CN102159217A - 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物的盐,及其制备方法和应用 - Google Patents

双环取代吡唑酮偶氮类衍生物的盐,及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

通式(I)所示的双环取代吡唑酮偶氮类衍生物药学上可接受的盐、其制备方法以及含有该药学上可接受盐的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为血小板生成素(TPO)模拟物和血小板生成素受体激动剂的用途。通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

即取代 偶氮 衍生物的 及其制各方法和 5 木領域
本投明涉及 新的 取代 偶氮 衍生物 爭上可接受的 、 其制 各方法以及含有 學上可接受 的 合物、 以及其作力治 特別是作力 血小板生成 TPO 似 mme c)和血小板生成 休 的用途。 0 背景 木
血小板生成 ombopoe TPO 又 細胞生 于 eg ay c e goWh a d deveop e co GDF 血小板生成刺激 于 thombocyopoes s S a g aco T F C- p 休 c- yeopo ea ve e e a ga d C- p p 休 egapoe 是一 血小板有夫的5 自 We d g F. e. a Bo eaPy 04 269-77 1998 e .J. e a T e O coogs 98- 061996 e a aue369 519520 1994.
在某些情況下 TPO的活性源自TPO TPO 休也 P 結合。TPO 休已 成功 也 了氨基酸序列的測 Vgo e a． Poc a. Acad. Sc. 895640-56441992)
TPO是一 332-氨基酸 基化多 在 細胞生成和由骨髓 細胞 血小板的 中 看 的作用 e e a． Poc. a. Ac ． Sc. SA g1 11104-11108 1994 Ba eye a Ce17711171124 1994 a s a skye a a e 369568-571 1994 We d ge a a e 369 571-574 1994) amdSavage e a. a e369 533-538 1994.TPO 于 但主要作用于骨髓 刺激 細胞分化5 細胞以及巨 細胞的增殖 多倍休化 最重要的是 血小板 休
分裂。 TPO在血小板減少 和大量 于增加血小板數量、大小、增加 同位 素 血小板的研究 是一神主要的 eca a e 369519-520 1994 TPO 力主要通 往 細胞生成 1 細胞大小和數量的 增加 2增加 A內含 多倍休的形式 細胞 3增加 細胞的 內有0 分裂 4增加成熟的 細胞 5增加前休細胞的百分比 小 碳
性形式的細胞 骨髓細胞。
血小板是 凝固必需的 它的數量非常低 病人就有出血死亡的危險。 因此 TPO已 于 和 多 血液疾病如主要由血小板缺陷引起的疾病。 同 TPO可以用于 血小板減少 尤其是力治 癌症和淋巴 而 的化 、5 和骨髓移植。
患者 血小板減少 而 血小板水乎 是一介 重的 因此希 望可以找到 神治 血小板減少 的活性TPO 似 。 多 可以結合 TPO 休 但是不 各天然TPO的序列同源 。最近 一些小分子的活性TPO 似 包括 多 衍生物W 0 8987 2- W /07423 WO /53267)， 偶氮 衍生物 W 0/35446 W 1/17349 2- (W 1/39773 W 1/ 3267和 氨基 衍生物(W 1/34585 。 于細胞的休 內 所有 分子都能活化細胞膜上的TPO 休的信 往 些 能言接作用 于TPO 休本身。 一系列中一些最 先的化合物 可以刺激TPO-espo sve 細胞 和低于100 的人 骨髓 中的TPO的增殖和分 。
GS 公司在 W 2003098992/W 0108947中 血小板生成 似 e o b 表現出了相 的活性。
本 公升了一系列 取代 偶氮 衍生物 學上可接受的 形式 是 更有效TPO 似物和TPO 休 。
本 的 于2009 1 4 提交的申情P T/ 2009/000001 了 新型的 取代 偶氮 衍生物 以及其作力TPO 物和TPO 休 的用途 其中公升的 1、 9、 15、 28、 43和 52 分別 2'- 3 ，
'似- 1- 滿5- -3- -5氧 -15二氧 4 苯基-3- 、 5- 2 3-□'- 1- 滿5 -3- -5-氧 -15二氧 -4 -苯基) -2 、 5-2 3- '-3 5-氧 1 5678 氧 -2 - 5- 氫 4 - 苯基 -2 、 4 2- 3-{ -3 -5- 氧 1-5678 氧 -2- 15- 氫 -4 - 苯基 2 -3 1 33二甲 -5- 3- 5-氧 15-二氧 -4
-2 -2 和 4- 2 3- 1 滿5- 3 5-氧 -15-二氧 4-並 )- } 2- 以及 化合物的 TPO 休 作用 因此將其內容 作力本 的參考文獻。 但是 固
P T/C 2009/000001沒有 休 任何 介化合物的 的形式。
本 明人 取代 偶氮 衍生物的 萬 在常規 中溶解性 不利于 各 且降低了化合物的休內生物利用度 因此迫切 需要 取代 偶氮 衍生物的新形式 解決 化合物溶解性
吸收 的 以 合于常規 。 內容
了克服現有 木的不足 本 的目的是提供新穎的 所示的 取 代 偶氮 衍生物 羊上可接受的 、 其制各方法、 包含 上可接受的 的 合物以及其作力治 特別是作力TPO 似物和TPO 休 的用 途。 形式具有 血小板減少 的 活性 溶解度 改善， 且在 休內的活性及其生物利用度良好 毒性低 合于 各 血小板減少 的 。
本 的化合物 本 的 可以互換使用 都是指 化合物所示 的 取代 偶氮 衍生物 學上可接受的 。
其中
e 自苯基、 或
、 、 凡和 各自 立地 自氫原于或
、 1或2
的 加成 。 一步 本 的化合物包括 A的化合物的
A
其中
e 自苯基、 或
、比、 和 各自 立地 自氫原子或
自金 萬于、 萬子、 或 氨基酸
m 或2
、 1或2
的 加成 。
本 萬 1 化合物所示的 取代 偶氮 衍生物。 考慮的等 本領域普通 木人 將理解力 合物 可存在 休的形式。 化合物 1 的 形式可包括但不限于由下 ( 和 表示的
本 明中 的 爭上可接受的 是指在 學上元毒的 加成 。所述的 1 化合物 合 的 金 氧氧化物、 氨基酸、 或 形成的 包括 。 ． 、 、 、 。 。 、 二甲 、 、 二乙 、 乙醇 、
、 、 、 、 或
二乙 、 乙醇 、 、 、 或 更 乙醇 、 、 或 最 乙醇 。 本 明通 化合物的典型的 上可接受的 包括 但不 于
本 涉及通 化合物 爭上可接受的 的 各方法 方法包括
a 將本 萬 ( 化合物溶解或 于有 其中 的有 自 、 乙醇、 、 或 氫
下加入 可以力有 或 例如 金 或 土金 氧氧化 、 碳 氨基酸、 或
化合物 上可接受的 。
其中 的元 包括 金 氧氧化物 自 、 、 、 、 氫氧化物 所述的 氨基酸 自 或 所述的 自 、 二甲 、 、 、 二乙 、 、 乙醇 、 、 或
的 自 、 或氫氧化肥 二乙 、 乙醇 、 氧氧化肥 、 、 或 更 乙醇 、 氧氧化肥 、 或 最 乙醇 。
步驟b中 萬 金 氫氧 、 氨基酸、 或 的 比 J 3 更 造力 1 1 2
步驟C中 萬出 各的 包括 反 中百接 固休 將反 得到固休 品或 有 得到 然 如 真空 或高溫 。
上 各 可以在 即、常溫或者加熱 下 值得注意的是反 溫度 的 不同的成 反 有一定的影 也是本領域 木人 木 熟知的 本 明成 反 溫度 常溫至所用 的 0 4 本領域 木人員 本領域 的 木手段就能容易地 休 反 的最 反 溫度。 本 涉及通 1 所示化合物的 上可接受的 在 各TPO 休 中的用途。
本 涉及通 1 )所示化合物的 爭上可接受的 在 各 血小板減少 物中的用途。 包括 合使用 有效量的 自下列的 刺激因子、 細胞 于、 化 于、 細胞 或細胞因子 休 或拮抗 、 可溶的受休、 休 或拮抗 休或 一介或多 的 具有相同的 而起作用的 或小 予 。
