CZ280018B6 - 4-alkylimidazolové deriváty - Google Patents
4-alkylimidazolové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280018B6 CZ280018B6 CS923912A CS391292A CZ280018B6 CZ 280018 B6 CZ280018 B6 CZ 280018B6 CS 923912 A CS923912 A CS 923912A CS 391292 A CS391292 A CS 391292A CZ 280018 B6 CZ280018 B6 CZ 280018B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- propyl
- methyl
- imidazole
- biphenyl
- tetrazol
- Prior art date
Links
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims description 6
- ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical class O=CC1=CNC=N1 ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- -1 2'(1h-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl Chemical group 0.000 title description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical class O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- GFAZHVHNLUBROE-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybutan-2-one Chemical compound CCC(=O)CO GFAZHVHNLUBROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOMATQMEHRJKLO-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-ylmethanol Chemical class OCC1=NC=CN1 ZOMATQMEHRJKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYWMCFOWDYFYLV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=NC=CN1 KYWMCFOWDYFYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]phenyl]-1-trityltetrazole Chemical group C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODISHMFPJYIVHR-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 ODISHMFPJYIVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFYWYKMCRWMPPQ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=C1 OFYWYKMCRWMPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- OMZSGWSJDCOLKM-UHFFFAOYSA-N copper(II) sulfide Chemical compound [S-2].[Cu+2] OMZSGWSJDCOLKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L copper;diacetate;hydrate Chemical compound O.[Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009097 homeostatic mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007031 hydroxymethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000012633 leachable Substances 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- IXSZSIMGWQECBU-UHFFFAOYSA-N methyl 5-ethyl-2-propyl-3-[[3-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(=O)OC)N1CC1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)=C1 IXSZSIMGWQECBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIMUCESYAVHLEO-UHFFFAOYSA-N methyl 5-ethyl-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(=O)OC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 DIMUCESYAVHLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008684 selective degradation Effects 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Sloučeniny representované obecným vzorcerm I, ve kterém R.sup.2 .n.je -CHO nebo -COOH a R.sup.1 .n.znamená ethyl, mají vynikající antihypertensivní účinky.ŕ
Description
4-Alkyl-2-propyl-l-[ ( 2 ' -(lH-tetrazol-5-yl )bifenyl-4-yl )methyl ] imi- * dazol-5-karboxaldehydy a -5-karboxykyseliny a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká 4-alkyl-2-propyl-l-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl) bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-karboxaldehydů a -5-karboxykyselin, které mají pozoruhodné a neočekávané účinky jako antihypertenziva.
Dosavadní stav techniky
Carini a Duncia, evropská patentová přihláška s publikačním číslem (EPA) 0 253 310, publikovaná 20. ledna 1988, popisují třídu imidazolových angiotensinových II antagonistů, které jsou užitečné při léčení hypertenze a kongestivní srdeční nedostatečnosti. Sloučeniny jsou aktivní, podávájí-li se intravenozní injekcí. Některé z těchto sloučenin jsou účinné také orálně. Celkový popis zahrnuje jisté 4-alkyl-2-propyl-l-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)-methylJimidazoly substituované v poloze 5 imidazolového kruhu halogenem, nitroskupinou, trifluormethylem nebo kyanoskupinou.
Carini, Duncia a Wong, mezinárodní přihláška s publikačním číslem WO 89/06233, publikovaná 13. července 1989, popisují stejnou třídu imidazolových angiotensinových II antagonistů a také popisují další imidazolové angiotensinové II antagonisty vhodné pro léčení hypertense a kongestivní srdeční nedostatečnosti. Některé z dodatečně popisovaných sloučenin jsou orálně aktivní. Celkový popis WO 89/06233 zahrnuje sloučeniny podle tohoto vynálezu, avšak sloučeniny podle tohoto vynálezu nejsou jednotlivě popisované .
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 4-alkyl-2-propyl-l-[(2'-(lH-tetra-zol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-karboxaldehydy a -5-kar-
R2 znamená -CHO nebo -COOH, přičemž, když R2 je -CHO, R1 značí methyl, ethyl, i-propyl nebo t-butyl, a když
-1CZ 280018 B6
R2 je -COOH, Ί „
R značí ethyl nebo i-propyl.
