CN101481352A - 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种由通式(I)表示的双环取代吡唑酮偶氮类衍生物或其药学上可以接受的盐、水合物、溶剂化合物或酯、其制备方法及其在医药上的应用。

Description

双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一种通式(I)所示新的双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物、以及其作为治疗剂特血小板生成素(TPO)模拟物和它们用作血小板生成和巨核细胞生成促进剂的用途。
背景技术
血小板生成素(Thrombopoietin，TPO)，又称为巨核细胞生长发育因子(megakaryocyte growth and development factor，MGDF)，血小板生成刺激因子(thrombocytopoiesis stimulating factor，TSF)，c-Mpl配体(c-myeloproliferativeleukemia ligand，c-Mpl)，mpl配体，megapoietin，是一种与产生血小板有关的糖蛋白(Wendling，F.，et.aI.，Biotherapy 10(4)：269-77(1998)；Kuter D.l.et aI.，TheOncologist；1：98-106(1996)；Metcalf，Nature 369：519-520(1994))。
在某些情况下，TPO的活性源自TPO与TPO受体(也称MPL)的结合。TPO受体已经被成功克隆，也进行了氨基酸序列的测序(Vigon et aI.，Proc.Natl.Acad.Sci.，89：5640，5644(1992))。
TPO是一种332-氨基酸糖基化多肽，在调节巨核细胞生成和由骨髓巨核细胞产生血小板的过程中起着关键的作用(Kuter et aI.，Proc.Nat！′Acad.Sci.USA 91：11104-11108(1994)；Barley et aI.，Cell 77：1117-1124(1994)；Kaushansky et aI.，Nature369：568-571(1994)；Wendling et aI.，Nature 369：571-574(1994)；and Sauvage et aI.，Nature 369：533-538(1994))。TPO产生于肝脏但主要作用于骨髓，刺激干细胞分化成为巨核细胞以及巨核细胞的增殖，多倍体化，最重要的是进入血小板身体循环分裂。TPO在血小板减少症和大量关于增加血小板数量、大小、增加实验动物同位素参入血小板的研究中是一种主要的调节剂(Metcalf Nature 369：519-520(1994))。TPO被认为主要通过几个途径影响巨核细胞生成：(1)引起巨核细胞大小和数量的增加；(2)增加DNA内含物，多倍体的形式，巨核细胞；(3)增加巨核细胞的核内有丝分裂；(4)增加成熟的巨核细胞；(5)增加前体细胞的百分比，小乙酰胆碱酶一阳性形式的细胞，骨髓细胞。
血小板是血液凝固必需的，当它的数量非常低时，病人就有出血死亡的危险。因此，TPO已经被用于诊断和治疗多种血液疾病，如主要由血小板缺陷引起的疾病。同时，TPO可以用于治疗血小板减少症，尤其是为治疗癌症和淋巴瘤而进行的化疗、放疗和骨髓移植。
患者因血小板减少症而导致血小板水平恢复过慢是一个严重的问题，因此希望可以找到一种治疗血小板减少症的活性TPO类似物。几年前，多肽类TPO类似物的发展被报导。(WO96/4018，WO96/40750，WO98/25965)这些多肽被设计结合并活化TPO受体，但是不具备天然TPO的序列同源性。最近几年，一些小分子的活性TPO类似物被报导。包括1，4-苯并二氮杂卓-2-酮类(JP11001477)，由希夫碱配体得到的金属络合物(WO99/11262)，环多胺衍生物(WO00/28987)，噻唑-2-基-苯酰胺类(WO01/07423，WO01/53267)，偶氮-芳基衍生物(WO00/35446，WO1/17349)，2-芳基-萘唑类(WO01/39773，WO01/53267)和缩氨基脲衍生物(WO01/34585)。在基于细胞的体系内，所有这些分子都能活化细胞膜上的TPO受体的信号转导途径，一些类型能直接作用于TPO受体本身。据介绍，取代缩氨硫脲居然是非常有效的TPO受体激动剂。这一系列中一些最优先的化合物被发现可以刺激TPO-responsive人类细胞系和低于100nM的人类骨髓培养液中的TPO的增殖和分化。
GSK公司在专利(WO-00189457/WO-01089457/WO-2006064957)中报道血小板生成素类似物eltrombopag，并表现出了相当的活性。
Figure A200810000346D00071
eltrombopag
本发明希望提供作为TPO模拟物而可以治疗血小板减少的化合物。
本发明公开了一系列化合物且更有效地用作TPO受体激动剂，是有效的TPO模拟物。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的羟基-1-偶氮苯化合物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和药学上可接受的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药。
Figure A200810000346D00072
其中：
R选自羟基或羧酸酯；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、四唑、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R5、R6和R7各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧酸或羧酸酯；
R8和R9各自独立地选自氢原子或烷基；
n是2～4。
优选的，
R选自羟基或羧酸酯；
R1是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、四唑、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R2是氢原子；
