RO111270B1 - Derivati de 4-alchilimidazol - Google Patents
Derivati de 4-alchilimidazol Download PDFInfo
- Publication number
- RO111270B1 RO111270B1 RO93-00803A RO9300803A RO111270B1 RO 111270 B1 RO111270 B1 RO 111270B1 RO 9300803 A RO9300803 A RO 9300803A RO 111270 B1 RO111270 B1 RO 111270B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- ethyl
- compounds
- cho
- solution
- imidazole
- Prior art date
Links
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- -1 / -propyl Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 3
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 3
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1=CNC=N1 NKWCGTOZTHZDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOMATQMEHRJKLO-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-ylmethanol Chemical class OCC1=NC=CN1 ZOMATQMEHRJKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- HKVFISRIUUGTIB-UHFFFAOYSA-O azanium;cerium;nitrate Chemical compound [NH4+].[Ce].[O-][N+]([O-])=O HKVFISRIUUGTIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PTVDYARBVCBHSL-UHFFFAOYSA-N copper;hydrate Chemical compound O.[Cu] PTVDYARBVCBHSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutoxymethylbenzene Chemical compound CC(C)CCOCC1=CC=CC=C1 RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVWLYVZXKXPSLQ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-propyl-1h-imidazole Chemical compound CCCC1=NC(CC)=CN1 MVWLYVZXKXPSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- BWFPGXWASODCHM-UHFFFAOYSA-N copper monosulfide Chemical compound [Cu]=S BWFPGXWASODCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000009097 homeostatic mechanism Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007031 hydroxymethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N pent-2-enoic acid Chemical compound CCC=CC(O)=O YIYBQIKDCADOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Invenția se referă la noi derivați de
4-alchilimidazol, compuși având importante proprietăți antihipertensive.
Se cunosc derivați de 4-alchil-2propil-1 -[(2’-( 1 H-tetrazol-5-il)bifen il-4-il)metiljimidazoli substituiți în poziția 5-a a ciclului imidazol cu halogen, nitro, trifluormetil sau ciano, compuși care au proprietățile de antidot de angiotensin II, utilizabili pentru tratamentul hipertensiunii și stărilor congestive ale inimii. Compușii sunt activi când sunt administrați prin injecții intravenoase, iar câțiva compuși sunt de asemenea activi oral (EP 0253310)
Cererea internațională PCT WO 89/06233 descrie aceeași grupă de antidoturi de imidazol angiotensin II și de asemenea, descrie antidoturi adiționale de imidazol angiotensin II, utilizabili pentru tratamentul hipertensiunii și stării congestive a inimii. Câțiva compuși descriși adițional sunt activi oral. Descrierea generală a WO 89/06233 cuprinde compușii conform invenției, dar compușii acestei invenții nu sunt descriși în mod specific.
In brevetul US 4820843, se descriu derivați de tetrazol cu formula:
în care: Xn este hidrogen, Sn(R)3, -C(furil)3, p-nitrobenzil sau beta-propionitril și X2 este hidrogen, clor, brom, iod, o-tosil, OH, o-mesil, sau:
R
în care: Rv R2, R3 au diverse semnificații, compuși care pot fi utilizați ca intermediari pentru prepararea unor compuși care au proprietăți antihipertensive. Compușii conform prezentei invenții sunt
4-alchil-2-propîl-1 -[(2'-( 1 H-tetrazol-5-il)bif
în care: R2 este -CHO sau -COOH atunci când Ra este CHO, R-i este metil, etil, i-propil, sau t-butil; și când R2 este -COOH, R-, este etil sau i-propil. Compușii preferați sunt cei în care R2 este -CHO și R, este etil; R2 este -CHO și Ηη este tbutil; R2 este -COOH și Rt este etil. Compușii conform invenției pot fi utilizați sub formă de compoziții farmaceutice în amestec cu adjuvanți acceptabili farmaceutic pentru tratamentul hipertensiunii la animale cu sânge cald.
Invenția prezintă avantaje prin aceea că realizează derivați de 4-alchilimidazol care prezintă efecte superioare și neașteptate ca antihipertensivi în comparație cu compușii cunoscuți.