本 涉及作力治 血小板減少 物的 )所示化合物的 上可接 的 。 一步 自下列的 合使用 刺激因子、 細胞 于、 化 于、 自細胞 或細胞 于 休 或拮抗 、 可溶的受 、 休 或拮抗 休或 一介或多 具有相同的作用 理的 或小分子 。 物力口服 或者 物力非 。
本 涉及 神治 血小板減少 的方法 方法 予需要 的 者有效 量的 ( 所示化合物的 爭上可接受的 。所述的 上可接受的 一步 自下列的 合使用 刺激 于、 細胞因子、 化 于、 細胞 或細胞因子 休 或拮抗 、 可溶的受休、 休 或拮抗 休或 介或多 所述 具有相同的作用 理的 或小 于 。 的 學上可接受的 口服 或者 的 上可接受的 非
。
本 涉及 物組合物 其包括 有效量的 1 化合物 上可接 受的 和 上可接受的 休或稀釋 。 組合物可以 一步含有 合使用的 有效量的 自下列的 刺激因子、 細胞 于、 化 于、 細胞 或細胞 予 休 。 合物在 各 血小板減少 物的用途。 所 述的 合使用包括同 使用或者先 依 使用本 的化合物。
本 涉及 各含有有效量的 化合物及其 學上可以接受的 和 上可接受的 休或稀釋 的 合物的方法 方法包括將 1 化合 物 休和稀釋 相 合。
在 物組合物的 中 重要的是 物物 是一神可方便操作和她理的 形式。 不 得 此上可行的 各方法的角度未 而且 各 活性 化合物的 的角度未 都是很重要的。
此外 在 各 合物的 中 重要的是患者 提供 神可靠的、 可再現的和 的 血漿 。
活性成分的化羊 定性、固 定性和儲存 同 是非常重要的因素。 物物 包含它的組合物 有效地儲存相 一段 同 而活性 的物理化 特性例如它的化 、密度、 和溶解度沒有表現出 著的 化。
此外 提供 可能化 形式的 同 是非常重要的。
本領域 木人 可以理解 典型 如果 可以很容易地以 形式 得 例如 的 那 可以提供如下 于她 、 于 各合 的 以及具有可靠的溶解特 。
活性成分有效 是力有效 0．001 0 mg 9 休重的 更 0．001 5 m g。 需要TPO 似物治 的患者 口服或非 包括局部、 、 、注射或 輸液。 口服 包括0．05 350 mg活性成分 最 0．5 100 mg活性成分。 使用較低 量的口服
。 然而 在 患者安全方便 也可以施用高 非 。 上 涉及 的以 萬 表示的活性成分的 。
本領域 木人 肯定 活性成分 休 量的最佳 數量及阿 疾病的性 及程度 、 往及部位 的 休患者而定 且 最佳 方案可 常用 木 。 本領域 木人 也 圭明白 最佳 即既定 同 內每天 予活性成分的 可 本領域 木人 使用常用的 裡的
。 本 的化合物可口服或非 可 包括 、 、 及顆粒 于各 往。 在 固休制 中 活性成分至少均一 惰性稀釋 相混 合。 按照常 操作 口服制 也可包括 惰性稀釋 以外的其他物 如 、 及 氧化 。 、 及 中包括 。 及 可 成持 釋放 。
也可 的非水溶 本 的非 包括 水溶液。 也可包括 如防腐 、 、 滲透 、 、 乳化 及分散 。 其 可 細菌截留濾器bac e a e a g RR e 向組合物中加入 照射組合物或加熱 合物的方法 。
本 的 萬 相比 主要 如下
本 的 在常規的溶 如水中、 和 0．1% 中的溶解度 增 加 造用于常規 其 乙醇 在0．1% 中溶解度 改善。
2 本 的 具有改善的 定性的特性。
3 本 的 具有更好的休外 生物活性。
4 本 的 在劫 休內 功力 性反 改善 吸收 生物利用度高 有較好的 其中乙醇 、 、 、 和
具有較好的 功力爭 乙醇 。
5 本 的 以高 、高 、快速、 方便和低成本 行制各 其中乙醇 、 、 二乙 和 在工 我中有 可以直接析出 休。 本 的 萬 相比 其溶解度、 定性、 休外 活性和 功力 等性 都 改善 二乙 、 乙醇 、 、 、 和 更 乙醇 、 、 和 最 乙醇 。 的
除非有相反 下列 在 和 要求 中的木 具有下 又。 乙醇 2-氨基乙醇 。
2- 。
D-葡萄糖 。
物組合物表示 或多 本文所述化合物 上可接受的 或前休 其他化羊 的混合物 其他 例如生理學/ 羊上可接受的 休。 物組合 物的目的是促迸化合物 生物休的 。
， 化 定性和固 定性。
化學 定性包括 儲存 下有可能以 萬形式或以摻合 上可接受 的 休或稀釋 得的 形式例如以口服 如 、 等儲存本 的 合物 具有微不足道程度的化學 或分解。 固 定性包括 下有可能以 萬固 形式或以摻合 上可 接受的 休或稀釋 得的固 型的形式例如以口服 如 、 等 儲存本 的化合物 具有微不足道的固 特 例如 、 結晶、 固 相交、 水合、 脫水、 化或 化)。
的 于包括溫度在- 。
80C至+5 C之同 在 。
C至40C之同 更 在室溫下 例如 15C-30C 在0．1 至2 之同( 在大 下 相 在 %至95%之同 10%-60%和/或暴露于460勒克斯 V/可 下 更 的 同即大于或等于6 。
非 包括靜脈內、肌肉內、皮下、鼻腔內、直 內、明道內或腹膜內。 通常 口服 。
物的 ， 是指在一定溫度及混 下 吸收水分能力或程度的 特性。 符合 的固休原料 。 可以作力 的 品包裝和儲存 的參考。 本 化合物的合成方法
力了完成本 的目的 本 如下 木方案
按照本 的 于2009 4 提交的 PCT/C 2009/000001 1、 9、 15、 28、 43和 52 的方法制各 因此將 內容作力參考 。
化合物 上可接受的 的 各方法 方法包括
a 將本 萬 1 化合物溶解或 于有 中 其中所述的有 自 、 乙醇、 啊、 或 氧 氧 b 攪拌下加入 可以力有 或 例如 金 或 土金 氫氧化 物、 氨基酸、 或
c 得到 化合物 上可接受的
其中 的元 包括 金 氫氧化物 自 、 、 、 氧氧化物 的 或 化合物 自 、 、 乙醇 、 、 、 、 、 二甲 、 、 、 二乙 、 、 、 、 或 二乙 、 乙醇 氧化肥 、 、 或 更 乙醇 、 氫氧化肥 、 或 最 乙醇 。
步驟(b)中 萬 的 比 15 51 1 13 更 12
步驟c 包括 反 中直接 固休 將反 依 得到 固休 品或 有 豬 得到 然 如真空 或高溫 。
上 各 可以在 即、常溫或者 下 值得注意的是反 溫度 的 不同的成 反 有一定的影 也是本領域 木人員 木 熟知的 本 明成 反 溫度 常溫至所用 的 0 4 C 本領域 木人 本領域常規的 木手段就能容易地 休 反 的最 反 溫度。 5 休 方式
以下 于 一步 本 但 非限制看本 的 固 和精神 。 化合物的 是通 核磁共振( 和/或 S 的。
R的 定是用B e AA CE-400核磁 CD3 D 氯仿CDC3 二甲基正 D SO 內 T S 化學 位移是以 10 pp )作力
S的測定 F GA C d ES Themo F CQadva age A
5 EC 佰的測定 ovoSa B G公司
使用 黃海 SGF254或青島 GF254 (T C使 用的 用的 是0．15m 2m 析分萬 化 用的規格是 0.4m .5m
一般使用 黃海 200 300 休
P C 使用 12 D 高 液相 S 150x4.6mm 和Wae s26952996高 相 G 18150x4.6mm
氫化反 使用Pa 3916EKX 氧化 和 Q 氫 生器 微波反 使用CE Dscove S908860型微波反
氧化反 通常 真空 氧 反 操作3
5 本 的已知的起始原料可以 或按照本領域已知的方法 合成，或可 其 自 A CRG b &Co. G Ac osOga cs Ad chC e ca Co pa y 化 科技AcceaChemBo c) 、 化 等公司
中元特殊 反 均在氮 下
氮 是指反 接 介 1 的氮
0 氧 是指反 連接一介 1 的氫
中元特殊 反 中的溶液是指水溶液
T C是指
P C是指高 液相
P C 30m 30 DA23
5 相 水 0.1% 醋酸 25 75流速， 1． /分
色 C 50 4.6 m em 1
z2 -3 - 滿5- 3- -5 m 、5-二氧 4 1- 苯基
-3- 二乙醇
o
第一步
2- -6-硝基
將60 硫酸稀釋到186 m 水中 即至室溫 加入硝酸 79.29 0．93mo 保持25C以下 卻 a60m 0．52mo 室溫反 2小 。加入 320 溶解析出的固休 分別用水和 和食 水 水硫酸