R3和R4各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基或卤素；
R5、R6和R7各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧酸或羧酸酯；
R8和R9各自独立地选自氢原子或烷基；
n是2～4。
更优选的，
R选自羟基；
R1是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、四唑、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R2是氢原子；
R3和R4各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基或卤素；
R5、R6和R7各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧酸或羧酸酯；
R8和R9各自独立地选自氢原子或烷基；
n是2～4。
本发明中所述的药学上可接受的盐包括：氨基乙醇盐，胆碱季胺盐等。
本发明的典型化合物包括，但不限于：
Figure A200810000346D00081
Figure A200810000346D00091
进一步，本发明包括通式(IA)所示的化合物，其作为通式(I)化合物合成的中间体：
Figure A200810000346D00101
在本发明的另一个方面，是制备中间体(IA)所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
Figure A200810000346D00102
取代的氨基苯并多元环在酸性溶液中与硝酸钠反应重氮化，再通过二氯亚锡还原得到肼，肼与亲电的羰基化合物如乙酰乙酸乙酯、在适宜的溶剂中(如乙酸、乙醇等)加热下缩合得到通式(IA)吡唑化合物。
进一步，本发明的另一方面是通式化合物(I)的制备方法，该方法包括：
Figure A200810000346D00103
通过将取代的苯胺类化合物与硝酸钠在适宜的酸(如硝酸、硫酸、盐酸中)重氮化，再与通式(IA)化合物在碱性(如碳酸氢钠、碳酸氢钾)溶液中发生偶联反应得到通式(I)化合物，并且接下来根据需要成盐。
本发明涉及通式(I)化合物在制备TPO调节剂中的用途，
本发明涉及制备治疗有需要的哺乳动物，包括人，血小板减少药物中的用途。包括共同服用治疗有效量的选自下列的药物：集落刺激因子、细胞因子、趋化因子、白细胞介素或细胞因子受体激动剂或拮抗剂、可溶的受体、受体激动剂或拮抗剂抗体或与一个或多个所述药物具有相同的机理而起作用的肽或小分子类。
本发明涉及一种药用组合物、其包括药物有效剂量的通式(I)化合物及其药学上可以接收的盐、水合物、溶剂化合物和酯。进一步含有共同服用的治疗有效量的选自下列的药物：集落刺激因子、细胞因子、趋化因子、白细胞介素或细胞因子受体激动剂。
本发明涉及一种制备含有药用载体或稀释剂和有效量的通式(I)化合物及其药学上可以接收的盐、水合物、溶剂化合物和酯的药物组合物的方法，该方法包括将通式(I)化合物与药用载体和稀释剂相结合。
本发明涉及一种通式(I)化合物作为免疫佐剂的用途。其中免疫佐剂结合和/或免疫调节剂服用。
本发明还涉及一种针对通式(I)化合物的筛选方法，包括：使用细胞处理不同浓度下的权利要求1所示的通式(I)化合物，收集并裂解细胞，定蛋白到相同的量，蛋白变性后，进行SDS-PAGE，转移到硝酸纤维素膜，分别与抗STAT3磷酸化抗体(一抗)，抗兔IgG抗体(二抗)进行杂交，最后用ECL试剂盒检测，X光片曝光，根据相应蛋白条带的大小及密度，评价实施例1化合物对STAT3的激活程度。
发明的详细说明
除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯。
“芳基”指具有至少一个芳环结构的基团，即具有共轭的π电子体系的芳环，包括碳环芳基、杂芳基和联芳基。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯。
“杂芳基”指具有1至3个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的芳基，杂原子包括氧、硫和氮。所述环可以是5元或6元环。杂环芳基基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等。杂芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯。
“羟基”指-OH基团。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧酸”指(烷基)C(＝O)OH。
“羧酸酯”指(烷基)C(＝O)O(烷基)。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其生理学上/药学上可接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
                      流程图I
Figure A200810000346D00121
取代的氨基苯并多环在酸性溶液中与硝酸钠反应重氮化，再通过二氯亚锡还原得到肼，肼与亲电的羰基化合物如乙酰乙酸乙酯、在适宜的溶剂中(如乙酸、乙醇等)加热下缩合得到通式(IA)吡唑化合物。
                    流程图II
Figure A200810000346D00131
取代的邻溴苯酚经硝酸钠硝化得到硝基苯酚，硝基苯酚在适宜的温度下与卤代甲烷发生烷基化反应得到羟基被保护的硝基苯酚，羟基被保护的硝基苯酚与取代的芳基硼酸在四(三苯基膦)钯催化下发生Suzuki偶联，得到取代的芳基化合物。取代的芳基化合物在氢气氛下，钯/碳还原得到芳基苯胺，芳基苯胺在溴化氢中去掉烷基得到去保护的苯胺。或者，取代的芳基化合物在溴化氢中去掉烷基得到去保护的硝基化合物，硝基化合物在氢气氛下，钯/碳还原得到去保护的芳基苯胺。
将取代的苯胺类化合物通过与硝酸钠在适宜的酸(如硝酸、硫酸、盐酸)中重氮化，再与通式(IA)化合物在碱性(如碳酸氢钠、碳酸氢钾)溶液中发生偶联反应得到通式(I)化合物。
本发明另一方面涉及针对本发明通式(I)化合物的筛选方法，包括：
使用细胞处理不同浓度下的通式(I)化合物，