Pentru o mai bună lămurire a invenției, arătăm următoarele:
- compușii de formula (I) pot fi preparați chimic așa cum se descrie în schema 1. Imidazol aldehidele (4) sau imidazol esterii (5) sunt lăsați să reacționeze cu o benzii halogenură protejată corespunzător, tosilat, sau mesilat (8), preparat așa cum este descris în brevetul US 4820843, în prezența unei baze, a carbonatului de potasiu, etc., într-un solvent cum este dimetilformamida la 20... 100° C timp de 1 ...48 h. Aceste alchilări produc un amestec de regioizomeri în care produsul major este regioizomerul corespunzând formulei (1). îndepărtarea grupului de protecție trifenil· metil cu acizi apoși cum este acidul clorhidric, urmat, când este necesar, de saponificarea grupului ester cu hidroxid apos, produce compușii acestei invenții.
RO 111270 Bl
Schema 1
CPh3
1) K2CO3,DMF, 25°C
2) 10%HCI (ap), THF
R2=CHO (4) sau CO2CH3 (5)
Aldehidele intermediare (4) și 25 esterii (5) pot fi preparați așa cum este descris în schema 2. □ialchilimidazolii (3) sunt produși prin sinteza clasică a imidazolului Weidenhagen. In acest caz, o a/fa-hidroxicetonă (2) este tratată cu 30 butiraldehida (1) în prezența acetatului de cupru (II) și amoniului. Hidroximetilarea lui (3) este produsă utilizând formaldehidă și acid apos, așa cum este descris de Kempe, et. al., în US 4278801. 35 Oxidarea hidroximetilimidazolilor intermediari cu un reactiv ca dioxidul de mangan sau nitratul ceric de amoniu (CAN) produce aldehida aleasă (4). Esterii (5) pot fi preparați prin oxidarea hidroximetilimidazolilor sau aldehidelor (4) la acizi imidazol carboxilici, urmată de esterificarea acizilor, în mod cunoscut specialiștilor din domeniu; alternativ, aldehidele (4) pot fi oxidate direct la esterii (5) cu cianura de sodiu/acid acetic/dioxid de mangan în metanol, Corey, et. al., J.Am.Chem.Soc., 1968, 90, 5616.
Schema 2
CHO
NHj, EtOH, HjO Cu(OAc)2, Reflux +
r+coch2oh
MnO21 MeOH
HOAc, NaCN
1) CH2O, HCI,
2) HjO, Reflux, MnO2 sau CAN
midoxima (8) și produsul intermediar este încălzit la 1OO...2OO°Cîntr-un solvent ca xilenul, toluenul, sau difenil eterul la reflux, (vezi Paul, R., et.al., J.Med.
Chem.,1985, 28, 1704).
Metoda pentru prepararea imidazol esterilor este prezentată în schema
3. Această cale implică un procedeu cu două faze, în care un ester acetilenic (7) este lăsat să reacționeze cu butaRO 111270 Bl
F^CeCCOjCHj
Schema 3
F^CeCH
1) n-BuLi sau EtMgBr
2) R1O2CCI
Se dau, în continuare, două exem- 15 ple de realizare a invenției, care nu constituie o limitare a invenției. In aceste exemple, după cum este indicat, toate temperaturile sunt în centigrade, iar părțile și procentele sunt raportate la 20 greutate.
