CN102459278A - 取代的-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用作HIF脯氨酰羟化酶抑制剂的取代的-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，以治疗贫血和类似状况。

Description

取代的-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
发明背景
氧对细胞和组织的不足递送与贫血和缺血相关，所述贫血定义为血液的携氧能力中的缺陷，在所述缺血中血液供应中的限制由血管收缩或阻塞引起。贫血可以由红细胞丧失(出血)、过度红细胞破坏(溶血)或红细胞生成(来自骨髓中发现的前体的红细胞生产)中的缺陷引起。贫血的症状可以包括虚弱、头晕、疲劳、苍白、认知功能受损和生活质量的全面下降。慢性和/或严重贫血可以导致心肌、脑或外周缺血的加剧且导致心力衰竭。缺血定义为氧对组织或器官的绝对或相对短缺，并且可以起因于病症例如动脉粥样硬化、糖尿病、血栓栓塞、低血压等。心脏、脑和肾对于由低血液供应引起的缺血应激特别敏感。
用于贫血的主要药理学治疗是重组人促红细胞生成素(EPO)的某些变体的施用。对于与肾疾病相关的贫血、化学疗法诱导的贫血、来自HIV治疗的贫血或由于失血的贫血，施用重组EPO以增强激素的供应，校正红细胞的短缺且增加血液的携氧能力。EPO替代不总是足以刺激最佳红细胞生成(例如在具有铁加工缺陷的患者中)且具有相关危险。
低氧诱导因子(HIF)已鉴定为对低氧的细胞应答的主要调节物。HIF是由高度调节的α-亚单位(HIF-α)和组成性表达的β-亚单位(HIF-β，也称为ARNT或芳烃受体核转运蛋白)组成的异二聚基因转录因子。据报道HIF靶基因与红细胞生成(例如促红细胞生成素(EPO)和EPO受体)、糖酵解和血管发生(例如血管内皮生长因子(VEGF))的各个方面相关。关于涉及铁吸收、转运和利用以及血红素合成的蛋白质的基因也是HIF的靶。
在正常氧合下，HIF-α是在与分子氧反应中的底物，这通过称为PHD-1(EGLN2，或产蛋异常9同系物2 PHD2(EGLN1)和PHD3(EGLN3)的铁(II)-、2-酮戊二酸和抗坏血酸盐依赖性双加氧酶家族催化。HIF-α的脯氨酸残基是羟基化的(例如HIF-1α的Pro-402和Pro-564)，并且所得到的产物是肿瘤抑制蛋白von-Hippel Lindau的靶，其为涉及蛋白质泛素化的E3泛素连接酶多蛋白复合物的组分。在低氧合下，HIF-α羟化反应有效性较差，并且HIF-α可用于与HIF-β二聚化。HIF二聚体易位至细胞核，在其中它们与HIF靶基因的低氧应答性增强子元件结合。
已知HIF的细胞水平在低氧条件下和暴露于低氧模拟试剂后增加。后者包括但不限于特定金属离子(例如钴、镍、锰)、铁螯合剂(例如去铁胺)和2-酮戊二酸盐(2-ketoglurate)类似物(例如N-草酰甘氨酸)。本发明的化合物抑制HIF脯氨酰羟化酶(PHD-1、PHD-2、PHD-3)，并且还可以作用于调节HIF水平。这些化合物因此具有用于治疗和/或预防在其中需要HIF调节的病症或状况例如贫血和缺血的功用。作为重组促红细胞生成素治疗的替代方案，本发明的化合物提供用于贫血管理的更简单和更广泛方法。
国际专利公开号WO 2008/030412(国际申请日2007年9月4日)示例用作用于治疗阿尔茨海默氏病的螺哌啶β-分泌酶抑制剂的乙内酰脲螺哌啶化合物。
发明概述
本发明涉及抑制HIF脯氨酰羟化酶的式IA化合物或其药学可接受的盐、或其立体异构体、或其立体异构体的药学可接受的盐的化合物：
Figure 763485DEST_PATH_IMAGE001
I
其用于增强促红细胞生成素的内源产生和用于治疗与促红细胞生成素的内源产生减少相关的状况例如贫血和类似状况的用途，以及包含此类化合物和药学载体的组合物。
发明详述
本发明提供了式I的化合物或其药学可接受的盐、或其立体异构体、或其立体异构体的药学可接受的盐：
Figure 808189DEST_PATH_IMAGE002
I
其中
n是0、1、2、3或4；
R1是芳基或杂环基；
R2选自：
氢，
芳基(C0-C6)烷基，
杂环基(C0-C6)烷基；
C0-10烷基(氧基)0-1羰基C0-10烷基；
C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
芳基氨基羰基C0-10烷基，
C3-8环烷基氨基羰基C0-10烷基，
(C3-8)杂环基氨基羰基C0-10烷基，
(C3-8杂环烷基氨基羰基C0-10烷基，和
C0-10烷基氧基羰基氨基羰基C0-10烷基；
R3是-(C0-C6烷基)C(O)O(C0-C10烷基)或-(C0-C6烷基)杂环基；
任选地，R1、R2和R3各自独立地由1、2、3或4个R6取代；
R4选自氢、C1-C3烷基和氧代；
R5选自氢、-C1-C10烷基、-OC1-C10烷基、-(C0-C6烷基)C(O)O(C0-C6烷基)、OH、任选由1 – 5个氟取代的-C1-C4卤烷基、卤素、NH2、N(C1-C6烷基)2、NO2、CN和-S(O)1-2；
R6选自：
卤素，
(羰基)0-1C1-10烷基，
(羰基)0-1C2-10烯基，
(羰基)0-1C2-10炔基，
C1-10烯基氨基，
C1-10烷基(羰基)0-1C0-10烷基，
C0-10烷基(羰基)0-1芳基C0-10烷基，
C0-10烷基(羰基)0-1C3-8环烷基C0-10烷基，
C0-10烷基(羰基)0-1(C3-8)杂环基C0-10烷基，
C0-10烷基(羰基)0-1(C3-8杂环烷基C0-10烷基，
C1-4酰基氨基C0-10烷基，
二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
(C3-8环烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
(C3-8杂环基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
(C3-8杂环烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
(C0-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，
(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，
C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
芳基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，
C0-10烷基羧基C0-10烷基氨基，
羧基C0-10烷基，
羧基芳基，
羧基C3-8环烷基，
羧基C3-8杂环基，
羧基C3-8杂环烷基，
C1-10烷氧基，
C1-10烷基氧基C0-10烷基，
C1-10烷基(羰基)0-1氧基，
C3-8杂环基C0-10烷基(羰基)0-1氧基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基(羰基)0-1氧基，
C3-8环烷基C0-10烷基(羰基)0-1氧基，
芳基C0-10烷基(羰基)0-1氧基，
羟基C0-10烷基，
羟基羰基C0-10烷氧基，
羟基羰基C0-10烷基氧基，
C1-10烷基硫代，
氧代，
氰基，
硝基，
全氟C1-6烷基，和
全氟C1-6烷氧基，和
其中R6任选由1、2、3或4个取代基R7取代，R7选自：
卤素，
(羰基)0-1C1-10烷基，
(羰基)0-1C2-10烯基，
(羰基)0-1C2-10炔基，
C1-10烷基羰基，
C2-10烯基羰基，
C2-10炔基羰基，
(羰基)0-1芳基C0-10烷基，
(羰基)0-1(C3-8)杂环基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基羰基，
(C3-8)杂环基羰基，
(C3-8)杂环烷基羰基；
C3-8环烷基C0-10烷基，
(羰基)0-1(C3-8)杂环烷基C0-10烷基，
C1-4酰基氨基C0-10烷基，
C0-10烷基氨基C0-10烷基，
二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
(C1-10烷基)2氨基羰基，
芳基氨基羰基，
C3-8杂环基氨基羰基，
C1-10烷基氨基羰基，
C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，
C1-10烷基氧基C0-10烷基，
(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，
羟基羰基C0-10烷氧基，
(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，
(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
羟基C0-10烷基，
羧基C0-10烷基，
C1-10烷基磺酰基，
C1-10烷基磺酰基氨基，
芳基C1-10烷基磺酰基氨基，
C3-8杂环基C1-10烷基磺酰基氨基，
C3-8杂环烷基C1-10烷基磺酰基氨基，
C3-8环烷基C1-10烷基磺酰基氨基，
氰基，
硝基，
氧代，
全氟C1-6烷基，和
全氟C1-6烷氧基，
其中R7任选由选自下述的一个或多个基团取代：氢、OH、(C1-6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、O(C=O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O(0-1)(C1-10)全氟烷基和NH2；并且
条件是当R2是苯基并且R3是呋喃基或吡啶基时，那么R5不同于甲基。
本发明的化合物的举例说明性但非限制性例子是下述：
3-联苯基-4-基-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-吡啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
1-(4-羟基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
2-{3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-基}异烟酸；
3-联苯基-4-基-1-(6-氟吡啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
6-{3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-基}烟腈；
3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-吡啶-4-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-联苯基-4-基-1-(6-羟基哒嗪-3-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-联苯基-4-基-1-(5-羟基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-联苯基-4-基-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-联苯基-4-基-1-(6-羟基吡啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
甲基6-{3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-基}吡啶-2-羧酸酯；
6-{3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-基}吡啶-2-羧酸；
1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
1-(4-羟基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
4-{1-(4-羟基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}苯甲酸；
3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-吡啶-3-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
叔丁基(2-{[3-联苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-1H-咪唑-1-基)乙酸酯；
叔丁基(2-{[3-联苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-1H-咪唑-1-基)乙酸酯；
(2-{[3-联苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-1H-咪唑-1-基)乙酸；
3-(2-{[3-联苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-1H-咪唑-1-基)丙酸；
(2-{[3-联苯基-4-基-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-1H-咪唑-1-基)乙酸；
3-(2-{[3-联苯基-4-基-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-1H-咪唑-1-基)丙酸；
4-{1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}苄腈；
乙基4-{1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}苯甲酸酯；
3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(2-噻吩基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-联苯基-4-基-8-[(3-溴吡啶-2-基)甲基]-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-联苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-联苯基-4-基-8-[(3-溴吡啶-2-基)甲基]-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
4-[8-[(3-溴吡啶-2-基)甲基]-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基]-N-苯基苯甲酰胺；
3-联苯基-4-基-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
4-[8-[(3-溴吡啶-2-基)甲基]-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基]-N-环丙基苯甲酰胺；
3-联苯基-4-基-8-[(3-溴吡啶-2-基)甲基]-1-嘧啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-联苯基-4-基-8-[(3-溴吡啶-2-基)甲基]-1-(4-羟基吡啶-2-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
叔丁基2-{[3-联苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}烟酸酯；
2-{[3-联苯基-4-基-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}烟酸；
3-联苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8-(1H-四唑-5-基甲基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
2-{[3-联苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}烟腈；
3-联苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8-{[3-(1H-四唑-5-基)吡啶-2-基]甲基}-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-联苯基-4-基-1-(2-羟基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-联苯基-4-基-1-(3-羟基吡啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
4'-{1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；
3-联苯基-4-基-1-(5-羟基吡嗪-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
丁基4-{[3-联苯基-4-基-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-1-H-咪唑-5-羧酸酯；
丁基4-{[3-联苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-1-H-咪唑-5-羧酸酯；
丁基4-{[3-联苯基-4-基-1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-1-H-咪唑-5-羧酸酯；
3-联苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(5-甲基-1-H-咪唑-4-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
4-{[3-联苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-1-H-咪唑-5-羧酸；
4-[(3-联苯基-4-基-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基]-1-H-咪唑-5-羧酸；
4-{[3-联苯基-4-基-1-(6-羟基嘧啶-4-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-1-H-咪唑-5-羧酸；
3-联苯基-4-基-1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8-[(5-甲基-1-H-咪唑-4-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
2-{[3-联苯基-4-基-1-(6-羟基嘧啶-4-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}烟酸；
3-联苯基-4-基-1-(4,6-二羟基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-联苯基-4-基-1-(4-羟基-6-甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-联苯基-4-基-1-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-联苯基-4-基-1-(2-羟基吡啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
2-{3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-基}嘧啶-4-羧酸；
6-{3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-基}烟酸；
甲基4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-嘧啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸酯；
甲基4-[(3-联苯基-4-基-2,4-二氧代-1-嘧啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基]-1-H-咪唑-5-羧酸酯；
4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-嘧啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；
4-[(3-联苯基-4-基-2,4-二氧代-1-嘧啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基]-1-H-咪唑-5-羧酸；
5-(4-{8-[(3-羧基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-嘧啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}苯基)吡啶-2-羧酸；