收集并裂解细胞，定蛋白到相同的量，
蛋白变性后，进行SDS-PAGE，转移到硝酸纤维素膜，分别与抗STAT3磷酸化抗体(一抗)，抗兔IgG抗体(二抗)进行杂交，
最后用ECL试剂盒检测，X光片曝光，
根据相应蛋白条带的大小及密度，评价通式(I)化合物对STAT3的激活程度。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(1HNMR)或质谱(MS)来确定的。1HNMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。1HNMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)，六氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出；
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Therm，型号：FinniganLCQ advantage MAX；
IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)；
薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
实施例1
2′-羟基-3′-[(2Z)N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-羰基-1，5-二氢-吡唑-4-亚基)-肼基]-联苯基 -3-羧酸二乙醇胺盐
Figure A200810000346D00141
                         第一步
                     2-溴-6-硝基-苯酚
将60mL浓硫酸稀释到186mL水中，冷却至室温后加入硝酸钠(79.2g，0.932mol)，保持25℃以下，滴加邻溴苯酚1a(60mL，0.516mol)，室温反应2小时。点板跟踪至原料消失，加入320mL乙酸乙酯溶解析出的固体，分别用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物2-溴-6-硝基-苯酚1b(48.2g)。产率：42.8％。
MS m/z(ESI)：218[M+1]。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ6.88-7.02(m，1H)，7.89-7.91(d，J＝8Hz，1H)，8.12-8.15(m，1H)，11.18(s，1H)。
                               第二步
                      1-溴-2-甲氧基-3-硝基-苯
将2-溴-6-硝基-苯酚1b(46.55g，0.214mol)溶解于500mL丙酮中，加入碳酸钾(35.36g，0.256mol)和碘甲烷(20.1mL，0.32mol)，70℃加热回流40小时。点板跟踪至原料消失，减压浓缩，加入1300mL乙酸乙酯和500mL水，水相用乙酸乙酯萃取(300mL×2)，合并有机相，分别用4N盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物1-溴-2-甲氧基-3-硝基-苯1c(44.59g)。产率：90.0％。
MS m/z(ESI)：234[M+1]。
                              第三步
                 2′-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-羧酸
氮气氛下将1-溴-2-甲氧基-3-硝基-苯1c(23.25g，0.10mol)、3-羧基苯基硼酸(19.5g，0.117mol)和四(三苯基膦)钯(8.86g，7.7mol)溶解于100mL2N碳酸钠溶液和500mL1，4-二氧六环的混和溶剂中，105℃加热回流43小时。点板跟踪至原料消失，减压浓缩，加入300mL6N盐酸溶液和400mL乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物2′-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-羧酸1d(53.93g)。
MS m/z(ESI)：272[M-1]。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.44-3.46(d，J＝8Hz，3H)，7.42-7.46(m，1H)，7.63-7.67(m，1H)，7.21-7.75(m，1H)，7.82-7.84(m，1H)，7.90-7.92(m，1H)，8.01-8.03(d，J＝8Hz，1H)，8.11(s，1H)。
                            第四步
                2′-甲氧基-3′-氨基-联苯基-3-羧酸
氮气氛下将2′-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-羧酸1d(0.48g，1.74mmol)溶解于60mL乙醇中，加入0.5g钯-碳和甲酸铵(1.1g，17.4mmol)，80℃加热回流20分钟。点板跟踪至原料消失，过滤，滤液减压浓缩，干燥，得到标题产物2′-甲氧基-3′-氨基-联苯基-3-羧酸1e(0.42g)。产率：93.3％。
MS m/z(ESI)：242[M-1]。
                        第五步
          2′-羟基-3′-氨基-联苯基-3-羧酸
将2′-甲氧基-3′-氨基-联苯基-3-羧酸1e(2.5g，10.3mmol)溶解于100mL溴化氢水溶液(40％)中，120℃加热回流过夜。点板跟踪至原料消失，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物2′-羟基-3′-氨基-联苯基-3-羧酸1f(2.4g)，产率：88.8％。
MS m/z(ESI)：230[M+1]。
[注：参考文献：WO0189457]
                                第六步
                             5-肼基-茚满
