CN104592033A - 一种艾曲波帕关键中间体的合成方法 - Google Patents

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CN104592033A CN201410851457.3A CN201410851457A CN104592033A CN 104592033 A CN104592033 A CN 104592033A CN 201410851457 A CN201410851457 A CN 201410851457A CN 104592033 A CN104592033 A CN 104592033A
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陈鸿翔
姜维斌
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Abstract

一种艾曲波帕关键中间体的合成方法，所述艾曲波帕关键中间体是式(I)所示的3'-硝基-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酸，所述合成方法为：在由体积比为1：(0.5-6.0)的甲醇和水组成的混合溶剂中，惰性气氛保护下，式(III)所示的3-羧基苯硼酸或3-羧基苯硼酸频哪醇酯与式(II)所示的2-卤代-6-硝基苯甲醚在碱性物质和非均相催化剂钯碳作用下于40-100℃进行反应，反应结束过滤、洗涤回收催化剂，滤液用酸调节至pH在1-9，产物析出，过滤得到式(Ⅰ)所示的3'-硝基-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酸；所述碱性物质为碳酸钠或碳酸钾。本发明所述合成方法成本低、操作简单、产品收率和纯度高、适于工业化生产。

Description

一种艾曲波帕关键中间体的合成方法
技术领域
本发明公开了一种艾曲波帕关键中间体3'-硝基-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酸(CAS No.：376591-94-5)的合成方法，涉及有机合成领域。
背景技术
艾曲波帕-2-氨基乙醇盐，化学名为3'-{(2Z)-2-[1-(3,4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2'-羟基-3-联苯基甲酸-2-胺基乙醇盐，结构式如下：
美国FDA批准葛兰素史克公司的艾曲波帕片(Promacta)上市，用于治疗经糖皮质激素类药物、免疫球蛋白治疗无效或脾切除术后慢性特发性血小板减少性紫癜(ITP)患者的血小板减少。
艾曲波帕是首个获准治疗成人慢性ITP患者的口服非肽类血小板生成素受体激动剂，临床前和临床研究显示刺激本品可升高血小板的骨髓巨核细胞的增生和分化。其批准治疗ITP患者是一重要里程碑。
艾曲波帕合成方法在专利US7160870里有所报道，合成路线如下所示：
CN1444477A和WO2010142137专利中涉及3'-硝基-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酸的合成方法都与专利US7160870中的合成方法相同。该合成方法中，利用四(三苯基膦)钯(0价)或者醋酸钯作为该步偶联反应的催化剂，在1,4-二氧六环或N,N'-二甲基甲酰胺与水中混合溶剂中反应。该方法有以下缺点：
1.催化剂价格较贵，不易回收，大大增加合成成本；
2.选用1,4-二氧六环或N,N'-二甲基甲酰胺与水作为反应溶剂，使用的反应温度高，一般在接近100℃，大大增加了反应能耗，同时也不利于安全生产；
3.后处理繁琐，需要用乙醚等低极性低沸点的溶剂精制，收率低，仅47％；
作为艾曲波帕的关键中间体的合成，这些问题的存在不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种艾曲波帕关键中间体——3'-硝基-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酸的合成方法，该合成方法成本低、操作简单、产品收率和纯度高、适于工业化生产。
本发明采用的技术方案如下：
本发明中，一种式(I)所示的3'-硝基-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酸的合成方法，具体为：
在甲醇和水组成的混合溶剂中，惰性气氛保护下，式(III)所示的3-羧基苯硼酸或3-羧基苯硼酸频哪醇酯酯与式(II)所示的2-卤代-6-硝基苯甲醚在碱性物质和非均相催化剂钯碳作用下于40-100℃进行反应，反应结束过滤、洗涤回收催化剂，滤液用酸调节至pH在1-9，产物析出，过滤得到式(Ⅰ)所示的3'-硝基-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酸；所述碱性物质为碳酸钠或碳酸钾；
