PL168311B1 - Sposób wytwarzania terapeutycznie czynnych zwiazków imidazolowych PL - Google Patents
Sposób wytwarzania terapeutycznie czynnych zwiazków imidazolowych PLInfo
- Publication number
- PL168311B1 PL168311B1 PL91297616A PL29761691A PL168311B1 PL 168311 B1 PL168311 B1 PL 168311B1 PL 91297616 A PL91297616 A PL 91297616A PL 29761691 A PL29761691 A PL 29761691A PL 168311 B1 PL168311 B1 PL 168311B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- solvent
- compound
- hours
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- -1 Imidazole aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOMATQMEHRJKLO-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-ylmethanol Chemical class OCC1=NC=CN1 ZOMATQMEHRJKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- GHPYJLCQYMAXGG-WCCKRBBISA-N (2R)-2-amino-3-(2-boronoethylsulfanyl)propanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H](CSCCB(O)O)C(O)=O GHPYJLCQYMAXGG-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYWMCFOWDYFYLV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=NC=CN1 KYWMCFOWDYFYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXWOHFUULDINMC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrothiophen-2-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC=CC=1[N+]([O-])=O RXWOHFUULDINMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010039163 Right ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006951 Weidenhagen imidazole synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- ZDKRMIJRCHPKLW-UHFFFAOYSA-N benzyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZDKRMIJRCHPKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- AQMRBJNRFUQADD-UHFFFAOYSA-N copper(I) sulfide Chemical compound [S-2].[Cu+].[Cu+] AQMRBJNRFUQADD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009097 homeostatic mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007031 hydroxymethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania terapeutycznie czynnych zwiazków imidazolowych o wzorze 1, w którym R1 oznacza metyl, etyl, izopropyl, t-butyl, a R2 oznacza grupe -CHO, znamienny tym, ze pochodna imida- zolu o wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej poda- ne znaczenie, poddaje sie reakcji z pochodna benzy- lowa o wzorze 3, w którym X oznacza grupe od- szczepiajaca sie, taka jak atom chlorowca, grupa to- luenosulfonyloksylowa lub metanosulfonyloksylowa, w rozpuszczalniku, w obecnosci zasady, w ciagu 1-10 godzin, w temperaturze od 20°C do temperatu- ry wrzenia rozpuszczalnika, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 4, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z wodnym roz- tworem kwasu w rozpuszczalniku, w temperaturze 20-50°C, w ciagu 1-24 godzin i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w farma- kologicznie dopuszczalna sól. PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania terapeutycznie czynnych związków imidazolowych.
W europejskim zgłoszeniu patentowym nr EPA 0 253 310, opublikowanym 20 stycznia 1988 r., Carini i Duncia ujawnili klasę imidazolowych antagonistów angiotensyny II, użytecznych w leczeniu nadciśnienia i niewydolności krążeniowej prawokomorowej. Związki te okazały się aktywne po podaniu przez wstrzyknięcie dożylne. Kilka związków jest również aktywnych po podaniu doustnym. Ogólne ujawnienie obejmuje pewne 4-alkilo-2-propylo-1-{[2'-(1H-tetrazoilo-5)bffenylilo-4]metylo}imidazole podstawione w pozycji 5 pierścienia imidazolowego atomem chlorowca, grupą nitrową, trójfluorometylem lub grupą cyjanową.
Carini, Duncia i Wong, w międzynarodowym zgłoszeniu opublikowanym pod numerem WO 89/06233 13 lipca 1989 r., ujawnili tę samą klasę imidazolowych antagonistów angiotensyny II, użytecznych w leczeniu nadciśnienia i niewydolności krążeniowej prawokomorowej. Niektóre z tych dodatkowo ujawnionych związków są aktywne po podaniu doustnym. Ogólne ujawnienie w międzynarodowej publikacji WO 89/06233 obejmuje związki wytwarzane sposobem według wynalazku, lecz nie są one szczegółowo ujawnione.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania klasy związków 4-alkiloimidazolowych, wykazujących godną uwagi i nieoczekiwaną siłę działania jako środki przeciw nadciśnieniu w porównaniu ze związkami ujawnionymi w EPA 0 253 310 i WO 89/06233, które poddano próbom. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku to 5-formylo i 5-karboksy-4-alkilo-2-propylo-1-{[2'-(1H-tetrazolilo-5)bffenyhlo-4]metylo}imidazole, które można przedstawić wzorem 1:
168 311
w którym R2 oznacza grupę -CHO lub -COOH; przy czym gdy R2 oznacza grupę -CHO, to R1 oznacza metyl, etyl, izopropyl, t-butyl, a gdy R2 oznacza grupę -COOH, to R1 oznacza etyl lub izopropyl.