冰浴下将5-氨基-茚满1g(3.59g，27.0mmol)溶解于20mL浓盐酸中，搅拌10分钟。滴加入亚硝酸钠(1.86g，27.0mmol)的10mL水溶液，冰浴下继续搅拌15分钟备用。
冰盐浴下将二水合二氯化锡(24.4g，108.0mmol)溶解于10mL浓盐酸中，将备用中间体溶液加入其中，升至室温反应1.5小时。冰浴下用40％氢氧化钠溶液调pH至9，加入400mL乙酸乙酯萃取，减压浓缩，干燥，得到标题产物5-肼基-茚满1h(2.05g)。产率：51.3％。
MS m/z(ESI)：149[M+1]。
                              第七步
             2-茚满-5-基-5-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮
将5-肼基-茚满1h(2.05g，13.8mmol)溶解于50mL乙酸中，加入乙酰乙酸乙酯
(1.76mL，13.8mmol)，加热至100℃过夜。点板跟踪至原料消失，减压浓缩，用硅
胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物2-茚满-5-基-5-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-
酮1i(1.84g)。产率：62.3％。
MS m/z(ESI)：215[M+1]。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.69(s，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(d，J＝8Hz，1H)，3.44(s，2H)，2.90-2.97(m，4H)，3.21(s，3H)，2.07-2.14(m，2H)。
                              第八步
2′-羟基-3′-[(2Z)N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-羰基-1，5-二氢-吡唑-4-亚基)-肼基]-联苯基
                              -3-羧酸
冰浴下将3′-氨基-2′-羟基-联苯基-3-羧酸1f(267mg，1.16mmol)溶解于10mL盐酸(1N)中，滴加入亚硝酸钠(88mg，1.28mmol)的10mL水溶液，再加入2-茚满-5-基-5-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮1i(249mg，1.16mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液将反应液pH调至8，加入10mL乙醇，升至室温过夜。点板跟踪至原料消失，过滤，干燥，用甲醇重结晶，得到标题产物2′-羟基-3′-[(2Z)N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-羰基-1，5-二氢-吡唑-4-亚基)-肼基]-联苯基-3-羧酸1j(60mg)。产率：11.4％。
MS m/z(ESI)：453[M-1]
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.03-2.10(m，2H)，2.34(s，3H)，2.86-2.93(m，4H)，7.13-7.17(m，2H)，7.28-7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60-7.82(m，5H)，7.96-7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，8.13(s，1H)，9.66(s，1H)，13.03(s，1H)，13.76(s，1H)。
                              第九步
2′-羟基-3′-[(2Z)N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-羰基-1，5-二氢-吡唑-4-亚基)-肼基]-联苯基
                           -3-羧酸二乙醇胺盐
30℃将2′-羟基-3′-[(2Z)N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-羰基-1，5-二氢-吡唑-4-亚基)-肼基]-联苯基-3-羧酸1j(454mg，1.0mmol)溶解于16mL四氢呋喃中，缓慢加入2mL水使温度不低于28℃，过滤，滤液冷却至室温。
氮气氛下将乙醇胺(143mg，2.35mmol)溶解于26mL四氢呋喃中，室温搅拌3小时。过滤，干燥，得到标题产物2′-羟基-3′-[(2Z)N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-羰基-1，5-二氢-吡唑-4-亚基)-肼基]-联苯基-3-羧酸二乙醇胺盐1(553mg)。产率：96.0％。
MS m/z(ESI)：453[M-1]。
                               实施例2
2′-羟基-3′-[(2Z)N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-羰基-1，5-二氢-吡唑-4-亚基)-肼基]-联苯基
                           -4-羧酸
Figure A200810000346D00171
                  第一步
   2′-甲氧基-3′-硝基-联苯基-4-羧酸
氮气氛下将1-溴-2-甲氧基-3-硝基-苯1c(23.3g，0.10mol)、4-羧基苯基硼酸(19.5g，0.117mol)和四(三苯基膦)钯(8.86g，7.7mol)溶解于100mL碳酸钠溶液(2N)和500mL1，4-二氧六环的混和溶剂中，105℃加热回流43小时。点板跟踪至原料消失，减压浓缩，加入300mL盐酸溶液(6N)和400mL乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物2′-甲氧基-3′-硝基-联苯基-4-羧酸2d(50.1g)。
MS m/z(ESI)：272[M-1]。
