organicznym, takim jak aceton, acetonitryl, etanol lub ich mieszaniny w temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej, aż do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
Otrzymane sole addycyjne lub czwartorzędowe sole amoniowe można wyodrębnić np. przez odsączenie a następnie w razie potrzeby oczyszczać przez rekrystalizację.
Na odwrót, odpowiadające wolne zasady można uwolnić z ich soli przez traktowanie alkaliami.
Substancje wyjściowe stosowane w sposobie według wynalazku są częściowo znane lub mogą być sporządzone znanymi sposobami.
Związki o wzorze 4 można otrzymać przez reakcję 2-keto-3,8-diazaspiro[4,5]dekanowych pochodnych o wzorze 2, w którym Ri i R2 razem oznaczają grupę metylenową a R ma znaczenie podane powyżej, z pochodnymi dwufenyloalkenowymi o wzorze 3.
Nowe związki o wzorze 1 według wynalazku i ich sole posiadają cenne właściwości farmakologiczne: wykazują np. selektywne dopaminergiczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy i wykazują efekt przeciw niedotlenieniu krwi, przeciw niedotlenieniu tkankowemu, przeciw nie4
163 899 dokrwieniu i przeciw zanikowi pamięci, inhibitują ośrodkowe receptory dopaminy (nazywane dalej DA) w rdzeniowych i podrdzeniowych regionach mózgu. Są one zdolne do ochrony przeciw początkowym uszkodzeniom powodowanym przez niedotlenienie krwi mózgowej, niedokrwistość różnego pochodzenia np. obrzęk mózgowy, uszkodzenia pamięci wywołane niedotlenieniem krwi i przedłużone przeżycie ssaków w warunkach ostrego nieodtlenienia. Związki o wzorze 1 mogą być szeroko stosowane w terapii w celu zapobiegania i leczenia różnych chorób takich jak psychoza, pobudzenia różnego pochodzenia, niepokój psychomotoryczny, nadruchliwość, demencja starcza i wielo zawałowa, choroba Alzheimera, zaburzenia funkcji świadomości, szkody wywołane niedokrwieniem i podobne.
Działnie farmakologiczne nowych związków o wzorze 1 według wynalazku badano za pomocą metod opisanych poniżej.
1. Inhibitowanie wywołanej apomorfiną lokomotorycznej nadruchliwości i stereotypii.
Apomorfina wzbudza charakterystyczny syndrom u szczurów i różnych gatunków zwierząt, który manifestuje się nadczynnością i stereotypowym zachowaniem zwierząt (J. Pharm. Pharmacol. 19, 627 (1957); J. Neurol. Transm. 40, 97 (1977); J. Psychiat. Res. 11, 1 (1974); J. Pharm. Pharmacol. 25, 1003 (1973) oraz Nature 263, 338 (1976).
Badanie prowadzono na samcach szczurów Hannover-Wistar o wadze 160—180 g. Badane związki zawieszono w 2% roztworze Tween 80 i rozcieńczono wodą destylowaną do pożądanego stężenia. Odpowiadającą dawkę podawano szczurom w objętości 5 ml/kg. Grupę kontrolną traktowano powyższym roztworem nie zawierającym badanej substancji.
Jedną godzinę po podaniu doustnie dawki 2,5 mg/kg badanego związku, podskórnie podano szczurom 1 mg/kg chlorowodorku apomorfiny.
W 15 minut po podaniu apomorfiny zwierzęta umieszczono w 5-kanałowym urządzeniu do obserwacji zachowania kontrolowanego za pomocą mikroprocesora i koordynowanego i stereotypowy ruch zwierząt mierzono po 15 minutach. Jako lek porównawczy stosowano chlozapine (nazwa chemiczna 8-chloro-11-(4-metylo-1-piperazynylo)-5H-dibenzo[b, e][1,4]diazepina) w dawce 2,5 mg/kg. Wyniki podano w % w stosunku do próby kontrolnej dla obu typów ruchu.
Dalej, działanie kataleptogeniczne (wzbudzające katalepsję) związków badano za pomocą metody G. Stille'a i H. Launera (Arzneim.-Forsch. 21, 252 (1971). Badania te prowadzono na szczurach Wistar, samcach o wadze 90-11 g, którym doustnie podawano różne dawki badanych substancji. Liczbę zwierząt kataleptycznych rejestrowano co godzinę przez 6 godzin po podaniu. Zwierzęta uważane były za kataleptyczne, gdy nie były w stanie w ciągu 30 sekund skorygować swojej dziwacznej pozycji ciała spowodowanej podniesieniem górnych kończyn na poziomy pręt umieszczony na wysokiści 8 cm. Wartość ED 50 obliczono z %% zwierząt kataleptycznych. Wyniki zestawiono w tabeli 1.
W tabeli zastosowano następujące skróty: LMA - czynność lokomotoryczna; n - liczba zwierząt; p. o. - podanie doustne; S. E. - błąd standardowy przeciętnej wartości.
A. -8-[4,4-bis(4-fluorofenylo)-3-butynylo]-3,4-dwumetylo-4-hydroksy-2-keto-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan w postaci chlorowodorku.