4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-嘧啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-3-羧酸；
(4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-嘧啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-基)乙酸；
3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-嘧啶-4-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
2-(4-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-嘧啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}苯基)环丙烷羧酸；
8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-(4'-丙酰联苯基-4-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-(4'-丙酰联苯基-4-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-联苯基-4-基-1-甲基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
叔丁基(3-联苯基-4-基-2,4-二氧代-1-吡嗪-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)乙酸酯；
(3-联苯基-4-基-2,4-二氧代-1-吡嗪-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)乙酸；
(3-联苯基-4-基-2,4-二氧代-1-嘧啶-5-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)乙酸;
(3-联苯基-4-基-2,4-二氧代-1-嘧啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)乙酸；
[3-联苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]乙酸；
2,2'-(3-联苯基-4-基-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-1,8-二基)二乙酸；
[3-联苯基-4-基-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]乙酸；
3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
(3-联苯基-4-基-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)乙酸；
乙基3-联苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸酯；
乙基3-联苯基-4-基-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸酯；
3-联苯基-4-基-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸；
3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸；
乙基3-联苯基-4-基-1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸酯；
3-联苯基-4-基-1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸；
3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-嘧啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸；
乙基3-联苯基-4-基-1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸酯；
乙基3-联苯基-4-基-1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸酯；
3-联苯基-4-基-1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸；
3-联苯基-4-基-1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸；
乙基[({3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-6-基}羰基)氨基]乙酸酯；
叔丁基[({3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-6-基}羰基)氨基]乙酸酯；
[({3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-6-基}羰基)氨基]乙酸；
2-[({3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-基}羰基)氨基]-2-甲基丙酸；
(2R)-2-[({3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-基}羰基)氨基]丙酸；
(2S)-2-[({3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-基}羰基)氨基]丙酸；
N-({3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-基}羰基)-L-丝氨酸；
4-{3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-基}-4-氧代丁酸；
4'-{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；
4'-{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}-2-甲基联苯基-4-羧酸；
4'-{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}-3-甲基联苯基-4-羧酸；
2-氟-4'-{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；
2-甲基-4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-吡嗪-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；
2-甲基-4'-{1-(6-甲基吡嗪-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；
4'-{1-(6-甲基吡嗪-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；
2-甲基-4'-[8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基]联苯基-4-羧酸；
4'-[8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基]联苯基-4-羧酸；
2-甲基-4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；
1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3- [4'–(1H- 吡唑-5-基)联苯基-4-基]- 1,3,8–三氮杂螺[4.5] 癸烷-2,4-二酮；
1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3- [4'–(1H- 吡唑-5-基)联苯基-4-基]- 1,3,8– 三氮杂螺[4.5] 癸烷-2,4-二酮；
1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3- [4'–(5- 氧代吡唑烷-3-基)联苯基-4-基]- 1,3,8–三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3- [4'–(1吗啉-4-基)联苯基-4-基]- 1,3,8– 三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
4-(6-{3-(4-溴苯基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-基}嘧啶-4-基)苯甲酸；
4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-嘧啶-4-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；
甲基2-甲基-4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-嘧啶-4-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸酯；
2-甲基-4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-嘧啶-4-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；
2-甲基-4'-[8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(2-甲基嘧啶-4-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基]联苯基-4-羧酸；
2-甲基-4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-哒嗪-3-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；
4-(5-{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}-吡啶-2-基)苯甲酸；
4-(5-{1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}-吡啶-2-基)苯甲酸；
4-(5-{8-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲基] -1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}-吡啶-2-基)苯甲酸；
4-(5-{8-[(4-羟基吡啶-2-基)甲基] -1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}-吡啶-2-基)苯甲酸；
4-(5-{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}-吡啶-2-基)-3-甲基苯甲酸；
4-(5-{1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}-吡啶-2-基)-3-甲基苯甲酸；
3-甲基-4-(5-{8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}-吡啶-2-基)苯甲酸；
3-氟-4-(5-{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8–三氮杂螺[4. 5] 癸-3-基}吡啶-2-基)-3-苯甲酸；
或其药学可接受的盐或其立体异构体、或其立体异构体的药学可接受的盐。
本发明的一个实施方案提供了式II的化合物或其药学可接受的盐、或其立体异构体、或其立体异构体的药学可接受的盐：
Figure 774877DEST_PATH_IMAGE003
II
其中
n是0、1、2、3或4；
R2选自：
氢，
芳基(C0-C6)烷基，
杂环基(C0-C6)烷基；
C0-10烷基(氧基)0-1羰基C0-10烷基；
C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
芳基氨基羰基C0-10烷基，
C3-8环烷基氨基羰基C0-10烷基，
(C3-8)杂环基氨基羰基C0-10烷基，
(C3-8杂环烷基氨基羰基C0-10烷基，和
C0-10烷基氧基羰基氨基羰基C0-10烷基；
R3是-(C0-C6烷基)C(O)O(C0-C10烷基)或-(C0-C6烷基)杂环基；
任选地，R2和R3各自独立地由1、2、3或4个R6取代；
R4选自氢、C1-C3烷基和氧代；
R5选自氢、-C1-C10烷基、-OC1-C10烷基、-(C0-C6烷基)C(O)O(C0-C6烷基)、OH、任选由1 – 5个氟取代的-C1-C4卤烷基、卤素、NH2、N(C1-C6烷基)2、NO2、CN和-S(O)1-2；
R6选自：
卤素，
(羰基)0-1C1-10烷基，
(羰基)0-1C2-10烯基，
(羰基)0-1C2-10炔基，
C1-10烯基氨基，
C1-10烷基(羰基)0-1C0-10烷基，
C0-10烷基(羰基)0-1芳基C0-10烷基，
C0-10烷基(羰基)0-1C3-8环烷基C0-10烷基，
C0-10烷基(羰基)0-1(C3-8)杂环基C0-10烷基，
C0-10烷基(羰基)0-1(C3-8杂环烷基C0-10烷基，
C1-4酰基氨基C0-10烷基，
二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
(C3-8环烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
(C3-8杂环基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
(C3-8杂环烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
(C0-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，
(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，
C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
芳基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，
C0-10烷基羧基C0-10烷基氨基，
羧基C0-10烷基，
羧基芳基，
羧基C3-8环烷基，
羧基C3-8杂环基，
羧基C3-8杂环烷基，
C1-10烷氧基，
C1-10烷基氧基C0-10烷基，
C1-10烷基(羰基)0-1氧基，
C3-8杂环基C0-10烷基(羰基)0-1氧基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基(羰基)0-1氧基，
C3-8环烷基C0-10烷基(羰基)0-1氧基，
芳基C0-10烷基(羰基)0-1氧基，
羟基C0-10烷基，
羟基羰基C0-10烷氧基，
羟基羰基C0-10烷基氧基，
C1-10烷基硫代，
氰基，
氧代，
硝基，
全氟C1-6烷基，和
全氟C1-6烷氧基，和
其中R6任选由1、2、3或4个取代基R7取代，R7选自：
卤素，
(羰基)0-1C1-10烷基，
(羰基)0-1C2-10烯基，
(羰基)0-1C2-10炔基，
C1-10烷基羰基，
C2-10烯基羰基，
C2-10炔基羰基，
(羰基)0-1芳基C0-10烷基，
(羰基)0-1(C3-8)杂环基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基羰基，
(C3-8)杂环基羰基，
(C3-8)杂环烷基羰基；
C3-8环烷基C0-10烷基，
(羰基)0-1(C3-8)杂环烷基C0-10烷基，
C1-4酰基氨基C0-10烷基，
C0-10烷基氨基C0-10烷基，
二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
(C1-10烷基)2氨基羰基，
芳基氨基羰基，
C3-8杂环基氨基羰基，
C1-10烷基氨基羰基
C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，
C1-10烷基氧基C0-10烷基，
(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，
羟基羰基C0-10烷氧基，
(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，
(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
羟基C0-10烷基，
羧基C0-10烷基，
C1-10烷基磺酰基，
C1-10烷基磺酰基氨基，
芳基C1-10烷基磺酰基氨基，
C3-8杂环基C1-10烷基磺酰基氨基，
C3-8杂环烷基C1-10烷基磺酰基氨基，
C3-8环烷基C1-10烷基磺酰基氨基，
氰基，
硝基，
氧代，
全氟C1-6烷基，和
全氟C1-6烷氧基，
其中R7任选由选自下述的一个或多个基团取代：氢、OH、(C1-6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、O(C=O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O(0-1)(C1-10)全氟烷基和NH2；并且
条件是当R2是苯基并且R3是呋喃基或吡啶基时，那么R5不同于甲基。
如本文使用的，除了注明之处，“烷基”意欲包括具有指定数目碳原子的支链和直链饱和脂肪族烃基，包括所有异构体。关于烷基的通常使用的缩写在说明书自始至终使用，例如甲基可以由“Me”或CH3表示，乙基可以由“Et”或CH2CH3表示，丙基可以由“Pr”或CH2CH2CH3表示，丁基可以由“Bu”或CH2CH2CH2CH3表示，等。例如，“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)意指具有指定数目碳原子的线性或支链烷基，包括所有异构体。C1-6烷基包括所有己基烷基和戊基烷基异构体，以及正、异、仲和叔丁基、正和异丙基、乙基和甲基。“C1-4烷基”意指正、异、仲和叔丁基、正和异丙基、乙基和甲基。术语“亚烷基”指具有指定数目碳原子且具有2个末端链连接的支链和直链饱和脂肪族烃基，包括所有异构体。为了举例说明，术语“未取代的A-C4亚烷基-B”表示A-CH2-CH2-CH2-CH2-B。术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的所示数目碳原子的线性或分支烷基。
除非另外特别注明为仅“未取代的”或仅“取代的”，或当列举取代基时，烷基(作为单独的基团或作为基团例如烷氧基、烷基硫代和芳烷基的一部分)基团是未取代的或在每个碳原子上由1 – 3个取代基取代的，所述取代基有卤素、C1-C20烷基、CF3、NH2、N(C1-C6烷基)2、NO2、氧代、CN、N3、-OH、-O(C1-C6烷基)、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C0-C6烷基)S(O)0-2-、(C0-C6烷基)­S(O)0-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、-O(C1-C6烷基)CF3、(C0-C6烷基)C(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)-、(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)OC(O)NH-、-NH(C1-C6烷基)­NHC(O)­NH(C1-C6烷基)、NHC(O)OC1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)NHSO2(C1-C6烷基)、-(C0-C6烷基)NHSO2(C1-C6烷基)、芳基、芳烷基、杂环、杂环基烷基、卤-芳基、卤-芳烷基、卤-杂环、卤-杂环基烷基、氰基-芳基、氰基-芳烷基、氰基-杂环和氰基-杂环基烷基。
如在表述例如“C0-6烷基”中采用的术语“C0”意指直接共价键；或当该术语在取代基的末端出现时，C0-6烷基意指氢或C1-6烷基。类似地，当限定基团中某一数目原子的存在的整数等于0时，它意指与之邻近的原子通过键直接连接。例如，在结构
Figure 107769DEST_PATH_IMAGE004
、其中s是等于0、1或2的整数中，当s是0时，该结构是
Figure 46775DEST_PATH_IMAGE005
。
术语“C3-8环烷基”(或“C3-C8环烷基”)意指具有3 – 8个总碳原子的烷烃的环状环(即，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基)。术语“C3-7环烷基”、“C3-6环烷基”、“C5-7环烷基”等具有类似含义。