Exemplul 1. A. Prepararea 4-(5]etil-2-propilimidazolului. La un amestec bine agitat de 144 ml de butiraldehidă și 400 g acetat de cupru monohidrat (II) în 25 2000 ml de amoniac apos 25 % la 0° C, au fost adăugați 82,4 ml 1-hidroxi-2-butanon prin picurare timp de 0,5 h. Apoi amestecul a fost încălzit la
8O...1OO°C timp de 0,5 h. După ce 30 amestecul se răcește, solventul a fost decantat, și materialele rămase au fost triturate cu etanol apos și solidele gri-verzui rezultate au fost recuperate prin filtrare. 35
Intr-o suspensie a solidelor de mai sus, în apă la 80 °C, a fost barbotat hidrogen sulfurat gazos timp de 0,5 h. Amestecul a fost apoi filtrat, în timp ce era încă fierbinte, pentru extragerea 40 sulfurii de cupru în stare solidă. După răcire, filtratul a fost extras cu clorură de metilen. Fazele organice combinate au fost spălate cu o soluție de sare, au fost uscate pe sulfat de sodiu anhidru, filtrate 45 și concentrate, pentru a se obține 10,1 g de produs ca un ulei vâscos. 0 probă mică de produs a fost recristalizată din 1-clorobutan/hexan pentru a da un solid cu punct de topire 68,5...70 °C. Pro- 50 dusul brut rămas a fost utilizat în reacția următoare fără purificare în continuare. RMN (200 MHz, CDCI3) 7,60 (br s, 1H),
6,64 (s, 1H), 2,61 (m, 4H), 1,73 (sext., 2H), 1,21 (t, 3H), 0,94 (t, 3H).
B. Prepararea 4(5] -etil -5(4)-hidroximetil-2-propilimidazolului. 0 soluție de 10,0 g 4(5)-etil -2- propilimidazol, 6,0 g de formaldehidă apoasă 37 % concentrație, 32,5 g acid clorhidric concentrat și 43 ml apă a fost refluxată timp de 65 h. După răcire, amestecul a fost diluat cu apă, și soluția rezultată a fost reglată la pH=1O utilizând hidroxid de sodiu apos 10 % și a fost extrasă cu cloroform/2-propanol 4/1. Fazele organice combinate au fost spălate cu soluție de sare, uscate pe sulfat de sodiu anhidru, filtrate și concentrate. Cromatografia pe coloana cu silicagel, eluție: 10 % metanol/cloroform cu 0,2 % concentrație amoniu, urmată de recristalizare de la acetat de etil, a produs 5,86 g produs cu punct de topire
159...160°C.
RMN (MHz, DMS0-d6) 11,28 (br, s 1H), 4,62 (br s, 1H), 4,26 (s, 2H), 2,47 (s, 4H), 1,61 (sext, 2H), 1,09 (t, 3H), 0,88 (t, 3H).
C. Prepararea 4(5}-etil-2-propilimidazol- 5(4]-carboxaldehidei.
La o soluție de 5,60 g 4(5)-etil5(4)-hidroximetil-2- propilimidazol în 85 ml acid acetic rece la 25°C, au fost adăugați 72 ml de 1,0 N nitrat de amoniu ceric/apă prin picurare timp de o oră. Soluția rezultată a fost amestecată la 25 °C timp de o oră și apoi a fost turnată în apă. Această soluție a fost adusă la un pH=5 utilizând hidroxid de sodiu apos, 0,9 echivalent adăugat, bazat pe acid acetic ca mai sus, și apoi a
RO 111270 Bl fost extrasă cu cloroform. Fazele organice combinate au fost spălate cu apă de 2 ori și cu soluție de sare, uscate peste sulfat de sodiu anhidru, filtrate și concentrate pentru obținerea a 3,70 g produs ca ulei galben. RMN (200 MHz, CDCI3) 9,66 (s, 1H), 2,93-2,73 (m, 4H), 1,79 (sext, 2H), 1,32 (t, 3H], 0,96 (t, 3H).
D. Prepararea 4-etil-2- propil- 1[(2- 7 H-tetrazol-5-il]bi-fenil-4-il)metil]imida zol-5-carboxaldehidei.
O soluție de 1,76 g de 4(5)etil-2-propilimidazol-5(4)- carboxaldehida, 2,93 g carbonat de potasiu anhidru, 6,5 g de 4'-bromometil-2-((trifenilmetil) tetrazol-5-ilJbifenil, 85 % puritate, preparat conform procedeului descris în brevetul US 7820843, și 30 ml dimetilformamidă a fost amestecată la 25 °C timp de 22 h. Amestecul de reacție a fost filtrat, și filtratul a fost concentrat sub vacuum; reziduul a fost diluat cu apă și extras cu acetat de etil. Fazele organice combinate au fost spălate cu apă și soluție de sare, uscate peste sulfat de sodiu anhidru, filtrate și concentrate. Cromatografia pe coloana de silicagel, eluție: acetat de etil/benzen, a dat 3,79 g produs de alchilare ca un ulei.