B - 3-benzylo-8-[4,4-bis(4-ifuorofenylo)-3-bu tenylo]-4-hydroksy-4-metyIo-2-keto-1-oksa-3,8diazaspiro[4,5]dekan w postaci chlorowodorku.
a b e l a 1
| Związek _ | Inhibicja wywołana apomorfiną | Działanie kataleptyczne ED50 mg/kg p. o | n | |
| LMA % wobec pr | stereotypia óby kontrolnej | |||
| A | -40 | 0 | >300 | 5 |
| B | -25 | + 15 | >300 | 5 |
| Clozapine | -25 | + 11 | 31,9 | 5 |
Próba kontrolna LMA 100%(433,9±54,7sek + S E ), Stereotypia 100%(105,0± 13,7sek±S.E ).
Z tabeli 1 oczywiste jest, że 2,5 mg/kg dawka doustna związków o wzorze 1 według wynalazku obniża nadczynność lokomotoryczną wywołaną apomorfiną z taką samą lub znacznie wyższą skutecznością niż lek porównawczy, podczas gdy podobnie jak clozapine, nie inhibitują stereotypii. Ich efekt kataleptogeniczny był co najmniej 10-krotnie tak sprzyjający jak leku porównawczego. Tak więc, należy oczekiwać, że uboczne efekty ekstrapiramidalne nowych związków o wzorze 1 według wynalazku powinny być rzadsze lub nieobecne.
163 899
Związki według wynalazku mogą być przekształcone do kompozycji farmaceutycznych. Kompozycje te mogą być podawane doustnie, doodbytniczo i/lub pozajelitowo. Do podawania doustnego kompozycję można sporządzać w postaci takiej jak tabletki, drażetki lub kapsułki. Przy sporządzaniu kompozycji doustnych można stosować jako nośniki np. laktozę lub skrobię. Odpowiednimi środkami zlepiającymi lub granulującymi są żelatyna, karboksymetyloceluloza sodowa, metyloceluloza, poliwinylopirolidon lub skrobia. Jako środki dezintegrujące dodaje się głównie skrobię ziemniaczaną lub mikrokrystaliczną celulozę, chociaż przydatne są również ultraamylopektyna lub formaldehydo-kazeina. Odpowiednimi środkami antyadhezywnymi i poślizgowymi są talk. koloidalny kwas krzemowy, stearyna, stearynian wapnia lub magnezu i podobne. Doustne kompozycje ciekłe powinny być sporządzane w postaci np. zawiesin, syropów lub eliksirów, które mogą zawierać wodę, glikole, oleje, alkohole jak również środki barwiące i aromatyzujące.
Tabletki można sporządzić np. przez sprasowanie następujących wilgotnych granulatów. Mieszaninę składnika aktywnego z nośnikami i ewentualnie z częścią dodatku dezintegrującego granuluje się z wodnym, alkoholowym lub wodno-alkoholowym roztworem środka zlepiającego w odpowiednim urządzeniu, po czym granulat suszy się. Następnie po zmieszaniu innych dodatków dezintegrujących, poślizgowych i antyadhezywnych z wysuszonym granulatem mieszaninę sprasowuje się na tabletki. Tabletki można ewentualnie zaopatrzyć w nacięcia w postaci rowków w celu ułatwienia podawania. Tabletki można również sporządzić bezpośrednio z mieszaniny zawierającej składnik aktywny i odpowiednie dodatki. Tabletki można ewentualnie przekształcić w drażetki poprzez zastosowanie powszechnie stosowanych dodatków farmaceutycznych np. środków ochraniających, aromatyzujących lub barwiących takich jak cukier, pochodne celulozy (metylo- lub etyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa i podobne), poliwinylopirolidon, fosforan wapnia, węglan wapnia, barwniki spożywcze, lakiery barwiące, środki aromatyzujące, tlenek żelaza, pigmenty i podobne. Kapsułkowane kompozycje sporządza się przez napełnienie kapsułek mieszaniną składnika aktywnego z substancjami pomocniczymi.
Do podawania doodbytniczego, kompozycję sporządza się w postaci czopków zawierających masę nośnika, tak zwany „adeps pro suppositorio jako dodatek do składnika aktywnego. Jako nośniki można stosować tłuszcze roślinne takie jak utwardzone oleje roślinne lub trójglicerydy kwasów tłuszczowych C12-18 (korzystne nośniki występują pod nazwą handlową Witepsol). Składnik aktywny równomiernie rozprowadza się w stopionej masie nośnika, po czym czopki sporządza się przez odlewanie.
Do stosowania pozajelitowego, kompozycję sporządza się w postaci roztworów do iniekcji. W celu sporządzenia roztworów do iniekcji, składniki aktywne rozpuszcza się w destylowanej wodzie i/lub różnych rozpuszczalnikach organicznych np. eterach glikolowych, ewentualnie w obecności środków solubilizujących takich jak monolaurynian lub monooleinian lub monostearynian polioksyetylenowo-sorbitowy (Tween 20, Tween 60 lub Tween 80), odpowiednio. Roztwory do iniekcji mogą dalej zawierać różne środki pomocnicze np. środki konserwujące takie jak czterooctan etylenodwuaminy jak również substancje modyfikujące pH i buforujące, lub ewentualnie środek lokalnie znieczulający taki jak lidokaina. Przed napełnieniem ampułek, roztwór do iniekcji zawierający kompozycję według wynalazku przesącza się i po napełnieniu ampułek poddaje się sterylizacji.