术语“卤素”(或“卤”)指氟、氯、溴和碘(可替代地称为氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I))。
术语“芳基”指芳族单和多碳环环系统，其中多环系统中的个别碳环经由单键彼此稠合或连接。合适的芳基基团包括苯基、萘基和联苯基。
如本文使用的，除非另有说明，术语“碳环”(及其变化例如“碳环的”或“碳环基”)指(i)C3- C8单环、饱和或不饱和的环，或(ii)C7- C12双环饱和或不饱和的环系统。(ii)中的每个环独立于其他环或与其他环稠合，并且每个环是饱和或不饱和的。碳环可以在导致稳定化合物的任何碳原子上与分子的其余部分连接。稠合的双环碳环是碳环的子集；即术语“稠合双环碳环”一般指C7- C10双环环系统，其中每个环是饱和或不饱和的，并且2个邻近碳原子由环系统中的每个环共享。其中一个环是饱和的并且另一个是饱和的稠合双环碳环是饱和的双环环系统。其中一个环是苯并且另一个是饱和的稠合双环碳环是不饱和的双环环系统。其中一个环是苯并且另一个是不饱和的稠合双环碳环是不饱和的环系统。饱和的碳环环也称为环烷基环例如环丙基、环丁基等。除非另有说明，碳环是未取代的或由C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、卤素、NH2或OH取代。稠合双环不饱和碳环的子集是这样的双环碳环，其中一个环是苯环，并且另一个环是饱和或不饱和的，其中连接经由导致稳定化合物的任何碳原子。这个子集的代表性例子包括下述：
Figure 56188DEST_PATH_IMAGE006
，
Figure 462504DEST_PATH_IMAGE007
，，
Figure 330283DEST_PATH_IMAGE009
，
Figure 261330DEST_PATH_IMAGE010
，，
Figure 752671DEST_PATH_IMAGE012
，
Figure 463007DEST_PATH_IMAGE013
。
术语“杂环”(及其变化例如“杂环的”或“杂环基”)泛指(i)稳定的4 - 8元、饱和或不饱和的单环环，或(ii)稳定的7 - 12元双环环系统，其中(ii)中的每个环独立于其他环或与其他环稠合，并且每个环是饱和或不饱和的，并且单环环或双环环系统含有选自N、O和S的一个或多个杂原子(例如1 – 6个杂原子，或1 – 4个杂原子)和其余的碳原子(单环环一般含有至少一个碳原子，并且环系统一般含有至少2个碳原子)；并且其中氮和硫杂原子中的任何一个或多个是任选氧化的，并且氮杂原子中的任何一个或多个是任选季铵化的。除非另有说明，杂环环可以在任何杂原子或碳原子上连接，条件是连接导致稳定结构的产生。除非另有说明，当杂环环具有取代基时，应当理解取代基可以与环中的任何原子连接，无论是杂原子还是碳原子，条件是稳定化学结构产生。
杂环部分的非限制性例子包括但不限于下述：氮杂苯并咪唑、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并
Figure 830534DEST_PATH_IMAGE014
唑基、咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、indolazinyl(中氮茚基)、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
Figure 259111DEST_PATH_IMAGE014
唑基、萘啶基、
Figure 471917DEST_PATH_IMAGE014
二唑基、唑基、
Figure 575188DEST_PATH_IMAGE014
唑啉、异
Figure 493990DEST_PATH_IMAGE014
唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、吖丙啶基、1,4-二
Figure 510488DEST_PATH_IMAGE014
烷基、六氢氮杂
Figure 195416DEST_PATH_IMAGE015
基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异
Figure 980018DEST_PATH_IMAGE014
唑基、二氢异噻唑基、二氢
Figure 49474DEST_PATH_IMAGE014
二唑基、二氢
Figure 339641DEST_PATH_IMAGE014
唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并-1,4-二
Figure 472070DEST_PATH_IMAGE014
烯基、咪唑并(2,1-b)(1,3)噻唑和苯并-1,3-间二氧杂环戊烯基。
饱和的杂环构成杂环的一个子集；即，术语“饱和杂环”一般指其中整个环系统(无论是单环还是多环的)是饱和的如上文定义的杂环。术语“饱和杂环”指4 - 8元饱和单环环，或稳定的7 - 12元双环环系统，其由碳原子和选自N、O和S的一个或多个杂原子组成。代表性例子包括哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、
Figure 847688DEST_PATH_IMAGE014
唑烷基、异唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基(或四氢呋喃基)。
杂芳族构成杂环的另一个子集；即，术语“杂芳族”(可替代地“杂芳基”)一般指其中整个环系统(无论是单环还是多环的)是芳环系统的如上文定义的杂环。术语“杂芳环”指5或6元单环芳环，或7 - 12元双环，其由碳原子和选自N、O和S的一个或多个杂原子组成。在含有至少一个氮原子的取代杂芳环(例如吡啶)的情况下，此类取代基可以是导致N-氧化物形成的那些。杂芳环的代表性例子包括吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基(或噻吩基)、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、
Figure 52459DEST_PATH_IMAGE014
唑基、异
Figure 103591DEST_PATH_IMAGE014
唑基、
Figure 215773DEST_PATH_IMAGE014
二唑基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基。
双环杂环的代表性例子包括苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、四氢喹啉基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并-1,4-二
Figure 567644DEST_PATH_IMAGE014
烯基(即，
Figure 566824DEST_PATH_IMAGE016
)、咪唑并(2,1-b)(1,3)噻唑、(即，
Figure 38126DEST_PATH_IMAGE017
)和苯并-1,3-间二氧杂环戊烯基(即，
Figure 575286DEST_PATH_IMAGE018
)。在本文的某些背景中，
Figure 727919DEST_PATH_IMAGE019
可替代地称为具有与2个邻近碳原子连接的亚甲二氧基作为取代基的苯基。
术语“芳基烷基”和“烷基芳基”包括其中烷基如上定义的烷基部分，并且包括其中芳基如上定义的芳基部分。芳基烷基的例子包括但不限于苄基、苯基乙基、苯基丙基、萘基甲基和萘基乙基。烷基芳基的例子包括但不限于甲苯、乙苯、丙苯、甲基吡啶、乙基吡啶、丙基吡啶和丁基吡啶。
除非另外特别注明为仅“未取代的”或仅“取代的”，或当特别列举取代基时，环烷基、芳基(包括苯基)和杂环(包括杂芳基)基团是未取代的或取代的。如本文使用的，术语“取代的C3-C10环烷基”、“取代的芳基(包括苯基)”和“取代的杂环”意欲包括含有1 – 3个取代基的环状基团加上与化合物的其余部分的连接点。优选地，取代基选自包括但不限于下述的基团：卤、C1-C20烷基、CF3、NH2、N(C1-C6烷基)2、NO2、氧代、CN、N3、-OH、-O(C1-C6烷基)、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C0-C6烷基)S(O)0-2-、芳基-S(O)0-2-、(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、-O(C1-C6烷基)CF3、(C0-C6烷基)C(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)-、(C0-C6烷基)2NC(O)-(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、杂芳基、杂环基烷基、卤-芳基、卤-芳烷基、卤-杂环、卤-杂环基烷基、氰基-芳基、氰基-芳烷基、氰基-杂环和氰基-杂环基烷基。
除非明确表示相反，“不饱和的”环是部分或完全不饱和的环。例如，“不饱和的单环C6碳环”指环己烯、环己二烯和苯。
除非明确表示相反，本文引用的所有范围是包括性的。例如，描述为含有“1 – 4个杂原子”的杂环意指杂环可以含有1、2、3或4 个杂原子。
当任何变量在任何取代基或描绘且描述本发明的化合物的任何式中出现超过一次时，它在每次出现时的定义不依赖于它在每一次其他出现时的定义。此外，取代基和/或变量的组合仅在此类组合导致稳定化合物时是容许的。
术语“取代的”(例如在“任选由一个或多个取代基……取代的芳基”中)包括通过命名取代基至此类单个和多个取代(包括在相同位点上的多个取代)是化学上允许的程度的单和多取代。
术语“氧基”意指氧(O)原子。术语“硫代(thio)”意指硫(S)原子。术语“氧代”意指“=O”。术语“羰基”意指“C=O”。
当任何变量(例如R2、R3等)在任何取代基或式I-III中出现超过一次时，它在每次出现中的定义不依赖于它在每次其他出现时的定义。此外，取代基和/或变量的组合仅在此类组合导致稳定化合物时是容许的。
在本公开内容自始至终使用的标准命名法下，首先描述指定侧链的末端部分，随后为朝着连接点的邻近官能度。例如，C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代基等价于
在选择本发明的化合物中，本领域技术人员应认识到各种取代基即R1、R2、R3等遵照化学结构连接性的众所周知原则进行选择。
从取代基划到环系统内的线指示所示键可以与可取代的环原子中的任何连接。如果环系统是多环的，那么它意指键可以与仅在近端环上合适的碳原子中的任何连接。
应当理解在本发明的化合物上的取代基和取代模式可以由本领域普通技术人员进行选择，以提供在化学上稳定且可以通过本领域已知的技术以及下文所示的方法从可容易获得的原材料容易地合成的化合物。如果取代基自身由超过一个基团取代，那么应当理解这些多个基团可以在相同碳或不同碳上，只要稳定结构产生。短语“任选由一个或多个取代基取代的”应视为等价于短语“任选由至少一个取代基取代的”，并且在此类情况下，一个实施方案将具有0 – 3个取代基。
在本发明的一个实施方案中，R1选自但不限于下述：苯基、萘基、四氢-萘基、茚满基、2,3-二氢-1H-茚基、联苯基、氮杂苯并咪唑、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并
Figure 36857DEST_PATH_IMAGE014
唑基、咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
Figure 936680DEST_PATH_IMAGE014
唑基、萘啶基、
Figure 680953DEST_PATH_IMAGE014
二唑基、
Figure 982621DEST_PATH_IMAGE014
唑基、
Figure 280878DEST_PATH_IMAGE014
唑啉、异
Figure 854948DEST_PATH_IMAGE014
唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、吖丙啶基、1,4-二
Figure 224749DEST_PATH_IMAGE014
烷基、六氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并
Figure 974717DEST_PATH_IMAGE021
唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异唑基、二氢异噻唑基、二氢
Figure 943995DEST_PATH_IMAGE014
二唑基、二氢
Figure 954677DEST_PATH_IMAGE014
唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并-1,4-二
Figure 860316DEST_PATH_IMAGE014
烯基、咪唑并(2,1-b)(1,3)噻唑和苯并-1,3-间二氧杂环戊烯基，其中R1任选由1、2、3或4个R6取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R1选自：苯基、萘基、四氢-萘基和联苯基，其中R1任选由1、2、3或4个R6取代基取代。在这个实施方案的变体中，R1是苯基或联苯基；并且任选由1、2、3或4个R6取代。
在另一个实施方案中，R1选自：苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、咔唑基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
Figure 795615DEST_PATH_IMAGE014
唑基、二唑基、
Figure 924294DEST_PATH_IMAGE014
唑基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异唑基、二氢异噻唑基、二氢
Figure 882072DEST_PATH_IMAGE014
二唑基、二氢
Figure 54296DEST_PATH_IMAGE014
唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并-1,4-二
Figure 301738DEST_PATH_IMAGE014
烯基、咪唑并(2,1-b)(1,3)噻唑和苯并-1,3-间二氧杂环戊烯基，其中R1任选由1、2、3或4个R6取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R2选自氢、芳基(C0-C6)烷基、杂环基(C0-C6)烷基、C0-10烷基(氧基)0-1羰基C0-10烷基、C3-8环烷基氨基羰基C0-10烷基和C0-10烷基氧基羰基氨基羰基C0-10烷基，其中R2任选由1、2、3或4个R6取代。
在这个实施方案的变体中，R2中的杂环基选自但不限于：氮杂苯并咪唑、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并
Figure 372462DEST_PATH_IMAGE014
唑基、咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
Figure 615749DEST_PATH_IMAGE014
唑基、萘啶基、
Figure 455529DEST_PATH_IMAGE014
二唑基、
Figure 873872DEST_PATH_IMAGE014
唑基、
Figure 353264DEST_PATH_IMAGE014
唑啉、异
Figure 210361DEST_PATH_IMAGE014
唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、吖丙啶基、1,4-二
Figure 904648DEST_PATH_IMAGE014
烷基、六氢氮杂
Figure 493892DEST_PATH_IMAGE015
基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并
Figure 726159DEST_PATH_IMAGE014
唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异唑基、二氢异噻唑基、二氢
Figure 670162DEST_PATH_IMAGE014
二唑基、二氢
Figure 695886DEST_PATH_IMAGE014
唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并-1,4-二
Figure 962920DEST_PATH_IMAGE014
烯基、咪唑并(2,1-b)(1,3)噻唑和苯并-1,3-间二氧杂环戊烯基，其中R2任选由1、2、3或4个R6取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R2中的杂环基选自：苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并
Figure 161820DEST_PATH_IMAGE014
唑基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
Figure 752070DEST_PATH_IMAGE014
唑基、
Figure 11013DEST_PATH_IMAGE014
二唑基、
Figure 703026DEST_PATH_IMAGE014
唑基、
Figure 440037DEST_PATH_IMAGE014
唑啉、异
Figure 153303DEST_PATH_IMAGE014
唑啉、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢噻吩基和苯并-1,3-间二氧杂环戊烯基，其中R2任选由1、2、3或4个R6取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R3选自但不限于下述：苯基、萘基、四氢-萘基、茚满基、2,3-二氢-1H-茚基、联苯基、氮杂苯并咪唑、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并
Figure 583147DEST_PATH_IMAGE014
唑基、咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
Figure 559194DEST_PATH_IMAGE014
唑基、萘啶基、
Figure 37580DEST_PATH_IMAGE014
二唑基、唑基、
Figure 203168DEST_PATH_IMAGE014
唑啉、异唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、吖丙啶基、1,4-二
Figure 948587DEST_PATH_IMAGE014
烷基、六氢氮杂
Figure 446564DEST_PATH_IMAGE015
基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并
Figure 952632DEST_PATH_IMAGE014
唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异
Figure 355800DEST_PATH_IMAGE014
唑基、二氢异噻唑基、二氢
Figure 238306DEST_PATH_IMAGE014
二唑基、二氢
Figure 590789DEST_PATH_IMAGE014
唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并-1,4-二
Figure 471021DEST_PATH_IMAGE014
烯基、咪唑并(2,1-b)(1,3)噻唑和苯并-1,3-间二氧杂环戊烯基，其中R3任选由1、2、3或4个R6取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，R3中的杂环基选自：苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并
Figure 33589DEST_PATH_IMAGE021
唑基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
Figure 454206DEST_PATH_IMAGE014
唑基、
Figure 128375DEST_PATH_IMAGE014
二唑基、
Figure 976245DEST_PATH_IMAGE014
唑基、唑啉、异
Figure 63467DEST_PATH_IMAGE014