Nejvýhodnější z hlediska vynikajícího antihypertenzivního účinku při orálním podávání jsou sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, v němž R2 znamená -CHO a R1 je ethyl nebo t-butyl, jakož i sloučeniny vzorce I, ve kterém R2 značí -COOH a R1 je ethyl.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu prokázaly při testech stejnou nebo větší antihypertenzivní mohutnost při orálním podávání než kterákoliv ze sloučenin jednotlivě popisovaných v EPA 0 253 310 a WO 89/06233, které byly také testovány. Nejvýhodnější sloučeniny podle vynálezu mají hypertenzivní účinek při orálním podávání přibližně 2 až 4krát vyšší než nejúčinnější sloučeniny popisované ve shora uvedených patentových spisech.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také antihypertenzivně velmi aktivní, podávájí-li se intravenozně injekcí.
Předmětem vynálezu je také farmaceutický prostředek s antihypertensivním účinkem, který jako účinnou složku obsahuje sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I.
Syntéza
Sloučeniny vzorce I se mohou připravovat chemickým postupem popsaným ve schématu 1. Imidazolaldehydy (4) nebo imidazolové estery (5) se nechají reagovat s vhodně chráněným benzylhalogenidem, tosylátem nebo mesylátem (8, připravenými podle U.S. patentu 4820843) v přítomnosti zásady, jako je uhličitan draselný atd., v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při 20 až 100 °C po dobu 1 až 48 hodin. Při těchto alkylacích vzniká směs regioisomerů, v niž převládajícim produktem je regioisomer odpovídající vzorci I. Odstranění trifenylmethylové chránící skupiny vodnými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, se děje, je-li to vhodné, saponifikací esterové skupiny vodným hydroxidem, čímž se získají sloučeniny podle tohoto vynálezu.
-2CZ 280018 B6
1) K2CO3, DMF, 25 °C
2) 10% HCI(vod) = THF
R2 = CHO (4.) nebo CO2CH3 ( 5J
I (kde R=CHO)
R-CO2CH3
I (kdeR-CO2H)
Intermediární aldehydy (4) a estery (5) se mohou připravovat postupem popsaným ve schématu 2. Dialkylimidazoly (2) se vyrábějí klasickou syntézou imidazolů podle Weidenhagena. V tomto případě se na a-hydroxyketon (2) působí butyraldehydem (1) v přítomnosti octanu mědnatého a amoniaku. Hydroxymethylace sloučeniny (3.) se provádí za použití formaldehydu a vodné kyseliny, jak je popisováno Kempem et al. v U.S. patentu 4 278 801. Oxidace intermediárních hydroxymethylimidazolú činidly, jako je oxid manganičitý nebo dusičnan ceričito-amonný (CAN), vede k požadovaným aldehydům (4). Estery (5) se mohou připravovat oxidací hydroxymethylimidazolú nebo aldehydů (4) na imidazolkarboxylové kyseliny s následnou esterifikací kyselin, což je odborníkovi dobře známo; obdobně se mohou aldehydy (4) oxidovat přímo na estery (5) směsí NaCN/octová kyselina/MnO? v methanolu (Corey et al., J. Am. Chem. Soc. (1968) 90, 5616).
Schéma 2
ŘCOCHzOH
NH^EtOH, H2O
Cu(OAc)2, reflux
CO2CH3
CHO
Další metoda pro přípravu imidazolových esterů (5) je uvedená ve schématu 3. Tento způsob představuje dvoustupňový postup, při němž se acetylenický ester (χ) nechá reagovat s butamidoximem (8) a intermediární adiční produkt se zahřeje na 100 až 200 °C v rozpouštědle, jako je xylen, toluen nebo difenylether, za refluxu (viz Paul. R. et al., J. Med. Chem. (1985) 28 , 1704).