Najbardziej korzystne, ze względu na wyjątkową siłę działania przeciw nadciśnieniu, są związki o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupę -CHO, a R1 oznacza etyl lub t-butyl oraz związek o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupę -COOH, a R1 oznacza etyl.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku, które poddano próbom, wszystkie mają po podaniu doustnym taką samą lub większą siłę działania przeciw nadciśnieniu niż dowolny ze związków szczegółowo ujawnionych w EPA 0 253 310 i WO 89/06233, które poddano próbom. Najkorzystniejsze związki wytwarzane sposobem według tego wynalazku wykazują siłę działania przeciw nadciśnieniu, po podaniu doustnym, 2 do 4 razy wyższą niż najaktywniejsze związki szczegółowo ujawnione w EPA 0 253 310 i WO 89/06233, które poddano próbom.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są również wysoko aktywnymi środkami przeciw nadciśnieniu po podaniu przez wstrzyknięcie dożylne.
Sposób wytwarzania terapeutycznie czynnych związków imidazolowych o wzorze 1, w którym R1 oznacza metyl, etyl, izopropyl, t-butyl, a R2 oznacza grupę -CHO, polega na tym, że pochodną imidazolu o wzorze 2
w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z pochodną benzylową o wzorze 3
168 311
w którym X oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca, grupa toluenosulfonyloksylowa lub metanosulfonyloksylowa, w rozpuszczalniku, w obecności zasady, w ciągu 1-10 godzin, w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, po czym otrzymany związek o wzorze 4
wzór 4 w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z wodnym roztworem kwasu w rozpuszczalniku, w temperaturze 20-50°C, w ciągu 1-24 godzin i otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w farmakologicznie dopuszczalną sól, a sposób wytwarzania terapeutycznie czynnych związków imidazolowych o wzorze 1, w którym R1 oznacza etyl lub izopropyl, a R2 oznacza grupę -COOH, polega na tym, że pochodną imidazolu o wzorze 2'
R
2' w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a R oznacza grupę -CO2CH3 lub zabezpieczoną postać takiej grupy, poddaje się reakcji z pochodną benzylową o wzorze 3,
168 311
wzór 3 w którym X oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca, grupa toluenosulfonyloksylowa lub metanosulfonyloksylowa, w rozpuszczalniku, w obecności zasady, w ciągu 1-10 godzin, w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, po czym otrzymany związek o wzorze 4
wzór 4 w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a R oznacza grupę -CO2CH3 lub zabezpieczoną postać takiej grupy, poddaje się reakcji z wodnym roztworem kwasu w rozpuszczalniku, w temperaturze 20-50°C, w ciągu 1-24 godzin i następnie wytworzony związek o wzorze 5
N /
N
wzór 5
168 311 w którym R1 i R mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z wodnym roztworem zasady w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, takich jak alkohol i eter, w temperaturze od 25°C do temperatury wrzenia mieszaniny rozpuszczalników, w ciągu 1-10 dni i otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w farmakologicznie dopuszczalną sól.
Związki o wzorze 1 można wytwarzać w reakcjach chemicznych przedstawionych na Schemacie 1. Imidazolo-aldehydy lub imidazolo-estry (związki o wzorze 2, w którym R2 odpowiednio oznacza grupę -CHO lub grupę -CO2CH3) poddaje się reakcji z odpowiednio zabezpieczonym halogenkiem, tosylanem lub mezylanem benzylu (związek o wzorze 6, wytworzony jak opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 820 843) w obecności zasady, węglanu potasowego itp., w rozpuszczalniku, takim jak dwumetyloformamid, w temperaturze 20-100°C w ciągu 1-48 godzin. W tych reakcjach alkilowania otrzymuje się mieszaninę regioizomerów, w której głównym produktem jest regioizomer odpowiadający związkowi o wzorze 1. Po usunięciu trójfenylometylowej grupy zabezpieczającej za pomocą wodnych roztworów kwasów, takich jak kwas solny i następnie, jeśli to właściwe, zmydleniu grupy estrowej za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku, otrzymuje się związki o wzorze 1.