其中，X＝I或Br，R1＝B(OH)2或者硼酸频哪醇酯。
进一步，式(II)化合物优选2-溴-6-硝基苯甲醚；式(III)化合物优选3-羧基苯硼酸。
进一步，所述的混合溶剂中，甲醇和水的体积比优选1：(0.5-6.0)，更优选1:(1.0-3.0)，最优选1:1。
进一步，化合物(II)、化合物(III)、碱性物质的投料摩尔比为1：1～6：1～6，更优选为1:2～5:1.5～5。
进一步，催化剂钯碳中钯质量含量在0.5～15％，其加入质量是化合物(II)投料质量的0.5-20％，优选为2％-10％，更优选为3％-5％。
进一步，反应温度优选40-80℃。
进一步，优选调节滤液pH为3-8，更优选3～7，更进一步优选5-7。
进一步，调节滤液pH的酸可以是盐酸、硫酸、氢溴酸或者乙酸，优选盐酸或硫酸，最优选盐酸。
进一步，所述的惰性气氛为氮气、或氦气气氛。
本发明由于采用上述技术方案，带来了意想不到的效果：
(1)以钯碳作为催化剂，易于回收，大大降低合成成本，同时钯碳本身不会引入杂质，降低了反应后处理和产品精制的难度；
(2)选用甲醇和水作为反应体系，降低了反应的温度，降低了反应耗能，同时更利于安全生产；
(3)后处理简便：反应结束后过滤反应液回收催化剂，滤液用盐酸调节pH至3-8，产物析出过滤即得，收率高达93-97％，纯度高于99％，不需要进一步的精制即可满足后续反应的需要；
上述各优点使得本发明中的方法成本低廉，产品收率和纯度高，同时操作简单、更适合工业化大生产。
附图说明
图1为2-硝基-6溴苯甲醚(化合物2)的HPLC分析谱图。
图2为3'-硝基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-甲酸(化合物3)的HPLC分析谱图。
图3为3'-硝基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-甲酸(化合物3)的HPLC分析谱图。
图4为3'-硝基-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酸(化合物Ⅰ)的HPLC分析谱图。
图5为3'-硝基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-甲酸(化合物3)的HPLC分析谱图。
图6为3'-氨基-2'-羟基-[1,1'-联苯]-3-甲酸(化合物4)的HPLC分析谱图。
图7为3'-{(2Z)-2-[1-(3,4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2'-羟基-3-联苯基甲酸(化合物6)的HPLC分析谱图。
具体实施情况
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的描述：
对比实施例一
3'-硝基-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酸(化合物Ⅰ)的合成
将2-硝基-6-溴苯甲醚(2.01g，8.7mmol)、3-羧基苯硼酸(1.61g，9.7mmol)、四三苯基膦钯(0.49g)、碳酸钠(1.88g，17.7mmol)、三苯基膦、1,4-二氧六环(10mL)和水(10mL)依次加入到100mL的三口瓶中，98℃回流反应20h。TLC(PE:EA＝1:1)仍有大量原料。过滤除去不溶物，加入50mL水至滤液中，pH调节至3左右，产物析出，过滤得到产物粗品，粗品以乙醚重结晶得到黄色固体0.82g，收率34.7％，HPLC纯度95.33％。
对比实施例二
3'-硝基-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酸(化合物Ⅰ)的合成
将2-硝基-6-溴苯甲醚(5.01g，21.6mmol)、3-羧基苯硼酸(4.26g，26.0mmol)、dppf-氯化钯(0.51g)、碳酸钠(4.58g，43.2mmol)、1,4-二氧六环(50mL)和水(50mL)依次加入到250mL的三口瓶中，98℃回流反应20h。TLC(PE:EA＝1:1)仍有大量原料。过滤除去不溶物，加入50mL水至滤液中，pH调节至3左右，产物析出，过滤得到产物粗品，粗品以乙醚重结晶得到淡黄色固体1.15g，收率19.5％，HPLC纯度97.79％。
对比实施例三
3'-硝基-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酸(化合物Ⅰ)的合成
