JPS5859960A - ウレイレンビス〔（置換又は未置換フエニレンカルボニルイミノ）ビス（置換ナフタレンスルホン酸）〕類 - Google Patents
ウレイレンビス〔（置換又は未置換フエニレンカルボニルイミノ）ビス（置換ナフタレンスルホン酸）〕類Info
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- C09B35/28—Disazo dyes characterised by the tetrazo component the tetrazo component containing two aryl nuclei linked by at least one of the groups —CON<, —SO2N<, —SO2—, or —SO2—O—
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は結合Ｉｆ］畿破壊の抑制剤として有用な、下式
： の化合−に関するものであるが、Ｆ式中でＡは水素ま７
ｔは無毒の製薬的に許容しつる陽イオン塩であり、その
中で塩形成部分はアルカリ金嬌、アルカリ土類金属、ア
ンモニア！友はトリアルキルアミンｌ、−Ｃａｓ、ピペ
リノン、ピラジノ、アルカノールアミン（Ｃ雪〜Ｃ・）
あるいは７クロアルキルアミン（ＣＳ〜Ｃ・）から成る
膚換し文アンモニアであり；Ｒ１は水素または番−８（
／、ＡでありＳＲｓは水素、オルト−８０，Ａ′または
オルト−あるいはメタ−メチルであり；ＲＩは水素′ｆ
たは−ＮＨＩであり；且つＸは基−Ｎ＝Ｎ−または−Ｎ
１１ ＣＯ−であり；但しＸが基−Ｎ＝Ｎ−であると
きはＲ３及びＲ３扛水素であり且つＲ１は−ＮＨ，であ
り；且つさらにＸが基−ＮＨＣＯ−であるときはＲＩは
水素であることｔｌ！する。
： の化合−に関するものであるが、Ｆ式中でＡは水素ま７
ｔは無毒の製薬的に許容しつる陽イオン塩であり、その
中で塩形成部分はアルカリ金嬌、アルカリ土類金属、ア
ンモニア！友はトリアルキルアミンｌ、−Ｃａｓ、ピペ
リノン、ピラジノ、アルカノールアミン（Ｃ雪〜Ｃ・）
あるいは７クロアルキルアミン（ＣＳ〜Ｃ・）から成る
膚換し文アンモニアであり；Ｒ１は水素または番−８（
／、ＡでありＳＲｓは水素、オルト−８０，Ａ′または
オルト−あるいはメタ−メチルであり；ＲＩは水素′ｆ
たは−ＮＨＩであり；且つＸは基−Ｎ＝Ｎ−または−Ｎ
１１ ＣＯ−であり；但しＸが基−Ｎ＝Ｎ−であると
きはＲ３及びＲ３扛水素であり且つＲ１は−ＮＨ，であ
り；且つさらにＸが基−ＮＨＣＯ−であるときはＲＩは
水素であることｔｌ！する。
本発明はさらに下式：
の」風化合物に関するものであり、但しＦ式中でＡはｆ
：記のとおりである。
：記のとおりである。
コラｒナーゼ及び／または天然プロテアーゼにＬる結付
組織の異常な破壊は組織の補優及び／または組織の機能
＃＃會生じさせる。このようケ状縛において、直＃：に
１罠は間蝋的に作用する結合組織破壊の抑制剤は、組織
の横漏及び７士たはコラーダンの病気の予防、遅延ｉた
は回復に有用である。
組織の異常な破壊は組織の補優及び／または組織の機能
＃＃會生じさせる。このようケ状縛において、直＃：に
１罠は間蝋的に作用する結合組織破壊の抑制剤は、組織
の横漏及び７士たはコラーダンの病気の予防、遅延ｉた
は回復に有用である。
結合組織という術語は、少なくとも３檜の蛋白質分子：
コラ−ｒ）、プロテオグリカ／及びエラスチン、から成
るマトリックスケいう。これらの分子Ｆ′ｓＬＥ常な組
織の構造の保全に１４な役割ケ果している。渾中のもつ
も豊菖な伽白質であるコラーダンは結合組織マトリック
ス中で中心的な部分音占めている［′コラーダンの生化
学“、Ｇ、Ｎ。
コラ−ｒ）、プロテオグリカ／及びエラスチン、から成
るマトリックスケいう。これらの分子Ｆ′ｓＬＥ常な組
織の構造の保全に１４な役割ケ果している。渾中のもつ
も豊菖な伽白質であるコラーダンは結合組織マトリック
ス中で中心的な部分音占めている［′コラーダンの生化
学“、Ｇ、Ｎ。
ＲｃＬｑａｃんａ１％ｄｒａｎ及びＡ、Ｈ，Ｒａｄｄｉ
著、アカデミツクプレス、ニューヨーク（１９７６）；
Ｐ、Ｈｏｒｎｓｔｅｉｎ、Ａｎｎｕ、Ｒｅｖ、Ｂｉｏｃ
ん−ｍ。
著、アカデミツクプレス、ニューヨーク（１９７６）；
Ｐ、Ｈｏｒｎｓｔｅｉｎ、Ａｎｎｕ、Ｒｅｖ、Ｂｉｏｃ
ん−ｍ。
４３：５６７（１９７４） ＨＪ、 Ｆａｓｔｔｅｒ及
びり、 ＦｇｓｓＬｇｒ、 Ａｎｎｕ、 Ｒｅｖ、 Ｈ
ｉｏｃｈｅｍ。
びり、 ＦｇｓｓＬｇｒ、 Ａｎｎｕ、 Ｒｅｖ、 Ｈ
ｉｏｃｈｅｍ。
１工： １２９ （１９７８）］。
天然唯のものと合成的に製造したものの両方の種々の物
質が、結合組織破壊の抑制剤、πとえはコラ−ダン退化
の抑制剤、すなわちコラゲナーゼ抑制剤、であることが
見出されている。このＬうな物質は、たとえば、エチレ
ンシアミンテトラ酢酸塩、ｔ、ｔｏ−フェナントロリン
、システィン、Ｖチオトレトール及びオーリオチオマレ
イン嘴ナトリウムを包含する［Ｄ、Ｅ、ＷｏｏＬｌａｙ
。
質が、結合組織破壊の抑制剤、πとえはコラ−ダン退化
の抑制剤、すなわちコラゲナーゼ抑制剤、であることが
見出されている。このＬうな物質は、たとえば、エチレ
ンシアミンテトラ酢酸塩、ｔ、ｔｏ−フェナントロリン
、システィン、Ｖチオトレトール及びオーリオチオマレ
イン嘴ナトリウムを包含する［Ｄ、Ｅ、ＷｏｏＬｌａｙ
。
Ｒ，Ｗ、Ｇｌａｘｖｉｌｌａ、Ｄ、Ｒ，Ｒｏｂｅｒｔｓ
及（ｉＪ、Ｍ、Ｅｖａｎｓｏｎ、Ｅｉｏａｈａｍ、Ｊ。
及（ｉＪ、Ｍ、Ｅｖａｎｓｏｎ、Ｅｉｏａｈａｍ、Ｊ。
１」Ｌｌ、２６５（１９７８）： Ｓ、５ａｉｆｔ−デ
及びＥ、Ｈａｒｐｅｒ、”＝ｒうｐナーゼ１、Ｐ、Ｄ。
及びＥ、Ｈａｒｐｅｒ、”＝ｒうｐナーゼ１、Ｐ、Ｄ。
Ｅｏｙａｒ編１＃素°り第３版）第１８ｊｉｆｆｉ、６
４９〜６９Ｔ１アカデミツクグレス、ニューヨーク（１
９７１））。眼については、角膜潰瘍に刑してｌＩ［接
に使用するコラゲナーゼ抑制剤をＩ用する多くの研究が
轄告さｎている。エチレ／ノアミ７テトラ酢酸カルシウ
ム及び了セチルシスティンは、アルカリで焼いたウサギ
における潰瘍の帽琴ケ低下さＶｈＣＭ、Ｂｕｒｍａｎ及
びＣ、Ｄｏｈｌｔｎａｔｓ 。
４９〜６９Ｔ１アカデミツクグレス、ニューヨーク（１
９７１））。眼については、角膜潰瘍に刑してｌＩ［接
に使用するコラゲナーゼ抑制剤をＩ用する多くの研究が
轄告さｎている。エチレ／ノアミ７テトラ酢酸カルシウ
ム及び了セチルシスティンは、アルカリで焼いたウサギ
における潰瘍の帽琴ケ低下さＶｈＣＭ、Ｂｕｒｍａｎ及
びＣ、Ｄｏｈｌｔｎａｔｓ 。
Ａｒｃｈ、ＯｐｔｈａｌｍｏＬ、３５．９５（１９７ｔ
））。
））。
システィン及びアセチルシスティアは何れも人の急性及
び漫性角膜貴瘍の治療に有効でめるけｎども、後者の化
合物のほうが安定性がより高いことに１って好適である
（Ｓ、１．Ｂｒｏｗｎ、Ｎ、Ｐ。
び漫性角膜貴瘍の治療に有効でめるけｎども、後者の化
合物のほうが安定性がより高いことに１って好適である
（Ｓ、１．Ｂｒｏｗｎ、Ｎ、Ｐ。
Ｔｒａｇａｋｉａ及（ｊＤ、Ｂ、Ｐｇａａｇ、Ａｍ、Ｊ
。
。
ｕｐルｔｈａｔｔｎｏ１．７４．３１６（１９７２）＋
Ｍ、Ｂｇｒｍｃｔｎ、”血晴中の痕跡成分：単離と診療
上の電要性°、第７回年次赤子字シンポジウム。
Ｍ、Ｂｇｒｍｃｔｎ、”血晴中の痕跡成分：単離と診療
上の電要性°、第７回年次赤子字シンポジウム。
２２５ｇ、アラン Ｒ，リス１．インコーポレーテツド
、ニューヨーク（１９７６）ｌ。
、ニューヨーク（１９７６）ｌ。
天然産のコラゲナーゼ抑制剤に血清成分αｆｆ１−マク
ログロブリン及びβ、−アンチコラｒナーゼを包含する
〔Ｄ、Ａ’、Ｗｏｏｌｅｙ、１２．Ｗ。
ログロブリン及びβ、−アンチコラｒナーゼを包含する
〔Ｄ、Ａ’、Ｗｏｏｌｅｙ、１２．Ｗ。
ＧｌａｎｖｉｌＬａ、Ｄ、Ｒ，Ｒｏｂｅｒｔｓ 及び
Ｊ。
Ｊ。
Ａｆ、 Ｂｖａｎｇｏｎ、 ＩＮｏ、ｃｈｇｍ、 Ｊ、
１６９ 。
１６９ 。
２６５（１９７８ン 〕。
米国特許第４６８７．４３６号は、コラーダンの病気の
治療に有用なｆ換し九３−（２−ナフデルンーシクロヘ
キサンｗｌｌを開示している。英国特許第８Ｆ＊６，３
５Ｔ号＆ＵＬ２４ｆＳ、１４１４＋ｎ、 そｆ’Ｌそれ
結合組織ｔｉ？かす病気の治療に有用な２−アリール−
へキサヒドローキノリソン及びｌ〜ヒドロ中シデラリン
銹導体全開示している。。
治療に有用なｆ換し九３−（２−ナフデルンーシクロヘ
キサンｗｌｌを開示している。英国特許第８Ｆ＊６，３
５Ｔ号＆ＵＬ２４ｆＳ、１４１４＋ｎ、 そｆ’Ｌそれ
結合組織ｔｉ？かす病気の治療に有用な２−アリール−
へキサヒドローキノリソン及びｌ〜ヒドロ中シデラリン
銹導体全開示している。。
本発明の化合物は、結合組織破壊の抑制剤として、筐次
は体液中のコラゲナーゼ抑制剤として有用であるから、
コラゲナーゼの作用に１って生じ腎機能不全の上皮小体
機能先進、リューマチ性、契節炎、敗血性関節炎、肯関
ｍｌ炎、痛１戦、ｎ性滑膜炎、硬皮症、乾廖、表皮水＠
舶、ケロイド、水泡、耳のコンステアトマ及び角験涜易
のような結合組織の病気會肩する視＠動物の治療処置に
おいて有用性が見出さｆる。
は体液中のコラゲナーゼ抑制剤として有用であるから、
コラゲナーゼの作用に１って生じ腎機能不全の上皮小体
機能先進、リューマチ性、契節炎、敗血性関節炎、肯関
ｍｌ炎、痛１戦、ｎ性滑膜炎、硬皮症、乾廖、表皮水＠
舶、ケロイド、水泡、耳のコンステアトマ及び角験涜易
のような結合組織の病気會肩する視＠動物の治療処置に
おいて有用性が見出さｆる。
本発明の公知の化＠物げ米国特許第４０４６．８０５号
； ４１２７．６０２号及び４，１２９，５９０号にお
いて補体握部１剤として開示をｎているが、これらの化
合物に結合組織破壊の抑制剤としてまたはコラゲナーゼ
抑制剤としての公知の開示はない。