lub CO2CH3
1) K2CO3, DMF, 25°C
NaOH. , (roztwór _wodny)_ (gdzie R2 = CO2CH3)
wzór 1 (R
CHO lub = co2ch3) wzór 1 (R2 = CO2H)
Schemat 1
168 311
Pośrednie aldehydy i estry o wzorze 2 można wytworzyć jak przedstawiono na Schemacie 2. Dwualkiloimidazole (związki o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupę -CHO) wytwarza się drogą klasycznej syntezy imidazoli Weidenhagena. W tym przypadku na α-hydroksyketon (2) działa się aldehydem masłowym w obecności octanu miedzi (II) i amoniaku. Hydroksymetylowanie związku o wzorze 8 prowadzi się, stosując formaldehyd i wodny roztwór kwasu, jak opisali Kempe i inni w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 278 801. W wyniku utlenienia pośrednich hydroksymetyloimidazoli za pomocą reagentu, takiego jak dwutlenek manganu lub azotan cerowo-amonowy (CAN), otrzymuje się żądane aldehydy o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupę -CHO. Estry (związki o wzorze 2, w którym R2 oznacza zestryfikowaną grupę karboksylową) można wytworzyć przez utlenianie hydroksymetyloimidazoli lub aldehydów o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupę CHO do kwasów imidazolokarboksylowych i następnie estryfikację kwasów (co jest znane fachowcowi), alternatywnie, aldehydy o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupę CHO można utleniać bezpośrednio do estrów za pomocą NaCN/kwasu octowego/MnO2 w metanolu (Corey i inni, J. Am. Chem. Soc. (1968) 90, 5616).
+
NH3, EtOH, H2O
-s,
Cu(0Ac)2, Refluks
R1COCH2OH wzór 7
wzór 8
1) CH2O·, HCl H2O, Refluks
lub CAN
V
| wzór 2 | wzór 2 |
| (R2 = CO2CH3) | (gdzie R2 = -CHO) |
Schemat. 2
Dodatkowy sposób wytwarzania imidazolo-estrów o wzorze 2, w którym R2 oznacza zestryfikowaną grupę karboksylową przedstawiono na Schemacie 3. Sposób ten obejmuje postępowanie dwuetapowe, zgodnie z którym ester acetylenowy o wzorze 9, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z butamidoksymem o wzorze 10 i pośredni produkt addycji ogrzewa się do temperatury 100-200°C w rozpuszczalniku, takim jak ksylen, toluen lub ester fenylowy, w warunkach refluksowania (patrz: R Paul i inni, J. Med. Chem . /1985/ 28 1704).
168 311
1) n-BuLi
C=CH lub EtMgBr 2) R1O2CC1
R1C^CCO2CH
NOH
wzór 10
- 100°C ksylen, refluks co2ch3 wzór 2 (R2 = CO2CH3)
Schemat 3
Sposób według wynalazku może stać się bardziej zrozumiały dzięki następującym przykładom, które nie stanowią ograniczenia wynalazku. W przykładach tych, o ile nie wskazano inaczej, wszystkie wartości temperatury podano w stopniach Celsjusza, a części i udziały procentowe podano wagowo.
Przykład I.
Część A: Wytwarzanie 4(5)-Etylo-2-propyloimidazolu.
Do poddawanej energicznemu mieszaniu mieszaniny 144 ml aldehydu masłowego i 480 g jednowodzianu octanu miedzi (II) w 2000 ml 25% wodnego roztworu amoniaku w 0°C dodano 82,4 ml l-hydroksybutanonu-2 kroplami w ciągu 0,5 godziny. Mieszaninę potem ogrzewano do 80-100°C przez 0,5 godziny. Po pozostawieniu mieszaniny do ochłodzenia zdekantowano rozpuszczalnik, a pozostałe substancje roztarto z wodnym roztworem etanolu, zaś uzyskane szaro-zielone substancje stałe oddzielono przez odsączenie.
Przez zawiesinę powyższych substancji w wodzie w 80°C przepuszczano pęcherzykami gazowy siarkowodór przez 0,5 godziny. Mieszaninę potem przesączono, gdy była jeszcze gorąca, by usunąć stały siarczek miedzi (I). Po ochłodzeniu przesącz wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i zatężono i uzyskano 10,1 g produktu jako lepkiego oleju. Małą próbkę produktu poddano rekrystalizacji z 1-chlorobutanu/heksanu i otrzymano substancję sta12
168 311 łą; t.t. 68,5-70°C. Pozostały surowy produkt użyto w następnej reakcji bez dalszego oczyszczania.
NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7,60 (br s, 1H), 6,64 (s, 1H), 2,61 (m, 4H), 1,73 (sekstet, 2H), 1,21 (t, 3H), 0,94 (t, 3H).
Część B: Wytwarzanie 4(5)-Ety'lo-5(4)-hydroksymet.ylo-2-propyloimidazolu.
