CN110818712A - 1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮及其合成方法、中间产物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种1‑甲基‑1,3,8‑三氮杂螺[4.5]癸烷‑2,4‑二酮及其合成方法、中间产物。其中1‑甲基‑1,3,8‑三氮杂螺[4.5]癸烷‑2,4‑二酮的合成方法包括：相继进行的三次反应；浓缩处理；以及洗涤、干燥，得到所述1‑甲基‑1,3,8‑三氮杂螺[4.5]癸烷‑2,4‑二酮；其中初级反应，即通过尿素、草酸二乙酯、碳酸铵、钠混合制备初级产物；次级反应，即通过初级产物与浓盐酸混合制备次级产物；中级反应，即通过次级产物与2‑（乙基氨基）乙醛、铁氰化钾混合反应。本合成方法以草酸二乙酯、尿素、碳酸铵为原料制备1‑甲基‑1,3,8‑三氮杂螺[4.5]癸烷‑2,4‑二酮，具有成本低、安全、产率高等优点。

Description

1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮及其合成方法、 中间产物
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮及其合成方法、中间产物。
背景技术
螺[4,5]癸烷衍生物具有广泛的药理学活性和生物学活性。例如丁螺环酮就是具有氮杂螺环癸烷双酮独特结构的抗焦虑药，被称为“焦虑选择剂”，对焦虑/抑郁综合症有效，且副作用小；8-氮杂螺[4,5]癸烷-7,9-二酮和1,4-二氧杂螺[4,5]癸烷-8-酮是重要的医药中间体，后者还用于杀虫剂的合成；5,8-二氮杂螺[4,5]癸烷溴化物是合成抗精神病药物阿立哌唑的关键中间体；1-硫杂-4,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-3-羧酸类衍生物不仅有护肝、消炎、镇痛、镇静、降血脂、降糖降压、抗动脉硬化、抗惊厥、抗癫痢和血管扩张等作用，还是血小板聚集抑制剂，又是调亡抑制蛋白家族(IAPs)拮抗剂的重要药物中间体；以及特别引人关注的是螺[4,5]癸烷衍生物还广泛存在于天然产物中，倍半萜类化合物螺岩兰烷就是这类螺[4,5]癸烷的衍生物，具有抗蠕虫和抗毒等防御功能，并且能够促进植物根系的生长。因此，1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮及其衍生物是重要的精细化工中间体，广泛应用于农药、医药、精细化学品等的合成，具有良好的市场前景。
目前1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮及其衍生物的合成方法主要有以下路线：
US6291469B1中提到，海因、碳酸氢钠、2-氧代哌啶-1-羧酸苄酯、2,4-二氧代-1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸苄酯为原料，一步法合成1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，该方法虽然步骤简单，收率达到75％，但是原材料价格昂贵且不易获得，且2-氧代哌啶-1-羧酸苄酯并不能实现批量生产，不利于1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的工业化生产。
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters12,2002,vol.12,#18p.2519-2522中提到，以4-氧代哌啶酮盐酸盐、碳酸铵、氰化钠为原料，一步法合成1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，该方法收率也可达到80％，但是由于使用了剧毒的氰化钠，危险性大。
发明内容
本发明的目的是提供一种1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮及其合成方法、中间产物。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的合成方法，包括：相继进行的三次反应；浓缩处理；以及洗涤、干燥，得到所述1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；其中初级反应，即通过尿素、草酸二乙酯、碳酸铵、钠混合制备初级产物；次级反应，即通过初级产物与浓盐酸混合制备次级产物；中级反应，即通过次级产物与2-(乙基氨基)乙醛、铁氰化钾混合反应。
进一步，所述草酸二乙酯、尿素、钠、碳酸铵、盐酸、2-(乙基氨基)乙醛、铁氰化钾的摩尔比值为1：1.1-1.3：2：0.5-1：2-4：1.5-2：0.05-0.10。
进一步，所述初级反应的反应式为：
Figure BDA0002274371450000021
进一步，所述初级反应包括：在室温下，将无水甲醇加入回流冷凝器中；将钠加入到无水甲醇中，并保持温度25-30℃；依次加入尿素、草酸二乙酯，并进行搅拌；以及再加入碳酸铵，继续搅拌。
进一步，所述钠的加入速率为钠量的
Figure BDA0002274371450000031
/次，且在2小时内加完。
进一步，所述次级反应的反应式为：
进一步，所述中级反应的反应式为：
Figure BDA0002274371450000033