r’och £
Schéma 3
-]) n-Buli
| nebo EtMgBr | - ~ 1 z-M i | |
| 2) R102CCI | Z | NOH |
| -r | ||
| / 1) | 25-100 °C | |
| / 2) | xylen, reflux | |
| r' | ||
| N- | A | |
| Λ Ji |
-4CO2CH3
Sloučeniny podle tohoto vynálezu a jejich příprava jsou blíže objasňovány v následujích příkladech, které však vynález nijak neomezují. Není-li jinak uvedeno, udávají se teploty v těchto příkladech vždy ve stupních Celsia a díly a procenta se udávají hmotnostně.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Část A: Příprava 4(5)-ethyl-2-propylimidazolu
K intenzivně míchané směsi 144 ml butyraldehydu a 480 g monohydrátu octanu médnatého ve 2 000 ml 25% vodného amoniaku při 0 °C se přidá 82,4 ml l-hydroxy-2-butanonu, a to po kapkách v průběhu půl hodiny. Směs se potom zahřívá při 80 až 100 °C půl hodiny. Směs se ponechá vychladnout, rozpouštědlo se dekantuje a zbylá látka se rozetře s vodným alkoholem. Filtrací se získá výsledná šedozelená tuhá látka.
Do suspenze shora uvedené tuhé látky ve vodě se při 80 °C uvádí probubláváním plynný sirovodík po dobu pul hodiny. Směs se potom za horka zfiltruje, aby se odstranil tuhý sirník mědný. Po ochlazeni se filtrát extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se promyjí solankou a vysuší nad bezvodým síranem sodným. Po filtraci a zahuštění se získá 10,1 g produktu v podobě viskozního oleje. Malý vzorek produktu se překrystalizuje ze směsi 1-chlorbutan/hexan, čímž se získá tuhá látka s teplotou tání
63,5 až 70 °C. Zbylý surový produkt se použije v následující reakci, aniž by se dále čistil.
NMR (200 MHZ, CDC13)5 7,60 (š.s. 1H), 6,64 (s. 1H), 2,61 (m, 4H), 1,73 (sext., 2H), 1,21 (t, 3H), 0,94 (t, 3H).
Část B: Příprava 4(5)-ethyl-5(4)-hydroxymethyl-2-propyl-imidazolu
Roztok 10,0 g 4(5)-ethyl-2-propylimidazolu, 6,0 g 37% vodného formaldehydu, 32,5 g koncentrované chlorovodíkové kyseliny a 43 ml vody se zahřívá za varu (refluxuje) po dobu 65 hodin. Po ochlazení se směs zředí vodou a pH výsledného roztoku se upraví na hodnotu 10 použitím 10% vodného hydroxidu sodného a potom se extrahuje směsí chloroform/2-propanol 4:1. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným,
| zfiltrují a (promývadlo: | zahustí. Sloupcovou chromatografií na silikagelu 10% methanol/chloroform s 0,2 % konc. amoniaku) |
s následným překrystalizováním z ethylacetátu se získá 5,86 g produktu, t.t. 159 až 160 °C.
NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ 11,28 (š.s., 1H), 4,62 (š.s, 1H) ,
4,26 (s, 2H), 2,47 (m, 4H), 1,61 (sext., 2H), 1,09 (t, 3H), 0,88 (t, 3H).
Část C: Příprava 4(5)-ethyl-2-propylimidazol-5(4)-karboxaldehydu
K roztoku 5,60 g 4(5)-ethyl-5(4)-hydroxymethyl-2-propylimidazolu v 85 ml ledové kyseliny octové při 25 °C se přidá 72 ml
-5CZ 280018 B6
1, ON dusičnanu ceričitoamonného ve vodě v průběhu 1 hodiny. Výsledný roztok se míchá při 25 °C jednu hodinu a potom se vleje do vody. Tento roztok se upraví přibližně na pH 5 použitím vodného roztoku hydroxidu sodného (přidá se asi 0,9 ekvivalentu vztaženo na shora použitou kyselinu octovou) a potom se extrahuje chloroformem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (2krát) a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltrují a zahustí, čímž se získá 3,70 g produktu v podobě žlutého oleje.