； ４１２７．６０２号及び４，１２９，５９０号にお
いて補体握部１剤として開示をｎているが、これらの化
合物に結合組織破壊の抑制剤としてまたはコラゲナーゼ
抑制剤としての公知の開示はない。
これらの公知の化合物の中、結合組織破壊の抑制剤とし
て大きな４味がある特に好適な本発明の化合物は、以下
のもの會包宮する： ４．４’−ｉウレイレンビス（９ｎ−フェニレ／カル〆
ニルイミノ）〕ビス〔５−ヒドロキシ−２，７−ナフタ
レ／ジスルホン嘴〕テトラナトリウウム項、 ３．３’−（ウレインビス（ｍ−フェニレ７カル〆ニル
イミノ）〕ビス〔５−ヒＶロー＋シー２゜７−ナフタレ
ンジスルホン酸〕テトラナトリウム塩、 ４．４’−（ウレインビス（３−メチル−ｐ−フエニレ
ンカル〆ニルイミノ）〕ビス［５−ヒドロキク−２，７
−す７タレンヅスルホン酸］ｆ）ラナトリウム堪、 ４．４’−（ウレイレンビス（６−メチル−３，１−フ
ェニレンカルメニルイミノン〕ビスシ５−ヒドロキシ−
２，７−ナフタレンソスルホ／ｊ〕テトラナトリウム塩
、 ５．５’−［ウレイレンビス（２−スルホ−４，１−フ
ェニレン力ル〆ニルイミノ）］］ビスシー−ヒドロキシ
−２−ナフタレンスルホン酸〕テトラナトリウム増 本発明のｒ風化合物は下記の反応工程経路図Ａに従って
製造することができる。
て大きな４味がある特に好適な本発明の化合物は、以下
のもの會包宮する： ４．４’−ｉウレイレンビス（９ｎ−フェニレ／カル〆
ニルイミノ）〕ビス〔５−ヒドロキシ−２，７−ナフタ
レ／ジスルホン嘴〕テトラナトリウウム項、 ３．３’−（ウレインビス（ｍ−フェニレ７カル〆ニル
イミノ）〕ビス〔５−ヒＶロー＋シー２゜７−ナフタレ
ンジスルホン酸〕テトラナトリウム塩、 ４．４’−（ウレインビス（３−メチル−ｐ−フエニレ
ンカル〆ニルイミノ）〕ビス［５−ヒドロキク−２，７
−す７タレンヅスルホン酸］ｆ）ラナトリウム堪、 ４．４’−（ウレイレンビス（６−メチル−３，１−フ
ェニレンカルメニルイミノン〕ビスシ５−ヒドロキシ−
２，７−ナフタレンソスルホ／ｊ〕テトラナトリウム塩
、 ５．５’−［ウレイレンビス（２−スルホ−４，１−フ
ェニレン力ル〆ニルイミノ）］］ビスシー−ヒドロキシ
−２−ナフタレンスルホン酸〕テトラナトリウム増 本発明のｒ風化合物は下記の反応工程経路図Ａに従って
製造することができる。
工程経路図Ａ
（５）
工種経路図Ａ２参照して、酢酸と２Ｎ塩酸の混合物中の
ｐ−ニトロアニリンｉｌｌの溶液を水浴中で冷却して、
徂硝酸ナトリウムの水溶液の添加によってソアゾ化する
１、７−アミノ−１−す７トールー３−スルホン酸（２
）の水／ｌ！液ｋｔＭ基性とし文のち、たとえば、酢酸
ナトリウムの水醗故で処理し、仄いで激しく攪拌し尺冷
ノアゾ化Ａラーニト信アニリン溶液中に圧下する。この
混台物會７０〜９０℃に加熱し、過剰の酢酸ナトリウム
で処理したのち冷却して、６−アイノー４−とドａキ／
−５−（アーニトロフェニルアゾ）−２−ナフタレンス
ルホン酸、ナトリウム塩（３）ｔ−取得する。水とエタ
ノール中の塩（３）の溶液ｔ６０〜８０℃に加熱して硫
化ナトリウムに工って処理する１、この溶液會酸性化し
、濾過し、Ｓ縮したのち、酢酸ナトリウムで処理する。
ｐ−ニトロアニリンｉｌｌの溶液を水浴中で冷却して、
徂硝酸ナトリウムの水溶液の添加によってソアゾ化する
１、７−アミノ−１−す７トールー３−スルホン酸（２
）の水／ｌ！液ｋｔＭ基性とし文のち、たとえば、酢酸
ナトリウムの水醗故で処理し、仄いで激しく攪拌し尺冷
ノアゾ化Ａラーニト信アニリン溶液中に圧下する。この
混台物會７０〜９０℃に加熱し、過剰の酢酸ナトリウム
で処理したのち冷却して、６−アイノー４−とドａキ／
−５−（アーニトロフェニルアゾ）−２−ナフタレンス
ルホン酸、ナトリウム塩（３）ｔ−取得する。水とエタ
ノール中の塩（３）の溶液ｔ６０〜８０℃に加熱して硫
化ナトリウムに工って処理する１、この溶液會酸性化し
、濾過し、Ｓ縮したのち、酢酸ナトリウムで処理する。
生じる固体を集め、水中に場慣させ、塩基性とし、Ｐ遇
し、Ｆ液を酢酸ナトリウムで処理して、６−アミノ−５
−（ｐ−アミノフェニルアゾ）−４−ヒドロキン−２−
ナフタレ７スルホンー、ナトリウム塩（４）を侍る。水
と少量のピリノン中の（船の溶＊１にホスｒ）化して（
５）を取得する。
し、Ｆ液を酢酸ナトリウムで処理して、６−アミノ−５
−（ｐ−アミノフェニルアゾ）−４−ヒドロキン−２−
ナフタレ７スルホンー、ナトリウム塩（４）を侍る。水
と少量のピリノン中の（船の溶＊１にホスｒ）化して（
５）を取得する。
一般に、上記の各工程段階のそｎぞれの生成物は後続段
階に対する出発材料として１史用する前に分離し且つ／
１７ｔμ単離することが好ましい。分離及び単ｓｉは、
たとえば蒸発、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄
層クロマトグラフィー、蒸留などのような、適当なｆｆ
製方法によって４成することができる。また、典型的な
反応条件（九とえは温度、モル比、反応時間）が４兄ら
ｎた場合に、こ几りの範囲りりも高い条件及び低いφ件
の１１１１ｆＬ會も用いることができるけｊＬども、一
般に望ましいものとげいえない。
階に対する出発材料として１史用する前に分離し且つ／
１７ｔμ単離することが好ましい。分離及び単ｓｉは、
たとえば蒸発、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄
層クロマトグラフィー、蒸留などのような、適当なｆｆ
製方法によって４成することができる。また、典型的な
反応条件（九とえは温度、モル比、反応時間）が４兄ら
ｎた場合に、こ几りの範囲りりも高い条件及び低いφ件
の１１１１ｆＬ會も用いることができるけｊＬども、一
般に望ましいものとげいえない。
“製薬的に受容しうる塩類“という術語に、現化合物の
ｐ楽土の性質（たとえば、Ｓ性、有効性など）にＣるし
くまたは不利に影４することがない −現化合物の塩を
意味する。裳４的に受容しつる本発明の塩類は、アルカ
リＪＡ４（７ｔとえはナトリウ′。
ｐ楽土の性質（たとえば、Ｓ性、有効性など）にＣるし
くまたは不利に影４することがない −現化合物の塩を
意味する。裳４的に受容しつる本発明の塩類は、アルカ
リＪＡ４（７ｔとえはナトリウ′。
ム、カリウムなど）；アルカリ土類金属（たとえばカル
シウムなど）；アンモニア；及びトリアルキルアミン（
Ｃｔ〜Ｃ・）、ピペリツノ、−ラノン、アルカノールア
ミン（Ｃ，〜Ｃ・）及びシクロアルキルアミン（Ｃ’ｓ
〜Ｃ・）から成るグループから選択した１？’Ｊ！アン
モニアケ包含する。
シウムなど）；アンモニア；及びトリアルキルアミン（
Ｃｔ〜Ｃ・）、ピペリツノ、−ラノン、アルカノールア
ミン（Ｃ，〜Ｃ・）及びシクロアルキルアミン（Ｃ’ｓ
〜Ｃ・）から成るグループから選択した１？’Ｊ！アン
モニアケ包含する。
１トリアルキルアミン（Ｇ、−〇−）１とい術＠は、線
状または枝分れの何れかの１〜６炭：ＩＬ原子をＭする
脂肪族の完全に飽和しｆＩ−３炭化水素置換基１！を肩
するアミンを定義する。典型的には、これらのアミンは
トリメチルアミン、トリエチルアミ／、トリアルキルア
ミン、ジメチルエチルアミン、ツメチル−１−プロビル
アミンなどである。
状または枝分れの何れかの１〜６炭：ＩＬ原子をＭする
脂肪族の完全に飽和しｆＩ−３炭化水素置換基１！を肩
するアミンを定義する。典型的には、これらのアミンは
トリメチルアミン、トリエチルアミ／、トリアルキルア
ミン、ジメチルエチルアミン、ツメチル−１−プロビル
アミンなどである。
１アルカノールアミン（Ｃ！〜Ｃ・）１ という術語は
、少なくとも２のアルキル戻化水素鎖との少なくともｌ
で３エリ％、多くない水酸基にぶってさらにＴＩｔ換し
た上記のトリアルキルアミｙｋ意味する。この工うなア
ミンは、友とえば、トＩ】エタノールアミ／、トリグロ
ノ々ノールアミンなどケ包含する。′シクロアルキルア
ミン（Ｃ’ｓ〜Ｇ６）゛という＃ｇｒｚ、 ｘとえばク
プログロビル、メチル素虐式部分窒肩するアミンとして
定義さｆ′Ｌ／）。
、少なくとも２のアルキル戻化水素鎖との少なくともｌ
で３エリ％、多くない水酸基にぶってさらにＴＩｔ換し
た上記のトリアルキルアミｙｋ意味する。この工うなア
ミンは、友とえば、トＩ】エタノールアミ／、トリグロ
ノ々ノールアミンなどケ包含する。′シクロアルキルア
ミン（Ｃ’ｓ〜Ｇ６）゛という＃ｇｒｚ、 ｘとえばク
プログロビル、メチル素虐式部分窒肩するアミンとして
定義さｆ′Ｌ／）。
本発明を以下の実施列に工って？１１Ｍする。本発明の
好適な虜風化＠′＠ケ実施列ｌに説明する。
好適な虜風化＠′＠ケ実施列ｌに説明する。
実施例 ｌ
水浴中で冷却した％ ８５−の酢酸と１２６−の２Ｎ塩
酸中の１１．６Ｎのｐ−ニドａアニリ／の溶液にｌＯ−
の水中の５．８ Ｉｉの亜硝酸ナトリウムの浴ｇケ加え
る。このＩ４ｅｗ氷浴中で攪拌する。
酸中の１１．６Ｎのｐ−ニドａアニリ／の溶液にｌＯ−
の水中の５．８ Ｉｉの亜硝酸ナトリウムの浴ｇケ加え
る。このＩ４ｅｗ氷浴中で攪拌する。
１００ｓ／の水中の２４＆の７−アミノ−１−ナフトー
ル−３−スルホ／譲の溶液を調製して、１７−のＩｓＡ
／Ｘｌｌ化ナトリウムケ、次いで５０ｇ１ｔの水中の２
４５．Ｐの酢酸ナトリウム塩ム水和物の浴液に７１０え
る。この溶？［ｌｋしく攪拌した、ジアゾ１ｒｐ−ニト
ロアニリ／の冷溶液中に圧下する。黒っぽい混合物を数
分間攪拌したのち、８０″ＣＶＣ７１０熱して１００ｊ
’の酢酸ナトリウム・３水和物を少しづつ加える。この
混合物音室温まで冷却し、Ｐ遇し、固体を酢酸ナトリウ
ム溶液で、次いで無水エタノールで洗浄したのち風乾し
て、３１＃の６−アｉノー４−ヒドロキシ−５−（ｐ−
ニドａフェニルアゾ）−２−ナフターレンスルホン酸、
ナトリウム塩を取得する。