进一步，所述浓缩处理包括：将中级反应产物的悬浮液进行浓缩，至产生固体沉淀；过滤分离，并收集固体沉淀。
进一步，所述浓缩处理为至少两次，其中第一次浓缩体积为悬浮液体积的1/10；第二次浓缩体积为滤液体积的1/3。
第二方面，本发明还提供了一种1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，其分子式为：
第三方面，本发明还提供了一种合成1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮用初级产物，其分子式为：
Figure BDA0002274371450000041
第四方面，本发明还提供了一种合成1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮用次级产物，其分子式为：
本发明的有益效果是，本发明的合成方法选用草酸二乙酯、尿素、碳酸铵做原料，制备1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，在三次反应过程使用甲醇作为溶剂，无需使用氰化钠等危险化学品，更加环保安全；同时原料易得廉价，节省成本，利于工业化生产。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
图1是本发明的合成方法的工艺流程图。
具体实施方式
现在结合附图对本发明作进一步详细的说明。这些附图均为简化的示意图，仅以示意方式说明本发明的基本结构，因此其仅显示与本发明有关的构成。
实施例1
如图1所示，本实施例1提供了一种1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的合成方法，包括如下步骤：步骤S1，相继进行的三次反应；步骤S2，浓缩处理；以及步骤S3，洗涤、干燥，得到所述1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；其中步骤S11初级反应，即通过尿素、草酸二乙酯、碳酸铵、钠混合制备初级产物；步骤S12次级反应，即通过初级产物与浓盐酸混合制备次级产物；步骤S13中级反应，即通过次级产物与2-(乙基氨基)乙醛、铁氰化钾混合反应，得到中级产物。
可选的，所述草酸二乙酯、尿素、钠、碳酸铵、盐酸、2-(乙基氨基)乙醛、铁氰化钾的摩尔比值为1：1.1-1.3：2：0.5-1：2-4：1.5-2：0.05-0.10。
本实施例1的合成方法选用草酸二乙酯、尿素、碳酸铵做原料，制备1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，在三次反应过程使用甲醇作为溶剂，无需使用氰化钠等危险化学品，更加环保安全；同时原料易得廉价，节省成本，利于工业化生产。此外，甲醇作为溶剂，可以有效溶解各原料，并不参与三次反应，既可以用于提高反应速率，又可以在反应后过滤收集，继续使用，进一步节约成本。
作为初级反应的一种可选的实施方式。
所述步骤S11初级反应包括如下步骤：步骤S111在室温下，将无水甲醇加入回流冷凝器中；步骤S112，将钠加入到无水甲醇(MeOH或CH3OH/H2O)中，并保持温度25-30℃；步骤S113，依次加入尿素、草酸二乙酯，并搅拌0.5小时；以及步骤S114，再加入碳酸铵，继续搅拌2-3小时，进行反应。
具体的，所述初级反应的反应式为：
Figure BDA0002274371450000051
优选的，所述钠的加入速率为钠量的
Figure BDA0002274371450000052
/次，且在2小时内加完，以在初级反应过程中保证甲醇蒸气不会从回流冷凝器中逸出，从而进一步提高反应速率。
作为次级反应的一种可选的实施方式。
所述步骤S12次级反应包括：保持温度25-30℃，将浓盐酸滴加到初级产物中，搅拌0.5小时。
具体的，所述次级反应的反应式为：
Figure BDA0002274371450000061
作为中级反应的一种可选的实施方式。
所述步骤S13中级反应包括：将2-(乙基氨基)乙醛、铁氰化钾(K3[Fe(CN)6])依次加入次级产物中，室温下，搅拌20-24小时。
具体的，所述中级反应的反应式为：
Figure BDA0002274371450000062
作为浓缩处理的一种可选的实施方式。
所述步骤S2浓缩处理包括如下步骤：步骤S21，在旋转蒸发将中级反应产物的悬浮液进行浓缩，至产生固体沉淀；步骤S22，过滤分离，并收集固体沉淀。
优选的，所述浓缩处理为至少两次，以提高1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的收集量，其中第一次浓缩体积为悬浮液体积的1/10；第二次浓缩体积为滤液体积的1/3。具体操作如下：在40℃下通过旋转蒸发将中级反应产物的悬浮液浓缩至1/10体积，之后将溶液冷却至10℃，至产生的白色固体沉淀；然后通过抽吸过滤，将白色固体沉淀收集在布氏漏斗中；然后将滤液浓缩至1/3体积，再次产生沉淀物，过滤分离沉淀物，并与第一次的白色固体沉淀混合，以等待洗涤、干燥。
进一步，所述洗涤液例如但不限于采用去离子水。
进一步，所述干燥的方法包括：将过滤分离的沉淀物在空气中干燥2小时，然后在减压下干燥24小时。
实施例2
在实施例1的基础上，本实施例2提供了一种1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，其分子式为：