O soluție de 2,0 g produs de alchilare în 25 ml de 10 % acid clorhidric apos 10 % concentrație și 50 ml tetrahidrofuran a fost amestecată la 25°C timp de 18 h. La reacție se adaugă hidroxid de sodiu apos în exces, și solvenții au fost extrași apoi sub vacuum. Reziduul este dizolvat îin apă, și soluția este filtrată pentru a se extrage trifenilmetanolul. Filtratul este reglat la pH=3...3,5 utilizând acid clohidric 10 %. Suspensia rezultată este amestecată câteva ore, și apoi solidele sunt recuperate prin filtrare și uscate pentru a se produce 0,97 g produs ca un solid alb amorf, având punctul de topire de
178...179 °C.
Exemplul 2. A. Prepararea acidului metil-4[5)-etil-2-propil-imidazol- 5(4)carboxilic.
Un amestec de 4,24 g metil
2-pentenoat și 4,41 g butaminoxima a fost agitat la 25 °C timp de 18 h.
Cromatografia pe coloana de silicagel, eluție; O... 10 % metanol/clorură de metilen, a indicat 1,03 g de un produs ca un ulei. O soluție din acest ulei a fost refluxată timp de 24 h. După răcire, solventul a fost extras sub vacuum, și reziduul a fost cromatografiat pe silicagel, eluție: O...5 % metanol/clorură de metilen, pentru a se obține 0,41 g produs ca un solid lustruit, ca ceara. RMN (300 MHz, CDCI3) 3,87 (s, 3H), 2,62 [t, 2H), 1,81-1,61 (m, 4H), 1,24 (t, 3H), 0,94 (t, 3H).
B. Prepararea acidului metH-4etil-2-propil-1-((2-( 1H- tetrazol-5 -il) metil] imidazol-5-carboxilic. Compusul menționat în titlu a fost preparat din acid metil4(5]-etil-2-propil-imidazol-5(4)-carboxilic conform procedeului descris în exemplul 1, partea D. RMN (300 MHz, CDCI3) 7,74 (m, 1H), 7,50-7,23 (m, 3H), 7,03 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 5,60 (s, 2H],
3.83 (s, 3H) 3,00-2,86 (m, 4H], 1,71-1,66 (m, 2H], 1,25 (t, 3H) , 0,83 (t, 3H).
C. Prepararea acidului 4-etil-2propil-1 -[(2'-(1 H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]imidazol-5-carboxilic.
O soluție de 0,61 g acid metil 4eti l-2-pro pi I-1 -[(2'-( 1 H-tetrazol-5-il) bifenil-5-il)metil]imidazol-5-carboxilic, 5 ml soluție apoasă de hidroxid de sodiu 5 %, 5 ml metanol, și 15 ml tetrahidrofuran a fost refluxată timp de 120 h. După răcire, solvenții au fost extrași sub vacuum și reziduul a fost dizolvat în 100 ml apă. Soluția a fost reglată la un pH=4 utilizând acid clorhidric 10 % și apoi a fost extrasă cu clorură de metilen/ -2-propanol 4/1. Fazele organice combinate au fost uscate peste sulfat de sodiu anhidru, filtrate și concentrate sub vacuum pentru a se produce 0,41 g de produs ca un solid sticlos, avand un punct de topire de 200...222 °C. RMN (300 MHz, CDCI3)
7,71-7,51 (m, 4H), 7,08 (m,
4H), 5,73 (s, 2H], 2,96 (quart,2H),
2.84 (t, 2H], 1,54 (m, 2H), 1,21 (t, 3H], 0,84(t,3H)
Exemplele 3...15, Tabelul 1, pot fi preparate conform procedeului descris în exemplul 1 și 2.