唑啉、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢噻吩基和苯并-1,3-间二氧杂环戊烯基，其中R3任选由1、2、3或4个R6取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R6选自：卤素、(羰基)0-1C1-10烷基、C1-10烷基(羰基)0-1C0-10烷基、C0-10烷基(羰基)0-1芳基C0-10烷基、C0-10烷基(羰基)0-1C3-8环烷基C0-10烷基、C0-10烷基(羰基)0-1(C3-8)杂环基C0-10烷基、C0-10烷基(羰基)0-1(C3-8杂环烷基C0-10烷基、C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基、C3-8杂环基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基、C3-8杂环烷基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基、C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基、羧基C0-10烷基、羧基芳基、羧基C3-8环烷基、羧基C3-8杂环基、羧基C3-8杂环烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷基氧基C0-10烷基、羟基C0-10烷基、氧代和氰基；其中R6任选由1、2、3或4个取代基R7取代。
在这个实施方案的变体中，R6选自：卤素、(羰基)0-1C1-10烷基、C1-10烷基(羰基)0-1C0-10烷基、C0-10烷基(羰基)0-1芳基C0-10烷基、C0-10烷基(羰基)0-1C3-8环烷基C0-10烷基、C0-10烷基(羰基)0-1(C3-8)杂环基C0-10烷基、C0-10烷基(羰基)0-1(C3-8杂环烷基C0-10烷基、C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基、C3-8环烷基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基、C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基、羧基C0-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷基氧基 C0-10烷基、羟基C0-10烷基、氧代和氰基；其中R6任选由1、2、3或4个取代基R7取代。
在一个实施方案中，本发明的化合物包括：3-联苯基-4-基-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-吡啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；1-(4-羟基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；2-{3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-基}异烟酸；3-联苯基-4-基-1-(6-羟基哒嗪-3-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；3-联苯基-4-基-1-(5-羟基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；3-联苯基-4-基-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；3-联苯基-4-基-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；3-联苯基-4-基-8-[(3-溴吡啶-2-基)甲基]-1-嘧啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；3-联苯基-4-基-1-(2-羟基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；4'-{1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；3-联苯基-4-基-1-(5-羟基吡嗪-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；3-联苯基-4-基-1-(2-羟基吡啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-嘧啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；5-(4-{8-[(3-羧基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-嘧啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}苯基)吡啶-2-羧酸；4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-嘧啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-3-羧酸；3-联苯基-4-基-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸；3-联苯基-4-基-1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸；3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-嘧啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸；3-联苯基-4-基-1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸；3-联苯基-4-基-1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸；4'-{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；或其药学可接受的盐、或其立体异构体、或其立体异构体的药学可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，化合物包括：3-联苯基-4-基-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；1-(4-羟基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；3-联苯基-4-基-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；3-联苯基-4-基-8-[(3-溴吡啶-2-基)甲基]-1-嘧啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；3-联苯基-4-基-1-(2-羟基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；4'-{1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-嘧啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-嘧啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-3-羧酸；和4'-{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；或其药学可接受的盐、或其立体异构体、或其立体异构体的药学可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物包括：
3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-吡啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；2-{3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-基}异烟酸；3-联苯基-4-基-1-(6-羟基哒嗪-3-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；3-联苯基-4-基-1-(5-羟基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；3-联苯基-4-基-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；联苯基-4-基-1-(5-羟基吡嗪-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；3-联苯基-4-基-1-(2-羟基吡啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；5-(4-{8-[(3-羧基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-嘧啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}苯基)吡啶-2-羧酸；3-联苯基-4-基-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸；3-联苯基-4-基-1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸；3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-嘧啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸；3-联苯基-4-基-1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸；3-联苯基-4-基-1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸；或其药学可接受的盐、或其立体异构体、或其立体异构体的药学可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，化合物包括下文列出的那些或其药学可接受的盐、或其立体异构体、或其立体异构体的药学可接受的盐：4'-{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}-2-甲基联苯基-4-羧酸；4'-{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}-3-甲基联苯基-4-羧酸；2-氟-4'-{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；2-甲基-4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-吡嗪-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；2-甲基-4'-{1-(6-甲基吡嗪-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；4'-{1-(6-甲基吡嗪-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；2-甲基-4'-[8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基]联苯基-4-羧酸；4'-[8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基]联苯基-4-羧酸；2-甲基-4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3- [4'–(1H- 吡唑-5-基)联苯基-4-基]- 1,3,8–三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮；1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3- [4'–(1H- 吡唑-5-基)联苯基-4-基]-1,3,8– 三氮杂螺[4.5]癸烷-2，4-二酮；1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3- [4'–(5- 氧代吡唑烷-3-基)联苯基-4-基]- 1,3,8–三氮杂螺[4.5] 癸烷-2,4-二酮；1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3- [4'–(1吗啉-4-基)联苯基-4-基]- 1,3,8–三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；4-(6-{3-(4-溴苯基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-基}嘧啶-4-基)苯甲酸；4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-嘧啶-4-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；甲基2-甲基-4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-嘧啶-4-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸酯；2-甲基-4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-嘧啶-4-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；2-甲基-4'-[8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(2-甲基嘧啶-4-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基]联苯基-4-羧酸；2-甲基-4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-哒嗪-3-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；4-(5-{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}-吡啶-2-基)苯甲酸；4-(5-{1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}-吡啶-2-基)苯甲酸；4-(5-{8-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲基] -1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}-吡啶-2-基)苯甲酸；4-(5-{8-[(4-羟基吡啶-2-基)甲基] -1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}-吡啶-2-基)苯甲酸；4-(5-{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}-吡啶-2-基)-3-甲基苯甲酸；4-(5-{1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}-吡啶-2-基)-3-甲基苯甲酸；3-甲基-4-(5-{8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}-吡啶-2-基)苯甲酸；和3-氟-4-(5-{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8–三氮杂螺[4. 5] 癸-3-基}吡啶-2-基)-3-苯甲酸。
具有由甲基基团封端的取代基的化合物的结构表示可以使用符号“CH3”例如“-CH3”或使用代表甲基基团存在的直线例如
Figure 577494DEST_PATH_IMAGE022
展示末端甲基基团，即，
Figure 799528DEST_PATH_IMAGE023
具有等价含义。
对于含有具有重复项的术语的变量定义，例如(CRiRj)r，其中r是整数2，Ri是限定变量，并且Rj是限定变量，Ri的值可以在它在其中出现的每种情况下不同，并且Rj的值可以在它在其中出现的每种情况下不同。例如，如果Ri和Rj独立地选自甲基、乙基、丙基和丁基，(CRiRj)2那么可以是
光学异构体–非对映异构体–几何异构体–互变异构体
本文描述的化合物可以含有不对称中心，并且可因此作为对映异构体存在。当根据本发明的化合物具有2个或更多个不对称中心时，它们可以另外作为非对映异构体存在。本发明包括作为基本上纯的拆分对映异构体、其外消旋混合物以及非对映异构体的混合物的所有此类可能立体异构体。上式I不含在某些位置的确定立体化学显示。本发明包括式I的所有立体异构体及其药学可接受的盐和溶剂合物。除非另有特别说明，提及一个异构体应用于可能的异构体中的任何。当未指定异构体组成时，包括所有可能的异构体。对映异构体的非对映异构体对可以例如通过来自合适溶剂的分级结晶分离，并且因此获得的对映异构体对可通过常规方法分离成个别立体异构体，例如通过使用光学活性的酸或碱作为拆分剂或在手性HPLC柱上。进一步地，通式I的化合物的任何对映异构体或非对映异构体可以通过立体特异性合成使用已知构型的光学纯的原料或试剂获得。
当本文描述的化合物含有烯属双键时，除非另有说明，此类双键意欲包括E和Z几何异构体。
本文描述的某些化合物可以具有氢的不同连接点而存在，称为互变异构体。例如，包括羰基-CH2C(O)-基团(酮形式)的化合物可以经历互变异构现象，以形成羟基l–CH=C(OH)-基团(烯醇形式)。酮和烯醇形式(个别地以及其混合物)包括在本发明的范围内。
盐
药学可接受的盐包括金属(无机)盐和有机盐；其列表在Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，第1418页(1985)中给出。本领域技术人员众所周知合适的盐形式基于物理和化学稳定性、流动性、吸水性和可溶性进行选择。术语“药学可接受的盐”指由药学可接受的无毒碱或酸制备的盐。当本发明的化合物是酸性的时，它的相应盐可以由无机碱或有机碱方便地制备。衍生自此类无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜(高价和低价)、铁、亚铁、锂、镁、锰(高价和低价)、钾、钠、锌等盐。优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。由有机碱制备的盐包括衍生自天然存在和合成来源的伯、仲和叔胺的盐。由其可以形成盐的药学可接受的有机无毒碱包括例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、海巴明(hydarbamine)、异丙胺、二环己胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
当本发明的化合物是碱性的时，它的相应盐可以由无机或有机酸方便地制备。此类酸包括例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、延胡索酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
溶剂合物
本发明在其范围内包括式I的化合物的溶剂合物。如本文使用的，术语“溶剂合物”指通过溶质(即式I的化合物)或其药学可接受的盐和不干扰溶质的生物学活性的溶剂形成的可变化学计量学的复合物。溶剂的例子包括但不限于水、乙醇和乙酸。当溶剂是水时，溶剂合物称为水合物；水合物包括但不限于半、一、一倍半、二和三水合物。
药物前体
本发明在其范围内包括本发明的化合物的药物前体的使用。一般而言，此类药物前体将是本发明的化合物的功能衍生物，其在体内可容易转换成所需化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵盖用式I的化合物或下列化合物治疗所述各种状况：所述化合物可能不是式I的化合物，但在施用于患者后在体内转换为式I的化合物。用于选择和制备合适药物前体衍生物的常规程序例如在"Design of Prodrugs," 编辑H. Bundgaard，Elsevier，1985中描述。
效用
本发明的化合物是低氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶的抑制剂，并且像这样在其中需要HIF调节的疾病和状况例如贫血和缺血的治疗和预防中是有用的。本发明的化合物可以以选择和控制性方式使用，以诱导低氧诱导因子稳定作用，且快速和可逆地刺激促红细胞生成素生产和分泌。相应地，本发明的另一个方面提供了治疗或预防哺乳动物中的疾病或状况的方法，所述疾病或状况的治疗或预防通过HIF脯氨酰羟化酶抑制实现或促进，所述方法包括施用对于抑制HIF脯氨酰羟化酶有效的量的式I的化合物。本发明的这个方面进一步包括式I的化合物在制备用于治疗或预防由HIF脯氨酰羟化酶调节的疾病或状况的药物中的用途。
在一个实施方案中是增强哺乳动物中促红细胞生成素的内源生产的方法，其包括给所述哺乳动物施用对于增强促红细胞生成素的内源生产有效的量的式I的化合物。