ル−３−スルホ／譲の溶液を調製して、１７−のＩｓＡ
／Ｘｌｌ化ナトリウムケ、次いで５０ｇ１ｔの水中の２
４５．Ｐの酢酸ナトリウム塩ム水和物の浴液に７１０え
る。この溶？［ｌｋしく攪拌した、ジアゾ１ｒｐ−ニト
ロアニリ／の冷溶液中に圧下する。黒っぽい混合物を数
分間攪拌したのち、８０″ＣＶＣ７１０熱して１００ｊ
’の酢酸ナトリウム・３水和物を少しづつ加える。この
混合物音室温まで冷却し、Ｐ遇し、固体を酢酸ナトリウ
ム溶液で、次いで無水エタノールで洗浄したのち風乾し
て、３１＃の６−アｉノー４−ヒドロキシ−５−（ｐ−
ニドａフェニルアゾ）−２−ナフターレンスルホン酸、
ナトリウム塩を取得する。
４７５−の水と１６０−のエタノール中の１２８５１１
のと記の生成物の約７０℃の嬉ｆＬに対して、１屯０１
！の硫化ナトリウム９へ水和物を２〜３分間にわたって
少しづつ加える。溶液を蒸気浴ヒで１０分間加熱し、８
Ｉの酢＊’ｒ加え、その浴液を水和ケイ１１１！−ｒグ
ネシウムを通して８５℃においてＦ遇する。−液【減圧
下に３５０−に濃縮し、湛混合物に１００＃の酢酸ナト
リウム・３水祁″ｍｖ加える。この混合物１−濾過し、
固体ｔ＃酢鍍ナトリウム溶液、次いでエタノールで洗浄
して、＆２ｙの固体全取得する。０の固捧會９０−の水
中に懸濁させ、ｔ２８ｇＲｔの５Ｎ＊酸化す） ＩＪウ
ムを加える。かくして侍た溶液會濾過し、Ｐ液に５（１
の酢酸ナトリウム３水和物ｔ力口える。固体音ｐ過によ
って集め、襦酢酸す？ リウム浴液で、次いでエタノー
ルで洗浄して、７．４ｙの６−アミノ−５−（ｐ−アミ
ノフェニルアゾ）−４−ヒドロキシ−２−ナフタレ／ス
ルホン酸ナトリウム塩を取得する。
のと記の生成物の約７０℃の嬉ｆＬに対して、１屯０１
！の硫化ナトリウム９へ水和物を２〜３分間にわたって
少しづつ加える。溶液を蒸気浴ヒで１０分間加熱し、８
Ｉの酢＊’ｒ加え、その浴液を水和ケイ１１１！−ｒグ
ネシウムを通して８５℃においてＦ遇する。−液【減圧
下に３５０−に濃縮し、湛混合物に１００＃の酢酸ナト
リウム・３水祁″ｍｖ加える。この混合物１−濾過し、
固体ｔ＃酢鍍ナトリウム溶液、次いでエタノールで洗浄
して、＆２ｙの固体全取得する。０の固捧會９０−の水
中に懸濁させ、ｔ２８ｇＲｔの５Ｎ＊酸化す） ＩＪウ
ムを加える。かくして侍た溶液會濾過し、Ｐ液に５（１
の酢酸ナトリウム３水和物ｔ力口える。固体音ｐ過によ
って集め、襦酢酸す？ リウム浴液で、次いでエタノー
ルで洗浄して、７．４ｙの６−アミノ−５−（ｐ−アミ
ノフェニルアゾ）−４−ヒドロキシ−２−ナフタレ／ス
ルホン酸ナトリウム塩を取得する。
２８０ｇＩｔの水と２３−のビリシン中の５．６ｇのこ
の優者の生成物の溶液中にホスｒ７’を溶液が赤から赤
４色に変るまで通じる。２ｍのピリｖ７を加えて色會赤
にもどしたのち、生成物を酢酸ナトリウム３水和物ケ用
いる塩析によって傘離する。
の優者の生成物の溶液中にホスｒ７’を溶液が赤から赤
４色に変るまで通じる。２ｍのピリｖ７を加えて色會赤
にもどしたのち、生成物を酢酸ナトリウム３水和物ケ用
いる塩析によって傘離する。
この固体を１６０−の水中に懸濁させ、４１の炭酸水素
ナトリウム塩Ｊウムのち、溶液會ＦＡする。
ナトリウム塩Ｊウムのち、溶液會ＦＡする。
Ｆ液中にホスｙｙ２通じ、次いで７５℃に加温し、３０
−のびメチルホルムアミドの添加に工っでさらに流動性
とする。３（ｌの酢酸ナトリウム１少しづつ〃ａえ、混
合物を終夜攪拌する。混合物１−濾過し、固体ヶ酢酸ナ
トリウム溶液、エタノール、次いでエーテルで洗浄して
赤褐色の粉末としてエフ５ｊｌの所望の生成物を取得す
る。
−のびメチルホルムアミドの添加に工っでさらに流動性
とする。３（ｌの酢酸ナトリウム１少しづつ〃ａえ、混
合物を終夜攪拌する。混合物１−濾過し、固体ヶ酢酸ナ
トリウム溶液、エタノール、次いでエーテルで洗浄して
赤褐色の粉末としてエフ５ｊｌの所望の生成物を取得す
る。
実施例 ２
圧縮し九錠剤の製造
岬／錠剤
活性化合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・ ｏ、 ｓ −ｓ ｏ 。
・・・・・ ｏ、 ｓ −ｓ ｏ 。
二塩基性ＩＩｍカルシウムＮＦ ・・・ 十分散米国
薬局方法殿粉 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
４０変性殿粉 ・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・ ｌＯ実施？ｌ１ｍ ｑ／錠剤 二堪基性ｆａ酸カルシウムＮＦ ・・・ 十分緻アル
ギア？ ・・・・・−・・・・・・−・・・・・・・
・・・・ ２０米国薬局方殿粉 ・・・・・・・・・
・・・・・・・・ ３ｓネ コラゲナーゼ抑制剤グラス
硫酸アルミニウムはアルミニウムコラゲナーゼ抑制剤ｌ
Ｊｊ／Ｌル、アルミニウムレーキ中のコラｒナーゼ抑制
剤含′ｔは５〜３０％の４１１１１曲である。
薬局方法殿粉 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
４０変性殿粉 ・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・ ｌＯ実施？ｌ１ｍ ｑ／錠剤 二堪基性ｆａ酸カルシウムＮＦ ・・・ 十分緻アル
ギア？ ・・・・・−・・・・・・−・・・・・・・
・・・・ ２０米国薬局方殿粉 ・・・・・・・・・
・・・・・・・・ ３ｓネ コラゲナーゼ抑制剤グラス
硫酸アルミニウムはアルミニウムコラゲナーゼ抑制剤ｌ
Ｊｊ／Ｌル、アルミニウムレーキ中のコラｒナーゼ抑制
剤含′ｔは５〜３０％の４１１１１曲である。
実施？ｌＪ ４
活性化合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・ Ｑ、 ５−５００ラクトース、噴霧乾燥
物 ・・・・・・ 十分量ステアリン酸マグネシウム
・・・・・・ １−１０実施例 ５ 活性化合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・ ｏ、 ｏ ｓ −ｓ液状糖 ・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ７＆０メ
チルノ々ラベン米国薬局方 ・・・ α１８グロピルパ
ラペン米国薬局万・・・ ０．０２調味料 ・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 十
分型純水ケ加えて ・・・・・・・・・・・・・・・
・・・ １００．０実施例 ６ 活性化合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・ ｏ、 ｏ ｓ −ｓアルコール米国薬局方
・・・・・・ ＩＬ５グリセリン米国薬局方 ・・・
・・・ ４ａ０シロップ米国整局方 ・・・・・・・
・ ２α０調味料 ・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・ 十分欧純水ケ加えて ・・・・・
・・・・・・・・・・・・・ ｔ ｏ ｏ、 。
・・・・・・ Ｑ、 ５−５００ラクトース、噴霧乾燥
物 ・・・・・・ 十分量ステアリン酸マグネシウム
・・・・・・ １−１０実施例 ５ 活性化合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・ ｏ、 ｏ ｓ −ｓ液状糖 ・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ７＆０メ
チルノ々ラベン米国薬局方 ・・・ α１８グロピルパ
ラペン米国薬局万・・・ ０．０２調味料 ・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 十
分型純水ケ加えて ・・・・・・・・・・・・・・・
・・・ １００．０実施例 ６ 活性化合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・ ｏ、 ｏ ｓ −ｓアルコール米国薬局方
・・・・・・ ＩＬ５グリセリン米国薬局方 ・・・
・・・ ４ａ０シロップ米国整局方 ・・・・・・・
・ ２α０調味料 ・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・ 十分欧純水ケ加えて ・・・・・
・・・・・・・・・・・・・ ｔ ｏ ｏ、 。
実施−」 ７
経［コ懸濁剤の製造（シロラグ）
の活性化せ甲、微粉化 ・・・・・・ ０．０５−５
ポリソルベート米＋１８４／Ｉｖ１万 ・・・ Ｏｌコ
ロイド状ケイ−マグネ７ ラムアルミニウム ・・・・・・・・・・・・ ０．
３調味料 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・ 十分量メチルノイラペ／ ・・・
・・・・・・・・・・・・ ０４１８ｆｃｌピル／クラ
ペ／ ・・・・・・・・・・・・ ０．０２液状砧
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
７５．０純水ケ加えて ・・・・・・・・・・・・
・・・・・・ １０００実施例 ８ 江射液の製造 成 分 ％（重ｔ／容量）活性水合物
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ０．
０５−５ペンノルアルコールＮＦ ・・・ ０．９
注射用水 ・・・・・・・・・・・・・・・・−・・
・・−・ １０α０実施例 ９ 活性化合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・ ｏ、 ｏ ｓ −ｓペンゾルアルコール ・
・・・・・・・ １．５ゴマ油ｔＭＩえて ・・・・