Sposób leczenia zaburzeń funkcji świadomości u ssaków (w tym ludzi) obejmuje podawanie terapeutycznie skutecznej ilości składnika aktywnego o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem lub czwartorzędowej soli amonowej, pacjentowi. Zależnie od typu lub ostrości choroby oraz od stanu pacjenta, dawki dzienne mogą wynosić od 0,1 do 40 mg/kg i mogą być podawane raz dziennie lub w kilku poddawkach drogą doustną, doodbytniczą lub pozajelitową.
Bardziej szczegółowo wynalazek zilustrowany jest za pomocą następujących przykładów.
Przykład I. 8-[4,4-bis(4-fluorofenylo)-3-butenylo]-4-metyleno-1-okso-3-fenylo-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan.
Mieszaninę zawierającą 8,4 g 4-metyleno-2-okso-3-fenylo-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu, 18,4 g 4,4-bis(4-fluorofenylo)-3-butenylowego chlorku, 0,3 g jodku potasowego, 9,2 g bezwodnego węglanu potasowego i 81 ml metyloizobutyloketonu ogrzewa się łagodnie do wrzenia pod argonem, podczas mieszania w ciągu 12 godzin. Po schłodzeniu i odsączeniu soli nieorganicznych osad
163 899
2. Inhibitowanie uszkodzeń pamięci wywołanych niedotlenieniem krwi (efekt nootropowy).
Badania te prowadzono na samcach szczurów spontanicznie (genetycznie) nadciśnieniowych, o wadze 210-230 g. Aktywne unikające zachowanie rozwinięto w 6-kanałowym zautomatyzowanym pudle Shuttle'a przez trening składający się z 30 cykli w ciągu 3 dni. W każdym pojedynczym cyklu stosowano bodziec światła przerywanego o częstotliwości 1 Hz na okres 15 sekund jako bodziec uwarunkowany i bodziec elektryczny 0,8 mA na 10 sekund jako bodziec nieuwarunkowany z odstępem czasowym pomiędzy sygnałami 15 sekund.
Czwartego dnia, na godzinę przed eksperymentem zwierzętom podano 10 mg/kg dawkę doustną z badanych związków. W próbkach tych stosowano dwie grupy kontrolne, z których jednej podano placebo podczas gdy drugiej podano placebo i wystawiono na działanie warunków niedotlenienia krwi. Jako leki porównawcze stosowano piracetam (nazwa chemiczna amid kwasu 2-keto-1-pirolidynooctowego) oraz dihydroergotoksynę. Zachowanie się zwierząt badano w warunkach niedotlenienia krwi w taki sposób, że przez pudła przedmuchiwano z szybkością 200 ml/min/pudło mieszaninę gazową zawierającą 6 % objętościowych tlenu i 94% objętościowych azotu. Liczbę uwarunkowanych reakcji unikania (w skrócie: CAR) zliczano. Działanie ochronne związków przeciw uszkodzeniom pamięci na skutek niedotlenienia krwi obliczono za pomocą następującego wzoru:
Działanie ochronne % = (traktowane CAR x) - (placebo + niedotlenienie CAR x) (placebo CAR x) - (placebo + niedotlenienie CAR x) x 100 w którym działanie ochronne oznacza działanie inhibitujące uszkodzenia pamięci wyrażone w %%; zaś CAR x oznacza przeciętną wartość liczby uwarunkowanych reakcji w danej grupie zwierząt.
Działanie ochronne związków przeciw uszkodzeniom pamięci na skutek niedotlenienia krwi wyrażono jako % w stosunku do grupy kontrolnej przedstawiono w tabeli 2.
3. Inhibitowanie niedotlenienia krwi na skutek: obniżonego ciśnienia barycznego.
Badanie prowadzono na samcach szczurów o spontanicznie wysokim ciśnieniu, o wadze 200-220 g. Grupy zwierząt po 3 sztuki umieszczono w eUsykatbrach o objętości 6 litrów, ciśnienie bbhiżoho do 170Hg mm (22,66 kPa) w ciągu 20 sekund i w sposób ciągły utrzymywano na tym samym poziomie. Na 1 godzinę przed badaniem, zwierzęta traktowano różnymi dawkami doustnymi badanych związków. Oznaczono wartości ED 50 (tj. dawki przedłużające przeżycie badanych zwierząt o kres czasu wynoszący 50% w porównaniu z grupą kontrolną traktowaną placebo) i zestawiono w tabeli 3.
W tabelach 2 i 3 stosowano następujące skróty: C : chlorowodorek 3-tnre-butcl^-8-[4,4-bik(4^ fluorofenylb)-3-butenylo]-4-hy0rbksy-4-metylb-2-keto-1-oUsa-3,8-diazaspirb[4,5]0ekαhu, PIR : piracetam, DHE : 0ihydroerootbksyna.
Tabela 2
| Związek | Dawka mg/kg p. o | Ochrona przeciw zanikowi pamięci, % | n |
| C | 10 | 64 | 6 |
| PIR | 500 | 85 | 6 |
| DHE | 10 | 63 | 6 |
Tabela 3
| Związek | Ochrona przeciw niedotlenieniu krwi przez obniżenie ciśnienia, ED50 mg/kg, p. o | n |
| C | 23,76 | 10 |
| PIR | 293,0 | 10 |
| DHE | 50,^ | 10 |
* Przeżycie wynosiło jedynie 40% przy powyższej wysokiej dawce DHE.