化所得 余 得到 2- 6硝基 b48.29 黃色固休。 428%
m/z E 218 +
1 R 400 z CDC 6 s 8.128.15 7.89-7.91
6.88-7.02
第二
1- -2- 氧基-3硝基
將2- 6硝基 b46.5590． 4mo 溶解于50 m 啊中 加入碳酸 35.369026mo 和 20. 032mo 70C加熱回流40小 。 反
加入 300m 和5 水 水相 萃取30 x2 合井有 相 分別 4 和 和碳酸 溶液 水硫酸
用住 化所得 余 得到 1 -2 氧基-3-硝基 c44.599 棕色固休。 90.0%
M z ES 234 +
第三
2 氧基3-硝基 苯基3
將1- -2 氧基3-硝基 c 23.2590． 、 3 苯基 19. 9 17 o 和 三苯基 8.869 7．7 mo 溶解于 10 2 碳酸 溶液和 500 。
m 4二氧 的 和 中 10 C 回流 43 小 。 反 加入 30 溶液和40 m 水相 萃取20 m x2 合 有 相 水硫酸 得到2' 氧基3-硝基 苯基 3- 53.939 黃色固休。
m/z ES 272 - 400 z CDC 68. 8.02 d 8.0 z 7.90-7.92 7.82-784 1 7.21-7.75 m 7637.67 7.42-7.46 3.45 s )
第四
2 氧基3-氨基 苯基-3
將2 氧基 硝基 苯基-3- d(0.489 1．74m o 溶解于6 m 乙醇中 加入0． 。
59 碳 10%和 1. 7.4m o 80C 回流20 。 反 得到2'- 氧基-3'氨基 苯基-3- e(0.429 白色 固休。 93.3%
mz ES 242 - 第五
3'氨基2'- 苯基-3 氫
用公 的方法 W 9457 將2 氧基3'氨基 苯基-3- e 2．5g 10.3m o 溶解于10 氧 溶液40 中 C 回流 。 反
化所得 余 得 3-氨基2- 苯基3- 氧 2．49 土黃色固休 88.8%
mz ES 230 +
第六
5- 滿
下將5氨基 滿 9 3.599 27.0 o 溶解于2 中 攪拌10 。 加入1 m 硝酸 溶液 1.86927.0m o 下 攪拌15 各 。
下將二水合氯化 24.49 08.0m o 溶解于1 m 中 將各 加入其中 升至室溫反 1． 。 下 40 氫氧化 溶液 p g 加入400 萃取 得到 - 滿 2.059 棕色固休。 51.3%.
m/Z ES 49 + 2- 滿-5 5- -24二氧 -3
將5- 滿 2.059 38m o 溶解于5 中 加入
1.76 13．8 o 加熱至 C 。 反 化 所得 余 得到2- 滿-5- -5- 24- 氫 -3- 8 黃色固休。
62.3%
m/z E 215 +
R 400 z C C 67.69 s 7.60 8.0 z 7.24 d 8.0 z 1 3.44 s 2 2.90-2.97 4 321 s 3 2.07-2.14 2 -2- -3'- - 1- 滿-5- -3- 5-氧 -15- 氫 -4 - 苯基
-3 ．
下將 -氨基-2' 苯基-3 氫 26 9 1．16 溶解于 1 中 加入1 硝酸 溶液88mg 1．28 o 的 再加入2- 滿-5- -5- -24- 氫 -3- 249mg 1．16m o 和碳酸氧 溶液 將反 p 8 加入1 乙醇 升至室溫 。 反
得到 )2 3- - 1 -5- 3- -5碳 -15-二氧 -4- - - 苯基-3- 60 g 黃色固休。 1.4%
m/z ES 453 - R 400 zD SO- 613.76 b.s 13.03 b.s 9.66 b.s 13 s 7.96-7.98 8.1 z 7.607.82 5 7.28-7.30 d 81 z 7.13-7.17 m 2 2.862.93 4 2.34 s 3 2.03-2.10 2 - '-經 -3- - 1 滿-5- -3 5氧 15二氧 4 - 苯基
3 二乙醇
將 2- -3 - 1 5- -3- -5碳 15 氫 -4- 苯基3- 454mg 1． m o 溶解于16 氫 中 下加入乙醇 143 mg 2．35 mmo 反 在室溫 3小 。 氧 2 x3 莫 下 得到 Z 2- -3- -1- 滿-5- 3- -5-碳 -15-二氧 4- - 苯基3- 二乙醇 553mg 固休。
96.0%
m/z ES 453 -1 R 400 z C 68.13 s 7.92 d 7.6 z 7.69 3 7.61 d 8.0 z 7.45 7.6 z 7.25 d 8.0 z 717 d 8．0 z ) 6.98 8. z 3.65 5.2 Z 4 ) 2.95 4 2.86 5. z 4 241 s 3 2.12 m 2 2
-2幣基3- f - 滿-5 -3- 氧 -1.5- -4- 苯基
-3- 二乙
將 -2'- - 1- 5- -3- 5氧 -15-二氧 4- 苯基-3- 5 9 ?． m o 于 氧 中 暗紅色 油液 下 二乙 48mg 0．66mmo 紫紅色溶液 室溫下反 。 反 中 有固休析出 洗澡 x3 得到的固休在 下 得 到 -2- -3 1 滿-5- -3- -5-氧 -15-二氧 -4- - 苯基-3 二乙 2 13 9 固休 66.7%
P C 99.2%
m/z ES 452.9
R 400 z CD D 68.08 794 7.6 z 7.72 2 7.62 2 7.55 7.25 d 8.4 z 714 d 8.4 z 7.07 2.89-2.98 2 2.38 s 3 2.09-2.14 2 1.34 2 - -3 -n- 滿-5 -3- 5-氧 -15 4- - 苯基
-3-
將 2'- -3- - 1 5 -3- 5-氧 15二氧 4- - 苯基-3- 15 g 0．33mmo 于5 氧 中 油液 攪 拌下加入 57mg 0．66m o1 溶液 室溫下 2小 。 反 中 有固休析出 氧 x3) 得到的固休在 下 得 到 -2- -3- (1 滿-5- -3- -5氧 15- 氫 4
- 苯基-3 3 13 9 固休 62.8% P C 98.5%
m/Z ES) 452.8 - R 400 z CD D) 68.10 s 7.92 d 7.6 z ) 7.68 3 7.61 7.43 7.24 d 8.0 z 7.15 7.00
2.892.95(m 4 2.84 s 16 2.39 s 3 2.09-2.12 m 2 4
z 5 3- ' 1 33-二甲 滿-5 3- -5-氧 15 4 1
-2- 2 二乙
第一步
1 33-二甲 滿-5 ) 12- 將 6- -11二甲 用公 的方法 WO2005066 各而得 4a 4.32g 19.27mmo 溶解于4 m 氧 中 -78C下 15.67m 1．6 25.05m o ，反 40 加入偶氮二甲 5.32g23.12mmo 的30 氧 溶液 78 C下 反 3 h 。 在反 中加入5 升至室 溫 用住 析分萬 化所得殘留物 得到1-33 二甲 滿-5- -12 5b(2.709 黃色固休。 37.2% 第二
2- 3-二甲 滿-5 - - 24二氧 -3 將1 33-二甲 滿-5- -12- 4 2.709 7． m o 溶 解于 0 中 加入2 m 室溫反 2小 加入
5 0. 。
9897．54mmo 加熱至10 C反 2小 。將反 至室溫 除 去 和碳酸氧 溶液中和反 的 萃取 合井有 相 和食 水 水硫酸 化所 得 余 得到2 3二甲 -5- 5 24二氧 -3- Sc 1.09 淡褐 色固休。 47.7%
mz ES 243 +
第三
2-2- 氧基3-硝基苯基)-4455- -132-二氧
將1 -2- 氧基-3-硝基 c679289m o1 444 4 555 5 A 22- 132- 1 g 433mmo 、 三苯基 11.80g 14.44m o 和5 酸鉀71g 724mmo 溶解于60 二甲 中 回流17小 。 反
用住 析分萬 化所得 余 得到 2-2- 氧基-3-硝基苯 基)-4455 -132二氧 4 50.59 黃色 休。 6.9%
第四
5 2- 氧基 -硝基苯基)- -2-0 將2-2- 氧基-3硝基苯基-445 132-二氧 4d 109 35.85 m 、 5 -2- 5.47928.66m 三苯基 2.079 1.79m o 和碳酸 (7.60g 71.66mmo 溶解于20 m 4二氧 和3 m 水的混合 中 回流2．5小 。 向 余物中加入15 水