・・・・・・・・・・・ １００．０実施例 ｌＯ 活性化合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・ ２−２０！ＩｖＮａＣＬ（生理的食塩水） ・
・・・・・ ０．９％ベンヅルアルコール ・・・・
・・・・・ ０．９％ナトリウムカルｌキシメチル セルロース ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・ ｌ−５％ｐＨ２５，０〜７．５に調節 ｒ−Ｅ吋用水ケ加えて ・・−・−・・・・・・・
１００％実Ｗ４例 １１ （濱当−とし） ポリンルペート８０米国薬局方 ０２ ポリエチレングリコール４０００ 米国渠局万 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
３．０１４化す） ＩＪウム米国薬局万 ・・・ ０
８ベンノルアルコールＮ７ｒ′ ・・−０９ｐＨ６
〜８とするための１ｉｃｌ 十分欺圧財用水ケ加え
て ・・・・・・・・・・・・ ｔｏｏ、。
ポリソルベート米＋１８４／Ｉｖ１万 ・・・ Ｏｌコ
ロイド状ケイ−マグネ７ ラムアルミニウム ・・・・・・・・・・・・ ０．
３調味料 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・ 十分量メチルノイラペ／ ・・・
・・・・・・・・・・・・ ０４１８ｆｃｌピル／クラ
ペ／ ・・・・・・・・・・・・ ０．０２液状砧
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
７５．０純水ケ加えて ・・・・・・・・・・・・
・・・・・・ １０００実施例 ８ 江射液の製造 成 分 ％（重ｔ／容量）活性水合物
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ０．
０５−５ペンノルアルコールＮＦ ・・・ ０．９
注射用水 ・・・・・・・・・・・・・・・・−・・
・・−・ １０α０実施例 ９ 活性化合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・ ｏ、 ｏ ｓ −ｓペンゾルアルコール ・
・・・・・・・ １．５ゴマ油ｔＭＩえて ・・・・
・・・・・・・・・・・ １００．０実施例 ｌＯ 活性化合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・ ２−２０！ＩｖＮａＣＬ（生理的食塩水） ・
・・・・・ ０．９％ベンヅルアルコール ・・・・
・・・・・ ０．９％ナトリウムカルｌキシメチル セルロース ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・ ｌ−５％ｐＨ２５，０〜７．５に調節 ｒ−Ｅ吋用水ケ加えて ・・−・−・・・・・・・
１００％実Ｗ４例 １１ （濱当−とし） ポリンルペート８０米国薬局方 ０２ ポリエチレングリコール４０００ 米国渠局万 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
３．０１４化す） ＩＪウム米国薬局万 ・・・ ０
８ベンノルアルコールＮ７ｒ′ ・・−０９ｐＨ６
〜８とするための１ｉｃｌ 十分欺圧財用水ケ加え
て ・・・・・・・・・・・・ ｔｏｏ、。
実施例 １２
歯科用ペーストの製造
成 分 ％（東ｉｔ／谷曖）活性化
合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
α０５−５酸化亜鉛 ・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・ １５ポリエチレングリコール ４０００米田薬局方 ・・・・・・・・・ ５０蒸留
水ケ加えて ・・・・・・・・・・−・・・・ １０
０実施例 １３ 歯科用軟膏の製造 成 分 ％［１／容量）活性化合物
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ α
０５−５白色ワセリン米国薬局方 ・・・ １００実
施例 １４ 活性化合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・ α０５−５鉱油 ・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ５０蜜蝋
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・ １５ソルビタンモノステーγレート ・・
・ ２ポリオキ７エチレン２０ソル ビタンモノステアレート ・・・・・・ ３メチルノＩ
ラペ７米国薬局万 ・・・ ０．１８プロピルノタラペ
ン米国薬局万・・・ ００２詠留水ケＪＪＯえて ・
・・・・・・・・・・・・・ １００実施沙ｊｌ１５ 活性（ｊ合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・ ０．０５−５ラウリル硫酸ナトリウム ・・
・ ｌプロピレンクリコール ・・・・・・ １２ス
テアリルアルコール ・旧・・２５白色ワセリノ、米
国４＠万 ・・・ ２５メチル・臂うペン米国薬局万
・・・ ０．１８グロピルノ々ラペン米国４局方・・・
００２純水を加えて ・・・・・・・・・・・・・
・・・・・ １００実施例 １６ 活性化合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・ ｏ、ｏｓ−ｓコレステロール ・φ・・・・
・・・・ψ・・拳・ ３ステアリルアルコール ・・
・・・壷３白色ワックス ・・・・・・・・・・・・
・・・・・・ ８白色ワセリン、米国薬局方 ・・・
１００実施例 １７ 活性化合物 ・・・・・・・−・・・・・・・・・・
・・・ α０５−５ミリスチノ酸イノデａビル ・・・
２０アルコ−Ａ（変性） ・・・・・・・・・ １
００実施例 １’８ 活性化合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・ １２５６糞楯 ・・・・・・・・
・・−・・・・・・・・・・・・・・・・ ２９α６
０アラビアプム ・−・・・・・・・・・・・・・・
・・・ １４５３可尋性殿粉 ・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・ １４５３に’、
Ｄ、 ＆ に、イエａ −６号染料α４９ステアリン
酸マグネシウム ・・・・・・ ＬａＯ２２５、
００ 岐路錠剤１ユ約３２５１１１Ｉの１さてあり１口腔末投
与に対して適する平面状ま′ｆＣニその他の成形形状の
口腔内ψ剤に圧縮することができる。
合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
α０５−５酸化亜鉛 ・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・ １５ポリエチレングリコール ４０００米田薬局方 ・・・・・・・・・ ５０蒸留
水ケ加えて ・・・・・・・・・・−・・・・ １０
０実施例 １３ 歯科用軟膏の製造 成 分 ％［１／容量）活性化合物
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ α
０５−５白色ワセリン米国薬局方 ・・・ １００実
施例 １４ 活性化合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・ α０５−５鉱油 ・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ５０蜜蝋
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・ １５ソルビタンモノステーγレート ・・
・ ２ポリオキ７エチレン２０ソル ビタンモノステアレート ・・・・・・ ３メチルノＩ
ラペ７米国薬局万 ・・・ ０．１８プロピルノタラペ
ン米国薬局万・・・ ００２詠留水ケＪＪＯえて ・
・・・・・・・・・・・・・ １００実施沙ｊｌ１５ 活性（ｊ合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・ ０．０５−５ラウリル硫酸ナトリウム ・・
・ ｌプロピレンクリコール ・・・・・・ １２ス
テアリルアルコール ・旧・・２５白色ワセリノ、米
国４＠万 ・・・ ２５メチル・臂うペン米国薬局万
・・・ ０．１８グロピルノ々ラペン米国４局方・・・
００２純水を加えて ・・・・・・・・・・・・・
・・・・・ １００実施例 １６ 活性化合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・ ｏ、ｏｓ−ｓコレステロール ・φ・・・・
・・・・ψ・・拳・ ３ステアリルアルコール ・・
・・・壷３白色ワックス ・・・・・・・・・・・・
・・・・・・ ８白色ワセリン、米国薬局方 ・・・
１００実施例 １７ 活性化合物 ・・・・・・・−・・・・・・・・・・
・・・ α０５−５ミリスチノ酸イノデａビル ・・・
２０アルコ−Ａ（変性） ・・・・・・・・・ １
００実施例 １’８ 活性化合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・ １２５６糞楯 ・・・・・・・・
・・−・・・・・・・・・・・・・・・・ ２９α６
０アラビアプム ・−・・・・・・・・・・・・・・
・・・ １４５３可尋性殿粉 ・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・ １４５３に’、
Ｄ、 ＆ に、イエａ −６号染料α４９ステアリン
酸マグネシウム ・・・・・・ ＬａＯ２２５、
００ 岐路錠剤１ユ約３２５１１１Ｉの１さてあり１口腔末投