4. Ihhiaitbwahie obrzmienia mózgu.
Działanie ihhiaitujące barzemieeie mózgu związków badano za pomocą następującej metody (Ann. Pharm. Fr. 42,431 (1984)).
163 899
Grupę składającą się z 7 samców szczurów Hannover-Wistar o wadze 180-200 g codziennie traktowano 2,5 mg/kg chlorku trójetylocyny (nazywanym dalej TET przez 5 dni w celu wywołania obrzęku mózgu). TET?/ Merck-Schuchardt, Darmstadt, RFN (rozpuszczono w wodzie destylowanej mieszając i zwierzętom doustnie podawano raz dziennie mieszany roztwór o godzinie 7 rano).
Związki porównawczy i badany homogenizowano w 0,5% wagowo roztworze karboksymetylocelulozy przy użyciu mieszadła Ultra Turrax i mieszanie kontynuowano również w trakcie podawania. Związki podawano doustnie pierwszy w 1 godzinę a następnie 6 godzin po podaniu TET w objętości 0,5 ml/100 g wagi ciała w obu przypadkach. Grupa kontrolna otrzymała rozpuszczalnik z TET (tj. wodę destylowaną) i nośnik związków (tj. 0,5% wagowo roztwór karboksymetylocelulozy) w tych samych przedziałach czasowych i objętościach co podano powyżej.
W piątym dniu traktowania, 2 godziny po ostatnim podaniu badanego związku, zwierzętom obcięto głowy i szybko wyjęto cały mózg, przemyto zimnym, 0,9% wagowo roztworem chlorku sodu i wilgoć usunięto zpomocą bibuły filtracyjnej. Wilgotną masę mózgu zważono z dokładnością do dziesiątych mg i umieszczono na folii aluminiowej uprzednio zważonej. Następnie mózg suszono w temperaturze 90°C przez 92 godziny, po czym oznaczono całą masę (gross/ tj. masę suchego mózgu wraz z masą folii aluminiowej. Zawartość wody w mózgu i jej zmianę, odpowiednio, obliczono z różnicy wagi mokrego i suchego mózgu. Różnicę wyrażono jako % ochrony jak następuje:
n , (TET-Ko)-(TET-V) % ‘O·1’™·' = KET - Ko) - (Veh - Ko) * 100 gdzie; (TET - Ko) oznacza przeciętną zawartość wody (%) w mózgu zwierzęcia traktowanego TET i nośnikiem; (TET - V) oznacza przeciętną zawartość wody (%) w mózgu zwierząt traktowanych TET i badanym związkiem; (Veh - Ko) oznacza przeciętną zawartość wody (%) w mózgu zwierząt traktowanych wodą destylowaną i nośnikiem.
Odchylenia zmian w zawartości wody i suchej masie mózgu porównano za pomocą próby Studenta „t“. Wyniki zestawiono w tabeli 4. W tabeli 4 stosowano następujące skróty: TET : chlorek trójetylocyny; dw: woda destylowana; Veh : nośnik (0,5% wagowych karboksymetylocelulozy w roztworze); D: maleinian 8-[4,4-bis(4-fluorofenylo)-3-butynylo-4-hydroksy]-3-[2-(3,4dwumetoksyfenylo)Etylo]-4-metylo-2-keto-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekiaiu; E: chlorowodorek 8-[4,4-bis-(4-fluorofenylo)-3-butenylo]-4-hydroksy-4-metylo-2-keto-1- oksa-3,8- diazaspiro [4,5] dekanu.
Tabela 4
| Traktowanie | Dawka, pmol/kg | % ochrony |
| dw + Veh | - | - |
| TET + Veh | - | - |
| TET + związek C | 25 | 97,9 |
| TET + związek C | 50 | 102,0 |
| TET + związek C | 100 | 88,1 |
| TET + związek D | 100 | 102,2 |
| TET + związek E | 100 | 114,3 |
| TET + PIR | 100 | 16,7 |
| TET + DHE | 30’ | 25,6 |
DHE podawano w dawce 30 mg/kg w powyższej próbie.
Na podstawie powyższych badań można stwierdzić, że związki według wynalazku są zdolne do ochrony z dobrym skutkiem przed zanikiem pamięci i uszkodzeniami pamięci w wyniku niedotlenienia oraz przedłużają w niskich dawkach czas przeżycia zwierząt cierpiących na ostre niedotlenienie krwi.
W ośrodkowym układzie nerwowym ostre obrzęki i wzrost zawartości wody w mózgu jak również znaczne szkody w aktywności metabilizującej mózgu są wywoływane a oddychanie komórek, utleniająca fosforylacja, utlenianie glutaminianu, bursztynianu i glukozy oraz podobnych są inhibitowane przez chlorek trójetylocyny. Te poważne zmiany obserwuje się również w niedotlenieniu krwi i niedokrwieniu; przejawia się to głównie w postaci obrzęku mózgowego i jego następstw takich jak zaburzenia funkcji świadomości, demencja i podobne. Związki według wynalazku zapewniają całkowitą ochronę od obrzęku mózgowego, podczas gdy leki porównawcze nie wykazując skutku zapobiegawczego.
