SK279326B6 - Antihypertenzívne zlúčeniny a farmaceutický prostr - Google Patents
Antihypertenzívne zlúčeniny a farmaceutický prostr Download PDFInfo
- Publication number
- SK279326B6 SK279326B6 SK3912-92A SK391292A SK279326B6 SK 279326 B6 SK279326 B6 SK 279326B6 SK 391292 A SK391292 A SK 391292A SK 279326 B6 SK279326 B6 SK 279326B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compounds
- ethyl
- antihypertensive
- propyl
- milligrams
- Prior art date
Links
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 title claims description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- GFAZHVHNLUBROE-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybutan-2-one Chemical compound CCC(=O)CO GFAZHVHNLUBROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOMATQMEHRJKLO-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-ylmethanol Chemical class OCC1=NC=CN1 ZOMATQMEHRJKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- -1 benzyl halide Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYWMCFOWDYFYLV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=NC=CN1 KYWMCFOWDYFYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CNC=N1 ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMARTVCBGPLKJH-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3-[[4-phenyl-3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]methyl]-2-propylimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(O)=O)N1CC(C=C1C2=NNN=N2)=CC=C1C1=CC=CC=C1 LMARTVCBGPLKJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- BWFPGXWASODCHM-UHFFFAOYSA-N copper monosulfide Chemical compound [Cu]=S BWFPGXWASODCHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L copper;diacetate;hydrate Chemical compound O.[Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009097 homeostatic mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007031 hydroxymethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012633 leachable Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- IXSZSIMGWQECBU-UHFFFAOYSA-N methyl 5-ethyl-2-propyl-3-[[3-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(=O)OC)N1CC1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)=C1 IXSZSIMGWQECBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIMUCESYAVHLEO-UHFFFAOYSA-N methyl 5-ethyl-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCC1=NC(CC)=C(C(=O)OC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 DIMUCESYAVHLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008684 selective degradation Effects 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Antihypertenzívne zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom r2 je -CHO, alebo -COOH, pričom, keď R 2 je -CHO, R1 je metyl, etyl, i-propyl alebo t-butyl, a keď R2 je -COOH, Rl je etyl alebo i-propyl. Tieto zlúčeniny sa používajú ako účinné antihypertenzívne činidlá.
(x)
Oblasť techniky
Vynález sa týka skupiny 4-alkylimidazolových zlúčenín, ktoré majú pozoruhodné a neočakávané účinky ako antihypertensivá. Táto prihláška je čiastočne pokračovacou prihláškou k U. S. prihláške č. 07/552 637, podanej dňa 13. júla 1990.
Doterajší stav techniky
Carini a Duncia, európska patentová prihláška s publikačným číslom (EPA) 0 253 310, publikovaná 20. januára 1988, opisujú triedu imidazolových angiotensinových II antagonistov, ktoré sú užitočné pri liečení hypertenzie a kongestívnej srdečnej nedostatočnosti. Zlúčeniny sú aktívne, ak sa podávajú intravenóznou injekciou. Niektoré z týchto zlúčenín sú účinné tiež orálne. Celkový opis zahrnuje isté 4-alkyl-2-propyl-l-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)-metyl]imidazoly substituované v polohe 5 imidazolového kruhu halogénom, nitroskupinou, trifluormethylom alebo kyanoskupinou.
Carini, Duncia a Wong, medzinárodná prihláška s publikačným číslom WO 89/06233, publikovaná 13. júla 1989, opisujú rovnakú triedu imidazolových angiotensinových II antagonistov a tiež opisujú ďalšie imidazolové angiotensinové II antagonisty, ktoré sú vhodné na liečenie hypertenzie a kongestívnej srdcovej nedostatočnosti. Niektoré z dodatočne opisovaných zlúčenín sú orálne aktívne. Celkový opis WO 89/06233 zahrnuje zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ale zlúčeniny podľa tohto vynálezu nie sú jednotlivo opisované.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je trieda 4-alkylimidazolových zlúčenín, ktoré prejavujú pozoruhodné a neočakávané účinky ako antihypertenzivá v porovnaní so zlúčeninami jednotlivo opisovanými v EPA 0 253 310 a WO 89/06233, ktoré boli testované. Zlúčeninami podľa tohto vynálezu sú 4-alkyl-2-propyl-1 -[(2'-( 1 H-tetrazol-5yl)bifenyl-4-yl)-metyl]imidazol-5-karboxaldehydy a -5-karobxylové kyseliny všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R2 je -CHO alebo -COOH, pričom keď R2 je -CHO, R1 je metyl, etyl, i-propyl alebo t-butyl a keď R2 je -COOH, RÍ je etyl alebo i-propyl.