另一个实施方案是治疗哺乳动物中的贫血的方法，其包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物。“贫血”包括但不限于慢性肾疾病贫血，化学疗法诱导的贫血(例如起因于用于感染病的抗病毒药物方案的贫血，所述感染病例如HIV和丙型肝炎病毒)，慢性病的贫血，与癌症状况相关的贫血，起因于用于癌症的放射治疗的贫血，慢性免疫病症例如类风湿性关节炎、炎性肠病和狼疮的贫血，和由于月经或衰老或具有铁加工缺陷的其他个体中的贫血，所述其他个体例如铁充足但不能适当地利用铁的那些。
另一个实施方案是治疗哺乳动物中的缺血性疾病的方法，其包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物。
联合治疗
式I的化合物可以与在式I的化合物对于其有用的疾病或状况的治疗/预防/抑制或改善中使用的其他药物组合使用。此类其他药物可以通过通常用于其的途径和量，与式I的化合物同时或顺次施用。当式I的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，含有此类其他药物加上式I的化合物的药物组合物是优选的。相应地，本发明的药物组合物包括还含有一种或多种其他活性成分加上式I的化合物的那些。
施用途径 / 剂量
本发明的化合物可以根据本发明通过实现活性成分化合物与温血动物体内的作用部位的接触的任何方法施用，用于治疗或预防痛苦、疾病和病。例如，施用可以是经口、局部包括经皮、眼、颊、鼻内、吸入、阴道内、直肠、脑池内和肠胃外的。如本文使用的，术语“肠胃外的”指施用方式，这包括皮下、静脉内、肌内、关节内注射或输注、胸骨内和腹膜内。为了本公开内容的目的，温血动物是拥有稳态机制的动物界的成员且包括哺乳动物和鸟类。
化合物可以作为个别治疗剂或与治疗剂的组合通过可用于与药物结合使用的任何常规方法施用。它们可以单独施用，但一般与基于选择的施用途径和标准药学实践选择的药学载体一起施用。
施用的剂量将取决于接受者的年龄、健康和重量，疾病程度，同时治疗的种类(如果存在的话)，治疗频率和需要的作用的性质。通常地，活性成分化合物的每日剂量将是约0.1-2000毫克/天。一般地，在一个或多个应用中10 – 500毫克/天对于获得所需结果是有效的。这些剂量是用于治疗和预防上述痛苦、疾病和病例如贫血的有效量。
药物组合物
本发明的另一个方面提供了包含式I的化合物和药学可接受的载体的药物组合物。如药物组合物中的术语“组合物”意欲涵盖包含一种或多种活性成分和构成载体的一种或多种惰性成分(药学可接受的赋形剂)的产品，以及直接或间接起因于任何2种或更多种成分的组合、复合或聚集，一种或多种成分的解离，或一种或多种成分的其他类型反应或相互作用的任何产品。相应地，本发明的药物组合物涵盖通过使式I的化合物、一种或多种另外活性成分和药学可接受的赋形剂混合制备的任何组合物。
本发明的药物组合物包含作为活性成分的由式I表示的化合物(或其药学可接受的盐或溶剂合物)、药学可接受的载体和任选地其他治疗成分或佐剂。组合物包括适合于经口、直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)施用的组合物，尽管在任何给定情况下最合适的途径将取决于特定宿主、以及活性成分待施用于其的状况的性质和严重性。药物组合物可以以单位剂型方便地呈现，并且通过药学领域众所周知的任何方法制备。
活性成分可以以固体剂型或以液体剂型经口施用，所述固体剂型例如胶囊、片剂、糖锭、糖衣丸、颗粒和粉末，所述液体剂型例如酏剂、糖浆剂、乳剂、分散体和悬液。活性成分还可以以无菌液体剂型例如分散体、悬液或溶液肠胃外施用。其他剂型也可以用于施用活性成分，作为用于局部施用的软膏、乳膏、滴剂、经皮贴剂或粉末，作为用于眼施用的眼用溶液或悬液制剂，即滴眼剂，作为用于吸入或鼻内施用的气溶胶喷雾剂或粉末组合物，或作为用于直肠或阴道施用的乳膏、软膏、喷雾剂或栓剂。
明胶胶囊含有活性成分和粉末载体例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。相似稀释剂可以用于制备压缩片剂。片剂和胶囊可以制备为持续释放产品，以提供药物经过数小时时间段的持续释放。压缩片剂可以是包有糖衣或薄膜衣的，以掩蔽任何不愉快的味道且保护片剂免于大气，或包有肠包衣的用于在胃肠道中选择性崩解。
用于经口施用的液体剂型可以含有着色剂和矫味剂，以增加患者接受性。
一般而言，水、合适的油、盐水、水性右旋糖(葡萄糖)和相关糖溶液和二醇例如丙二醇或聚乙二醇是用于肠胃外溶液的合适载体。用于肠胃外施用的溶液优选含有活性成分的水溶性盐，合适的稳定剂和需要时缓冲物质。单独或组合的抗氧化剂例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸是合适的稳定剂。还使用的是柠檬酸及其盐和EDTA钠。此外，肠胃外溶液可以含有防腐剂，例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲或丙酯和氯代丁醇。
合适的药学载体在Remington's Pharmaceutical Sciences，A. Osol，本领域的标准参考教科书中描述。
对于通过吸入的施用，本发明的化合物可以以气溶胶喷雾呈现的形式从增压包或雾化器中方便地递送。化合物还可以作为可以配制的粉末递送，并且粉末组合物可以借助于吹入粉末吸入装置吸入。用于吸入的优选递送系统是定量吸入(MDI)气溶胶，这可以在合适推进剂例如氟碳化合物或烃中配制为式I的化合物的悬液或溶液。
对于眼施用，眼制剂可以在合适眼载体中用式I的化合物的合适重量百分比溶液或悬液配制，从而使得化合物维持与眼表面接触足够时间段，以允许化合物穿透眼的角膜和内部区域。
用于施用本发明的化合物的有用药学剂型包括但不限于硬和软明胶胶囊、片剂、肠胃外注射剂和经口悬液。
大量单位胶囊通过各用100毫克粉末活性成分、150毫克乳糖、50毫克纤维素和6毫克硬脂酸镁填充标准2片硬明胶胶囊进行制备。
制备在可消化油例如大豆油、棉籽油或橄榄油中的活性成分的混合物，且借助于正位移泵注入明胶内，以形成含有100毫克活性成分的软明胶胶囊。该胶囊进行洗涤且干燥。
通过常规程序制备大量片剂，从而使得剂量单位是100毫克活性成分、0.2毫克二氧化硅胶体、5毫克硬脂酸镁、275毫克微晶纤维素、11毫克淀粉和98.8毫克乳糖。可以应用合适包衣以增加适口性或延迟吸收。
通过在按体积计10％的丙二醇中搅拌按重量计1.5％的活性成分，制备适合于通过注射施用的肠胃外组合物。该溶液用注射用水达到体积且灭菌。
制备用于经口施用的水悬液，从而使得每5毫升含有100毫克精细分开的活性成分、100毫克羧甲基纤维素钠、5毫克苯甲酸钠、1.0克山梨糖醇溶液、U.S.P.和0.025毫升香草醛。
当本发明的化合物分步或与另一种治疗剂结合施用时，一般可以使用相同剂型。当药物以物理组合施用时，剂型和施用途径应取决于组合药物的相容性加以选择。因此，术语共施用应理解为包括2种试剂的同时或顺次施用，或可替代地作为2种活性组分的固定剂量组合。
本发明的化合物可以作为单独的活性成分或与第二种活性成分组合施用，包括已知对于改善患者中的促红细胞生成素水平有用的其他活性成分。
合成
用于制备本发明的化合物的方法在下述方案中举例说明。其他合成方案对于本领域技术人员将是显而易见的。实施例举例说明式I的化合物的制备，并且像这样不视为限制在所附的权利要求中所述的本发明。除非另有说明，所有变量如先前定义的。
本文使用的缩写如下：Ac= 乙酰基；BOC=叔丁氧基羰基；DCM= 二氯甲烷；DME=二甲醚；DMF=二甲基甲酰胺；h= 小时；LiHMDS=六甲基二硅氮烷锂；Me=甲基；和TFA=三氟乙酸。
方案 1
如方案1中举例说明的，式II的化合物可以通过与碳酸铵和氰化钾反应转换为式III的化合物，例如Sarges，R.；Schnur，R.C.；Belletire，J.L.；Peterson，M.J.J. Med. Chem.1988，31，230-43和Courtoison，J.C.；Coudert，P.；Couquelet，J.；Tronche，P.；Jonadet，M.；Bastide，P.Farmaco ， Edizione Sci.1988，43，153-60中公开的。式III的化合物与其中X代表离去基团例如I、Br、Cl、OTf的卤化物R1-X的反应使用铜(I)盐(例如碘化铜(I)，CuI)、各种配体(例如N,N'-二甲基乙二胺、1,10-菲咯啉、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮)和碱(例如碳酸钾或铯)在各种溶剂(例如DMF、乙腈、二
Figure 343008DEST_PATH_IMAGE014
烷和甲苯)中完成。在某些情况下，式II的化合物至式IV的化合物的转换使用铜盐(例如溴化铜)、强碱(例如氢化钠)在各种溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中完成。后面一种方法更适合于脂肪族卤化物，其中R1=烷基、杂烷基等。可替代地，许多其他条件可以完成式III的化合物至式IV的化合物的转换，包括：铜盐的化学计量使用和高温；式III的化合物与卤化物R1-X的反应，其中X是硼酸(X = -B(OH)2)或硼酸酯；使用有机或无机叔碱(例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和氢化钠)和铜盐(例如Cu(OAc)2、CuCl2)在各种溶剂(例如二氯甲烷、THF、二
Figure 798260DEST_PATH_IMAGE014
烷、乙腈)中，如通过Konkel，M.J.，Packiarajan，M.，Chen，H.，Topiwala，U.P.，Jimenez，H.，Talisman，I.J.，Coate，H.，和Walker，M.W.，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006，16，3950-3954公开的。在某些情况下，II至IV的转换使用铜盐(例如溴化铜)、强碱(例如氢化钠)在各种溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中完成。
IV至V的转换在对于III至IV的转换描述的条件下完成，其中使用R2-X代替R1-X。
在V中Boc-基团的脱保护通过与纯的或在有机溶剂例如二氯甲烷、二
Figure 635766DEST_PATH_IMAGE014
烷或醚中的酸例如氯化氢、三氟乙酸、硫酸或溴化氢的反应完成。
式I的化合物通过式IV的化合物的单罐还原胺化完成，其使用还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)，或通过类似于方案1的逐步程序，首先与相应羰基化合物VI形成亚胺，并且随后用还原剂(例如硼氢化钠、使用碳载钯的氢化作用、或锌的乙酸溶液)还原亚胺。
可替代地，I的形成通过与纯的或在有机溶剂(例如乙腈或二氯甲烷)中VI与R3CH2X和碱(例如三乙胺)的反应完成，其中X是卤素(或替代方案，例如三氟甲磺酸盐或甲磺酸盐)。
方案1中所述的反应顺序中的步骤可以以不同次序执行，例如以如下文方案2中所示的次序，其中反应条件和合适试剂与上文对于方案1描述的那些基本上相同。
方案2
Figure 201876DEST_PATH_IMAGE026
中间体 A( 化合物 A-1) 的制备
将叔丁基4-氧代哌啶-1-羧酸酯(105 g，527 mmol)、氰化钾(51.5 g，790 mmol)和碳酸铵(152 g，1581 mmol)在水(350 mL)和乙醇(350 mL)中的混合物加热至95℃ 2小时，并且通过冰浴伴随缓慢搅拌冷却。通过过滤收集固体，用100mL水/乙醇= 1:1(体积:体积)清洗，并且在干燥器中干燥。LCMS(方法B)：2.21分钟，m/z(MH-Boc)+= 170.1。
实施例1
3- 联苯基 -4- 基 -1-(4- 羟基嘧啶 -2- 基 )-8-[(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-1,3,8- 三氮杂螺 [4.5] 癸烷 -2,4- 二酮 ,(1-1)
Figure 988752DEST_PATH_IMAGE028
步骤 A( 化合物 1-A)
用氮流将中间体A(A-1)(23.77 mmol)、4-碘联苯基(22.58 mmol)的乙腈(80 ml)和DMF(80 mL)溶液除气15分钟。顺次加入N,N'-二甲基乙二胺(5.94 mmol)、碘化铜(I)(5.94 mmol)和碳酸钾(71.3 mmol)。将所得到的混合物加热至85℃ 15小时，与乙酸乙酯(300mL)和水(300mL)合并。分离来自这个合并步骤的有机层。用水(2 × 300mL)洗涤有机萃取物，在硫酸钠上干燥且浓缩。通过在硅胶上的柱色谱完成纯化：用在乙酸乙酯中的0-100％己烷梯度洗脱。产生白色固体，1-A。LCMS(方法B)：3.21分钟，m/z(MH-Boc)+= 321.0。
步骤 B( 化合物 1-B)
用氮流将步骤A的产物1-A(10 mmol)、2-碘-4-甲氧基嘧啶(30 mmol)的乙腈(20 ml)和DMF(20 mL)溶液除气15分钟。顺次加入2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮(10 mmol)、碘化铜(I)(10 mmol)和碳酸铯(50 mmol)，并且将所得到的混合物加热至85℃15小时。随后使加热的混合物与乙酸乙酯(300mL)和水(300mL)合并。分离有机层。用水(2 × 300mL)洗涤有机萃取物，在硫酸钠上干燥且浓缩。通过制备型HPLC(方法C)完成纯化，并且分离作为三氯乙酸的盐的产物，1-B。
步骤 C( 化合物 1-C)
经由注射器将4M HCl的二
Figure 565752DEST_PATH_IMAGE014
烷(60 ml，240 mmol)溶液加入步骤B的产物，1-B(6 mmol)中。使所得到的混合物在环境温度搅拌1小时，浓缩至30 mL的近似体积并且冷却至10℃。通过过滤收集固体，用10mL二
Figure 669974DEST_PATH_IMAGE014
烷清洗，并且在干燥器中干燥。
步骤 D( 化合物 1-D)
将步骤C的产物，1-C(4 mmol)加入二氯甲烷(40mL)中，以形成溶液。将3-甲基吡啶-2-甲醛(5 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(20 mmol)顺次加入溶液中。使所得到的混合物在环境温度搅拌2小时。加入甲醇(20mL)，并且使所得到的混合物在环境温度搅拌5分钟，并且随后浓缩。通过制备型反相HPLC(方法C)完成最后纯化，以给出作为三氟乙酸的盐分离的标题化合物，1-D；1HNMR(CDCl3)：δ = 2.03-2.15(m，4H)，2.03(s，3H)，3.53-4.30(m，6H)，4.06(s，3H)，6.60-8.49(m，14H)；LCMS(方法A)，1.71分钟，m/z(MH)+= 535。
步骤 E( 化合物 1-E)
使步骤D的产物，1-D与盐酸的1M水溶液合并，并且使所得到的混合物在密闭管中回流8小时。通过制备型反相HPLC(方法C)完成最后纯化，以给出作为三氟乙酸的盐分离的标题化合物，1-1，实施例1；1HNMR(CDCl3)：δ = 1.96(s，3H)，2.24(m，2H)，2.34(m，2H)，3.84(m,2H)，3.92(m,2H)，4.48(s，2H)，6.18(d,1H，J=6.6Hz)，7.24-7.87(m，12H)，8.43(d,1H，J= 4.3 Hz)；LCMS(方法A)，1.60分钟，m/z(MH)+ = 521。
表1公开了除实施例1-1外的式IX的实施例1-2直到1-71，其根据对于实施例1-1描述的一般程序制备，并且使用先前描述的制备型HPLC(方法C)作为三氟乙酸的盐分离。
表1
Figure 763832DEST_PATH_IMAGE029
IX
Figure 560887DEST_PATH_IMAGE030
Figure 356673DEST_PATH_IMAGE031
Figure 467849DEST_PATH_IMAGE032
Figure 478530DEST_PATH_IMAGE033
Figure 633437DEST_PATH_IMAGE034
Figure 854203DEST_PATH_IMAGE035
Figure 237911DEST_PATH_IMAGE036
Figure 368678DEST_PATH_IMAGE037
Figure 280843DEST_PATH_IMAGE039
Figure 468242DEST_PATH_IMAGE040
Figure 453516DEST_PATH_IMAGE041
Figure 950225DEST_PATH_IMAGE042
Figure 20949DEST_PATH_IMAGE043
Figure 12039DEST_PATH_IMAGE044
Figure 851819DEST_PATH_IMAGE045
Figure 332479DEST_PATH_IMAGE046
Figure 811871DEST_PATH_IMAGE047
Figure 606651DEST_PATH_IMAGE048
Figure 300938DEST_PATH_IMAGE049
Figure 139450DEST_PATH_IMAGE050
Figure 122449DEST_PATH_IMAGE051
Figure 517658DEST_PATH_IMAGE052
表2公开了如实施例2-1直到实施例2-8的式VII的化合物，其根据对于实施例1-1描述的类似一般程序制备，如下修饰步骤A或步骤B：将分别的二酰亚胺/酰胺(取决于分别地第一个/第二个步骤的修饰，1 mmol)溶解于乙腈(25mL)中，加入氢化钠(2mmol)，随后为R1X或R2X的添加。使所得到的混合物在环境温度搅拌8小时，并且随后浓缩。在乙酸衍生物的情况下，叔丁基溴乙酸酯用作R1X或R2X亲电体，并且通过用三氟乙酸的DCM 25％溶液处理完成酯的最后脱保护。使用制备型HPLC(方法C)作为三氟乙酸的盐分离产物。
表2
Figure 256332DEST_PATH_IMAGE053
VII
Figure 549090DEST_PATH_IMAGE055
实施例3
Figure 669362DEST_PATH_IMAGE056
3-1
3- 联苯基 -4- 基 -8-[(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-1,3,8- 三氮杂螺 [4.5] 癸烷 -2,4- 二酮 (3-1)
根据对于实施例1描述的一般程序制备化合物3-1，省略步骤B，并且随后使用制备型HPLC(方法C)作为三氟乙酸的盐分离。1HNMR(CDCl3)：δ = 2.25(m，2H)，2.37(m，2H)，2.46(s，3H)，2.96(m，2H)，3.74(s，2H)，6.87(s，1H)，7.16-7.70(m，10H)，8.40(d，1H，J= 4.2 Hz)；LCMS(方法A)，1.50分钟，m/z(MH)+= 427。
实施例4
Figure 338240DEST_PATH_IMAGE057
4-1
(3- 联苯基 -4- 基 -2,4- 二氧代 -1,3,8- 三氮杂螺 [4.5] 癸 -8- 基 ) 乙酸 (4-1)
根据对于实施例1描述的一般程序制备化合物4-1，省略步骤B，并且随后使用制备型HPLC(方法C)作为三氟乙酸的盐分离。1HNMR(CD3OD)：δ = 2.21 -2.51(m，4H)，3.67-3.90(m，4H)，4.24(m，2H)，7.38-7.76(m，9H)；LCMS(方法A)，1.50分钟，m/z(MH)+= 380。
根据对于实施例1-1描述的一般程序制备化合物实施例3-2直到实施例3-12，其使用轻微修饰的中间体A，8-叔丁基6-乙基2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-6,8-二羧酸酯，其又由相应取代的酮，1-叔丁基3-乙基4-氧代哌啶-1,3-二羧酸酯制备。根据对于实施例1-1，步骤E描述的一般程序完成乙酯的水解。使用制备型HPLC(方法C)作为三氟乙酸的盐分离终产物。
表 3
Figure 534866DEST_PATH_IMAGE058
Figure 275475DEST_PATH_IMAGE060
Figure 798860DEST_PATH_IMAGE061
实施例5
Figure 963126DEST_PATH_IMAGE062
乙基 [({3- 联苯基 -4- 基 -8-[(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2,4- 二氧代 -1,3,8- 三氮杂螺 [4.5] 癸 -6- 基 } 羰基 ) 氨基 ] 乙酸酯 (5-1)
根据对于实施例1描述的一般程序制备化合物5-1，如下修饰步骤B：将步骤A(1 mmol)的产物溶解于DMF(5 mL)中，并且加入氢化钠(2 mmol)，随后为乙基N-(氧代亚甲基)甘氨酸盐(2mmol)(R = Et)的添加。使所得到的混合物在环境温度搅拌1小时。使用制备型HPLC(方法C)作为三氟乙酸的盐分离产物。
R = Et，LCMS(方法B)，3.02分钟，m/z(MH)+= 556.3。
叔丁基 [({3- 联苯基 -4- 基 -8-[(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2,4- 二氧代 -1,3,8- 三氮杂螺 [4.5] 癸 -6- 基 } 羰基 ) 氨基 ] 乙酸酯 (5-2)
根据对于实施例1描述的一般程序制备化合物5-2，如下修饰步骤B：将步骤A(1 mmol)的产物溶解于DMF(5 mL)中，并且加入氢化钠(2 mmol)，随后为乙基叔丁基N-(氧代亚甲基)甘氨酸盐(2 mmol)(R = T-Bu)的添加。使所得到的混合物在环境温度搅拌1小时。使用制备型HPLC(方法C)作为三氟乙酸的盐分离产物。