将2-硝基-6-溴苯甲醚(2.10g，9.1mmol)、3-羧基苯硼酸(1.80g，10.9mmol)、醋酸钯(0.20g)、碳酸钠(1.92g，18.1mmol)、1,4-二氧六环(50mL)和水(50mL)依次加入到250mL的三口瓶中，98℃回流反应20h。TLC(PE:EA＝1:1)仍有大量原料。过滤除去不溶物，加入50mL水至滤液中，pH调节至3左右，产物析出，过滤得到产物粗品，粗品以乙醚重结晶得到黄色固体0.11g，收率4.5％，HPLC纯度94.84％。
对比实施例四
3'-硝基-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酸(化合物Ⅰ)的合成
在500mL的三口瓶中，依次加入碳酸钠(9.15g,86.3mol)、水(100mL)、3-羧基苯硼酸(8.52g,51.8mol)、1,4-二氧六环(100mL)、2-溴-6-硝基酚甲醚(10.01g,43.1mol)搅拌10min，加入钯碳(10％，1.01g，ω＝10％)。N2气氛保护，98℃反应10小时，经TLC(PE:EA＝1：1)有原料未反应完全，并过滤回收催化剂，催化剂用水(100mL)洗涤。滤液合并，搅拌下滴加6M盐酸，至pH＝3左右，停止滴加盐酸搅拌30min，过滤得到固体，固体乙醚重结晶得到产物类白色固体7.26g，收率61.6％，HPLC纯度98.24％。
对比实施例五
3'-硝基-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酸(化合物Ⅰ)的合成
在250mL的三口瓶中，依次加入2-溴-6-硝基酚甲醚(5.01g,21.6mol)、碳酸钠(4.58g,43.2mol)、水(60mL)、3-羧基苯硼酸(4.26g,25.9mol)、乙醇(60mL)、搅拌10min，加入钯碳(10％，0.50g，ω＝10％)。N2气氛保护，60℃反应10小时，经TLC(PE:EA＝1：1)未发生反应，反应放弃。
从反应结果看，反应溶剂中的醇对反应有至关重要的影响。
对比实施例六
3'-硝基-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酸(化合物Ⅰ)的合成
在100mL的三口瓶中，依次加入2-溴-6-硝基酚甲醚(1.21g,5.2mol)、碳酸钠(1.11g,10.4mol)、水(10mL)、3-羧基苯硼酸(1.03g,6.3mol)、甲醇(10mL)、搅拌10min，加入钯碳(10％，0.12g，ω＝10％)。N2气氛保护，30℃反应20小时，经TLC(PE:EA＝1：1)少量反应基本是原料，反应放弃。
对比实施例七
3'-硝基-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酸(化合物Ⅰ)的合成
在250mL的三口瓶中，依次加入碳酸钠(9.15g,86.3mol)、水(100mL)、3-羧基苯硼酸(8.52g,51.8mol)、甲醇(100mL)、2-溴-6-硝基酚甲醚(10.01g,43.1mol)搅拌10min，加入钯碳(10％，3.57g，ω＝10％)。N2气氛保护，60℃反应3小时，经TLC(PE:EA＝1：1)检测反应完全，并用过滤的方法将催化剂回收，催化剂用水(100mL)洗涤。滤液合并，搅拌下滴加6M盐酸，至pH＝3左右，停止滴加盐酸搅拌30min，过滤得到黄色固体，固体用水(100mL)洗涤，60℃鼓风干燥10h得到产品13.09g，收率111.0％，HPLC纯度82.34％。
Suzuki偶联断键需要很大的能量，所以温度对反应的影响很明显。从实施例六、七的结果可以明显看出。
实施例一
3'-硝基-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酸(化合物Ⅰ)的合成
在500mL的三口瓶中，依次加入碳酸钠(7.63g,72.0mmol)、水(100mL)、3-羧基苯硼酸(14.30g,86.0mmol)、甲醇(100mL)、2-溴-6-硝基酚甲醚(10.01g,43.0mmol)搅拌10min，加入钯碳(5％，0.50g，ω＝10％)。氦气气氛保护，60℃反应4.5小时，经TLC(PE:EA＝1：1)检测反应完全，并用过滤的方法将催化剂回收，催化剂用水(100mL)洗涤。滤液合并，搅拌下滴加6M盐酸，至pH＝3左右，停止滴加盐酸搅拌30min，过滤得到固体，固体用水(100mL)洗涤，60℃鼓风干燥10h得到产品11.58g，收率98.3％，HPLC纯度99.02％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.16(br,1H),8.12(s,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.65(t,J＝7.7Hz,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),3.45(s,3H).