Roztwór 10,0 g 4(5)-etylo-2-propyloimidaz.olu, 6,0 g 37% wodnego roztworu formaldehydu, 32,5 g stężonego kwasu solnego i 43 ml wody refluksowano przez 65 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę rozcieńczono wodą i powstały roztwór doprowadzono do pH 10 stosując 10% wodny roztwór wodorotlenku sodowego i następnie wyekstrahowano mieszaniną 4:1 chloroform/propanol-2. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i zatężono. Po chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (elucja: 10% metanol/chloroform z 0,2% stężonego roztworu amoniaku) i następnie rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano 5,86 g produktu; t.t. 159-160°C.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 11,28 (br s, 1H), 4,68 (br s, 1H), 4,26 (s, 2H), 2,47 (m, 4H), 1,61 (sekstet, 2H), 1,09 (t, 3H), 0,88 (t, 3H).
Część C: Wytwarzanie 4(5)-Etylo-5(4)-fbrmiylo-2-propyloimidazolu.
Do roztworu 5,60 g 4(5)-etylo-5(4)-hydroksymetylo-2-propyloimidazolu w 85 ml lodowatego kwasu octowego w 25°C dodano 72 ml 1,0 n azotanu cerowo-amonowego/wody kroplami w ciągu 1,0 godziny. Powstały roztwór mieszano w 25°C przez 1,0 godzinę i potem wlano do wody. Ten roztwór doprowadzono do pH około 5 stosując wodny roztwór wodorotlenku sodowego (około 0,9 równoważnika w stosunku do kwasu octowego użytego powyżej) i następnie wyekstrahowano chloroformem. Połączone fazy organiczne przemyto wodą (2x) i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i zatężono i otrzymano 3,70 g produktu jako żółtego oleju.
mano (200 MiHz, CDC13) δ 9,66 (s, 1H), 2,93-2,73 (m, 4H), 1,79 (sekstet, 2H), 1,32 (t, 3H), 0,96 (t, 3H).
Część D: Wytwarzanie 4-Etylb-5-formylo-2-prbpylo-l-{[2,-(1H-tetrazo>lilb-5)blfenylllb-4]metylo } imidazolu.
Roztwór 1,76 g 4(5)-etylb-5(4)-fornΊylo-2-propyloimldazolu, 2,95 g bezwodnego węglanu potasowego, 6,95 g 4'-brombmetylo-2-[(trójfenylbmetylo)tetrazolilo-5]bifenylu (czystość około 85%, wytworzony jak opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 820 843) i 30 ml dwumetyloformamidu mieszano w 25°C przez 22 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono, a przesącz zatężono pod próżnią; pozostałość rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i zatężono. Po chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (elucja: octan etylu/benzen) uzyskano 3,79 g produktu alkilowania jako oleju.
Roztwór 2,00 g produktu alkilowania w 25 ml 10% wodnego roztworu kwasu solnego i 50 ml tetrahydrofuranu mieszano w 25°C przez 18 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nadmiar wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i rozpuszczalniki usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i roztwór przesączono, by usunąć trójfenylometanol. Przesącz doprowadzono do pH 3-3,5 stosując 10% kwas solny. Uzyskaną zawiesinę mieszano przez kilka godzin, a następnie substancje stałe oddzielono przez odsączenie, wysuszono i otrzymano 0,97 g produktu jako bezpostaciowej białej substancji stałej.
NMR (200 MHz, EMSO-j) δ 16,30 (br s, 1H), 9,77 ss, 1H), 7,72-7,51 (m, 4H), 7,02 (AMR, 4H0, 5,57 ( s, 2H), 2,8) (kwartet, 2H), 2,57 (t, 2H), 1,57 (sekstet, 2H), 1,23 (t, 3H), 0,86 (t, 3H).
Przykład II.
Część A: Wytwarzanie 4(5)-Etylo-2-3rb3ylolmldazolokarboksylans-5 metylu.
Mieszaninę 4,24 g butyno-l-karbdksylanu-1 metylu i 4,41 g bstamidbksymU mieszano w 25°C przez 18 godzin. Po chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (elucja: 0-10% metono l/chlorek metylenu) uzyskano 1,03 g ole-u. Roztwór tego oleiu w ksylerTLie ref168 311 luksowano przez 24 godziny. Po ochłodzeniu, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja: 0-5% metanol/chlorek metylenu) i otrzymano 0,41 g produktu jako woskowatej substancji stałej.
NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,87 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 1,81-1,61 (m, 4H), 1,24 (t, 3H), 0,94 (t, 3H).
Część B: Wytwarzanie 4-Ety]o-2-propylo-1-{[2'-(1H-tetrazolilo-5)-bifenylilo-4]metylo}imidazolokarboksylanu-5 metylu.