NMR (200 MHz, CDC13) δ 9,66 (s, 1H), 2,93-2,73 (m, 4H), 1,79 (sext., 2H), 1,32 (t, 3H), 0,96 (t, 3H).
Část D: Příprava 4-ethyl-2-propyl-l-[ ( 2 '-(lH-tetrazol-5-yl )bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-karboxaldehydu.
Roztok 1,76 g 4(5)-ethyl-2-propylimidazol-5(4)-karbosaldehydu, 2,95 g bezvodého uhličitanu sodného, 6,95 g 4'-brommethyl-2-((trifenylmethyl)tetrazol-5-yl)bifenylu (čistota asi 85 %, připraveného postupem podle U.S. patentu č. 4 820 843) a 30 ml dimethylformamidu se míchá při 25 °C po dobu 22 hodin. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zahustí pod vakuem; zbytek se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltrují a zahustí. Sloupcovou chromatografií na silikagelu (promývadlo: ethylacetát/benzen) se získá 3,79 g alkylovaného produktu v podobě oleje.
Roztok 2,00 g alkylovaného produktu v 25 ml 10% vodné kyseliny chlorovodíkové a 50 ml tetrahydrofuranu se míchá při 25 ’C 18 hodin. Do reakční směsi se přidá nadbytek vodného roztoku hydroxidu sodného, potom se pod vakuem odstraní rozpouštědla. Zbytek se rozpustí ve vodě a roztok se zfiltruje, aby se odstranil trifenylmethanol. Filtrát se upraví na pH 3 až 3,5 použitím 10% chlorovodíkové kyseliny. Výsledná suspenze se míchá několik hodin, potom se odstraní tuhé látky filtrací. Sušením se získá 0,97 g produktu v podobě amorfní bílé tuhé látky.
NMR (200 MHz, DMSO-dg) δ 16,30 (š.S, 1H), 9,77 (s, 1H) ,
7,72-7,51 (m, 4H), 7,02 (A2B2, 4H), 5,57 (s, 2H), 2,81 (kvart.,
2H), 2,57 (t, 2H), 1,57 (sext., 2H), 1,23 (t, 3H), 0,86 (t, 3H).
Příklad 2
Část A: Příprava methyl-4 (5)-ethyl-2-propylimidazol-5 (4 )-karboxylové kyseliny
Směs 4,24 g methyl-2-pentinoátu a 4,41 g butamidoximu se míchá při 25 C po dobu 18 hodin. Sloupcovou chromatografií na silikagelu (promývadlo: 0 až 10% methanol/methylenchlorid) se získá 1,03 g oleje. Roztok tohoto oleje v xylenu se refluxuje 24 hodin. Po ochlazení se rozpouštědlo odstraní pod vakuem, zbytek se potom chromatografuje na silikagelu (promývadlo: 0 až 5% methanol/methylenchlorid), čímž se získá 0,41 g produktu v podobě voskovíté tuhé látky.
NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,87 (s, 3H) , 2,62 (t, 2H) ,
-6CZ 280018 B6
1,81-1,61 (m, 4H), 1,24 (t, 3H), 0,94 (t, 3H).
Část B: Příprava methyl-4-ethyl-2-propyl-l-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-karboxylové kyseliny
V názvu uvedená sloučenina se připravuje z methyl-4(5)-ethyl-2-propyl-imidazol-5(4)-karboxylové kyseliny postupem popsaným v příkladě 1, část D.
NMR (300 MHz, CDClg) δ 7,74 (m, 1H), 7,50-7,23 (m, 3H) , 7,03 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 5,60 (s, 2H), 3,83 (s, 3H) , 3,00-2,86 (m, 4H), 1,71-1,66 (m, 2H), 1,25 (t, 3H), 0,83 (t, 3H) .