                        第二步
        2′-甲氧基-3′-氨基-联苯基-4-羧酸
氮气氛下将2′-甲氧基-3′-硝基-联苯基-4-羧酸2d(0.48g，1.75mmol)溶解于60mL乙醇中，加入0.5g钯-碳和甲酸铵(1.1g，17.5mmol)，80℃加热回流20分钟。点板跟踪至原料消失，过滤，减压浓缩，干燥，得到标题产物2′-甲氧基-3′-氨基-联苯基-3-羧酸2e(0.40g)。产率：94.0％。
MS m/z(ESI)：242[M-1]。
                               第三步
                  3′-氨基-2′-羟基-联苯基-4-羧酸
将2′-甲氧基-3′-氨基-联苯基-3-羧酸2e(4.0g，16.4mmol)溶解于100mL氢溴酸溶液(48％)中，120℃加热回流24小时。点板跟踪至原料消失，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物3′-氨基-2′-羟基-联苯基-4-羧酸2f(3.50g)。产率：92.1％。
MS m/z(ESI)：228[M-1]。
                                 第四步
2′-羟基-3′-[(2Z)N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-羰基-1，5-二氢-吡唑-4-亚基)-肼基]-联苯基
                              -4-羧酸
冰浴下将3′-氨基-2′-羟基-联苯基-4-羧酸2f(275mg，1.20mmol)溶解于10mL盐酸(1N)中，滴加入亚硝酸钠(91mg，1.32mmol)的10mL水溶液，再加入2-茚满-5-基-5-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮1i(257mg，1.20mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液将反应液pH调至8，加入10mL乙醇，升至室温过夜。点板跟踪至原料消失，过滤，干燥，用甲醇重结晶，得到标题产物2′-羟基-3′-[(2Z)N′-(1-茚满-5-基-3-甲基-5-羰基-1，5-二氢-吡唑-4-亚基)-肼基]-联苯基-4-羧酸2(83mg)。产率：15.2％。
MS m/z(ESI)：453[M-1]。
                               实施例3
5′-氟-2′-羟基-3′-[(2Z)N′-(1-茚满-5-yl-3-甲基-5-羰基-1，5-二氢-吡唑-4-亚基)-肼基]-联
                            苯基-3-羧酸
                      第一步
           2-溴-4-氟-6-硝基-苯酚
冰盐浴下将2-溴-4-氟-苯酚3a(8.0g，41.9mmol)溶解于10mL硫酸溶液(50％)中，滴加入硝酸钠(7.1g，83.5mmol)的24mL的硫酸溶液(25％)，室温反应1.5小时。点板跟踪至原料消失，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，乙酸乙酯层分别用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物2-溴-4-氟-6-硝基-苯酚3b(8.0g)，直接用于下一步反应，产率：80.8％。
                   第二步
         1-溴-5-氟-2-甲氧基-3-硝基-苯
将2-溴-4-氟-6-硝基-苯酚3b(24.7g，104.7mmol)和碳酸钾(17.34g，125.6mmol)溶解于300mL丙酮中，快速加入碘甲烷(9.8mL，157.1mmol)，80℃加热回流22小时。点板跟踪至原料消失，减压浓缩，加入200mL乙酸乙酯和200mL水，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，分别用4N盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物1-溴-5-氟-2-甲氧基-3-硝基-苯3c(16.18g)。产率：61.8％。
MS m/z(ESI)：252[M+1]。
1H NMR(CDCl3)：δ 3.99(s，3H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(q，J＝8.0Hz，4.0Hz，1H)，7.89(q，J＝8.0Hz，4.0Hz，1H)。
                 第三步
              5′-氟-2′-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-羧酸
氮气氛下将1-溴-5-氟-2-甲氧基-3-硝基-苯3c(16.18g，64.7mmol)、3-羧基苯基硼酸(13.88g，77.7mmol)和四(三苯基膦)钯(3.73g，3.2mmol)溶解于65mL碳酸钠溶液(2N)和300mL1，4-二氧六环的混和溶剂中，120℃加热回流24小时。点板跟踪至原料消失，减压浓缩，加入150mL盐酸溶液(6N)和200mL乙酸乙酯，水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题产物5′-氟-2′-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-羧酸3d(7.86g)。产率：41.7％。
MS m/z(ESI)：290[M-1]。
                        第四步
       3′-硝基-5′-氟-2′-羟基-联苯基-3-羧酸
氮气氛下将5′-氟-2′-甲氧基-3′-硝基-联苯基-3-羧酸3d(2.91g，10.0mmol)溶解于10mL溴化氢水溶液(40％)中，120℃加热回流过夜。点板跟踪至原料消失，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物3′-硝基-5′-氟-2′-羟基-联苯基-3-羧酸3e(2.38g)，直接用于下一步反应。产率：85.7％。
MS m/z(ESI)：277[M-1]。