RO 111270 Bl
Tabelul 1
| Exemplul | Ri | r2 | RMN [300 MHz) |
| 3 | metil | CHO | a |
| 4 | terț-butil | CHO | b |
| 5 | /zo-propil | CHO | |
| 6 | /zo-propil | CO2H |
(a) RMN (DMSO-d6) 15
9,75 (s, 1H), 7,71-7,50 (m, 4H), 7,02 (A2B2.4H), 5,55 [s, 2H], 2,55 (t, 2H) 2,40 [s, 3H), 1,56 (sext, 2H), 0,84 [t, 3H).
(b) RMN (CDCIg) 20
10,13 (s, 1H], 7,99 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,96 (d, 2H) 5,60 [s, 2H), 2,81 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,50 [s, 9H), 0,95 (t, 3H). 25
De preferat cel mai mult, datorită potențialului antihipertensiv remarcabil, sunt compușii de formula (I), în care R2 este -CHO și Rn este etil sau t-butil, și compusul cu formula [I], în care R2 este 30 -COOH și Rt este etil.
Compușii conform acestei invenții, care au fost testați, toți au potențial antihipertensiv oral egal sau mai mare ca oricare dintre compușii descriși anume în 35 EPA 0253310 și WO 89/06233 pe care i-am testat.
Cei mai preferați compuși ai acestei invenții prezintă activitate antihipertensivă orală aproximativ de 2 la 4 ori 40 mai puternică decât cei mai activi compuși descriși specific în EPA 0253310 și WO 89/06233 care au fost testați.
Compușii prezentei invenții sunt de asemenea agenți antihipertensivi foarte 45 activi când sunt administrați prin injecție intravenoasă.
Invenția include o metodă de tratare a hipertensiunii prin administrare orală a unui compus cu formula (I).
Compușii conform acestei invenții pot fi administrați pentru tratamentul hipertensiunii prin anumite mijloace ce efectuează contactul compusului ingredientului activ cu locul acțiunii în corpul unui animal cu sânge cald. De exemplu, administrarea poate fi parenterală, subcutanată, intravanoasă sau intraperitoneală. De preferință, administrarea este pe cale orală.
Compușii pot fi administrați prin orice mijloace convenționale convenabile, utilizate în combinație cu substanțele farmaceutice, oricum ca agenți terapeutici individuali sau în combinație a agenților terapeutici. Ei pot fi administrați singuri, dar sunt în general administrați cu un purtător farmaceutic selectat pe baza caii alese de administrare și practica farmaceutică standard.
Pentru această descriere, un animal cu sânge cald este un membru de regn animal ce posedă un mecanism homeostatic și include mamifere și păsări.
Dozajul administrat va fi dependent de vârsta, sănătatea si greutatea celui căruia i se administrează medicamentul, extinderea bolii, felul tratamentului concurent, frecvența tratamentului și natura și efectul scontat. In mod uzual, dozajul zilnic al compusului ingredient activ va fi aproximativ 1...500 mg pe zi. In mod normal, de la 10 la 100 mg pe zi, în mai multe aplicații,. sunt suficiente pentru a
RO 111270 Bl se obține rezultatele dorite. Aceste dozaje sunt eficace pentru tratamentul hipertensiunii și pentru tratamentul defectului congestiv al inimii, cum ar fi pentru scăderea presiunii sângelui și pentru corectarea sarcinii hemadinamice asupra inimii pentru a alina congestia.
Ingredientul activ poate fi administrat oral în forme de dozaj solide, cum ar fi capsulele, tabletele, pulberile, sau în forme de dozaj lichide, cum ar fi elixirele, siropurile și suspensia. Poate fi de asemenea administrat parenteral, în forme de dozaj de lichid steril.
Capsulele din gelatină conțin ingredientul activ și purtătorii pulbere, cum ar fi lactoza, amidonul, derivați de celuloză, stearat de magneziu, acid steric și alți asemenea.
Diluanți similari pot fi utilizați pentru obținerea de tablete comprimate. Atât tabletele cât si capsulele pot fi preparate pentru a elibera produsele pentru o medicație continuă în timpul unei perioade de ore. Tabletele comprimate pot fi acoperite cu zahăr pentru căptușirea cu strat subțire în scopul eliminării gustului neplăcut și al protecției tabletei față de atmosfera ambiantă sau căptușite enteric pentru dezintegrarea selectivă în tractul gastrointestinal.