与に対して適する平面状ま′ｆＣニその他の成形形状の
口腔内ψ剤に圧縮することができる。
実施例 １９
０ゼ７ゾの製造
成 分 ｌ ／ ａゼンソ活性化合物
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・ ０．０１４０ト社） ・・・・・・ ０．７１
３８６ｗ檀 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・ ０．４８０２ソルビトール（
米国薬局方、 結晶性） ・・・・・・・・・ α１０３８−味料
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・ α８４０ステアリン酸マダネ７ウム ・
・・ ０．００２１染料 ・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 十分量
ステアリン酸 ・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・ Ｏ，ＯＯ２１４０００ これらの成分を底の平らなロゼンゾ形すに圧縮する。他
の形状を用いることもできる。
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・ ０．０１４０ト社） ・・・・・・ ０．７１
３８６ｗ檀 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・ ０．４８０２ソルビトール（
米国薬局方、 結晶性） ・・・・・・・・・ α１０３８−味料
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・ α８４０ステアリン酸マダネ７ウム ・
・・ ０．００２１染料 ・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 十分量
ステアリン酸 ・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・ Ｏ，ＯＯ２１４０００ これらの成分を底の平らなロゼンゾ形すに圧縮する。他
の形状を用いることもできる。
実施ｔＰＩ１２Ｇ
活性化合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・ ９−１１塩化ナトリウム ・・・・・・・・
・・・・・・・ ０．９−１．２緩衝剤及び調味料
・・・・・・・・・・・・ 十分量純水を加えて ・
・・・・・・・・・・・・・・・・・ Ｉｏ。
・・・ ９−１１塩化ナトリウム ・・・・・・・・
・・・・・・・ ０．９−１．２緩衝剤及び調味料
・・・・・・・・・・・・ 十分量純水を加えて ・
・・・・・・・・・・・・・・・・・ Ｉｏ。
成 分 ％（ｉｌｌ／ｌｌ／電性
化合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
ｏ、 ｏ ｏ ｓ −ｓアルギン酸ナトリウム ・
・・・・・ ０．５−２緩衝剤及び調味料 ・・・・
・・・・・・・・ 十分量純水’ＬｊＪ［］えて ・
・・・・・・・・・・・・・・・・・ １００成
分 ％（重Ｉｔ／重１）活性化合物
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ Ｏ，
０００５−９ヒトａキシプロピルセルロース ０．５−
２緩衝剤及び調味料 ・・・・・・・・・・・・ 十
分欧純水全顎えて ・・・・・・・・・・・・・・・
・・・ １００成 分 ％（題１１
／重ｔ）活性化合物 ・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・ ０．００５−９グアール がム ・・
・・・・・・・・・・・・・ ０．５−２緩衡剤及び
・・・・・・・・・・・・ 十分量純水を加え
て ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １００
実施例 ２１ 成 分 −さ」」１１乙菖１活性化
合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
０゜Ｏ５−２０アルコ一ル米Ｉｊｌ薬局方 ・・・
・・・ ０−２０ソルビトール ・・・・・・・・・
・・・・・・・・・ １−３０緩衝剤及び調味料 ・
・・・・・・・・・・・ 十分量４リソルペー）８Ｑ
・・・・・・・・・ αｌ−３セチルピリＶニウム
クａリド・・・ α０２５−α２０純水を加えて ・
・・・・・・・・・・・・・・・・・ １００実施例
２２ 活性化合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・ αｏｓ−ｔｓグリセリン ・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・ ５−１５ソルビトール
・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ５−１５ナ
トリウムカルプキ７メチル セルロース ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・ α５−２ケイ酸マグネシウムアルミニ ラム ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・−・・・・・・ ０．１−１カラｒ−二ン ・・
・・・・・・・・・・・・・・・・ ０．２５−２防城
剤 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・ −硫酸ラウリルナトリウム ・・・・・
・ ０．１−３炭酸カルシウム ・・・・・・・・・
・・・・・・ ２５−４５０４味料 ・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 十分量純
水全顎えて ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
１００実施例 ２３ 活性化合物 ・−・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・ α０５−２０刀ルダキシメチルセルロース・・
・ ５−２０イクチン ・・・・・・・・・・・・・
・・・・・φ・・・・・ ５−２０グラユチイーユ［有
］ 、、、、、、、、、、０．、 ２０−７゜ゼラチン
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・ ５−２０実施例 ２４ 成 分 ％（重量／’１量）□ 活性化合物 ・・・””””””””・・−（Ｌ Ｏ
５−２０ポリエチレングリコール ４０００ ・・・・・・・・・・・・川・旧・・・
・・ ５０−８０ポリエチレングリコール４００ １０
−４０実施例 ２５ 活性化合物 ・・・・・・川・・・・・・・・・・・
α０５−１０＃Ｉ鰍料 ・・山・川・・・・・・・
・・叩・・・・・ 十分量湿潤剤 ・・・由・・・・
・・・・・・・・叫用・・ 十分量ｒ中ストリン
・・・・・・・・・・・・す・・ １００実施例 ２６ 活性化合物 ・・・・・・・・・・・・・旧・・・・
・ α０５−１０グリセリン ・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・ ５−１０プロピレングリコー
ル ・・・・・・ ４Ｏ−１３Ｑステアリン酸ナトリ
ウム ・・・・・・ ６−１０調味料 ・・・・・・
・・・・・・・・団・叫・・・・・ 十分量水 ・
・・・・・・旧・・・・・・旧・・・・・・１旧・・
０−１０爽施例 ２７ ペースト４部 活性化合物 ・１旧・・・・・・・・・・・・・・
０．０５−２０カプリル醗 ・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・ 張〇ラウリン藪 ・・・・・
・・・・・・・山・・・・・・ ２７．０エチルセルロ
ース（１００ａｐｇ）ＺＯホリペール＊脂 ・旧・
・・・・・・・・・ ３９．０エレミがム ・・・・
・団・−・・−・−・−・−４，０プロミノール０ ・・・ ・・・・・・・・・・・ ４．０雲母（扮
末ン ・・・・・・・・・山・・・・・・ ７，５り
ａａチモール ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
１．０酢酸ａ鉛 ・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・ ｇ。
化合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
ｏ、 ｏ ｏ ｓ −ｓアルギン酸ナトリウム ・
・・・・・ ０．５−２緩衝剤及び調味料 ・・・・
・・・・・・・・ 十分量純水’ＬｊＪ［］えて ・
・・・・・・・・・・・・・・・・・ １００成
分 ％（重Ｉｔ／重１）活性化合物
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ Ｏ，
０００５−９ヒトａキシプロピルセルロース ０．５−
２緩衝剤及び調味料 ・・・・・・・・・・・・ 十
分欧純水全顎えて ・・・・・・・・・・・・・・・
・・・ １００成 分 ％（題１１
／重ｔ）活性化合物 ・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・ ０．００５−９グアール がム ・・
・・・・・・・・・・・・・ ０．５−２緩衡剤及び
・・・・・・・・・・・・ 十分量純水を加え
て ・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １００
実施例 ２１ 成 分 −さ」」１１乙菖１活性化
合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