                      第五步
         3′-氨基-5′-氟-2′-羟基-联苯基-3-羧酸
将3′-硝基-5′-氟-2′-羟基-联苯基-3-羧酸3e(417mg，1.5mmol)溶解于60mL乙醇中，加入0.5g钯-碳和甲酸铵(0.95g，1.5mmol)，80℃加热回流20分钟。点板跟踪至原料消失，过滤，减压浓缩，干燥，得到标题产物3′-氨基-5′-氟-2′-羟基-联苯基-3-羧酸3f(339mg)。产率：91.5％。
MS m/z(ESI)：246[M-1]。
                                  第六步
5′-氟-2′-羟基-3′-[(2Z)N′-(1-茚满-5-yl-3-甲基-5-羰基-1，5-二氢-吡唑-4-亚基)-肼基]-联
                               苯基-3-羧酸
冰浴下将3′-氨基-5′-氟-2′-羟基-联苯基-3-羧酸3f(296mg，1.20mmol)溶解于10mL盐酸(1N)中，滴加入亚硝酸钠(91mg，1.32mmol)的10mL水溶液，再加入2-茚满-5-基-5-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮1i(257mg，1.20mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液将反应液pH调至8，加入10mL乙醇，升至室温过夜。点板跟踪至原料消失，过滤，干燥，用甲醇重结晶，得到标题产物5′-氟-2′-羟基-3′-[(2Z)N′-(1-茚满-5-yl-3-甲基-5-羰基-1，5-二氢-吡唑-4-亚基)-肼基]-联苯基-3-羧酸3(87mg)。产率：14.1％。
MS m/z(ESI)：471[M-1]。
                                 实施例4
2′-羟基-3′-{(2Z)N′-[3-甲基-5-羰基-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-1，5-二氢-吡唑-4-亚基]-
                    肼基}-联苯基-3-羧酸
Figure A200810000346D00211
                              第一步
                    2-肼基-5，6，7，8-四氢-萘
冰浴下将2-氨基-5，6，7，8-四氢-萘4g(3.68g，25.0mmol)溶解于20mL浓盐酸中，搅拌10分钟。滴加入亚硝酸钠(1.72g，25.0mmol)的10mL水溶液，冰浴下继续搅拌15分钟备用。
冰盐浴下将二水合二氯化锡(22.6g，100mmol)溶解于10mL浓盐酸中，将备用中间体溶液加入其中，升至室温反应1.5小时。冰浴下用40％氢氧化钠溶液调pH至9，加入400mL乙酸乙酯萃取，减压浓缩，干燥，得到标题产物2-肼基-5，6，7，8-四氢-萘4h(2.19g)。产率：53.7％。
MS m/z(ESI)：163[M+1]。
                               第二步
             5-甲基-2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮
将2-肼基-5，6，7，8-四氢-萘4h(2.0g，12.3mmol)溶解于50mL乙酸中，再加入乙酰乙酸乙酯(1.57mL，12.3mmol)，加热至100℃过夜。点板跟踪至原料消失，减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到标题产物5-甲基-2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮4i(1.58g)。产率：56.2％。
MS m/z(ESI)：457[2M+1]。
H1NMR(CDCl3)：δ7.54-7.58(m，2H)，δ7.08-7.10(d，J＝8Hz，1H)，δ3.43(s，2H)，δ2.77-2.81(m，4H)，δ2.21(s，3H)，δ1.80-1.83(m，4H).
                               第三步
2′-羟基-3′-{(2Z)N′-[3-甲基-5-羰基-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-1，5-二氢-吡唑-4-亚基]-
                         肼基}-联苯基-3-羧酸
冰浴下将3′-氨基-2′-羟基-联苯基-3-羧酸1f(250mg，1.09mmol)溶解于10mL盐酸(1N)中，滴加入亚硝酸钠(82mg，1.2mmol)的10mL水溶液，再加入5-甲基-2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮4i(249mg，1.09mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液将反应液pH调至8，加入10mL乙醇，升至室温过夜。点板跟踪至原料消失，过滤，干燥，用甲醇重结晶，得到标题产物2′-羟基-3′-{(2Z)N′-[3-甲基-5-羰基-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-1，5-二氢-吡唑-4-亚基]-肼基}-联苯基-3-羧酸4(59mg)。产率：11.6％。
MS m/z(ESI)：467[M-1]。
                                 实施例5
2′-羟基-3′-{(2Z)N′-[3-甲基-5-羰基-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-1，5-二氢-吡唑-4-亚基]-
                           肼基}-联苯基-4-羧酸
Figure A200810000346D00221
2′-羟基-3′-{(2Z)N′-[3-甲基-5-羰基-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-1，5-二氢-吡唑-4-亚基]-
                         肼基}-联苯基-4-羧酸