Najvýhodnejšie, z hľadiska vynikajúceho orálneho antihypertenzívneho účinku, sú zlúčeniny uvedeného všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 znamená -CHO a FĎ je etyl alebo t-butyl, ako aj zlúčenina vzorca (I), v ktorom R2 znamená -COOH a R1 je etyl.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktoré boli testované, majú rovnakú alebo väčšiu orálnu antihypertenzívnu mohutnosť, než ktorákoľvek zo zlúčenín jednotlivo opisovaných v EPA 0 253 310 a WO 89/06233, ktoré boli tiež testované . Najvýhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu majú orálny hypetenzívny účinok približne 2 až 4 krát vyšší než najúčinnejšie zlúčeniny jednotlivo opisované v EPA 0 253 310 a WO 89/06233, ktoré boli testované.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú tiež vysoko aktívnymi antihypertenzívnymi činidlami, ak sa podávajú pomocou intravenóznej injekcie.
Zlúčeniny vzorca (I) sa môžu pripravovať chemickým postupom, ktorý je opísaný v schéme 1. Imidazolaldehydy (V) alebo imidazolové estery (VI) sa nechajú reagovať s vhodne chráneným benzylhalogenidom, tosylátom alebo mesylátom (IX), pripravenými podľa U. S. patentu 4820843 v prítomnosti zásady, ako je uhličitan draselný atď., v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, pri 20 až 100 °C počas 1 až 48 hodín. Pri týchto alkyláciách vzniká zmes regioisomerov, v ktorých prevládajúcim produktom je regioisomer, zodpovedajúci vzorcu (I). Odstránenie trifenylmetylovej chrániacej skupiny vodnými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, sa uskutočňuje, ak je to vhodné, saponifikáciou esterovej skupiny vodným hydroxidom, čim sa získavajú zlúčeniny podľa tohto vynálezu.
Schéaa 1
K
R2=CHO(V) «lebo CO2CH3(VI)
1. ÄjCOjr DMF, 25 °C
2. lotftCÍ, THF
I (kde R*·* CHO) (X) R2- COjCHj
I (kde R4- CO_H)
Intermediáme aldehydy (V) a estery (VI) sa môžu pripravovať postupom opísaným v schéme 2. Dialkylimidazoly (IV) sa vyrábajú klasickou syntézou imidazolov podľa Weidenhagena. V tomto prípade sa na a-hydroxyketon (111) pôsobí butyraldehydom (11) za prítomnosti octanu meďnatého a amoniaku.
Hydroxymetylácia zlúčeniny (IV) sa uskutočňuje za použitia formaldehydu a vodnej kyseliny tak, ako je opísané Kempem et al. v U. S. patente 4 278 801. Oxidácia intermediámych hydroxymetylimidazolov činidlami, ako je kysličník manganičitý alebo dusičnan ceričito-amónny (CAN) vedie k požadovaným aldehydom (V). Estery (VI) sa môžu pripravovať oxidáciou hydroxymetylimidazolov alebo aldehydov (V) na imidazolkarboxylové kyseliny s následnou esterifikáciou kyselín, čo je odborníkovi dobre známe, podobne sa môžu aldehydy (V) oxidovať priamo na estery (VI) zmesí NaCN/octová kyseliny/MnO2 v metanole (Corey et al., J. Am. Chem. Soc. (1968) 90, 5616).