Formele de dozaj lichide pentru administrarea orală pot conține colorant si aromatizant pentru mărirea acceptării de către pacient.
In general, apa, un ulei potrivit, soluție de sare, dextroza apoasă (flucoza), soluții de zahar și glicolii, ca propilen glicol sau polietilen glicoli, sunt purtători corespunzători pentru soluții parenterale. Soluțiile pentru administrarea parenterală de preferință conțin o sare solubilă în apă a ingredientul activ, agenți de stabilizare corespunzători, și dacă este necesar substanțe tampon. Agenții de antioxidare ca bisulfitul de sodiu, sau acidul ascorbic, oricum singuri sau în combinație, sunt agenți de stabilizare corespunzători. De asemenea, sunt utilizați acidul citric și sărurile lui și NDTA de sodiu. In plus, soluțiile parenterale pot conține conserva nte, ca clorura de benzalconium, metil sau propilparaben, și clorobutanol.
Purtători farmaceutici corespunzători sunt descriși în Remington's parmaceutical Siences, A. Ozol, un text de referință standard în acest domeniu.
Formele de dozaj farmaceutic, utilizabile pentru administrarea compușilor, conform prezentei invenții, pot fi ilustrate după cum urmează:
- pentru obținerea unor capsule, se procedează astfel:
- un număr mare de capsule unități sunt preparate prin umplerea capsulelor de gelatină tare, din două bucăți, fiecare cu 100 mg ingredient activ pulbere, 150 mg lactoză, 50 mg stearat de magneziu.
Pentru obținerea unor capsule din gelatină moale, se procedează în felul următor:
- un amestec de ingredient activ într-un ulei digerabil ca uleiul de soia, ulei din semințe de bumbac sau ulei de măsline, este preparat și injectat cu ajutorul unei pompe de deplasare pozitivă în gelatină pentru a forma capsule din gelatină moale conținând 100 mg de ingredient activ. Capsulele sunt spălate și uscate.
Pentru obținerea unor tablete se procedează astfel:
- un număr mare de tablete sunt preparate prin procedee convenționale astfel ca unitatea de dozaj să conțină 100 mg ingredient activ, 0,2 mg dioxid de siliciu coloidal, 5 mg de stearat de magneziu, 275 mg celuloză microcristalină, 11 mg amidon și 98,8 mg lactoză. Acoperiri corespunzătoare pot fi aplicate pentru a îmbunătăți gustul sau a întârzia absorbția.
Se indică, în continuare, obținerea unor soluții injectabile.
O compoziție parenterală, potrivită pentru administrarea prin injecție, este preparată prin amestecarea a 1,5 % în greutate ingredient activ în 10 % în volum propilen glicol. Soluția este preparată în volum cu apa pentru injectare și sterilizată.
Se arată mai jos obținerea unor suspensii.
□ suspensie apoasă este preparată pentru administrare orală, astfel ca fiecare 5 ml să conțină 100 mg de ingre
RO 111270 Bl dient activ fin divizat, 100 mg carboximetil celuloză de sodiu, 5 mg benzoat de sodiu, 1 g soluție de sorbital, U.S.P. și
0,025 ml vanilină.
Claims (4)
- Revendicări1. Derivați de 4-alchilimidazol cu formula generală (I):caracterizați prin aceea că, R2 este-CHO sau -COOH, atunci când R2 este-CHO, R., este metil, etil, /-propil, sau t-butil; și când R2 este -COOH, R., este etil5 sau /-propil.
- 2. Derivat de 4-alchilimidazol cu formula generală (I), conform revendicării1, caracterizat prin aceea că, R2 este -CHO și R.j este etil.
- 3. Derivat de 4-alchilimidazol cu formula generală (I), conform revendicării1, caracterizat prin aceea că, R2 este -CHO și R.j este t-butil.