实施例二
3'-硝基-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酸(化合物Ⅰ)的合成
在500mL的三口瓶中，依次加入碳酸钠(7.63g,72.0mmol)、水(100mL)、3-羧基苯硼酸(14.30g,86.0mmol)、甲醇(100mL)、2-溴-6-硝基酚甲醚(10.01g,43.0mmol)搅拌10min，加入钯碳(3％，0.30g，ω＝10％)。N2气氛保护，60℃反应7.5小时，经TLC(PE:EA＝1：1)检测反应完全，并用过滤的方法将催化剂回收，催化剂用水(100mL)洗涤。滤液合并，搅拌下滴加6M盐酸，至pH＝7左右，停止滴加盐酸搅拌30min，过滤得到固体，固体用水(100mL)洗涤，60℃鼓风干燥10h得到产品11.36g，收率98.7％，HPLC纯度99.36％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.16(br,1H),8.12(s,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.65(t,J＝7.7Hz,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),3.45(s,3H).
实施例三
3'-硝基-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酸(化合物Ⅰ)的合成
在500mL的三口瓶中，依次加入碳酸钠(7.63g,72.0mmol)、水(100mL)、3-羧基苯硼酸(14.30g,86.0mmol)、甲醇(100mL)、2-溴-6-硝基酚甲醚(10.01g,43.0mmol)搅拌10min，加入钯碳(8％，0.80g，ω＝10％)。N2气氛保护，60℃反应4.0小时，经TLC(PE:EA＝1：1)检测反应完全，并用过滤的方法将催化剂回收，催化剂用水(100mL)洗涤。滤液合并，搅拌下滴加6M盐酸，至pH＝8左右，停止滴加盐酸搅拌30min，过滤得到固体，固体用水(100mL)洗涤，60℃鼓风干燥10h得到产品10.62g，收率90.1％，HPLC纯度99.36％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.16(br,1H),8.12(s,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.65(t,J＝7.7Hz,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),3.45(s,3H).
实施例四
3'-硝基-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酸(化合物Ⅰ)的合成
在500mL的三口瓶中，依次加入碳酸钠(7.63g,72.0mmol)、水(100mL)、3-羧基苯硼酸(14.30g,86.0mmol)、甲醇(100mL)、2-溴-6-硝基酚甲醚(10.01g,43.0mmol)搅拌10min，加入钯碳(8％，0.80g，ω＝10％)。N2气氛保护，78℃回流反应3.0小时，经TLC(PE:EA＝1：1)检测反应完全，并用过滤的方法将催化剂回收，催化剂用水(100mL)洗涤。滤液合并，搅拌下滴加6M盐酸，至pH＝5左右，停止滴加盐酸搅拌30min，过滤得到固体，固体用水(100mL)洗涤，60℃鼓风干燥10h得到产品11.42g，收率96.9％，HPLC纯度99.32％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.16(br,1H),8.12(s,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.65(t,J＝7.7Hz,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),3.45(s,3H).