SK 279326 Β6
Schéma 2
NH., EtOH, a20
Cu(CAc)2« reflux
R1cccH2oa (III)
1) CMjO, HC1, HjO, raflax
2| HnOj ijj.l.r CM
(VI)
XnO2> HeOB,
HOÄc. NaCN
Ďalšia metóda na prípravu imidazolových esterov (VI) je uvedená v schéme 3. Tento spôsob predstavuje dvojstupňový postup, pri ktorom sa acetylenický ester (VIII) nechá reagovať s butamidoximom (IX) a intermediámy adičný produkt sa zahreje na 100 až 200 °C v rozpúšťadle, ako je xylén, toluén alebo difenyléter, za refluxu (pozri Paul R. et al., J. Med. Chem. (1985) 28,1704).
Schéna 3 alC;CS (VII)
1,1» aUjCCl
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu a ich príprava sú bližšie objasnené v nasledujúcich príkladoch, ktoré však vynález nijako neobmedzujú. Ak nie je inak uvedené, udávajú sa teploty v týchto príkladoch vždy v stupňoch Celsia a diely a percentá sa udávajú hmotnostné.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Časť A: Príprava 4-(5)-etyl-2-propylimidazolu
Do intenzívne miešanej zmesi 144 ml butyraldehydu a 480 g monohydrátu octanu meďnatého v 2000 ml 25%ného vodného amoniaku pri 0 °C sa pridá 82,4 ml 1-hydroxy-2-butanonu, a to po kvapkách v priebehu pol hodiny. Zmes sa potom zahrieva pri 80 až 100 °C pol hodiny. Zmes sa nechá vychladnúť, rozpúšťadlo sa dekantuje a zvyšná látka sa rozotrie s vodným alkoholom. Filtráciou sa získa výsledná šedozelená tuhá látka.
Do suspenzie uvedenej tuhej látky vo vode sa pri 80 °C uvádza klokotaním plynný sírovodík počas pol hodiny.
Zmes sa potom za tepla sfiltruje, aby sa odstránil tuhý sírnik meďný. Po ochladení sa filtrát extrahuje metylenchloridom. Spojené organické fázy sa premyjú soľankou a vysušia nad bezvodným síranom sodným. Po filtrácii a zahustení sa získa 10,1 g produktu v podobe viskózneho oleja. Malá vzorka produktu sa prekryštalizuje zo zmesi 1-chlórbután/hexán, čím sa získa tuhá látka s teplotou topenia 68,5 až 70 °C. Zvyšný surový produkt sa použije v nasledujúcej reakcii, bez ďalšieho čistenia.
NMR (200 MHz, CDC13) δ 7,60 (š. s. 1H), 6,64 (s, 1H), 2,61 (m, 4H), 1,73 (sext., 2H), 1,21 (t, 3H), 0,94 (t, 3H).
Časť B: Príprava 4-(5)-etyl-5-(4)-hydroxymetyl-2-propylimidazolu
Roztok 10,0 g 4(5)-etyl-2-propylimidazolu, 6,0 g 37 % vodného formaldehydu, 32,5 g koncentrovanej chlorovodíkovej kyseliny a 43 ml vody sa zahrieva za varu (refluxuje) počas 65 hodín. Po ochladnutí sa zmes zriedi vodou a pH výsledného roztoku sa upraví na hodnotu 10 použitím 10 % vodného hydroxidu sodného a potom sa extrahuje zmesou chloroform/2-propanol 4:1. Spojené organické vrstvy sa premyjú soľankou, vysušia nad bezvodým síranom sodným, sfiltrujú a zahustia. Stĺpcová chromatografia na silikagéli/premývadlo: 10 % metanol/chloroform s 0,2 % kone, amoniaku/ s následným prekryštalizovaním z etylacetátu sa získa 5,86 g produktu, 1.1. 159 až 160 °C.
NMR (200 MHz, DMSO - dg) δ 11,28 (š. s, 1H), 4,62 (š. s, 1H), 4,26 (s, 2H), 2,47 (m, 4H), 1,61 (sext., 2H), 1,09 (t, 3H), 0,88 (t, 3H).