Tytułowy związek wytworzono z 4(5)-etylo-2-propyloimidazolokarboksylanu-5(4) metylu zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie I, część D.
NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,74 (m, 1H), 7,50-7,23 (m, 3H), 7,03 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 5,60 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,00-2,86 (m, 4H), 1,71-1,66 (m, 2H), 1,25 (t, 3H), 0,83 (t, 3H).
Część C: Wytwarzanie kwasu 4-etylo-2-propylo-1-{[2'-(1H-tetTaz:olilo-5)-bifenylilo-4]metylo}imidiuzolok;abolksylowego-5.
Roztwór 0,61g 4-etylo-2-propylo-1-{[2'-(1H-tetraz»lilc-5)-bifenylilo-4]metylo}imidazolokarboksylanu-5 metylu, 5 ml 5% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, 5 ml metanolu i 15 ml tetrahydrofuranu refluksowano przez 120 godzin. Po ochłodzeniu, rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w 100 ml wody. Roztwór doprowadzono do pH 4 stosując 10%o kwas solny i następnie wyekstrahowano mieszaniną 4:1 chlorek metylenu/propanol-2. Połączone fazy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesączono i zatężono pod próżnią i otrzymano 0,41 g produktu jako szklistej substancji stałej.
NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,71-7,51 (m, 4H), 7,08 (m, 4H), 5,73 (s, 2H), 2,96 (kwartet, 2H), 2,84 (t, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,21 (t, 3H), 0,84 (t, 3H).
Przykłady 3-15 (tabela 1) mogły być lub zostały zrealizowane zgodnie ze sposobami opisanymi w przykładach 1 i 2.
Tabela 1
| Przykład | R1 | R2 | NMR (300 MHz) |
| 3 | metyl | CHO | a |
| 4 | t-butyl | CHO | b |
| 5 | izopropyl | CHO | |
| 6 | izopropyl | CO2H |
a NMR (DMSO-dć) δ 9,75 (s, 1H), 7,71-7,50 (m, 4H), 7,02 (AA, 4H), 5,55 (s, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,56 (sekstet, 2H), 0,84 (t, 3H).
b NMR (CDCls) δ 10,13 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,14 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 5,60 (s, 2H), 2,81 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 0,95 (t, 3H).
168 311
Postacie dawkowane.
Związki według tego wynalazku można poddawać w leczeniu nadciśnienia dowolnymi drogami zapewniającymi kontakt substancji czynnej z miejscem działania w ciele zwierzęcia ciepłokrwistego. Na przykład, podawanie może być pozajelitowe, to jest podskórne, dożylne, domięśniowe lub dootrzewnowe. Korzystnie, podawanie odbywa się drogą doustną.
Związki można podawać za pomocą dowolnych środków dostępnych do stosowania w połączeniu z farmaceutykami, albo jako indywidualne środki terapeutyczne albo w połączeniu ze środkami terapeutycznymi. Można je podawać same, lecz na ogół podaje się je z nośnikiem farmaceutycznym dobranym na podstawie wybranej drogi podawania i standardowej praktyki farmaceutycznej.
Dla celu tego ujawnienia, zwierzę ciepłokrwiste jest członkiem królestwa zwierząt, posiadającym mechanizm homeostatyczny i obejmuje ssaki i ptaki.
Podawana dawka będzie zależała od wieku, zdrowia i wagi biorcy, nasilenia choroby, rodzaju równoległego leczenia, jeżeli jest prowadzone, częstości podawania i charakteru żądanego efektu. Zwykle dzienna dawka substancji czynnej będzie wynosić od około 1-500 miligramów na dzień. Zazwyczaj dawka od 10 do 100 miligramów na dzień, podana jednorazowo lub w kilka mniejszych dawkach, jest skuteczna dla uzyskania żądanych wyników. Te dawki stanowią skuteczne ilości zarówno w leczeniu nadciśnienia, jak i leczeniu niewydolności krążeniowej prawokomorowej, tj. w obniżaniu ciśnienia krwi i korygowaniu hemodynamicznego obciążenia serca dla złagodzenia niewydolności.
Substancję czynną można podawać doustnie w stałych postaciach dawkowanych, takich jak kapsułki, tabletki i proszki, albo w ciekłych postaciach dawkowanych, takich jak eliksiry, syropy i zawiesiny. Można ją również podawać pozajelitowo, w jałowych ciekłych postaciach dawkowanych.