163 899 przemywa się metyloizobutyloketonem, przesącz przemywa wodą do odczynu obojętnego, suszy bezwodnym siarczanem magnezu i następnie odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość po odparowaniu rozciera się z n-heksanem, osad odsącza i rekrystalizuje z etanolu uzyskując tytułowy związek z wydajnością 83,5%; temperatura topnienia 136,5— 137,5°C.
Analiza dla C 30H 2eF 2N 2O2:
Obliczono: C 74,05; H 5,80; F 7,81; N 5,76%;
Otrzymano: C 74,19 ; H 5,85; F 7,74; N 5,83%.
Przykład II. Wytwarzanie chlorowodorku 3-n-butylo-8-(3,3-dwufenylo-2-propenylo)-4hydroksy-4-metylo-2-keto-1 -oksa-3,8-diazaspir o[4,5]dekanu.
ml roztworu kwasu solnego o stężeniu 3 mole/litr wkroplono do roztworu 5,2 g 3-n-butylo8-(3,3-dwufenylo-2-propenylo)-4-metyleno-2-keto-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu w 10,4 ml 99% kwasu mrówkowego podczas mieszania. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0-5°C przez 30 minut. Po odsączeniu wytrącony krystaliczny osad przemyto wodą i osuszono otrzymując produkt tytułowy z 97% wydajnością, temperatura topnienia 104-106°C.
Analiza zasady dla C27H34N2O3:
Obliczono: C 74,62; Η Ί,Ζ9; N 6,45%;
Otrzymano: C 74,55; H 8,01; N 6,56%.
Przykład; II. Wytwarzanie chlorowodorku 8-[4,4-bis(«4-fluorofenylo)-3-butenylo]-4-hydroksy-3-izopropylo-4-metyIo-2-keto-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu.
11,3 g 8-[4,4-bis(4-fluorofenylo)-3-butenylo]-3-izopropylo-4-metyleno-2-keto-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu mieszano ze 100 ml kwasu solnego o stężeniu 1 mol/litr w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym krystaliczny osad odsączono, przemyto wodą, ochłodzono do temperatury 5°C i osuszono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując tytułowy chlorowodorek z wydajnością 96%, temperatura topnienia 252-255°C (z rozkładem).
Zasadę uwolniono z chlorowodorku przez dodanie nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i wyekstrahowano do chloroformu. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod obniżonym ciśnieniem. Po rekrystalizacji pozostałości z benzenu, otrzymano tytułową zasadę z wydajnością 87%, temperatura topnienia 175-176°C.
Analiza dla C27H32F2N3O3:
Obliczono: C 68,91; H 6,86; F 8,08; N 5,95%;
Otrzymano: C 69,12; H 6,94; F 8,13; N 640%.
Przykład IV. Wytwarzanie chlorowodorku 8-[4,4-bis(4-fIuorofenylo)-3-butenylo]-3-etylo4-hydroksy-4-metylo-2-keto-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu.
7,0 g 8-[4,4-bis(4-fluorofenylo)-3-butenylo]-3-etylo-4-metyleno-2-keto-1 -oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu gotowano ze 320 ml 0,1 mola/litr kwasu solnego mieszając przez 1 godzinę. Po schłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury 5°C i przesączeniu, krystaliczny osad przemyto wodą, osuszono otrzymując tytułowy chlorowodorek z wydajnością 92,0%, temperatura topnienia 238-240°C (z rozkładem).
Zasadę uwolniono z chlorowodorku przez dodanie wodnego roztworu wodorotlenku sodu.
Analiza zasady dla C26H30F2N2OJ:
Obliczono: C 68,40; H 6,62; F 8,32; N6J4%;
Otrzymano: C 68,36; H 6,68; F 8,50; N 6,25%.
Analogicznie można sporządzić następujące związki stosując odpowiednie materiały wyjściowe.