Část C: Příprava 4-ethyl-2-propyl-l-[(2'-(lH-tetrazol-5~yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-karboxylové kyseliny
Roztok 0,61 g methyl-4-ethyl-2-propyl-l-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-5-yl)methyl]imidazol-5-karboxylové kyseliny, 5 ml 5% vodného roztoku hydroxidu sodného, 5 ml methanolu a 15 ml tetrahydrofuranu se refluxuje 120 hodin. Po ochlazení se rozpouštědla odstraní pod vakuem a zbytek se rozpustí ve 100 ml vody. Roztok se upraví na pH 4 použitím 10% chlorovodíkové kyseliny a potom se extrahuje směsí methylenchlorid/2-propanol 4:1. Spojené organické vrstvy se vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltrují a zahustí pod vakuem, čímž se získá 0,41 g produktu v podobě sklovité tuhé látky.
NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,71-7,51 (m, 4H), 7,08 (m, 4H), 5,73 (s, 2H), 2,96 (kvart., 2H), 2,84 (t, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,21 (t, 3H), 0,84 (t, 3H).
Sloučeniny uváděné v příkladech 3 až pravují postupy popsanými v příkladech 1 a (tabulka 2.
1) se přiTabulka 1
| Příklad | R1 | R2 | NMR (300 MHz) |
| 3 | methyl | CHO | a |
| 4 | terč, butyl | CHO | b |
| 5 | isopropyl | CHO | |
| 6 | isopropyl | co2h |
-7CZ 280018 B6 a NMR (DMSO-dg) δ 9,75 (s, 1H), 7,71-7,50 (m, 4H), 7,02 (A2B2, 4H), 5,55 (s, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,56 (sext., 2H) , 0,84 (t, 3H).
b NMR (CDC13) δ 10,13 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 5,60 (s, 2H), 2,81 (m, 2H),
1,73 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 0,95 (t, 3H).
Dávkové formy
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou podávat při léčení hypertense jakýmikoli způsoby, při nichž se dosahuje styku sloučeniny tvořící aktivní složku na místě působení v těle teplokrevného živočicha. Například, podávání může být parenterální, tj. subkutánní, intravenosní, intramuskulární nebo intraperitoneální. Výhodné podávání je orální cestou.
Sloučeniny se mohou podávat jakýmikoli běžnými prostředky dosažitelnými pro použití ve spojení s farmaceutiky, buď jako jednotlivá terapeutická činidla, nebo v kombinaci terapeutických činidel. Mohou se podávat samotné, ale obvykle se podávají s farmaceutickým nosičem vybraným na základě zvolené cesty podávání a normální farmaceutické praxe.
Pro účely tohoto popisu se pojmem teplokrevný živočich míní člen živočišné říše vlastnicí homeostatický mechanismus a patří sem savci a ptáci.
Podávaná dávka závisí na stáří, stavu zdraví a hmotnosti příjemce, na rozsahu nemoci, druhu souběžného léčení, provádí-li se nějaké, a na povaze požadovaného účinku. Obvykle činí denní dávka aktivní sloučeniny 1 až 500 miligramů na den. Obyčejně 10 až 100 miligramů na den v jedné nebo více aplikacích je účinná dávka potřebná k dosažení požadovaných účinků. Tyto dávky představují účinná množství jak pro léčení hypertense, tak i pro léčeni kongestivní srdeční nedostatečnosti, tj. pro snížení krevního tlaku a pro korekci hemodynamické zátěže na srdci k odstraněni kongesce.
Aktivní složka se může podávat orálně v tuhých dávkových formách, jako jsou kapsle, tablety a prášky, nebo v kapalných dávkových formách, jako jsou elixíry, syrupy a suspenze. Může se podávat také parenterálně, ve sterilních kapalných dávkových formách.
Želatinové kapsle obsahují aktivní složku a práškové nosiče, jako je laktosa, škrob, celulozové deriváty, stearan hořečnatý, stearová kyselina a podobně. Podobně se mohou používat zřeďovadla při výrobě lisovaných tablet. Jak tablety, tak i kapsle se mohou vyrábět jako produkty s prodlouženým uvolňováním, aby se dosáhlo plynulého uvolňování medikamentu v průběhu několika hodin. Lisované tablety se mohou povlékat cukrem, aby se dosáhlo povlaku k zamaskování nepříjemného omaku a aby se tablety chránily před atmosferickými vlivy. Mohou se také povlékat entericky pro selektivní rozklad v gastrointestinálním traktu.