０゜Ｏ５−２０アルコ一ル米Ｉｊｌ薬局方 ・・・
・・・ ０−２０ソルビトール ・・・・・・・・・
・・・・・・・・・ １−３０緩衝剤及び調味料 ・
・・・・・・・・・・・ 十分量４リソルペー）８Ｑ
・・・・・・・・・ αｌ−３セチルピリＶニウム
クａリド・・・ α０２５−α２０純水を加えて ・
・・・・・・・・・・・・・・・・・ １００実施例
２２ 活性化合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・ αｏｓ−ｔｓグリセリン ・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・ ５−１５ソルビトール
・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ５−１５ナ
トリウムカルプキ７メチル セルロース ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・ α５−２ケイ酸マグネシウムアルミニ ラム ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・−・・・・・・ ０．１−１カラｒ−二ン ・・
・・・・・・・・・・・・・・・・ ０．２５−２防城
剤 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・ −硫酸ラウリルナトリウム ・・・・・
・ ０．１−３炭酸カルシウム ・・・・・・・・・
・・・・・・ ２５−４５０４味料 ・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 十分量純
水全顎えて ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
１００実施例 ２３ 活性化合物 ・−・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・ α０５−２０刀ルダキシメチルセルロース・・
・ ５−２０イクチン ・・・・・・・・・・・・・
・・・・・φ・・・・・ ５−２０グラユチイーユ［有
］ 、、、、、、、、、、０．、 ２０−７゜ゼラチン
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・ ５−２０実施例 ２４ 成 分 ％（重量／’１量）□ 活性化合物 ・・・””””””””・・−（Ｌ Ｏ
５−２０ポリエチレングリコール ４０００ ・・・・・・・・・・・・川・旧・・・
・・ ５０−８０ポリエチレングリコール４００ １０
−４０実施例 ２５ 活性化合物 ・・・・・・川・・・・・・・・・・・
α０５−１０＃Ｉ鰍料 ・・山・川・・・・・・・
・・叩・・・・・ 十分量湿潤剤 ・・・由・・・・
・・・・・・・・叫用・・ 十分量ｒ中ストリン
・・・・・・・・・・・・す・・ １００実施例 ２６ 活性化合物 ・・・・・・・・・・・・・旧・・・・
・ α０５−１０グリセリン ・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・ ５−１０プロピレングリコー
ル ・・・・・・ ４Ｏ−１３Ｑステアリン酸ナトリ
ウム ・・・・・・ ６−１０調味料 ・・・・・・
・・・・・・・・団・叫・・・・・ 十分量水 ・
・・・・・・旧・・・・・・旧・・・・・・１旧・・
０−１０爽施例 ２７ ペースト４部 活性化合物 ・１旧・・・・・・・・・・・・・・
０．０５−２０カプリル醗 ・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・ 張〇ラウリン藪 ・・・・・
・・・・・・・山・・・・・・ ２７．０エチルセルロ
ース（１００ａｐｇ）ＺＯホリペール＊脂 ・旧・
・・・・・・・・・ ３９．０エレミがム ・・・・
・団・−・・−・−・−・−４，０プロミノール０ ・・・ ・・・・・・・・・・・ ４．０雲母（扮
末ン ・・・・・・・・・山・・・・・・ ７，５り
ａａチモール ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
１．０酢酸ａ鉛 ・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・ ｇ。
ペイオイル（精油） ・・・・・・・・・ １．Ｏエ
タノール ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・ Ｌ５ペーストＢ部 酸化マグネシウム ・・・・・・・・・・・・ ４３
Ｇ酸化亜鉛 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・ ２ＬＯ水酸化カルシウム −０−０９
，−０，−ａ５酸化鋼 ・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・ ２０鉱油（ｆｉｌ）
・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２＆。
タノール ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・ Ｌ５ペーストＢ部 酸化マグネシウム ・・・・・・・・・・・・ ４３
Ｇ酸化亜鉛 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・ ２ＬＯ水酸化カルシウム −０−０９
，−０，−ａ５酸化鋼 ・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・ ２０鉱油（ｆｉｌ）
・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ２＆。
ロジン油 ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・ ＆０グロロテモール ・・・・・・・・
・・・・・・・ Ｌ４りマりン（−味科） ・・・・
・・・・・ ０．１Ｏ部分的に電合さぞたロヅン（丁な
わち定在ロジン） 率率 臭化したオリーブ油 等部のＡとＢ【２５℃で混合すると、約３分で硬い塊状
となる。
・・・・・ ＆０グロロテモール ・・・・・・・・
・・・・・・・ Ｌ４りマりン（−味科） ・・・・
・・・・・ ０．１Ｏ部分的に電合さぞたロヅン（丁な
わち定在ロジン） 率率 臭化したオリーブ油 等部のＡとＢ【２５℃で混合すると、約３分で硬い塊状
となる。
実施例 ２８
活性化合物 ・・・・・・・・・・・・・・・・・
０．０５−２０天然カナダバルサム ・・・・・・・
・・ ＆５０ソ７ＮＦ ・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・ ＆５水酸化力ルクウム ・・・
・・・・・・・・・ ３表４酸化亜鉛米国４Ｎ４万
・・・・・・・・ ４６．６Ｂ部（液体硬化剤） オイｒ−ル ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・ ８＆０ｎＩＩ！ｉｌテルペン油 ・・・・・
・・・−・・・・・・ １！Ｌ０１３０岬のＡ都に対し
て３−のＢ部ケ加えた混合物は３０℃で約２〜３分で硬
い塊状物ケ与える。
０．０５−２０天然カナダバルサム ・・・・・・・
・・ ＆５０ソ７ＮＦ ・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・ ＆５水酸化力ルクウム ・・・
・・・・・・・・・ ３表４酸化亜鉛米国４Ｎ４万
・・・・・・・・ ４６．６Ｂ部（液体硬化剤） オイｒ−ル ・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・ ８＆０ｎＩＩ！ｉｌテルペン油 ・・・・・
・・・−・・・・・・ １！Ｌ０１３０岬のＡ都に対し
て３−のＢ部ケ加えた混合物は３０℃で約２〜３分で硬
い塊状物ケ与える。
本発明の化＠物は、内相に１９、たとえば−目的に関叩
内に、または非妊口的に、幅面＠物に投与して結合組織
の破壊ｆたはコラｒナーゼｒ抑制することができるが、
このような抑ｄｉ結合組識の損傷を生じさせる反応の改
ｖＩＩまたは予防において有用である。投与の方式、処
理条件及び菱用する特定の化合物に依存して一定の投与
量の範囲を使用することができる。皮とえば、ｉ＃脈円
内１友皮下１史用に対しては、約５〜約５（１＋ｙ／ゆ
７日、ま７ｔは比較的急速ＶＣ排泄される虐に対しては
６時間毎、 ｔＩｆ！用することができる。たとえばむ
ざの１うな大きな関節に対する関節内便用には約２〜約
′ｌＯ岬／関節／４を夏用することができ、比較的小さ
い１４１節に対しては比例して少ない投与ｔｒ用いる。
内に、または非妊口的に、幅面＠物に投与して結合組織
の破壊ｆたはコラｒナーゼｒ抑制することができるが、
このような抑ｄｉ結合組識の損傷を生じさせる反応の改
ｖＩＩまたは予防において有用である。投与の方式、処
理条件及び菱用する特定の化合物に依存して一定の投与
量の範囲を使用することができる。皮とえば、ｉ＃脈円
内１友皮下１史用に対しては、約５〜約５（１＋ｙ／ゆ
７日、ま７ｔは比較的急速ＶＣ排泄される虐に対しては
６時間毎、 ｔＩｆ！用することができる。たとえばむ
ざの１うな大きな関節に対する関節内便用には約２〜約
′ｌＯ岬／関節／４を夏用することができ、比較的小さ
い１４１節に対しては比例して少ない投与ｔｒ用いる。
投与を範囲Ｖ工治僚する温血動物に破壊のｆ＆療応Ｊｔ
−与える工う九ｒＡ澱丁べきである。一般に、投与する
化合物の１は＠物の体重１Ｋｇ当り１日に約Ｌ５岬〜約
１００１１Ｐｋ与えるよりに広い範囲にわたって変える
ことができる。７０ゆの愚者に対する通常の１日当りの