8-[4,4-bis(4-fluorofenylo)-3-butenylo]-3-[2-(3,4-dwumetoksyfenylo)etylo]-4-hydroksy-4-metylo-2-keto-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekan, t.t. 143-144°C, jego wodoromaleinian rozkłada się w temperaturze 129-132°C,
Chlorowodorek 8-[4,4-bis(4-fluorofenylo)-3-butenylo]-4-hydroksy-4-metylo-2-keto-3-propylo-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu, t.t. 247-250°C (z rozkładem),
163 899
Chlorowodorek 8-[4,4-bis(4-ffuorofenylo)-3-butenylo]-3-cykloheksylo-4-hydroksy-4-metylo2-keto-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu, t.t. 256-258°C (z rozkładem),
Chlorowodorek 8-[3,3-bis(4-ffuorofenylo)-2-propenylo]-3-butylo-4-hydroksy-4-metylo-2-keto-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu, t.t. 228-230°C (z rozkładem),
Chlorowodorek 3-benzylo-8-[4,4-bis(4-fluorofenylo)-3-butenylo]-4-hydroksy-4-metylo-2-keto-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu, t.t. 179-181°C (z rozkładem),
Chlorowodorek 8-[4,4-bis(4-fluoro)-3-butenylo]-4-hydroksy-4-metylo-2-keto-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu, t.t. 155-157°C (z rozkładem),
Chlorowodorek 8-r4!4-bis(4-ffuorofenylo)-3-butenylo]-4-hydroksy-4-metylo-3-{ł-naftylo)-2keto-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu, t.t. 230-233°C (z rozkładem),
Chlorowodorek 3,4-dwumetylo'-8-(3,3-dwufenylo-2-propenylo)-4hydroksy-2-keto-1 -oksa3,8-diazaspiro[4,5]dekanu, t.t. 211-213°C (z rozkładem),
Chlorowodorek 8-[4,4-bis(4-fluorofenylo)-3-butenylo]-3-t-butylo-4-hydroksy-4-metylo-2-keto-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu, t.t. 220-224°C (z rozkładem),
Chlorowodorek 8-[3,3-bis(4-fluorofenyIo)-2-propenylo]-3,4-dwumetylo-4-hydroksy-2-ketoloksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu, t.t. 238-240°C (z rozkładem),
Chlorowodorek 8-[4,4-bis(4-ifuorofenylo)-3-biitenylo]-4-hydroksy-4-metylo-2-keto-3-fenylo1- oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu, t.t. 179- 181°C (z rozkładem),
8-[4,4-bis(4-ffuoΓofenylo))3-butenylo]-3,4-dwumetylo-4-hydroksy-2-keto-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu, t.t. 144-144°C, chlorowodorek rozkłada się w temperaturze 144-145°C,
Chlorowodorek 8-[3,3-bis(3,5-dichlorofenylo)-2-propenylo]-3,4-dwumetylo-4-hydroksy-2-keto-1-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu, t.t. 241-244°C (z rozkładem), oraz
Chlorowodorek 8-[4,4-bis(4-fluorofenylo)-3-butenylo]-4-butylo-4-hydroksy-4-metylo-2-keto^^oksa-3,8-dii^^;^:^]3iiro[4,5]i^^kanu, t.t. 229-231°C (z rozkładem).
Analogicznie można sporządzić następujące związki stosując odpowiednie substancje wyjściowe.
Chlorowodorek 8-3,3-dwufenylo-2-propenylo)-4-hydroksy-3-izopropylo-4-metylo-2-keto-1oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu, temperatura topnienia 219-221°C,
Chlorowodorek 8-[3,3-bis(4-nuorofenylo)-2-propenylo]-4-hydroksy-3~izopropylci-4-metylo2- keto-l-oksa-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu, temperatura topnienia 255-260°C.
N-R
WZÓR 1
HN
N-R
WZÓR 2
163 899
P\ o7
C=CH- (CH
2;n
WZÓR 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób wytwarzania nowych pochodnych 1-oksa-2-keto-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu, o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupę C1-,2alkilową, Ca-ecykloalkilową, karbocykliczną Ce-10arylową lub karbocykliczną Ce-i0arylo-C1-4alkilową, przy czym dwie ostatnio wymienione grupy są ewentualnie podstawione w ich części aromatycznej jednym lub kilkoma, takimi samymi lub różnymi atomami chlorowca lub jedną lub kilkoma grupami C1- 4alkilowymi lub C1- 4alkoksylowymi; jeden z R1 i R2 oznacza grupę hydroksylową, podczas gdy drugi oznacza grupę metylową; R3 i R4 takie same lub różne oznaczają atom wodoru, jeden lub kilka atomów chlorowca, grup C1- 4alkilowych, C1-4alkoksylowych, trójchlorowcometylowych lub grupę hydroksylową ewentualnie zestryfikowaną kwasem C^alkanokarboksylowym zaś n jest równe 1 lub 2, ich izomerów, solwatów, hydratów, soli addycyjnych z kwasami i czwartorzędowych soli amoniowych, znamienny tym, że uwadnia się pochodną 4-metyleno-2-keto-3,8-diazaspiro[4,5]-dekanową o wzorze 4, w którym R, R3, R4 i n mają znaczenie podane powyżej, w środowisku kwaśnym a następnie ewentualnie przekształca się grupy funkcyjne w tak otrzymanym związku o wzorze 1, w którym R, R1, R2, R3, R 4 i n mają znaczenie podane dla wzoru 1, w inne grupy funkcyjne znanym sposobem i/lub poddaje się reakcji tak otrzymany związek o wzorze 1, w którym R, R\ R2, R3, R4 i n mają znaczenia podane powyżej, z kwasem w celu otrzymania soli addycyjnej z kwasem i/lub traktuje się związek o wzorze 1, w którym R, R1, r2, R3, R 4 i n o znaczeniach podanych powyżej, otrzymany w postaci soli, zasadą w celu uwolnienia postaci wolnej zasady i/lub przekształca się tak otrzymany związek o wzorze 1, w którym R, R\ r2, R3, R4 i n mają znaczenie podane powyżej, w jego czwartorzędową sól amonową.* * *Sposób wytwarzania nowych pochodnych l-oksa-2-keto-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU894094A HU204276B (en) | 1989-08-10 | 1989-08-10 | Process for producing new 1-oxa-2-oxo-4-methylen-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL286443A1 PL286443A1 (en) | 1992-01-13 |