至p 3 固休 5 m 和 的混合 VV /15 得到5 (2- 氧基3-硝基苯基 2- 4e 4.239 灰白色固休。
56.1%
mz E 262 - 第五
5 3-氨基2- 氧基苯基 2
0 將5 2 氧基-3硝基苯基 2- 4e 4.239 6.0gmmo 溶解于125m 中 再加入423mg 碳 10%和 4.054964.35mmo 回流 3．5 小 。 反 用住 濟法 化所得 余 得到 5-3氨基-2- 氧基苯基- -2 4 2．799 綠色固休 74.4%
m/z ES 232 -5 第六
5 3氨基2 苯基 2- 氫 將5 3氨基-2- 氧基苯基 -2- 4 2.79g 1.97m o 溶解于25m 中 加入 化 (23.9m 2． 室溫反 h 。加入
向 余物中加入1 m 攪拌1小 收集固休 得到5 3氨基2 苯基 2- 氧 49(1.2 黃色固休。
47.2%
m/z ES 218 - 5-3 ' 1 33-二甲 -5- 3- -5-氧 - 5 氫 4- - -2- -2- 下將 3-氨基-2 苯基 -2 氫 49 333mg 1． o 溶 解于 3.7 中 加入 ． 硝酸 溶液(8 mg 1．22 o) 反 20 再加入2-33-二甲 滿5- -5 24- 氫 -3 Sc 242m9 1．0 o 分批加入碳酸氫 . 6.67 和 乙醇 室溫反 。
固休加入2 水 至3 4 固休 固休
得到 -5 ' 1- 3二甲 滿-5 3- -5-氧 15 氫 -4-立基- -2 2 4 9 9 紅色固休 40.3% mz ES 470.9
400 Z D SO- 6 .74 .s 13.\5b.s 9.9gbn S 7.71 3 7.55 d 6.8 z 7.37 d .6 z 7.20 2 7.15 2.86 7.2 z 2 2.33 s 3 1.92 7.2 z 2 1.26 s 6 -5-3 - 1-33二甲 5- 3- -5氧 15- 氫 4
2- -2 二乙醇
將 -5- 3- 1 33二甲基部滿 3- 5-氧 -15二氧 4 }-2- -2 4 2.394．87m o 溶解于2 m 氧 中 攪拌 下加入乙醇 594mg 9．75 r 1 反 在室溫 1小 。 氧
3 莫 下 得到 -5-3- - 1-3 二甲 滿-5- -3- 5-氧 -15二氧 4 - -2 2- 二乙醇 4 2.59 黑色固休。 86.4%
m/z ES 470.8
R 400 z CD D 67.7 4 7.19 7.03 d 3.6 z 1 6.95 d .6 z 1 671 80 z 3.73 5.2 z 4 2.98 4 2.88( 7.2 z 2 2.36 s 3 1.96 72 z 2 1.29 s 6 5
z-5 3 ' 33二甲 -5- V3- -5氧 5 4- 1
1-2 -2 二乙 將 -5 3- - 1-33-二甲 滿 5- -3 5氧 15-二氧 -4- -2 -2- 4 150 9 0．32m o 于 氧 中 油液 攪拌下加入二乙 46mg 0．63 溶液 溫下 。 將反 在 下 殘留物通 一步 萬 化
10 1 得到的固休在真空下 得到 Z 5-3 1-33二甲 -5- 3 -5氧 15-二氧 -4- }-2 - -2- 二乙 5 70mg 固休。 86.7%
P C 94.6%
m/z ES 471.9 - R 400 z C D) 67.60 4 7.1g m 7.04 ) 6.87 2 2.98 q 7.2 z 8 2.89 7.2 z 2 2.36 s 3 1.96 7.2Hz 2 1.27 7. z 2 1.25 s 6 6
-5-3 '- 1-33-二甲 滿5- -3- -5-氧 -15二氧 -4- 1- \2- 2-
將2-5-3-{ - 1-33-二甲 滿 5- -3 -5-氧 -1 - 氫 -4 -2- -2- 4 9 0．32mmo 于 氧 中 暗 紅色 油液 攪拌下加入 5mg 0．64 o 室溫下攪拌 。 氧 x3 得到的固休在其 下 得到
-5-3- -1-33-二甲 滿-5- 3- 5-氧 1 氫 4-立基 - -2- -2- 6 15 9 固休)。 77.1%
P C 99.28%
m/z ES 471.8 M
400 z CD ) 67.64-7.66 3 7.55 d 8.0 z 7. d 8.0 z 7.04 6.87-688 2 3.01 s 16 2.90 7.2 z2 2.38 s 3 1.97 7.2 z2 1.29 s 6 7
f 2- 已- -3 -5-氫 -1 5 7 -2- 5 4而 1 苯基 2 二乙醇
第 步
第一步
2 5678
下將2氨基5678 氫 7a 3.68925. m o 溶解于20 中 攪拌 0 。 加入1 硝酸 1.72g 25. m o 下 15 下將二水合 錫22.6910 mmo 溶解于 m 將各 中間休溶液加入其中 升至室溫反 1． 小 。 下 40%氧氧化 溶液 p 加入400m 萃取 ， 得到2 - 678 7b 2.1g9 黃色 休。 53.7%.
mz ES 163 +
第二
5 2 5678- 氧 2- 24 氫 3啊 將2 5678 氫 7b 20g 12. m o)溶解于5 m 中 再加入 。
1.57m 2.3 mo 至 0 C 。 反
純化所得 余 得到5- -2 5678- 氫 2 )24 氫 3 7c 1.589 休。 56.2% mz ES) 457 2 +
R CDC3 67.54-7.58 2 7.09 8 z .43 s 2 2.77-2.81 4 22 s 3 1.80183 m4 .
第三
z)-5 2- -3 ' 3 5氧 -1 5678- 氫 -2 15- 氫 -4- - 苯基 -2- 下將5-3-氨基-2- 苯基 -2- 氧 49 292mg 0．98m 溶解于3． 中 加入1． 硝酸 溶液74 g 1.07mmo 攪拌 20 再加入5- 2- 5678 氧 -2- -24-二氧 -3- 7c 20 mg 0.88 o 分批加入 和碳酸氧 溶液 1.2269 4.6 mo1 p 8 9 用 乙 醇 升至室溫反 。 固休 2 水溶解 攪拌均勻
p 3 4 C 萬 化 得到 -5 2- -3- '-3- -5-氧 -1-5678 氧 2- -15- 氫 4 - -苯 基)- -2 7d 160 g 紅色 休。 398%
m/z ES 457 - R 400 z D SO 67.71 d 8.4 z 7.63 2 7.56 d 7.6 Z 7.37 d 3.2 z 722 8.0 z 7.13 2 2.75 42.33 s 3 1.76 4
第四
Z)5-2- -3 { ' 3 -5氧 -1 5678 - -2- -15二氧 -4- }苯基 2- 二乙醇
將 )5-2- 3- 3 -5-氧 1 5678- 氧 2- -15-二氧 -4- - -苯基 2 7d 3.39 7． 1 于15m 氧 中 乙醇 0.889 13mmo 15 2 C下 1． 有大量固休析出。
併用 氧 1 x3 得到的固休在真空下 得到 -5-2- 3- -3 5-氧 1-5678 氫 -2- -15- 氫 4 - -苯 基 2- 二乙醇 7 39 暗紅色固休 74%
P C 99.3%
m/z ES 456.8
1 R 400 z C D 67.51 d 8.0 z 7.447.46 3 ) 6.936.98 2 6.88 d 3.6 z 6.67 8.0 Z 3.61 5.2 z 4 2.86 5.2 z 4 2.65-2.70 4 2.24 s 3 1.701.72 s 3 8
fZ-5-f2- -3- '-3 5-氫 5678- - 2- - 5- -4-而 1
-苯基V -2 將 -5 2 -3- ' 3- - 氧 -1 5678- 氫 -2 -15二氧 -4 - }苯基 7 10 9 0．22m o 于 氧 中
油液 攪拌下 45%氧氧化肥 45 g 0．44mmo 紫紅 色溶液， 室溫下攪拌 。 反 中有固休析出 氧 1 m x3 得到的固休在真空下 得到 z)-5 2- 3-{ 3 5-氧 1-5678- 氫- -2- 15- 氫 -4 - -苯基 -2- 8 14 9 暗紅色固休 96.6%.