投与量は約１００〜から約１５ｙまで変えることができ
る。、９ま友は塩の琳位用１ｔは約０５９乃至約５００
岬ケ宮有する薬組成物の形帽で投与することができる。
−与える工う九ｒＡ澱丁べきである。一般に、投与する
化合物の１は＠物の体重１Ｋｇ当り１日に約Ｌ５岬〜約
１００１１Ｐｋ与えるよりに広い範囲にわたって変える
ことができる。７０ゆの愚者に対する通常の１日当りの
投与量は約１００〜から約１５ｙまで変えることができ
る。、９ま友は塩の琳位用１ｔは約０５９乃至約５００
岬ケ宮有する薬組成物の形帽で投与することができる。
この工つな組成物は経口または非経口ｄ（ｊな投与に対
して適するように配合することができる。活性化合物ｋ
ａｌ剤上許容しう６４削と混合丁ればしく、その基剤は
投与に対して！ましい製剤の杉蛾によって、すなわち経
口的か非経口的かに工って、広い範囲のの形！２！紮と
ることができる９、化合物ニ九とえｄ′錠剤の工うな組
成物としてＩ炉用することができる。。
して適するように配合することができる。活性化合物ｋ
ａｌ剤上許容しう６４削と混合丁ればしく、その基剤は
投与に対して！ましい製剤の杉蛾によって、すなわち経
口的か非経口的かに工って、広い範囲のの形！２！紮と
ることができる９、化合物ニ九とえｄ′錠剤の工うな組
成物としてＩ炉用することができる。。
この４甘に、主活性成分ケ、πとえｄｌ とりもろこ
しｊ侵粉、ラクトース、スクロース、ンルビトール、タ
ルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン
酸ツカルシウム、がムまたぼ無毒性の製剤Ｆ受答しうる
希釈剤ｔ７ｔは基剤としての類似の材料の工うな、通常
の錠剤化成分と混合する。
しｊ侵粉、ラクトース、スクロース、ンルビトール、タ
ルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン
酸ツカルシウム、がムまたぼ無毒性の製剤Ｆ受答しうる
希釈剤ｔ７ｔは基剤としての類似の材料の工うな、通常
の錠剤化成分と混合する。
ｉｖｉ規組成物の錠剤または丸剤は、封入した医薬の延
長したまたは遅延した作用あるいは予だした連続的な作
用という利点會有する投与形！！１ヶ与えろために、積
層ま７ｔはその他の配合？することができる。たとえば
、錠剤１７ｔｉ丸剤は、内側の投与成分と外側の投与成
分から成ることができ、後者は前者上の外皮の形態にあ
る３、２成分は両帝における崩壊に耐えて内側の成分を
元のままで十二指状の酸とシェラツク、シェラツクとセ
チルアルコール、酢酸セルロースなどの工うな材料との
混合物を包含する。特に有利な腸コーテイ７ダはコーテ
ィングの湯浴性に寄与する公矧の材料と共にスチレン−
マレイン酸共貞台体から）戎っている。錠剤またμ丸削
は、ノＩ＞ｊｌｉ！↓い外ｉＲケ与えるために、適当な
無毒の染料の１史用によって増色してもＬい。
長したまたは遅延した作用あるいは予だした連続的な作
用という利点會有する投与形！！１ヶ与えろために、積
層ま７ｔはその他の配合？することができる。たとえば
、錠剤１７ｔｉ丸剤は、内側の投与成分と外側の投与成
分から成ることができ、後者は前者上の外皮の形態にあ
る３、２成分は両帝における崩壊に耐えて内側の成分を
元のままで十二指状の酸とシェラツク、シェラツクとセ
チルアルコール、酢酸セルロースなどの工うな材料との
混合物を包含する。特に有利な腸コーテイ７ダはコーテ
ィングの湯浴性に寄与する公矧の材料と共にスチレン−
マレイン酸共貞台体から）戎っている。錠剤またμ丸削
は、ノＩ＞ｊｌｉ！↓い外ｉＲケ与えるために、適当な
無毒の染料の１史用によって増色してもＬい。
本発明の新規組成物ケ投与のために混入せしめることが
でき／）液状の形帽は、たとえｉｆ横央油、ゴマ油、ヤ
シ油、落花生油、などの工つな食用油、並びＶこエリキ
ンル及び類似の製薬賦形剤を宮有丁・る適当に味ｌ・１
けした乳剤ケ包含する。非経口的なｉ炉用には無閾の懸
濁剤または液剤？−製することができる。適当な保存則
ｒ含有丁ゐ巻張の製剤も筐た庄射用として望ましいもの
である。
でき／）液状の形帽は、たとえｉｆ横央油、ゴマ油、ヤ
シ油、落花生油、などの工つな食用油、並びＶこエリキ
ンル及び類似の製薬賦形剤を宮有丁・る適当に味ｌ・１
けした乳剤ケ包含する。非経口的なｉ炉用には無閾の懸
濁剤または液剤？−製することができる。適当な保存則
ｒ含有丁ゐ巻張の製剤も筐た庄射用として望ましいもの
である。
本発明の化′８物は、皮膚科の病気に苓づく結合組織の
治療に適する。軟冴、クリーム剤、ローション蛸などの
形態として局所的に投与することもできる。
治療に適する。軟冴、クリーム剤、ローション蛸などの
形態として局所的に投与することもできる。
そのヒ、本発明の化付物に、歯周炎及び関連する口停の
病気の治療に対するｆＩ闇的な投与に通する、歯科用ペ
ースト剤、軟膏、口腔内錠剤及びその他の組成物の彩り
として投与することができる。
病気の治療に対するｆＩ闇的な投与に通する、歯科用ペ
ースト剤、軟膏、口腔内錠剤及びその他の組成物の彩り
として投与することができる。
本明細書中に記す場合の°適盪形輻”という用ＩＩＩは
、幅面動物対象に対する単一の用蝋として遍する物理的
に分離しｔ第位を意味し、その各単位は必要な！！！Ｉ
薬上の希釈剤、基剤または賦型剤と組み合わせた、望ま
しい治療効果ケ与える工うに計算した所定量の活性成分
紫含有している。本発明の新規適量形態に対する明細は
、活性成分の特性及び達成されるべき特定の治療効果ま
たは本明細書中に開示する工うな温血動物における治療
に反相するためのかかる活性成分の配合技術に固有の制
限によって指示さｊゐ。本発明ＶＣＬ々適当な神口過ｉ
ｔ形噛の例は一剤、カプセル剤、丸剤、装入粉剤、粒剤
、ウェハース、カシ二剤、茶さじ電、滴びん量、アング
ル創、バイアル、１：記のもＪ）の隔離し文集合物及び
本明細書中に？＋ｅ丁その西の移聾である。
、幅面動物対象に対する単一の用蝋として遍する物理的
に分離しｔ第位を意味し、その各単位は必要な！！！Ｉ
薬上の希釈剤、基剤または賦型剤と組み合わせた、望ま
しい治療効果ケ与える工うに計算した所定量の活性成分
紫含有している。本発明の新規適量形態に対する明細は
、活性成分の特性及び達成されるべき特定の治療効果ま
たは本明細書中に開示する工うな温血動物における治療
に反相するためのかかる活性成分の配合技術に固有の制
限によって指示さｊゐ。本発明ＶＣＬ々適当な神口過ｉ
ｔ形噛の例は一剤、カプセル剤、丸剤、装入粉剤、粒剤
、ウェハース、カシ二剤、茶さじ電、滴びん量、アング
ル創、バイアル、１：記のもＪ）の隔離し文集合物及び
本明細書中に？＋ｅ丁その西の移聾である。
結合組懺の破９ｓｖこＡ１する本発明の代表的な化合物
の抑制活性はＦ記の確認試験にＬつで実証され九−コラ
グナーゼ評１曲分析、試暎硯定００６−この試）１１は
、人の皮、＠の４維芽細胞コラｒナーゼが、放射性同位
７ｃ素で４磯付けし定天然コラーｒン原４維會退化さぜ
るべ１！イｉカケ測るものである。
の抑制活性はＦ記の確認試験にＬつで実証され九−コラ
グナーゼ評１曲分析、試暎硯定００６−この試）１１は
、人の皮、＠の４維芽細胞コラｒナーゼが、放射性同位
７ｃ素で４磯付けし定天然コラーｒン原４維會退化さぜ
るべ１！イｉカケ測るものである。
コラゲナーゼ評価分析−試験規定００６：Ｉう？す−ゼ
ｄ価分析Ｕ／’−／”−ら、Ｂｉｏｅｈｅｒｎ。
ｄ価分析Ｕ／’−／”−ら、Ｂｉｏｅｈｅｒｎ。
１Ｏ１３０３５（１９７１）の方法の１６飾によって何
なわ几た１、典型的な＃ｆ価分析においてａ（全容量０
．４５ｗｔ）、ｔｏｏμ！Ｏｅｅ化した酵ａｗ１４（、
’標識性はコラーダン原峰維（２５０μりに加え、次い
で５風Ｍ ｃｔ）塊化カル／ラム？含有する、ｐ １１
７．４の、１００μノの５０票Ｍカコソル醸塩ケ刀口え
たｎ３７℃で１６時＋Ｕｌのζ品直後に管ケベックマノ
遠心分離機中で全速で５分間、（心分離した。
なわ几た１、典型的な＃ｆ価分析においてａ（全容量０
．４５ｗｔ）、ｔｏｏμ！Ｏｅｅ化した酵ａｗ１４（、
’標識性はコラーダン原峰維（２５０μりに加え、次い
で５風Ｍ ｃｔ）塊化カル／ラム？含有する、ｐ １１
７．４の、１００μノの５０票Ｍカコソル醸塩ケ刀口え
たｎ３７℃で１６時＋Ｕｌのζ品直後に管ケベックマノ
遠心分離機中で全速で５分間、（心分離した。
ＩＩＡ繊維のコラゲナーゼ消化物に相当すゐヒ猷孜の部
分試Ｐ （２００１ｔ ｌ ）會放躬ｈ〆についてｆ＜
Ｌ。
分試Ｐ （２００１ｔ ｌ ）會放躬ｈ〆についてｆ＜
Ｌ。
た。コラゲナーゼによるコラーゴ／の退化にズ１する試
験化合物の効果を次の工すにして４・」べた：異なる濃
度の試験化合物（蒸留水またはジメチルアセトアミド中
）會活性コラｒす一セ（全ｔ４５０μｌ）を言有する分
析ｆに加え、１６時間優に）１．澄液中の放射能の電ケ
測定した。平何して適切な空試験とトリデシン対照拭−
？行なつ友。
験化合物の効果を次の工すにして４・」べた：異なる濃
度の試験化合物（蒸留水またはジメチルアセトアミド中
）會活性コラｒす一セ（全ｔ４５０μｌ）を言有する分
析ｆに加え、１６時間優に）１．澄液中の放射能の電ケ
測定した。平何して適切な空試験とトリデシン対照拭−
？行なつ友。
第１表は本発明の代表的な化合物がコラｒナーゼ抑制活
性會肩していることを示す、、省性は酵素対照に灼する
０％値會４準Ｖこして、コラゲナーゼ活性の抑制（低Ｆ
）％として次わす。
性會肩していることを示す、、省性は酵素対照に灼する
０％値會４準Ｖこして、コラゲナーゼ活性の抑制（低Ｆ
）％として次わす。
手続補正書（方式）
昭和５７年１１月５ 日
特許庁長′自看杉和夫殿
１、事件の表示
昭和５７年特許＃ｍ第１２７８００号
２、発明の名称
ウレイレンビス〔（置侠又は未置換フェニレンカルビニ
ルイミノ）ビス（亘侠ナフタレンスルホン畝）〕胡３゜