- 4. Derivat de 4-alchilimidazol cu formula generală (I), conform revendicării1, caracterizat prin aceea că, R2 este -COOH și Rn este etil.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55263790A | 1990-07-13 | 1990-07-13 | |
| US07/650,258 US5137902A (en) | 1990-07-13 | 1991-02-04 | 4-alkylimidazole derivatives and anti-hypertensive use thereof |
| PCT/US1991/004826 WO1992000977A2 (en) | 1990-07-13 | 1991-07-15 | 4-alkylimidazole derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO111270B1 true RO111270B1 (ro) | 1996-08-30 |
Family
ID=27070086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO93-00803A RO111270B1 (ro) | 1990-07-13 | 1991-07-15 | Derivati de 4-alchilimidazol |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5137902A (ro) |
| EP (1) | EP0539509B1 (ro) |
| JP (1) | JP2550455B2 (ro) |
| KR (1) | KR0162669B1 (ro) |
| AT (1) | ATE121087T1 (ro) |
| AU (1) | AU639400B2 (ro) |
| BG (1) | BG61341B1 (ro) |
| CA (1) | CA2087274C (ro) |
| CZ (1) | CZ280018B6 (ro) |
| DE (1) | DE69108913T2 (ro) |
| DK (1) | DK0539509T3 (ro) |
| ES (1) | ES2071325T3 (ro) |
| FI (1) | FI102752B (ro) |
| HU (2) | HU223530B1 (ro) |
| IE (1) | IE69849B1 (ro) |
| IL (1) | IL98794A (ro) |
| MY (1) | MY140243A (ro) |
| NO (1) | NO303015B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ238920A (ro) |
| PL (1) | PL168311B1 (ro) |
| RO (1) | RO111270B1 (ro) |
| SK (1) | SK279326B6 (ro) |
| WO (1) | WO1992000977A2 (ro) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5616599A (en) * | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
| DE4132633A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Cyclisch substituierte imidazolyl-propensaeurederivate |
| US5250558A (en) * | 1992-01-28 | 1993-10-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as neurotensin antagonists used to treat psychosis |
| WO1993017681A1 (en) * | 1992-03-02 | 1993-09-16 | Abbott Laboratories | Angiotensin ii receptor antagonists |
| GB9218449D0 (en) | 1992-08-29 | 1992-10-14 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US5310929A (en) * | 1992-08-06 | 1994-05-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists |
| CA2111662C (en) * | 1992-12-17 | 2004-11-23 | Hiroaki Yanagisawa | Biphenyl derivatives, their preparation and their use for the treatment of hypertension and cardiac disease |
| US5338740A (en) * | 1993-07-13 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Angiotensin II receptor antagonists |
| SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| AU2001267404A1 (en) * | 2000-05-04 | 2001-11-12 | Ipf Pharmaceuticals Gmbh | Novel compounds for the treatment of inflammatory and cardiovascular diseases |
| JP4880591B2 (ja) | 2004-06-04 | 2012-02-22 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | イルベサルタンを含む医薬組成物 |
| US20060074117A1 (en) * | 2004-09-02 | 2006-04-06 | Lilach Hedvati | Purification of olmesartan medoxomil |
| US20070054948A1 (en) * | 2004-09-02 | 2007-03-08 | Lilach Hedvati | Purification of olmesartan medoxomil |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| MX354786B (es) | 2007-06-04 | 2018-03-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos. |
| CA2726917C (en) | 2008-06-04 | 2018-06-26 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2321341B1 (en) | 2008-07-16 | 2017-02-22 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
| WO2014151200A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| CN105764916B (zh) | 2013-06-05 | 2021-05-18 | 博士医疗爱尔兰有限公司 | 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4820843A (en) * | 1987-05-22 | 1989-04-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
| US4880804A (en) * | 1988-01-07 | 1989-11-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles |
| US5015651A (en) * | 1988-01-07 | 1991-05-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists |
| CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| US5064825A (en) * | 1989-06-01 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists |
| JP2568315B2 (ja) * | 1989-06-30 | 1997-01-08 | イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー | 縮合環アリール置換イミダゾール |
| KR0163595B1 (ko) * | 1989-06-30 | 1998-12-01 | 미리암디, 메코너헤이 | 치환된 이미다졸 |
| DE4132633A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Cyclisch substituierte imidazolyl-propensaeurederivate |
-
1991
- 1991-02-04 US US07/650,258 patent/US5137902A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-11 NZ NZ238920A patent/NZ238920A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-11 IL IL9879491A patent/IL98794A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-12 MY MYPI91001263A patent/MY140243A/en unknown
- 1991-07-12 IE IE243891A patent/IE69849B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 HU HU9204058A patent/HU223530B1/hu active IP Right Grant
- 1991-07-15 JP JP3513329A patent/JP2550455B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 RO RO93-00803A patent/RO111270B1/ro unknown
- 1991-07-15 ES ES91914167T patent/ES2071325T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 AU AU83116/91A patent/AU639400B2/en not_active Expired
- 1991-07-15 KR KR1019930700076A patent/KR0162669B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 HU HU924058A patent/HUT63411A/hu unknown
- 1991-07-15 CA CA002087274A patent/CA2087274C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 AT AT91914167T patent/ATE121087T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 PL PL91297616A patent/PL168311B1/pl unknown
- 1991-07-15 EP EP91914167A patent/EP0539509B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 SK SK3912-92A patent/SK279326B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 CZ CS923912A patent/CZ280018B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 WO PCT/US1991/004826 patent/WO1992000977A2/en not_active Ceased
- 1991-07-15 DK DK91914167.1T patent/DK0539509T3/da active
- 1991-07-15 DE DE69108913T patent/DE69108913T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-01-11 NO NO930088A patent/NO303015B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-01-12 FI FI930109A patent/FI102752B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-02-11 BG BG97438A patent/BG61341B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO111270B1 (ro) | Derivati de 4-alchilimidazol | |
| US4639523A (en) | Aminoalkylphenoxy derivatives | |
| JPH05507713A (ja) | 置換ベンズイミダゾール、その製造方法およびその薬学的使用 | |
| HUE031079T2 (en) | Androgen receptor modulator for the treatment of prostate cancer and androgen receptor related diseases | |
| RU2233278C9 (ru) | Пиримидиноновые соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| EP1369419B1 (en) | N-phenylarylsulfonamide compound, drug containing the compound as active ingredient, intermediate for the compound, and processes for producing the same | |
| JPS6210519B2 (ro) | ||
| HUT62291A (en) | Method for producing new acylates from imidazole-5-carboxylic acid derivatives | |
| EP0238753B1 (en) | N-substituted condensed polymethylene imine derivatives | |
| WO1998025612A1 (fr) | Nouvelle application therapeutique des derives du pyrrole | |
| JP5290190B2 (ja) | イミダゾール−５−カルボン酸誘導体の塩、製造方法及びその医薬組成物 | |
| HU199785B (en) | Process for producing pyrrolidine-2-(1,3-dicarbonyl) derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| FR2539417A1 (fr) | Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent | |
| JPS62230788A (ja) | 抗潰瘍剤としての２−〔（２−ピリジル）メチルスルフイニル〕チエノイミダゾ−ル類 | |
| JPS62240678A (ja) | 複素環で置換されたベンズイミダゾ−ル、その製法及びこれを含有する心臓−及び循環疾病の治療剤 | |
| JP2589245B2 (ja) | Ｎ−（３−アルキル（またはアルケニル）−４−ヒドロキシベンゾイル）グリシン亜鉛錯体 | |
| JPH0680041B2 (ja) | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 | |
| CH632763A5 (en) | Triazolothiadiazine derivatives and processes for preparing them | |
| IE42416B1 (en) | Triazolocycloalkahydrothiadiazine derivatives | |
| JPH06287182A (ja) | アルキルグリシン誘導体 | |
| JPH0673008A (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体 | |
| KR20000016484A (ko) | 신규 화합물 | |
| HU210071A9 (hu) | 4-Alkil-imidazoi-származékok és azok vérnyomáscsökkentőként történő alkalmazása | |
| JPH08269019A (ja) | カルボキシアルキル複素環誘導体 |