R = 叔丁基，LCMS(方法B)，4.17分钟，m/z(MNa)+= 601.1。
实施例 6
Figure 320596DEST_PATH_IMAGE063
[({3- 联苯基 -4- 基 -8-[(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2,4- 二氧代 -1,3,8- 三氮杂螺 [4.5] 癸 -6- 基 } 羰基 ) 氨基 ] 乙酸 (6-1)
用三氟乙酸的DCM 25％溶液处理化合物5-2共12小时并浓缩。使用制备型HPLC(方法C)作为三氟乙酸的盐分离产物。1HNMR(CD3OD3)：δ = 2.37(s，3H)，2.42(m，2H)，3.46(m，2H)，3.74(m,2H)，3.95(m，2H)，4.01 m(2H)，4.67(s，2H)，7.36(m，2H)，7.47(m，2H)，7.64(d，2H，J = 5.6Hz)，7.68(d，2H，J = 5.6Hz)，7.70(d，1H，J = 5.6Hz)，7.79(d，2H，J = 5.6Hz)，8.51(m，1H)，8.79(m，1H)；LCMS(方法B)，2.76分钟，m/z(MH)+ = 527.9。
表4描述了实施例5-3直到实施例5-7的化合物，其经由与对于实施例5和6描述的那些类似的方法制备。
表 4
Figure 861299DEST_PATH_IMAGE064
Figure 26887DEST_PATH_IMAGE066
实施例 7
4'-{1-(6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 )-8-[(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2,4- 二氧代 -1,3,8- 三氮杂螺 [4.5] 癸 -3- 基 } 联苯基 -4- 羧酸 (7-1)
应当指出中间体B是在一般方案1和2中发现的式VII的化合物的子集。中间体B根据实施例1、步骤A-D中描述的一般程序制备，其中1,4-二溴苯的4种等价物代替步骤A中的4-碘联苯基。1,4-二溴苯对应于基团R1-X，如一般方案1中所述。
将0.56mmol 3-(4-溴苯基)-1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮、(中间体B，其中R2= 6-甲氧基嘧啶-4-基)，1.41 mmol 4-(二羟基硼基)苯甲酸(对应于化合物，I-c，其中R4= 4-(羟基羰基)苯基)、0.09 mmol四(三苯基膦)钯(0)和碳酸钾(0.9ml，1.7 mmol)在6ml DMF中的2N溶液的混合物的反应在140℃在微波中加热40分钟。将混合物过滤且用甲醇清洗固体。它在减压下蒸发，以给出粗产物。通过质量定向的HPLC纯化残渣，以获得白色固体；7-1。1NMR(CDCl3)：δ = 2.37(m，2H)，2.41(s，3H)，3.75(m，2H)，3.88(m，2H)，4.01(s，3H)，4.04(m，2H)，4.87(s，2H)，7.37(m，1H)，7.62(d，J= 8.5Hz，2H)，7.72(m，2H)，7.77(d，J= 8.5Hz)，7.83(d，J = 8.5Hz，2H)，8.12(d，J = 8.5Hz，2H)，8.52(m，1H)，8.70(s，1H)；LCMS @ 1.71分钟(方法A)，m/z(MH)+= 579。
表5描述了实施例7-1直到实施例7-15的化合物，其如对于实施例7-1描述的制备且由式VII表示。
表 5
Figure 772306DEST_PATH_IMAGE068
Figure 457234DEST_PATH_IMAGE069
Figure 117202DEST_PATH_IMAGE071
Figure 999708DEST_PATH_IMAGE072
实施例 8
4'-{8-[(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2,4- 二氧代 -1- 嘧啶 -4- 基 -1,3,8- 三氮杂螺 [4.5] 癸 -3- 基 } 联苯基 -4- 羧酸 (8-1)
应当指出中间体C是在一般方案2中发现的式IX的化合物的子集。中间体C根据实施例1，步骤A、C和D中分别描述的一般程序制备，其中1,4-二溴苯的4种等价物代替步骤A中的4-碘联苯基。1,4-二溴苯对应于基团R1-X，如一般方案2中所述。
步骤A ---叔丁基 4'-{8-[(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2,4- 二氧代 -1,3,8- 三氮杂螺 [4.5] 癸 -3- 基 } 联苯基 -4- 羧酸酯 (8-A)
将3-(4-溴苯基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(中间体C，640 mg，1.49mmol)、[4-(叔丁氧羰基)苯基]硼酸(497mg，2.24mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(138mg，0.12mmol)和碳酸钾(1.96ml，3.72mmol)在14 ml DMF中的2N溶液的混合物的反应在120℃在微波中加热40分钟。将混合物通过硅藻土过滤且用MeOH洗涤。在减压下蒸发滤液，并且通过柱色谱在硅胶上纯化残渣，用二氯甲烷/乙酸乙酯/氨(在MeOH中2M)洗脱，以给出作为白色固体的化合物8-A。LCMS(方法A)：1.86 分钟，m/z(MH)+=527。
步骤B ---叔丁基 4'-{1-(6- 碘嘧啶 -4- 基 )-8-[(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2,4- 二氧代 -1,3,8- 三氮杂螺 [4.5] 癸 -3- 基 } 联苯基 -4- 羧酸酯 (8-B)
将叔丁基4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸酯(化合物8-A，808 mg，1.53mmol)、4,6-二碘嘧啶(1018 mg，3.06mmol)和碳酸铯(1600mg，4.91mmol)在35 ml甲苯中的混合物用氮在45℃除气10分钟。随后加入1,10-菲咯啉(553mg，3.07 mmol)和碘化酮(1)(292 mg，1.53 mmol)，并且除气5分钟。然后，将反应混合物回流30小时。随后它通过硅藻土过滤且在减压下蒸发滤液。通过柱色谱在硅胶上纯化残渣，用己烷/乙酸乙酯/NH3(在MeOH中2M)(100/100/8)洗脱，以给出作为白色固体的化合物8-B。LCMS(方法A)：2.15 分钟，m/z(MH)+=731。
步骤C ---叔丁基 4'-{8-[(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2,4- 二氧代 -1- 嘧啶 -4- 基 -1,3,8- 三氮杂螺 [4.5] 癸 -3- 基 } 联苯基 -4- 羧酸酯 (8-C)
将叔丁基4'-{1-(6-碘嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸酯(化合物8-B，700mg，0.96 mmol)和320 mg钯(在碳上10％)在10 ml MeOH中的反应混合物在50 psi H2下氢化3小时。将混合物通过硅藻土过滤，并且用CH2Cl2(30 ml ×4)洗涤。在减压下蒸发滤液，并且通过柱色谱在硅胶上纯化残渣，用己烷/乙酸乙酯/NH3(在MeOH中2M)(100/100/8)洗脱，以给出作为白色固体的化合物8-C。LCMS(方法A)：2.02 分钟，m/z(MH)+= 605。
步骤D ---标题化合物 (8-1)
用6 ml HCl的二烷(4.0M)溶液在室温处理叔丁基4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-嘧啶-4-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸酯(化合物8-C，470 mg，0.78 mmol)在3 ml CH2Cl2中的反应混合物。在3.5小时后，在减压下蒸发所得到的悬液。通过质量定向的HPLC纯化残渣，在XBridge C18 5um 50×100mm柱上用25-55％乙腈/0.1％NH4OH(水溶液)洗脱，以给出作为白色固体的化合物(8-1)。1HNMR(CD3OD)：δ = 2.42(s，3H)，2.45(m，2H)，3.80(m，2H)，3.80-3.94(m，2H)，4.04-4.10(m，2H)，4.76(s，2H)，7.37(m，1H)，7.64(d，J= 8.5Hz，2H)，7.74(d，J = 7.6 Hz，1H)，7.79(d，J=8.5Hz，2H)，7.86(d，J= 8.5 Hz，2H)，8.14(d，J= 8.3 Hz，2H)，8.46(m，1H)，8.54(d，J=4.7Hz，1H)，8.74(d，J = 5.9 Hz，1H)，9.06(s，1H)；LCMS(方法A)：1.54 分钟，m/z(MH)+= 549。
表6描述了化合物实施例8-1直到实施例8-3，其如对于实施例8-1描述而制备且由式VII表示。
表 6
Figure 467806DEST_PATH_IMAGE075
Figure 674796DEST_PATH_IMAGE076
中间体 D-4 ， 6- 二碘 -2- 甲基嘧啶的制备
将4,6-二氯-2-甲基嘧啶(2.43g，14.9mmol)、碘化钠(3.13g，20.9mmol)和30 ml氢碘酸(57％水溶液)的混合物在40℃搅拌15分钟。过滤混合物且收集固体。随后向固体中加入5 ml水，并且用2M NaOH将pH调整至pH = 7-8，并且在减压下蒸发混合物。向所得到的残渣中加入15 ml DCM，充分搅拌，并且过滤所得到的悬液。在减压下蒸发滤液，以给出作为白色固体的中间体D。LCMS(方法A)；2.49 分钟，m/z(MH)+ = 255。
实施例 9
Figure 788246DEST_PATH_IMAGE077
(9-1)
步骤A---2- 甲基 -4'-{8-[(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2,4- 二氧代 -1,3,8- 三氮杂螺 [4.5] 癸 -3- 基 } 联苯基 -4- 羧酸 ( 化合物 9-A)
将3-(4-溴苯基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(中间体C，964mg，2.25mmol)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲酸(677mg，2.58mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(130mg，0.112mmol)和碳酸钾(2.25ml，4.50mmol)在18 ml DMF中的2N溶液的反应在120℃在微波中加热40分钟。随后将它过滤以去除固体，且用MeOH洗涤。在减压下蒸发滤液，以给出作为白色固体的粗化合物9-A。LCMS(方法A)；1.41 分钟，m/z(MH)+ = 485。
步骤B ---苄基 2- 甲基 -4'-{8-[(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2,4- 二氧代 -1,3,8- 三氮杂螺 [4.5] 癸 -3- 基 } 联苯基 -4- 羧酸酯 ( 化合物 9-B)
将粗化合物9-A(2-甲基-4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸，1200mg，2.47mmol)、1-(3-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(961 mg，6.19 mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(605 mg，4.95 mmol)和苯基甲醇(803 mg，7.43 mmol)在30 ml DCM中的反应混合物搅拌12小时。用CH2Cl2(2 ×20 mL)萃取混合物，并且在减压下蒸发合并的有机级分。通过柱色谱在硅胶上纯化残渣，用CH2Cl2/乙酸乙酯 / NH3(在MeOH中2M)(200/100/14)洗脱，以给出化合物9-B。LCMS(方法A)；2.15 分钟，m/z(MH)+ = 731。
步骤C ---苄基 4'-{1-(6- 碘 -2- 甲基嘧啶 -4- 基 )-8-[(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2,4- 二氧代 -1,3,8- 三氮杂螺 [4.5] 癸 -3- 基 }-2- 甲基联苯基 -4- 羧酸酯 ( 化合物 9-C)
用氮流将苄基2-甲基-4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸酯(化合物9-B，490 mg，0.85mmol)、4,6-二碘-2-甲基嘧啶(中间体D，649 mg，1.88mmol)和碳酸铯(833mg，2.56mmol)在35 ml甲苯中的混合物在45℃除气10分钟。随后加入1,10-菲咯啉(307mg，1.7 mmol)和碘化铜(1)(162 mg，0.85 mmol)，并且将混合物除气5分钟。将反应混合物回流30小时，通过硅藻土过滤并且在减压下蒸发滤液。通过柱色谱在硅胶上纯化残渣，用己烷/乙酸乙酯 / NH3(在MeOH中2M)(100/100/8)洗脱，以给出作为白色固体的化合物9-C。LCMS(方法A)；2.30 分钟，m/z(MH)+ = 793。
步骤D ---2- 甲基 -4'-[8-[(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-1-(2- 甲基嘧啶 -4- 基 )-2,4- 二氧代 -1,3,8- 三氮杂螺 [4.5] 癸 -3- 基 ] 联苯基 -4- 羧酸 (9-1)
将苄基4'-{1-(6-碘-2-甲基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}-2-甲基联苯基-4-羧酸酯(化合物9-C，512mg，0.65 mmol)和150 mg钯(在碳上10％)在10 ml MeOH中的混合物在50 psi H2下氢化6小时。将混合物通过硅藻土过滤，并且用CH2Cl2(30 ml ×4)洗涤。在减压下蒸发有机层，并且在160 mg钯(在碳上10％)的存在下，将残渣在50 psi H2再次氢化另外5小时。将混合物通过硅藻土过滤，并且用MeOH和CH2Cl2(30ml ×4)洗涤。在减压下蒸发合并的有机层，并且通过质量定向的HPLC纯化残渣，在XBridge C18 5um 50×100mm柱上用25-55％乙腈/0.1％NH4OH(水溶液)洗脱，以给出作为白色固体的化合物实施例9-1。1HNMR(CD3OD)：δ = 1.94(m，2H)，2.32(s，3H)，2.57(s，3H)，2.68(s，3H)，2.95(m，2H)，3.20(m，2H)，3.59(m，2H)，3.95(s，2H)，7.27(m，2H)，7.48(d，J= 8.2Hz，2H)，7.53(d，J = 8.2 Hz，2H)，7.66(d，J=7.6Hz，1H)，7.84(d，J= 7.7Hz，1H)，8.17(d，J= 6.0 Hz，1H)，8.31(d，J = 4.1Hz，1H)，8.53(m，1H)；LCMS(方法A)；1.59 分钟，m/z(MH)+ = 577。
表7描述了化合物实施例9-1直到实施例9-2，其如对于实施例9-1描述而制备且由式VII表示。
表 7
Figure 651159DEST_PATH_IMAGE078
Figure 62418DEST_PATH_IMAGE079
中间体 E - 叔丁基 4-(5- 溴吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸酯 (E-1) 的制备
Figure 389494DEST_PATH_IMAGE080
E-1
将2,5-二溴吡啶(12.6 mmol)，[4-(叔丁氧羰基)苯基] 硼酸(13.93 mmol)、2 N碳酸钠(9.5 ml)、甲醇(20.0 ml)、甲苯(40.0 ml)和四(0.63 mmol)的混合物在Advancer Biotage Microwave Reactor中在120℃照射20分钟。在减压下蒸发溶剂，并且用二氯甲烷和水稀释所得到的固体。将层分离，并且用二氯甲烷洗涤水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)并且通过硅藻土过滤。用0 - 10 ％乙酸乙酯 / 己烷洗脱的硅胶色谱纯化提供标题化合物E-1。1H NMR(CDCl3)：δ = 8.79(d，J= 2.2 Hz，1H)，8.109(d，J= 12 Hz，2H)，8.043(d，J= 11.9 Hz，2H)，7.92(d，J= 10.9 Hz，1H)，7.690(d，J= 8.4 Hz，1H)，1.651(s，9H)。
中间体 F- 苄基 4-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3- 甲基苯甲酸酯 (F-2) 的制备
F-2
步骤A ---4-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3- 甲基苯甲酸 (F-1)
将2,5-二溴吡啶(1.37 mmol)、4-(二羟基boryanyl)-3-甲基苯甲酸(1.37 mmol)、2 N碳酸钠(0.82 ml)、甲醇(10.0 ml)、甲苯(20.0 ml)和四(0.069 mmol)的混合物在Advancer Biotage Microwave Reactor中在115℃照射20分钟。在减压下蒸发溶剂，并且用二氯甲烷和水稀释所得到的固体。将层分离，并且用二氯甲烷洗涤水层。弃去二氯甲烷层。用2 N HCl将水层的pH调整至pH 7，并且用EtOAc(×3)洗涤。将合并的有机层干燥(MgSO4)并且通过硅藻土过滤。由二乙醚 / 己烷研磨和过滤提供标题化合物F-1。1H NMR(CDCl3)：δ = 13.04(b，1H)，8.80(d，J= 2.3 Hz，1H)，8.14-8.15(dd，J= 2.3，8.4 Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.83(d，J= 8.0 Hz，1H)，7.56(d，J=8.4 Hz，1H)，7.49(d，J= 7.9 Hz，1H)，2.35(s，3H)。
步骤B ---苄基 4-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3- 甲基苯甲酸酯 (F-2)
用N ， N-二甲基吡啶-4-胺(2.05 mmol)在环境温度处理来自步骤A的产物化合物F-1(2.05 mmol)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.52 mmol)和苯基甲醇(4.11 mmol)的二氯甲烷(10 ml)溶液，并且将混合物搅拌18小时。将混合物用二氯甲烷稀释且用水萃取。将有机层干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩。用0 - 10 ％乙酸乙酯 / 己烷洗脱的硅胶纯化提供标题化合物，F-2。LCMS(方法A)：2.32 分钟，m/z(MH)+= 283.9。
中间体 G - 苄基 4-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3- 氟苯甲酸酯 (G-2) 的制备
Figure 945426DEST_PATH_IMAGE082
G-2
步骤A ---4-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3- 氟苯甲酸 ( 化合物 G-1)
在配备回流冷凝器的圆底烧瓶中用三苯基膦(0.35 mmol)处理5-溴-2-碘吡啶(3.52 mmol)、4-(二羟基硼基)-3-氟-苯甲酸(3.52 mmol)、磷酸三钾(7.04 mmol)和三(二苄亚基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(0.18)的混合物。用强氮气流将烧瓶排空氧，并且随后用甲醇(10.0 ml)和甲苯(30.0 ml)处理。将混合物在80℃搅拌16小时，冷却至60℃，用甲醇稀释且通过硅藻土过滤。随后将滤液浓缩以提供由化合物G-1组成的粗固体。LCMS(方法A)：1.82 分钟，m/z(MH)+= 297.9。
步骤B ---苄基 4-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3- 氟苯甲酸酯 - 化合物 (G-2)
遵循对于化合物F-2制备描述的程序但用来自步骤A的粗产物(化合物G-1)，提供作为白色结晶固体的标题化合物G-2。1H NMR(CDCl3)：δ = 8.83,(d，J= 2.1 Hz，1H)，8.12(m，1H)，7.99(d，J= 8.3 Hz，1H)，7.93-7.59(dd，J= 2.3，8.5 Hz，1H)，7.88(d，J= 11.8 Hz，1H)，7.38-7.50(m，5H)，5.42(s，2H). LCMS(方法A)：2.62 分钟，m/z(MH)+= 387.9.
实施例 10
10-1
步骤A ---叔丁基 -3-{ 6-[ 4-( 叔丁氧羰基 ) 苯基 ] 吡啶 -3- 基 }-2,4- 二氧代 -1,3,8- 三氮杂螺 [4.5] 癸烷 -8- 羧酸酯 ( 化合物 10-A)
遵循对于化合物1-A描述的一般程序但用中间体E(8.99 mmol)替换4-碘联苯基，在用35:5:60(EtOAc:MeOH:己烷)溶液洗脱的硅胶色谱后提供作为白色固体的化合物10-A。LCMS(方法A)：2.42 分钟，m/z(MH)+= 523.2。
步骤B ---叔丁基 -3-{ 6-[ 4-( 叔丁氧羰基 ) 苯基 ] 吡啶 -3- 基 }-1-(6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 )-2,4- 二氧代 -1,3,8- 三氮杂螺 [4.5] 癸烷 -8- 羧酸酯 ( 化合物 10-B)
遵循对于化合物1-B描述的程序但用10-A代替1-A，在用0 - 40 ％乙酸乙酯 / 己烷洗脱的硅胶色谱后提供化合物10-B。LCMS(方法A)：2.57 分钟，m/z(MH)+= 631.1。
步骤C ---4-{ 5-[1-(6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 )-2 ， 4- 二氧代 -1,3,8 –三氮杂螺 [4. 5] 癸 -3- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 苯甲酸 ( 化合物 10-C)
经由注射器将4M HCl的二
Figure 92691DEST_PATH_IMAGE014
烷(4.76 ml，19 mmol)溶液加入步骤B的产物10-B (0.9 mmol)中。将所得到的混合物在环境温度搅拌3小时且浓缩，以提供作为HCl盐的化合物10-C(褐色固体)。LCMS(方法A)：1.36 分钟，m/z(MH)+= 475.0。
步骤D ---4-(5-{1-(6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 )-8-[(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2 ， 4- 二氧代 -1,3,8 –三氮杂螺 [4. 5] 癸 -3- 基 } 吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸 ,(10-1)
将化合物10-C(0.9 mmol)、三乙酰氧基硼氢化物(2.09 mmol)和3-甲基吡啶-2-甲醛(1.43 mmol)的无水二氯甲烷悬液用乙酸(2.85 mmol)处理，并且在环境温度搅拌过夜。用二氯甲烷和水将混合物稀释，并且用1 N NaOH将pH调整至pH 7。将层分离，并且用二氯甲烷洗涤水层(×2)。将合并的有机层干燥(MgSO4)且浓缩。反相HPLC纯化(方法C)提供作为三氟乙酸的盐的标题化合物10-D(实施例10-1)；1H NMR(DMSO)：δ = 13.05 -13.43(b，1H)，10.15-10.29(b，1H)，8.85(s，1H)，8.79(s，1H)，8.53(s，1H)，8.26-8.29(m，3H)，8.08-8.12(m，3H)，7.76(d，J= 7.7 Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.39-7.42(m，1H)，4.73(s，2H)，3.98(s，3H)，3.78(m，2H)，3.66(m，2H)，3.52-3.58(m，2H)，2.52(m，2H)，2.37(s，3H). LCMS(方法A)：1.58 分钟，m/z(MH)+= 580.1。
表8除实施例10-1外还公开了实施例10-2直到10-4，它们如对于实施例10-1描述而制备且由式VII表示。
表 8
Figure 547943DEST_PATH_IMAGE084
Figure 634717DEST_PATH_IMAGE085
实施例 11
4-(5-{1-(6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 )-8-[(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2,4- 二氧代 -1,3,8 –三氮杂螺 [4. 5] 癸 -3- 基 } 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基苯甲酸 (11-1)
Figure 200827DEST_PATH_IMAGE086
11-1
实施例11-1根据对于实施例10描述的一般程序(步骤A-D)制备，由此中间体E在步骤A中由中间体F替换。另外的步骤(步骤E)需要用在碳上的10 ％钯的乙醇溶液处理来自步骤D(实施例11)的产物，并且在parr振荡器上用50 psi氢氢解。根据方法C完成最终纯化，以提供作为三氟乙酸的盐的标题化合物(11-1)；1H NMR(DMSO)：δ = 12.85-13.21(b，1H)，10.10-10.41(b，1H)，8.84(d，J= 2.3 Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.54(d，J= 4.8 Hz，1H)，8.08-8.10(dd，2.4，8.3，Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.88(d，J= 7.9 Hz，1H)，7.82(d，J= 8.4 Hz，1H)，7.77(d，J= 7.7 Hz，1H)，7.58(d，J= 7.9 Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.39-7.42(dd，J= 4.8，7.5 Hz，1H)，4.72(s，2H)，3.98(s，3H)，3.78(m，2H)，3.66(m，2H)，3.52-3.58(m，2H)，2.52(m，2H)，2.41(s，3H)，2.38(s，3H). LCMS(方法A)：1.61 分钟，m/z(MH)+= 594.1。
表9除实施例11-1外还公开了实施例11-2直到11-3，其如对于实施例11-1描述而制备且由式VII表示。
表 9
Figure 236916DEST_PATH_IMAGE087
Figure 800753DEST_PATH_IMAGE088
实施例 12
3- 氟 -4-(5-{1-(6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 )-8-[(3- 甲基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2,4- 二氧代 -1,3,8 –三氮杂螺 [4. 5] 癸 -3- 基 } 吡啶 -2- 基 )-3- 苯甲酸 (12-1)
Figure 112173DEST_PATH_IMAGE089
12-1
实施例12-1根据对于实施例10描述的一般程序制备，由此中间体E在步骤A中由中间体G替换。另外的步骤(步骤E)需要用在碳上的10 ％钯的乙醇溶液处理来自步骤D(实施例12)的产物，并且在parr振荡器上用50 psi氢氢解。根据方法C完成最终纯化，以提供作为三氟乙酸的盐的标题化合物(12-1)；1H NMR(DMSO)：δ = 13.22-13.53(b，1H)，9.98-10.47(b，1H)，8.89(d，J= 2.3 Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.53(d，J= 4.5 Hz，1H)，8.08-8.14(m，5H)，7.90-7.92(dd，J= 1.3，8.1 Hz 1H)，7.82(d，J= 11.5 Hz，1H)，7.75(d，J= 7.7 Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.38-7.41(dd，J= 4.8，7.6 Hz，1H)，4.72(s，2H)，3.98(s，3H)，3.78(m，2H)，3.66(m，2H)，3.55(m，2H)，2.52(m，2H)，2.36(s，3H). LCMS(方法A)：1.7 分钟，m/z(MH)+= 598.2。
用于 HPLC 分析和纯化的方法 A-C 的限定：
方法 A
用于LCMS的条件：质谱仪：Micromass ZQ单四极杆，电喷射正电离，全扫描模式(150-750amu以0.5s)；HPLC：Agilent 1100，二元泵；DAD UV检测器：Hardware/software Waters/Micromass MassLynx 4.0；柱：Waters Xterra，3.0 mm宽度，50 mm长度，3.5微米包装材料；运行时间：4.0分钟；流速：1.0 ml /分钟；流动相A = 水+ 0.05％TFA，B = 乙腈+ 0.05％TFA；梯度：时间/％A/％B：0.00/90/10，3.25/2/98，3.75/2/98，4.00/90/10。
方法 B
用于LCMS的条件：质谱仪：Micromass ZQ单四极杆，电喷射正电离，全扫描模式(150-750amu以0.5s)；HPLC：Agilent 1100，二元泵；DAD UV检测器：Hardware/software Waters/Micromass MassLynx 4.0；柱：Waters Xterra，3.0 mm宽度，50 mm长度，3.5微米包装材料；运行时间：5.5分钟；流速：1.0 ml /分钟；流动相A = 水+ 0.05％TFA，B = 乙腈+ 0.05％TFA；梯度：时间/％A/％B：0.00/90/10，3.75/2/98，4.75/2/98，4.76/90/10，5.5/90/10。
方法 C ：
使用由2525二元梯度泵、2767进样器/收集器和2996 PDA UV检测器组成的Waters MS Directed Purification System，流动相：水和乙腈的梯度(各含0.1％TFA)，柱：Waters Sunfire(30×100mm，5微米包装材料)，执行制备型反相液体色谱(RPHPLC)。
生物学测定
已发现本发明的示例化合物1-1至1-71、2-1至2-8、3-1至3-12、4-1、5-1至5-7、6-1和7-1抑制PHD2和HIF肽之间的相互作用，并且显示范围为0.1纳摩尔到10微摩尔的IC50值。可以用于检测有利活性的测定的非限制性例子公开于下述公开物中：Oehme，F.，等人，Anal. Biochem. 330:74-80(2004)；Hirsilä，M，等人，J. Bio. Chem. 278(33)：30772-30780(2005)；Hyunju，C.，等人，Biochem. Biophys. Res. Comm.330(2005)275-280；和Hewitson，K. S.，等人，Methods in Enzymology,(Oxygen Biology and Hypoxia)；Elsevier Publisher(2007)，第25-42页(ISSN：0076-6879)。
本发明化合物的生物学活性可以使用本文下文描述的测定进行评估。
对HIF-PHD2催化活性的分析
向96孔板的每个孔中加入1 µL测试化合物的DMSO溶液和含有0.15 µg/ml FLAG标记的全长PHD2 的20 µl测定缓冲液(50 mM Tris pH 7.4/0.01％Tween-20/0.1 mg/ml牛血清清蛋白/10 µM硫酸亚铁/1 mM 抗坏血酸钠/20 µg/ml过氧化氢酶)，所述FLAG标记的全长PHD2在杆状病毒感染的Sf9细胞中表达且从杆状病毒感染的Sf9细胞中纯化。在室温30分钟预温育后，通过添加4 µL底物(2 µM 2-氧代戊二酸和0.5 µM HIF-1α肽生物素基-DLDLEMLAPYIPMDDDFQL的终浓度)起始酶促反应。在室温2小时后，将反应终止，并且通过添加25 µL猝灭/检测混合物至1 mM邻菲咯啉、0.1 mM EDTA、0.5 nM抗(His)6LANCE试剂(Perkin-Elmer Life Sciences)、100 nM AF647标记的链霉抗生物素蛋白(Invitrogen)和2 µg/ml(His)6-VHL复合物(S. Tan(2001)Protein Expr. Purif. 21，224-234)的终浓度发展信号。测定在665和620 nm时间分辨的荧光信号的比，并且相对于平行运行的未抑制对照样品计算抑制百分比。
HIF-PHD1和HIF-PHD3的催化活性的抑制可以类似地进行测定。
使用上文描述的生物学体外测定，对于HIF-PHD1、HIF-PHD2和HIF-PHD3催化活性的抑制，测试如授予Egbertson，M.等人的PCT申请WO 2008/030412中的实施例31、32和32-2公开的下述3种化合物。测试的所有化合物是无活性的，针对PHD的3种同种型具有超过10,000 nM的IC50。
表5描述了对于本发明的示例化合物1-1至1-71、2-1至2-8、3-1至3-12、4-1、5-1至5-7、6-1和7-1表示为IC50(nM)的HIF PHD2结合活性。
表5
PHD2结合活性
+ = 0.5>IC50 <20(nM)
++ = > 20>IC50 <50(nM)
+++ = > 50 IC50(nM)
Figure 575832DEST_PATH_IMAGE091
Figure 372887DEST_PATH_IMAGE092
Figure 76587DEST_PATH_IMAGE094
Figure 87268DEST_PATH_IMAGE095
Figure 55224DEST_PATH_IMAGE096
序列表
<110> Merck Sharp and Dohme Corp.