補正をする者 事件との関係 特許出願人 ４、代 理 人〒１０７ いずれも「工ＩＩＭ経ｍＡＪと釘止する。
ルイミノ）ビス（亘侠ナフタレンスルホン畝）〕胡３゜
補正をする者 事件との関係 特許出願人 ４、代 理 人〒１０７ いずれも「工ＩＩＭ経ｍＡＪと釘止する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： 上式中で、Ａは水素ｔａｘは無毒の製薬的に許容しつる
陽イオン塩である、但し、該塩形成部分はアルカリ金属
、アルカリ土類金属、アンモニアま交ニトリアルキルア
ミン（Ｃ，〜Ｃ６）、ビペリゾ／、ピラシフ、アルカノ
ールアミン（ＣＩ−ｃ・）あるいは７クロアルキルアば
ノ（Ｃ１〜Ｃ・）から成るｔ換したアンモニアである、 の化合物。 ｚ ５，５′−１ウレイレン（ｐ−フェニレ７ノアゾ）
〕ビス〔６−アミノ−４−ヒドロキシ−２−ナフタレン
スルホン酸〕ツナトリウム塩である、待１ｆＦｌ＋求の
１囲第１項記載の化合物。 λ Ａ、水浴中のｐ−ニトロアニリン、酢酸及び２Ｎ塙酸の
＠液に亜硝酸ナトリウムの水浴ｇ會加え、 Ｈ，７−アミノ−１−ナフトール−３−スルホン酸の水
浴糎を一基性とし、酢酸ナトリウムまたは他のアルカリ
金属、アルカリ土類金属、アンモニアまたはトリアルキ
ルアミン（Ｃ８〜Ｃ５）−ピペリソノ、ピラジン、ブル
カノールアシン（Ｃ置〜Ｃ・）あるいはシクロアルキル
アミン（Ｃｓ〜Ｃ・）から成る置換し九ア／モニアの水
溶液に１って処理し、次いで冷たい激しく攪拌し九溶ｇ
（Ａ）中に注下し、Ｃ０溶液（Ｂ）２７ｏ〜９０℃に加
熱し、過剰の酢酸ナトリウムま窺は上記（Ｂ）中で規定
しｔ如き他の塩形成グループによって処理し、次いで冷
却し、 Ｄ、１８ｇ（Ｃ）を水及びエタノール中で６０〜８０℃
に加熱し定のち、硫化ナトリウムに工って処理し、 Ｅ、溶液ＣＤ）１ｔｅｌｌ性トシ、濾過Ｌ、４４Ｌ、そ
して酢酸ナトリウムｆたは上記ＣＢ＞中で規定し九如き
他の塩形成グループに工って処理し１ Ｆ・段ｐＨ（、Ｈ；）からの固体？収嚇し、水中に懸濁
させ、１基性としそして一過し、 Ｇ１段階（Ｆ）からのＦｄｋ酢酸ナトＩＪウムまたはヒ
配（Ｂ）中に規定したａ口専池の塩形成グループによっ
て処理し、そして Ｒ３水及び少量のピリノン中で浴液＜ａ）ｔホスダン化
する、 ことを有機とする１式： 上式中でＡは水素または無毒の製薬的に許容しつる陽イ
オン塩である、但し該塩形成部分はアルカリ金属、アル
カリ土類金属、アンモニアまたはトリアルキルアミン（
に、〜Ｃ’ｓ）、ピペリシン、ピラジノ、アルカノール
アミ／（Ｃｔ〜Ｃ・）あるいはシクロアルキルアミ／（
Ｃ＄〜Ｃｓ）から成る置換したアンモニアである、 の化合物の製造方法。 本 下記式 上式中でＡは水素ｆたは無毒の裏薬的に許容しつる陽イ
オン塩である、但しｔＸ塩形成部分はアルカリ金属、ア
ルカリ土類金４％アンモニアまたはトリアル中ルアミン
（０１〜Ｃ・）、ピペリジノ、ピラジノ、アルカノール
アミ／（Ｃ１〜Ｃｓ）あるいはシクロアル中ルアミン（
Ｃｓ〜Ｃ・）カラ成る１ｆ換したアンモニアでありＳＲ
，は水素または基−８υ、Ａであり；Ｒ１は水素、オル
ト−８Ｏ，Ａま７ｊはオルト−あるいはメタ−メチルで
ありＩＲｌは水素または−ＮＭ、であり；そしてＸは基
−Ｎ＝Ｎ−４！た汀−ＮＨＣＵ−である；但しＸが蟇−
／Ｖ、、、７Ｖ−−１１６トきは、Ｒ１及びＲ１ｒＸ水
素であり且つＲ１に−ＮＭ、であり、筐たＸが基−ＮＨ
ＣＯ−であるとは、Ｒ１は水素である、 の化合物約ｏ、ｓｑ乃至約５００１１Ｐの有効コラｒナ
ーゼ抑制ｔを、製薬的に許容し得る基材と組合せて含有
して成る巣位投与形帖にある組成物。 ＆ 化合物が４．４’−［ウレイレンビス（ｍ−フェニ
レンカルがニルイミノ）］ビス〔５−ヒドロキシ−２，
７−ナフタレンジスルホン酸〕テトラナトリウム［；３
，３’−〔ウレイレンビス（ｍ−フエニレンカル〆ニル
イミノ）〕ビス〔５−ヒドロキシ−２，７−ナフタレ／
ソスルホン嘴〕テトラナトリウム塩：４．４’−（ウレ
イレンビス（３−メチル−ｐ−フェニレン力ル〆ニルイ
ζ〕）〕ビス〔５−ヒドロキシ−２，７−ナフタレ／ジ
スルホン酸〕テトラナトリウム＊： ４ ｅ ４’−〔
ウレイレンビス（２−メチル−３，１−フエニレンカル
ｌニルイミノ）〕ビス〔５−ヒトａキシ−２，７−す７
タレｙｔ／スルホン酸〕テトラナトリウム塩Ｓ４，４’
−［ウレイレンビス（６−メチル−３，１，フエニレン
力ル〆ニルイミノ）〕ビス〔５−ヒドロキシ−２，７−
ナフタレ／ジスルホン酸〕テトラナトリウム［： ５
、５’−〔ウレイレンビス（２−スルホ−４，１−フェ
ニレンカルがニルイミノ］〕ビス〔４−ヒドロキシ−２
−ナフタレンスルホン嘴〕テトラナトリウム堪；ｆ７ｔ
に５．５’−［ウレイレンビス（ｐ−〕工ニレしゾアゾ
）〕ビス〔６−アミノ−４−ヒドロキシ−２−す７タレ
ンスルホン酸〕ノナトリウム塩である、Ｉ＃杵請求の範
西・４４墳記絨の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US286736 | 1981-07-27 | ||
| US06/286,736 US4391824A (en) | 1981-07-27 | 1981-07-27 | Ureylenebis (hydroxy naphthalenesulfonic acids) |
| US286738 | 1988-12-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5859960A true JPS5859960A (ja) | 1983-04-09 |
Family
ID=23099944
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57127800A Pending JPS5859960A (ja) | 1981-07-27 | 1982-07-23 | ウレイレンビス〔（置換又は未置換フエニレンカルボニルイミノ）ビス（置換ナフタレンスルホン酸）〕類 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4391824A (ja) |
| JP (1) | JPS5859960A (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4866082A (en) * | 1988-04-06 | 1989-09-12 | American Home Products Corporation | Inhibition of bone loss by (-)-N-[[(5-chloro-2-benzothiazolyl)thio]phenylacetyl]-L-cysteine |
| US20040151771A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-08-05 | Gin Jerry B. | Long-lasting, flavored dosage forms for sustained release of beneficial agents within the mouth |
| US20090081294A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Gin Jerry B | Sustained release dosage form for lubricating an oral cavity |
| US20090081291A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Gin Jerry B | Sustained Release Dosage Forms For Delivery of Agents to an Oral Cavity of a User |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4127602A (en) * | 1976-05-10 | 1978-11-28 | American Cyanamid Company | Methyl substituted hydroxynaphthalenesulfonic acid ureides and salts as complement inhibitors |
| US4046805A (en) * | 1976-05-10 | 1977-09-06 | American Cyanamid Company | Substituted-hydroxy-naphthalenedisulfonic acid compounds |
| US4129591A (en) * | 1976-10-27 | 1978-12-12 | American Cyanamid Company | Ureida-phenylenebis(substituted imino)multianionic substituted dinaphthalene sulfonic acids and salts |
-
1981
- 1981-07-27 US US06/286,736 patent/US4391824A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-07-23 JP JP57127800A patent/JPS5859960A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4391824A (en) | 1983-07-05 |
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