-8CZ 280018 B6
Kapalné dávkové formy pro orální podávání mohou obsahovat barviva a chuťové látky, aby se tím zlepšilo jejich polykání.
Obvykle jsou vhodnými nosiči pro parenterální roztoky voda, vhodný olej, solanka, vodný roztok dextrosy (glukosy) a roztoky příbuzných cukrů, jakož i glykoly, jako je propylenglykol nebo polyethylenglykoly. Roztoky pro parenterální podávání obsahují s výhodou vodorozpustnou sůl aktivní sloučeniny, vhodný stabilizátor a v případě potřeby pufrovací látky. Jako vhodná stabilizační činidla přicházejí v úvahu antioxidační činidla, jako je bisulfit sodný, siřičitan sodný nebo askorbová kyselina, buď samotné, nebo v kombinaci. Používá se také kyselina citrónová a její soli a EDTA sodný. Kromě uvedeného mohou parenterální roztoky obsahovat ochranné látky, jako je benzalkoniumchlorid, methylparaben nebo propylparaben a chlorbutanol.
Vhodné farmaceutické nosiče jsou popisované v Remington1s Pharmaceutical Sciences, A. Osol., běžný odkazový text v tomto oboru.
Vodné farmaceutické dávkové formy pro podávání sloučenin podle tohoto vynálezu jsou následující:
Kapsle. Značný počet jednotkových kapslí se připravuje naplněním standartních dvoukusových kapslí z tvrdé želatiny, přičemž každá kapsle obsahuje 100 miligramů práškové aktivní složky, 150 miligramů laktosy, 50 miligramů celulosy a 6 miligramů stearanu hořečnatého.
Měkké želatinové kapsle. Směs aktivní složky ve vyluhovatelném oleji, jako je sojový olej, olej ze semen bavlníku nebo olivový olej, se po přípravě injektuje pomocí positivně výtlakové pumpy do želatiny, čímž vznikají měkké želatinové kapsle obsahující po 100 miligramech aktivní látky. Kapsle se promyjí a vysuší .
Tablety. Značné množství tablet se připravuje konvenčními postupy, takže dávkové jednotky obsahují 100 miligramů aktivní látky, 0,2 miligramu koloidního kysličníku křemičitého, 5 miligramů stearanu hořečnatého, 275 miligramů mikrokrystalické celulosy, 11 miligramů škrobu a 98,8 miligramů laktosy. Mohou se používat vhodné povlaky, aby se zlepšila chuť nebo prodloužila absorpce.
Injekce. Parenterální směs vhodná pro podávání injekčně se připraví smícháním 1,5 % hmot, aktivní látky s 10% objemovými propylenglykolu. Roztok se doplní na objem vodou pro injekce a sterilizuje.
Suspenze. Vodná sudpenze pro orální podáváni se připraví tak, že každých 5 mililitrů obsahuje 100 miligramů jemně rozmělněné aktivní složky, 100 miligramů karboxymethylcelulosy sodné, 5 miligramů benzoátu sodného, 1,0 gram roztoku sorbitu, U.S.P., a 0,025 mililitru vanilinu.
Claims (5)
1. 4-Alkyl-2-propyl-l-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl] imidazol-5-karboxaldehydy a-5-karboxykyseliny obecného vzorce I (I) ve kterém
R2 znamená -CHO nebo -COOH, přičemž, když R2 je -CHO,
R1 značí methyl, ethyl, i-propyl nebo t-butyl, a když
R2 je-COOH,
R1 značí ethyl nebo i-propyl.
2. 4-Alkyl-2-propyl-l-[(2 * — (lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl] imidazol-5-karboxaldehydy a -5-karboxykyseliny podle nároku
2 τ
1, obecného vzorce I, v němž R znamená -CHO a R je ethyl.
3. 4-Alkyl-2-propyl-l-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl] imidazol-5-karboxaldehydy a -5-karboxykyseliny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R2 je -CHO a R1 je t-butyl.