Joan M. Pierce
Jeffrey J. Hale
Shouwu Miao
Petr Vachal
<120> 取代的-1,3,8-三氮杂螺[4.5] 癸烷-2,4-二酮
<130> MRL-BRE-22570
<150> 61/187,320
<151> 2009-06-16
<160> 1
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PHD2底物
<400> 1
Asp Leu Asp Leu Glu Met Leu Ala Pro Tyr Ile Pro Met Asp Asp Asp
1 5 10 15
Phe Gln Leu

Claims (11)

1.式I的化合物或其药学可接受的盐、或其立体异构体、或其立体异构体的药学可接受的盐：
Figure 335694DEST_PATH_IMAGE001
I
其中
n是0、1、2、3或4；
R1是芳基或杂环基；
R2选自：
氢，
芳基(C0-C6)烷基，
杂环基(C0-C6)烷基；
C0-10烷基(氧基)0-1羰基C0-10烷基；
C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
芳基氨基羰基C0-10烷基，
C3-8环烷基氨基羰基C0-10烷基，
(C3-8)杂环基氨基羰基C0-10烷基，
(C3-8杂环烷基氨基羰基C0-10烷基，和
C0-10烷基氧基羰基氨基羰基C0-10烷基；
R3是-(C0-C6烷基)C(O)O(C0-C10烷基)或-(C0-C6烷基)杂环基；
任选地，R1、R2和R3各自独立地由1、2、3或4个R6取代；
R4选自氢、C1-C3烷基和氧代；
R5选自氢、-C1-C10烷基、-OC1-C10烷基、-(C0-C6烷基)C(O)O(C0-C6烷基)、OH、任选由1 – 5个氟取代的-C1-C4卤烷基、卤素、NH2、N(C1-C6烷基)2、NO2、CN和-S(O)1-2；
R6选自：
卤素，
(羰基)0-1C1-10烷基，
(羰基)0-1C2-10烯基，
(羰基)0-1C2-10炔基，
C1-10烯基氨基，
C1-10烷基(羰基)0-1C0-10烷基，
C0-10烷基(羰基)0-1芳基C0-10烷基，
C0-10烷基(羰基)0-1C3-8环烷基C0-10烷基，
C0-10烷基(羰基)0-1(C3-8)杂环基C0-10烷基，
C0-10烷基(羰基)0-1(C3-8杂环烷基C0-10烷基，
C1-4酰基氨基C0-10烷基，
二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
(C3-8环烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
(C3-8杂环基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
(C3-8杂环烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
(C0-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，
(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，
C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
芳基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，
C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，
C0-10烷基羧基C0-10烷基氨基，
羧基C0-10烷基，
羧基芳基，
羧基C3-8环烷基，
羧基C3-8杂环基，
羧基C3-8杂环烷基，
C1-10烷氧基，
C1-10烷基氧基C0-10烷基，
C1-10烷基(羰基)0-1氧基，
C3-8杂环基C0-10烷基(羰基)0-1氧基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基(羰基)0-1氧基，
C3-8环烷基C0-10烷基(羰基)0-1氧基，
芳基C0-10烷基(羰基)0-1氧基，
羟基C0-10烷基，
羟基羰基C0-10烷氧基，
羟基羰基C0-10烷基氧基，
C1-10烷基硫代，
氰基，
氧代，
硝基，
全氟C1-6烷基，和
全氟C1-6烷氧基，并且
其中R6任选由1、2、3或4个取代基R7取代，R7选自：
卤素，
(羰基)0-1C1-10烷基，
(羰基)0-1C2-10烯基，
(羰基)0-1C2-10炔基，
C1-10烷基羰基，
C2-10烯基羰基，
C2-10炔基羰基，
(羰基)0-1芳基C0-10烷基，
(羰基)0-1(C3-8)杂环基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基羰基，
(C3-8)杂环基羰基，
(C3-8)杂环烷基羰基；
C3-8环烷基C0-10烷基，
(羰基)0-1(C3-8)杂环烷基C0-10烷基，
C1-4酰基氨基C0-10烷基，
C0-10烷基氨基C0-10烷基，
二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，
芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
(C1-10烷基)2氨基羰基，
芳基氨基羰基，
C3-8杂环基氨基羰基，
C1-10烷基氨基羰基，
C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，
C1-10烷基氧基C0-10烷基，
(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，
羟基羰基C0-10烷氧基，
(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，
(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
羟基C0-10烷基，
羧基C0-10烷基，
C1-10烷基磺酰基，
C1-10烷基磺酰基氨基，
芳基C1-10烷基磺酰基氨基，
C3-8杂环基C1-10烷基磺酰基氨基，
C3-8杂环烷基C1-10烷基磺酰基氨基，
C3-8环烷基C1-10烷基磺酰基氨基，
氰基，
硝基，
氧代，
全氟C1-6烷基，和
全氟C1-6烷氧基，
其中R7任选由选自下述的一个或多个基团取代：氢、OH、(C1-6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、O(C=O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-O(0-1)(C1-10)全氟烷基和NH2；并且
条件是当R2是苯基并且R3是呋喃基或吡啶基时，则R5不同于甲基。
2.权利要求1的化合物，其中R2选自氢、芳基(C0-C6)烷基、杂环基(C0-C6)烷基、C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、芳基氨基羰基C0-10烷基、(C3-8)杂环基氨基羰基C0-10烷基和C0-10烷基氧基羰基氨基羰基C0-10烷基；其中R2任选由1、2、3或4个R6取代基取代。
3.权利要求1的化合物，其中R6选自
卤素，
(羰基)0-1C1-10烷基，
C1-10烷基(羰基)0-1C0-10烷基，
C0-10烷基(羰基)0-1芳基C0-10烷基，
C0-10烷基(羰基)0-1C3-8环烷基C0-10烷基，
C0-10烷基(羰基)0-1(C3-8)杂环基C0-10烷基，
C0-10烷基(羰基)0-1(C3-8杂环烷基C0-10烷基，
C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
C3-8环烷基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
C3-8杂环基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
C3-8杂环烷基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
芳基C0-10烷基氨基(羰基)0-1C0-10烷基，
C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，
羧基C0-10烷基，
羧基芳基，
羧基C3-8环烷基，
羧基C3-8杂环基，
羧基C3-8杂环烷基，
C1-10烷氧基，
C1-10烷基氧基 C0-10烷基，
羟基C0-10烷基，
氧代，和
氰基；
其中R6任选由1、2、3或4个取代基R7取代。
4.权利要求1的化合物，其中R5选自氢和-C1–C10烷基。
5.权利要求1的化合物，其中R4选自氢和-C1–C10烷基。
6.权利要求1的化合物，其中在R3中的杂环基选自氮杂苯并咪唑、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异
Figure 67338DEST_PATH_IMAGE002
唑基、萘啶基、
Figure 402505DEST_PATH_IMAGE002
二唑基、
Figure 131426DEST_PATH_IMAGE002
唑基、
Figure 272557DEST_PATH_IMAGE002
唑啉、异
Figure 770535DEST_PATH_IMAGE002
唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、吖丙啶基、1,4-二
Figure 542182DEST_PATH_IMAGE002
烷基、六氢氮杂
Figure 289558DEST_PATH_IMAGE003
基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并
Figure 172063DEST_PATH_IMAGE002
唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异
Figure 524547DEST_PATH_IMAGE002
唑基、二氢异噻唑基、二氢
Figure 548654DEST_PATH_IMAGE002
二唑基、二氢唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并-1,4-二
Figure 407205DEST_PATH_IMAGE002
烯基、咪唑并(2,1-b)(1,3)噻唑和苯并-1,3-间二氧杂环戊烯基，其中R3任选由一个或多个取代基R6取代。
7.化合物，其选自：
3-联苯基-4-基-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-吡啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
1-(4-羟基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
2-{3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-基}异烟酸；
3-联苯基-4-基-1-(6-氟吡啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
6-{3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-基}烟腈；
3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-吡啶-4-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-联苯基-4-基-1-(6-羟基哒嗪-3-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-联苯基-4-基-1-(5-羟基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-联苯基-4-基-1-(6-甲氧基吡啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-联苯基-4-基-1-(6-羟基吡啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
甲基6-{3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-基}吡啶-2-羧酸酯；
6-{3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-基}吡啶-2-羧酸；
1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
1-(4-羟基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-[4-(1H-四唑-5-基)苯基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
4-{1-(4-羟基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}苯甲酸；
3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-吡啶-3-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
叔丁基(2-{[3-联苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-1H-咪唑-1-基)乙酸酯；
叔丁基(2-{[3-联苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-1H-咪唑-1-基)乙酸酯；
(2-{[3-联苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-1H-咪唑-1-基)乙酸；
3-(2-{[3-联苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-1H-咪唑-1-基)丙酸；
(2-{[3-联苯基-4-基-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-1H-咪唑-1-基)乙酸；
3-(2-{[3-联苯基-4-基-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-1H-咪唑-1-基)丙酸；
4-{1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}苄腈；
乙基4-{1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}苯甲酸酯；
3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(2-噻吩基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-联苯基-4-基-8-[(3-溴吡啶-2-基)甲基]-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-联苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-苯基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-联苯基-4-基-8-[(3-溴吡啶-2-基)甲基]-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
4-[8-[(3-溴吡啶-2-基)甲基]-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基]-N-苯基苯甲酰胺；
3-联苯基-4-基-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
4-[8-[(3-溴吡啶-2-基)甲基]-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基]-N-环丙基苯甲酰胺；
3-联苯基-4-基-8-[(3-溴吡啶-2-基)甲基]-1-嘧啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-联苯基-4-基-8-[(3-溴吡啶-2-基)甲基]-1-(4-羟基吡啶-2-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
叔丁基2-{[3-联苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}烟酸酯；
2-{[3-联苯基-4-基-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}烟酸；
3-联苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8-(1H-四唑-5-基甲基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
2-{[3-联苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}烟腈；
3-联苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8-{[3-(1H-四唑-5-基)吡啶-2-基]甲基}-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-联苯基-4-基-1-(2-羟基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-联苯基-4-基-1-(3-羟基吡啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
4'-{1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；
3-联苯基-4-基-1-(5-羟基吡嗪-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
丁基4-{[3-联苯基-4-基-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-1-H-咪唑-5-羧酸酯；
丁基4-{[3-联苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-1-H-咪唑-5-羧酸酯；
丁基4-{[3-联苯基-4-基-1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-1-H-咪唑-5-羧酸酯；
3-联苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(5-甲基-1-H-咪唑-4-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
4-{[3-联苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-1-H-咪唑-5-羧酸；
4-[(3-联苯基-4-基-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基]-1-H-咪唑-5-羧酸；
4-{[3-联苯基-4-基-1-(6-羟基嘧啶-4-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}-1-H-咪唑-5-羧酸；
3-联苯基-4-基-1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8-[(5-甲基-1-H-咪唑-4-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
2-{[3-联苯基-4-基-1-(6-羟基嘧啶-4-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]甲基}烟酸；
3-联苯基-4-基-1-(4,6-二羟基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-联苯基-4-基-1-(4-羟基-6-甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-联苯基-4-基-1-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-联苯基-4-基-1-(2-羟基吡啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
2-{3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-基}嘧啶-4-羧酸；
6-{3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-基}烟酸；
甲基4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-嘧啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸酯；
甲基4-[(3-联苯基-4-基-2,4-二氧代-1-嘧啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基]-1-H-咪唑-5-羧酸酯；
4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-嘧啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；
4-[(3-联苯基-4-基-2,4-二氧代-1-嘧啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)甲基]-1-H-咪唑-5-羧酸；
5-(4-{8-[(3-羧基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-嘧啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}苯基)吡啶-2-羧酸；
4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-嘧啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-3-羧酸；
(4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-嘧啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-基)乙酸；
3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-嘧啶-4-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
2-(4-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-嘧啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}苯基)环丙烷羧酸；
8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-(4'-丙酰联苯基-4-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3-(4'-丙酰联苯基-4-基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
3-联苯基-4-基-1-甲基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
叔丁基(3-联苯基-4-基-2,4-二氧代-1-吡嗪-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)乙酸酯；
(3-联苯基-4-基-2,4-二氧代-1-吡嗪-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)乙酸；
(3-联苯基-4-基-2,4-二氧代-1-嘧啶-5-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)乙酸;
(3-联苯基-4-基-2,4-二氧代-1-嘧啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)乙酸；
[3-联苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]乙酸；
2,2'-(3-联苯基-4-基-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-1,8-二基)二乙酸；
[3-联苯基-4-基-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基]乙酸；
3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
(3-联苯基-4-基-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-8-基)乙酸；
乙基3-联苯基-4-基-1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸酯；
乙基3-联苯基-4-基-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸酯；
3-联苯基-4-基-1-(4-羟基嘧啶-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸；
3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸；
乙基3-联苯基-4-基-1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸酯；
3-联苯基-4-基-1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸；
3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-嘧啶-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸；
乙基3-联苯基-4-基-1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸酯；
乙基3-联苯基-4-基-1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸酯；
3-联苯基-4-基-1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸；
3-联苯基-4-基-1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸；
乙基[({3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-6-基}羰基)氨基]乙酸酯；
叔丁基[({3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-6-基}羰基)氨基]乙酸酯；
[({3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-6-基}羰基)氨基]乙酸；
2-[({3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-基}羰基)氨基]-2-甲基丙酸；
(2R)-2-[({3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-基}羰基)氨基]丙酸；
(2S)-2-[({3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-基}羰基)氨基]丙酸；
N-({3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-基}羰基)-L-丝氨酸；
4-{3-联苯基-4-基-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-基}-4-氧代丁酸；
4'-{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；
4'-{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}-2-甲基联苯基-4-羧酸；
4'-{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}-3-甲基联苯基-4-羧酸；
2-氟-4'-{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；
2-甲基-4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-吡嗪-2-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；
2-甲基-4'-{1-(6-甲基吡嗪-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；
4'-{1-(6-甲基吡嗪-2-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；
2-甲基-4'-[8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基]联苯基-4-羧酸；
4'-[8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基]联苯基-4-羧酸；
2-甲基-4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；
1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3- [4'–(1H- 吡唑-5-基)联苯基-4-基]- 1,3,8–三氮杂螺[4.5] 癸烷-2,4-二酮；
1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3- [4'–(1H- 吡唑-5-基)联苯基-4-基]- 1,3,8– 三氮杂螺[4.5] 癸烷-2,4-二酮；
1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3- [4'–(5- 氧代吡唑烷-3-基)联苯基-4-基]- 1,3,8–三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
1-(6-羟基嘧啶-4-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-3- [4'–(1吗啉-4-基)联苯基-4-基]- 1,3,8– 三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；
4-(6-{3-(4-溴苯基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-1-基}嘧啶-4-基)苯甲酸；
4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-嘧啶-4-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；
甲基2-甲基-4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-嘧啶-4-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸酯；
2-甲基-4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-嘧啶-4-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；
2-甲基-4'-[8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-(2-甲基嘧啶-4-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基]联苯基-4-羧酸；
2-甲基-4'-{8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-哒嗪-3-基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}联苯基-4-羧酸；
4-(5-{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}-吡啶-2-基)苯甲酸；
4-(5-{1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}-吡啶-2-基)苯甲酸；
4-(5-{8-[(4-甲氧基吡啶-2-基)甲基] -1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}-吡啶-2-基)苯甲酸；
4-(5-{8-[(4-羟基吡啶-2-基)甲基] -1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}-吡啶-2-基)苯甲酸；
4-(5-{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}-吡啶-2-基)-3-甲基苯甲酸；
4-(5-{1-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}-吡啶-2-基)-3-甲基苯甲酸；
3-甲基-4-(5-{8- [(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸-3-基}-吡啶-2-基)苯甲酸；
3-氟-4-(5-{1-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-8-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-2,4-二氧代-1,3,8–三氮杂螺[4. 5] 癸-3-基}吡啶-2-基)-3-苯甲酸；
或其药学可接受的盐、或其立体异构体、或其立体异构体的药学可接受的盐。
8.药物组合物，其包含权利要求1的化合物和药学可接受的载体。
9.增强哺乳动物中促红细胞生成素的内源生产的方法，其包括给所述哺乳动物施用对于增强促红细胞生成素的内源生产有效的量的权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
10.用于预防或治疗哺乳动物中的贫血的方法，其包括给所述哺乳动物施用有效量的权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
11.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗由HIF脯氨酰羟化酶介导的状况的药物中的应用。
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