冰浴下将3′-氨基-2′-羟基-联苯基-4-羧酸2f(250mg，1.09mmol)溶解于10mL盐酸(1N)中，滴加入亚硝酸钠(82mg，1.2mmol)的10mL水溶液，再加入5-甲基-2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮4i(249mg，1.09mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液将反应液pH调至8，加入10mL乙醇，升至室温过夜。点板跟踪至原料消失，过滤，干燥，用甲醇重结晶，得到标题产物2′-羟基-3′-{(2Z)N′-[3-甲基-5-羰基-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-1，5-二氢-吡唑-4-亚基]-肼基}-联苯基-4-羧酸5(63mg)。产率：12.4％。
MS m/z(ESI)：467[M-1]。
                                实施例6
5′-氟-2′-羟基-3′-{(2Z)N′-[3-甲基-5-oxo-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-1，5-二氢-吡唑-4-亚
                        基]-肼基}-联苯基-3-羧酸
Figure A200810000346D00231
2′-羟基-3′-{(2Z)N′-[3-甲基-5-羰基-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-1，5-二氢-吡唑-4-亚基]-
                       肼基}-联苯基-4-羧酸
冰浴下将3′-氨基-5′-氟-2′-羟基-联苯基-3-羧酸3f(250mg，1.01mmol)溶解于10mL盐酸(1N)中，滴加入亚硝酸钠(77mg，1.12mmol)的10mL水溶液，再加入5-甲基-2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮4i(230mg，1.01mmol)，用饱和碳酸氢钠溶液将反应液pH调至8，加入10mL乙醇，升至室温过夜。点板跟踪至原料消失，过滤，干燥，用甲醇重结晶，得到标题产物2′-羟基-3′-{(2Z)N′-[3-甲基-5-羰基-1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-1，5-二氢-吡唑-4-亚基]-肼基}-联苯基-4-羧酸6(64mg)。产率：13.1％。
MS m/z(ESI)：485[M-1]。
                             实施例7
3′-[(2Z)N′-(1-双环[4.2.0]八碳-1(6)，2，4-三烯-3-基-3-甲基-5-羰基-1，5-二氢-吡唑-4-亚
                    基)-肼基]-2′-羟基-联苯基-3-羧酸
Figure A200810000346D00232
将原料双环[4.2.0]八碳-1(6)，2，4-三烯(根据文献Synthesis.，1970，2(2)，82-3制备而成)硝化后氢化还原得到3-氨基-双环[4.2.0]八碳-1(6)，2，4-三烯，按照实施例1中第六步至第七步相同的方法得到化合物2-双环[4.2.0]八碳-1(6)，2，4-三烯-3-基-5-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮。
使用实施例1中第五步中所得到的化合物2′-羟基-3′-氨基-联苯基-3-羧酸1f作原料，按照本发明实施例1第八步所述相同方式进行该原料与2-双环[4.2.0]八碳-1(6)，2，4-三烯-3-基-5-甲基-2，4-二氢-吡唑-3-酮的反应，则得到标题产物3′-[(2Z)N′-(1-双环[4.2.0]八碳-1(6)，2，4-三烯-3-基-3-甲基-5-羰基-1，5-二氢-吡唑-4-亚基)-肼基]-2′-羟基-联苯基-3-羧酸7。
MS m/z(ESI)：439.5[M-1]。
                               实施例8
2′-羟基-3′-{(2Z)N′-[3-甲基-1-(1-甲基-茚满-5-基)-5-羰基-1，5-二氢-吡唑-4-亚基]-肼
                        基}-联苯基-3-羧酸
Figure A200810000346D00241
将原料1-甲基-茚满(根据文献JOC.，1984，49(22)，4226-37制备而成)硝化后氢化还原得到1-甲基-5-氨基-茚满，按照实施例1中第六步至第七步相同的方法得到化合物5-甲基-2-(1-甲基-茚满-5-基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮。
使用上述第五步中所得到的化合物2′-羟基-3′-氨基-联苯基-3-羧酸1f作原料，按照本发明实施例1第八步所述相同方式进行该原料与5-甲基-2-(1-甲基-茚满-5-基)-2，4-二氢-吡唑-3-酮的反应，则得到标题产物2′-羟基-3′-{(2Z)N′-[3-甲基-1-(1-甲基-茚满-5-基)-5-羰基-1，5-二氢-吡唑-4-亚基]-肼基}-联苯基-3-羧酸8。
MS m/z(ESI)：467.5[M-1]。
测试例：
                            生物学评价
                              实施例9
    TPO系列化合物对32D-Mpl细胞中STAT3的激活作用
1.摘要
观察TPO系列化合物(实施例1)对体外培养的已转染TPO受体Mpl的32D-Mpl小鼠前淋巴B细胞中STAT3的激活作用。实验用0.01μM，0.03μM，0.1μM，0.3μM，1μM的实施例1化合物以及TPO-EoA处理细胞后，用Western blot方法评价并比较各个化合物的作用大小。实验发现实施例1的活性与TPO-EoA相当。
2.试验目的：
评价TPO系列化合物实施例1对32D-Mpl细胞中STAT3的激活作用大小。
3.试验试剂、药物及仪器：
RPMI-1640购自Gibco BRL公司；胎牛血清购自Hyclone公司；抗STAT3磷酸化抗体购自Cell signaling公司；抗兔1gG二抗，硝酸纤维素膜，以及ECL检测试剂盒购自Amershan公司；其他试剂购自Sigma公司