4. 4-Alkyl-2-propyl-l-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifeny1-4-yl)methyl] imidazol-5-karboxaldehydy a -5-karboxykyseliny podle nároku 1, obecného vzorce I, v němž R2 je -COOH a R1 je ethyl.
5. Farmaceutický prostředek s antihyperťensivním účinkem, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje 4-alkyl-2-propyl-l-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)methyl]imidazol-5-karboxaldehydy a -5-karboxykyseliny podle nároků 1 až 4.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55263790A | 1990-07-13 | 1990-07-13 | |
| US07/650,258 US5137902A (en) | 1990-07-13 | 1991-02-04 | 4-alkylimidazole derivatives and anti-hypertensive use thereof |
| PCT/US1991/004826 WO1992000977A2 (en) | 1990-07-13 | 1991-07-15 | 4-alkylimidazole derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ391292A3 CZ391292A3 (en) | 1993-12-15 |
| CZ280018B6 true CZ280018B6 (cs) | 1995-09-13 |
Family
ID=27070086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS923912A CZ280018B6 (cs) | 1990-07-13 | 1991-07-15 | 4-alkylimidazolové deriváty |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5137902A (cs) |
| EP (1) | EP0539509B1 (cs) |
| JP (1) | JP2550455B2 (cs) |
| KR (1) | KR0162669B1 (cs) |
| AT (1) | ATE121087T1 (cs) |
| AU (1) | AU639400B2 (cs) |
| BG (1) | BG61341B1 (cs) |
| CA (1) | CA2087274C (cs) |
| CZ (1) | CZ280018B6 (cs) |
| DE (1) | DE69108913T2 (cs) |
| DK (1) | DK0539509T3 (cs) |
| ES (1) | ES2071325T3 (cs) |
| FI (1) | FI102752B (cs) |
| HU (2) | HUT63411A (cs) |
| IE (1) | IE69849B1 (cs) |
| IL (1) | IL98794A (cs) |
| MY (1) | MY140243A (cs) |
| NO (1) | NO303015B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ238920A (cs) |
| PL (1) | PL168311B1 (cs) |
| RO (1) | RO111270B1 (cs) |
| SK (1) | SK279326B6 (cs) |
| WO (1) | WO1992000977A2 (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5616599A (en) * | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
| DE4132633A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Cyclisch substituierte imidazolyl-propensaeurederivate |
| US5250558A (en) * | 1992-01-28 | 1993-10-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as neurotensin antagonists used to treat psychosis |
| WO1993017681A1 (en) * | 1992-03-02 | 1993-09-16 | Abbott Laboratories | Angiotensin ii receptor antagonists |
| GB9218449D0 (en) | 1992-08-29 | 1992-10-14 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US5310929A (en) * | 1992-08-06 | 1994-05-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists |
| JP3501484B2 (ja) * | 1992-12-17 | 2004-03-02 | 三共株式会社 | ビフェニル誘導体 |
| US5338740A (en) * | 1993-07-13 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Angiotensin II receptor antagonists |
| SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| WO2001082858A2 (de) * | 2000-05-04 | 2001-11-08 | Ipf Pharmaceuticals Gmbh | Neue verbindungen zur behandlung inflammatorischer und kardiovaskulärer erkrankungen |
| DE602005025755D1 (de) | 2004-06-04 | 2011-02-17 | Teva Pharma | Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung |
| US20070054948A1 (en) * | 2004-09-02 | 2007-03-08 | Lilach Hedvati | Purification of olmesartan medoxomil |
| KR100953878B1 (ko) * | 2004-09-02 | 2010-04-22 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 올메살탄 메독소밀의 정제 |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| MX354786B (es) | 2007-06-04 | 2018-03-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos. |
| CA2726917C (en) | 2008-06-04 | 2018-06-26 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2010009319A2 (en) | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| WO2014151200A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| JP6606491B2 (ja) | 2013-06-05 | 2019-11-13 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4820843A (en) * | 1987-05-22 | 1989-04-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
| US4880804A (en) * | 1988-01-07 | 1989-11-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles |
| US5015651A (en) * | 1988-01-07 | 1991-05-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists |
| CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| US5064825A (en) * | 1989-06-01 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists |
| DE69025473T2 (de) * | 1989-06-30 | 1996-10-17 | Du Pont | Substituierte imidazole und ihre verwendung als hemmmstoff fur angiotensin ii |
| AU645022B2 (en) * | 1989-06-30 | 1994-01-06 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Fused-ring aryl substituted imidazoles |
| DE4132633A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Cyclisch substituierte imidazolyl-propensaeurederivate |
-
1991
- 1991-02-04 US US07/650,258 patent/US5137902A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-11 IL IL9879491A patent/IL98794A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-11 NZ NZ238920A patent/NZ238920A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-12 IE IE243891A patent/IE69849B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-12 MY MYPI91001263A patent/MY140243A/en unknown
- 1991-07-15 CA CA002087274A patent/CA2087274C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 SK SK3912-92A patent/SK279326B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 JP JP3513329A patent/JP2550455B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 DE DE69108913T patent/DE69108913T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 AU AU83116/91A patent/AU639400B2/en not_active Expired
- 1991-07-15 KR KR1019930700076A patent/KR0162669B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 HU HU924058A patent/HUT63411A/hu unknown
- 1991-07-15 EP EP91914167A patent/EP0539509B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 ES ES91914167T patent/ES2071325T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 PL PL91297616A patent/PL168311B1/pl unknown
- 1991-07-15 HU HU9204058A patent/HU223530B1/hu active IP Right Grant
- 1991-07-15 DK DK91914167.1T patent/DK0539509T3/da active
- 1991-07-15 WO PCT/US1991/004826 patent/WO1992000977A2/en active IP Right Grant
- 1991-07-15 CZ CS923912A patent/CZ280018B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 AT AT91914167T patent/ATE121087T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 RO RO93-00803A patent/RO111270B1/ro unknown
-
1993
- 1993-01-11 NO NO930088A patent/NO303015B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-01-12 FI FI930109A patent/FI102752B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-02-11 BG BG97438A patent/BG61341B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ280018B6 (cs) | 4-alkylimidazolové deriváty | |
| JP5064024B2 (ja) | イマチニブの製造方法、及び該方法により製造されたイマチニブ | |
| FI63757B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara kinoxalin- och kinazolinderivat | |
| JP5250760B2 (ja) | イミダゾール−５−カルボン酸系誘導体、製造方法及びその応用 | |
| EP1861391B1 (en) | Methods for preparing substituted sulfoxide compounds | |
| SK13195A3 (en) | Imidazole carboxylic acids and pharmaceutical agent containing thereof | |
| KR101112515B1 (ko) | 이미다졸-5- 카복실산 유도체의 염 및 그 제조방법 및 상기 염으로 구성되는 약학 조성물 | |
| EP0485929A1 (de) | Substituierte Azole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| EA008249B1 (ru) | Новые пролекарства (n-2-пиридил-n-2-гидроксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-(4-амидинофениламинометил)бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, их получение и их применение в качестве лекарственных средств | |
| HU195786B (en) | Process for producing 5-substituted-6-aminopyrimidine-derivatives and pharmaceutical preparations containing same | |
| US4476135A (en) | Amino-2,1,3-benzothiadiazole and -benzoxadiazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3077046B2 (ja) | 新規なキナゾリン誘導体 | |
| JPS5976083A (ja) | ジヒドロピリジン類 | |
| JP2524420B2 (ja) | ピペリジン誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| HU210071A9 (hu) | 4-Alkil-imidazoi-származékok és azok vérnyomáscsökkentőként történő alkalmazása | |
| WO2000031071A1 (en) | 2-alkyl-5-halo-3-[2'-(tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]-3h-imidazole-4-carboxaldehyde acetal derivatives, their preparation and use | |
| CN1034718A (zh) | 新型(芳基或杂芳基甲基)-2，2′-双-1h-咪唑 | |
| HU191498B (en) | Process for producing acridinone derivatives | |
| CS242898B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 1,4-dihydropyridinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20110715 |