P C 98.82%
m/z ES 457.8 - R 400 z C 67.74 d 8.0 z 7.60 3 7.08 3 6.91 8.0 z 3.96 4 .45 4.8 Z 4 3.18 s 18 28 4 2.38 3 1.4 4 9
-5 2- -3 -3 -5-氧 5678- - -2- 5-二氧 -4亦 1- 苯基 -2- 二乙
將 -5-2 -3-{ '-3 -氧 -5678 氧 -2- 15二氧 4 -苯基 -2- 7 10 mg， 0．22mmo 于 氧 中 油液 下 二乙 32mg 0．44mmo 紫紅色 室溫下 。 反 中有固休析出 洗澡 m x3 得到的固休 在真空下 得到 -5-(2- -3- 3 5-氧 -1 5678- 氧 -2- 1 -二氧 4 - 苯基 2 (二乙 9 77mg 休 58.3% P C g9.1%
m/z(ES) 457.9
R 400 z CD D 67.5gm 4 ) 7.08 d 8.0 z ) 7.04 d 3.6 z 694 d 3.6 z ) 6.82 8.0 z 299 q 7.2 z 8 2.79 4 2.36 s 3 1.82 3.2 z 4 27 7.2 z 2 10
-5-2 3 3- -5氧 1-5678- 氧- 2- - 5- -4立基1- -2
W
將 -5-2- 3-{ -3- -5-氧 1-5678- 氧 2 -15二氧 4 苯基 2- 7d 0 9 022 o 于 氧 中 暗紅色 油液 攪拌下加入 85mg 0．44m o 室溫下攪拌 。 在溶 液中加入 下 得到 z 5 2 3- 3 5-氧 -1-5678- 氧 -2- ) 15-二氧 4 苯基 2- - 葡萄糖 0 68mg 固休 908%
P C 97.7%
/z ES 457.8
R 400 z C D 67.56 4 7.06 2 6.98 d 3.2 z6.75 7.6 z 4.08 m 2 8 2 3.77 m 2 3.63 m 6 3.11 m 4 2.76 4 2.64 s 6 2.33 s 3 1.79 4 11
5 2 -3 -五里 5-氧 5678 互基 5 -4-並 1- 7T - -2 將 -5 2- -3 { -3- -5-氧 1 5678 氧 2 -15二氧 4- 苯基 -2- 7d 10 g， 0．22 o 于 氫 中 油液 下加入 (37mg 0．44m o 紫紅色溶液 室溫下攪拌 2小 。 反 中有固休析出 併用 氧 x3) 得到的固休 在 下于 得到 -5-2- -3- 5-氧 1-5678- 氧- -2- 15-二氧 -4立基 - -苯基 -2- 120 9 固休 87.6%
P C 98.8%
m/z ES 457.8 - 400 z CD D 67.gm 4 7.08 d 8.0 z 7.04 d 3. z 687 d 3.2 z 6.82 J 8.0 z 3.00 s 6 2.78 4 2.36 s 3 1.81 4 12
( 5 2 -3- -3 -5-氧 -1-(5678 氧 2- 5-二氧 -4- -苯基 -2-
2
將 )-5 2- 3 ' 3 5-氧 1-5678- 氫 -2 -15 氫 4- 苯基 2 7 10 mg 0．22m o 于 中 暗紅色 油液 下加入 (53mg 0．44mmo 褐色溶液 室溫下 。 反 中有固 析出 氫 m x3 得到的固休 在莫 下 得到 25-(2 -3- ' 3 氧 5678- 氧 2- - 5 氧 4 )-苯基)- -2 2 142mg 黑色固休 92 %
P C 94.0%
R 400 z CD 67.58(m 4 7.05 2 6.96 d 3.6 z 6.90 8.0 z 1 3.65 s 2 2.76 4 ) 2.33 3 18 4 13
-5 2 f 3- 氧 567 - 2 5 -4 1
2- 基
3
將 )-5-2 -3 -3 -5氧 -1 567 氫 -2- 15二氧 4 1 苯基 2- 7 10 9 0．22 o 于 氧 中
攪拌下加入 04 g 0．44 r o 褐色溶液 室 溫下 2小 。 在溶液中加入4 m 下 得到 Z 5-2- 拜基-3- 3 5-氧 -1-5678 氧 2 15- 氫 4- -苯 基 2 3 167mg 黑色固休 .%
P C 968%
m/z E 457.8
R 400 z CD D 67.52-7.54 3 7.39 d 7.2 z 7.24-7.28 2 7.017.04(m2 6.656.72 m 3.89 s 8 3.01(s 8 2.73 4 2.32 s 3 1.78 4 14
-2 N- -5 - 上7 -2- - 5- -4-而 1
-苯基 2-
4
將 5-2 -3- '-3- 5-氧 1-5678- 氧 2 )-15 氫 4 - }苯基 -2- 7 11 9 0．24mmo 于 氧 中 暗紅色 油液 攪拌下 的氫氧化 溶液(0.4m 0．44m o 溫下 。 反 中加入 下 反 得到的固休 洗澡 得到 5-2 -3- 3- -5氧 1-5678- 氧 2 ) 15- 氫 4 - -苯基 -2 4 11 m9 黑色固 休 81.8%
HP C 96.8%
m/z ES 457.8 - 400 z CD D 67.79(dd 7.6 z 1. z 7.52 3 7.18 d .6 z 7.05 2 6.70 2.78 4 241 s 3 1.82 4 15
-5-2-拜基3 ' 3- 5氧 1 5678 2 .5
- -2-
將 -5仍- 3- -3- - -氧 1-5678- -2- -15二氧 4 -苯基 2 7d 10 mg 0．22m o 于 氫 中 油液 攪拌下加入 - 76 g 0．44 o 和2 水 室溫下 2小 。 反 在 下 加入 有固休析出
在真空下于 得到 越 - 2- -3- '-3 5氧 -1-5678 氫- 2- 5-二氧 4 - }苯基- 2 5 168mg 黑色固休 95.5%
P C 97. %
z(ES 457.9
R 400 z CD D 87.5gm 4 7.06 2 ) 6.98 d 3. z
6.92 8.0 z 3.57 6.4 z 2 3.19 4 2.78 4 2.36 s 3 1 8 1.73 4 16
- f2 -3 '-1- 滿-5 -3 5氧 -15- -4 1-苯基
2- 二乙醇 NH 6
第一步
-5 2 3- 1 -5 -3- -5-氧 -15 氫 -4- -苯基
2
下將5-3氨基-2- 苯基 -2 氧 49 300mg 1． m o)溶 解于 3.4m 中 加入1． 硝酸 溶液73mg 1．05mmo 反 10 再加入2- 5 5- -24-二氧 3- 193mg 0．g o 分 批加入碳酸氫 1.269 5m o 和4． 乙醇 反 24小 。 固休 2 m 水溶解 下 5 得到 Z-5-{2- 3- 1 滿 5- 3 5-氧 15-二氧 4- -苯基 -2- 6a 287 g 黃色固休。 718%
/z ES 443
400 z D S - 613.3 b.s 9.97 b.S ) 7.78 s 7.70 2 7.57 7.36 3.6 z 7.29 d 8.0 z 7.22 z 7.1 2.89( 4 2.32( 3 2.03 2