4.试验方法：
32D-Mpl细胞用0.01μM，0.03μM，0.1μM，0.3μM，1μM的各个化合物处理，然后，收集并裂解细胞，定蛋白到相同的量。蛋白变性后，进行SDS-PAGE，转移到硝酸纤维素膜，分别与抗STAT3磷酸化抗体(一抗)，抗兔IgG抗体(二抗)杂交，最后用ECL试剂盒检测，X光片曝光。根据相应蛋白条带的大小及密度，评价实施例1化合物对STAT3的激活程度。
5.结果：
化合物TPO活性EC50值
 
序号 实施例 EC50值(uM)
1 TPO-EOA 0.11
2 实施例1 0.032

Claims (17)

1.一种由通式(I)表示的化合物或其药学上可以接受的盐、水合物、溶剂化合物或酯：
Figure A200810000346C00021
其中：
R选自羟基或羧酸酯；
R1、R2、R3和R4各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、四唑基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R5、R6和R7各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧酸或羧酸酯；
R8和R9各自独立地选自氢原子或烷基；
n是2～4。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化合物或酯，
其中：
R选自羟基或羧酸酯；
R1是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、四唑基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R2是氢原子；
R3和R4各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基或卤素；
R5、R6和R7各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧酸或羧酸酯；
R8和R9各自独立地选自氢原子或烷基；
n是2～4。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化合物或酯，
其中：
R选自羟基；
R1是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、四唑基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R2是氢原子；
R3和R4各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基或卤素；
R5、R6和R7各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧酸或羧酸酯；
R8和R9各自独立地选自氢原子或烷基；
n是2～4。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化合物或酯，其中该化合物选自：
Figure A200810000346C00031
Figure A200810000346C00032
或
Figure A200810000346C00033
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化合物或酯，所述的盐包括氨基乙醇盐和胆碱季胺盐。
6.通式(IA)所示的化合物，其作为通式(I)化合物合成的中间体：
Figure A200810000346C00041
其中：
R5、R6和R7各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧酸或羧酸酯；
R8和R9各自独立地选自氢原子或烷基；
n是2～4。
7.根据权利要求6所示的中间体(IA)的制备方法，该方法包括：
Figure A200810000346C00042
取代的氨基苯并多元环在酸性溶液中与硝酸钠反应重氮化，再通过二氯亚锡还原得到肼，肼与羰基化合物在溶剂中加热下缩合得到通式(IA)化合物。
8.根据权利要求1所示的通式(I)化合物的制备方法，该方法包括：
Figure A200810000346C00043
通过将取代的苯胺类化合物与硝酸钠在酸中重氮化，再与通式(IA)化合物在碱性溶液中发生偶联反应得到通式(I)化合物，然后根据需要成盐。
9.一种根据权利要求1所示的通式(I)化合物或其盐、水合物、溶剂化合物或酯在制备TPO调节剂中的用途。
10.一种权利要求1所示的通式(I)化合物或其盐、水合物、溶剂化合物或酯在制备治疗有需要的哺乳动物血小板减少药物中的用途。
11.一种药物组合物，其包括药物有效剂量的如权利要求1所示的通式(I)化合物及其药学上可以接收的盐、水合物、溶剂化合物或酯及药用载体和稀释剂。
12.根据权利要求10所述的用途，其中所述哺乳动物为人。
13.根据权利要求10所述的用途，其中所述药物进一步与选自下列的药物联合使用：集落刺激因子、细胞因子、趋化因子、白细胞介素或细胞因子受体激动剂或拮抗剂、可溶的受体、受体激动剂或拮抗剂抗体或与一个或多个与所述药物具有相同的作用机理的肽或小分子类物质。
14.根据权利要求11所述的药物组合物，进一步含有共同服用的治疗有效量的选自下列的药物：集落刺激因子、细胞因子、趋化因子、白细胞介素或细胞因子受体激动剂。
15.一种权利要求1所示的通式(I)化合物在制备免疫佐剂中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述免疫佐剂与免疫调节剂联合使用。
17.一种针对权利要求1所示的通式(I)化合物的筛选方法，包括：
使用细胞处理不同浓度下的权利要求1所示的通式(I)化合物，
收集并裂解细胞，定蛋白到相同的量，
蛋白变性后，进行SDS-PAGE，转移到硝酸纤维素膜，分别与抗STAT3磷酸化抗体(一抗)，抗兔IgG抗体(二抗)进行杂交，
最后用ECL试剂盒检测，X光片曝光，
根据相应蛋白条带的大小及密度，评价通式(I)化合物对STAT3的激活程度。
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