Figure BDA0002274371450000071
关于1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的具体结构及实施过程参见实施例1的相关论述，此处不再赘述。
实施例3
在实施例1的基础上，本实施例3提供了合成1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮用初级产物，其分子式为：
Figure BDA0002274371450000072
关于初级产物的具体结构及实施过程参见实施例1的相关论述，此处不再赘述。
实施例4
在实施例1的基础上，本实施例4提供了合成1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮用次级产物，其分子式为：
Figure BDA0002274371450000081
关于次级产物的具体结构及实施过程参见实施例1的相关论述，此处不再赘述。
实施例5
(1)在25℃下，将经过镁干燥过的无水甲醇加入配有密封的搅拌器和干燥管的回流冷凝器中，将46g钠加入到搅拌的500ml甲醇中，保持温度25℃，依次加入66.07g尿素、146.14g草酸二乙酯，搅拌0.5小时，加入48.05g碳酸铵，继续搅拌2小时；
(2)将72.92g浓盐酸在保持温度不增加的速率下，滴加到混合物中，继续搅拌0.5小时；
(3)将130.68g 2-(乙基氨基)乙醛、16.46g铁氰化钾依次加入混合物中，室温下，搅拌20小时，通过在35℃下旋转蒸发将所得悬浮液浓缩至1/10体积，之后将溶液冷却至10℃，并将白色固体沉淀通过抽吸过滤收集在布氏漏斗中。将滤液浓缩至1/3的体积致使再次产生沉淀物，过滤分离，并将沉淀物与白色固体沉淀混合，呈淡黄色固体。用去离子水洗涤淡黄色固体，得到白色固体。将白色固体在空气中干燥2小时，然后在减压下干燥24小时，得到1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮。(得到产品1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮质量为178.05g，纯度为99.090％，收率为89.63％)。
实施例6
(1)在28℃下，将经过镁干燥过的无水甲醇加入配有密封的搅拌器和干燥管的回流冷凝器中，将46g钠加入到搅拌的500ml甲醇中，保持温度28℃，依次加入72.07g尿素、146.14g草酸二乙酯，搅拌0.5小时，加入76.87g碳酸铵，继续搅拌2.5小时；
(2)将109.38g浓盐酸在保持温度不增加的速率下，滴加到混合物中，继续搅拌0.5小时；
(3)将156.82g 2-(乙基氨基)乙醛、26.34g铁氰化钾依次加入混合物中，室温下，搅拌22小时，通过在38℃下旋转蒸发将所得悬浮液浓缩至1/10体积，之后将溶液冷却至10℃，并将白色固体沉淀通过抽吸过滤收集在布氏漏斗中。将滤液浓缩至1/3的体积致使再次产生沉淀物，过滤分离，并将沉淀物与白色固体沉淀混合，呈淡黄色固体。用去离子水洗涤淡黄色固体，得到白色固体。将白色固体在空气中干燥2小时，然后在减压下干燥24小时，得到1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮。(得到产品1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮质量为169.48g，纯度为99.227％，收率为91.79％)。
实施例7
(1)在30℃下，将经过镁干燥过的无水甲醇加入配有密封的搅拌器和干燥管的回流冷凝器中，将46g钠加入到搅拌的500ml甲醇中，保持温度30℃，依次加入78.08g尿素、146.14g草酸二乙酯，搅拌0.5小时，加入96.09g碳酸铵，继续搅拌3小时；
(2)将145.84g浓盐酸在保持温度不增加的速率下，滴加到混合物中，继续搅拌0.5小时；
(3)将174.24g 2-(乙基氨基)乙醛、32.92g铁氰化钾依次加入混合物中，室温下，搅拌24小时，通过在40℃下旋转蒸发将所得悬浮液浓缩至1/10体积，之后将溶液冷却至10℃，并将白色固体沉淀通过抽吸过滤收集在布氏漏斗中。将滤液浓缩至1/3的体积致使再次产生沉淀物，过滤分离，并将沉淀物与白色固体沉淀混合，呈淡黄色固体。用去离子水洗涤淡黄色固体，得到白色固体。将白色固体在空气中干燥2小时，然后在减压下干燥24小时，得到1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮。(得到产品1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮质量为168.87g，纯度为99.756％，收率为91.95％)。
本发明的合成方法选用草酸二乙酯、尿素、碳酸铵做原料，制备1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，在三次反应过程使用甲醇作为溶剂，无需使用氰化钠等危险化学品，更加环保安全；同时甲醇还可以再次使用，节省成本；原料易得廉价，利于工业化生产。
实施例8
本实施例8对实施例5-7的合成产物的纯度和收率的影响因素进行了探究，如表1所示。即在1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的合成过程中，当草酸二乙酯含量不变时，可以通过增加尿素、钠、碳酸铵、盐酸、2-(乙基氨基)乙醛、铁氰化钾等物质的含量，使草酸二乙酯充分反应，从而提高产物纯度和收率。
表1本合成方法的主要组分用量及效果
Figure BDA0002274371450000101
综上所述，本发明的1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮及其合成方法、中间产物以草酸二乙酯、尿素、碳酸铵为原料合成1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，以甲醇作为溶剂，制备1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，在三次反应过程无需使用氰化钠等危险化学品，更加环保安全；同时原料易得廉价，节省成本。此外，通过优化其主要组分及用量、反应加热温度和压力等可以使产物的化学纯度可达99.756％以上，收率可达到91.95％。因此，本合成方法具有成本低、安全、产率高等优点，适于工业化大规模生产。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (12)

1.一种1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的合成方法，其特征在于，包括：
相继进行的三次反应；
浓缩处理；以及
洗涤、干燥，得到所述1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮；其中
初级反应，即通过尿素、草酸二乙酯、碳酸铵、钠混合制备初级产物；
次级反应，即通过初级产物与浓盐酸混合制备次级产物；
中级反应，即通过次级产物与2-(乙基氨基)乙醛、铁氰化钾混合反应。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
所述草酸二乙酯、尿素、钠、碳酸铵、盐酸、2-(乙基氨基)乙醛、铁氰化钾的摩尔比值为1：1.1-1.3：2：0.5-1：2-4：1.5-2：0.05-0.10。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
所述初级反应的反应式为：
Figure FDA0002274371440000011
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
所述初级反应包括：
在室温下，将无水甲醇加入回流冷凝器中；
将钠加入到无水甲醇中，并保持温度25-30℃；
依次加入尿素、草酸二乙酯，并进行搅拌；以及
再加入碳酸铵，继续搅拌。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，
所述钠的加入速率为钠量的
Figure FDA0002274371440000021
且在2小时内加完。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
所述次级反应的反应式为：
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
所述中级反应的反应式为：
Figure FDA0002274371440000023
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
所述浓缩处理包括：
将中级反应产物的悬浮液进行浓缩，至产生固体沉淀；
过滤分离，并收集固体沉淀。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，
所述浓缩处理为至少两次，其中
第一次浓缩体积为悬浮液体积的1/10；
第二次浓缩体积为滤液体积的1/3。
10.一种1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮，其特征在于，
所述1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的分子式为：
Figure FDA0002274371440000031
11.一种合成1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮用初级产物，其特征在于，
所述初级产物的分子式为：
Figure FDA0002274371440000032
12.一种合成1-甲基-1,3,8-三氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮用次级产物，其特征在于，
所述次级产物的分子式为：
Figure FDA0002274371440000033
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CN101090902A (zh) * 2004-10-13 2007-12-19 默克公司 Cgrp受体拮抗剂
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CN105017252A (zh) * 2015-06-30 2015-11-04 河南师范大学 具有生物活性的1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸烷-2-胍-4-酮类化合物及其制备方法和应用

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