实施例五
3'-硝基-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酸(化合物Ⅰ)的合成
在500mL的三口瓶中，依次加入碳酸钠(7.63g,72.0mmol)、水(100mL)、3-羧基苯硼酸(14.30g,86.0mmol)、甲醇(100mL)、2-溴-6-硝基酚甲醚(10.01g,43.0mmol)搅拌10min，加入钯碳(8％，0.80g，ω＝10％)。N2气氛保护，42℃反应7.5小时，经TLC(PE:EA＝1：1)检测反应完全，并用过滤的方法将催化剂回收，催化剂用水(100mL)洗涤。滤液合并，搅拌下滴加6M盐酸，至pH＝5左右，停止滴加盐酸搅拌30min，过滤得到固体，固体用水(100mL)洗涤，60℃鼓风干燥10h得到产品11.49g，收率97.5％，HPLC纯度99.22％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.16(br,1H),8.12(s,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.65(t,J＝7.7Hz,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),3.45(s,3H).
实施例六
在5L的三口瓶中，依次加入碳酸钠(357.01g,3.37mol)、水(1L)、3-羧基苯硼酸(279.44g,1.68mol)、甲醇(1L)、2-溴-6-硝基酚甲醚(195.37g,0.84mol)搅拌10min，加入钯碳(5％，3.57g，ω＝10％)。N2气氛保护，78℃反应4.5小时，经TLC(PE:EA＝1：1)检测反应完全，并用过滤的方法将催化剂回收，催化剂用水(100mL)洗涤。滤液合并，搅拌下滴加6M盐酸，至pH＝5左右，停止滴加盐酸搅拌30min，过滤得到固体，固体用水(100mL)洗涤，60℃鼓风干燥10h得到产品223.99g，收率97.2％，HPLC纯度99.65％。
1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.16(br,1H),8.12(s,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.65(t,J＝7.7Hz,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),3.45(s,3H).
实施例七
在500mL的三口瓶中，依次加入碳酸钠(9.16g,86.4mmol)、水(60mL)、3-羧基苯硼酸(17.16g,103.2mmol)、甲醇(120mL)、2-溴-6-硝基酚甲醚(12.01g,51.6mmol)搅拌10min，加入钯碳(9.6％，0.96g，ω＝10％)。N2气氛保护，78℃回流反应6.0小时，经TLC(PE:EA＝1：1)仍有原料，反应停止，并用过滤的方法将催化剂回收，催化剂用水(100mL)洗涤。滤液合并，搅拌下滴加6M盐酸，至pH＝5左右，停止滴加盐酸搅拌30min，过滤得到固体，固体用水(100mL)洗涤，60℃鼓风干燥10h得到产品9.95g，收率70.34％，HPLC纯度98.68％。
实施例七
在500mL的三口瓶中，依次加入碳酸钠(6.48g,61.2mmol)、水(255mL)、3-羧基苯硼酸(12.16g,73.1mmol)、甲醇(85mL)、2-溴-6-硝基酚甲醚(8.51g,36.6mmol)搅拌10min，加入钯碳(5％，0.43g，ω＝10％)。N2气氛保护，78℃回流反应6.0小时，经TLC(PE:EA＝1：1)仍有原料，反应停止，并用过滤的方法将催化剂回收，催化剂用水(100mL)洗涤。滤液合并，搅拌下滴加6M盐酸，至pH＝5左右，停止滴加盐酸搅拌30min，过滤得到固体，固体用水(100mL)洗涤，60℃鼓风干燥10h得到产品9.22g，收率92.1％，HPLC纯度98.95％。
实施例八
在1000mL的三口瓶中，依次加入碳酸钠(7.63g,72.0mmol)、水(600mL)、3-羧基苯硼酸(14.30g,86.0mmol)、甲醇(100mL)、2-溴-6-硝基酚甲醚(10.01g,43.0mmol)搅拌10min，加入钯碳(8％，0.80g，ω＝10％)。N2气氛保护，78℃回流反应6.0小时，经TLC(PE:EA＝1：1)仍有原料，反应停止，并用过滤的方法将催化剂回收，催化剂用水(100mL)洗涤。滤液合并，搅拌下滴加6M盐酸，至pH＝5左右，停止滴加盐酸搅拌30min，过滤得到固体，固体用水(100mL)洗涤，60℃鼓风干燥10h得到产品10.05g，收率85.2％，HPLC纯度98.65％。