第二
5 2 3 1 滿-5 -3- -5-氧 1 - 氫 4- - -苯基
-2 二乙醇
將2 5- 2 '- 1 5- 3 - -氧 -15 氫 -4-立基 苯基} -2 6a 182594． mm且o1溶解于2 氧 中 攪拌下加入 乙醇 50 m98．22m o) 反 在 攪拌2小 。 ， 併用 氫
3 真空下 得到 -5- 2- -3 -1- 滿-5- -3- 氧 15-二氧 4 苯基 - -2 二乙醇 6 1.6159 固休。 69.4%
m/z E 443 - R 400 z CD D 87.67 7.53 3 7.2 d 8.0 z 7.02 1 6.97 d 3.2 z 6.70 3.70 4 2.92 4 288 4 235 s 3 2.08 2 17
5- 2 3 滿5 3- 5氧 .5 4 - 1苯基 - -2 二乙
將 5- 2- 3- 1- 滿5- -3- 5氧 15二氧 -4 -苯 基 - -2 6a 15 mg 0．38 o 于 氫 中 暗紅色 油 液 下 二乙 49 g 0．67 o 溶液 室溫下反 2小 。 反 中有固休析出 併用 氫 m x3 得到的固休在真空下 得到 )5- 3 ' 1 滿-5。 3- -5氧 -15二氧 4- 1-苯基 - 2- 二乙 7 163mg 固休
.9%
P C 99. %
m/z ES 4427
R 400 z CD D 67.71 s 7.60 3 7.24 d 8.0 z 7.04 d 8.0 z 6.95 d 8.0 z 6.82 3.73 2 2.95 8 237 3 2.13 m 2 187 m 2 1.28 2 18
Z-5- 2 3-N - 滿5- 3- -5氧 -1.5 4- 1苯基 - -2
8
將□ 5-{2 -3- 1- 滿5- -3- 5氧 -1 二氧 -4 - 苯基)- 2- 6a 5 g 038m o 于 氧 中 油 液 下加入 58mg 0．68 溶液 室溫下攪拌3小 。 反 中有固休析出 氧 m x3 得到的固休在莫 下 得到 5- 2- 3- (1- 滿 5 3 -5-氧 15二氧 4- 立基- 苯基 8 18 9 暗紅色固休) 88.9% PLC 96.52%
m/z ES 443.2 - 400 z CD ) 67.73 s 7.61-7.64 2 7.55 d 8. z 7.2 d 8.4 z 7.05 d 8.8 z 6.78-6.90 ( 2 3.03 s 16 289-2.95 4 2.35 s 3 2.12 7.2 z 4 19
- 2- -3- 滿5- -3- -5-氧 -15- -4- 1 - -2 二乙醇
第一步
4-3硝基-2- 氧基苯基 2- 將 2-2 氧基-3硝基苯基 4455 -132二氧 4 (0.81 9 2．9 mmo 4- - -2- 0.39 1．45 mo 、 三苯基 ) 80mg 0．073 m o 和碳酸 0. 92．g o 溶解于2 4二氧 和 水的混合 中 回流0． 。反 至p 3 萃取2 m x3 合 井有 相 有 相 依 得到 3硝基2 氧基-苯基 -2 ga .49 棕色 休 直接 行下 步反 。
第二
4 3-氨基2- 氧基-苯基 -2- 將4-3硝基2- 氧基-苯基 -2 ga400mg 1．45mmo 溶解于3 中 再加入10 mg -碳 10%和 360mg 58 加熱回流3 小 。 反 得到 4-3-氨基2 氧基苯基 -2 9b410 g 棕色 休 直接 行下一步反 。
m/z ES 247.8 - 第三
4-3-氨基2 苯基 -2- 氫
將4(3氨基2- 氧基-苯基 2- gb 60mg 1．45m o 溶解于
中 加入 化 2.8m 5．6 o 室溫反 4．5 。在反 中 加入 向 余物中加入 m 攪拌0．5小
收集固休 千 得到4-3氨基2- 苯基 -2 氧 gc 80mg 灰色固休)。 1.5%
S z ES 236.1 +
第四
)-4- 2 3 1- -5 3- -5-氧 -15二氧 -4 - }- -2
下將4- -氨基2- 苯基 -2- 氫 gc 2 g 0．38 mo 溶解于2．7 中 加入045m 硝酸 溶液2gmg 042mmo 反 20 再加入2 -5- 5- -24- 氫 3- 73mg 0．34mmo 和碳酸氫 溶液 p 至 加入 乙醇 反 。 反 固休加入到2 m 水中 再用 p 固休中加入
所得固休 得到 Z 4-{2 3- 1 -5 3- -5氧 -15二氧 -4- }- -2 9 45 9 黃色 固休 28.7%
m/Z ES 4588
400 Hz SO 613.79b.S ) 9.68 .s 8.13 1. z 8.05d 1.6 z 7.78 ) 7.67 2 7.32 2 7.13 8. z 2.87m 4 232s 3 2.05m2
第五
-4 {2- 3 - - 滿 5 -3 5氧 -1 - 氫 4-立基 - -2 二乙醇
將 -4- 2- -3 - 1- 滿5- - -5氧 -15二氧 4 - - -2 gd . 2．83 o 于40m 氧 中 油液 下加入乙醇 344 g 5．65 mmo 溶液 室溫下 2小 有 大量固休析出。 反 氧 m x3 得到的固休在莫 下 于 得到 ( -4- 2- -3 1 滿-5 3- 5-氧 15-二氧 -4- - -2 二乙醇 9 1.5139 固休。 92.0% P C 98.65%
m/z ES 458.7 - R 400 z CD D 67.94 s 788 s 7.68 7.55-7.59 2 7.287.30 7.22 d 8.4 z 6.83 8.0 z 3 3.65-3.68 4 2.88-2.92 2.38 s 3 2.06-2.14 2 20
4- - -3- n- 滿-5- -3- -5-氧 1.5- -4 1- - -2- 二乙
20
將 -4- 2 -3- ' 1- 滿-5 -3- -5-氧 5二氧 4 - -2- gd 5 9 0．33m o 于 中 油液 攪拌下 二乙 4gmg 0．66m o 溶液 室溫下反 。 反 中有固休析出 氧 m x3 得到的固休在 下 得到 4- 2- -3 1 滿-5- -3 5-氧 15 4- - - -2- 二乙 20 15 9 固休。 79.% P C 98.98%
S z ES 4588 - R 400 z CD D 67.81 s 773 s 7.68-7.70 2 7.62 d 8.8 z 7.22-7.26 2 ) 7.06 8.0 z 3.03 q 7.2 z 8 2.902.97 4 237 s 3 2.07-2.15 2 1.29 7.2 z 2 21
-4- 2- 3- ' 1 滿5- 3- -5-氧 15 4 1- \- -2- 將 4- 2- -3 1- 滿5- 3- 5氧 1 二氧 4立基 - }- 2- g 15 g 33m o 于 氧 中 暗紅色 油 液 攪拌下加入 56 mg 0．65 m o 紫紅色溶液 室溫下攪拌2小 。 反 中有 休析出 氧 m x3 得到的固休在真空 下 得到 )-4 2- -3-N 1 -5 -3 5-氧 15二氧 -4 - - )- 2- 2 195 mg 暗紅色固休。