| PL163899B1 true PL163899B1 (pl) | 1994-05-31 |
Family
ID=10966866
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90291648A PL164662B1 (pl) | 1989-08-10 | 1990-08-10 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-oksa-2-keto-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu PL PL PL |
| PL90286443A PL163899B1 (pl) | 1989-08-10 | 1990-08-10 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-oksa-2-keto-3,8-diazaspiro[4,5] dekanu PL PL PL |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90291648A PL164662B1 (pl) | 1989-08-10 | 1990-08-10 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-oksa-2-keto-3,8-diazaspiro[4,5]dekanu PL PL PL |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5132303A (pl) |
| EP (2) | EP0413516B1 (pl) |
| JP (2) | JPH0381277A (pl) |
| KR (2) | KR940002826B1 (pl) |
| CN (1) | CN1025031C (pl) |
| AT (2) | ATE104671T1 (pl) |
| AU (2) | AU621771B2 (pl) |
| CA (2) | CA2023018C (pl) |
| DD (2) | DD299431A5 (pl) |
| DE (2) | DE69014008T2 (pl) |
| DK (1) | DK0413516T3 (pl) |
| ES (2) | ES2052179T3 (pl) |
| FI (1) | FI93456C (pl) |
| HK (1) | HK118295A (pl) |
| HU (2) | HU204276B (pl) |
| IE (1) | IE902885A1 (pl) |
| IL (2) | IL95324A (pl) |
| IN (1) | IN170979B (pl) |
| IS (1) | IS3612A7 (pl) |
| MY (1) | MY107240A (pl) |
| NO (1) | NO903511L (pl) |
| NZ (2) | NZ234843A (pl) |
| PL (2) | PL164662B1 (pl) |
| SG (1) | SG59864G (pl) |
| YU (2) | YU150489A (pl) |
| ZA (3) | ZA906300B (pl) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3752062T2 (de) * | 1986-12-17 | 1997-09-11 | Glaxo Group Ltd | Verwendung von heterozyklischen Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln |
| HU204529B (en) * | 1989-08-10 | 1992-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| YU150489A (sh) * | 1989-08-10 | 1992-12-21 | W.L. Gore & Co. Gmbh. | Uređaj za ispitivanje odevnih predmeta na nepromočivost |
| US5534520A (en) * | 1990-04-10 | 1996-07-09 | Fisher; Abraham | Spiro compounds containing five-membered rings |
| US5852029A (en) * | 1990-04-10 | 1998-12-22 | Israel Institute For Biological Research | Aza spiro compounds acting on the cholinergic system with muscarinic agonist activity |
| EP0492020A1 (en) * | 1990-12-21 | 1992-07-01 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Use of certain esters of hexahydro-8-hydroxy-2,6-methano-2H-quinolizin-3(4H)-one and related compounds for treating cognitive disorders |
| GB9206989D0 (en) * | 1992-03-31 | 1992-05-13 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5756743A (en) * | 1996-04-10 | 1998-05-26 | Hoechst Marion Roussel Inc. | Spiro cyclopent b!indole-piperidines! |
| US6100256A (en) * | 1996-12-02 | 2000-08-08 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Use of NK-1 receptors antagonists for treating schizophrenic disorders |
| SE9604786D0 (sv) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Astra Pharma Inc | New compounds |
| US6974825B1 (en) | 1996-12-20 | 2005-12-13 | Astrazeneca Canada Inc. | Compounds with analgesic effect |
| SE9904675D0 (sv) | 1999-12-20 | 1999-12-20 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
| SE0101769D0 (sv) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0101771D0 (sv) | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0101773D0 (sv) * | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0101770D0 (sv) * | 2001-05-18 | 2001-05-18 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| KR20030087248A (ko) * | 2002-05-08 | 2003-11-14 | (주)씨엔아이 | 온라인을 통한 상거래 기초항목의 설정기능을 갖는 상거래관리장치 |
| US8921555B2 (en) * | 2009-06-16 | 2014-12-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-diones |
| GB201416352D0 (en) * | 2014-09-16 | 2014-10-29 | Shire Internat Gmbh | Spirocyclic derivatives |
| GB201416346D0 (en) * | 2014-09-16 | 2014-10-29 | Shire Internat Gmbh | Spirocyclic derivatives |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL127065C (pl) * | 1964-04-22 | |||
| CH601304A5 (pl) * | 1974-02-12 | 1978-07-14 | Buskine Sa | |
| BE790675A (fr) * | 1971-10-29 | 1973-04-27 | Science Union & Cie | Nouveaux derives de l'oxa-1 diaza-3,8 spiro (4,5) decane |
| FR2615515B1 (fr) * | 1987-05-22 | 1989-06-30 | Adir | Nouveaux derives du spiro 4, 5 decane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| HU204529B (en) * | 1989-08-10 | 1992-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| HU204530B (en) * | 1989-08-10 | 1992-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 1-oxa-2-oxo-8-aza-spiro(4,5)decane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| YU150489A (sh) * | 1989-08-10 | 1992-12-21 | W.L. Gore & Co. Gmbh. | Uređaj za ispitivanje odevnih predmeta na nepromočivost |
-
1989
- 1989-07-27 YU YU150489A patent/YU150489A/sh unknown
- 1989-08-10 HU HU894094A patent/HU204276B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-08-10 HU HU903233A patent/HU206677B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-08-08 KR KR1019900012168A patent/KR940002826B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-08 KR KR1019900012169A patent/KR940000830B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-09 AT AT9090308783T patent/ATE104671T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 JP JP2209362A patent/JPH0381277A/ja active Pending