Kapsułki żelatynowe zawierają substancję czynną i sproszkowane nośniki, takie jak laktoza, skrobia, pochodne celulozy, stearynian magnezowy, kwas stearynowy i podobne. Podobne rozcieńczalniki można stosować do wytwarzania tabletek prasowanych. Tabletki i kapsułki można wytwarzać jako produkty o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej dla zapewnienia ciągłego uwalniania leku w okresie godzin. Prasowane tabletki mogą być powleczone cukrem by powłoka maskowała jakikolwiek nieprzyjemny zapach lub chroniła tabletkę przed atmosferą, albo zaopatrzone w powłoczki jelitowe dla selektywnej dezintegracji w przewodzie żołądkowo-j elitowym.
Ciekłe postacie dawkowane do podawania doustnego mogą zawierać substancje barwiące i smakowe dla zwiększenia ich akceptacji przez pacjenta.
Na ogół woda, odpowiedni olej, solanka, wodny roztwór dekstrozy (glukozy) i roztwory pokrewnych cukrów oraz glikole, takie jak glikol propylenowy lub glikole polietylenowe, są odpowiednimi nośnikami dla roztworów pozajelitowych. Roztwory do podawania pozajelitowego korzystnie zawierają rozpuszczalną w wodzie sól substancji czynnej, odpowiednie środki stabilizujące i, jeśli trzeba, substancje buforujące. Środki przeciwutleniające, takie jak wodorosiarczyn sodowy, siarczyn sodowy lub kwas askorbinowy, albo same albo w połączeniu, są odpowiednimi środkami stabilizującymi. Stosuje się także kwas cytrynowy i jego sole oraz EDTA sodowy. Ponadto, roztwory pozajelitowe mogą zawierać konserwanty, takie jak chlorek benzalkoniowy, metylo- lub propyloparaben i chlorobutanol.
Odpowiednie nośniki farmaceutyczne opisano w Remington’s Pharmaceutical Sciences, A. Osol., standardowe źródło literaturowe w tej dziedzinie.
Użyteczne farmaceutyczne postaci dawkowane do podawania związków według tego wynalazku można zilustrować następująco:
Kapsułki.
Dużą liczbę pojedynczych kapsułek wytwarza się napełniając standardowe dwuczęściowe twarde kapsułki żelatynowe i stosując na każdą z nich 100 miligramów sproszkowanej substancji czynnej, 150 miligramów laktozy, 50 miligramów celulozy i 6 miligramów stearynianu magnezowego.
168 311
Miękkie Kapsułki Żelatynowe.
Wytwarza się mieszaninę substancji czynnej w strawnym oleju, takim jak olej sojowy, olej bawełniany lub olej oliwkowy i wstrzykuje się ją za pomocą pompy wyporowej do żelatyny dla uformowania miękkich kapsułek żelatynowych zawierających 100 miligramów substancji czynnej. Kapsułki przemywa się i suszy.
Tabletki.
Dużą liczbę tabletek wytwarza się zgodnie ze znanymi procedurami, tak że jednostka dawkowana zawiera 100 miligramów substancji czynnej, 0,2 miligrama koloidalnego dwutlenku krzemu, 5 miligramów stearynianu magnezowego, 275 miligramów skrobi i 98,8 miligrama laktozy. Można nanosić odpowiednie powłoki dla wzmożenia przyjemnego smaku lub opóźnienia wchłaniania.
Preparat dający się wstrzykiwać.
Środek odpowiedni do podawania pozajelitowego przez wstrzykiwanie wytwarza się mieszając 1,5% wagowego substancji czynnej w 10% objętościowych glikolu propylenowego. Roztwór uzupełnia się wodą do wstrzykiwania i wyjaławia.
Zawiesina.
Wodną zawiesinę do podawania doustnego wytwarza się tak, że każde 5 mililitrów zawiera 100 miligramów wysoce rozdrobnionej substancji czynnej, 100 miligramów soli sodowej karboksymetylocelulozy, 5 miligramów benzoesanu sodowego, 1,0 gram roztworu sorbitanu, U.S.P. i 0,025 mililitra waniliny.
168 311
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 150 zł
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania terapeutycznie czynnych związków imidazolowych o wzorze 1 wzór 1 w którym R1 oznacza metyl, etyl, izopropyl, t-butyl, a R2 oznacza grupę -CHO, znamienny tym, że pochodną imidazolu o wzorze 2 w którym Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z pochodną benzylową o wzorze 3 wzór 3168 311 w którym X oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca, grupa toluenosulfonyloksylowa lub metanosulfonyloksylowa, w rozpuszczalniku, w obecności zasady, w ciągu 1-10 godzin, w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, po czym otrzymany związek o wzorze 4 w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z wodnym roztworem kwasu w rozpuszczalniku, w temperaturze 20-50°C, w ciągu 1-24 godzin i otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w farmakologicznie dopuszczalną sól.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza etyl.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza t-butyl.