Časť C: Príprava 4-(5)-etyl-2-propylimidazol-5(4)-karboxaldehydu
K roztoku 5,60 g 4(5)-etyl-5(4)-hydroxymetyl-2-propylimidazolu v 85 ml ľadovej kyseliny octovej pri 25 °C sa pridá 72 ml l,0N dusičnanu ceričitoamónneho vo vode v priebehu 1 hodiny. Výsledný roztok sa mieša pri 25 °C jednu hodinu a potom sa vleje do vody. Tento roztok sa upraví približne na pH 5 použitím vodného roztoku hydroxidu sodného (pridá sa asi 0,9 ekvivalenu vzťahujúce sa na použitú kyselinu octovú) a potom sa extrahuje chloroformom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (2 krát) a soľankou, vysušia nad bezvodým síranom sodným, sfiltrujú a zahustia, čím sa získa 3,70 g produktu v podobe žltého oleja.
NMR (200 MHz, CDCI3) δ 9,66 (s, 1H), 2,93 - 2,73 (m, 4H), 1,79 (sext., 2H), 1,32 (t, 3H), 0,96 (t, 3H).
Časť D: Príprava 4-etyl-2-propyl-l-[(2'-lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]imidazol-5-karboxaldehydu
Roztok 1,76 g 4(5)-etyl-2-propylimidazol-5(4)-karboxaldehydu, 2,95 g bezvodného uhličitanu sodného, 6,95 g 4'-brommctyl-2-(trifenylmetyl)terazol-5-yl)bifenylu (čistota asi 85 %, pripraveného postupom podľa U. S. patentu č. 4 820 843) a 30 ml dimetylformamidu sa mieša pri 25 °C počas 22 hodín. Reakčná zmes sa sfiltruje a filtrát sa zahustí pod vákuom, zvyšok sa zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a soľankou, vysušia nad bezvodým síranom sodným, sfiltrujú a zahustia. Stĺpcovou chromatografiou na silikagél (premývadlo : etylacetát)benzén) sa získa 3,79 g alkylovaného produktu v podobe oleja.
Roztok 2,00 g alkylovaného produktu v 25 ml 10 % vodnej kyseliny chlorovodíkovej a 50 ml tetrahydrofúránu sa mieša pri teplote 25 °C 18 hodín. Do reakčnej zmesi sa pridá nadbytok vodného roztoku hydroxidu sodného, tým sa pod vákuom odstránia rozpúšťadlá. Zvyšok sa rozpustí vo vode a roztok sa sfiltruje, aby sa odstránil trifenylmetanol. Filtrát sa upraví na pH 3 až 3,5 použitím 10 % chlorovodíkovej kyseliny. Výsledná suspenzia sa mieša niekoľko hodín, tým sa filtráciou odstránia tuhé látky. Sušením sa získa 0,97 g produktu v podobe amorfnej bielej tuhej látky. NMR (200 MHz, DMSO-dó) δ 16,30 (š. s, IH), 9,77 (s, IH), 7,72 - 7,51 (m, 4H), 7,02 (A2B2, 4H), 5,57 (s, 2H),
2.81 (kvárt., 2H), 2,57 (t, 2H), 1,57 (sext., 2H) 1,23 (t, 3H), 0,86 (t, 3H).
Príklad 2
Časť A: Príprava metyl-4(5)-etyl-2-propylimidazol.5(4)-karboxylovej kyseliny
Zmes 4,24 g metyl-2-pentyloátu a 4,41 g butamidoxu sa mieša pri teplote 25 °C počas 18 hodín. Stĺpcovou chromatografiou na silikagél / premývadlo: 0 až 10 % metanol / metylénchlorid/ sa získa 1,03 g oleja. Roztok tohto oleja v xyléne sa refluxuje 24 hodín. Po ochladnutí sa rozpúšťadlo odstráni pod vákuom, zvyšok sa potom chromatografuje na silikagél / premývadlo: 0 až 5 % metanol/metylénchlorid/, čím sa získa 0,41 g produktu v podobe voskovitej tuhej látky.
NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,87 (s, 3H), 2,62 (t, 2H),
1.81 -1,61 (m, 4H), 1,24 (t, 3H), 0,94 (t, 3H).
Časť B: Príprava metyl-4-etyl-2-propyl-l-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]imidazol-5 -karboxylovej kyseliny
V názve uvedenej zlúčeniny sa pripravuje z mctyl-4(5)-etyl-2-propyl-imidazol-5(4)-karboxylovej kyseliny postupom, ktorý je opísaný v príklade 1, časť D.
NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,74 (m, IH) 7,50 - 7,23 (m, 3H), 7,03 (d, 2H) 6,86 (d, 2H) 5,60 (s, 2H), 3,83 (s, 3H) 3,00 - 2,86 (m, 4H), 1,71 - 1,66 (m, 2H), 1,25 (t, 3H), 0,83 (t, 3H).
Časť C: Príprava 4-etyl-2-propyl-l-[(2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny Roztok 0,61 g metyl-4-etyl-2-propyl-l-[(2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-5-yl)metyl]imidazol-5-karboxylovej kyseliny, 5 ml 5 % vodného roztoku hydroxidu sodného, 5 ml metanolu a 15 ml tetrahydrofuránu sa refluxuje 120 hodín. Po ochladnutí sa rozpúšťadlá odstránia pod vákuom a zvyšok sa rozpustí v 100 ml vody. Roztok sa upraví na pH 4 použitím 10 % chlorovodíkovej kyseliny a potom sa extrahuje zmesou metylénchlorid/2-propanol 4:1. Spojené organické vrstvy sa vysušia nad bezvodým síranom sodným, sfiltrujú a zahustia pod vákuom, čím sa získa 0,41 g produktu v podobe sklovitej tuhej látky.
NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,71 - 7,51 (m, 4H), 7,08 (m, 4H), 5,73 (s, 2H), 2,96 (kvárt., 2H), 2,84 (t, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,21 (t, 3H), 0,84 (t, 3H).
Zlúčeniny, ktoré sú uvedené v príkladoch 3 až 6 (tabuľka) sa pripravujú postupmi, ktoré sú opísané v príkladoch 1 a 2.
Príklad
Tabuľka
iaaorooyl a NMR (DMSO-dg) δ 9,75 (s, IH), 7,71 - 7,50 (m, 4H), 7,02 (A2B2, 4H), 5,55 (s, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,56 (sext., 2H), 0,84 (t, 3H).
b NMR (CDCI3) δ 10,13 (s, IH), 7,99 (d, IH), 7,51 (m, 2H), 7,41 (m, IH), 7,14 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 5,60 (s, 2H),
2,81 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 0,95 (t, 3H).
Podľa vynálezu sa zlúčeniny môžu podávať pri liečení hypertenzie akýmikoľvek spôsobmi, pri ktorých sa dosahuje styk zlúčeniny tvoriacu aktívnu zložku na mieste pôsobenia v tele teplokrvného živočícha. Napríklad, podávanie môže byť parcnterálne, t. j. subkutánne, intravenózne, intramuskuláme alebo intraperitoneálne. Výhodné podávanie je orálnou cestou.
Zlúčeniny sa môžu podávať akýmikoľvek bežnými prostriedkami dosiahnuteľnými na použitie v spojení s farmaceutikami, buď ako jednotlivé terapeutické činidlá, alebo v kombinácii terapeutických činidiel. Môžu sa podávať samostatné, ale obvykle sa podávajú s farmaceutickým nosičom vybraným na základe zvolenej cesty podávania a normálnej farmaceutickej praxe.
Pre ciele opisu sa pod pojmom teplokrvný živočích rozumie člen živočíšnej ríše vlastniaci homeostatický mechanizmus a patria sem savci a vtáky.
Podávaná dávka závisí od veku, zdravotného stavu a váhy príjemcu, od rozsahu choroby, druhu súbežného liečenia, ak sa nejaké uskutočňuje, a od povahy požadovaného účinku. Obyčajne denná dávka aktívnej zlúčeniny robí 1 až 500 miligramov na deň. Obyčajne 10 až 100 miligramov na deň v jednej alebo viacerých aplikáciách je účinná dávka, ktorá je potrebná k dosiahnutiu požadovaných účinkov. Tieto dávky predstavujú účinné množstvá tak na liečenie hypertenzie, ako i na liečenie kongestívnej srdcovej nedostatočnosti, t. j. na zníženie krvného tlaku a na korekciu hemodynamickej záťaže na srdce k odstráneniu kongescie.
Aktívna zložka sa môže podávať orálne v tuhých dávkových formách, ako sú kapsuly, tabletky a prášky, alebo v kvapalných dávkových formách, ako sú elixíry, sirupy a suspenzie. Môže sa podávať tiež parenterálne, v sterilných kvapalných dávkových formách.