- 1990-08-09 ZA ZA906300A patent/ZA906300B/xx unknown
- 1990-08-09 SG SG1995903969A patent/SG59864G/en unknown
- 1990-08-09 DK DK90308783.1T patent/DK0413516T3/da active
- 1990-08-09 IS IS3612A patent/IS3612A7/is unknown
- 1990-08-09 EP EP90308783A patent/EP0413516B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-09 YU YU154090A patent/YU154090A/sh unknown
- 1990-08-09 AU AU60803/90A patent/AU621771B2/en not_active Ceased
- 1990-08-09 IE IE288590A patent/IE902885A1/en unknown
- 1990-08-09 ZA ZA906299A patent/ZA906299B/xx unknown
- 1990-08-09 NO NO90903511A patent/NO903511L/no unknown
- 1990-08-09 ZA ZA906304A patent/ZA906304B/xx unknown
- 1990-08-09 DE DE69014008T patent/DE69014008T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-09 NZ NZ234843A patent/NZ234843A/en unknown
- 1990-08-09 JP JP2209363A patent/JPH0383985A/ja active Pending
- 1990-08-09 EP EP90308779A patent/EP0412821B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-09 AU AU60804/90A patent/AU621238B2/en not_active Ceased
- 1990-08-09 DD DD90343359A patent/DD299431A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 DD DD90343354A patent/DD299428A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 NZ NZ234846A patent/NZ234846A/en unknown
- 1990-08-09 IN IN687/CAL/90A patent/IN170979B/en unknown
- 1990-08-09 IL IL9532490A patent/IL95324A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 IL IL9532590A patent/IL95325A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 CA CA002023018A patent/CA2023018C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-09 ES ES90308783T patent/ES2052179T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-09 ES ES90308779T patent/ES2063923T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-09 AT AT90308779T patent/ATE113951T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 CA CA002023015A patent/CA2023015A1/en not_active Abandoned
- 1990-08-09 DE DE69008275T patent/DE69008275T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-10 PL PL90291648A patent/PL164662B1/pl unknown
- 1990-08-10 MY MYPI90001343A patent/MY107240A/en unknown
- 1990-08-10 CN CN90106974A patent/CN1025031C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-10 US US07/566,278 patent/US5132303A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-10 PL PL90286443A patent/PL163899B1/pl unknown
- 1990-08-10 US US07/566,279 patent/US5132309A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-10 FI FI903974A patent/FI93456C/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-07-20 HK HK118295A patent/HK118295A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL163899B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-oksa-2-keto-3,8-diazaspiro[4,5] dekanu PL PL PL | |
| IE893976L (en) | Novel piperazinyl derivatives | |
| PT701819E (pt) | Novas composicoes contendo sertralina e um agonista ou antagonista de receptor de 5-ht1d | |
| CZ280769B6 (cs) | Derivát N-acyl-2,2-benzodiazepinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| US4138494A (en) | 3-Phenylindolines | |
| US3953430A (en) | Substituted benzodiazepin-10-ones and method of use | |
| IL96498A (en) | N-(substituted amino carbonyl) compounds related to physostigmine, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4851429A (en) | Pharmaceutically useful tricyclic amines derived from 2,3,5,6,7,8-hexahydronaphtho(2,3-B)furan and from 2,3,6,7,8,9-hexahydro-5H-benzocyclohepta(2,3-B)furan | |
| US4778812A (en) | 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof | |
| KR900004148B1 (ko) | 피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀 유도체 | |
| US4837226A (en) | Polycyclic amine derivatives useful as cerebrovascular agents | |
| CN100457737C (zh) | 喹啉酰胺衍生物、其制备方法和用途 | |
| FI90871B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 3a,4,5,6-tetrahydro-(3H)-pyrimidino/4,5,6-k,l/akridiinien valmistamiseksi | |
| US6150363A (en) | Dihydrophenazinecarboxylic acid derivatives | |
| US6602865B1 (en) | Pyridazino(4,5-b)(1,5)oxazepinone, -thiazepinone and -diazepinone compounds | |
| JPH01275585A (ja) | ４，５，６，７―テトラハイドロイソチアゾロ〔４，５―ｃ〕ピリジン誘導体及び異性体 | |
| WO2006020070A2 (en) | Indanylamino uracils and their use as antioxidants and neuroprotectants | |
| US5494909A (en) | Substituted oxazinoisoquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| US4276296A (en) | Substituted benzopyrano[3,4-c]pyridines, compositions and use thereof | |
| US3551565A (en) | Pharmaceutical compositions and uses of oxazinoisoquinoline derivatives | |
| JP3048068B2 (ja) | 新規のスピロ〔２ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン〕−４（３ｈ）−オン誘導体、その酸付加塩及びそれを含む薬理組成物 | |
| JPH0558633B2 (pl) | ||
| EP0440145A1 (en) | Hexahydropyrrolo[2,3-b]indole carbamates,-ureas,-amides and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US3542927A (en) | Reduction of blood sugar levels with aminomethylindoles | |
| BG66199B1 (bg) | 2,3-беhзодиазепинови производни и фармацевтични състави, които ги съдържат като активен компонент |