实施例九
在1000mL的三口瓶中，依次加入碳酸钾(9.95g,72.0mmol)、水(600mL)、3-羧基苯硼酸(14.30g,86.0mmol)、甲醇(100mL)、2-溴-6-硝基酚甲醚(10.01g,43.0mmol)搅拌10min，加入钯碳(8％，0.80g，ω＝10％)。N2气氛保护，78℃回流反应6.0小时，经TLC(PE:EA＝1：1)仍有原料，反应停止，并用过滤的方法将催化剂回收，催化剂用水(100mL)洗涤。滤液合并，搅拌下滴加6M盐酸，至pH＝5左右，停止滴加盐酸搅拌30min，过滤得到固体，固体用水(100mL)洗涤，60℃鼓风干燥10h得到产品11.15g，收率94.5％，HPLC纯度99.02％。
实施例十
在1000mL的三口瓶中，依次加入碳酸钠(7.63g,72.0mmol)、水(600mL)、3-羧基苯硼酸频哪醇酯(21.33g,86.0mmol)、甲醇(100mL)、2-溴-6-硝基酚甲醚(10.05g,43.0mmol)搅拌10min，加入钯碳(5％，0.50g，ω＝5％)。N2气氛保护，78℃回流反应6.0小时，经TLC(PE:EA＝1：1)反应完全，并用过滤的方法将催化剂回收，催化剂用水(100mL)洗涤。滤液合并，搅拌下滴加6M盐酸，至pH＝5左右，停止滴加盐酸搅拌30min，过滤得到固体，固体用水(100mL)洗涤，60℃鼓风干燥10h得到产品11.24g，收率95.3％，HPLC纯度99.21％。

Claims (10)

1.一种式(I)所示的3'-硝基-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酸的合成方法，其特征在于所述合成方法为：
在由体积比为1：(0.5-6.0)的甲醇和水组成的混合溶剂中，惰性气氛保护下，式(III)所示的3-羧基苯硼酸或3-羧基苯硼酸频哪醇酯与式(II)所示的2-卤代-6-硝基苯甲醚在碱性物质和非均相催化剂钯碳作用下于40-100℃进行反应，反应结束过滤、洗涤回收催化剂，滤液用酸调节至pH在1-9，产物析出，过滤得到式(Ⅰ)所示的3'-硝基-2'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-甲酸；所述碱性物质为碳酸钠或碳酸钾；
其中，X＝I或Br，R1＝B(OH)2或者硼酸频哪醇酯。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：式(II)化合物为2-溴-6-硝基苯甲醚；式(III)化合物为3-羧基苯硼酸。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述混合溶剂中，甲醇与水的体积比为1:(1.0-3.0)。
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述混合溶剂中，甲醇与水的体积比为1:1。
5.如权利要求1～4之一所述的合成方法，其特征在于：化合物(II)、化合物(III)、碱性物质的投料摩尔比为1：1～6：1～6，催化剂钯碳的加入质量是化合物(II)投料质量的0.5-20％。
6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于：化合物(II)、化合物(III)、碱性物质的投料摩尔比为1:2～5:1.5～5，催化剂钯碳的加入质量是化合物(II)投料质量的2％-10％。
7.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于：催化剂钯碳的加入质量是化合物(II)投料质量的3％-5％。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：反应温度为40-80℃。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：调节滤液pH为3-8。
10.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于：调节滤液pH为3～7。
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