94.7%
P C 98.17%
z ES) 458.8
R 400 z CD 87.85 s 7.75 s 7.71 s 7.62 m 2 7.26 2 6.95 2.96 16 29 4 2.37 s 3 2.1 2 22
Z-4-2- -3 '-3- -5-氧 - 67 -2 .- - 苯基 -3- 二乙醇
NH
Ho
22 第一步
4- 2
室溫下 將45 -2- 22a . 20.30mmo 和 8m 水加入到 63m 水中 加入 1.469 22.33mmo 室溫 6小 。 反
5 p 3 有大量固休析出 15m x4 得 到 4 - -2- 22b3.29 白色固休 83.1%
z ES 188.7
第
4-3硝基2- 氧基-苯基 2
1 將2-2 氧基3硝基苯基 4455 -1 2-二氧 4 49 14.34 mmo 4- - -2- 22b2. 147m o 三苯基 829mg 0.717 mmo 和碳酸 (3.9692 68m o)溶解于8 4-二氧 和3 水的混合 中 加熱回流25小 。反 至p 3 萃取 8 x3 合 有 相 有 相 得到 4-3硝基-2- 氧基-苯基 15 -2- 22c 3.429 棕色 休。 90.7%
mz ES 261.8 - 第三
4-3氨基2- 氧基-苯基 -2- 將4 3-硝基-2 氧基苯基 2- 22c 50 mg 1．gm o 溶解于15m 20 Z 中 再加入1 mg -碳和 429 97．6mmo 回流3小 。
反 除去 /碳 得到 4-3-氨基2- 氧基-苯基 2 22d325mg 黃色 休 7.4%
mz ES 231.8
第四
25 4-3-氨基2- 苯基 -2 氧
將4 3-氨基-2 氧基苯基 -2 22d 325mg 1．4m o 溶解于5m 中 加入 化 2.8 5．6mmo 室溫反 4．5小 。 在反 中 加入5m 向 余物中加入1 0． h
收集固休 得到 4 3氨基2- 苯基 -2 氫 30 22e 9 灰色固休。 57.1%
mz E 217.7 - 第五
-4-2- 3 '-3- 5-氧 5678 2- )-15-二氧 4- - -苯基 -2
35 下將4 3氨基2- 苯基 -2- 氧 22e(17 90．57mmo 溶 解于 1.gmL 1 中 加入0 硝酸 43mg 0．63mmo 反 20 再加入5- -2(5678- 氫 -2- 4二氧 -3- 7c 11 90．51 mmo 和碳酸氧 溶液 p 至8 9 加入 乙醇 室溫反 24小 。
反 休中加入 5 m 水 下 p 2 3
得到 )-4 2- -3- -3 -5氧 -1-5678 氧 -2 -15-二氧 4 苯基 -2 22 9 紅 色固休)。 5.5%
m/z ES 456.7
R 400 zD SO 813.75 b.s 13.20 b.s 9.68 b.s 8.37 s 7.62-7.68 4 7.417.43 7.117.15 m 2 2.672.762 2.31 s 3 1.75 4
第六
-4-2- -3-{ -[3- -5-氧 -1- 5678- 氧 -2- 5- 氫- 4立基 - -苯基 -3- 二乙醇
將 -4-2- -3- -3- -5-氧 1-5678- 氧- - -15- 氫- 4-立基- }苯基 3- 22 . 2．6mmo 于2 m 氧 中 油液 下加入乙醇 399m9， 6．5 o ， 室 溫下攪拌 h 有大量固休析出。 反 氫 m x3 得到的 休在 下千 得到 -4-2- -3- -3- -5-氧 -1-567和 氫- -2- 15 氫- -4 }-苯基 -3
Z 22 1.519 固休。 72.8%
P C97. %
Smz ES 456.7 - R 400 z C D 68.20 s 7.51-7.56 m 3 7.317.35 2 7.07 d 9.2 Z 1 ) 6.89 8.0 z 3.683.71 4 2.90-2.95 42.762.81 4 2.39 s 3 1.80-1.85 m 4 23
-5 2- 3 -3- -5-氧 -1-5678- 氧- 2- )-15 氫 4 - -苯基 2- 羊
-OH
將 5-2- 3 '-3- -5氧 -1 5678 -2 -15-二氧 -4- - -苯基 -2- 1. 9 2 m o 溶解于1g 乙醇的混 合 VV 27 加熱至40 C 15 棕色 。 加入1 的 溶液 2.4m 2．4 o 此 固休消失 黑色溶液。 反 中 。
加入 水 降溫至35 C反 3小 室溫反 72小 有 黃色固休析出。
5m x 3 得到 -5-2 -3-2-3- -5-氧 1-5678- 氧 -2- 45 - 苯基) 2
620mg 黃色固休 46.0%
m/z ES 456.7 - R 400 z C D 6.6-.5 4 7.09-7.04 3 6.92 d J 3.6 z 4.033.99 2 3.51348 2 3.22 s 9 2.812.75 4 233 3 1.83-1.81 4 24
組合物
將乳糖、微 、 、 和 7化合物按照下 1的比例摻合。 然 將混合物 。
1
25
可注射的腸胃 組合物
可注射 的 7 的 各方法力 將5． 9化合物于1． 生理監 水中攪拌。
按照常 溶解度 定方法 化合物和其 在 神不同的系統中 溶解度 水 0．1% 及 中。
溶解度的特
溶解 9 能在 不到 中溶解
1g 能在 不到 m 中溶解
溶解 19 能在 10 不 30 中溶解
略 19 能在 30 不 溶解
微 19 能在 0 不 中溶解 微溶解 1g 能在 1000 不 中溶解 乎不 或不 19 能在 1 中不能完全溶解。 溶解度結果如下 中所示
結果表明 41、 7 16a和 gd化合物的 相比溶解度 增加 特別是在水中和 中的溶解度 改善 其中安 4和7化合物 其在0．1% 中也有較好的溶解度 微溶解 其他均力 乎不 或不 。
、 4 7d 16a和 gd化合物的 如下
測定本 化合物在放置48 的 。
步驟
1． 的 玻璃杯 (外往 5 m 高力 15 m 于 前一天 于 的 2 桓溫 放置 和硫酸 溶液 9 精密你
2． 本 化合物 9 乎 于上 中 化合物厚度一般 mm 精密林 重量m
．將 瓶口 瓶蓋同 于上 桓溫 8小
4． 好 瓶蓋子 精密林 重量
m
百分率 m m 特
吸收足 水分形成 休 百分率不小于15%
有引 百分率小于15%但不小于2%
略有引 百分率小于2%但不小于02%
或 乎 百分率小于0．2%
本 化合物的 如下
表明 即化合物7d二乙醇 其他的 相比 其略有引 具有 定性 可以減少 或 中潛在 的 活性成分的重量 化的 在 中 造用于常規 保存 。 0 生物 ，
1 本 化合物 BA 3-TP 細胞的增殖作用
1．材料和方法
a.RP edUm1640 Powde * EPE GbcoCaaog o.2340002 b FBS 牛血清 GbcoCaaog o.0099- 4
5 C.PE C ST PTO YC SO GbcoCaaog o.15140-122
d.Ge e c G4 GbcoCaaog o. 098)
e. eco b a mo se -3 c emco Caaog o.
a Thombopoe R ab TPO R Caaog o. AB g.D O App C e Caaog o.A3672
Q C a ge S eD eced age ess 1 R s S aag e ST2 0
Ce Co gK 8 同仁化 研究所Caaog o.C 4-13
BAF3細胞 和細胞 C og o.0095
k.EXEGFP 2 F e Ge Caaogno.EX-EGFP 2Co o
5 1.EXB - 2 F e Ge Caaog o.EX-B 2)
2．操作步驟
1 E ezGe e 4325 Re Seq _ 05373 供的TPOR基 因序列 的EXB 2 F e Ge 利用Q Cha ge S e D e e age es sK S age 2 。 多 序列分別0 94 5-gggaactcagacagcgggaggagccg-3' 94g1a a se se
5'-cggccccccagcgacgaagtccc-3' C965 5 caggaccagcagccccaaggc ctc-3' c96 se se 5'-agaagaagc gggagcagc g cCg3 。 特化大
D 鑒定 。
2 BAF3 TPOR細胞 高 功能性TPO 休的BAF3 。 將 2 的 TPO 休和 基因 eo yc 的EXB - 2 25 特 野生 BAF3細胞 X 7
10 所用 Eec oS e Porao EC 83 BTXDvso O Oe e o c c. S 特 20V s G4 Gbco S 得 BAF3-TP R 細胞 。 B 3-TP R在 RP 40 Gbco S 1 %F Gbco S S 80 g/ 4 g/ m -3 C emco S中 。
3． 化合物
1 萬 清洗 1000 萬 5 ， 去上 再用 1 不含1 3的細胞 將細胞重新 100 m萬 5 去上 2 加入 不含1 3的細胞 將 均勻 細胞 稀釋 3 細胞 各密度 100000 的細胞
4 于96-we 平板中 加入100 細胞 3 非 自 B 似 TPO P和 化合物
SO將 化合物粉末 1 m 的儲存液 再用 1640稀釋 成不同 30p 3 03 .03p .0 u .003 .00 p
6 加入1 p 相 度的 中加入 U TP 10 9
。
7 于5%C 37C 中 24小
8 加入1 C 于 中 4
9 利用V T R3 Pek Eme 420120 在450 。
4． 結果分析
增值 又 S-B/PB 100%
S 空白 P
2 O g 7.0
5．
化合物TPO活性E 50
表明 表明本 的 萬 相比 于BAF3 TPOR細胞 有促迸增殖作用 排序 本 的 > E o bopag 且本 的 E ombopag的活性相比有明 的增加。 一功力學測
洲 1 本 的化合物大 力學
1、 目的
以大 P C- V 測定了大 分別 予本 化合物 不同 血漿中的 。 研究本 的化合物在大 休內的 力爭行 力 學特 。
2、 方案
2．1、
13 4 4、 5、 6 7d 7 15 6a 1618 gd 19 20 21 22 22 23 化合物 2．2、
健康成年SD大 雌雄各 自上海西 必 有限公司 物 生 可 SCX 20030002
2．3、 各
Wae s2695-2996液相 系統 Wae s公司。
2．4、 物配
品加1% g 以原形 ) 。
2．5、
健康成年 D大 雌雄各 平均分成23 禁食 分別
量均力50. mg g 原形 休 1 m化g。
2．6、
于 前及 0．5 1．0 2．0 3．0 4．0 5．0 6．0 8．0 11.0 14.0 24.0 36.0 48.0 小 由眼眶 0 于 素化 中 3500特萬 10 萬血漿 于 2 C保存 2小 。
2．7、 分析方法
各 的大 血漿5 H 加入內 溶液50 水 8020似v 20 1 混合3 萬 10 13500特/ 上 4 p P C V分析。
28、 參數
化合物的 行力 行房室模型似合 主要 功力 參數 其中 aX ax 。
3、 參數
本 的化合物的 參數如下
表明 大 分別 予上 化合物 本 化合物的 萬 相比 功力 和生物利用度 改善 其中 7即 7 化 合物的乙醇 的 代數 較好 有較好的 功力 。 2 本 的 合物比
1、 目的
以 P C- 了比 分別 予 7、 8、 10和12 合物 不同 血漿中的 。 研究本 的化合物在比 休內的 功力 行力 學特 。
2、 方案
2
7、 8、 10和12化合物
2．2、
健康成年比 12只 雄性 自 西山中科 有限公司 物生 可 SCX 2007-0005
2．3、 各
Ag e 00高 液相 系統 Ag e 公司。
2．4 物配
品加0．5% 仟 2．5 mg/ 以原形 。
2
健康成年比 12只 雄性 乎均分成4 禁食 分別
量均力5 9 以原形 休 /kg
2．6、
各 分別于 前及 0.25 0． 1．0 1．5 2．0 3．0 ．06．0 8．0 12.0 14.0 74．0 48．0小 由前肢 1．2 于 素化 中 350 p 10 萬血漿 -2。C保存。 2 小 。
2．7、 分析方法
各 的比 血漿5 加入內 溶液2 15 混合1 萬 5 11000特/ 上 于40。C 殘 留物 于 15 混合1 萬 5 11000特/ ) 5 H P C V分析。
2．8、 鈞 功力 參數
化合物的 行力 行房室模型似合 主要 參數 其中 a ax 。
表明 的比 7化合物 在比 休內 其他 有 。
上 本 的 各 、 高 其中乙醇 、 、 二乙 和 在工 中有 可以直接析出 休 本 的 萬 相比 在常規 中的溶解度 增加 乙醇 造用于
于保存 本 的 生物活性 增加 大 和比 改 善 有較好的 力學特 特別是乙醇 其他 有明 的 。

Claims (1)

  1. 要求
    1、 (1 所示化合物的 學上可接受的
    其中
    自苯基、 或
    、比、 和 各自 立地 自氫原子或
    、 1或2
    ． 的 。 2、 要求1所述的 上可接受的 其中 化合物的 上可接 受的 表示的化合物的
    A
    其中
    e 自苯基、 或
    、 比、 和 各自 立地 自氫原于或
    自金 萬于、 萬子、 或 氨基酸
    1或2
    或2 所迷的監力破加成監。
    3、 根掘杖利要求1或2所迷的釣孚上可接受的監， 其中所迷的盆逸自鈉監、 鏗監、 綁監、 鈣監、 鎂拈、 精氨酸盆、 漱氮酸監、 甲胺曲、 二甲胺監、三甲胺監、 乙胺盆、 二乙胺曲、 三乙胺諧、 乙醇胺監、 脈曉盆、 二卡基乙二胺監、 葡甲胺監、 氨丁三醇拈、 四甲基季鞍監、 四乙基季鞍盎或肥喊監， 仇迭力二乙胺監、 乙醇胺 曲、 胭喊曲、 脈曉盆、 葡甲胺曲或氨丁三醇曲， 更仇造力乙醇胺監、 肥喊盆、 葡 甲胺監或氨丁三醇盆， 最仇迭力乙醇胺監。
    ‥4、 根掘杖利要求1 3任一碩所述的釣孚上可接受的拈， 其中所迷的監迸軋
    或
    5 5、 各 要求 1 4任一 的 上可接受的 的方法 方 法包括
    a 將 化合物溶解或 于有 中 其中 的有 自 、 乙醇、 啊、 或 氧 氧
    b 攪拌下加入
    0 c 得到 1 化合物的 上可接受的 。 6、 要求5 的方法 其中 的 自氧氧化鈉、 氧氧化 、 氫 氧化 、 氫氧化鈣、 氧氧化 、 、 、 、 二甲 、 、 、 二乙 、 、 乙醇 、 、 、 、
    15 、 或氧氧化 二乙 、 乙醇 、 氫氧化 、 、 或 更 乙醇 、 氫氧化肥 、 或 最 乙醇 。 7、 要求5或6 的方法其中 化合物 的 比 15 20 51 1 3 更 1 2。 8、 合物 其含有 有效量的 要求 4任 的 學上可接受的 及 羊上可以接受的 休或稀釋 。 25 9、 要求8 的 合物 其中所述 合物 一步含有 合使用 的 有效量的 自下列的 刺激 于、 細胞因子、 化 于、 細胞 或細胞因子 休 。 10、 各 要求 8 的組合物的方法， 方法包括將 要 求1 的化合物 可 休或稀釋 相 合。 11、 要求1 4任一項 的 所示化合物的 上可接受的 在 各血小板生成 休 中的用途。 12、 要求1 4任 的 1 所示化合物的 上可接受的 在 各 血小板減少 物中的用途。 13、 要求12 的用途 其中 一步 自下列的 合使用 刺激因子、 細胞因子、 化因子、 細胞 或細胞因子 休 或拮抗 、 可溶的受休、 休 或拮抗 休或 一介或多
    具有相同的作用 理的 或小分子 。 14、 要求12 的用途 其中 物力口服 。 15、 要求12所述的用途 其中 物力非腸胃 。 16、 作力治 血小板減少 物的 要求1 4任一碩所述的 所示化合物的 爭上可接受的 。 17、 要求16 的 上可接受的 其中 一步 自 下列的 合使用 刺激 于、 細胞因子、 化 于、 自細胞 或 因子 休 或拮抗 、 可溶的受休、 休 或拮抗 休或 一介或多 具有相同的作用 理的 或小分子 。 18、 要求16 的 上可接受的 其中 物力口服 。 9、 要求16所述的 上可接受的 其 物力非 。 20、 神治 血小板減少 的方法 方法包括 予需要 的患者有效 量的 要求1 4任 的 1 所示化合物的 上可接受的 。 21、 要求20所述的方法 其中 的 上可接受的
    自下列的 合使用 刺激 于、 于、 化因子、 自 或細 胞 子 休 或拮抗 、可溶的受 、 休 或拮抗 休或 一介或
    22 要求20所述的方法 其中 的 上可接受的 口服 。 23、 要求20 的方法 其 所述的 上可接受的 非 。
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