Želatínové kapsuly obsahujú aktívnu zložku a práškové nosiče, ako je laktóza, škrob, celulózové deriváty, stearan horečnatý, stearová kyselina a podobne. Podobne sa môžu používať zrieďovadlá pri výrobe lisovaných tabletiek. Tak tabletky, ako i kapsuly sa môžu vyrábať ako produkty s predĺženým uvoľňovaním, aby sa dosiahlo plynulé uvoľ
1,0 gramu roztoku sorbitu, U. S. P. a 0,025 mililitra vanilínu.
ňovanie medikamentu v priebehu niekoľkých hodín. Lisované tabletky sa môžu obaľovať cukrom, aby sa dosiahlo povlaku k zamaskovaniu nepríjemného ohmatu a aby sa tabletky chránili pred atmosférickými vplyvmi. Môžu sa tiež obaľovať entericky pre selektívny rozklad v gastrointestinálnom trakte.
Kvapalné dávkové formy na orálne podávanie môžu obsahovať farbivá a chuťové látky, aby sa tým zlepšilo ich prehltanie.
Vhodnými nosičmi na parenterálne roztoky sú obyčajne voda, vhodný olej, soľanka, vodný roztok dextrosy (glukózy) a roztoky príbuzných cukrov, ako i glykoly, ako je propylénglykol alebo polyetylénglykoly. Roztoky na parenterálne podávanie obsahujú výhodne vodorzpustnú soľ aktívnej zlúčeniny, vhodný stabilizátor a v prípade potreby pufrovacie látky. Ako vhodné stabilizačné činidlá prichádzajú do úvahu antioxidačné činidlá, ako je bisulfit sodný , siričitan sodný alebo askorbová kyseliny, buď samostatné alebo v kombinácii. Používa sa tiež kyselina citrónová a jej soli a EDTA sodný. Okrem uvedeného môžu parenterálne roztoky obsahovať ochranné látky, ako je benzalkoniumchlorid, metylparaben alebo propylparaben a chlórbutanol.
Vhodné farmaceutické nosiče sú opisované v Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Dsol., bežný odkazový text v tomto obore.
Vhodné farmaceutické dávkové formy na podávanie zlúčenín podľa tohto vynálezu sú nasledovné:
Kapsuly
Značný počet jednotkových kapsúl sa pripravuje naplnením štandartných dvojkusových kapsúl z tvrdej želatíny, pričom každá kapsula obsahuje 100 miligramov práškovej aktívnej zložky, 150 miligramov laktózy, 50 miligramov celulózy 6 miligramov stearanu horečnatého.
Mäkké želatínové kapsuly
Zmes aktívnej zložky vo vylúhovateľnom oleji, ako je sójový olej, olej zo semien bavlníka alebo olivový olej sa po príprave injektuje pomocou pozitívne výtlakovej pumpy do želatíny, pričom vznikajú mäkké želatínové kapsuly, ktoré obsahujú po 100 miligramoch aktívnej látky. Kapsuly sa premyjú a vysušia.
Tabletky
Značné množstvo tabletiek sa pripravuje konvenčnými postupmi, takže dávkové jednotky obsahujú 100 miligramov aktívnej látky, 0,2 miligramu koloidného kysličníka kremičitého, 5 miligramov stearanu horečnatého, 275 miligramov mikrokryštalickej celulózy, 11 miligramov škrobu a 98,8 miligramov laktózy. Môžu sa používať vhodné povlaky, aby sa zlepšila chuť, alebo aby sa predĺžila absorpcia.
Injekcie
Parenterálna zmes, vhodná na podávanie injekciou, sa pripraví zmiešaním 1,5 % hmotnostných aktívnej látky s 10 % objemovými propylénglykolu. Roztok sa doplní na objem vodou pre injekcie a sterelizuje sa.
Suspenzie
Vodná suspenzia na orálne podávanie sa pripraví tak, že každých 5 mililitrov obsahuje 100 miligramov jemne rozomletej aktívnej zložky, 100 miligramov karboxymetylcelulózy sodnej, 5 miligramov benzoátu sodného,
Claims (5)
1. Antihypertenzívne zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v ktorom R^ znamená -CHO alebo -COOH, pričom keď R2 je -CHO, Rl značí metyl, etyl, i-propyl alebo t-butyl a keď r2 je -COOH, Rl značí etyl alebo i-propyl.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 znamená -CHO a Rl je etyl.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde r2 je -CHO a Rl je t-butyl.
4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R 2 je -COOH a R* je etyl.
5. Farmaceutický prostriedok s antihypertenzívnym účinkom, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55263790A | 1990-07-13 | 1990-07-13 | |
| US07/650,258 US5137902A (en) | 1990-07-13 | 1991-02-04 | 4-alkylimidazole derivatives and anti-hypertensive use thereof |
| PCT/US1991/004826 WO1992000977A2 (en) | 1990-07-13 | 1991-07-15 | 4-alkylimidazole derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK391292A3 SK391292A3 (en) | 1993-07-07 |
| SK279326B6 true SK279326B6 (sk) | 1998-10-07 |
Family
ID=27070086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK3912-92A SK279326B6 (sk) | 1990-07-13 | 1991-07-15 | Antihypertenzívne zlúčeniny a farmaceutický prostr |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5137902A (sk) |
| EP (1) | EP0539509B1 (sk) |
| JP (1) | JP2550455B2 (sk) |
| KR (1) | KR0162669B1 (sk) |
| AT (1) | ATE121087T1 (sk) |
| AU (1) | AU639400B2 (sk) |
| BG (1) | BG61341B1 (sk) |
| CA (1) | CA2087274C (sk) |
| CZ (1) | CZ280018B6 (sk) |
| DE (1) | DE69108913T2 (sk) |
| DK (1) | DK0539509T3 (sk) |
| ES (1) | ES2071325T3 (sk) |
| FI (1) | FI102752B1 (sk) |
| HU (2) | HUT63411A (sk) |
| IE (1) | IE69849B1 (sk) |
| IL (1) | IL98794A (sk) |
| MY (1) | MY140243A (sk) |
| NO (1) | NO303015B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ238920A (sk) |
| PL (1) | PL168311B1 (sk) |
| RO (1) | RO111270B1 (sk) |
| SK (1) | SK279326B6 (sk) |
| WO (1) | WO1992000977A2 (sk) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5616599A (en) * | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
| DE4132633A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Cyclisch substituierte imidazolyl-propensaeurederivate |
| US5250558A (en) * | 1992-01-28 | 1993-10-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as neurotensin antagonists used to treat psychosis |
| US5326776A (en) * | 1992-03-02 | 1994-07-05 | Abbott Laboratories | Angiotensin II receptor antagonists |
| GB9218449D0 (en) | 1992-08-29 | 1992-10-14 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US5310929A (en) * | 1992-08-06 | 1994-05-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists |
| NO304429B1 (no) * | 1992-12-17 | 1998-12-14 | Sankyo Co | Bifenylderivater, farmas°ytisk preparat og deres anvendelse for fremstilling av et medikament for behandling av hypertensjon og hjertesykdom |
| US5338740A (en) * | 1993-07-13 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Angiotensin II receptor antagonists |
| SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| AU2001267404A1 (en) * | 2000-05-04 | 2001-11-12 | Ipf Pharmaceuticals Gmbh | Novel compounds for the treatment of inflammatory and cardiovascular diseases |
| CA2568640C (en) | 2004-06-04 | 2011-08-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition containing irbesartan |
| US20070054948A1 (en) * | 2004-09-02 | 2007-03-08 | Lilach Hedvati | Purification of olmesartan medoxomil |
| CA2575177A1 (en) * | 2004-09-02 | 2006-03-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Purification of olmesartan medoxomil |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| EP2170930B3 (en) | 2007-06-04 | 2013-10-02 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2328910B1 (en) | 2008-06-04 | 2014-08-06 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| AU2009270833B2 (en) | 2008-07-16 | 2015-02-19 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| AU2014235215A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-10-01 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| JP2016514670A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト |
| BR112015030326A2 (pt) | 2013-06-05 | 2017-08-29 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4820843A (en) * | 1987-05-22 | 1989-04-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
| CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| US4880804A (en) * | 1988-01-07 | 1989-11-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles |
| US5015651A (en) * | 1988-01-07 | 1991-05-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists |
| US5064825A (en) * | 1989-06-01 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists |
| AU645022B2 (en) * | 1989-06-30 | 1994-01-06 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Fused-ring aryl substituted imidazoles |
| AU644802B2 (en) * | 1989-06-30 | 1993-12-23 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted imidazoles |
| DE4132633A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Cyclisch substituierte imidazolyl-propensaeurederivate |
-
1991
- 1991-02-04 US US07/650,258 patent/US5137902A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-11 NZ NZ238920A patent/NZ238920A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-11 IL IL9879491A patent/IL98794A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-12 IE IE243891A patent/IE69849B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-12 MY MYPI91001263A patent/MY140243A/en unknown
- 1991-07-15 HU HU924058A patent/HUT63411A/hu unknown
- 1991-07-15 ES ES91914167T patent/ES2071325T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 EP EP91914167A patent/EP0539509B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 SK SK3912-92A patent/SK279326B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 WO PCT/US1991/004826 patent/WO1992000977A2/en active IP Right Grant
- 1991-07-15 AU AU83116/91A patent/AU639400B2/en not_active Expired
- 1991-07-15 CZ CS923912A patent/CZ280018B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 PL PL91297616A patent/PL168311B1/pl unknown
- 1991-07-15 CA CA002087274A patent/CA2087274C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 DK DK91914167.1T patent/DK0539509T3/da active
- 1991-07-15 KR KR1019930700076A patent/KR0162669B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 DE DE69108913T patent/DE69108913T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 JP JP3513329A patent/JP2550455B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 RO RO93-00803A patent/RO111270B1/ro unknown
- 1991-07-15 AT AT91914167T patent/ATE121087T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 HU HU9204058A patent/HU223530B1/hu active IP Right Grant
-
1993
- 1993-01-11 NO NO930088A patent/NO303015B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-01-12 FI FI930109A patent/FI102752B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-02-11 BG BG97438A patent/BG61341B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK279326B6 (sk) | Antihypertenzívne zlúčeniny a farmaceutický prostr | |
| EP0254322A1 (en) | Benzimidazole derivatives | |
| HU187521B (en) | Process for producing new substituted benzimidazoles | |
| WO1999048887A1 (en) | Imidazolone anorectic agents: iii. heteroaryl derivatives | |
| JP2009527509A (ja) | イミダゾール−５−カルボン酸系誘導体、製造方法及びその応用 | |
| EP1861391B1 (en) | Methods for preparing substituted sulfoxide compounds | |
| CA2256687C (en) | Benzimidazole derivatives for treating gastrointestinal inflammatory diseases | |
| US4835154A (en) | 1-aralykyl-5-piperazinylmethyl-2-mercaptoimidazoles and 2-alkylthioimidazoles and their use as dopamine-βhydroxylase inhibitors | |
| US4689331A (en) | Substituted 2-pyridinyl benzimidazoles, and their use for inhibiting gastric acid secretion | |
| US4088765A (en) | 5,6-Dimethoxy-2-heterocyclic benzimidazoles | |
| GB2093450A (en) | 2,1,3-benzothiadiazole derivatives | |
| AU597600B2 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| JP2589245B2 (ja) | Ｎ−（３−アルキル（またはアルケニル）−４−ヒドロキシベンゾイル）グリシン亜鉛錯体 | |
| JPH06211814A (ja) | （チオ）ウレア誘導体 | |
| JP2524420B2 (ja) | ピペリジン誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| EP0371730A1 (en) | Dopamine-B-Hydroxylase inhibitors | |
| HU210071A9 (hu) | 4-Alkil-imidazoi-származékok és azok vérnyomáscsökkentőként történő alkalmazása | |
| JPH0770083A (ja) | イミダゾール誘導体を有効成分とする血圧降下剤 | |
| JPS5850997B2 (ja) | 新規ベンズイミダゾ−ル化合物 | |
| WO2000009499A1 (de) | N-substituierte azabicycloheptan-derivate, ihre herstellung und verwendung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20110715 |