- 4. Sposób wytwarzania terapeutycznie czynnych związków imidazolowych o wzorze 1 wzór 1168 311 w którym Ri oznacza etyl lub izopropyl, a R2 oznacza grupę -COOH, znamienny tym, że pochodną imidazolu o wzorze 2' ' -U wzór 2 w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, a R oznacza grupę -CO2CH3 lub zabezpieczoną postać takiej grupy, poddaje się reakcji z pochodną benzylową o wzorze 3, w którym X oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chlorowca, grupa toluenosulfonyloksylowa lub metanosulfonyloksylowa, w rozpuszczalniku, w obecności zasady, w ciągu 1-10 godzin, w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, po czym otrzymany związek o wzorze 4 wzór 4 w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a R oznacza grupę -CO2CH3 lub zabezpieczoną postać takiej grupy, poddaje się reakcji z wodnym roztworem kwasu w rozpuszczalniku, w temperaturze 20-50°C, w ciągu 1-24 godzin i następnie wytworzony związek o wzorze 5168 311 wzór 5 w którym R1 i R mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z wodnym roztworem zasady w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, takich jak alkohol i eter, w temperaturze od 25°C do temperatury wrzenia mieszaniny rozpuszczalników, w ciągu 1-10 dni i otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w farmakologicznie dopuszczalną sól.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza etyl.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55263790A | 1990-07-13 | 1990-07-13 | |
| US07/650,258 US5137902A (en) | 1990-07-13 | 1991-02-04 | 4-alkylimidazole derivatives and anti-hypertensive use thereof |
| PCT/US1991/004826 WO1992000977A2 (en) | 1990-07-13 | 1991-07-15 | 4-alkylimidazole derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL297616A1 PL297616A1 (pl) | 1992-07-13 |
| PL168311B1 true PL168311B1 (pl) | 1996-02-29 |
Family
ID=27070086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91297616A PL168311B1 (pl) | 1990-07-13 | 1991-07-15 | Sposób wytwarzania terapeutycznie czynnych zwiazków imidazolowych PL |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5137902A (pl) |
| EP (1) | EP0539509B1 (pl) |
| JP (1) | JP2550455B2 (pl) |
| KR (1) | KR0162669B1 (pl) |
| AT (1) | ATE121087T1 (pl) |
| AU (1) | AU639400B2 (pl) |
| BG (1) | BG61341B1 (pl) |
| CA (1) | CA2087274C (pl) |
| CZ (1) | CZ280018B6 (pl) |
| DE (1) | DE69108913T2 (pl) |
| DK (1) | DK0539509T3 (pl) |
| ES (1) | ES2071325T3 (pl) |
| FI (1) | FI102752B1 (pl) |
| HU (2) | HU223530B1 (pl) |
| IE (1) | IE69849B1 (pl) |
| IL (1) | IL98794A (pl) |
| MY (1) | MY140243A (pl) |
| NO (1) | NO303015B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ238920A (pl) |
| PL (1) | PL168311B1 (pl) |
| RO (1) | RO111270B1 (pl) |
| SK (1) | SK279326B6 (pl) |
| WO (1) | WO1992000977A2 (pl) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5616599A (en) * | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
| DE4132633A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Cyclisch substituierte imidazolyl-propensaeurederivate |
| US5250558A (en) * | 1992-01-28 | 1993-10-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as neurotensin antagonists used to treat psychosis |
| US5326776A (en) * | 1992-03-02 | 1994-07-05 | Abbott Laboratories | Angiotensin II receptor antagonists |
| GB9218449D0 (en) | 1992-08-29 | 1992-10-14 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US5310929A (en) * | 1992-08-06 | 1994-05-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists |
| CZ283315B6 (cs) * | 1992-12-17 | 1998-02-18 | Sankyo Company Limited | Bifenylové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky k léčení hypertense a srdečních onemocnění, které tyto deriváty obsahují |
| US5338740A (en) * | 1993-07-13 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Angiotensin II receptor antagonists |
| SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| AU2001267404A1 (en) * | 2000-05-04 | 2001-11-12 | Ipf Pharmaceuticals Gmbh | Novel compounds for the treatment of inflammatory and cardiovascular diseases |
| DE602005025755D1 (de) | 2004-06-04 | 2011-02-17 | Teva Pharma | Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung |
| US20070054948A1 (en) * | 2004-09-02 | 2007-03-08 | Lilach Hedvati | Purification of olmesartan medoxomil |
| CA2575177A1 (en) * | 2004-09-02 | 2006-03-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Purification of olmesartan medoxomil |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| EA020466B1 (ru) | 2007-06-04 | 2014-11-28 | Синерджи Фармасьютикалз Инк. | Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний |
| EP2810951B1 (en) | 2008-06-04 | 2017-03-15 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| ES2624828T3 (es) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| CA2905438A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| PT3004138T (pt) | 2013-06-05 | 2024-06-18 | Bausch Health Ireland Ltd | Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de produção e utilização dos mesmos |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4820843A (en) * | 1987-05-22 | 1989-04-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
| US4880804A (en) * | 1988-01-07 | 1989-11-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles |
| US5015651A (en) * | 1988-01-07 | 1991-05-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists |
| CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| US5064825A (en) * | 1989-06-01 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists |
| RU2099330C1 (ru) * | 1989-06-30 | 1997-12-20 | Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани | Замещенные имидазолы или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция |
| CA2059000C (en) * | 1989-06-30 | 1998-01-20 | Robert John Ardecky | Fused-ring aryl substituted imidazoles |
| DE4132633A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Cyclisch substituierte imidazolyl-propensaeurederivate |
-
1991
- 1991-02-04 US US07/650,258 patent/US5137902A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-11 IL IL9879491A patent/IL98794A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-11 NZ NZ238920A patent/NZ238920A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-12 IE IE243891A patent/IE69849B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-07-12 MY MYPI91001263A patent/MY140243A/en unknown
- 1991-07-15 PL PL91297616A patent/PL168311B1/pl unknown
- 1991-07-15 CZ CS923912A patent/CZ280018B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 AT AT91914167T patent/ATE121087T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 SK SK3912-92A patent/SK279326B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 DK DK91914167.1T patent/DK0539509T3/da active
- 1991-07-15 CA CA002087274A patent/CA2087274C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 EP EP91914167A patent/EP0539509B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 RO RO93-00803A patent/RO111270B1/ro unknown
- 1991-07-15 ES ES91914167T patent/ES2071325T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 WO PCT/US1991/004826 patent/WO1992000977A2/en active IP Right Grant
- 1991-07-15 AU AU83116/91A patent/AU639400B2/en not_active Expired
- 1991-07-15 DE DE69108913T patent/DE69108913T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 KR KR1019930700076A patent/KR0162669B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-07-15 JP JP3513329A patent/JP2550455B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-15 HU HU9204058A patent/HU223530B1/hu active IP Right Grant
- 1991-07-15 HU HU924058A patent/HUT63411A/hu unknown
-
1993
- 1993-01-11 NO NO930088A patent/NO303015B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-01-12 FI FI930109A patent/FI102752B1/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-02-11 BG BG97438A patent/BG61341B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL168311B1 (pl) | Sposób wytwarzania terapeutycznie czynnych zwiazków imidazolowych PL | |
| JP2972377B2 (ja) | カテコール誘導体、その薬学的に許容しうる塩およびエステルならびにそれらを含有する医薬組成物 | |
| JPS63310872A (ja) | ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ抑制剤 | |
| EP0010361A1 (en) | Bis-imidazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6322049A (ja) | 不可逆的ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤 | |
| JPH03501972A (ja) | ドーパミン‐β‐ヒドロキシラーゼ抑制剤 | |
| EP0246888A2 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| JPS60501207A (ja) | 化合物 | |
| JPH0680041B2 (ja) | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 | |
| FR2499991A1 (fr) | Nouveaux 2,1,3-benzothiadiazoles et 2,1,3-benzoxadiazoles, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| AU597600B2 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| JPS5976083A (ja) | ジヒドロピリジン類 | |
| US3954984A (en) | Triazolocycloalkylthiadiazine derivatives | |
| JPH0261474B2 (pl) | ||
| JP2524420B2 (ja) | ピペリジン誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| CH632763A5 (en) | Triazolothiadiazine derivatives and processes for preparing them | |
| JPH02193978A (ja) | ドーパミン―β―ヒドロキシラーゼ抑制剤 | |
| FR2601364A1 (fr) | Nouveaux derives de la piperazine dione-2,6, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| KR810000600B1 (ko) | 헤테로 사이클 유도체의 제법 | |
| JPS6157307B2 (pl) | ||
| HU210071A9 (hu) | 4-Alkil-imidazoi-származékok és azok vérnyomáscsökkentőként történő alkalmazása | |
| JPH0526777B2 (pl) | ||
| IE42878B1 (en) | 4-amino-3-benzylideneamino-1,2,4-triazoles-methods for their preparation and their use | |
| HU191498B (en) | Process for producing acridinone derivatives | |
| CA2340168A1 (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof |