CZ283315B6 - Bifenylové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky k léčení hypertense a srdečních onemocnění, které tyto deriváty obsahují - Google Patents
Bifenylové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky k léčení hypertense a srdečních onemocnění, které tyto deriváty obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283315B6 CZ283315B6 CZ932777A CZ277793A CZ283315B6 CZ 283315 B6 CZ283315 B6 CZ 283315B6 CZ 932777 A CZ932777 A CZ 932777A CZ 277793 A CZ277793 A CZ 277793A CZ 283315 B6 CZ283315 B6 CZ 283315B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- methyl
- groups
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/68—Halogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Stereophonic System (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Sloučeniny vzorce I, kde A znamená skupinu IIa, IIb nebo IIc, R.sup.1.n. je alkylová, alkenylová, cykloalkylová skupina nebo skupina vzorce R.sup.4.n.-Y-R.sup.5.n., kde R.sup.4.n. je atom vodíku, alkylová nebo cykloalkylová skupina, R.sup.5.n. je jednoduchá vazba nebo alkenylová skupina a Y je kyslík, síra nebo iminoskupina, R.sup.2.n. je vodík, halogen, popřípadě substituovaná alkylová skupina, popřípadě substituovaná alkenylová skupina, popřípadě substituovaná cykloalkylová skupina, hydroxylová skupina, amino-, alkylamino- nebo dialkylaminoskupina, formylová, alkylkarbonylová nebo alkoxylová skupina , alkylthioskupina, kyanoskupina nebo nitroskupina, R.sup.3.n. je vodík, alkylová skupina, karboxyskupina, chráněná karboxyskupina, karbamoylová nebo tetrazol-5-ylová skupina, X je skupina vzorce -CH=, -N= nebo -C(COOR.sup.6.n.)=, kde R.sup.6.n. je vodík nebo skupina chránící karboxyskupinu, Z je jednoduchá vazba, alkylenová nebo vinylenová skupina a B je karboxyskupina, chráněná karboxysŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká skupiny nových bifenylových derivátů, které mají schopnost inhibovat působení angiotensinu II (v dalším zkracován jako AII), a které tak mohou být užity pro výrobu farmaceutických prostředků k léčení a profylaxi hypertenze a srdečních onemocnění. Vynález se rovněž vztahuje na prostředky, využívající tyto nové sloučeniny, stejně jako na způsoby jejich výroby.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že renin-angiotensinový systém uskutečňuje jeden z důležitých mechanismů k udržení homeostázy krevního tlaku u živých zvířat. Tento systém je aktivován, když, krevní tlak je snížen, nebo koncentrace sodíkových iontů v tělesných tekutinách klesá. Výsledkem je, že enzymy renin a angiotensin přeměňující enzym (angiotensin converting eanzym dále zkracováno jako ACE) jsou aktivovány a působí na angiotensinogen, který je nejprve rozložen reninem k vytvoření angiotensinu I (dále zkracováno jako AI). Tento AI je pak přeměněn ACE na AII. Jelikož AII vyvolává silné kontrakce krevních cév a zrychluje sekreci aldosteronu (hormonu, který facilituje skladování tělesných kapalin a iontů sodíku), aktivace systému vede ke zvýšení krevního tlaku. Inhibitory reninu, ACE inhibitory a AII antagonisté, rozšiřují krevní cévy, vyvolávají snížený krevní tlak a zlepšují cirkulační funkci, která je základnou pro užití těchto látek v léčení srdečních onemocnění.
V současnosti jsou klinicky používány pouze ACE inhibitory, ačkoliv inhibitory reninu a antagonisté AII se intenzivně zkoumají pro takové použití. Z těchto některé peptidy typu AII antagonistů, jako SARALASIN, jsou známy mnoho let, zatímco určití antagonisté nepeptidového typu byli objeveni v současnosti (např. jak je popsáno v Evropských patentech č. 28 833, 28 834, 245 3637, 253 310 a 323 841 a v Japonských patentových přihláškách Kokai č. Sho 57-98270 aHei 3-63264). Většina z AII antagonistů, která má srovnatelně silný účinek, má ve své molekule (2-karboxybifenyl-4-yl)methylovou skupinu nebo [2-(tetrazol-5-yl)bifenyl-4-yl)]methylovou skupinu, například jak je popsáno v Evropském patentu č. 253 310 a 324 377, ave zveřejněné Japonské patentové přihlášce Kokai č. Hei 3-58942, Hei 3-63264 a Hei 3-95181.
Za nejbližší předchozím výsledkům je však považován Evropský patent č. 545 912 (Sankyo), který popisuje série 1-bifenylmethylimidazolových derivátů, které mají AII antagonistické účinky, ale které se liší od sloučenin podle tohoto vynálezu v několika ohledech, hlavně v povaze substituentů na benzenovém kruhu bifenylového zbytku, který není připojen kmethylimidazolové skupině.
Skupina bifenylových derivátů s antihypertenzivním účinkem byla popsána v EP 503 785 (Sankyo). Jde o látky, v nichž je pro požadovanou účinnost nezbytná přítomnost karboxyskupiny nebo tetrazol-5-ylové skupiny na jednom z fenylových zbytků.
Další skupiny bifenylových derivátů byly popsány v patentových spisech EP 253 310 (Du Pont de Nemours) a EP 461 039 (Roussel-Uclaf). V obou případech jde o bifenylimidazolové deriváty s antihypertenzivním účinkem, v nichž je bifenylová skupina vázána na imidazolovou skupinu přes methylenovou skupinu. Velmi příbuzné látky byly popsány také v EP 400 974 (Měrek). Pro všechny tyto látky se popisuje blokáda receptorů angiotensinu II a v důsledku této blokády antihypertenzivní účinnost.
- 1 CZ 283315 B6
Nyní byla nalezena skupina bifenylových derivátů s výjimečným antagonistickým účinkem na receptory AII.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří bifenylové deriváty obecného vzorce I
kde
A znamená skupinu Ha, lib nebo líc,
(Ila),
R2
(lib),
R2
(Uč),
-2CZ 283315 B6 kde
R1 znamená alkylovou skupinu, mající od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu, mající od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, mající od 3 do 8 atomů uhlíku, nebo skupinu 5 vzorce R4-Y-R5-, kde
R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, mající od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu, mající od 3 do 8 uhlíkových atomů v kruhu,
R5 znamená jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu, mající od 1 do 4 atomů uhlíku, a
Y znamená atom kyslíku, atom síry nebo iminoskupinu (> NH),
R2 znamená atom vodíku, atom halogenu, nesubstituovanou alkylovou skupinu, mající od 1 do 6 atomů uhlíku, nesubstituovanou alkenylovou skupinu, mající od 2 do 6 atomů uhlíku, nesubstituovanou cykloalkylovou skupinu, mající od 3 do 8 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, mající od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupinu, ve které každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, formylovou skupinu, alkylkarbony20 lovou skupinu, mající od 2 do 7 atomů uhlíku, alkoxyskupinu, mající od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinu, mající od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, substituovanou alkylovou skupinou, která má od 1 do 6 atomů uhlíku a která je substituovaná nejméně jedním substituentem, zvoleným z níže uvedených substituentů alfa, substituovanou alkenylovou skupinu, která má od 2 do 6 atomů uhlíku a která je substituovaná nejméně jedním substituentem, zvoleným z níže uvedených substituentů alfa, nebo substituovanou cykloalkylovou skupinu, která má od 3 do 8 atomů uhlíku a která je substituovaná nejméně jedním substituentem, zvoleným z níže uvedených substituentů alfa,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, mající od 1 do 6 atomů uhlíku, karboxyskupinu, 30 chráněnou karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu,
X znamená skupinu vzorce -CH=, -N= , nebo -C(COOR6)= , kde R6 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na karboxyskupině,
Z znamená jednoduchou vazbu, alkylenovou skupinu, mající od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo vinylenovou skupinu, a
B znamená karboxyskupinu nebo chráněnou karboxyskupinu, uvedené substituenty alfa jsou zvoleny z atomů halogenu, hydroxyskupin, aminoskupin, alkylaminoskupin, majících od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, formylových skupin, alkylkarbonylových skupin, majících od 2 do 7 atomů uhlíku, alkoxyskupin, majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthioskupin, majících od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupin a nitroskupin, ajejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, přičemž v případě, že R3 nebo B znamená chráněnou karboxyskupinu, nebo R6 znamená ochrannou skupinu na karboxyskupině, ochranná skupina na karboxyskupině může být jakoukoliv z těch, které jsou široce známé v oblasti syntetické organické chemie, nebo může být esterovým zbytkem, který může být přeměněn na karboxyskupinu v živém organismu, příklady 50 takových skupin mohou být alkylové skupiny, mající od 1 do 6 atomů uhlíku, jako svrchu příklady, uvedené ve vztahu k alkylovým skupinám, které mohou být reprezentovány R1, zejména methylové, ethylové a terc-butylové skupiny;
-3 CZ 283315 B6 halogenalkylové skupiny, mající od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jako trifluormethylové, 2,2,2-trifluorethylové, 2,2,2-trichlorethylové, 2-fluorethylové, 2-chlorethylové, 2jodethylové, 3-chlorpropylové, 4—fluorbutylové a 6-jodohexylové skupiny, výhodně 2,2,2-trichlorethylové a 2-chlorethylové skupiny;
hydroxyalkylové skupiny, mající od 1 do 6, výhodně od 2 do 4 atomů uhlíku a mající jednu nebo více, výhodně 1 nebo 2, hydroxyskupiny, jako hydroxymethylové, 2-hydroxyethylové, 2,3— dihydroxypropylové, 3-hydroxypropylové, 3,4-dihydroxybutylové, 4-hydroxybutylové, 5— hydroxypentylové a 6-hydroxypentyiové skupiny, výhodně 2-hydroxyethylová skupina;
alkoxyalkylová a alkoxyalkoxyalkylová skupina, ve kterých alkoxy nebo každá alkoxyskupina má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4, mnohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako methoxymethylové, 2-methoxyethylové, 2-ethoxymethylové a 2-methoxyethoxymethylové skupiny, výhodně methoxymethylová skupina;
fenacylová skupina;
alkoxykarbonylalkylové skupiny, ve kterých alkoxyskupina a alkylová skupina každá mají od 1 do 6, výhodně od 1 do 4, mnohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako methoxykarbonylmethylová skupina;
kyanoalkylové skupiny, ve kteiých alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4, mnohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako kyanomethylové a 2-kyanoethylové skupiny;
alkylthiomethylové skupiny, ve kterých alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4, mnohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako methylthiomethylové a ethylthiomethylové skupiny;
arylthiomethylové skupiny, ve kterých arylová část má od 6 do 10, výhodně 6 nebo 10 atomů uhlíku, jako fenylthiomethylové nebo nafthylthiomethylové skupiny;
alkylsulfonylalkylové skupiny, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4, mnohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, a ve kterých alkylová skupina alkylsulfonylové části může být nesubstituovaná nebo substituovaná s jedním nebo více, výhodně od 1 do 3, atomy halogenů, jako 2-methansulfonylethylové a 2-trifluormethansulfonylethylové skupiny;
arylsulfonylalkylové skupiny, ve kterých arylová část má od 6 do 10, výhodně od 1 do 4, mnohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako 2-benzenmulfonylethylové a 2-toluenmulfonylethylové skupiny;
aralkylové skupiny, ve kterých alkylová skupina je substituovaná jednou nebo více (výhodně od do 3, mnohem výhodněji 1 nebo 2) arylovými skupinami, každá má od 6 do 10, výhodně 6 nebo 10 atomů uhlíku a je popřípadě substituovaná jedním nebo více alkylovými, alkoxylovými nebo halogenovými substituenty, alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4, mnohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku a aralkylová skupina samotná výhodně má od 7 do 13 atomů uhlíku celkově v arylových a alkylových částech, jako benzylové, fenethylové, 3-fenylpropylové, 4-fenylbutylové, difenylmethylové a nafthylmethylové skupiny;
arylové skupiny, mající od 6 do 10 atomů uhlíku, jako fenylové a nafthylové skupiny;
alkanoyloxalkylové skupiny, ve kterých alkanoylová skupina má od 1 do 6, výhodně od 2 do 5 atomů uhlíku a alkylová skupina má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4, nejvýhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako formyloxymethylová, acetoxymethylová, propionyloxymethylová, butyryloxymethylová, pivaloyloxymethylová, valeryloxymethylová, isovaleryloxymethylová, hexynoyloxymethylová, 1-formyloxyethylová, 1-acetyoxyethylová, 1-propionyloxyethylová, 1-butyryloxy-4CZ 283315 B6 ethylová, 1-pivaloyloxyethylová, 1-valeryloxyethylová, 1-isovaleryloxyethylová, 1-hexanoyloxyethylová, 2-formyloxyethylová, 2-acetoxyethylová, 2-propionyloxyethylová, 2-butyryloxyethylová, 2-pivaloyloxyethylová, 2-valeryloxyethylová, 2-isovaleryloxyethylová, 2hexynoyloxyethylová, 1-formy loxypropylová, 1-acetoxypropylová, 1-propionyloxypropylová, 1-butyryloxypropylová, 1-pivaloy loxypropylová, 1-valeryloxypropylová, 1-isovalery loxypropylová, 1-hexynoy loxypropylová, 1-acetoxybutylová, 1-propionyloxybutylová, 1-butyryloxybutylová, 1-pivaloyloxybutylová, 1-acetoxypentylová, 1—propionyloxypentylová, 1-butyryloxypentylová, 1-pivaloyloxypentylová a 1-pivaloyloxyhexylová skupina, ze kterých se dává přednost formyloxymethylovým, acetoxymethylovým, propionyloxymethylovým, butyryloxymethylovým, pivaloyloxymethylovým, 1-formy loxyethylovým, 1-acetoxyethylovým, 1propionyloxyethylovým, 1-butyryloxyethylovým a 1-pivaloyloxyethylovým skupinám, mnohem výhodněji acetoxymethylovým, propionyloxymethylovým, butyryloxymethylovým, pivaloyloxymethylovým, 1-acetoxyethylovým, 1-propionyloxyethylovým, 1-butyiyloxyethylovým a 1pivaloyloxyethylovým skupinám a nej výhodněji pivaloyloxymethylovým, 1-pivaloyloxyethylovým skupinám;
cykloalkankarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkanová skupina má 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová skupina má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4, mnohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako cyklopentankarbonyloxymethylové, cyklohexankarbonyloxymethylové, 1-cyklopentankarbonyloxy ethylové, 1 -cyklohexankarbony loxyethy lově, 1 -cyklopentankarbony loxypropylové, 1-cyklohexankarbonylpropylové, 1-cyklopentankarbonyloxybutylové a 1-cyklohexankarbonyloxybutylové skupiny, z nichž se dává přednost cyklopentankarbonyloxymethylovým, cyklohexankarbonyloxymethylovým, 1-cyklopentankarbonylkoxcyethylovým a 1-cyklohexankarbonyloxyethylovým skupinám;
alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkoxyskupina a alkylová skupina mají každá od 1 do 6, výhodně od 1 do 5, mnohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku pro alkylovou část a výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku pro alkoxylovou část, jako methoxykarbonyloxymethylové, ethoxykarbonyloxymethylové, propoxykarbonyloxymethylové, isopropoxykarbonyloxymethylové, butoxykarbonyloxymethylové, isobutoxykarbonyloxymethylové, pentyloxykarbonyloxymethylové, hexyloxykarbonyloxymethylové, 1-methoxykarbony loxyethy lové, 1-ethoxykarbonyloxyethylové, 1-propoxykarbonyloxy ethylové, 1-isopropoxykarbonyloxyethylové, 1butoxykarbonyloxyethylové, 1 -isobutoxykarbonyloxyethylové, 1 -pentyloxykarbony loxyethylové, 1-hexyloxykarbonyloxyethylové, 2-methoxykarbonyloxyethylové, 2-ethoxykarbonyloxyethylové, 2-propoxykarbonyloxyethylové, 2-isopropoxykarbonyloxyethylové, 2-butoxykarbonyloxyethylové, 2-isobutoxykarbonyloxyethylové, 2-pentyloxykarbonyloxyethylové, 2hexyloxykarbony loxyethy lové, 1 -methoxykarbony loxypropy lové, 1 -ethoxykarbony loxypropylové, 1-propoxykarbonyloxypropylové, 1-isopropoxykarbonyloxypropylové, 1-butyoxykarbonyloxypropylové, 1-isobutoxykarbonyloxypropylové, 1-pentyloxykarbonylpropylové, . 1hexyloxykarbonyloxypropylové, 1-methoxykarbony loxybuty lové, 1-ethoxykarbonyloxybutylové, 1-propoxykarbonyloxybutylové, 1-isopropoxykarbonyloxybutylové, 1-butoxykarbonyloxybutylové, 1-i sobutoxykarbony loxybuty lové, 1-methoxykarbony loxypenty lové, 1ethoxykarbonyloxypentylové, 1-methoxykarbonyloxyhexylové a 1-ethoxykarbonyloxyhexylové skupiny, z nichž se dává přednost methoxykarbonyloxymethylovým, ethoxykarbonyloxymethylovým, propoxykarbonyloxymethylovým, isopropoxykarbonyloxymethylovým, butoxykarbonyloxymethylovým, isobutoxykarbonyloxymethylovým, 1-methoxykarbonyloxyethylovým, 1ethoxykarbonyloxyethylovým, 1-propoxykarbonyloxyethylovým, 1-isopropoxykarbonyloxyethylovým, 1-butoxy karbony loxyethylovým, 1-isobutoxykarbonyloxyethylovým, 1-methoxykarbonyloxypropylovým, 1-ethoxykarbony loxypropy lovým, 1-propoxykarbonyloxypropylovým, 1-isopropoxykarbonyloxypropylovým, 1-butoxykarbony loxypropy lovým, 1-isobutoxykarbonyloxypropylovým, 1-methoxykarbonyloxybuty lovým, 1-ethoxykarbony loxybuty lovým, 1propoxykarbony loxybutylovým, 1 -isopropoxykarbonyloxybutylovým, 1 -butoxykarbonyloxybutylovým a 1-isobutoxykarbonyloxybutylovým skupinám, mnohem výhodněji methoxykarbonyloxymethylovým, ethoxykarbonyloxymethylovým, propoxykarbonyloxymethylovým,
-5CZ 283315 B6 isobutoxykarbonyloxymethylovým, 1-methoxykarbonyloxyethylovým, 1-ethoxykarbonyloxyethylovým, 1-propoxykarbonyl oxyethylovým, 1-isopropoxykarbonyloxyethylovým, 1-butoxykarbonyloxyethylovým a 1-isobutoxykarbonyloxyethylovým skupinám, nej výhodněji methoxykarbonyloxymethylovým, ethoxykarbonyloxymethylovým, isopropoxykarbonyloxymethylovým, 1 -methoxykarbony loxyethylovým, 1 -ethoxykarbony loxyethylovým, 1 -isopropoxykarbonyloxyethylovým skupinám;
cykloalkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkanová skupina má 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová skupina má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4, mnohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako cyklopentyloxykarbonyloxymethylové, cyklohexyloxykarbonyloxymethylové, 1cyklopentyloxykarbonyloxyethylové, 1-cyklohexyloxykarbonyloxyethylové, 1-cyklopentyloxykarbony loxypropylové, 1 -cyklohexyloxykarbonyloxypropylové, 1 -cyklopentyloxykarbonyloxybutylové a 1-cyklohexyloxykarbonyloxybutylové skupiny, ze kteiých se dává přednost cyklopentyloxykarbonyloxymethylovým, cyklohexyloxykarbonyloxymethylovým, 1-cyklopentyloxykarbonyloxyethylovým a 1-cyklohexyloxykarbonyloxyethylovým skupinám;
(5-aryl- nebo 5-alkyl-2-oxo-l,3—dioxolen—4-yl)methylové skupiny, ve kterých arylová část má od 6 do 10, výhodně 6 nebo 10 atomů uhlíku aje popřípadě substituována jedním nebo více alkylovými, alkoxylovými nebo halogenovými substituenty, a alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4, mnohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako (5-fenyl-2-oxo-l,3dioxolen^l—yl)methylové, [5-(4-methylfenyl)-2-oxo-l ,3-dioxolen—4-yl]methylové, [5—(4— methoxyfenyl)-2-oxo-l ,3-dioxolen—4-yl]methylové, [5-(4-fluorfenyl)-2-oxo-l ,3-dioxolen4-yl]methylové, [5-(4-chlorfenyl)-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl]methylové, (5-methyl-2-oxo1,3-dioxolen-4-yl)methylové, (5-ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylové, (5-propyl-2oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylové, (5-isopropyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methylové, (5butyl-2-oxo-l,3-dioxolen—4-yl)methylové skupiny, ze kterých dáváme přednost (5-fenyl-2oxo-1,3-dioxolen^l—yl)methylovým, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen^l-yl)methylovým a (5ethyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4—yl)methylovým skupinám, nejvýhodněji (5-methyl-2-oxo-l,3dioxolen-4-yl) methylové skupině, a ftalidylová skupina, přičemž ty ze svrchu uvedených ochranných skupin, které obsahují arylové kruhy, mohou být substituované nebo nesubstituované, ajsou-li substituované, mohou obsahovat jednu nebo více alkylových skupin, majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxyskupin, majících od 1 do 6 atomů uhlíku nebo atomů halogenů, všechny z nich mohou mít význam, jak to bylo jednotlivě příklady uvedeno svrchu, výhodnými ochrannými skupinami jsou: alkylové skupiny, mající od 1 do 4 atomů uhlíku; fenylové skupiny; nafthylové skupiny; benzylové skupiny; benzylové skupiny, které mají nejméně jeden substituent zvolený ze skupiny, sestávající z methylových, ethylových, methoxyethoxy-substituentů a atomů fluoru a chloru; difenylmethylové skupiny; nafthylmethylové skupiny; alkanoyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku a alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku; cykloalkankarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkanová část má 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku; alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkoxy- a alkylové části obě mají od 1 do 4 atomů uhlíku; (5-fenyl nebo 5-alkyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylové skupiny, ve kterých alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku; a fthalidylové skupiny, ještě výhodnějšími ochrannými skupinami jsou: alkylové skupiny, mající od 1 do 4 atomů uhlíku; benzylové skupiny; alkanoyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku; cykloalkankarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkanová část má 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2
-6CZ 283315 B6 atomy uhlíku; alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkoxylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku; cykloalkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkanová část má 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku; (5-fenyl nebo 5-alkyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylové skupiny, ve kterých alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku; a fthalidylová skupina, ještě výhodnějšími ochrannými skupinami jsou: alkanoyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkanoylová část má od 2 do 5 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku; alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkoxylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku; cykloalkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkanová část má 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku; a (5methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4~yl)methylová skupina, a nej výhodnějšími ochrannými skupinami jsou: acetoxymethylová skupina; pivaloyloxymethylová skupina; ethoxykarbonyloxymethylová, l-(ethoxykarbonyloxy)ethylová, isopropoxykarbonyloxymethylová, l-(isopropoxykarbonyloxy)ethylová, l-(cyklohexyloxykarbonyl)ethylová skupina a (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4--yl)methylová skupina.
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky pro léčení nebo profylaxi hypertenze nebo kardiovaskulárního onemocnění, které obsahují účinné množství antihypertenzivní látky ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, ve kterém antihypertenzivní látka je zvolena ze skupiny, tvořené sloučeninami vzorce (I) ajejich farmaceuticky přijatelnými solemi a estery.
Tyto prostředky lze užít k léčení nebo profylaxi hypertenze nebo kardiovaskulární choroby u savců, např. u lidí, podá se účinné množství antihypertenzivní látky, přičemž se antihypertenzivní látka zvolí ze skupiny, tvořené sloučeninami vzorce (I) ajejich farmaceuticky přijatelnými solemi a estery.
Podstatu vynálezu kromě toho tvoří způsoby pro výrobu sloučenin vzorce (I) ajejich farmaceuticky přijatelných solí a esterů, které jsou detailněji popsány v dalším popisu vynálezu.
V případě, že R1, R2, R3 nebo R4 znamená alkylovou skupinu, může jít o skupinu s přímým nebo větveným řetězcem, mající od 1 do 6 atomů uhlíku a příklady zahrnují methylové, ethylové, propylové, isopropylové, butylové, sec-butylové, terc-butylové, isobutylové, pentylové, 2methylbutylové, 3-methylbutylové, 2,2-dimethylpropylové, 3,3-dimethylbutylové a 2-ethylbutylové skupiny. Výhodně: R1 znamená alkylovou skupinu, mající od 2 do 5 atomů uhlíku, zejména ethylovou, propylovou nebo butylovou skupinu; R2 a R3 každý znamená methylovou, ethylovou, isopropylovou, terc-butylovou, isobutylovou nebo 3,3-dimethylbutylovou skupinu; a R4 znamená alkylovou skupinu, mající od 1 do 4 atomů uhlíku, zejména methylovou nebo ethylovou skupinu.
V případě, že R2 nebo substituent a znamená alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkylkarbonylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkylthioskupinu nebo substituovanou alkylovou skupinu, alkylová část nebo každá alkylová část může být kterákoli z alkylových skupin, majících od 1 do 6 atomů uhlíku, tak jak byly svrchu uvedeny ve významu R1, a je výhodná taková skupina, která má od 1 do 4 atomů uhlíku. Zejména jsou výhodné methylové a ethylové skupiny.
Specifické příklady takových mono- a dialkylaminoskupin zahrnují methylaminové, ethylaminové, propylaminové, isopropylaminové, butylaminové, isobutylaminové, sec-butylaminové, t-butylaminové, pentylaminové, hexylaminové, dimethylaminové, diethylaminové, dipropylaminové, diisopropylaminové, dibutylaminové, diisobutylaminové, di-t-butylaminové, N-ethylN-methylaminové, N-methyl-N-propylaminové, N-ethyl-N-prcpylaminové, N-methyl-Nisopropylaminové, N-methyl-N-butylaminové a N-methyl-N-terc-butylaminové skupiny.
-7CZ 283315 B6
Specifické příklady alkylkarbonylových skupin, majících od 2 do 7 atomů uhlíku, zahrnují acetylové, propionylové, butyrylové, isobutyrylové, valerylové, isovalerylové, pivaloylové, hexanoylové a heptanoylové skupiny, ze kterých jsou výhodné acetylová a propionylová skupina. Specifické příklady alkoxyskupin, majících od 1 do 6 atomů uhlíku, zahrnují methoxy-, ethoxypropoxy-, isopropoxy-, butoxy-, sec-butoxy-, terc-butoxy-, isobutoxy-, pentyloxy-, 2methylbutoxy-, 3-methylbutoxy-, 2,2-dimethylpropoxy-, hexyloxy-, 2-methylpentyloxy-, 3methylpentyloxy-, 4—methylpentyloxy-, 3,3-dimethylbutoxy-, a 2-ethylbutoxyskupiny, z nichž se dává přednost methoxy- a ethoxy- skupinám.
Specifické příklady alkylthioskupin, majících od 1 do 6 atomů uhlíku, zahrnují methylthio-, ethylthio-, propylthio-, isopropylthio-, butylthio-, sec-butylthio-, terc-butylthio-, isobutylthio-, pentylthio-, 2-methylbutylthio-, 3,2-methylpentylthio-, 2,2-dimethylpropylthio-, hexylthio-, 2-methylpentylthio-, 3-methylpentylthio-, 4—methylpentylthio-, 3,3-dimethylbutylthio-, a 2-ethylbutylthioskupiny, výhodné jsou methythio- a ethylthio- skupiny.
V případě, že R2 znamená substituovanou alkylovou skupinu, obsahuje samotná alkylová skupina od 1 do 6 atomů uhlíku a je substituovaná nejméně jedním substituentem, zvoleným ze skupiny, tvořené svrchu definovanými substituenty a. Není žádné určité omezení, pokud jde o počet substituentů, až na takové, které může být tvořeno počtem substituovatelných atomů uhlíku a možná sterickými omezeními; výhodný počet substituentů závisí na povaze substituentu.
V případě, že substituent je atom halogenu, výhodný počet je od 1 do 5 (od 1 do 3 v případě substituovaných methylových skupin), mnohem výhodněji od 2 do 5 (2 nebo 3, v případě substituovaných methylových skupin). V případě ostatních substituentů se dává přednost jedinému substituentu. V případě, že jsou zde dva nebo více substituentů, ty mohou být stejné nebo různé. Příklady takových substituentů zahrnují: atomy halogenů, jako atomy chloru, fluoru, bromu a jodu, ze kterých se dává přednost atomům fluoru a chloru, nejvýhodnější jsou atomy fluoru; hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylamino- a dialkylamino-skupiny, jako svrchu uvedené příklady ve vztahu k R2; kyanoskupiny a nitroskupiny. Příklady substituovaných alkylových skupin zahrnují trifluormethylové, pentafluormethylové, heptafluormethylové, hydroxymethylové, 1-hydroxyethylové, 2-hydroxyethylové, 1-hydroxy-l-methylethylové, 1hydroxypropylové, 1-hydroxy-l-methylpropylové, l-hydroxy-2-methypropylové, 1—ethyl—1— hydroxypropylové, l-hydroxy-2,2-dimethylpropylové, 2-ethyl-l-hydroxybutylové, 2-ethyl-lhydroxypentylové, aminomethylové, 1-aminoethylové, 2-aminoethylové, 1-amino-l-methyethylové, 1-amniopropylové, 1-amino-l-methypropylové, l-amino-2-methylpropylové, 1amino-l-ethylpropylové, N-methyaminoethylové, N-ethylaminomethylové, N,N-dimethylaminomethylové, Ν,Ν-diethylaminomethylové, formylmethylové, formylethylové, acetylmethylové, acetylethylové, propionylmethylové, 1-methoxyethylové, 2-methoxyethylové, 1methoxy-l-methylethylové, 1-methoxypropylové, 1-methoxy-l-methylpropylové, 1-methoxy2-methylpropylové, 1-ethyl-l-methoxybutylové, methylthiomethylové, ethylthiomethylové, 1methylthioethylové, 2-methylthioethylové, kyanomethylové, 1-kyanoethylové, 2-kyanoethylové, nitromethylové, 1-nitroethylové a 2-nitroethylové skupiny, ze kterých se dává přednost trifluormethylovým, pentafluorethylovým, hydroxymethylovým, 1-hydroxyethylovým,
1- hydroxy-l-methyethylovým, 1-hydroxypropylovým, l-hydroxy-2-methylpropylovým, 1hydroxy-2,2-dimethylpropylovým, aminomethylovým, N-methylaminomethylovým, N,Ndimethylaminomethylovým, N,N-diethylaminomethyk>vým, acetylmethylovým, propionylmethylovým, methoxymethylovým a 1-methoxy-l-methyethylovým skupinám.
V případě, že R1 nebo R2 znamená nesubstituovanou alkenylovou skupinu, může jít o jakoukoli alkenylovou skupinu, mající od 2 do 6 atomů uhlíku, s přímým nebo větveným řetězcem. Příklady takových skupin zahrnují vinylové, allylové, 1-propenylové, isopropenylové, 1butenylové, 2-butenylové, 2-methyl-l-propenylové, 1-pentenylové, 2-pentenylové, 3-methyl-
2- butenylové a l-hexenylové skupiny, z nichž skupiny mající od 2 do 4 atomů uhlíku jsou výhodné a ty, které mají 3 nebo 4 atomy uhlíku jsou výhodnější. V případě R1 se dává přednost
-8CZ 283315 B6 alkenylovým skupinám, majícím 3 nebo 4 atomy uhlíku, zejména 1-propeny lovým a 1butenylovým skupinám. V případě R2 se dává přednost alkenylovým skupinám, majícím 3 nebo 4 atomy uhlíku, zejména isopropenylovým a 2-methyl-l-propenylovým skupinám.
V případě, že R2 znamená substituovanou alkenylovou skupinu, substituent nebo substituenty mohou být zvoleny ze skupiny, tvořené svrchu definovanými a příklady uvedenými substituenty a. Jako v předchozím případě není žádné omezení, pokud jde o počet substituentů, s výjimkou takových, jaká mohou vzniknout počtem substituovatelných atomů uhlíku a snad sterickými omezeními a výhodný počet substituentů závisí na povaze substituentu. V případě, kde substituentem je atom halogenu, výhodný počet je od 1 do 3. V případě jiných substituentů se dává přednost jedinému substituentu. V případě, že jsou dva nebo více substituentů, ty mohou být stejné nebo různé. Příklady takových substituentů zahrnují 2,2-difluorvinylové, 2,2-dichlorvinylové, 3-hydroxy-l-propenylové, 3-hydroxy-2-methyl-l-propenylové, 3-amino-l-propenylové, 3-amino-2-methyl-l-propenylové, 3-methylamino-l-propenylové, 3-methylamino-2methyl-1-propenylové, 3-(N,N-dimethylamino)-l-propenylové, 3-(N,N-<limethylamino)-2methyl-l-propenylové, 3-formyl-2-methyl-l-propenylové, 2-acetylvinylové, 2-propionylvinylové, 3-methoxy-l-propenylové, 3-methoxy-2-methyl-l-propenylové, 3-methylthio-lpropenylové, 3-methylthio-2-methyl-l-propenylové, 3-kyano-l-propenylové, 3-kyano-2methyl-l-propenylové, 3-nitro-l-propenylové a 2-methyl-2-nitro-l-propenylové skupiny, z kterých výhodné jsou 2,2-difluorvinylové, 2,2-dichlorvinylové, 3-hydroxy-l-propenylové, 3hydroxy-2-methyl-l-propenylové, 3-methoxy-l-propenylové a 3-methoxy-2-methyl-lpropenylové skupiny.
V případě, že R1, R2 nebo R4 znamená cykloalkylovou skupinu nebo R2 znamená substituovanou cykloalkylovou skupinu, ta může mít od 3 do 8, výhodně 3 až 6 atomů uhlíku a příklady zahrnují cyklopropylové, cyklobutylové, cyklopentylové, cyklohexylové, cykloheptylové a cyklooktylové skupiny, z nichž jsou výhodné cyklopropylové, cyklobutylové, cyklopentylové a cyklohexylové skupiny. V případě R1 a R4 se dává přednost cyklopropylovým skupinám. V případě R2 jsou výhodné cyklopentylové a cyklohexylové skupiny.
V případě, že R2 znamená substituovanou cykloalkylovou skupinu, může jít o jakoukoli z cykloalkylových skupin svrchu uvedených příklady, výhodně majících od 3 do 6 atomů uhlíku v kruhu a může být substituovaná nejméně jedním substituentem, zvoleným ze skupiny, tvořené svrchu definovanými a příklady uvedenými substituenty a. Jako předtím, není zde žádné určité omezení, pokud jde o počet takových substituentů, vyjma takové, jaké může být tvořeno počtem substituovatelných atomů uhlíku a pravděpodobně sterickými omezeními a výhodný počet substituentů závisí na povaze substituentu. V tomto případě, kde substituent je atomem halogenu, je výhodný počet od 1 do 3. V případě jiných substituentů je výhodný jediný substituent.
V případě, že jsou zde dva nebo více substituentů, ty mohou být stejné nebo různé. Příklady takových substituovaných skupin zahrnují 1-chlorcyklopentylové, 1-chlorcyklohexylové, 1hydroxycyklopropylové, 1-hydroxycyklobutylové, 1-hydroxycyklopentylové, 3-hydroxycyklopentylové, 1-hydroxycyklohexylové, 4-hydroxycyklohexylové, 1-hydroxycykloheptylové, 1aminocyklopentylové, 1-aminocyklohexylové, l-(methylamino)cyklopentylové, l-(methylamino)cyklohexylové, l-(N,N-dimethylamino)cyklopentylové, l-(N,N-dimethylamino)cyklohexylové, 1-formylcyklopentylové, 1-formylcyklohexylové, 1-acetylcyklo pentylové, 1acetylcyklohexylové, 1-methoxycyklopropyl, 1-methoxycykolobutylové, 1-methoxycyklopentylové, 1-methoxycyklohexylové, 1-methy Ithiocyklopenty lové, 1-methy Ithiocyklohexy lové, 1kyanocyklopentylové, 1-kyanocyklohexylové, 1-nitrocyklopentylové a 1-nitrocyklohexylové skupiny, z nichž se dává přednost 1-hydroxycyklopentylové, 1-hydroxycyklohexylové, 1methoxycyklopentylové a 1-methoxycyklohexylové skupině.
-9CZ 283315 B6
V případě, že R2 nebo substituent a znamená atom halogenu, může jít například o atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, výhodně atom fluoru, chloru nebo bromu a výhodněji atom fluoru nebo chloru.
V případě, že R5 nebo Z znamená alkylenovou skupinu, může tato skupina být skupinou s přímým nebo větveným řetězcem, majícím od 1 do 4, výhodně 1 nebo 2 atomy uhlíku.
V případě, že je přítomna volná valence na stejném atomu uhlíku, takové skupiny jsou někdy označovány jako alkylidenové skupiny, ačkoli kde volná valence je přítomna na stejném atomu uhlíku a takové, kde jsou přítomny na rozdílných atomech, jsou zde souhmě nazývány alkylenové skupiny, jak je běžnější. Příklady takových skupin zahrnují methylenové, ethylenové, trimethylenové, tetramethylenové, ethylidenové, propylidenové, butylidenové a isobutylidenové skupiny, výhodně methylenové a ethylenové skupiny a nejvýhodněji methylenovou skupinu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou vytvářet soli. Není žádné určité omezení, pokud jde o povahu takových solí za předpokladu, že kde jsou určeny pro terapeutické použití, jsou farmaceuticky přijatelné, což jak je dobře známo, znamená, že nejsou méně účinné (nebo nepřijatelně méně účinné) nebo více toxické (nebo nepřijatelně více toxické) než původní sloučenina. Tak, jelikož sloučeniny podle vynálezu obsahují nejméně jednu bázickou skupinu ve své molekule, mohou tvořit adiční soli s kyselinami. Příklady takových adičních solí s kyselinami zahrnují: soli s anorganickými kyselinami, zejména s halogenvodíkovými kyselinami (jako kyselina fluorvodíková, bromvodíková, jodovodíková nebo kyselina chlorovodíková), kyselina dusičná, uhličitá, sírová nebo kyselina fosforečná; soli s nižšími alkylsulfonovými kyselinami, jako kyselina methansulfonová, trifluormethansulfonová nebo kyselina ethansulfonová; soli s arylsulfonovými kyselinami, jako kyselina benzensulfonová nebo p-toluensulfonová; a soli s organickými karboxylovými kyselinami, jako kyselina octová, fumarová, jablečná, jantarová, benzoová, mandlová, askorbová, mléčná, glukonová nebo kyselina citrónová. Takové adiční soli s kyselinami mohou být připraveny uvedením do reakce sloučeniny vzorce (I) s kyselinou za obvyklých podmínek.
Také, kde sloučenina podle vynálezu je taková, ve které R3 a/nebo B znamená karboxyskupinu nebo tetrazolovou skupinu a/nebo X znamená skupinu vzorce -C(COOR6)=, kde R6 znamená atom vodíku, reakce této sloučeniny se zásadou bude vést k soli. Příklady takových solí zahrnují: soli s alkalickými kovy, jako sodík, draslík nebo lithium; soli s kovy alkalických zemin, jako barium nebo kalcium; soli s jinými kovy, jako magnézium nebo aluminium; amonné soli; a soli organických zásad, jako soli s triethylaminem, diisopropylaminem, cyklohexylaminem, guanidinem nebo dicyklohexylaminem.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a mohou tak tvořit optické isomery. Ačkoli tyto jsou zde reprezentovány jediným molekulárním vzorcem, vynález zahrnuje jak jednotlivé isomery, tak směsi včetně jejich racemátů. Kde jsou užity stereospecifické syntetizační techniky nebo jsou užity opticky aktivní sloučeniny jako výchozí materiály, jednotlivé isomery mohou být připraveny přímo; na druhé straně, je-li připravena směs isomerů, jednotlivé isomery se mohou získat běžnými oddělovacími technikami. Výhodnou skupinou podle vynálezu jsou takové sloučeniny vzorce (I) ajejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, ve kterých :
l(i). A znamená skupinu vzorce (Ha), a R1 znamená alkylovou skupinu, mající od 2 do 4 atomů uhlíku, alkylenovou skupinu, mající od 3 do 5 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylová část má od 1 do 3 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkylthioalkylovou skupinu, ve které alkylthio-část má od 1 do 3 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo alkylthioskupinu, mající od 1 do 3 atomů uhlíku;
- 10CZ 283315 B6 l(ii). A znamená skupinu vzorce (Ha), aR2 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, mající od 3 do 6 atomů uhlíku, nebo substituovanou alkylovou skupinu, která má od 1 do 6 atomů uhlíku a která je substituovaná atomem halogenu nebo hydroxylovou skupinou;
l(iii). A znamená skupinu vzorce (Ha), aR3 znamená karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu;
l(iv). A znamená skupinu vzorce (Ha), a Z znamená jednoduchou vazbu, methylenovou skupinu nebo vinylenovou skupinu; a zejména takové, ve kterých A znamená skupinu vzorce (Ha), a Rl * má význam, jak je definován v 1 (i), R2 jak je definován v I(ii), R3 jak je definován v l(iii) a Z jak je definován v l(iv).
2(i). A znamená skupinu vzorce (lib), a R1 znamená alkylovou skupinu, mající od 2 do 4 atomů uhlíku, cyklopropylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxy-část má od 1 do 3 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkylthioalkylovou skupinu, ve které alkylthio-část má od 1 do 3 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu, mající od 1 do 3 atomů uhlíku, nebo alkylthioskupinu, mající od 1 do 3 atomů uhlíku;
2(ii). A znamená skupinu vzorce (lib), aR2 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu, mající od 1 do 4 atomů uhlíku;
2(iii). A znamená skupinu vzorce (lib), a R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, mající od 1 do 4 atomů uhlíku, karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinu nebo tetrazol—5-ylovou skupinu;
2(iv). A znamená skupinu vzorce (lib), a X znamená skupinu vzorce -CH=, skupinu vzorce -N= nebo skupinu vzorce -C(COOR6)=, ve které R6 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na karboxyskupině;
2(v). A znamená skupinu vzorce (lib), a Z znamená jednoduchou vazbu, methylenovou skupinu nebo vinylenovou skupinu; a zejména takové, ve kterých A znamená skupinu vzorce (lib) a R1 má význam definovaný v 2(i), R2 jak je definovaný v 2(ii), R3 jak je definovaný v 2(iii), X jak je definováno v 2(iv) a Z jak je definováno v 2(v).
3(i). A znamená skupinu vzorce (líc), a R1 znamená alkylovou skupinu, mající od 2 do 4 atomů uhlíku, alkoxyethylovou skupinu, ve které alkoxylová část má od 1 do 3 atomů uhlíku, nebo alkylthioskupinu, ve které alkylthio-část má od 1 do 3 atomů uhlíku;
3(ii). A znamená skupinu vzorce (líc), a R2 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovu skupinu, mající od 1 do 4 atomů uhlíku;
3(iii). A znamená skupinu vzorce (líc), a R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, mající od 1 do 4 atomů uhlíku, karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu;
3(iv). A znamená skupinu vzorce (líc), a X znamená skupinu vzorce -CH= nebo skupinu vzorce -N=;
3(v). A znamená skupinu vzorce (líc), a Z znamená jednoduchou vazbu, methylenovou skupinu nebo vinylenovou skupinu; a zejména takové, ve kterých A znamená skupinu vzorce (líc), a R1 má význam jak je definováno v 3(i), a Z jak je definováno v 3(v).
4. V případě, že R3 nebo B znamená chráněnou karboxyskupinu, nebo R6 znamená ochrannou skupinu na karboxyskupině, ochranná skupina je alkanoyloxyalkylová skupina, ve které alkanoy- 11 CZ 283315 B6 lová část má od 2 do 5 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxy-alkylovou skupinu, ve které alkoxylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku a alkylová část má nebo 2 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkylovou skupinu, ve které cykloalkanová část má 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo (5—methyl-2-oxo1,3-dioxolen—4-yl)methylovou skupinu.
5. B znamená karboxyskupinu nebo chráněnou karboxyskupinu.
Mnohem výhodnějšími skupinami sloučenin podle vynálezu jsou takové sloučeniny vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, ve kterých :
6(i). A znamená skupinu vzorce (Ila), a R1 znamená ethylovou, propylovou, butylovou, 1propenylovou, 1-butenylovou, 2-butenylovou, methoxymethylovou, ethoxymethylovou, methylthiomethylovou, ethylthiomethylovou, methylthio nebo ethylthioskupinu;
6(ii). A znamená skupinu vzorce (Ila), a R2 znamená atom chloru, atom bromu, nebo methylovou, ethylovou, isopropylovou, isopropylenovou, trifluormethylovou, pentafluormethylovou, hydroxymethylovou, 1-hydroxyethylovou, 1-hydroxy-l-methylethylovou, 1-hydroxypropylovou, 1-hydroxymethylpropylovou, l-hydroxy-2-methylpropylovou nebo l-hydroxy-2,2dimethylpropylovou skupinu;
6(iii). A znamená skupinu vzorce (Ila), a R3 znamená karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu;
6(iv). A znamená skupinu vzorce (Ila), a Z znamená jednoduchou vazbu nebo methylenovou skupinu; a zejména takové, ve kterých A znamená skupinu vzorce (Ila), a R1 má význam jak je definovaný v 6(iii), R2 jak je definovaný v 6(ii), R3 jak je definovaný v 6(iii) a Z jak je definovaný v 6(iv).
7(i). A znamená skupinu vzorce (lib), a R1 znamená ethylovou, propylovou, cyklopropylovou, methoxylovou, ethoxylovou, propoxylovou, methylthio nebo ethylthioskupinu;
7(ii). A znamená skupinu vzorce (lib), a R2 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, nebo methylovou, ethylovou nebo isopropylovou skupinu;
7(iii). A znamená skupinu vzorce (lib), a R3 znamená atom vodíku nebo methylovou, ethylovou, karboxylovou, chráněnou karboxylovou nebo tetrazol-5-ylovou skupinu;
7(iv). A znamená skupinu vzorce (lib), a X znamená skupinu vzorce -CH=, skupinu vzorce -N= nebo skupinu vzorce -C(COOR6)=, kde R6 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na karboxyskupině;
7(v). A znamená skupinu vzorce (lib), a Z znamená jednoduchou vazbu nebo methylenovou skupinu, a zejména takové, ve kterých A znamená skupinu vzorce (lib), a Rl má význam, jak je definován v 7(i), R2 v 7(ii), R3 v 7(iii), X jak je definováno v 7(iv) a Z jak je definováno v 7(v).
8(i). A znamená skupinu vzorce (líc), a R1 znamená ethylovou, propylovou, butylovou, 2methoxyethylovou nebo 2-methylthioethylovou skupinu;
8(ii). A znamená skupinu vzorce (líc), a R2 znamená atom vodíku, fluoru, chloru, nebo methylovou, ethylovou nebo isopropylovou skupinu;
- 12CZ 283315 B6
8(iii) A znamená skupinu vzorce (líc), a R3 znamená atom vodíku nebo methylovou, ethylovou, karboxylovou, chráněnou karboxylovou nebo tetrazol-5-ylovou skupinu;
8(iv). A znamená skupinu vzorce (líc), a X znamená skupinu vzorce -CH= nebo skupinu vzorce -N=;
8(v). A znamená skupinu vzorce (líc), a Z jednoduchou vazbu nebo methylenovou skupinu; a zejména takové, ve kterých A znamená skupinu vzorce (líc), a R1 má význam, jak je definován v 8(i), R2 v 8(ii), R3 v 8(iii), X jak je definován v 8(iv) a Z v 8(v).
V případě, že R3 nebo B znamená chráněnou karboxy skup inu nebo R6 znamená ochrannou skupinu na karboxyskupině, ochranná skupina je acetoxymethylová, pivaloyloxymethylová, ethoxykarbonyloxymethylová, 1-ethoxykarbonyloxyethylová, 1-isopropoxykarbonyloxyethylová, cyklohexyloxykarbonyloxymethylová, 1-cyklohexyloxykarbonyloxyethylová nebo (5methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4—yl)methylová skupina.
Nejvýhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou takové sloučeniny obecného vzorce (I) ajejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, ve kterých :
10(i). A znamená skupinu vzorce (Ila) aR1 znamená ethylovou, propylovou nebo butylovou skupinu;
10(ii). A znamená skupinu vzorce (Ila) a R2 znamená atom chloru nebo isopropylovou, isopropenylovou, trifluormethylovou, pentafluormethylovou, 1-hydroxyethylovou nebo 1-hydroxy-lmethylethylovou skupinu; aR3 znamená karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu;
10(iii). A znamená skupinu vzorce (lib) a R2 znamená l-hydroxy-2-methylpropylovou nebo 1hydroxy-2,2-dimethylpropylovou skupinu, a R3 znamená karbamoylovou skupinu;
10(iv). A znamená skupinu vzorce (Ila), a Z znamená jednoduchou vazbu;
a zejména takové, ve kterých A znamená skupinu vzorce (Ila), a R1 má význam definovaný v 10(i), R2 a R3 jsou, jak je definováno v 10(ii) nebo 10(iii) a Z má význam, definovaný v 10(iv).
(i). A znamená skupinu vzorce (lib), aR1 znamená ethylovou, propylovou, cyklopropylovou, ethoxylovou, methylthio- nebo ethylthio-skupinu;
I l(ii). A znamená skupinu vzorce (lib), a R2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu;
II (iii). A znamená skupinu vzorce (lib), aR3 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinu nebo tetrazol-5-yolovou skupinu;
l(iv). A znamená skupinu vzorce (lib), a X znamená skupinu vzorce -CH= nebo vzorce -N=, nebo skupinu vzorce -C(COOR6)=, ve kterém R6 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na karboxyskupině;
l(v). A znamená skupinu vzorce (lib), a Z znamená jednoduchou vazbu;
a zejména takové, ve kterých A znamená skupinu vzorce (lib), a R1 má význam definovaný v 1 l(i), R2 význam v 11 (ii), R3 v 1 l(iii), X definovaný v 11 (iv), a Z definovaný v 1 l(v).
12(i). A znamená skupinu vzorce (líc), a R1 znamená ethylovou, propylovou, butylovou, 2methoxyethylovou nebo 2-methylthioethylovou skupinu;
- 13 CZ 283315 B6
12(ii). A znamená skupinu vzorce (líc), a R2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu;
12(iii). A znamená skupinu vzorce (líc), a R3 znamená karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinu nebo tetrazol-5-yolovou skupinu;
12(iv). A znamená skupinu vzorce (líc), a X znamená skupinu vzorce -CH=;
12(v). A znamená skupinu vzorce (líc), a Z znamená jednoduchou vazbu;
a zejména takové, ve kterých A znamená skupinu vzorce (líc), a R1 jak je definováno v 12(i), R2 v 12(ii), R3 v 12(iii), X jak je definováno v 12(iv) a Z v 12(v).
13. V případě, že R3 nebo B znamená chráněnou karboxyskupinu nebo R6 znamená ochrannou skupinu na karboxyskupině, ochranná skupina je acetoxymethylová, pivaloyloxymethylová, ethoxykarbonyloxymethylová, isopropoxykarbonyloxymethylová, 1-ethoxykarbonyloxyethylová, 1-isopropoxykarbonyloxymethylová, cyklohexyloxykarbonyloxymethylová, 1-cyklohexyloxykarbonyloxyethylová nebo (5-methyl-2-oxol,l,3-dioxolen—4-yl)methylová skupina.
Specifické příklady jednotlivých sloučenin podle vynálezu jsou dány následujícími vzorci (1-1) až (1-3), ve kterých různé užité symboly jsou, jak je definováno v jedné z odpovídajících tabulek 1 až 3, to je, že tabulka vzorce 1 se vztahuje na vzorec (1-1), tabulka 2 na vzorec (1-2) a tabulka 3 na vzorec (1-3). K. předejití pochybností periferní číslovací systém, užitý k identifikaci poloh substituentů na heterocyklických kruzích ve vzorcích (1-2) a (1-3), je uveden. Mělo by být poznamenáno, že pro vhodnost a jasnost, periferní číslovací systém, užitý k identifikaci poloh substituentů na heterocyklických kruzích ve vzorci (1-2), když X znamená skupinu vzorce -N=, je ukázán v částečném vzorci (I-2a), zatímco ty, užité k identifikaci poloh substituentů na heterocyklickém kruhu ve vzorci (1-2), když X znamená skupinu vzorce -CH= nebo -CH(COOR6)=, jsou ukázány v částečných vzorcích (I-2b). Stejný číslovací systém, který je v souhlasu s doporučením Intemational Union of Pure and Applied Chemistry, je v následujícím užit při pojmenování sloučenin. V tabulkách jsou pro určité skupiny užity následující zkratky :
| Bu | butyl |
| tBu | t-butyl |
| Et | ethyl |
| cHx | cyklohexyl |
| Me | methyl |
| Mod | (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl |
| Pom | pivaloyloxymethyl |
| Pr | propyl |
| cPr | cyklopropyl |
| iPr | isopropyl |
| Tz | tetrazol-5-yl |
- 14CZ 283315 B6
(1-1)
R2
d-2)
(l-2a) (l-2b)
R2
COOR6 (l-2c)
- 15CZ 283315 B6
(1-3)
Tabulka 1
| !0 | slouč. č. | R1 | R2 | Z-R3- | B |
| 1-1 | Et | C(Me2)OH | COOH | COOH | |
| 1-2 | Pr | C(Me2)OH | COOH | COOH | |
| 1-3 | Bu | C(Me2)OH | COOH | COOH | |
| 1-4 | Pr | CH2OH | COOH | COOH | |
| 15 | 1-5 | Bu | ch2oh | COOH | COOH |
| 1-6 | Pr | CH(Me)OH | COOH | COOH | |
| 1-7 | Bu | CH(Me)OH | COOH | COOH | |
| 1-8 | Pr | CH(Me2) | COOH | COOH | |
| 1-9 | Bu | CH(Me2) | COOH | COOH | |
| 20 | 1-10 | Pr | C(=CH2)Me | COOH | COOH |
| 1-11 | Bu | C(=CH2)Me | COOH | COOH | |
| 1-12 | Pr | Et | COOH | COOH | |
| 1-13 | Bu | Et | COOH | COOH | |
| 1-14 | Pr | Me | COOH | COOH | |
| 25 | 1-15 | Bu | Me | COOH | COOH |
| 1-16 | Pr | Cl | COOH | COOH | |
| 1-17 | Bu | Cl | COOH | COOH | |
| 1-18 | Pr | cf3 | COOH | COOH | |
| 1-19 | Bu | cf3 | COOH | COOH | |
| 30 | 1-20 | Pr | c2f5 | COOH | COOH |
| 1-21 | Bu | c2f5 | COOH | COOH | |
| 1-22 | Pr | CH(iPr)OH | conh2 | COOH | |
| 1-23 | Bu | CH(iPr)OH | conh2 | COOH | |
| 1-24 | Pr | CH(tBu)OH | conh2 | COOH | |
| 35 | 1-25 | Bu | CH(tBu)OH | conh2 | COOH |
| 1-26 | Pr | C(Me2)OH | COOEt | COOH |
- 16CZ 283315 B6
Tabulka 1 - pokračování
| slouč. č. | R1 | R2 | Z-R3- | B |
| 1-27 | Pr | C(Me2)OH | COOPom | COOH |
| 1-28 | Pr | C(Me2)OH | COOMod | COOH |
| 1-29 | Pr | C(Me2)OH | COOCH2OCOOEt | COOH |
| 1-30 | Pr | C(Me2)OH | COOCH2OCOOiPr | COOH |
| 1-31 | Pr | C(Me2)OH | COOCH(Me)OCOOEt | COOH |
| 1-32 | Pr | C(Me2)OH | COOCH(Me)OCOOiPr | COOH |
| 1-33 | MeCH=CH- | C(Me2)OH | COOH | COOH |
| 1-34 | EtCH=CH- | C(Me2)OH | COOH | COOH |
| 1-35 | MeCH=CHCH^ | C(Me2)OH | COOH | COOH |
| 1-36 | MeoCH2 | C(Me2)OH | COOH | COOH |
| 1-37 | EtoCH2 | C(Me2)OH | COOH | COOH |
| 1-38 | MeSCH2 | C(Me2)OH | COOH | COOH |
| 1-39 | EtSCH2 | C(Me2)OH | COOH | COOH |
| 1-40 | Pr | C(Me2)OH | Tz | COOH |
| 1-41 | Bu | C(Me2)OH | Tz | COOH |
| 1-44 | Pr | C(Me2)OH | CH2COOH | COOH |
| 1-45 | Pr | iPr | ch2cooh | COOH |
| 1-46 | Pr | Č(Me2)OH | CH=CHCOOH | COOH |
| 1-47 | Pr | iPr | CH=CHCOOH | COOH |
| 1-48 | MeNHCH2 | C(Me2)OH | COOH | COOH |
| 1-49 | EtNHCH2 | C(Me2)OH | COOH | COOH |
| Tabulka 2 | |||||
| slouč. č. | R* | R2 | -Z-R3- | X | B |
| 2-1 | Et | 7-Me | 5-Me | =N- | COOH |
| 2-2 | Pr | 7-Me | 5-Me | =N- | COOH |
| 2-3 | Bu | 7-Me | 5-Me | =N- | COOH |
| 2-4 | cPr | 7-Me | 5-Me | ^N-' | COOH |
| 2-5 | Et | 7-Me | H | =N- | COOH |
| 2-6 | Pr | 7-Me | H | =N- | ’ COOH |
| 2-7 | cPr | 7-Me | H | =N- | COOH |
| 2-8 | Et | 5-Me | H | =N- | COOH |
| 2-9 | Pr | 5-Me | H | =N- | COOH |
| 2-10 | cPr | 5-Me | H | =N- | COOH |
| 2-11 | Et | 7-Me | 5-Et | =N- | COOH |
| 2-12 | Et | H | H | =N- - | COOH |
| 2-13 | Pr | H | H | =N-. · | COOH |
| 2-14 | Et | H | 5-COOH | =Ň- | < - COOH |
| 2-15 | Pr | H | 5-COOH | -N- | ;. . COOH |
| 2-16 | Et | 7-Me | 5-COOH | =N— . - | COOH |
| 2-17 | Pr | 7-Me | 5-COOH | -N- | ' COOH |
| 2-18 | Et | H | 5-CH2COOH | =N- | COOH |
| 2-19 | Pr | H | 5-CH2COOH | =N- | COOH |
| 2-20 | Et | H | 5-CH=CHCOOH | =N- | COOH |
| 2-21 | Pr | H | 5-CH=CHCOOH | =N- | COOH |
| 2-22 | Et | H | 6-COOH | =CH- | COOH |
-17CZ 283315 B6
Tabulka 2 - pokračování
| slouč. č. | R* | R2 | -Z-R3— | X | B |
| 2-23 | Pr | H | 6-COOH | =CH— | COOH |
| 2-24 | Et | 7-Me | 6-COOH | =CH— | COOH |
| 2-25 | Pr | 7-Me | 6-COOH | =CH- | COOH |
| 2-26 | Et | H | H | =C(COOH)~ | COOH |
| 2-27 | Pr | H | H | =C(COOH)- | COOH |
| 2-28 | Et | H | H | =C(COOPom)- | COOH |
| 2-29 | Pr | H | H | =C(COOPom)- | COOH |
| 2-30 | Et | H | H | =C(COOMod)- | COOH |
| 2-31 | Pr | H | H | =C (COOMod)- | COOH |
| 2-32 | Et | H | H | =C(COOCH2OCOOEt)- | COOH |
| 2-33 | Pr | H | H | =C(COOCH2OCOOEt)~ | COOH |
| 2-34 | Et | H | H | =C(COOCH2OCOOcHx)- | COOH |
| 2-35 | Pr | H | H | =C(COOCH2OCOOcHx)- | COOH |
| 2-36 | Et | H | H | =C[COOCH(Me)OCOOEt]- | COOH |
| 2-37 | Pr | H | H | =C[COOCH(Me)OCOOEtJ- | COOH |
| 2-38 | Et | H | H | =C[COOCH(Me)OCOOcHxJ- | COOH |
| 2-39 | Pr | H | H | =C [COOCH(Me)OCOOcHxJ- | COOH |
| 2-40 | Eto | 7-Me | 5-Me | =N- | COOH |
| 2-41 | Pro | 7-Me | 5-Me | =N- | COOH |
| 2-42 | MeS | 7-Me | 5-Me | =N- | COOH |
| 2-43 | EtS | 7-Me | 5-Me | =N- | COOH |
| 2-44 | Eto | H | H | =C(COOH)- | COOH |
| 2-45 | Eto | H | H | =C(COOPom)- | COOH |
| 2-46 | Eto | H | H | =C(COOMod)- | COOH |
| 2-47 | Eto | H | H | =C(COOCH2OCOOEt)- | COOH |
| 2-48 | Eto | H | H | =C(COOCH2OCOOcHx)- | COOH |
| 2-49 | Eto | H | H | =C[COOCH(Me)OCOOEt]_ | COOH |
| 2-50 | Eto | H | H | =C [COOCH(Me)OCOOcHx]~ | COOH |
| 2-53 | Bu | H | 5-COOH | =CH- | COOH |
| 2-54 | Bu | H | 6-COOH | =CH- | COOH |
| Tabulka 3 | |||||
| slouč. č. | R1 | R2 | -Z-R3- | X | B |
| 3-1 | Et | H | 5-COOH | =CH- | COOH |
| 3-2 | Pr | H | 5-COOH | =CH- | COOH |
| 3-3 | Bu | H | 5-COOH | =CH- | COOH |
| 3-4 | Et | H | 5-Tz | =CH- | COOH |
| 3-5 | Pr | H | 5-Tz | =CH- | COOH |
| 3-6 | Bu | H | 5-Tz | =CH- | COOH |
| 3-7 | Et | 4-Me | 5-COOH | =CH- | COOH |
| 3-8 | Pr | 4-Me | 5-COOH | =CH- | COOH |
| 3-9 | Bu | 4-Me | 5-COOH | =CH- | COOH |
| 3-10 | Pr | 4-Et | 5-COOH | =CH- | COOH |
| 3-11 | Pr | 4-iPr | 5-COOH | =CH- | COOH |
| 3-12 | Pr | 4-CH2OH | 5-COOH | =CH- | COOH |
-18CZ 283315 B6
Tabulka 3 - pokračování
| slouč. č. | Rl | R2 | -Z-R3- | X | B |
| 3-13 | Pr | 4-CH(Me)OH | 5-COOH | =CH- | COOH |
| 3-14 | Pr | 4-C(Me2)OH | 5-COOH | =CH- | COOH |
| 3-15 | Pr | H | 5-COOH | =N- | COOH |
| 3-16 | Pr | 2-Me | 5-COOH | =N- | COOH |
| 3-17 | Pr | 4-Me | 5-COOH | =N- | COOH |
| 3-18 | cPr | H | 5-COOH | =CH- | COOH |
| 3-19 | MeOCH2CH2 | H | 5-COOH | =CH- | COOH |
| 3-21 | Pr | H | 5-CH2COOH | =CH- | COOH |
| 3-22 | Pr | H | 5-CH=CHCOOH | =CH- | COOH |
| 3-23 | Pr | H | 5-COOPom | =CH- | COOH |
| 3-24 | Pr | H | 5-COOMod | =CH- | COOH |
| 3-26 | Bu | H | 4-COOH | =CH- | COOH |
Z těchto sloučenin jsou výhodné sloučeniny číslo:
1- 1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-21, 1-22, 1-23, 124, 1-25, 1-27, 1-28, 1-29, 1-30, 1-31, 1-32, 1-36, 1-37, 1-38, 1-39, 1-40, 1-41, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4,
2- 8, 2-9, 2-10, 2-12, 2-13, 2-14, 2-15, 2-26, 2-27, 2-28, 2-29, 2-30, 2-31, 2-31, 2-32, 2-33, 2-34,
2- 35, 2-36, 2-37, 2-38, 2-39, 2-40, 2-44, 2-45, 2-46, 2-47, 2-48, 2-49, 2-50, 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5,
3- 6, 3-8, 3-11, 3-12, 3-13, 3-14, 3-16, 3-23, a 3-24.
Mnohem výhodnější jsou sloučeniny číslo : 1-2, 1-3, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-22, 1-23, 1-24, 1-25, 127, 1-28, 1-29, 1-30, 1-31, 1-32, 1-40, 1-41, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-26, 2-27, 2-28, 2-29, 2-30, 2-31, 2-32, 2-33, 2-34, 2-35, 2-40,2-44, 2-45, 2-46, 2-47, 2-48, 3-1,3-2, 3-3, 3-4, 3-5 a 3-6.
Nejvýhodnější jsou sloučeniny číslo :
-2. Kyselina 4-( l-hydroxy-l-methylethyl}-l-[(2’-oxalobifenyl—4-yl)methyl]-2-propylimidazol-5-karboxylová,
1-6. Kyselina 4-(-l-hydroxyethyl)-l-[(2-oxalobifenyl-4-yl)methyl]-2-propylimidazol-5karboxylová,
-8. Kyselina 4-(isopropyl-l-[(2-oxylobifenyl-4-yl)methyl]-2-propylimidazol-5-karboxylová,
-22. 4-( l-hydroxy-2-methylpropyl)-l-[(2-oxalobifenyl-4-yl)methyl]-2-propylimidazol-5karboxamid,
-24. 4-(l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-l-[(2'-oxalobifenyl—4-yl)methyl]-2-propylimidazol5-karboxamid,
1-27. Pivaloyloxymethyl 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-[(2'-oxalobifenyl-4-yl)methyl]-2propy 1 imidazo 1-5-karboxy lát,
1-28. (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl—4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-[(2’-oxalobifenyl-4-yl)methyl]-2-propylimidazol-5-karboxylát,
- 19CZ 283315 B6
1- 40. Kyselina {4'-[4-( l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-5-(tetrazol-5-yl)imidazol-l-ylmethyl]bifenyl-2yl}-glyoxylová,
2- 1.2-ethyl-5,7-dimethyl-3-(2’-oxalobifenyl-4-yl)methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
2-2. 5,7-dimethyl-3-(2’-oxylobifenyl-4-yl)methyl-2-propyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin,
2-26. Kyselina 2-ethyl-l-[(2’-oxalobifenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-7-karboxylová,
2-28. Pivaloyloxymethyl 2-ethyl-l-[(2’-oxalobifenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-7-karboxylát,
2-30. (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-2-ethyl-l-[(2’-oxylobifenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-7-karboxylát,
2-44. Kyselina 2-ethoxy-l-[(2’-oxalobifenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-7-karboxylová,
2-45. Pivaloyloxymethyl 2-ethoxy-l-[(2’-oxalobifenyl-4-yl)methyl]benzimidazol-7-karboxylát,
2- 46. (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-2-ethoxy-l-[(20-oxalobifenyl-4-yl)- methyl]benzimidazol-7-karboxylát,
3- 2. Kyselina 2-{N-[(2’-oxylobifenyW-yl)methyl]-N-propylamino}nikotinová, a
-5. Kyselina (N-propyl-N-(4-(tetrazol-5-yl)pyrid-2-yl} aminomethyl]bifenyl-2-yl)glyoxylová;
ajejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být vyrobeny řadou metod, dobře známých ve výrobě sloučenin tohoto typu. Například v obecných pojmech mohou být připraveny tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce (III)
Ax - Η (III), (ve které Ax znamená jakoukoli ze skupin, reprezentovaných A nebo takovou skupinou, ve které jakákoli reaktivní skupina nebo atom je chráněna nebo prekurzor k takové skupině, reprezentované A), se sloučeninou vzorce (IV) :
(IV) (ve kterém B1 znamená chráněnou karboxyskupinu nebo chráněnou tetrazo-5-ylovou skupinu a V znamená atom halogenu, výhodně atom chloru, bromu nebo jodu), a pak se v případě potřeby odstraní jakákoli ochranná skupina a/nebo se převede jakýkoli prekurzor, reprezentovaný Ax na skupinu, reprezentovanou A, jak byly definovány svrchu, a popřípadě se vytvoří sůl, nebo se produkt esterifikuje nebo deesterifikuje.
-20CZ 283315 B6
Podrobněji sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny tak, jak je ilustrováno v následujících reakčních schématech A, B a C.
Reakční schéma A
V tomto reakčním schématu se sloučenina vzorce (IV) uvede do reakce se sloučeninou vzorce (lila) :
A1 - H (lila), (ve kterém A1, které je plněji definováno v následujícím, reprezentuje skupinu A, ve které vhodné skupiny mohou být chráněny), a pak se popřípadě ochranné skupiny odstraní.
Reakční schéma A :
(V) (l)
Ve svrchu uvedených vzorcích :
A, Β, V a B1 mají svrchu definovaný význam;
A1 znamená skupinu vzorce (Xla), (Xlb) nebo (XIc):
RX (Xla),
-21 CZ 283315 B6
(Xlb),
(XIc), ve kterých Rla, R2a, R3a a X1 mají význam svrchu definovaný pro R*, R2, R3 a X, ale ve kterých jakákoli primární nebo sekundární aminoskupina, jakákoli karboxyskupina nebo tetrazol-5ylová skupina je chráněna, a Z má svrchu definovaný význam.
Není zde žádné určité omezení, pokud jde o povahu užité ochranné skupiny k ochraně primární aminoskupiny a sekundární aminoskupiny, reprezentované Rla nebo R2a , a jakákoli ochranná skupina běžně pro tento účel v oboru užívaná se může stejně použít i zde. Příklady takových ochranných skupin zahrnují: aralkylové skupiny, jako benzylové, difenylmethylové a tritylové skupiny; alifatické acylové skupiny, jako formylové a trifluoracetylové skupiny; aralkyloxykarbonylové skupiny, jako benzyloxykarbonylové a p-brombenzyloxykarbonylové skupiny; a alkoxykarbonylové skupiny, jako terc-butoxykarbonylové. Z těchto se dává přednost benzylovým, tritylovým, trifluoracetylovým, benzyloxykarbonylovým a terc-butoxykarbonylovým skupinám, mnohem výhodněji benzylovým, benzyloxykarbonylovým a terc-butoxykarbonylovým skupinám.
Podobně zde není žádné určité omezení, pokud jde o povahu ochranné skupiny, užité k ochraně tetrazol-5-ylové skupiny, která může být reprezentována R3a a B1, a opět jakákoli skupina běžně užívaná pro tento účel může být užita. Příklady zahrnují aralkylové skupiny, jako benzylové, difenylmethylové a tritylové (= trifenylmethylové) skupiny, výhodně tritylovou skupinu.
Skupiny, chránící karboxyskupiny, mohou být reprezentovány nebo zahrnuty v rozsahu R3a , X1 a B1 a mohou být jakékoli ze svrchu definovaných a příklady uvedených skupin ve vztahu k R3 aB.
Stupeň AI
Ve stupni AI je vyrobena sloučenina vzorce (V) uvedením do reakce sloučeniny vzorce (lila) se sloučeninou vzorce (IV). Reakce je obvykle a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakční složky a že je může alespoň do určité míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky, zejména aromatické uhlovodíky, jako benzen nebo toluen; ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan; alkoholy, jako
-22CZ 283315 B6 methanol, ethanol nebo terc-butanol; amidy, jako dimethylacetamid, dimethylformamid, N— methyl-2-pyrrolidinon nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné; ketony, jako aceton nebo methylethylketon; nitrily, jako acetonitril; a sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid. Jediné z těchto rozpouštědel nebo směs jakýchkoli dvou nebo více z těchto rozpouštědel může být užita. Dává se přednost etherům, amidům, ketonům, nitrilům a sulfoxidům.
Reakce je uskutečněna v přítomnosti zásady, jejíž povaha není kritická pro vynález za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakční složky. Příklady vhodných zásad zahrnují: uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný nebo uhličitan draselný; hydridy alkalických kovů, jako hydrid sodný nebo draselný, nebo hydrid lithný; alkoxidy alkalických kovů, jako methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný nebo methoxid lithný; alkallithia, jako methyllithium nebo butyllithium; amidy lithné, jako diethylamid lithný, diisopropylamid lithný nebo bis(trimethylsilyl)amid lithný; a hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný. Z těchto se dává přednost uhličitanům alkalických kovů, hydridům alkalických kovů, amidům lithným a alkoxidům alkalických kovů. Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není kritická pro vynález. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -10 °C do 100 °C, mnohem výhodněji od 0 °C do 80 °C v závislosti na povaze výchozích sloučenin vzorců (lila) a (IV), rozpouštědla a zásady. Čas potřebný pro reakci se může také široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze reakčních složek a užitého rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za výhodných svrchu uvedených podmínek, bude obvykle stačit období od 30 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji od 1 do 16 hodin.
Po ukončení reakce se může žádaná sloučenina vzorce (V) oddělit od reakční směsi běžnými metodami. Například může být získána následujícím postupem: odstranění rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku; přidáním vody ke zbytku; extrahováním zbytku s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako ethylacetátem; sušením extraktu, např. nad bezvodým síranem hořečnatým; a odstraněním rozpouštědla, např. odpařením. Je-li třeba, výsledný produkt může být v dalším čištěn běžnými metodami, jako rekrystalizací nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.
Stupeň A2
Je-li to žádáno, může být uskutečněn stupeň A2, a může zahrnovat jakoukoli jednu nebo více z následujících reakcí:
Reakce (a): ve které ochranné skupiny pro karboxyskupiny, zahrnuté v R3a , X1 a B1, jsou odštěpeny selektivně nebo neselektivně;
Reakce (b): ve které ochranné skupiny na tetrazolylových skupinách, zahrnutých v R3a a B1, jsou odštěpeny; a
Reakce (c): ve které ochranné skupiny pro primární aminoskupinu a sekundární aminoskupinu, zahrnuté v Rla a R2a, jsou odštěpeny.
Tyto reakce se mohou uskutečnit v jakémkoli vhodném pořadí.
Reakce(a)
Reakce, užitá k odštěpení ochranné skupiny na karboxyskupině, se bude měnit v závislosti na druhu ochranné skupiny a může být uskutečněna způsobem, dobře známým v syntetické organické chemii.
-23 CZ 283315 B6
Například v případě, že ochranná skupina je aralkylová skupina, jako benzylová skupina, ochranná skupina může být odštěpena katalytickou redukcí ve vhodném rozpouštědle a v přítomnosti katalyzátoru katalytické redukce (výhodně palládium na aktivním uhlí nebo oxid platičitý) a v přítomnosti vodíku při tlaku 0,1 MPa až 0,5 MPa.
Reakce je obvykle a výhodně uskutečňována v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo na zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do určité míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy, jako methanol nebo ethanol; a karboxylové kyseliny, jako kyselina octová.
Je-li ochranná skupina na karboxyskupině terc-butylová nebo difenylmethylová, může být odštěpena reakcí s kyselinou (výhodně minerální kyselinou, jako kyselina chlorovodíková nebo sírová, nebo organickou kyselinou, jako kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonová nebo p-toluensulfonová) ve vhodném rozpouštědle, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy, jako methanol nebo ethanol; ethery, jako tetrahydrofúran nebo dioxan; vodu; nebo směsi vody s jakýmkoli jedním nebo více svrchu uvedenými organickými rozpouštědly.
Také v případě, že ochranná skupina na karboxyskupině je esterový zbytek, může se odštěpit reakcí se zásadou (výhodně hydroxidem alkalického kovu, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo draselný, nebo uhličitan alkalického kovu, jako uhličitan sodný nebo draselný) ve vhodném rozpouštědle, aby se uskutečnila hydrolýza. Reakce je obvykle a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo na zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy, jako methanol nebo ethanol; ethery, jako tetrahydrofúran nebo dioxan; vodu; nebo směs vody s jedním nebo více rozpouštědly.
Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není kritická pro vynález, ačkoliv se výhodná reakční teplota a reakční čas bude měnit v závislosti na metodě odštěpení, rozpouštědle a dalších faktorech. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0 °C do 100 °C, mnohem výhodněji od teploty místnosti do 80 °C. Čas potřebný pro reakci se může také široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu uvedených výhodných podmínek, bude obvykle stačit období od 3 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji od 1 hodiny do 20 hodin.
V případě, že se odštěpení ochranné skupiny provádí katalytickou reakcí, katalyzátor je výhodně odfiltrován po ukončení reakce a rozpouštědlo je odpařeno, aby byl získán produkt. Na druhé straně, je-li deprotekce uskutečněna působením kyselinou, takto získaný produkt se obdrží shromážděním krystalků, precipitovaných v reakčním systému, nebo koncentrací reakční směsi. Kromě toho, když je deprotekce uskutečněna alkalickou hydrolýzou, produkt může být získán odpařením organického rozpouštědla, nebo neutralizací výsledného systému s kyselinou a shromážděním takto precipitovaných krystalků ve vodném rozpouštědle filtrací nebo okyselením reakční směsi, extrahováním produktu s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem a odpařením rozpouštědla. Je-li třeba, výsledný produkt může být kromě toho čištěn běžnými prostředky, jako rekrystalizací nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.
Vhodnou volbou reakčních podmínek a odstraňovači reakce je možné odstranit chránící karboxyskupiny, zahrnuté v R3a, X1 a B1 jak selektivně, tak neselektivně.
-24CZ 283315 B6
Reakce(b)
Ačkoli povaha reakce, užité pro odštěpení ochranné skupiny na tetrazolylové skupině, zahrnuté v R3a a B1, se bude měnit v závislosti na druhu ochranné skupiny, může být uskutečněna použitím metod, dobře známých v syntetické organické chemii.
Například, v případě, že ochranná skupina je tritylová skupina, deprotekce může být dosaženo působením pomocí kyseliny v rozpouštědle. Není zde žádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo na zahrnuté reakční složky a že alespoň do jisté míry je rozpouští. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: vodu; organické kyseliny, jako kyselina mravenčí nebo octová; ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan; alkoholy, jako methanol a ethanol; nebo směs jakýchkoli dvou nebo více z těchto rozpouštědel. Příklady kyselin, které mohou být užity zahrnují: organické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako kyselina mravenčí, octová, šťavelová, methansulfonová, p-toluensulfonová a kyselina trifluoroctová; a anorganické kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová a kyselina fosforečná. Z těch se dává přednost kyselině octové, trifluoroctové nebo kyselině chlorovodíkové.
Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není kritická pro vynález. Obecně bylo nalezeno jako vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0 °C do 120 °C, mnohem výhodněji od 10 °C do 100 °C. Čas potřebný pro reakci se může také široce měnit, v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu uvedených podmínek, bude obvykle postačovat období od 30 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji od 1 do 16 hodin.
V případě, že ochranná skupina je benzylová nebo difenylmethylová, může být odštěpena katalytickou redukcí, užívající palladium, oxid platiničitý nebo podobný katalyzátor, jak je popsáno pro odštěpení ochranné skupiny v reakci (a) ve stupni A2 reakčního schématu A, když karboxyskupina je chráněna aralkylovou skupinou.
Po ukončení reakce žádaná sloučenina může být získána z reakční směsi běžnými prostředky, např. stejným způsobem jako v reakci (a) ve stupni A2 reakčního schématu A.
Reakce (c)
Ačkoli reakce, užitá pro odštěpení ochranných skupin pro primární a sekundární aminoskupiny, které mohou být zahrnuty v Rla a R2a, se budou měnit v závislosti na povaze ochranné skupiny, může být uskutečněna s použitím metod, dobře známých v syntetické organické chemii.
Například v případě, že ochranná skupina je aralkylová skupina, jako benzylová, aralkyloxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina, může být odštěpena katalytickou redukcí ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru redukce (výhodně palladia na aktivním uhlí nebo oxidu platičitého) a v přítomnosti vodíku, výhodně při tlaku 0,1 MPa do 0,5 MPa.
Není zde žádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci nebo na zahrnuté složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy, jako ethanol nebo methanol; a karboxylové kyseliny, jako kyselina octová. Tato reakce může být zrychlena přidáním kyseliny chlorovodíkové, např. v množství od 1 do 5 ekvivalentů najeden mol chráněné sloučeniny.
V případě, že ochranná skupina je terc-butoxykarbonylová skupina, může být odštěpena reakcí s kyselinou (výhodně: minerální kyselinou, jako kyselina chlorovodíková nebo sírová; nebo organickou kyselinou, jako kyselina trifluoroctová, methansulfonová, p-toluensulfonová, mravenčí nebo octová) ve vhodném rozpouštědle. Není zde žádné určité omezení, pokud jde
-25CZ 283315 B6 o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo na zahrnuté složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují:
alkoholy, jako methanol a ethanol; ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan; halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid nebo chloroform; voda; a směs vody s jedním nebo více rozpouštědly.
V případě, že ochranná skupina je alifatická acylová skupina, jako formylová nebo trifluoracetylová, může být odštěpena reakcí se zásadou (hydroxidem alkalických kovů, jako hydroxid sodný nebo draselný, nebo uhličitanem alkalických kovů, jako uhličitan sodný nebo draselný) ve vhodném rozpouštědle k uskutečnění hydrolýzy. Reakce je obvykle a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito, za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci nebo na zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy, jako methanol a ethanol: ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan; vodu; a směsi vody a jednoho nebo více těchto rozpouštědel.
Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není kritická pro vynález. Obecně je vhodné uskutečnit reakci v rozsahu teplot od 0 °C do 100 °C, mnohem výhodněji od teploty místnosti do 80 °C. Čas potřebný pro reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu uvedených výhodných podmínek, bude obvykle postačovat období od 30 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji od 1 do 16 hodin. Žádaný produkt může být potom získán z reakční směsi běžnými prostředky. Například, je-li deprotekce uskutečněna katalytickou redukcí, katalyzátor je výhodně odfiltrován po ukončení redukce a rozpouštědlo odpařeno, aby byl získán produkt; zatímco je-li deprotekce uskutečněna působením kyseliny, sůl žádaného produktu může být získána shromážděním soli, precipitované v reakčním systému, nebo koncentrací reakční směsi. Kromě toho, je-li deprotekce uskutečněna alkalickou hydrolýzou, produkt může být získán shromážděním produktu, precipitovaného v reakčním systému, nebo jeho extrahováním s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem a odpařením rozpouštědla. Je-li třeba, výsledný produkt může být kromě toho čištěn běžnými prostředky, jako rekrystalizace, nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.
Reakční schéma B
Reakční schéma B ilustruje výrobu sloučeniny vzorce (la), která odpovídá sloučenině vzorce (1), ve které R3 znamená karbamoylovou skupinu.
-26CZ 283315 B6
Reakční schéma B:
Ve svrchu uvedených vzorcích :
V a B1 mají svrchu definovaný význam;
A2 znamená skupinu vzorce (Xlla), (Xllb) nebo (XIIc):
(XHa), (Xllb),
-27CZ 283315 B6
(XDc), ve kterých Rla, R2a, X1 a Z mají svrchu definovaný význam; a
A3 znamená skupinu vzorce (XHIa), (XHIb) nebo (XIIIc) :
(XHIa),
(XHIb), (XIIIc), ve kterých R1, R2, X a Z mají svrchu definovaný význam.
Stupeň Β1 :
Ve stupni B1 je vyrobena sloučenina vzorce (Va) uvedením do reakce sloučeniny (Illb) se sloučeninou vzorce (IV). Tento stupeň je v podstatě stejný jako ten, popsaný ve stupni AI reakčního schématu A, a může být uskutečněn pomocí stejných reakčních složek a reakčních podmínek.
-28CZ 283315 B6
Stupeň B2 :
Stupeň B2 je případný a může zahrnovat následující reakce :
Reakce (a): ve které kyanoskupina, zahrnutá v A2, je přeměněna na karbamoylovou skupinu; Reakce (b): ve které ochranná skupina pro karboxyskupinu, zahrnutá v B1 a X1, je odštěpena;
Reakce (c): ve které ochranná skupina pro tetrazolylovou skupinu, zahrnutou v B1, je odštěpena; a
Reakce (d): ve které ochranné skupiny pro primární a sekundární aminoskupiny, zahrnuté v Rla a R2a, jsou odštěpeny.
Tyto reakce mohou být uskutečněny v jakémkoli vhodném pořadí.
Reakce (a)
Přeměna kyanoskupiny na karbamoylovou skupinu v reakci (a) může být uskutečněna uvedením do reakce sloučeniny vzorce (Va) se zásadou.
Není žádné určité omezení, pokud jde o povahu zásady, užité v této reakci, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakční složky a jakákoli zásada, běžně užívaná v reakcích tohoto typu, může být užita i zde. Příklady vhodných zásad zahrnují: hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid lithný, sodný nebo draselný, a uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan sodný nebo draselný.
Reakce je normálně a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci a použité reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy, jako methanol a ethanol; ethery, jako tetrahydrofuran adioxan; vodu; a směsi vody s jedním nebo více těchto organických rozpouštědel.
Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0 °C do 100 °C, mnohem výhodněji od teploty místnosti do 80 °C. Čas potřebný pro reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu uvedených výhodných podmínek, bude obvykle stačit období od 30 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji od 1 do 16 hodin.
Po ukončení reakce může být produkt izolován z reakční směsi běžnými prostředky. Například v jednom vhodném postupu reakční směs je neutralizována a takto vysrážený produkt může být shromážděn filtrací, nebo může být neutralizovaná reakční směs extrahována s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem (jako ethylacetátem), a rozpouštědlo je odpařeno, aby byl získán produkt. Je-li třeba, výsledný produkt může být čištěn běžnými prostředky, jako jsou rekrystalizace nebo různé chromatografické techniky, zejména chromatografie na sloupci.
Reakce (b), (c) a (d)
Reakce (b), (c) a(d) v tomto stupni odpovídají reakcím (a), (b) a(c.) ve stupni A2 reakčního schématu A, a mohou být uskutečněny užitím stejných reakčních složek a reakčních podmínek.
-29CZ 283315 B6
Reakční schéma C
Reakční schéma C ilustruje výrobu sloučeniny vzorce (Ib), která odpovídá sloučenině vzorce (I), ve které A znamená skupinu vzorce (lib).
Reakční schéma C:
Stupeň C1
Stupeň C2
(VII) (Vlil)
-30CZ 283315 B6
(IX) (X) (lb)
Ve svrchu uvedených vzorcích :
R1 , R2, R3, RIa, R2a, R3a, X, X1, Z, Β, B1 a V mají svrchu definovaný význam; a
R7 znamená ochrannou skupinu pro aminoskupinu.
Ochranná skupina na aminoskupině, reprezentovaná R7, může být jakákoli ze skupin svrchu definovaných a příklady uvedených ve vztahu k Rla a R2a.
Stupeň C1
Ve stupni Cl je vyrobena sloučenina vzorce (VII) tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce (VI) se sloučeninou vzorce (IV). Tento stupeň je v podstatě stejný jako ten, který je popsán ve stupni Al reakčního schématu A a může být uskutečněn s použitím stejných reakčních složek a reakčních podmínek.
Stupeň C2
Ve stupni C2 je chráněná aminoskupina zbavena ochranných skupin R7 za vzniku sloučeniny vzorce (VIII). Tento stupeň může být uskutečněn stejným způsobem, jak je popsáno v reakci (c) ve stupni A2 reakčního schématu A. Je-li to žádáno, ochranná skupina R7 na aminoskupině může být odlišena od ochranných skupin pro primární a sekundární aminoskupiny, zahrnuté v R2a, a může být selektivně odštěpena vhodnou volbou deprotekční reakce nebo reakčních podmínek.
Stupeň C3
Ve stupni C3 je vyrobena sloučenina vzorce (IX) redukcí nitroskupiny sloučeniny vzorce (XIII). Tento stupeň může být uskutečněn užitím dobře známých postupů v syntetické organické chemii.
Může se toho dosáhnout například katalytickou redukcí. Reakce je uskutečněna v přítomnosti katalyzátoru katalytické redukce, jako platina, platina na aktivním uhlí nebo Raneyův nikl, a v přítomnosti vodíku, výhodně pod atmosférickým tlakem až tlakem 0,5 MPa. Reakce je
-31 CZ 283315 B6 obvykle a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: alkoholy, jako methanol a ethanol; etheiy, jako tetrahydrofuran a dioxan; estery, jako ethylacetát; a kyseliny karboxylové, jako kyselina octová, nejvýhodněji alkohol.
Reakce může být uskutečněna v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není kritická pro vynález. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0 °C do 60 °C, mnohem výhodněji od 10 °C do 40 °C. Čas, potřebný pro reakci, se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě, povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu vyložených výhodných podmínek, bude obvykle postačovat období od 30 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji od 1 do 8 hodin.
Po ukončení reakce může být katalyzátor odstraněn filtrací a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku, aby vznikl produkt. Je-li to nezbytné, výsledný produkt může být kromě toho čištěn běžnými prostředky, jako rekrystalizací nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.
Když je užit chlorid cínatý jako redukční činidlo, způsob může být uskutečněn uvedením do reakce nitrosloučeniny vzorce (VIII) s redukčním činidlem v inertním rozpouštědle (výhodně alkoholu, jako methanol a ethanol). Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě asi od teploty místnosti do 150 °C, mnohem výhodněji od 50 °C do 100 °C. Čas, potřebný pro reakci, se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě, povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu vyložených výhodných podmínek, bude obvykle stačit období od 1 do 24 hodin, mnohem výhodněji od 2 do 8 hodin.
Po ukončení reakce může být produkt získán z reakční směsi běžnými prostředky. Například v jednom vhodném izolačním postupu reakční směs je koncentrována, ke zbytku jsou přidány ve vodě nemísitelné organické rozpouštědlo, jako ethylacetát, a vodný roztok báze, jako vodný roztok hydroxidu sodného, a výsledná směs je míchána, nerozpustný oxid cínu takto vytvořený je odstraněn filtrací, organický roztok je oddělen a rozpouštědlo je za sníženého tlaku odpařeno, aby vznikl produkt. Je-li třeba, produkt může být kromě toho čištěn běžnými prostředky, jako rekrystalizací, nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.
Je také možné uskutečnit redukční reakci stupně C3 po stupni Cl, následovanou deprotekční reakcí aminoskupiny stupně C2.
Stupeň C4
Ve stupni C4 je vyrobena sloučenina vzorce (X) tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce (IX) se sloučeninou vzorce (XIV)
RlaC(OR8)3 (XIV), ve kterém Rla má svrchu definovaný význam; a R8 znamená alkylovou skupinu, mající od 1 do 6 atomů uhlíku, výhodně methylovou nebo ethylovou skupinu.
Reakce je obvykle a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo na užité reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky, jako hexan, benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovo
-32CZ 283315 B6 díky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid a 1,2-dichlorethan;
ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan; a estery, jako ethylacetát a butylacetát. Z těchto se dává přednost uhlovodíkům a halogenovaným uhlovodíkům.
Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0 °C do 120 °C, mnohem výhodněji od 20 °C do 100 °C, ačkoliv výhodná reakční teplota se bude měnit v závislosti na povaze výchozích sloučenin vzorců (IX) a (XIV), rozpouštědla a zásady. Čas, potřebný pro reakci, se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a povaze reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za výhodných podmínek, bude obvykle postačovat období od 30 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji od 1 do 8 hodin. Reakce může být občas zrychlena přidáním katalytického množství kyseliny p-toluensulfonové nebo octové.
Po ukončení reakce může být žádaná sloučenina vzorce (X) shromážděna z reakční směsi běžnými prostředky. V jednom vhodném postupu je například produkt shromážděn filtrací, nebo rozpouštědlo je odpařeno za sníženého tlaku, ke zbytku je přidána voda, výsledná směs je extrahována s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako ethylacetátem, potom je sušena, např. nad bezvodým síranem hořečnatým, a rozpouštědlo odstraněno odpařením, aby vznikl produkt. Je-li třeba, výsledný produkt může být kromě toho čištěn běžnými prostředky, jako rekrystalizací nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.
Je-li sloučenina vzorce (XIV) ponechána v reakčním systému stupně C3, reakce stupně C4 může někdy pokračovat simultánně s reakcí stupně C3.
Stupeň C5
Stupeň C5 je případný a může zahrnovat následující reakce :
Reakce (a): ve které ochranná skupina pro karboxyskupinu, zahrnutou v R3a, X1 a B1, je odštěpena, selektivně nebo neselektivně;
Reakce (b): ve které ochranné skupiny pro tetrazolylovou skupinu, zahrnutou v R3a a B1, jsou odštěpeny; a
Reakce (c): ve které ochranné skupiny pro primární a sekundární aminoskupiny, zahrnuté v Rla a R2a, jsou odštěpeny.
Tyto reakce mohou být uskutečněny stejným způsobem, jako v odpovídajících reakcích ve stupni A2.
Výchozí sloučeniny vzorců (III), (lila) a (VI), užité v reakčních schématech A až C, jsou známé nebo mohou být vyrobeny známými způsoby [například jak je popsáno v Evropských patentech č. 503585 a 459136, J. Med. Chem., 34, str. 2919 (1991), a ibidem 35, str. 3714 (1992)]. Výchozí sloučenina vzorce (IV) může být vyrobena například jak je ukázáno v reakčním schématu D nebo reakčním schématu E.
-33 CZ 283315 B6
Stupeň D2*
Reakční schéma D :
Stupeň D1
Reakční schéma E :
-34CZ 283315 B6
Ve svrchu uvedených schématech má V svrchu definovaný význam; R9 znamená ochrannou skupinu na karboxyskupině; a R10 znamená ochrannou skupinu pro tetrazolylovou skupinu. Ochranná skupina R9 pro karboxyskupinu zahrnuje takové skupiny, popsané pro R3a a B1, a ochranná skupina R10 pro tetrazolylovou skupinu zahrnuje takové skupiny, popsané pro R3a aB1.
Reakční schéma D
Reakční schéma D ilustruje výrobu sloučeniny vzorce (IVa), která odpovídá sloučenině (IV), ve které B1 znamená chráněnou karboxyskupinu.
Stupeň Dl
Ve stupni Dl je vyrobena sloučenina vzorce (IVa) tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce (XV) s vhodným množstvím, výhodně od 1 do 3 ekvivalentů, mnohem výhodněji od 1,5 do 2 ekvivalentů množství redukčního činidla (např. hydridu kovu, jako diisobutylaluminiumhydridu nebo lithium triethoxyaluminiumhydridu; Raneyův nikl-kyselina mravenčí; nebo chlorid cínatý, výhodně diisobutylaluminiumhydrid) v inertním rozpouštědle (výhodně aromatickém uhlovodíku, jako benzen, toluen a xylen, nebo etheru, jako tetrahydrofuranu a dioxanu).
Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není kritická pro vynález. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -80 °C do 60 °C, mnohem výhodněji od -30 °C do asi teploty místnosti. Čas potřebný pro reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu zmíněných výhodných podmínek, bude obvykle postačovat období od 10 minut do 8 hodin, mnohem výhodněji od 30 minut do 4 hodin.
Na konci reakce jakýkoli přebytek redukčního činidla je, je-li to třeba, rozložen přidáním alkoholu a zředěné kyseliny chlorovodíkové a vodou nemísitelného organického rozpouštědla (jako ethylacetátu), které jsou přidány k reakční směsi, směs je míchána, organický roztok je oddělen a rozpouštědlo je odděleno odpařením, aby byl získán reakční produkt. Je-li třeba, výsledný produkt může být kromě toho čištěn běžnými prostředky, jako rekrystalizací nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.
Stupeň D2
Ve stupni D2 je vyrobena sloučenina vzorce (XVII) tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce (XVI) s kyanosloučeninou (výhodně kyanidem alkalického kovu, jako kyanidem sodným nebo draselným, nebo trialkylsilylkyanidem, ve kterém alkylové části mají od 1 do 6 atomů uhlíku, jako trimethylsylilkyanid) v inertním rozpouštědle. Kde je použit trialkylsilylkyanid, je takto získaný O-trialkylsilylderivát potom zpracován kyselinou.
-35CZ 283315 B6
V případě, zeje užit kyanid alkalického kovu, je výhodně užit v množství od 1 do 3 ekvivalentů, mnohem výhodněji od 1,2 do 2 ekvivalentů na mol sloučeniny vzorce (XVI). Reakce je obvykle a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci nebo zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět.
Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid nebo chloroform; alkoholy, jako methanol nebo ethanol; voda nebo směs vody s jedním nebo více rozpouštědly. Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -10 °C do 80 °C, mnohem výhodněji od 0 °C do 30 °C. Čas potřebný pro reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za těchto výhodných podmínek, bude obvykle postačovat období od 1 do 24 hodin, mnohem výhodněji od 2 do 16 hodin. Tato reakce, je-li to žádáno, může být zrychlena přidáním hydrogensulfitu sodného. Po ukončení reakce může být získán produkt běžnými prostředky, např. extrahováním reakční směsi s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem (jako ethylacetátem) a odpařením rozpouštědla z extraktu. Je-li to žádáno, výsledný produkt může být čištěn běžnými prostředky, jako rekrystalizací nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.
Je-li užit trialkylsilylkyanid, je výhodné užít jej v množství od 1 do 2 ekvivalentů, výhodně od 1,05 do 1,2 ekvivalentů na mol sloučeniny vzorce (XVI), a reakce je výhodně uskutečněna v přítomnosti katalytického množství jodidu zinečnatého. Reakce je obvykle a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran a dioxan; a halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid a chloroform. Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -10 °C do 80 °C, mnohem výhodněji od 10 °C do 40 °C. Čas potřebný pro reakci se může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za těchto výhodných podmínek, bude obvykle postačovat období od 30 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji od 1 do 16 hodin. Po ukončení reakce žádaný produkt vzorce (XVII) ve formě svého O-trialkylsilylového derivátu může být získán koncentrací reakční směsi, extrahováním koncentrátu s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, promytím extraktu se slabě alkalickým vodným roztokem, jako vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a odpařením rozpouštědla. Je-li třeba, výsledný produkt může být čištěn běžnými prostředky, jako rekrystalizací nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.
Potom je odstraněna O-trialkylsilylová skupina. Tato reakce může být uskutečněna působením katalytického množství kyseliny (např. p-toluensulfonové kyseliny, methansulfonové nebo chlorovodíkové) ve vhodném rozpouštědle, jehož povaha není kritická, za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci nebo zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alkoholy, jako methanol nebo ethanol. Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -20 °C do 60 °C, mnohem výhodněji kolem teploty místnosti. Čas potřebný pro reakci se může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za těchto výhodných podmínek, bude dostatečné období od 10 minut do 5 hodin, mnohem výhodněji od 30 minut do 2 hodin. Po ukončení reakce může být z reakční směsi získán produkt běžnými prostředky, například koncentrováním reakční směsi, extrahováním koncentrátu s vodou nemísitelným organickým rozpouštědelem, jako ethylacetát,
-36CZ 283315 B6 promytím se slabě alkalickým vodným roztokem, jako vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, a odpařením rozpouštědla. Je-li třeba, výsledný produkt může být kromě toho čištěn běžnými prostředky, jako rekrystalizací nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.
Avšak je-li to žádáno, může být O-tryalkylsilylový derivát také použit jako výchozí materiál ve stupni D3.
Stupeň D3
Ve stupni D3 je vyrobena sloučenina vzorce (XVIII) zpracováním sloučeniny vzorce (XVII) nebo O-tryalkylsilylového derivátu sloučeniny vzorce (XVII) s kyselinou (výhodně koncentrovanou kyselinou sírovou nebo koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou) ve vhodném rozpouštědle, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci nebo zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: mastné kyseliny, jako kyselina octová nebo propionová; ethery, jako dioxan; a vodu.
Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 50 °C do 120 °C, mnohem výhodněji od 80 °C do 100 °C. Čas potřebný pro reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a povaze reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za těchto výhodných podmínek, bude obvykle dostatečné období od 8 hodin do 3 dnů, mnohem výhodněji od 16 do 40 hodin.
Reakční produkt může být získán běžnými prostředky, např. koncentrováním reakční směsi, extrahováním koncentrátu vodným alkalickým roztokem, jako vodným roztokem hydroxidu sodného, okyselením vodného extraktu s kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou, extrahováním směsi s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako ethylacetátem, a odpařením rozpouštědla. Je-li třeba, výsledný produkt může být také čištěn běžnými prostředky, jako rekrystalizací nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.
Stupeň D4
Ve stupni D4 je vyrobena sloučenina vzorce (XIX) esterifikací sloučeniny vzorce (XVIII). Tato reakce může být uskutečněna použitím dobře známých technik z oboru syntetické organické chemie.
Například, esterifikace může být uskutečněna uvedením do reakce karboxylové kyseliny vzorce (XVIII) se sloučeninou vzorce (XXIV)
R9 - W (XXIV), ve kterém R9 má svrchu definovaný význam a W znamená atom halogenu, jako atom chloru, bromu nebo jodu, nebo skupinu vzorce -OSO3R9 (ve kterém má R9 svrchu definovaný význam).
Reakce je obvykle a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo na zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: amidy, jako dimethylformamid nebo dimethylacetamid; halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid; ketony, jako aceton nebo methylethylketon; a nitrily, jako acetonitril. Z těch se dává přednost amidům nebo ketonům. Reakce je uskutečněna v přítomnosti zásady, například uhličitanu alkalického kovu, jako uhličitanu sodného nebo draselného; hydrogenuhličitanu alkalického kovu, jako hydrogenuhličitanu sodného nebo
-37CZ 283315 B6 draselného; hydridu alkalického kovu, jako hydridu lithného, hydridu sodného nebo draselného;
nebo terciárního aminu, jako triethylaminu, N-methylmorfolinu nebo diisopropylethylaminu.
Z těch se dává přednost uhličitanům kovů nebo terciárním aminům.
Mohou být užity stejné reakční podmínky, včetně reakční teploty a času, a metod získání reakčního produktu jako ty, které jsou užity ve stupni AI reakčního schématu A.
Kde esterový zbytek je alkylová skupina, mající od 1 do 6 atomů uhlíku, karboxylová kyselina vzorce (XVIII) může být uvedena do reakce v alkoholu, majícím od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je methanol, ethanol, propanol nebo hexanol, v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako chlorovodíku nebo kyseliny sírové, při vhodné teplotě, např. od 0 °C do 100 °C, po vhodné období, např. od 1 do 24 hodin. Žádaná sloučenina může být například získána stejným způsobem, jak ve stupni AI reakčního schématu A.
Stupeň D5
Ve stupni D5 je vyrobena sloučenina vzorce (XX) uvedením do reakce sloučeniny vzorce (XIX) s oxidačním činidlem [výhodně oxidem kovu, jako je oxid manganičitý nebo stříbrný; komplexem pyridin-oxidu sírového - dimethylsulfoxidu (jako anhydrid kyseliny trifluoroctové nebo oxalylchlorid-dimethylsulfoxid), nebo acylchloriddimethylsulfoxidem] ve vhodném rozpouštědle, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět.
Když je užit oxid kovu, užité rozpouštědlo je výhodně halogenovaný uhlovodík, jako methylenchlorid nebo chloroform; uhlovodík, jako hexan, benzen, toluen nebo xylen; ether, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; ester, jako athylacetát nebo butylacetát; nebo keton, jako aceton nebo methylethylketon. Reakční teplota je výhodně od 0 °C do 100 °C, mnohem výhodněji od 10 °C do 60 °C a reakční čas je výhodně od 30 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji od 1 do 20 hodin.
Po ukončení reakce jsou nerozpustné látky odfiltrovány a rozpouštědlo je odpařeno, aby vznikl produkt. Je-li třeba, výsledný produkt může být čištěn různými technikami, jako rekrystalizací nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.
Když je užit komplex pyridin-síra-dimethylsulfoxid nebo anhydrid kyseliny-dimethylsulfoxid nebo také acylchlorid-dimethylsulfoxid, reakce je výhodně uskutečněna v přítomnosti zásady (výhodně organického aminu, jako triethylaminu nebo N-methylmorfolinu). Reakce je také obvykle a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci nebo zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid nebo chloroform; uhlovodíky, jako hexyl, benzen, toluen nebo xylen; ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; estery, jako ethylacetát nebo butylacetát; a ketony, jako aceton nebo methylethylketon. Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci v rozsahu teplot od -70 °C do 60 °C, mnohem výhodněji od -50 °C do 30 °C. Čas potřebný pro reakci se také bude široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce bude uskutečněna za těchto výhodných podmínek, bude stačit období od 30 minut do 16 hodin, mnohem výhodněji od 1 do 8 hodin. Po ukončení reakce může být získán produkt koncentrováním reakční směsi, extrahováním koncentrátu s vodou nemísitelným organickým rozpouštědlem, jako ethylacetátem, promytím extraktu vodou a odpařením rozpouštědla. Je-li třeba, výsledný produkt může být dále čištěn běžnými prostředky, jako rekrystalizací nebo chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.
-38CZ 283315 B6
Má-li ochranná skupina R9 pro kyselinu karboxylovou být nahrazena, ochranná skupina sloučeniny vzorce (XX) může být odstraněna podle metody reakce (a) ve stupni A2 reakčního schématu A a potom sloučenina vzorce (XX) může být znovu ochráněna podle metody stupně
D4 reakčního schématu D, nebo následujícím způsobem.
Karboxylová kyselina, získaná provedením reakce (a) ve stupni A2 reakčního schématu A, je zpracována s halogenačním činidlem (např. chloridem fosforečným, thionylchloridem nebo oxylylchloridem) v inertním rozpouštědle, výhodně halogenovaném uhlovodíku, jako methylenchlorid nebo chloroform, etheru, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo aromatickém uhlovodíku, jako benzenu nebo toluenu, při vhodné teplotě, například od -10 °C do 100 °C, mnohem výhodněji od 0 °C do 80 °C, po vhodné období, například od 30 minut do 5 hodin, aby vznikl odpovídající acylhalogenid. Acylhalogenid je pak uveden do reakce s odpovídající alkoholovou sloučeninou (např. žádoucně s terc-butoxidem draselným, když má být připraven terc-butylester) v přítomnosti zásady (např. organického aminu, jako triethylaminu) při vhodné teplotě, např. kolem teploty místnosti, po vhodnou dobu, např. od 30 minut do 10 hodin. Žádaná sloučenina může pak být získána běžnými prostředky, např. stejným způsobem jako ve stupni AI reakčního schématu A.
Stupeň D6
Ve stupni D6 je vyrobena sloučenina vzorce (IVa) uvedením do reakce sloučeniny vzorce (XX) s halogenačním činidlem (výhodně N-chlorsukcinimidem, N-bromsukcinimidem nebo 1,3— dibrom-5,5-dimethylhydantoinem) v inertním rozpouštědle (výhodně halogenovaném uhlovodíku, jako methylenchloridu, 1,2-dichlorethanu nebo tetrachromethanu) v přítomnosti katalyzátoru (výhodně benzoylperoxidu nebo azobisisobutyronitrilu).
Reakce se může uskutečnit v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 0 °C do 100 °C, mnohem výhodněji od 20 °C do 80 °C. Čas potřebný pro reakci se také může široce měnit, v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za těchto výhodných podmínek, bude postačovat období od 10 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji od 30 minut do 16 hodin. Tato reakce může být někdy zrychlena ozářením, například tungstenovou lampou.
Po dokončení reakce je reakční směs výhodně promyta vodou a sušena např. nad bezvodým síranem hořečnatým, potom je rozpouštědlo odpařeno, aby vznikl žádaný produkt. Je-li třeba, výsledný produkt může být dále čištěn běžnými prostředky, jako rekrystalizaci nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.
Reakční schéma E
Reakční schéma E ilustruje výrobu sloučeniny vzorce (IVb), která odpovídá sloučenině vzorce (IV), ve kterém B1 znamená chráněnou tetrazolylovou skupinu.
Stupeň El
Ve stupni El je vyrobena sloučenina vzorce (XXI) přeměněním kyanoskupiny, obsažené ve sloučenině vzorce (XVII), na tetrazolylovou skupinu. Tento stupeň může být uskutečněn použitím jakékoliv z tří následujících reakcí.
Reakce (a): Reakce s azidem alkalického kovu
Tato reakce je uskutečněna uvedením do reakce odpovídající kyanosloučeniny vzorce (XVII) s vhodným množstvím, např. od 1 do 5 ekvivalentů, mnohem výhodněji od 1 do 3 ekvivalentů
-39CZ 283315 B6 azidu alkalického kovu, jako azidu lithného, sodného nebo draselného, výhodně azidu sodného, v přítomnosti halogenidu amonného. Reakce je obvykle a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito, za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci a zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: ethery, jako dioxan nebo 1,2-dimethoxyethan; alkoholy, jako methanol nebo ethanol; amidy, jako dimethylformamid nebo dimethylacetamid; a sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid. Množství halogenidu amonného je výhodně od 0,5 do 2 ekvivalentů, mnohem výhodněji od 1 do 1,2 ekvivalentů na mol sloučeniny vzorce (XVII). Příklady vhodných halogenidů zahrnují: fluorid, chlorid a bromid amonný, výhodně chlorid amonný.
Reakce se může uskutečnit v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 70 °C do 150 °C, mnohem výhodněji od 90 °C do 120 °C. Čas potřebný pro reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce se uskuteční za těchto výhodných podmínek, období od 10 hodin do 7 dnů bude dostatečné, mnohem výhodněji od 1 do 5 dnů.
Po ukončení reakce může být produkt získán z reakční směsi běžnými prostředky. Například jsou přidány voda a s vodou nemísitelné organické rozpouštědlo, jako ethylacetát, k reakční směsi, a vrstva rozpouštědla je oddělena, potom je rozpouštědlo odpařeno, aby vznikl produkt. Je-li třeba, výsledný produkt může být dále čištěn běžnými prostředky, jako rekrystalizací a různými chromatografickými technikami, zejména chromatografií na sloupci.
Reakce (b): Reakce s trialkylcínem nebo azidem triarylcínu
Tato reakce je uskutečněna uvedením do reakce kyanosloučeniny vzorce (XVII) s vhodným množstvím, např. od 1 do 3 ekvivalentů, mnohem výhodněji od 1 do 2 ekvivalentů azidu trialkylcínu nebo azidu triarylcínu. Příklady azidů trialkylcínu zahrnují takové, ve kterých alkylová skupina má od 1 do 6 atomů uhlíku, jako azid trimethylcínu, triethylcínu nebo azid tributylcínu. Příklady azidů triarylcínu zahrnují azid trifenylcínu a azid tritolcínu. Reakce je normálně a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla, za předpokladu, že nemá nepříznivé účinky na reakci a zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen nebo heptan; halogenované uhlovodíky, jako dichlorethan nebo chloroform; ethery, jako dioxan nebo 1,2-dimethoxyethan; estery, jako ethylacetát nebo butylacetát; amidy, jako dimethylformamid nebo dimethylacetamid; a sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid.
Výsledný adiční produkt je pak zpracován kyselinou (výhodně kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou), zásadou (výhodně hydroxidem alkalického kovu, jako hydroxidem sodným nebo draselným, uhličitanem draselným nebo hydrogenuhličitanem alkalického kovu, jako hydrogenuhličitanem sodným nebo draselným) nebo fluoridem alkalického kovu (výhodně fluoridem sodným nebo draselným). Reakce je obvykle a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci a zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: taková rozpouštědla, jako byla popsána svrchu; alkoholy, jako methanol a ethanol; vodu a vodné alkoholy.
Reakce se může uskutečnit v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci s cínovými sloučeninami při teplotě od 60 °C do 150 °C, mnohem výhodněji od 80 °C do 120 °C, a zpracováním s kyselinou, zásadou nebo fluoridem kolem teploty místnosti. Čas potřebný pro reakci se také může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek
-40CZ 283315 B6 a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za těchto výhodných podmínek, bude obvykle postačovat období od 8 hodin do 7 dnů, mnohem výhodněji od 1 do 5 dnů pro reakci se sloučeninou cínu, zatímco působení s kyselinou, zásadou nebo fluoridem obvykle vyžaduje od 30 minut do 24 hodin, mnohem výhodněji od 1 do 6 hodin.
Po ukončení reakce může být produkt získán z reakční směsi běžnými prostředky. Například jsou přidány voda a s vodou nemísitelné organické rozpouštědlo, jako ethylacetát, k reakční směsi a vrstva rozpouštědla je oddělena, potom je rozpouštědlo odpařeno, aby vznikl produkt. Je-li třeba, výsledný produkt je čištěn běžnými prostředky, jako rekrystalizací nebo různými chromatografickými technikami, zejména chromatografíí na sloupci.
Reakce (c): Reakce s halogenidem trialkylcínu nebo triarylcínu a azidem alkalického kovu
Tato reakce je uskutečněna stejným způsobem jako v reakci (b), až na to, že vhodné množství, například od 1 do 3 ekvivalentů, mnohem výhodněji od 1 do 2 ekvivalentů, halogenidu trialkylcínu nebo triarylcínu (např. chloridu trimethylcínu, chloridu triethylcínu, chloridu tributylcínu nebo chloridu trifenylcínu) a vhodné množství, např. od 1 do 3 ekvivalentů, mnohem výhodněji od 1 do 2 ekvivalentů azidu alkalického kovu (výhodně azidu sodného nebo draselného) jsou užity místo azidu trialkylcínu nebo triarylcínu.
Stupeň E2
Ve stupni E2 je vyrobena sloučenina vzorce (ΧΧΠ) chráněním tetrazolylové skupiny, obsažené ve sloučenině vzorce (XXI). Tento stupeň je uskutečněn uvedením do reakce sloučeniny vzorce (XXI) se sloučeninou vzorce (XXV):
R10 - W (XXV), ve kterém R10 a W mají svrchu definovaný význam. Reakce je obvykle a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení, pokud jde o povahu rozpouštědla za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci a zahrnuté reakční složky a že je může do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují: amidy, jako dimethylformamid nebo dimethylacetamid; halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid nebo 1,2-dichlorethan; ketony, jako aceton nebo methylethylketon; a nitrily, jako acetonitril. Z těchto se dává přednost amidům a ketonům. Reakce je uskutečněna v přítomnosti zásady, např. uhličitanu alkalického kovu, jako uhličitanu sodného nebo draselného, hydrogenuhličitanu alkalického kovu, jako hydrogenuhličitanu sodného nebo draselného; hydridu alkalického kovu, jako hydridu lithného, sodného nebo draselného; pyridinu nebo jeho derivátů, jako pyridinu nebo 1,6-lutidinu; nebo terciárního aminu, jako triethylaminu, N-methylmorfolinu nebo diisopropylethylaminu. Z těch se dává přednost užití uhličitanu kovu, pyridinu nebo jeho derivátu (který, je-li užit ve velkém přebytku, může sloužit jako reakční rozpouštědlo) nebo terciárnímu aminu. Mohou být užity stejné reakční podmínky, včetně reakční teploty a času, a metody získání reakčního produktu, jako ty, které byly užity ve stupni Al reakčního schématu A.
Stupeň E3
Ve stupni E3 je vyrobena sloučenina vzorce (XXIII) oxidací sloučeniny vzorce (XXII). Tento stupeň zahrnuje v podstatě stejnou reakci jako ve stupni D5 reakčního schématu D a může být uskutečněna užitím stejných reakčních složek a reakčních podmínek. Produkt reakce může být potom získán, jak je popsáno v tomto stupni.
-41 CZ 283315 B6
Stupeň E4
Ve stupni E4 je vyrobena sloučenina vzorce (IVb) halogenací sloučeniny vzorce (XXIII). Tento stupeň zahrnuje v podstatě stejnou reakci, jako je reakce ve stupni D6 reakčního schématu D, a může být uskutečněna použitím stejných reakčních složek a reakčních podmínek. Produkt reakce může být potom získán, jak je popsáno v tomto stupni.
Biologická aktivita
Sloučeniny podle vynálezu vykazují výtečnou inhibiční účinnost proti zvýšení krevního tlaku, vyvolanému angiotensinem Π, a jsou proto velmi užitečné pro prevenci nebo léčení cirkulačních onemocnění jako hypotenzivní látky nebo léčiva pro kardiovaskulární onemocnění.
Jejich biologická aktivita byla určena následujícím pokusem.
Hodnocení AII receptory blokující aktivity inhibici presorické odpovědi na angiotensin II
Biologická aktivita každé ze sloučenin byla stanovena stanovením dávky, potřebné k inhibici presorické odpovědi na intravenózní angiotensin Π o padesát procent (ID5o) u krys. Samci krys kmene Wister-Imamichi, každý o hmotnosti 300 až 400 g, byli anestetizováni intraperitoneální injekcí 100 mg/kg thiobutabarbitálu sodného [Inactin (obchodní název)] a byly zavedeny dvě kanyly: jedna do femorální arterie pro měření krevního tlaku a druhá do femorální vény pro injekci farmak. Bylo aplikováno intravenózně padesát ng/kg angiotensinu II v intervalech kolem 10 minut a bylo pozorováno zvýšení krevního tlaku (normálně kolem (50 mgHg) 6650 Pa).
Potom, co byly získány konstantní tlakové odpovědi na angiotensin II, byla aplikována intravenózně testovaná sloučenina. Dvě minuty později byl opět indikován angiotensin Π a byl stanoven inhibiční účinek testované sloučeniny. Procentuální inhibice presorické odpovědi na angiotensin II při stoupajícím množství testované sloučeniny byly užity k výpočtu hodnoty ID50.
V tomto testu byl angiotensin II rozpuštěný v 0,5 %hovězím sérovém albuminu (BSA) a testovaná sloučenina byla rozpuštěna v 100% dimethylsulfoxidu (DMSO). Tabulka 4 ukazuje ID50 hodnoty takto stanovené.
Sloučeniny podle vynálezu jsou zde identifikovány čísly některého z následujících příkladů, které ilustrují jejich výrobu.
Tabulka 4
| Testovaná sloučenina Sloučenina z příkladu č. | ID50(mg/kg, i.v.) |
| 1 | 0,0065 |
| 2 | 0,026 |
| 6 | 0,020 |
| 7 | 0,021 |
| 8 | 0,060 |
| 9 | 0,053 |
| 10 | 0,022 |
| 11 | 0,017 |
| 12 | 0,042 |
| 13 | 0,048 |
| 14 | 0,0096 |
-42CZ 283315 B6
Tabulka 4 - pokračování
Testovaná sloučenina Sloučenina z příkladu č.
ID50(mg/kg, i.v.)
0,024
0,026
Sloučeniny podle vynálezu mohou být aplikovány samy o sobě nebo ve formě běžného farmaceutického preparátu, jehož forma bude ovšem záviset na zvolené aplikační cestě. Například pro orální aplikaci může být vytvářen jako tablety, kapsle, granule, prášky, sirupy nebo podobně, nebo pro parenterální aplikaci může jít o injekce, čípky a podobně. Tyto farmaceutické preparáty mohou být vyrobeny běžnými způsoby s užitím pomocných látek, obecně známých v oboru, jako jsou nosná prostředí, pojivá, dezintegrační látky, lubrikancia, korrigencia, stabilizátory apod. Ačkoliv dávkování se může měnit v závislosti na symptomech a věku pacienta, povaze a závažnosti nemoci nebo poruchy a cestě a způsobu aplikace, v případě orální aplikace dospělému nemocnému člověku sloučeniny podle vynálezu mohou být obvykle aplikovány v celkové denní dávce od 1 do 1000 mg. Výhodně od 5 do 300 mg, buď v jednotlivé dávce nebo rozdělených dávkách, například jedenkrát až třikrát denně, v případě intravenózní injekce dávka od 0,1 do 100 mg, výhodně od 0,5 do 30 mg, může být aplikována od jednou do třikrát za den.
Vynález je kromě toho ilustrován následujícími příklady, které demonstrují výrobu různých sloučenin podle vynálezu. Výroba určitých výchozích materiálů, užitých v těchto příkladech je ukázána v následujících přípravách. Ve vzorcích, doprovázejících tyto příklady a přípravy, jsou užity určité zkratky, které mají význam, jak je svrchu definován ve vztahu k tabulkám 1 až 3.
Příklad 1
4-/l-Hydroxy-l-methylethyl/-l-// /2'-oxalobifenyl-4-yl/methyl//-2-propylimidazol-5-karboxylová kyselina /Sloučenina č. 1-2/
1/a/ Ethyl 4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-l-// /2’-methoxalylbifenyl-4-yl/methyl//-2-propylimidazol-5-karboxylát
140 mg t-butoxidu draselného bylo během chlazení ledem přidáno k roztoku 288 g ethyl 4-/1hydroxy-l-methylethyl/-2-propylimidazol-5-karboxylátu, rozpuštěného ve 3 ml dimethylacetamidu, a výsledná směs byla promíchávána po dobu 5 minut. Potom byl ke směsi přidán roztok 433 mg methyl /4'-bromomethylbifenyl-2-yl/gyloxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 8/, rozpuštěný v 5 ml dimethylacetamidu, směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Na konci této doby byl k reakční směsi přidán ethylacetát a voda, vrstva organického rozpouštědla byla odstraněna a vysušena přes bezvodý síran sodný.
-43CZ 283315 B6
Rozpouštědlo bylo potom oddestilováno při sníženém tlaku. Výsledný odparek byl dále zpracován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1, bylo získáno 447 mg výsledné sloučeniny jako sirup.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
0,98/3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 1,26/3H, triplet, J = 7 Hz/, 1,64/6H, singlet/, 1,75/2H, sextet, J = 7,5 Hz/, 2,65 /2H, triplet, J = 7,5 Hz/, 3,31 /3H, singlet/, 4,27 /2H, kvartet, J = 7 Hz/, 5,51 /2H, singlet/, 5,68 /1H, singlet/, 6,99 /2H, doublet, J = 8,5 Hz/, 7,27 /2H, doublet, J = 8,5 Hz/, 7,42 /1H, doublet, J = 7 Hz/, 7,51 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,65 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,81 /1H, doublet, J = 7 Hz/.
1/b/ 4-/l-Hydroxy-l-methylethyl/-l-///2’-oxalobifenyl-4-yl/methyl//-2-propylimidazol-5karboxylová kyselina
Roztok 247 mg monohydrátu hydroxidu lithia ve 3 ml vody byl přidán k roztoku 447 mg ethyl 4/l-hydroxy-l-methylethyl/-l-// /2’-methoxalylbifenyl-4-yl/methyl//-2-propylimidazol-5karboxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ v 5 ml dioxanu a výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Na konci této doby byl dioxan z reakční směsi odstraněn odpařením při sníženém tlaku a ke zbytku bylo přidáno 5,9 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové. Krystaly, které precipitovaly, byly odfiltrovány a vysušeny na vzduchu.
Bylo získáno 310 mg výsledné sloučeniny, měknoucí při teplotě 163 °C a tající při teplotě 183 185 °C.
NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz/, δ ppm:
0,88 /3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 1,56 /6H, singlet/, 1,59 /2H, sextet, J = 7,5 Hz/, 2,61 /2H, triplet, J = 7,5 Hz/, 5,71 /2H, singlet/, 7,07 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,25 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,46 /1H, doublet, J = 7 Hz/, 7,54 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,66 - 7,72 /2H, multiplet/.
Příklad 2
2-Buty 1—4—/1 -hydroxy-1 -methy lethy 1/-1 -// /2 ’-oxalobifeny 1-4-yl/methy l//imidazol-5karboxylová kyselina /Sloučenina č. 1-3/
Bu
2/a/ Ethyl 2-butyl-4—/1 -hydroxy-1 -methylethyI/-1-// /2’-methoxalylbifenyl—4-yl/methyl//imidazol-5-karboxylát
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v příkladu 1/a/, ale použilo se 509 mg ethyl 2-butyl-4-/l-hydroxy-l-methylethyl/imidazol-5-karboxylátu, 247 mg t-butoxidu draselného
-44CZ 283315 B6 a 733 mg methyl /4’-brom-methylbifenyl-2-yl/glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 8/, bylo získáno 878 mg výsledné sloučeniny jako sirup.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
0,91/3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 1,27/3H, triplet, J = 7 Hz/, 1,39 /2H, sextet, J = 7,5 Hz/, 1,64 /6H, singlet/, 1,62 - 1,75 /2H, multiplet/, 2,67 /2H, triplet, J = 7,5 Hz/, 3,31 /3H, singlet/, 4,27 /2H, kvartet, J = 7 Hz/, 5,51 /2H, singlet/, 5,69 /1H, singlet/, 6,99 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,27 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,42 /1H, doublet, J = 7 Hz/, 7,51 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,65 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,81 /1H, doublet, J = 7 Hz/.
2/b/ 2-Butyl—4—/l-hydroxy-l-methylethyl/-l-///2'-oxalobifenyl-4-yl/methyl//imidazol-5-karboxylová kyselina
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v příkladu 1/b/, ale použilo se 878 mg ethyl 2-butyl-4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-l-// /2’-methoxalylbifenyl-4-yl/-methyl//imidazol-5karboxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ a 364 mg monohydrátu hydroxidu lithia, bylo získáno 571 mg výsledné sloučeniny jako prášek, měknoucí při teplotě 140 °C a tající při teplotě 165 - 170 °C.
NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz/, δ ppm:
0,82 /3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 1,28 /2H, sextet, J = 7,5 Hz/, 1,47 - 1,60 /2H, multiplet/, 1,55 /6H, singlet/, 2,36 /2H, triplet, J = 7,5 Hz/, 6,71 /2H, singlet/, 7,08 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,26 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,46 /1H, doublet, J = 7 Hz/, 7,55 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,67 - 7,72 /2H, multiplet/.
Příklad 3
Ethyl 4-/1 -hydroxy-1 -methylethyl/-l -// /2 ’-oxalobifenyl—4-yl/methyl//-2-propylimidazol-5karboxylát hydrochlorid /hydrochlorid sloučeniny č. 1-26/
3/a/ Etyl 1-// /2’-t-butoxyoxalylbifenyl—4-yl/methyl//4—/1-hydroxy-1-methy lethyl/-2-propylimidazol-5-karboxylát
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v příkladu 1/a/, ale použilo se 2,18 g ethyl 4/I-hydroxy-I-methylethyl/-2-propylimidazol-5-karboxylátu, 1,12 g t-butoxidu draselného a 3,75 g t-butyl /4’-brom-methyldifenyl-2-yl/glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 9/, bylo získáno 3,73 g výsledné sloučeniny jako guma.
-45CZ 283315 B6
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
0,98 /3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 1,16 /9H, singlet/, 1,23 /2H, triplet, J = 7 Hz/, 1,64 /6H, singlet/, 1,76 /2H, sextet, J = 7,5 Hz/, 2,63 /2H, triplet, J = 7,5 Hz/, 4,25 /2H, kvartet, J = 7 Hz/, 5,50 /2H, singlet/, 5,73 /IH, singlet/, 7,00 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,30 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,40 /IH, doublet, J = 7 Hz/, 7,48 /IH, triplet, J = 7 Hz/, 7,60 /IH, triplet, J = 7 Hz/, 7,71 /IH, doublet, J = 7 Hz/.
3/b/ Ethyl 4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-l-// /2’-oxalodifenyl-4-yl/methyl//-2-propylimidazol-5-karboxylát hydrochlorid
570 mg ethyl l-///2’-t-butoxalyldifenyl-4-yl/methyl//-4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-2-propylimidazol-5-karboxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ bylo rozpuštěno v 6 ml 4 N roztoku hydrogenchloridu v dioxanu a výsledný roztok byl promícháván při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Na konci této doby byla reakční směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a výsledný odparek byl rozmělněn v diethyletheru, bylo získáno 448 mg výsledné sloučeniny jako krystalický prášek, tající při teplotě 156 - 158 °C.
NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz/ δ ppm:
0,89 /3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 1,17 /3H, triplet, J = 7 Hz/, 1,50 - 1,65 /2H, multiplet/, 1,61 /6H, singlet/, 2,96 /2H, triplet, J = 7,5 Hz/, 4,24 /2H, kvartet, J = 7 Hz/, 5,65 /2H, singlet/, 7,17 /IH, doublet, J = 8 Hz/, 7,29 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,46 /IH, doublet, J = 7 Hz/, 7,57 /IH, triplet, J = 7 Hz/, 7,68 - 7,74 /2H, multiplet/.
Příklad 4
Pivaloyloxymethyl 4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-l-// /2’-oxalodifenyl-4—yl/methyl//-2-propylimidazol-5-kyrboxyláthydrochlorid /hydrochlorid ze sloučeniny č. 1-27/ CH ?ch3 ooccfcty,
COOCHf CO-COOH
I .HCI Pr
4/a/ Pivaloyloxymethyl 1-// /2’-t-butoxyoxalyldifenyl-4-yl/methyl//-4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-2-propylimidazol-5-karboxylát
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v příkladu 1/a/, ale použilo se 1,64 g pivaloyloxymethyl 4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-2-propylimidazol-5-karboxylátu, 617 mg tbutoxidu draselného a 2.25 g t-butyl /4’-brommethyldifenyl-2-yl/glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 9/, bylo získáno 936 mg výsledné sloučeniny jako guma.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,00/3 H, triplet, J = 7,5 Hz/, 1,15/9H, singlet/, 1,17/3H, singlet/, 1,62/6H, singlet/, 1,82/2H, sextet, J = 7,5 Hz/, 2,64 /2H, triplet, J = 7,5 Hz/, 5,37 /IH, singlet/, 5,48 /2H, singlet/, 5,84
-46CZ 283315 B6 /2H, singlet/, 7,03 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,30 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,39 /1H, doublet,
J = 7 Hz/, 7,48 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,60 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,71 /1H, doublet, J = 7 Hz/.
4/b/ Pivaloyloxymethyl 4-/1 -hydroxy- 1-methylethy-l-// /2’-oxalodifenyl-4—yl/methyl//—2— propylimidazol-5-karboxyláthydrochlorid
936 mg pivaloloxymethyl 1-// /2’-t-butoxyoxalyldifenyl-4-yl/methyl//-4-/l-hydroxy-lmethylethyl/-2-propylimidazol-5-karboxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ bylo zpracováno s 10 ml 4N roztoku chloridu vodíku v dioxanu stejným způsobem jaký byl popsaný v příkladu 3/b/, bylo získáno 655 mg výsledné sloučeniny jako amorfní prášek, měknoucí při teplotě 85 °C.
NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz/ δ ppm:
0,88/3H, tripleL J = 7,5 Hz/, 1,10/9H, singlet/, 1,48 - 1,62/2H, multiplet/, 1,58/6H, singlet/, 2,90 /2H, triplet, J = 7,5 Hz/, 5,64 /2H, singlet/, 5,88 /2H, singlet/, 7,17 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,28 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,46 /1H, doublet, J = 7 Hz/, 7,57 /1H, triplet, J = 7 Hz./, 7,68 7,74 /2H, multiplet/.
Příklad 5 /5-Methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl/methyl 4-/l-hydroxyl-methylethyl/-l-// /2’-oxalodifenyl-4-yl/methyl//-2-propyl-imidazol-5-karboxyláthydrochlorid /hydrochlorid ze sloučeniny č. 1-28/
5/a/ /5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/methyl-l-//2’-t-butoxyoxalyldifenyl-4-yl/methyl//4-/1 -hydroxy-1 -methy lethy l/-2-propy 1 im idazol-5-karboxy lát
Roztok 315 mg /5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl/ methyl 4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-2propyl-imidazol-5-karboxylátu a 364 mg t-butyl /4'-brommethyldifenyl-2-yl/glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 9/ rozpuštěný v 10 ml dimethylacetamidu, byl po kapkách přidán při promíchávání ke 3 ml dimethylacetamidu, který obsahoval 268 mg práškového uhličitanu draselného, roztok byl zahříván na 60 °C. Po přidání po kapkách byl výsledný roztok promícháván při teplotě 60 °C po dobu 1,5 hodiny. Na konci této doby byl k reakční směsi přidán ethylacetát a voda a vrstva organického rozpouštědla byla oddělena, promyta vodou a vysušena přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo bylo odpařeno při sníženém tlaku. Výsledný odparek byl dále zpracován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1:1, byla získána krystalická sloučenina. Tento výrobek byl promyt diisopropyletherem, byla získána výsledná sloučenina v množství 195 mg, tající při teplotě 154 - 156 °C.
-47CZ 283315 B6
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,00/3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 1,18/9H, singlet/, 1,62/6H, singlet/, 1,78/2H, sextet, J = 7,5 Hz/, 2,08 /3H, singlet/, 2,66 /2H, triplet, J = 7,5 Hz/, 4,92 /2H, singlet/, 5,43 /2H, singleť, 5,55 /1H, singlet/, 6,96 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,30 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,44 /1H, doublet, J = 7 Hz/, 7,49 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,63 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,71 /1H, doublet, J = 7 Hz/.
5/b/ /5-Methyl-2-oxo-l ,3—dioxolen^4-yl/methyl—4—/l-hydroxy-l-methylethyl/-l-// /2’oxalodifenyl-4-yl/methyl//2-propylimidazol-5-karboxyláthydrochlorid
360 mg /5-methyl-2-oxo-l ,3-dioxolen—4—yl/methyl-1 -//2’-t-butoxyoxalyldifenyl-4-yl/methyl//-4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-2-propylimidalzol-5-karboxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ bylo zpracováno s 5 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu stejným způsobem, jaký byl popsaný v příkladu 3/b/, bylo získáno 308 mg výsledné sloučeniny jako amorfní prášek, měknoucí při teplotě 80 °C a výše.
NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz/, δ ppm:
0,89/3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 1,50 - 1,62/2H, multiplet/, 1,59/9H, singlet/, 2,12/6H, singlet/, 2,95 /2H, triplet, J = 7,5 Hz/, 5,15 /2H, singlet/, 5,63 /2H, singlet/, 7,15 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,27 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,48 /1H, doublet, J = 7 Hz/, 7,57 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,68 7,76 /2H, multiplet/.
Příklad 6
4-Hydroxymethyl-l-// /2’—oxalodifenyl-4-yl/methyl//-2-propyldiimidazol-5-karboxylová kyselina /sloučenina č.1-4/
6/aZ Ethyl 4-acetoxymethyl-l-// /2’-methoxalyldifenyl-4-yl/methyl//-2-propylimidazol-5karboxylát
210 mg uhličitanu draselného a 583 mg methyl /4’-brommethyldifenyl-2-yl/glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 8/ bylo v tomto pořadí přidáno k 5 ml roztoku 387 mg ethyl 4-acetoxymethyl-2-propylimidazol-5-karboxylátu, rozpuštěného v dimethylacetamidu a výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Na konci této doby byl k reakční směsi přidán ethylacetát a voda a vrstva organického rozpouštědla byla oddělena, promyta vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a dále pak vysušena přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo bylo odpařeno při sníženém tlaku. Výsledný odparek byl dále zpracován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 2:1, bylo získáno 696 mg výsledné sloučeniny jako guma z první eluované frakce.
-48CZ 283315 B6
NMR spektrum /CDClj, 270 MHz/, δ ppm:
0,98 /3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 1,31 /3H, triplet, J = 7 Hz/, 1,77 /2H, sextet, J = 7,5 Hz/, 2,12 /3H, singlet/, 2,65/2H, triplet, J = 7,5 Hz/, 3,30/3H, singlet/, 4,26/2H, kvartet, J = 7 Hz/, 5,33 5 /2H, singlet/, 5,61 /2H, singlet/, 7,04 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,27 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,42 /1H, doublet, J = 7 Hz/, 7,51 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,64 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,82 /1H, doublet, J = 7 Hz/.
Z frakce, která následovala poté, bylo získáno 156 mg ethyl 5-acetoxymethyl-l-///2’-methoxaío lyldifenyl—4-yl/methyl//-2-propylimidazol—4-karboxylátu, což je isomer výsledné sloučeniny.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
0,96 /3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 1,41 /3H, triplet, J = 7 Hz/, 1,75 /2H, sextet, J = 7,5 Hz/, 1,92 15 /3H, singlet/, 2,63/2H, triplet, J = 7,5 Hz/, 3,41/3H, singlet/, 4,42/2H, kvartet, J = 7 Hz/, 5,25 /2H, singlet/, 5,43 /2H, singlet/, 6,99 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,29 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,40 /1H, doublet, J = 7 Hz/, 7,52 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,64 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,80 /1H, doublet, J - 7 Hz/.
6/b/ 4-Hydroxymethyl-l-//2’-oxalodifenyl-4-yl/methyl//2-propylimidazol-5-karboxylová kyselina
8,2 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného bylo přidáno k roztoku 696 mg ethyl 4-acetoxymethyl-l-///2'methoxalyldifenyl-4-yl/methyl//-2-propylimidazol-5-karboxylátu /připravený 25 tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ rozpuštěného v 8,9 ml dioxanu a výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Na konci této doby byl dioxan oddestilován při sníženém tlaku a ke zbylému vodnému roztoku bylo přidáno 8,2 ml 1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Krystaly, které takto precipitovaly, byly odfiltrovány, bylo získáno 428 mg výsledné sloučeniny, tající při teplotě 223 - 225 °C /s rozkladem/.
NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz/, δ ppm:
0,88 /3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 1,61 /2H, sextet, J = 7,5 Hz/, 2,64 /2H, triplet, J = 7,5 Hz/, 4,66 /2H, singlet/, 5,68 /2H, singlet/, 7,09 /2H, doublet, J = 8 Hz/,7,27 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,45 35 /1H, doublet, J = Ί Hz/, 7,54 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,65 - 7,73 /2H, multiplet/.
Příklad 7 {4’-//4-/l-Hydroxy-l-methylethyl/-2-propyl-5-/tetrazol-5-yl/imidazol-l-ylmethyl//difenyl2-yl}glyoxylová kyselina /sloučenina č. 1-40/
-49CZ 283315 B6
7/a/ Methyl {4’-//4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-2-propyl-5-/2-trityltetrazol-5-yl/imidazol-lylmethyl//difenyl-2-yl}glyoxylát
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v příkladu 1/a/, ale použilo se 479 mg 4-/1hydroxy-l-methylethyl/-2-propyl-2-/2-trityltetrazol-5-yl/imidazolu, 123 mg t-butoxidu draselného a 366 mg methyl /4’-brommethyldifenyl-2-yl/glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 8/, bylo získáno 527 mg výsledné sloučeniny jako guma.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
0,97/3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 1,57/9H, singlet/, 1,74/2H, sextet, J = 7,5 Hz/, 2,65/2H, triplet, J = 7,5 Hz/, 3,14 /3H, singlet/, 5,32 /1H, singlet/, 5,43 /2H, singlet/, 6,74 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,00 - 7,03 /6H, multiplet/, 7,12 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,26 - 7,37 /1OH, multiplet/, 7,51 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,64 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,81 /1H, doublet, J = 7 Hz/.
7/b/ Methyl {4’-//4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-2-propyl-5-/tetrazol-5-yl/imidazol-l-ylmethy l//difeny 1-2-y 1} -glyoxylát
1,5 ml vody bylo přidáno k roztoku 527 mg methyl {4’-//4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-2propyl-5-/2-trityltetrazol-5-yl/imidazol-l-ylmethyl//difenyl-2-yl}glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/, rozpuštěného ve 3,5 ml kyseliny octové a výsledná směs byla promíchávána po dobu 1,5 hodiny při teplotě 70 °C. Na konci této doby byly ke směsi přidány 2 ml vody. Výsledná směs byla zchlazena ledem a precipitát byl potom odfiltrován. Filtrát byl koncentrován odpařením při sníženém tlaku a zbylá kyselina octová byla odstraněna azeotropní destilací s toluenem, bylo získáno 206 mg výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě 131 - 132 °C /po krystalizaci ze směsi diethyletheru a ethylacetátu/.
NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz/, δ ppm:
0,90/3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 1,47/6H, singlet/, 1,59/2H, sextet, J = 7,5 Hz/, 2,80/2H, triplet, J = 7,5 Hz/, 3,16 /3H, singlet/, 5,67 /2H, singlet/, 7,08 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,21 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,47 /1H, doublet, J = 7 Hz/, 7,58 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,70 - 7,77 /2H, multiplet/.
7/c/ {4’-//4—/l-Hydroxy-l-methylethyl/-2-propyl-5-/tetrazol-5-yl/imidazol-l-ylmethyl//difenyl-2-yl}glyoxylová kyselina
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v příkladu 1/b/, ale použilo se 180 mg methyl {4 ’-//4/l-hydroxy-1 -methy lethy l/-2-propy l-5-/tetrazol-5-y l/-imidazol-1 -y lmethy l//difenyl2-yl}glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ a 77 mg monohydrátu hydroxidu lithia, bylo získáno 95 mg výsledné sloučeniny, tající při teplotě 169 - 170 °C.
NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz( δ ppm:
0,87 /3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 1,43 /6H, singlet/, 1,53 /2H, sextet, J = 7,5 Hz/, 2,81 /2H, triplet, J = 7,5 Hz/, 5,55/2H, singlet/, 7,12 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,22/2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,42 /1H, doublet, J = 7 Hz/, 7,56 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,66 - 7,75 /2H, multiplet/.
-50CZ 283315 B6
Příklad 8
4-Isopropeny 1-1-// /2’-oxalodifenyl-4-yl/methyl//-2-propylimidazol-5-karboxylová kyselina /sloučenina č.1-10/
8/a/ Ethyl 4-isopropenyl-l-// /2’-methoxalyldifenyl—4-yl/methyl//-2-propylimidazol-5-karboxylát
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v příkladu 1/a/, ale použilo se 445 mg ethyl 4-isopropenyl-2-propylimidazol-5-karboxylátu, 247 mg t-butoxidu draselného a 733 mg methyl /4’-brommethyldifenyl-2-yl/ glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 8/, bylo získáno 570 mg výsledné sloučeniny jako sirup.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,10 /3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 1,29 /3H, triplet, J = 7 Hz/, 1,78 /2H, sextet, J = 7,5 Hz/, 2,16 /3H, singlet/, 2,66 /2H, triplet, J = 7,5 Hz/, 3,32 /3H, singlet/, 4,23 /2H, kvartet, J = 7 Hz/, 5,29 /2H, singlet/, 5,57 /2H, singlet/, 7,07 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,29 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,44 /1H, doublet, J = 7 Hz/, 7,52 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,66 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,84 /1H, doublet, J = 7 Hz/.
8/b/ 4-Isopropenyl-l-// /2’-oxalodifenyl-4-yl/methyl//2-propylimidazol-5-karboxylová kyselina
Roztok 279 mg ethyl 4-isopropenyl-l-// /2’-methoxalyldifenyl^l—yl/methyl//-2-propylimidazol-5-karboxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ ve 3 ml dioxanu byl smíchán s roztokem 123 mg monohydrátu hydroxidu lithia ve 3 ml vody a výsledná směs byla promíchávána po dobu 5 hodin při teplotě 80 °C. Na konci této doby byl dioxan oddestilován při sníženém tlaku a ke zbylému vodnému roztoku bylo přidáno 2,94 ml IN vodné kyseliny chlorovodíkové. Krystaly, které precipitovaly, byly odfiltrovány a bylo získáno 214 mg výsledné sloučeniny, tající při teplotě 150 - 151 °C.
NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz/, δ ppm:
0,90 /3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 1,63 /2H, sextet, J = 7,5 Hz/, 2,07 /6H, singlet/, 2,60 /2H, triplet, J = 7,5 Hz/, 5,21 /1H, singlet/, 5,30 /1H, singlet/, 5,58 /2H, singlet/, 7,10 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,26 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,46 /1H, doublet, J = 7 Hz/, 7,54 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,66 - 7,72 /2H, multiplet/.
-51 CZ 283315 B6
Příklad 9
4-isopropyl-l-///2’-oxalodifenyl—4-yl/methyl//-2-propylimidazol-5-karboxylová kyselina /sloučenina č. 1-8/
9/a/ Ethyl 4—isopropyl-l-// /2’-methoxalyldifenyl-4-yl/methyl//-2-propylimidazol-5-karboxylát
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v příkladu 1/a/, ale použilo se 448 mg ethyl 4-isopropyl-2-propylimidazol-5-karboxylátu, 247 mg t-butoxidu draselného a 733 mg methyl /4’-brommethyldifenyl-2-yl/ glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 8/, bylo získáno 760 mg výsledné sloučeniny jako sirup.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
0,96 /3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 1,29 /6H, doublet, J = 7 Hz/, 1,31 /3H, triplet, J = 7 Hz/, 1,67 /2H, sextet, J = 7,5 Hz/, 2,65 /2H, triplet, J = 6,5 Hz/, 3,29 /3H, singlet/, 3,61 /1H, septet, J = 7,5 Hz/, 4,24 /2H, kvartet, J = 7 Hz/, 5,56 /2H, singlet/, 7,01 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,25 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,42 /1H, doublet, J = 7 Hz/, 7,50 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,63 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,81 /1H, doublet, J = 7 Hz/.
9/b/ 4-Isopropyl-l-// /2’-oxalodifenyl^-yl/methyl//-2-propylimidazol-5-karboxylová kyselina
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v příkladu 8/b/, ale použilo se 760 mg ethyl 4-isopropyl-l-// /2’-methoxalyldifenyl—4-yl/methyl//-2-propylimidazol-5-karboxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ a 335 g monohydrátu hydroxidu lithia, bylo získáno 527 mg výsledné sloučeniny jako prášek, tající při teplotě 177 - 178 °C.
NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz/, δ ppm:
0,88/3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 1,21/6H, doublet, J = 7,5 Hz/, 1,60/2H, sextet, J = 7,5 Hz/, 2,60 /2H, triplet, J = 7,5 Hz/, 3,64 /1H, septet, J = 7,5 Hz/, 5,62 /2H, singlet/, 7,06 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,26 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,45 /1H, doublet, J = 7 Hz/, 7,53 / 1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,65 - 7,72 /2H, multiplet/.
-52CZ 283315 B6
Příklad 10
4-/l-Hydroxy-2-methylpropyl/-l-///2’-oxalodifenyl-4-yl/-methyl//-2-propylimidazol-5karboxamid /Sloučenina č. 1-22/
10/a/ 4-/l-Hydroxy-2-methylpropyl/-l-// /2’-methoxalyIdifenyl-4-yl/methyl//-2-propylimidazol-5-karbonitril
107 mg uhličitanu draselného a 309 mg methyl /4’-brommethyldifenyl-2-yl/glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 8/ bylo přidáno k roztoku 160 mg 4-/l-hydroxy-2methypropyl/-2-propylimidazol-5-karbonÍtrilu ve 3,5 mg dimethylacetamidu a výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Na konci této doby byl ke směsi přidán ethylacetát a voda. Vrstva ethylacetátu byla oddělena a vysušena přes bezvodý síran hořečnatý, rozpouštědlo bylo potom oddestilováno při sníženém tlaku. Výsledný odparek byl dále zpracován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 2:1, bylo získáno 180 mg výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě 113 °C.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
0,94 /3H, doublet, J = 6,5 Hz/, 0,97 /3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 1,00 /3H, doublet, J = 6,5 Hz/, 1,75 /2H, sextet, J = 7,5 Hz/, 2,07 - 2,20 /1H, multiplet/, 2,64 /2H, triplet, J = 7,5 Hz/, 3,36 /3H, singlet/, 4,55 /1H, doublet, J = 6 Hz/, 5,24 /2H, singlet/, 7,13 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,33 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,42 /1H, doublet, J = 7 Hz/, 7,52 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,65 /1H, doublet, J = 7 Hz/, 7,82 /1H, doublet, J = 7 Hz/.
10/b/ 4-/l-Hydroxy-2-methylpropyl/-l-// /2’-oxalodifenyl—4-yl/methyl//-2-propylimidazol5-karboxamid ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného bylo přidáno k roztoku 170 mg 4-/l-hydroxy-2methylpropyl/-l-// /2’-methoxalyldifenyl—4-yl/methyl//-2-propylimidazol-5-karbonitrilu / připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ ve 3 ml teplého ethanolu a výsledná směs byla promíchávána pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Na konci této doby byl ethanol odpařen při sníženém tlaku a ke zbylému vodnému roztoku byl přidán ethylacetát. Ke směsi byly přidány 4 ml 1 N vodné kyseliny chlorovodíkové a potom byla vrstva ethylacetátu oddělena. Tento extrakt byl vysušený přes bezvodý síran hořečnatý a rozpouštědlo bylo odpařeno při sníženém tlaku za vzniku 140 mg výsledné sloučeniny jako krystaly, měknoucí při teplotě 150 °C a tající při teplotě 165 - 170 °C /s rozkladem/.
-53CZ 283315 B6
NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz/, δ ppm:
0,69 /3H, doublet, J = 6,5 Hz/, 0,85 /3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 1,01 /3H, doublet, J = 6,5 Hz/, 1,58 /2H, sextet, J = 7,5 Hz/, 2,01 - 2,16 /2H, multiplet/, 2,54 /2H, triplet, J = 7,5 Hz/, 4,32 /1H, doublet, J = 8,5 Hz/, 5,54 /1H, doublet, J = 16,5 Hz/, 5,79 /1H, doublet, J = 16,5 Hz/, 6,21 /1H, přímý singlet/, 7,06 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,25 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,41 /1H, přímý singlet/, 7,45 /1H, doublet, J = 7 Hz/, 7,53 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,64 - 7,71 /2H, multiplet/, 8,49 /1H, přímý singlet/.
Příklad 11
4-/l-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl/-l-///2’-oxalodifenyl-4-yl/methyl//-2-propylimidazol-5karboxamid /sloučenina č. 1-24/
11/a/ 4—/l-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl/-l-// /2'-methoxalyldifenyl-4-yl/methyl//-2-propylimidazol-5-karbonitril
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v příkladu 10/a/, ale použilo se 170 mg 4—/1— hydroxy-2,2-dimethylpropyl/-2-propylimidazol-5-karbonitrilu, 307 mg methyl /4’-brommethyldifenyl-2-yl/glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 8/ a 106 mg uhličitanu draselného, bylo získáno 257 mg výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě 128- 130 °C.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
0,97 /3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 0,99 /9H, singlet/, 1,75 /2H, sextet, J = 7,5 Hz/, 2,64 /2H, triplet, J = 7,5 Hz/, 2,76/1H, doublet, J = 7 Hz/, 3,35/3H, singlet/, 4,45/1H, doublet, J = 7 Hz/, 5,23 /2H, singlet/, 7,13 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,33 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,42/1H, doublet, J = 7 Hz/, 7,53 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,66 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,82 /1H, doublet, J = 7 Hz/.
11/b/ 4-/l-Hydroxy-2,2-dimethylpropyl/-l-// /2’-oxalobifenyl-4—yl/methyl//-2-propylimidazo 1-5-karboxam id
246 mg 4-/l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl/-l-// /2 -methoxalylbifenyM-yl/methyl//-2-propylimidazol-5-karbonitrilu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ bylo podrobeno hydrolýze při použití 6 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného stejným způsobem, jaký byl popsaný v příkladu 10/b/, bylo získáno 182 mg výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě 198-200 °C.
-54CZ 283315 B6
NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz/, δ ppm.
0,85 /3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 0,89 /9H, singlet/, 1,58 /2H, sextet, J = 7,5 Hz/, 2,56 /2H, triplet, J = 7,5 Hz/, 4,51 /IH, singlet/, 5,48 /IH, doublet, J = 16,5 Hz/, 5,81 /IH, doublet, J = 16,5 Hz/, 6,22 /IH, přímý singlet/, 7,05 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,26 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,39 /IH, přímý singlet/, 7,44 /IH, doublet, J = 7 Hz/, 7,52 /IH, doublet, J = 7 Hz/, 7,64 - 7,71 /2H, multiplet/, 8,68 /IH, přímý singlet/.
Příklad 12
2-Butyl-4-/l-hydroxy-2-methylpropyl/-l-// /2’-oxalobifenyI—4—yl/methyl//imidazol-5karboxamid /sloučenina č. 1-23/
12/a/ 2-Butyl^L-/l-hydroxy-2-methylpropyl/-l-///2'-methoxalylbifenyl—4-yl/methyl//imidazo 1-5-karbonitri 1
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v příkladu 10/a/, ale použilo se 178 mg 2butyl^4/l-hydroxy-2-methy!propyl/imidazol-5-karbonitrilu, 322 mg methyl /4’-brommethylbifenyl-2-yl/glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 8/ a 111 mg uhličitanu draselného, bylo získáno 245 mg výsledné sloučeniny jako sirup.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
0,91 /3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 0,94 /3H, doublet, J = 6,5 Hz/, 1,00 /3H, doublet, J = 6,5 Hz/, 1,37/2H, sextet, J = 7,5 Hz/, 1,70/2H, kvintet, J = 8 Hz/, 2,07 - 2,19/IH, multiplet/, 2,66/2H, triplet, J = 8 Hz/, 3,36/3H, singlet/, 4,54 /IH, doublet, J = 6 Hz/, 5,23 /2H, singlet/, 7,13/2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,33 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,42 /IH, doublet, J = 7 Hz/, 7,52 /IH, triplet, J = 7 Hz/, 7,66 /IH, triplet, J = 7 Hz/, 7,82 /IH, doublet, J = 7 Hz/.
12/b/ 2-Butyl—4-/l-hydroxy-2-methylpropyl/-l-///2’-oxalobifenyl-4-yl/methyl//imidazol-5karboxamid
245 mg 2-butyl-4—/l-hydroxy-2-methylpropyl/-l-// /2’-methoxalylbifenyl-4-yl/methyl//imidazol-5-karbonitrilu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ bylo podrobeno hydrolýze při použití 6 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného stejným způsobem, jaký byl popsaný v příkladu 10/b/, bylo získáno 187 mg výsledné sloučeniny jako prášek, měknoucí při teplotě 144 - 146 °C.
-55 CZ 283315 B6
NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz/, δ ppm:
0,69 /3H, doublet, J = 6,5 Hz/, 0,81 /3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 1,01 /3H, doublet, J = 6,5 Hz/, 1,26 /2H, sextet, J = 7,5 Hz/, 1,52 /2H, kvintet, J = 7,5 Hz/, 1,99-2,16 /IH, multiplet/, 2,57 /2H, triplet, J = 7,5 Hz/, 4,33 /IH, doublet, J = 8,5 Hz/, 5,55 /IH, doublet, J = 16,5 Hz/, 5,78 /IH, doublet, J = 16,5 Hz/, 6,22 /IH, přímý singlet/, 7,07 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,25 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,45 /IH, doublet, J = 7 Hz/, 7,54 /IH, triplet, J = 7 Hz/, 7,50 /IH, přímý singlet/, 7,64 - 7,72/2H, multiplet/, 8,50/IH, přímý singlet/.
Příklad 13
2-Butyl-4-/l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl/-l-///2’-oxalobifenyl-4-yl/methyl//imidazol-5karboxamid /sloučenina č. 1-25/
C(CH3)3
HO—CH CONH2 CO-COOH
Bu
13/a/ 2-Butyl-4-/l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl/-l-// /2'-methoxalylbifenyl-4-yl/methyl//imidazol-5-karbonitril
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v příkladu 10/a/, ale použilo se 340 mg 2— butyl-4—/l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl/imidazol-5-karbonitrilu, 340 mg methyl /4’-brommethylbifenyl-2-yl/glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 8/ a 117 mg uhličitanu draselného, bylo získáno 335 mg výsledné sloučeniny jako sirup.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
0,91/3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 0,99/9H, singlet/, 1,36/2H, sextet, J = 7,5 Hz/, 1,69/2H, kvintet, J - 7,5 Hz/, 2,66 /2H, triplet, J = 7,5 Hz/, 3,36 /3H, singlet/, 4,46 /IH, singlet/, 5,23 /2H, singlet/, 7,13 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,33 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,42 /IH, doublet, J = 7 Hz/, 7,52 /IH, triplet, J = 7 Hz/, 7,63 /IH, triplet, J = 7 Hz/, 7,82 /IH, doublet, J = 7 Hz/.
13/b/ 2-Buty W-/l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl/-l-// /2'-oxalobifenyl-4-yl/methyl//imidazol5-karboxamid
335 mg 2-butyl-4-/l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl/-l-// /2’-methoxalylbifenyl-4-yl/methyl//imidazol-5-karbonitrilu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ bylo podrobeno hydrolýze při použití 7 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného stejným způsobem, jaký byl popsaný v příkladu 10/b/, bylo získáno 256 mg výsledné sloučeniny jako krystalický prášek, tající při teplotě 192 -194 °C /s rozkladem/.
NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz/, δ ppm:
0,81 /3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 1,26 /2H, sextet, J = 7,5 Hz/, 1,51 /2H, kvintet, J = 7,5 Hz/, 2,59 /2H, triplet, J = 7,5 Hz/, 4,51/IH, singlet/, 5,48/IH, doublet, J = 16,5 Hz/, 5,80 /IH, doublet,
-56CZ 283315 B6
J = 16,5 Hz/, 6,22 /1H, přímý singlet/, 7,06 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,26 /2H, doublet,
J = 8 Hz/, 7,42 /1H, přímý singlet/, 7,44 /1H, doublet, J = 7 Hz/, 7,53 /1H, triplet, J = 7 Hz/,
7,64 - 7,72 /2H, multiplet/, 8,69 /1H, přímý singlet/.
Příklad 14
2-EthoxymethyM-/l-hydroxy-l-methylethyl/-l-///2’-oxalobifenyl—4-yl/methyl//imidazol5-karboxylová kyselina /sloučenina č. 1-37/
14/a/ Ethyl 2-ethoxymethyl—4—/1-hydroxy-1-methy lethy 1/-1—// /2’-methoxalylbifenyl-4-yl/methyl//imidazol-5-karboxy!át
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v příkladu 1/a/, ale použilo se 400 mg ethyl 2-ethoxymethyl-4—/l-hydroxy-l-methylethyl/imidazol-5-karboxylátu, 546 mg methyl /4’brommethylbifenyl-2-yl/glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 8/ a 184 mg t-butoxidu draselného, bylo získáno 680 mg výsledné sloučeniny jako sirup.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,16 /3H, triplet, J = 7 Hz/, 1,28 /3H, triplet, J = 7 Hz/, 1,64 /6H, singlet/, 3,31 /3H, singlet/, 3,54 /2H, kvartet, J = 7 Hz/, 4,29 /3H, kvartet, J = 7 Hz/, 4,57 /2H, singlet/, 5,55 /1H, singlet/, 5,66 /2H, singlet/, 7,02 /2H, doublet, J = 8,0 Hz/, 7,26 /2H, doublet, J = 8,0 Hz/, 7,41 /1H, doublet, J = 7,5 Hz/, 7,51 /1H, triplet, J = 7,5 Hz/, 7,64 /1H, triplet, J = 7,5 Hz/, 7,81 /1H, doublet, J = 7,5 Hz/.
14/b/ 2-Ethoxymethy 1-4—/1 -hydroxy-1 -methy lethy I/-1 -// /2 ’-oxalobifeny 1-4-y 1/methy 1// i m i dazol-5-karboxylová kyselina
680 mg ethyl 2-ethoxymethyl—4-/1-hydroxy-1-methylethy 1/-1-// /2’-methoxalylbifenyl—4— yl/methyl//imidazol-5-karboxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ bylo hydrolyzováno pomocí 224 mg monohydrátu hydroxidu lithia stejným způsobem, jaký byl popsaný v příkladu 1/b/, bylo získáno 423 mg výsledné sloučeniny jako prášek, tající při teplotě 138- 140 °C.
NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz/, δ ppm:
1,04 /3H, triplet, J = 7,0 Hz/, 1,56 /6H, singlet/, 3,45 /2H, kvartet, J = 7,0 Hz/, 4,47 /2H, singlet/, 5,71 /2H, singlet/, 7,09 /2H, doublet, J = 8,0 Hz/, 7,24 /2H, doublet, J = 8,0 Hz/, 7,47 /1H, doublet, J = 7,5 Hz/, 7,55 /1H, triplet, J = 8,0 Hz/, 7,66 - 7,73 /2H, multiplet/.
-57CZ 283315 B6
Příklad 15
4-/l-Hydroxy-l-methylethyl/-2-/methylaminomethyl/-l-// /2’-oxalobifenyl-4—yl/methyl//imidazol-5-hydrochlorid karboxylové kyseliny /hydrochlorid sloučeniny č. 1-48/
15/a/ Methyl 2-/N-t-butoxykarbonyl-N-methylaminomethyl/-4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-
1- // /2 ’-methoxalylbifenyM-yl/methyl//imidazol-5-karboxylát
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v příkladu 1/a/, ale použilo se 265 mg ethyl
2- /N-t-butoxykarbonyl-N-methylaminomethyl/-4-/l-hydroxy-l-methylethyl/imidazol-5-karboxylátu, 310 mg methyl /4’-brommethylbifenyl-2-yl/glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 8/ a 92 mg t-butoxidu draselného, bylo získáno 380 mg výsledné sloučeniny jako sirup.
NMR spektrum /CDClj, 270 MHz/, δ ppm:
1,28/3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 1,34/9H, singlet/, 1,63/6H, singlet/, 2,85/3H, singleť, 3,32/3H, singlet/, 4,27 /2H, kvartet, J = 7,5 Hz/, 4,56 /2H, přímý singlet/, 5,60 /IH, přímý singlet/, 5,63 /2H, přímý singlet/, 6,93 /2H, doublet, J = 8,0 Hz/, 7,25 /2H, doublet, J = 8,0 Hz/, 7,39 /IH, doublet, J = 8,0 Hz/, 7,50 /IH, triplet, J = 8,0 Hz/, 7,64 /IH, triplet, J = 8,0 Hz/, 7,80 /IH, doublet, J = 8,0 Hz/.
15/b/ 2-/N-t-Butoxykarbonyl-N-methylaminomethyl/-4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-l-// /2’oxalobifenyl^l-yl/methyl//imidazol-5-karboxylová kyselina
Roztok 81 mg monohydrátu hydroxidu lithia v 5 ml vody byl přidán k roztoku 380 mg methyl 2/N-t-butoxykarbonyl-N-methyIaminomethyl/-4-/l-hydroxy-I-methylethyl/-l-// /2’-methoxalylbifenyl-4-yl/methyl//imidazol-5-karboxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ v 5 mg dioxanu a výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodiny. Na konci této doby byl dioxan oddestilován při sníženém tlaku a potom bylo ke zbytku přidáno 1,93 ml 1 N vodné kyseliny chlorovodíkové. Látka, která precipitovala, byla odfiltrována a bylo získáno 339 mg výsledné sloučeniny jako amorfní prášek.
NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz/, δ ppm:
1,31 /9H, přímý singlet/, 1,55 /6H, singlet/, 2,77 /3H, přímý singlet/, 4,43 /2H, přímý singlet/, 5,69 /2H, přímý singlet/, 7,03 /2H, doublet, J = 8,0 Hz/, 7,25 /2H, doublet, J = 8,0 Hz/, 7,44 /IH, doublet, J = 8,0 Hz/, 7,55 / IH, triplet, J = 7,0 Hz/, 7,66 - 7,72 /2H, multiplet/.
15/c/ 4-/l-Hydroxy-l-methylethyl/-2-/methylaminomethyl/-l-///2’-oxalobifenyl-4-yl/methyl//imidazol-5-hydrochlorid kyseliny karboxylové
-58CZ 283315 B6
339 mg 2-/N-t-Butoxykarbony 1-N-methylaminomethy 1/4—/1 -hydroxy-1-methylethyl/-l -///2 oxalobifenyl-4—yl/methyL//imidazol-5-karboxyIové kyseliny /vyrobené tak, jak to bylo popsáno ve stupni /b/ výše/ bylo podrobeno de-t-butoxykarbonylaci pomocí 3 ml 4 N roztoku chlorovodíku v dioxanu stejným způsobem, jaký byl popsaný v příkladu 3/b/, bylo získáno
260 mg výsledné sloučeniny tající při teplotě 172 - 175 °C / s rozkladem /.
NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz/, δ ppm:
1,60 /6H, singlet/, 2,66 /3H, přímý singlet/, 4,27 /2H, přímý singlet/, 5,75 /2H, singlet/, 7,12 /2H, doublet, J = 8,0 Hz/, 7,28 /2H, doublet, J = 8,0 Hz/, 7,48 /1H, doublef J = 7,5 Hz/, 7,57 /1H, triplet, J = 7,5 Hz/, 7,68 - 7,47 /2H, multiplet/.
Příklad 16
2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-/2’-oxalobifenyl-4-yl/methyl-3H-imidazo//4,5-b//pyridin /sloučenina č. 2 - 1/
16/a/ 2-Ethyl-3-/2’-methoxalylbifenyl-4-yl/methyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo//4,5-b//pyridin
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v příkladu 1/a/, ale použilo se 350 mg 2ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo//4,5-b//pyridinu, 828 mg methyl /4'-brommethylbifenyl-4yl/glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 8/ a 247 mg t-butoxidu draselného, bylo získáno 684 mg výsledné sloučeniny jako sirup.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,37 /3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 2,57 /3H, singlet/, 2,64 /3H, singlet/, 2,84 /2H, kvartet,
J = 7,5Hz/, 3,24 /3H, singlet/, 5,50 /2H, singlet/, 6,90 /1H, singlet/, 7,18 /2H, doublet,
J = 8 Hz/, 7,24 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,41 /1H, doublet, J = 7 Hz/, 7,50 /1H, triplet,
J = 7 Hz/, 7,63 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,80 /1H, doublet, J = 7 Hz/.
16/b/ 2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-/2’-oxalobifenyl—4-yl/methyl-3H-imidazo//4,5-b//pyridin
684 mg 2-ethyl-3-/2’-methoxalylbifenyl-4-yl/methyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo//4,5-b//pyridinu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ bylo hydrolyzováno pomocí 201 mg monohydrátu hydroxidu lithia stejným způsobem, jaký byl popsaný v příkladu 1/b/, bylo získáno 460 mg výsledné sloučeniny jako prášek, tající při teplotě 209 - 210 °C.
-59CZ 283315 B6
NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz/, δ ppm:
1,28 /3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 2,55 /6H, singlet/, 2,83 /2H, kvartet, J = 7,5 Hz/, 5,53 /2H, singlet/, 6,99/1H, singlet/, 7,19 - 7,26 /4H, multiplet/, 7,44/1H, doublet, J = 7 Hz/, 7,54/1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,61 - 7,71 /2H, multiplet/.
Příklad 17
2-{N-// /2 ’-Oxalobifenyl-4-yl/methyl//-N-propylamino} nikotinová kyselina /sloučenina č 3-2/
COOH
CO-COOH
17/a/ Ethyl 2-{N-// /2’-methoxalylbifenyl-4-yl/methyl//-N-propylamino}nikotinát
4, 65 ml 1M roztoku lithium bis/trimethylsilyl/ amidu v tetrahydrofuranu bylo přidáno při teplotě -5 až 0 °C a v prostředí dusíku ke smíchanému roztoku z 0,80 g ethyl 2-/propylamino/nikotinátu, rozpuštěného v 6 ml tetrahydrofuranu a 2 ml triamidu hexamethylfosforového a výsledná směs byla promíchávána při teplotě -5 až 0 °C po dobu 10 minut. K výslednému roztoku byl potom přidán roztok 1,28 g methyl /4’-brommethylbifenyl-2-yl/glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 8/ v 8 ml tetrahydrofuranu a směs byla promíchávána při teplotě 10 až 15 °C po dobu 4 hodin. Na konci této doby byl k reakční směsi přidán ethylacetát a výsledný roztok ethylacetátu byl promyt vodou a vysušen přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo bylo potom oddestilováno při sníženém tlaku. Výsledný odparek byl chromatografován na koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1 : 4, bylo získáno 0,70 g výsledné sloučeniny jako guma.
NMR spektrum /CDCfi, 270 MHz/, δ ppm:
0,80 /3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 1,39 /3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 1,60 /2H, sextet, J = 7,5 Hz/, 3,24 /3H, singlet/, 3,26 /2H, triplet, J = 7,5 Hz/, 4,35 /2H, kvartet, J = 7,5 Hz/, 4,76 /2H, singlet/, 6,70 /1H, doublet doubletů, J = 5&7,5 Hz/, 7,24 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,38 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,44 /1H, doublet, J = 7 Hz/, 7,48 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,63 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,91 /1H, doublet doubletů, J = 1,5&7,5 Hz/, 8,23 /1H, doublet doubletů, J = 1,5&5 Hz/.
17/b/ 2-{N-// /2’-Oxalobifenyl-4-yl/methyl//-N-propylamino}nikotinová kyselina
Roztok 350 mg monohydrátu hydroxidu lithia v 10 ml vody byl přidaný k roztoku 0,70 g ethyl 2{N// /2’-methoxalylbifenyl—4-yl/methyl//-N-propylamino}nikotinátu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ v 5 ml dioxanu a výsledná směs byla promíchávána při teplotě 70 °C po dobu 4 hodin. Na konci této doby byl dioxan oddestilován při sníženém tlaku a ke zbylému vodnému roztoku bylo přidáno 8,33 ml 1 N vodné kyseliny chlorovodíkové. Krystaly, které precipitovaly byly odfiltrovány, bylo získáno 0,57 g výsledné sloučeniny, tající při teplotě 179- 180 °C.
-60CZ 283315 B6
NMR spektrum /hexadeuterovný dimethylsulfoxid, 270 MHz/, δ ppm:
0,76 /3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 1,53 /2H, sextet, J = 7,5 Hz/, 3,26 /2H, triplet, J = 7,5 Hz/, 4,73 /2H, singlet/, 6,81 /1H, doublet doubletů, J = 4,5&8 Hz/, 7,21 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,34 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,48 /1H, doublet, J = 7 Hz/, 7,54 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,66 - 7,72 /2H, multiplet/, 7,90 /1H, doublet doubletů, J = 2&8 Hz/, 8,25 /1H, doublet doubletů, J = 2&4,5 Hz/.
Příklad 18
2-{N-/2-Methoxyethyl/-N-///2’-oxalobifenyl-4-yl/methyl//amino}nikotinová kyselina /sloučenina č. 3-19/
18/a/ Ethyl 2-{N-// /2’-methoxalylbifenyl—4-yl/methyl//-N-/2-methoxyethyl/amino}nikotinát
Následuje postup podobný tomu, jaký byl popsaný v příkladu 17/a/, ale použilo se 750 mg ethyl 2-///2-methoxyethyl/amino//nikotinátu, 1,17 g methyl /4’-brommethylbifenyl-4-yl/glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 8/ a 4,00 ml 1M roztoku lithium bis/trimethylsilyl/amidu v tetrahydrofuranu, bylo získáno 535 mg výsledné sloučeniny jako sirup.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,38 /3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 3,25 /3H, singlet/, 3,27 /3H, singlet/, 3,52 - 3,61 /4H, multiplet/, 4,33 /2H, kvartet, J = 7,5 Hz/, 4,81 /2H, singlet/, 6,73 /1H, doublet doubletů, J = 4,5 &8 Hz/, 7,24 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,38 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,44 /1H, doublet, J = 7 Hz/, 7,48 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,62 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,81 /1H, doublet, J = 7 Hz/, 7,92 /1H, doublet doubletů, J = 2 &8 Hz/, 8,24 /1H, doublet doubletů, J = 2&4,5 Hz/.
18/b/ 2-{N-/2-Methoxyethyl/-N-// /2’-oxalobifenyl-4-yl/methyl//amino}nikotinová kyselina
Roztok 535 mg ethyl 2-{N-// /2’-methoxalylbifenyl-4—yl/methyl//-N-/2-methoxyethyl/amino}nikotinátu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ ve 4,5 ml dioxanu a 1 N vodný roztok hydroxidu sodného byly smíchány a výsledná směs byla promíchávána při teplotě 50 °C po dobu 19 hodin, Na konci této doby byl dioxan oddestilován při sníženém tlaku a ke zbylému vodnému roztoku bylo přidáno 4,5 ml 1 N vodné kyseliny chlorovodíkové. Krystaly, které precipitovaly, byly odfiltrovány, bylo získáno 306 mg výsledné sloučeniny, tající při teplotě 173 °C / s rozkladem /.
NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz/, δ ppm:
3,16 /3H, singlet/, 3,40 - 3,52 /4H, multiplet/, 4,78 /2H, singlet/, 6,83 /1H, doublet doubletů, J = 4,5 &7,5 Hz/, 7,21 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,34 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,48 /1H, doublet, J = 7 Hz/, 7,54 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,66 - 7,72 /2H, multiplet/, 7,90 /1H, doublet doubletů, J = 1,5&7,5 Hz/, 8,24 /1H, doublet doubletů, J = 1,5& 4,5 Hz/.
-61 CZ 283315 B6
Příklad 19
Ethyl 4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-l-{//2’-/tetrazol-5-ylkarbonyl/bifenyl-4-yl//methyl}-2propylimidazol 5-karboxylát /sloučenina č. 1-50/
H
19/a/ Ethyl 4-/1 -hydroxy-1 -methylethyl/-1—{//2 ’-/2-trityltetrazol-5-ylkarbonyl/bifenyl-4yl//methyl}-2-propylimidazol-5-karboxylát
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v příkladu 1/a/, ale použilo se 190 mg ethyl 4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-2-propylimidazol-5-karboxylátu, 93 mg t-butoxidu draselného a 470 mg 4’-brommethyl-2/2-trityltetrazol-5-ylkarbonyl/bifenylu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 13/, bylo získáno 218 mg výsledné sloučeniny jako amorfní prášek.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
0,89 /3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 1,12 /3H, triplet, J = 7,0 Hz/, 1,63 /6H, singlet/, 1,60 - 1,70 /2H, multiplet/, 2,52/2H, triplet, J = 8,0 Hz/, 4,14/2H, kvartet, J = 7,0 Hz/, 5,35/2H, singlet/, 5,74 /1H, singlet/, 6,76 /2H, doublet, J = 8,5 Hz/, 6,92 /5H, doublet, J = 7,5 Hz/, 7,07 /2H, doublet, J=8,5Hz/, 7,25 - 7,38 /11H, multiplet/, 7,45/1H, triplet, J = 7,0 Hz/, 7,59/1H, triplet, J = 7,5 Hz/, 7,70 /1H, doublet, J = 8,5 Hz/.
19/b/ Ethyl 4—/hydroxy-l-methylethyl/-l-{//2'-/tetrazol-5-ylkarbonyl/bifenyl—4-yl//methyl}2-propylimidazol-5-karboxylát
216 mg ethyl 4-/l-hydroxy-l-methylethyl/-l-{//272-trityltetrazol-5-ylkarbonyl/bifenyl-4yl//methyl}-2-propylimidazol-5-karboxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ bylo podrobeno detritylaci stejným způsobem, jaký byl popsaný v příkladu 7/b/, bylo získáno 151 mg výsledné sloučeniny jako amorfní prášek.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
0,86 /3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 1,20 /3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 1,53 - 1,65 /2H, multiplet/, 1,65 /6H, singlet/, 2,68 /2H, triplet, J = 8,0 Hz/, 4,26 /2H, kvartet, J = 7,5 Hz/, 5,41 /2H, singlet/, 6,80 /2H, doublet, J = 8,0 Hz/, 7,24 /2H, doublet, J = 8,0 Hz/, 7,41 - 7,49 /2H, multiplet/, 7,58 /1H, triplet, J = 7,0 Hz/, 7,77 /1H, doublet, J = 6,5 Hz/.
-62CZ 283315 B6
Příklad 20
4-/1 -Hydroxy-1 -methy lethy 1/-1 -{//2 ’-/tetrazol-5-y lkarbony 1/bifeny 1—4—y 1// methyl} -2-propy 1imidazol5-karboxylová kyselina /sloučenina č. 1-42/
H
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v příkladu 1/b/, ale použilo se 151 mg ethyl 4-/hydroxy-l-methylethyl/-l-{//2’-/tetrazol-5-yl-karbonyl/bifenyM~yl//methyl}-2-propylimidazol-5-karboxylátu a 36 mg monohydrátu hydroxidu lithia, bylo získáno 97 mg výsledné sloučeniny jako krystalický prášek, tající při teplotě 166 - 169 °C / s rozkladem/.
NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz/, δ ppm:
0,87 /3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 1,45 - 1,56 /2H, multiplet/, 1,56 /6H, singlet/, 2,58 /2H, triplet, J = 7,5 Hz/, 5,61 /2H, singlet/, 6,94 /2H, doublet, J = 8,5 Hz/, 7,19 /2H, doublet, J = 8,5 Hz/, 7,49 - 7,58 /2H, multiplet/, 7,67 - 7,75 /2H, multiplet/.
Příklad 21
2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-//2’-/tetrazol-5-ylkarbonyl/bifenyl-4-yl//methyl-3H-imidazo//4,5b/pyridin /sloučenina č. 2-51/
21/a/ 2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-//2’-/2-trityltetrazol-5-yi-karbonyl/bifenyl-4-yl//methyl-3Himidazo//4,5-b// pyridin
-63CZ 283315 B6
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v příkladu 1/a/, ale použilo se 130 mg 2ethyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo//4,5-b//pyridinu, 522 mg 4’-brommethyl-2-/2-trityltetrazol5-ylkarbonyl/bifenylu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 13/ a 87 mg t-butoxidu draselného, bylo získáno 144 mg výsledné sloučeniny jako amorfní prášek.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
1,23 /3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 2,56 /3H, singlet/, 2,63 /3H, singlet/, 2,66 /2H, kvartet, J = 7,5 Hz/, 5,34 /2H, singlet/, 6,87 - 6,95 /7H, multiplet/, 6,96 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,23 -
7,40 /10H, multiplet/, 7,37 /1H, doublet, J = 7 Hz/, 7,46 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,58 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,71 /1H, doublet, J = 7 Hz/.
21/b/ 2-Ethyl-5,7-dimethyl-3-//2’-/tetrazol-5-ylkarbonyl/bifenyl-4-yl//methyl-3H-imidazo//4,5-b// pyridin
137 mg 2-ethy 1-5,7-dimethy 1-3-//2 /2—trityltetrazol-5-ylkarbonyl/bifenyl-4-yl//methyl-3 Himidazo//4,5-b//pyridinu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ bylo podrobeno detritylaci stejným způsobem, jaký byl popsaný v příkladu 7/b/, bylo získáno 68 mg výsledné sloučeniny jako prášek, tající při teplotě 174 - 177 °C.
NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid,270 MHz/, δ ppm:
1,20 /3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 2,52 /6H, singlet/, 2,73 /2H, kvartet, J = 7,5 Hz/, 5,44 /2H, singlet/, 7,03 /1H, singlet/, 7,04/2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,17/2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,497,58 /2H, multiplet/, 7,67 - 7,75 /2H, multiplet/, 8,31 /1H, singlet/.
Příklad 22
2-Butyl-l-// /2 ’-oxalobifenyl-4-yl/methyl//benzimidazol-5-karboxylová kyselina /sloučenina č. 2-53/ a
2-Butyl-l-// /2’-oxalobifenyl-4-yI/methyl//benzimidazol-6-karboxylová kyselina /sloučenina č. 2-54/
COOH
N.
CO-COOH
Bu
-64CZ 283315 B6
22/a/ Methyl 2-butyl-l-// /2’-methoxalylbifenyl-4-yl/methyl//benzimidazol-5 a 6-karboxylát
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v příkladu 1/a/, ale použilo se 404 mg methyl 2-butylbenzimidazol-5-karboxylátu, 637 mg methyl 4’-brommethylbifenyl-2-glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 8/ a 200 mg t-butoxidu draselného, bylo získáno 620 mg výsledné sloučeniny jako guma. NMR spektrum prokázalo, že tento výrobek je směsí sloučenin v objemovém poměru 1:1, které mají methoxykarbonylové skupiny na poloze 5 a 6 benzimidazolového jádra.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
0,96 /3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 1,47 /2H, sextet, J = 7,5 Hz/, 1,88 /2H, kvintet, J =- 7,5 Hz/, 2,89 /2H, triplet, J = 7,5 Hz/, 3,24 & 3,76 /celkem 3H, každý singlet/, 3,90 & 3,93 /celkem 3H, každý singlet /, 5,41 & 5,45 /celkem 2H, každý singlet /, 7,08 - 7,49 /5H, multiplet/, 8,48 /0,5H, singlet/.
22/b/ 2-Butyl-l-// /2’-oxalobifenyl-ta-yl/methyl//benzimidazol-5 a 6 karboxylová kyselina
620 mg směsi methyl 2-butyl-l-// /2’-methoxalylbifenyl—4-yl/methyl//benzimidazol-5 a 6karboxylátů /připravených tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ bylo podrobeno hydrolýze při použití 269 mg hydrátu hydroxidu lithia stejným způsobem, jaký byl použitý v příkladu 1/b/, bylo získáno 511 mg výsledné sloučeniny jako prášek, tající při teplotě 160 - 180 °C.
NMR spektrum prokázalo, že tento výrobek je směsí sloučenin v objemovém poměru 1:1, které mají karboxy skupiny na poloze 5 a 6 benzimidazolového jádra.
NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz/, δ ppm:
0,89 /3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 1,39 /2H, sextet, J = 7,5 Hz/, 1,75 /2H, kvintet, J = 7,5 Hz/, 2,91 /2H, triplet, J = 7,5 Hz/, 5,62 & 5,67 /celkem 2H, každý singlet/, 7,14 - 7,87 /10H, multiplet/, 8,16-8,20/1H, multiplet/.
-65CZ 283315 B6
Příklad 23
2-Ethyl-l-///2’-oxalobifenyl-4-yl/methyl//benzimidazol-7-karboxylová kyselina /sloučenina č. 2-26/
23/a/ Ethyl 2-{N-t-butoxykarbonyl-N-// /2’-methoxalylbifenyl—4—yl/methyl//amino}-3-nitrobenzoát
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v příkladu 1/a/, ale použilo se 1,01 g ethyl 2t-butoxy-kabonylamino-3-nitrobenzoátu, 1,2 g methyl /4’-brommethylbifenyl-2-yl/glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 8/ a 155 mg 55% disperze hydridu sodného v minerálním oleji, bylo získáno 1,43 g výsledné sloučeniny jako guma.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,35 /9H, singlet/, 1,36 /3H, triplet, J = 7 Hz/, 3,31 /3H, singlet/, 4,26 /2H, kvartet, J = 7 Hz/, 4,45 /1H, kvartet, J = 14,5 Hz/, 4,93 /1H, doublet, J = 14,5 Hz/, 7,15 - 7,27 /4H, multipleť,
7,41 - 7,51 /3H, multiplet/, 7,63 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,79 /1H, doublet, J = 7 Hz/, 7,88 /1H, doublet, J = 8 Hz/, 8,07 /1H, doublet, J = 7 Hz/.
23/b/ Ethyl 2—ethyl—1 —// /2’-methoxalylbifenyl—4-yl/methyl//benzimidazol-7-karboxylát
1,06 g ethyl 2-{N-t-butoxykarbonyl-N-// /2'methoxalylbifenyl—4-yl/methyl//amino}-3-nitrobenzoátu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ bylo rozpuštěno v 10 ml 4 N roztoku chlorovodíku v ethylacetátu a výsledný roztok byl ponechán stát při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Na konci této doby byla reakční směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a výsledný zbytek podobný gumě byl rozpuštěný ve 20 ml ethanolu a 10 ml triethylorthopropionátu. Potom bylo k výslednému roztoku přidáno 150 mg 5% platiny na uhlíku. Směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin v atmosféře vodíku při atmosferickém tlaku, potom byla ponechána stát přes noc při teplotě místnosti. Na konci této doby byl katalyzátor odfiltrován a reakční směs byla potom zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Výsledný odparek byl potom rozpuštěný ve směsi ethylacetátu a v nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs byla protřepávána. Vrstva ethylacetátu byla oddělena a vysušena přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo bylo odpařeno při sníženém tlaku a výsledný odparek byl dále zpracován na chromatografické koloně, jako eluens byla použita směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1 : 1, bylo získáno 343 mg výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě 118 - 119 °C.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,28 /3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 1,48 /3H, triplet, J = 7 Hz/, 2,91 /2H, kvartet, J = 7,5 Hz/, 3,17 /3H, singlet/, 4,26 /2H, kvartet, J = 7 Hz/, 5,84 /2H, singlet/, 6,93 /2H, doublet, J = 8,5 Hz/, 7,18 /2H, doublet, J = 8,5 Hz/, 7,22 - 7,98 /7H, multiplet/.
-66CZ 283315 B6
23/c/ 2—Ethyl—1—// /2’-oxalobifenyl—4-yl/methyl//benzimidazol-7-karboxylová kyselina
300 mg ethyl 2-ethyl-l-///2’-methoxalylbifenyl-4-yl/methyL//benzimidazol-7-karboxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /b/ výše/ bylo hydrolyzováno použitím 134 mg monohydrátu hydroxidu lithia stejným způsobem, jaký byl popsaný v příkladu 17/b/, bylo získáno 264 mg výsledné sloučeniny jako prášek, tající při teplotě 278 - 281 °C.
NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz/, δ ppm:
1,33 /2H, triplet, J = 7,5 Hz/, 2,87 /2H, kvartet, J = 7,5 Hz/, 5,90 /2H, singlet/, 6,92 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,19 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,27 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,42 /1H, doublet, J = 7 Hz/, 7,53 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,64 - 7,70 /3H, multiplet/, 7,86 /1H, doublet, J = 8 Hz/.
Příklad 24
2-Ethoxy-l-// /2’-oxalobifenyl—4—yl/methyl//benzimidazol-7-karboxylová kyselina /sloučenina č. 2-44/
24/a/ Ethyl 2-ethoxy-l-// /2’-methoxalylbifenyl-4-yl/methyl//benzimidazol-7-karboxylát
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v příkladu 23/b/, ale použilo se 1,48 g ethyl 2-{N-t-butoxykarbonyl-N-///2’-methoxalylbifenyl-4-yL/methyl//amino}-3-nitrobenzoátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v příkladu 23/a/ / a místo triethylorthopropionátu 7 ml tetraethylorthouhličitanu, bylo získáno 252 mg výsledné sloučeniny jako guma.
NMR spektrum /CDClj, 270 MHz/, δ ppm:
1,32 /3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 1,50 /3H, triplet, J = 7 Hz/, 3,06 /3H, singlet/, 4,31 /2H, kvartet, J = 7 Hz/, 4,67 /2H, kvartet, J = 7,5 Hz/, 5,71 /2H, singlet/, 7,08 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,18 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,29 - 8,19 /7H, multiplet/.
24/b/ 2-Ethoxy-l-// /2’-oxalobifenyl—4-yl/methyl//benzimidazol-7-karboxylová kyselina
252 mg ethyl 2-ethoxy-l-// /2’-methoxalylbifenyl-4-yl/methyl//benzimidazol-7-karboxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ bylo hydrolyzováno pomocí 136 mg monohydrátu hydroxidu lithia stejným způsobem, jaký byl popsaný v příkladu 17/b/, bylo získáno 186 mg výsledné sloučeniny jako prášek, tající při teplotě 158 - 161 °C.
NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz/, δ ppm:
1,42 /3H, triplet, J = 7,5 Hz/, 4,61 /2H, kvartet, J = 7,5 Hz/, 5,67 /2H, singlet/, 7,04 /2H, doublet, J = 8 Hz/, 7,10 - 7,97 /9H, multiplet/.
-67CZ 283315 B6
Příklad 25
Ethyl 2-/N-{//2’-/tetrazol-5-ylkarbonyl/bifenyl-4-yl//methyl}-N-propylamino/nikotinát /sloučenina č. 3-25/
H
25/a/ Ethyl 2-/N-{//2’-/2-trityltetrazol-5-ylkarbonyl/bifenyl-4-yl//methyl}-N-propylamino/nikotinát
Následuje postup podobný tomu, který byl popsaný v příkladu 18/a/, ale použilo se 640 mg ethyl 2-propylaminonikotinátu, 1,8 g 4’-brommethyl-2-/2-trityltetrazol-5-ylkarbonyl/bifenylu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 13/ a 3,69 ml 1M roztoku lithium bis/trimethylsilyl/amidu v tetrahyrdofuranu, bylo získáno 483 mg výsledné sloučeniny jako pěnová hmota.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
0,73 /3H, triplet, J = 7 Hz/, 1,33 /3H, triplet, J = 7 Hz/, 1,48 /2H, sextet, J = 7 Hz/, 3,13 /2H, triplet, J = 7 Hz/, 4,30 /2H, kvartet, J = 7 Hz/, 4,63 /2H, singlet/, 6,68 /1H, doublet doubletů, 20 J = 4,5 & 7,5 Hz/, 6,83 - 6,92 /5H, multiplet/, 6,96 /2H, doublet, J = 8,5 Hz/, 7,05 /2H, doublet,
J = 8,5 Hz/, 7,23 - 7,44 /12H, multiplet/, 7,58 /1H, triplet, J = 7,5 Hz/, 7,71 /1H, doublet, J = 6,5 Hz/, 7,91 /1H, doublet doubletů, J = 2&8 Hz/, 8,20 /1H, doublet doubletů, J = 2 & 4,5 Hz/.
25/b/ Ethyl 2-/N-{//2’-/tetrazol-5-ylkarbonyl/bifenyl-4-yl//methyl}-N-propylamino/nikotinát
483 mg ethyl 2-/N-{//2’-/2-trityltetrazol-5-ylkarbonyl/bifenyl-4-yl//methyl}-N-propylamino/nikotinátu /připravený tak, jak to bylo popsáno ve stupni /a/ výše/ bylo podrobeno detritylaci stejným způsobem, jaký byl popsaný v příkladu 7/b/, bylo získáno 320 mg výsledné sloučeniny 30 jako guma.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
0,79/3H, triplet, J = 7 Hz/, 1,39/3H, triplet, J = 7 Hz/, 1,54/2H, sextet, J = 7 Hz/, 3,15/2H, 35 triplet, J = 7 Hz/, 4,37/2H, kvartet, J = 7 Hz/, 4,58/2H, singlet/, 6,80/1H, doublet doubletů, J = 5,5 & 7,5 Hz/, 7,06 /2H, doublet, J = 8,5 Hz/, 7,16 /2H, doublet, J = 8,5 Hz/, 7,44 - 7,52 /2H, multiplet/, 7,61 /1H, triplet, J = 7 Hz/, 7,85 /1H, doublet, J = 7 Hz/, 8,03 /1H, doublet doubletů, J = 2 & 7,5 Hz/, 8,25 /1H, doublet doubletů, J = 2 & 5 Hz/.
-68CZ 283315 B6
Příklad 26
2-/N-{//2 ’-/Tetrazol-5-ylkarbonyl/bifenyl—4-yl//methyl }-N-propylamino/nikotinová kyselina /sloučenina č. 3-20/
H
310 mg ethyl 2-/N-{//2’-/tetrazol-5-ylkarbonyl/bifenyl-4-yl//methyl}-N-propylamino/nikotinátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v příkladu 25/b// bylo hydrolyzováno použitím 6 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného, bylo získáno 128 mg výsledné sloučeniny jako amorfní prášek, měknoucí při teplotě 107 - 109 °C.
NMR spektrum /hexadeuterovaný dimethylsulfoxid, 270 MHz/, δ ppm:
0,74 /3H, triplet, J = 7 Hz/, 1,44 /2H, sextet, J = 7 Hz/, 3,12 /2H, triplet, J = 7 Hz/, 4,59 /2H, singlet/, 7,81 /1H, doublet doubletů, J = 4,5 & 8 Hz/, 7,13 /2H, doublet, J = 8,5 Hz/, 7,19 /2H, doublet, J = 8,5 Hz/, 7,54 - 7,61 /2H, multiplet/, 7,74 /1H, triplet, J = 7,5 Hz/, 7,80 /1H, doublet, J = 8 Hz/, 7,89 /1H, doublet doubletů, J = 2 & 8 Hz/, 7,22 /1H, doublet doubletů, J = 2 & 5 Hz/.
Příprava 1
4'-Methylbifenyl-2-karbaldehyd
118 ml 1.5 M roztoku diisobutyl aluminium hydridu v toluenu bylo po kapkách přidáno při teplotě mezi -30 °C a -20 °C a v prostředí dusíku k roztoku 22,8 g 4'-methylbifenyl-2karbonitrilu ve 200 ml toluenu, potom byla směs promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Na konci této doby byla reakční směs zchlazena ledem a ke směsi bylo přidáno v tomto pořadí : 200 ml ethylacetátu a 60 ml 6 N vodné kyseliny chlorovodíkové. Vrstva ethylacetátu byla oddělena, promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušena přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo bylo oddestilováno při sníženém tlaku, bylo získáno 23,1 g výsledné sloučeniny jako olej.
NMR spektrum /CDCI3, 60 MHz/, δ ppm:
2,39/3H, singlet/, 7,2 - 7,7/7H, multiplet/, 7,95 - 8,15/1H, multiplet/, 10,07/1H, singlet/.
-69CZ 283315 B6
Příprava 2 a-Hydroxy-/4'-methylbifenyl-2-yl/acetonitril
ml trimethylsilylkyanidu bylo po kapkách přidáno k roztoku 23,1 g 4'-methylbifenyl-2karbaldehydu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 1/ ve 250 ml methylenchloridu, pak bylo ke směsi přidáno 0,2 g jodidu zinečnatého. Výsledná směs byla promíchávána po dobu 3 hodin při teplotě 30 °C a potom po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C, potom bylo rozpouštědlo oddestilováno při sníženém tlaku.
Výsledný zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu, promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušen přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo bylo oddestilováno při sníženém tlaku, bylo získáno 35,0 g derivátu otrimethylsilylu jako výsledné sloučeniny jako olej.
NMR spektrum /CDCI3, 270MHz/, δ ppm:
0,09 /9H, singlet/, 2,43 /3H, singlet/, 5,47 /1H, singlet/, 7,20 /2H, doublet, J = 7,5 Hz/, 7,26 /2H, doublet, J = 7,5 Hz/, 7,11 - 7,50 /3H, multiplet/, 7,79 - 7,82 /1H, multiplet/.
Celé množství takto získaného derivátu o-trimethylsilylu bylo rozpuštěno ve 300 ml methanolu a potom bylo k výslednému roztoku přidáno 1,5 g monohydrátu kyseliny p-toluensírové, potom byla sloučenina promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Na konci této doby byla reakční směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a odparek byl rozpuštěný v ethylacetátu, promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí, pak byl vysušen přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo bylo oddestilováno při sníženém tlaku, bylo získáno 26,1 g výsledné sloučeniny jako olej.
NMR spektrum /CDCI3, 270 MHz/, δ ppm:
2,41 /3H, singlet/, 2,89 /1H, doublet, J = 6 Hz/, 5,49 /1H, doublet, J = 6 Hz/, 7,25 /4H, singlet/, 7,26 - 7,33 /1H, multiplet/, 7,42 - 7,49 /2H, multiplet/, 7,78 - 7,81 /1H, multiplet/.
Příprava 3 a-Hydroxy-/4'-methyl bifeny 1-2-y 1/acetn itri 1
Roztok 6,0 g kyanidu draselného v 6 ml vody a roztok 14 g hydrogensiřičitanu sodného ve 35 ml vody byl po kapkách přidán při teplotě 0 až 5 °C k roztoku 8,00 g 4'-methylbifenyl-2-karbaldehydu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 1/ v 10 ml diethyletheru a výsledná směs byla promíchávána při teplotě 5 až 10 °C po dobu 3 hodin a potom při teplotě 20 °C po dobu 30 minut. Na konci této doby byl výrobek extrahován ethylacetátem. Extrakt byl promyt vodou a vysušen přes bezvodý síran hořečnatý, rozpouštědlo bylo potom odpařeno při sníženém tlaku.
-70CZ 283315 B6
Výsledný odparek byl zpracován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 4:1, bylo získáno 7,7 g výsledné sloučeniny jako olej.
NMR spektrum této sloučeniny bylo identické se spektrem sloučeniny získané tak, jak to bylo popsáno v přípravě 2.
Příprava 4
Methyl a-hydroxy-/4'-methylbifenyl-2-yl/acetát
26,1 g a-hydroxy-/4'-methylbifenyl-2-yl/acetonitrilu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 2/ bylo přidáno ke směsi 150 ml kyseliny octové a 150 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové při promíchávání a směs byla promíchávána v olejové lázni při teplotě 120 °C po dobu 16 hodin. Na konci této doby byla reakční směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Takové množství kyseliny octové, jaké bylo možné, bylo oddestilováno azeotropní destilací a pak byl výrobek extrahován do sloučeniny 12 g hydroxidu sodného ve 200 ml vody. Výsledný vodný roztok byl promyt diethyletherem a potom byla do vodného alkalického roztoku přidána koncentrovaná vodná kyselina chlorovodíková, až byl roztok kyselý. a-hydroxy-/4’-methylbifenyl-2-yl/octová kyselina, která poté precipitovala, byla extrahována ethylacetátem a vysušena přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo bylo potom odpařeno při sníženém tlaku. Výsledný odparek byl rozpuštěný ve 300 ml methanolu a k roztoku bylo přidáno 13 ml koncentrované vodné kyseliny sírové při chlazení ledem. Roztok byl ponechán stát při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Na konci této doby byla reakční směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu a vodě. Vrstva organického rozpouštědla byla oddělena, promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou v tomto pořadí a vysušena přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo bylo odpařeno při sníženém tlaku. Odparek byl dále zpracován na chromatografické koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1 : 4, bylo získáno 19,5 g výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě 74 - 76 °C.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm;
2,40/3H, singlet/, 3,38/1H, doublet, J = 4 Hz/, 3,69/3H, singlet/, 5,26/IH, doublet, J = 4 Hz/, 7,23 /2H, doublet, J = 7 Hz/, 7,31 - 7,37 /6H, multiplet/.
-71 CZ 283315 B6
Příprava 5
Methyl /4'-methylbifenyl-2-yl/glyoxylát
g kysličníku manganu bylo přidáno k roztoku 10,6 g methyl a-hydroxy-/4'-methylbifenyl-2yl/acetátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 4/ ve 200 ml methylenchloridu. Výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a potom byly nerozpustné částice odfiltrovány a filtrát byl zkoncentrován odpařením při sníženém tlaku, bylo získáno 9,16 g výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě 81 až 84 °C.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
2,46 /3H, singlet/, 3,39 /3H, singlet/, 7,24 - 7,32 /4H, multiplet/, 7,50 - 7,58 /2H, multiplet/, 7,70 /IH, triplet, J = 8 Hz/, 7,89 /IH, doublet, J = 8 Hz/.
Příprava 6 /4 ’-Methy lbifenyl-2-yl/glyoxy lová kyselina
Roztok 1,73 g hydroxidu sodného v 90 ml vody byl přidaný k roztoku 9,16 g methyl /4— methylbifenyl—2-yl/glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 5/ v 90 ml methanolu a výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Na konci této doby byl methanol odpařen při sníženém tlaku a ke zbylému vodnému roztoku bylo přidáno 14,4 ml 3N vodné kyseliny chlorovodíkové k úpravě pH směsi na hodnotu 2. Výsledná sloučenina, která takto precipitovala, byla extrahována ethylacetátem a extrakt byl vy sušen přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo bylo odpařeno při sníženém tlaku, bylo získáno 8,75 g výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě 111 -112 °C.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
2,36 /3H, singlet/, 7,13 - 7,22 /4H, multiplet/, 7,46 - 7,52 /2H, multiplet/, 7,65 /IH, triplet, J = 7 Hz/, 7,80 / IH, doublet, J = 7 Hz/.
-72CZ 283315 B6
Příprava 7 t-Butyl /4'-methylbifenyl-2-yl/glyoxylát
kapky dimethylformamidu byly přidány k roztoku 6,35 g /4'-methylbifenyl-2-yl/glyoxylové kyseliny /připravené tak, jak to bylo popsáno v přípravě 6/ ve 40 ml methylenchloridu, pak bylo přidáno po kapkách při teplotě místnosti 15 ml oxalylchloridu. Výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a pak při teplotě 35 °C po dobu 3 hodin, pak byla zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Odparek byl smíchán s benzenem a směs byla zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku. Tento postup byl ještě jednou opakován a potom byl krystalický zbytek rozpuštěn ve 30 ml tetrahydrofuranu. K výslednému roztoku byl potom po kapkách přidán roztok 4,00 g t-butoxidu draselného v 60 ml tetrahydrofuranu při teplotě -40 °C až -30 °C a směs byla dále promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Na konci této doby byla k reakční směsi přidána voda a směs diethyletheru a hexanu v objemovém poměru 2:1a vrstva orgagického rozpouštědla byla oddělena. Tento extrakt byl promyt vodou a vysušen přes bezvodý síran hořečnatý, rozpouštědlo bylo oddestilováno při sníženém tlaku. Zbytek byl chromatografován na koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1 : 9, bylo získáno 5, 06 g výsledné sloučeniny jako olej. Takto vznikly krystaly výsledné sloučeniny, které krystalizovaly, když byl výrobek ponechán stát při teplotě místnosti. Kiystaly tají při teplotě 50-51 °C.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
1,16 /9H, singlet/, 2,38 /3H, singlet/, 7,20 - 7,26 /4H, multiplet/, 7,39 - 7,45 /2H, multiplet/, 7,47 - 7,61 / 1H, multiplet/, 7,73 - 7,68 /1H, multiplet/.
Příprava 8
Methyl /4 ’-brommethylbifenyl-2-yl/glyoxylát
Suspenze 3,66 g methyl /4'-methylbifenyl-2-yl/ glyoxylátu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 5/, 2,56 g N-bromsukcinimidu a 0,1 g benzoylperoxidu ve 100 ml tetrachloridu uhličitého byla promíchávána pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a při ozařování 200 W wolframovou lampou. Na konci této doby byla reakční směs promyta vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí a vysušena přes bezvodý síran hořečnatý. Rozpouštědlo bylo odpařeno při sníženém tlaku
-73CZ 283315 B6 a krystalický zbytek byl promyt diisopropyletherem, bylo získáno 3,68 g výsledné sloučeniny, tající při teplotě 93 - 96 °C.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
3,36 /3H, singlet/, 4,53 /2H, singlet/, 7,29 /2H, doublet, J = 7 Hz/, 7,44 - 7,55 /4H, multiplet/, 7,62 - 7,68 /1H, multiplet/, 7,84 /1H, doublet, J = 6,5 Hz/.
Příprava 9
4’-Methyl-2-//a-hydroxy-/2-trityltetrazol-5-yl/methyl//bifenyl
Roztok 5,62 g 4-methyl-2-{a-hydroxy-/tetrazol-5-yl/methyl} bifenylu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 10/ a 3,92 g tritylchloridu ve 100 ml pyridinu byl promícháván při teplotě 100 °C po dobu 4,5 hodiny. Na konci této doby byla reakční směs zkoncentrována odpařením při sníženém tlaku a výsledný odparek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Tento roztok byl promyt vodou, 0,5% vodným roztokem uhličitanu draselného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí a potom byl vysušen přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo bylo odpařeno při sníženém tlaku. Výsledný odparek byl chromatografován na koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 2:1, bylo získáno 2,68 g výsledné sloučeniny jako amorfní pevná látka.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
2,37/3H, singlet/, 6,20/1H, singlet/, 7,05 - 7,38/22H, multiplet/, 7,55 - 7,59/1 H, multiplet/.
Příprava 10
4’-Methyl-2-/2-trityltetrazol-5-ylkarbonyl/bifenyl g kysličníku manganu bylo přidáno k roztoku 2,48 g 4'-methyl-2-//a-hydroxy-/2-trityltetrazol-5-yl/methyl// bifenylu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 11/ v 50 ml methylenchloridu a výsledná směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Na konci této doby byly nerozpustné částice odfiltrovány a filtrát byl zkoncentrován odpařením při sníže-74CZ 283315 B6 ném tlaku. Výsledný odparek byl chromatografován na koloně přes silikagel, jako eluens byla použita směs hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3:1, bylo získáno 1,20 g výsledné sloučeniny jako krystaly, tající při teplotě 145 - 147 °C /s rozkladem/.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
2,25/3H, singlet/, 6,82 - 6,92 /9H, multiplet/, 7,24 - 7,40 /11H, multiplet/, 7,46/IH, triplet, J = 7,5 Hz/, 7,59 /IH, triplet, J = 7,5 Hz/, 7,74 /IH, doublet, J = 8,5 Hz/.
Příprava 11
4’-Brommethyl-2-/2-tritylterazol-5-ylkarbonyl/bifenyl
400 mg 4'-methyl-2-/2-tritylterazol-5-ylkarbonyl/ bifenylu /připravený tak, jak to bylo popsáno v přípravě 12/, 150 mg N-bromsukcinimidu a 20 mg benzoylperoxidu bylo zpracováno stejným způsobem, jaký byl popsán v přípravě 8, bylo získáno 465 mg výsledné sloučeniny jako krystalický prášek, tající při teplotě 161 -163 °C /s rozkladem/.
NMR spektrum /CDC13, 270 MHz/, δ ppm:
4,34/2H, singlet/, 6,84 - 6,87/5H, multiplet/, 6,98/2H, doublet, J = 8,0 Hz/, 7,10/2H, doublet, J = 8,0 Hz/, 7,24 - 7,39 /1 IH, multiplet/, 7,48 /IH, triplet, J = 7,5 Hz/, 7,61 /IH, triplet, J = 7,5 Hz/, 7,74 / IH, doublet, J = 6,0 Hz/.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Bifenylové deriváty obecného vzorce I kdeA znamená skupinu Ila, lib nebo líc, (I), (Ha), (lib), (Ho),-76CZ 283315 B6 kdeR1 znamená alkylovou skupinu, mající od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu, mající od 2 do 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu, mající od 3 do 8 atomů uhlíku, nebo skupinu vzorce R4-Y-R5-, kdeR4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, mající od 1 do 6 atomů uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu, mající od 3 do 8 uhlíkových atomů v kruhu,R5 znamená jednoduchou vazbu nebo alkylenovou skupinu, mající od 1 do 4 atomů uhlíku, aY znamená atom kyslíku, atom síry nebo iminoskupinu (> NH),R2 znamená atom vodíku, atom halogenu, nesubstituovanou alkylovou skupinu, mající od 1 do 6 atomů uhlíku, nesubstituovanou alkenylovou skupinu, mající od 2 do 6 atomů uhlíku, nesubstituovanou cykloalkylovou skupinu, mající od 3 do 8 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, mající od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupinu, ve které každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, formylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu, mající od 2 do 7 atomů uhlíku, alkoxyskupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthioskupinu, mající od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, substituovanou alkylovou skupinou, která má od 1 do 6 atomů uhlíku a která je substituovaná nejméně jedním substituentem, zvoleným z níže uvedených substituentů alfa, substituovanou alkenylovou skupinu, která má od 2 do 6 atomů uhlíku a která je substituovaná nejméně jedním substituentem, zvoleným z níže uvedených substituentů alfa, nebo substituovanou cykloalkylovou skupinu, která má od 3 do 8 atomů uhlíku a která je substituovaná nejméně jedním substituentem, zvoleným z níže uvedených substituentů alfa,R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, mající od 1 do 6 atomů uhlíku, karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu,X znamená skupinu vzorce -CH= , -N= , nebo -C(COOR6)= , kde R6 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na karboxyskupině,Z znamená jednoduchou vazbu, alkylenovou skupinu, mající od 1 do 4 atomů uhlíku, nebo vinylenovou skupinu, aB znamená karboxyskupinu nebo chráněnou karboxyskupinu, uvedené substituenty alfa jsou zvoleny z atomů halogenu, hydroxyskupin, aminoskupin, alkylaminoskupin, majících od 1 do 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupin, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6 atomů uhlíku, formylových skupin, alkylkarbonylových skupin, majících od 2 do 7 atomů uhlíku, alkoxyskupin, majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkylthioskupin, majících od 1 do 6 atomů uhlíku, kyanoskupin a nitroskupin, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a estery, přičemž v případě, že R3 nebo B znamená chráněnou karboxyskupinu, nebo R6 znamená ochrannou skupinu na karboxyskupině, ochranná skupina na karboxyskupině může být jakoukoliv z těch, které jsou široce známé v oblasti syntetické organické chemie, nebo může být esterovým zbytkem, který může být přeměněn na karboxyskupinu v živém organismu, příklady takových skupin mohou být alkylové skupiny, mající od 1 do 6 atomů uhlíku, jako svrchu příklady uvedené ve vztahu k alkylovým skupinám, které mohou být reprezentovány R1, zejména methylové, ethylové a terc-butylové skupiny;-77CZ 283315 B6 halogenalkylové skupiny, mající od 1 do 6, výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku, jako trifluormethylové, 2,2,2-trifluorethylové, 2,2,2-trichlorethylové, 2-fluorethylové, 2-chlorethylové, 2-jodethylové, 3-chlorpropylové, 4-fluorbutylové a 6-jodohexylové skupiny, výhodně 2,2,2-trichlorethylové a 2-chlorethylové skupiny;hydroxyalkylové skupiny, mající od 1 do 6, výhodně od 2 do 4 atomů uhlíku a mající jednu nebo více, výhodně 1 nebo 2, hydroxyskupiny, jako hydroxymethylové, 2-hydroxyethylové, 2,3dihydroxypropylové, 3-hydroxypropylové, 3,4-dihydroxybutylové, 4—hydroxybutylové, 5hydroxypentylové a 6-hydroxypentylové skupiny, výhodně 2-hydroxyethylová skupina;alkoxyalkylová a alkoxyalkoxyalkylová skupina, ve kterých alkoxy nebo každá alkoxyskupina má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4, mnohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako methoxymethylové, 2-methoxyethylové, 2-ethoxymethylové a 2-methoxyethoxymethylové skupiny, výhodně methoxymethylová skupina;fenacylová skupina;alkoxykarbonylalkylové skupiny, ve kterých alkoxyskupina a alkylová skupina každá mají od 1 do 6, výhodně od 1 do 4, mnohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako methoxykarbonylmethylová skupina;kyanoalkylové skupiny, ve kterých alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4, mnohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako kyanomethylové a 2-kyanoethyIové skupiny;alkylthiomethylové skupiny, ve kterých alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4, mnohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako methylthiomethylové a ethylthiomethylové skupiny;arylthiomethylové skupiny, ve kterých arylová část má od 6 do 10, výhodně 6 nebo 10 atomů uhlíku, jako fenylthiomethylové nebo nafthylthiomethylové skupiny;alkylsulfonylalkylové skupiny, ve kterých každá alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4, mnohem výhodněj i 1 nebo 2 atomy uhlíku, a ve kterých alkylová skupina alkylsulfonylové části může být nesubstituované nebo substituovaná jedním nebo více, výhodně od 1 do 3, atomy halogenů, jako 2-methansulfonylethylové a 2-trifluormethansulfonylethylové skupiny;arylsulfonylalkylové skupiny, ve kterých arylová část má od 6 do 10, výhodně od 1 do 4, mnohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako 2-benzensulfonylethylové a 2-toluensulfonylethylové skupiny;aralkylové skupiny, ve kterých alkylová skupina je substituovaná jednou nebo více (výhodně od 1 do 3, mnohem výhodněji 1 nebo 2) arylovými skupinami, každá má od 6 do 10, výhodně 6 nebo 10 atomů uhlíku aje popřípadě substituovaná jedním nebo více alkylovými, alkoxylovými nebo halogenovými substituenty, alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4, mnohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku a aralkylová skupina samotná výhodně má od 7 do 13 atomů uhlíku celkově v arylových a alkylových částech, jako benzylové, fenethylové, 3-fenylpropylové, 4-fenylbutylové, difenylmethylové a nafthylmethylové skupiny;arylové skupiny, mající od 6 do 10 atomů uhlíku, jako fenylové a nafthylové skupiny;alkanoyloxalkylové skupiny, ve kterých alkanoylová skupina má od 1 do 6, výhodně od 2 do 5 atomů uhlíku a alkylová skupina má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4, nejvýhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako formyloxymethylová, acetoxymethylová, propionyloxymethylová, butyryloxymethylová, pivaloyloxymethylová, valeryloxymethylová, isovaleryloxymethylová, hexynoyloxymethylová, 1-formy loxyethylová, 1-acetyoxyethylová, 1-propionyloxyethylová, 1-butyryloxy-78CZ 283315 B6 ethylová, 1-pivaloyloxyethylová, 1-valeryloxyethylová, 1-isovaleryloxyethylová, 1-hexanoyloxyethylová, 2-formyloxyethylová, 2-acetoxyethylová, 2-propionyloxyethylová, 2-butyryloxyethylová, 2-pivaloyloxyethylová, 2-valeryloxyethylová, 2-isovaleryloxyethylová, 2-hexynoyloxyethylová, 1-formyloxypropylová, 1-acetoxypropylová, 1-propionyloxypropylová, 1-butyryloxypropylová, 1-pivaloyloxypropylová, 1-valeryloxypropylová, 1-isovaleryloxypropylová, 1hexynoyloxypropylová, 1-acetoxybutylová, 1-propionyloxybutylová, 1-butyryloxybutylová, 1pivaloyloxybutylová, 1-acetoxypentylová, 1-propionyloxypentylová, 1-butyryloxypentylová, 1pivaloyloxypentylová a 1-pivaloyloxy hexylová skupina, ze kterých se dává přednost formyloxymethylovým, acetoxymethylovým, propionyloxymethylovým, butyryloxymethylovým, pivaloyloxymethylovým, 1-formyloxyethylovým, 1-acetoxyethylovým, 1-propionyloxyethylovým, 1-butyryloxyethylovým a 1-pivaloyloxyethylovým skupinám, mnohem výhodněji acetoxymethylovým, propionyloxymethylovým, butyryloxymethylovým, pivaloyloxymethylovým, 1-acetoxyethylovým, 1-propionyloxyethylovým, 1-butyryloxyethylovým a 1-pivaloyloxyethylovým skupinám a nejvýhodněji pivaloyloxymethylovým, 1-pivaloyloxyethylovým skupinám;cykloalkankarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkanová skupina má 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová skupina má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4, mnohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako cyklopentankarbonyloxymethylové, cyklohexankarbonyloxymethylové, 1-cyklopentankarbonyloxyethylové, 1-cyklohexankarbonyloxyethylové, 1-cyklopentankarbonyloxypropylové, 1-cyklohexankarbonylpropylové, 1-cyklopentankarbonyloxybutylové a 1-cyklohexankarbonyloxybutylové skupiny, z nichž se dává přednost cyklopentankarbonyloxymethylovým, cyklohexankarbonyloxymethylovým, 1-cyklopentankarbonyloxyethylovým a 1cyklohexankarbonyloxyethylovým skupinám;alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkoxyskupina a alkylová skupina mají každá od 1 do 6, výhodně od 1 do 5, mnohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku pro alkylovou část a výhodně od 1 do 4 atomů uhlíku pro alkoxylovou část, jako methoxykarbonyloxymethylové, ethoxykarbonyloxymethylové, propoxykarbonyloxymethylové, isopropoxykarbonyloxymethylové, butoxykarbonyloxymethylové, isobutoxykarbonyloxymethylové, pentyloxykarbonyloxymethylové, hexyloxykarbonyloxymethylové, 1-methoxykarbonyloxyethylové, 1-ethoxykarbonyloxyethylové, 1-propoxykarbonyloxyethylové, l-isopropoxykarbonyloxyethylové, 1-butoxykarbonyloxyethylové, 1-isobutoxykarbonyloxyethylové, 1-pentyloxykarbonyloxyethylové, 1hexyloxykarbonyloxyethylové, 2-methoxykarbonyloxyethylové, 2-ethoxykarbonyIoxyethylové, 2-propoxykarbonyloxyethylové, 2—i sopropoxykarbonyloxyethylové, 2-butoxykarbonyloxyethylové, 2-isobutoxykarbonyloxyethylové, 2-pentyloxykarbonyloxyethylové, 2-hexyloxykarbonyloxyethylové, 1-methoxykarbonyloxypropylové, 1-ethoxykarbonyloxypropylové, 1-propoxykarbonyloxypropylové, l-isopropoxykarbonyloxypropylové, 1-butoxykarbonyloxypropylové, 1isobutoxykarbonyloxypropylové, 1-pentyloxykarbonylpropylové, 1-hexyloxykarbonyloxypropylové, 1-methoxykarbonyloxybutylové, 1-ethoxykarbonyloxybutylové, 1-propoxykarbonyloxybutylové, 1-isopropoxykarbonyloxybutylové, 1-butoxykarbonyloxybutylové, 1-isobutoxykarbonyloxybutylové, 1-methoxykarbonyloxypentylové, 1-ethoxykarbonyloxypentylové, 1methoxykarbonyloxyhexylové a 1-ethoxykarbonyloxyhexylové skupiny, z nichž se dává přednost methoxykarbonyloxymethylovým, ethoxykarbonyloxymethylovým, propoxykarbonyloxymethylovým, isopropoxykarbonyloxymethylovým, butoxykarbonyloxymethylovým, isobutoxykarbonyloxymethylovým, 1-methoxykarbonyloxyethylovým, 1-ethoxy karbony loxyethylovým, 1-propoxykarbonyloxyethylovým, 1-isopropoxykarbonyloxyethylovým, 1-butoxykarbonyloxyethylovým, l-isobutoxykarbonyloxyethylovým, 1-methoxykarbonyloxypropylovým, 1-ethoxykarbonyloxypropylovým, 1-propoxykarbonyloxypropylovým, 1-isopropoxykarbonyloxypropylovým, 1-butoxykarbonyloxypropylovým, 1-isobutoxykarbonyloxypropylovým, 1-methoxykarbonyloxybutylovým, 1-ethoxykarbonyloxybutylovým, 1-propoxykarbonyloxybutylovým, 1-isopropoxykarbonyloxybutylovým, 1-butoxykarbonyloxybutylovým a 1-isobutoxykarbonyloxybutylovým skupinám, mnohem výhodněji methoxykarbonyloxymethylovým, ethoxykarbonyloxymethylovým, propoxykarbonyloxymethylovým, isobutoxykarbonyl-79CZ 283315 B6 oxymethylovým, 1-methoxykarbony loxyethy lovým, 1-ethoxykarbonyloxyethylovým, 1— propoxy karbony loxyethy lovým, 1 -isopropoxy karbony loxyethy lovým, 1 -butoxykarbony 1oxyethylovým a 1-isobutoxykarbonyloxyethylovým skupinám, nej výhodněji methoxykarbonyloxymethylovým, ethoxykarbonyloxymethylovým, isopropoxykarbonyloxymethylovým, 1methoxykarbonyloxyethylovým, 1-ethoxykarbonyloxyethylovým, 1-isopropoxykarbonyloxyethylovým skupinám;cykloalkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkanová skupina má 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová skupina má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4, mnohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako cyklopentyloxykarbonyloxymethylové, cyklohexyloxykarbonyloxymethylové, l-cyklopentyloxykarbonyloxyethylové, 1-cyklohexyloxykarbonyloxyethylové, 1-cyklopentyloxykarbony loxypropy lově, 1 -cyklohexy loxykarbony loxypropy lově, 1 -cyklopenty loxykarbonyloxybutylové a 1-cyklohexyloxykarbonyloxybutylové skupiny, ze kterých se dává přednost cyklopentyloxykarbonyloxymethylovým, cyklohexyloxykarbonyloxymethylovým, 1-cyklopentyloxykarbonyloxyethylovým a 1-cyklohexyloxykarbonyloxyethylovým skupinám;(5-aryl- nebo 5—alkyl-2-oxo-l,3-dioxolen—4-yl)methylové skupiny, ve kterých arylová část má od 6 do 10, výhodně 6 nebo 10 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jedním nebo více alkylovými, alkoxylovými nebo halogenovými substituenty a alkylová část má od 1 do 6, výhodně od 1 do 4, mnohem výhodněji 1 nebo 2 atomy uhlíku, jako (5-fenyl-2-oxo-l,3dioxolen-4-yl)methylové, [5-(4-methylfenyl)-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl]methylové, [5—(4— methoxyfenyl)-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl]methylové, [5-(4—fluorfenyl)-2-oxo-l ,3-dioxolen4-yl]methylové, [5—(4—chlorfenyl)-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl]methylové, (5-methyl-2-oxo1,3-dioxolen-4-yl)methylové, (5-ethyl-2oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methylové, (5-propyl-2-oxo1,3dioxolen-4-yl)methylové, (5-isopropyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methylové, (5-butyl-2oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylové skupiny, ze kterých dáváme přednost (5-fenyl-2-oxo-l,3dioxolen-4-yl)methylovým, (5-methyl 2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylovým a(5-ethyl-2oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylovým skupinám, nejvýhodněji (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen4—yl) methylové skupině, a ftalidylová skupina, přičemž ty ze svrchu uvedených ochranných skupin, které obsahují arylové kruhy, mohou být substituované nebo nesubstituované, ajsou-li substituované, mohou obsahovat jednu nebo více alkylových skupin, majících od 1 do 6 atomů uhlíku, alkoxyskupin, majících od 1 do 6 atomů uhlíku nebo atomů halogenu, všechny z nich mohou mít význam, jak to bylo jednotlivě příklady uvedeno svrchu, výhodnými ochrannými skupinami jsou: alkylové skupiny mající od 1 do 4 atomů uhlíku; fenylové skupiny; nafthylové skupiny; benzylové skupiny; benzylové skupiny, které mají nejméně jeden substituent, zvolený ze skupiny, sestávající z methylových, ethylových, methoxy-, ethoxy-substituentů a atomů fluoru a chloru; difenylmethylové skupiny; nafthylmethylové skupiny; alkanoyloxyalkylové skupiny ve kterých alkanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku a alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku; cykloalkankarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkanová část má 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku; alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkoxy- a alkylové části obě mají od 1 do 4 atomů uhlíku; (5-fenyl nebo 5-alkyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylové skupiny, ve kterých alkylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku; a fthalidylové skupiny, ještě výhodnějšími ochrannými skupinami jsou: alkylové skupiny, mající od 1 do 4 atomů uhlíku; benzylové skupiny; alkanoyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkanoylová část má od 1 do 5 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku; cykloalkankarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkanová část má 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku; alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkoxylová část má od 1 do 4-80CZ 283315 B6 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku; cykloalkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých cykloalkanová část má 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku; (5-fenyl- nebo 5-alkyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylové skupiny, ve kterých alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku; a fthalidylová skupina, ještě výhodnějšími ochrannými skupinami jsou: alkanoyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkanoylová část má od 2 do 5 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku; alkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých alkoxylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku; cykloalkoxykarbonyloxyalkylové skupiny, ve kterých io cykloalkanová část má 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku; a (5methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylová skupina, a nejvýhodnějšími ochrannými skupinami jsou: acetoxymethylová skupina; pivaloyloxymethylová skupina; ethoxykarbonyloxymethylová, l-(ethoxykarbonyloxy)ethylová, isopropoxykarbonyl15 oxymethylová, l-(isopropoxykarbonyloxy)ethylová, l-(cyklohexyloxykarbonyl)ethylová skupina a (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylová skupina.
- 2. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž A znamená skupinu vzorce Ila, a R1 znamená alkylovou skupinu, mající od 2 do 4 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu, 20 mající od
- 3 do 5 atomů uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylová část má od 1 do 3 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 4 atomy uhlíku, alkylthioalkylovou skupinu, ve které alkylthiočást má od 1 do 3 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo alkylthioskupinu, mající od 1 do 2 atomů uhlíku.25 3. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, v nichž A znamená skupinu vzorce Ila a R2 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu, mající od 1 do 6 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu, mající od 3 do 6 atomů uhlíku, nebo substituovanou alkylovou skupinu, která má od 1 do 6 atomů uhlíku a která je substituovaná atomem halogenu nebo hydroxyskup inou.
- 4. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, v nichž A znamená skupinu vzorce Ila, a R3 znamená karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinu, uvedenou v nároku 1, karbamoylovou skupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu.35 5. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, v nichžA znamená skupinu vzorce Ila, a Z znamená jednoduchou vazbu, methylenovou skupinu nebo vinylenovou skupinu.6. Bifenylové deriváty podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, v nichž A znamená 40 skupinu vzorce Ila, a R1 znamená ethylovou, propylovou, butylovou, 1-propenylovou, 1- butenylovou, methoxymethylovou, ethoxymethylovou, methylthiomethylovou, ethylthiomethylovou, methylthio- nebo ethylthioskupinu.7. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle nároku 6, v nichž A znamená skupinu vzorce 45 Ila, a R1 znamená ethylovou, propylovou nebo butylovou skupinu.8. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, v nichž A znamená skupinu vzorce Ila, a R2 znamená atom chloru, atom bromu nebo methylovou, ethylovou, isopropylovou, isopropenylovou, trifluormethylovou, pentafluorethylovou, hydroxy-50 methylovou, 1-hydroxyethylovou, 1-hydroxy-l-methylethylovou, 1-hydroxypropylovou, 1hydroxy-l-methylpropylovou, l-hydroxy-2-methylpropylovou nebo l-hydroxy-2,2-dimethylpropylovou skupinu.-81 CZ 283315 B69. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, v nichž A znamená skupinu vzorce Ila, a R2 znamená atom chloru, nebo isopropylovou, isopropenylovou, trifluormethylovou, pentafluorethylovou, 1-hydroxyethylevou nebo 1-hydroxy-l-methylethylovou skupinu, a R3 znamená karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinu, uvedenou v nároku 1, nebo tetrazol-5-ylovou skupinu.10. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, v nichž A znamená skupinu vzorce Ila, a R2 znamená l-hydroxy-2-methylpropylovou nebo 1-hydroxy2,2-dimethylpropylovou skupinu a R3 znamená karbamoylovou skupinu.11. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, v nichž A znamená skupinu vzorce Ila, a Z znamená jednoduchou vazbu nebo methylenovou skupinu.12. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, v nichž A znamená skupinu vzorce Ila, a Z znamená jednoduchou vazbu.13. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, v nichž A znamená skupinu vzorce Ila, aR1 znamená ethylovou, propylovou, butylovou, 1-propenylovou, 1-butenylovou, 2-butenylovou, methoxymethylovou, ethoxymethylovou, methylthiomethylovou, ethylthiomethylovou, methylthio- nebo ethylthioskupinu,R2 znamená atom chloru, atom bromu nebo methylovou, ethylovou, isopropylovou, isopropenylovou, trifluormethylovou, pentafluorethylovou, hydroxymethylovou, 1-hydroxyethylovou, 1-hydroxy-l-methylethylovou, 1-hydroxy-l-methylpropylovou, l-hydroxy-2methylpropylovou nebo l-hydroxy-2,2-dimethylpropylovou skupinu,R3 znamená karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinou, uvedenou v nároku 1, karbamoylovou skupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu, aZ znamená jednoduchou vazbu nebo methylenovou skupinu.14. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, v nichž A znamená skupinu vzorce Ila, aR1 znamená ethylovou, propylovou nebo butylovou skupinu,R2 znamená atom chloru nebo isopropylovou, isopropenylovou, trifluormethylovou, pentafluorethylovou, isopropenylovou, trifluormethylovou, pentafluorethylovou, 1-hydroxyethylovou nebo 1-hydroxy-l-methylethylovou skupinu,R3 znamená karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinu z nároku 1 nebo tetrazol-5-ylovou skupinu, aZ znamená jednoduchou vazbu.15. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, v nichž A znamená skupinu vzorce Ila, aR1 znamená ethylovou, propylovou nebo butylovou skupinu,-82CZ 283315 B6R2 znamená l-hydroxy-2-methylpropylovou nebo l-hydroxy-2,2-dimethylpropylovou skupinu,R3 znamená karbamoylovou skupinu, aZ znamená jednoduchou vazbu.16. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž A znamená skupinu vzorce lib, a R1 znamená alkylovou skupinu, mající od 2 do 4 atomů uhlíku, cyklopropylovou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, ve které alkoxylová část má od 1 do 3 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkylthioalkylovou skupinu, ve které alkylthiočást má od 1 do 3 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxyskupinu, mající od 1 do 3 atomů uhlíku, nebo alkylthioskupinu, mající od 1 do 3 atomů uhlíku.17. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 16, v nichž A znamená skupinu vzorce lib, a R2 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu, mající od 1 do 4 atomů uhlíku.18. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1, 16 nebo 17, v nichž A znamená skupinu vzorce lib a R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, mající od 1 do 4 atomů uhlíku, karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinu z nároku 1 nebo tetrazol-5-ylovou skupinu.19. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1, 16, 17 nebo 18, v nichž A znamená skupinu vzorce lib, a Z znamená jednoduchou vazbu, methylenovou skupinu nebo vinylenovou skupinu.20. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 16 až 19, v nichž A znamená skupinu vzorce lib, a X znamená skupinu vzorce -CH=, skupinu vzorce -N= nebo skupinu vzorce -C(COOR6)=, ve které R6 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na karboxyskupině z nároku 1.21. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 16 až 20, v nichž A znamená skupinu vzorce lib, a R1 znamená ethylovou, propylovou, cyklopropylovou, methoxylovou, ethoxylovou, propoxylovou, methylthio- nebo ethylthioskupinu.22. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 16 až 21, v nichž A znamená skupinu vzorce lib, aR1 znamená ethylovou, propylovou, cyklopropylovou, ethoxylovou, methylthio- nebo ethylthioskupinu.23. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 16 až 22, v nichž A znamená skupinu vzorce lib, aR2 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou, ethylovou nebo isopropylovou skupinu.24. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 16 až 23, v nichž A znamená skupinu vzorce lib, a R2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.25. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 16 až 24, v nichž A znamená skupinu vzorce lib, a R3 znamená atom vodíku, nebo methylovou, ethylovu, karboxyskupinu. chráněnou karboxyskupinu z nároku 1 nebo tetrazol-5-ylovou skupinu.26. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 16 až 25, v nichž A znamená skupinu vzorce lib, a R3 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinu z nároku 1 nebo tetrazol-5-ylovou skupinu.-83 CZ 283315 B627. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 16 až 26, v nichž A znamená skupinu vzorce lib, a Z znamená jednoduchou vazbu.28. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 16 až 27, v nichž A znamená skupinu vzorce lib, aR1 znamená ethylovou, propylovou, cyklopropylovou, methoxylovou, ethoxylovou, propoxylovou, methylthio- nebo ethylthioskupinu,R2 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, nebo methylovou, ethylovou nebo isopropylovou skupinu,R3 znamená atom vodíku, nebo methylovou, ethylovou, karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinu nebo tetrazol-5-ylovou skupinu,X znamená skupinu vzorce -CH=, skupinu vzorce -N= nebo skupinu vzorce -C(COOR6)=, ve které R6 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na karboxyskupině, aZ znamená jednoduchou vazbu nebo methylenovou skupinu.29. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 16 až 28, v nichž A znamená skupinu vzorce lib, aR1 znamená ethylovou, propylovou, cyklopropylovou, ethoxylovou, methylthio- nebo ethylthioskupinu,R2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,R3 znamená atom vodíku, nebo methylovou, karboxylovou, chráněnou karboxylovou z nároku 1 nebo trazol-5-ylovou skupinu,X znamená skupinu vzorce -CH=, skupinu vzorce -N= nebo skupinu vzorce -C(COOR6)=, ve které R6 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu z nároku 1 na karboxyskupině aZ znamená jednoduchou vazbu.30. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž A znamená skupinu vzorce líc, a R1 znamená alkylovou skupinu, mající od 2 do 4 atomů uhlíku, alkoxyethylovou skupinu, ve které alkoxylová část má od 1 do 3 atomů uhlíku nebo alkylthioethylovou skupinu, ve které alkylthiočást má od 1 do 3 atomů uhlíku.31. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 30, v nichž A znamená skupinu vzorce líc, a R znamená atom vodíku, atom halogenu, nebo alkylovou skupinu, mající od 1 do 4 atomů uhlíku.32. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1, 30 nebo 31, v nichž A znamená skupinu vzorce líc, a R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, mající od 1 do 4 atomů uhlíku, karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinu z nároku 1 nebo tetrazol-5-ylovou skupinu.33. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 nebo 30 až 32, v nichž A znamená skupinu vzorce líc, X znamená skupinu vzorce -CH= nebo skupinu vzorce -N=.-84CZ 283315 B634. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 30 až 33, v nichž A znamená skupinu vzorce líc, a Z znamená jednoduchou vazbu, methylenovou skupinu nebo vinylenovou skupinu.35. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 30 až 34, v nichž A znamená skupinu vzorce líc, a Rl znamená ethylovou, propylovou, butylovou, 2methoxyethylovou nebo 2-methylthioethylovou skupinu.36. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 30 až 35, v nichž A znamená skupinu vzorce líc, a R1 znamená ethylovou, propylovou, butylovou, 2methoxyethylovou nebo 2-methylthioethylovou skupinu.37. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 30 až 36, v nichž A znamená skupinu vzorce líc, a R2 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou, ethylovou nebo isopropylovou skupinu.38. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 30 až 37, v nichž A znamená skupinu vzorce Re, a R2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.39. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 30 až 38, v nichž A znamená skupinu vzorce líc, aR3 znamená atom vodíku, nebo methylovou, ethylovou, karboxyskupinu, chráněnou karboxyskupinu z nároku 1 nebo tetrazol-5-ylovou skupinu.40. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 30 až 39, v nichž A znamená skupinu vzorce nc a R3 znamená karboxylovou, chráněnou karboxylovou skupinu z nároku 1 nebo tetrazol-5-ylovou skupinu.41. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 30 až 40, v nichžA znamená skupinu vzorce líc, a X znamená skupinu vzorce -CH=.42. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 30 až 41, v nichž A znamená skupinu vzorce líc, aR1 znamená ethylovou, propylovou, butylovou, 2-methoxyethylovou nebo 2-methylthioethylovou skupinu,R2 znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru nebo methylovou, ethylovou nebo isopropylovou skupinu,R3 znamená atom vodíku nebo methylovou, ethylovou, karboxylovou, chráněnou karboxylovou nebo tetrazol-5-yIovou skupinu,X znamená skupinu vzorce -CH= nebo skupinu vzorce -N=, aZ znamená jednoduchou vazbu nebo methylenovou skupinu.43. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 nebo 30 až 42, v nichž A znamená skupinu vzorce líc, aR1 znamená ethylovou, propylovou, butylovou, 2-methoxyethylovou nebo 2-methylthioethylovou skupinu,-85CZ 283315 B6R2 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,R3 znamená karboxylovou, chráněnou karboxylovou nebo tetrazol-5-ylovou skupinu,X znamená skupinu vzorce -CH=, aZ znamená jednoduchou vazbu.44. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, v nichž R3 nebo B znamená chráněnou karboxyskupinu z nároků 1 nebo R6 znamená ochrannou skupinu na karboxyskupině a ochranná skupina je alkanoyloxyalkylová skupina, ve které alkanoylová část má od 2 do 5 atomů uhlíku aalkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyalkylová skupina, ve které alkoxylová část má od 1 do 4 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, cykloalkoxykarbonyloxyalkylová skupina, ve které cykloalkanová část má 5 nebo 6 atomů uhlíku a alkylová část má 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo (5-methyl-2-oxo-l,3dioxolen-4-yl)methylová skupina.45. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, v nichž B znamená karboxy- skupinu.46. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, v nichž R3 nebo B znamená chráněnou karboxyskupinu z nároků 1 nebo R6 znamená ochrannou skupinu na karboxyskupině a ochranná skupina je acetoxymethylová, pivaloyloxymethylová, ethoxykarbonylmethylová, isopropoxykarbonyloxymethylová, 1-ethoxykarbonyloxyethylová, cyklohexyloxykarbonyloxymethylová, 1-cyklohexyloxykarbonyloxyethylová nebo (5-methyl-2-oxo-l,3dioxolen^L-yl)methylová skupina.47. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou:kyselina 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/(2’-oxalobifenyl-4-yl)methyl/-2-propylimidazol5-karboxylová, kyselina 4-(!-hydroxyethyl)-l-/(2’-oxalobifenyl-4—yl)methyl/-2-propylimidazol-5-karboxylová, kyselina 4-isopropyl-l-/(2’-oxalobifenyl—4-yl)methyl/-2-propylimidazol-5-karboxylová,4-(l-hydroxy-2-methylpropyl)-l-/(2’-oxalobifenyM—yl)methyl/-2-propylimidazol-5karboxamid,4-(l-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-l-/(2-oxalobifenyl^L-yl)methyl/-2-propylimidazol-5karboxamid, pivaloyloxymethyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/(2’-oxalobifenyl-4-yl)methyl/-2-propylimidazol-5-karboxylát, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methyl-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l-/(2’-oxalobifenyl-4-yl)methyl/-2-propylimidazol-5-karboxylát, kyselina /4’-/4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-2-propyl-5-(tetrazol-5-yl)imidazol-l-ylmethyl/bifenyl-2-yl/glyoxylová,2-ethyl-5,7-dimethyl-3-(2’-oxalobifenyl-4-yl)methyl-3H-imidazo/4,5-b/pyridin,
- 5,7-dimethyl-3-(2’-oxalobifenyl-4-yl)methyl-2-propyl-3H-imidazo/4,5-b/pyridin, kyselina 2-ethyl-l-/(2’—oxalobifenyl^l—yl)methyl/benzimidazol-7-karboxylová, pivaloyloxymethyl-2-ethyl-l-/(2’—oxalobifenyM—yl)methyl/benzimidazol-7-karboxylát,-86CZ 283315 B6 (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4—yl)methyl-2-ethyl-l-/(2’-oxalobifenyl-4-yl)methyl/benzimidazol-7-karboxylát, kyselina 2-ethoxy-1 -/(2 ’-oxalobifenyl-4-yl)methy l/benzimidazol-7-karboxy lová, pivaloyloxymethyl-2-ethoxy-l-/(2-oxalobifenyl-4-yl)methyl/benzimidazol-7-karboxylát, (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxolen—4-yl)methyl-2-ethoxy-l-/(2’-oxalobifenyl—4-yl)methyl/benzimidazol-7-karboxylát, kyselina 2-/N-/(2’-oxalobifenyM—yl)methyl/-N-propylamino/nikotinová, a kyselina (N-propyl-N-/4—/3-(tetrazol-5-yl)pyrid-2-yl/aminomethyl/bifenyl-2-yl)glyoxylová, ajejich farmaceuticky přijatelné soli a estery.48. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi hypertenze nebo kardiovaskulárních onemocnění, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje bifenylový derivát obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 47 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.49. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 47 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo profylaxi hypertenze nebo kardiovaskulárních onemocnění.50. Způsob výroby sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků laž47, vyznačující se t í m , že se uvede do reakce sloučenina vzorce IIIA* - Η (III), kdeA* znamená jakoukoli ze skupin, reprezentovaných A, jak je definována v nároku 1, nebo takovou skupinu, ve které jakákoli reaktivní skupina nebo atom je chráněna, nebo prekurzor takové skupiny, reprezentované A, se sloučeninou obecného vzorce IV (IV), kdeB1 znamená chráněnou karboxyskupinu,V znamená atom halogenu, a je-li třeba, odstraní se jakákoliv ochranná skupina a/nebo se přemění jakýkoliv prekurzor, reprezentovaný Ax, na skupinu, reprezentovanou A, jak je svrchu uvedeno, a popřípadě se vytvoří sůl, nebo se produkt esterifikuje nebo deesterifikuje.51. Způsob podle nároku 50, vyznačující se tím, že se užije sloučenina obecného vzorce IV, v němž V znamená atom chloru, bromu nebo jodu, a B1 má význam, uvedený v nároku 50.-87CZ 283315 B652. Bifenylové deriváty obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 47 pro přípravu léčiva k léčení nebo profylaxi hypertenze nebo kardiovaskulárních onemocnění.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33767592 | 1992-12-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ277793A3 CZ277793A3 (en) | 1995-08-16 |
| CZ283315B6 true CZ283315B6 (cs) | 1998-02-18 |
Family
ID=18310901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ932777A CZ283315B6 (cs) | 1992-12-17 | 1993-12-16 | Bifenylové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky k léčení hypertense a srdečních onemocnění, které tyto deriváty obsahují |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5459148A (cs) |
| EP (1) | EP0603001B1 (cs) |
| JP (1) | JP3501484B2 (cs) |
| KR (1) | KR100307057B1 (cs) |
| CN (1) | CN1056140C (cs) |
| AT (1) | ATE170177T1 (cs) |
| AU (1) | AU673862B2 (cs) |
| CA (1) | CA2111662C (cs) |
| CZ (1) | CZ283315B6 (cs) |
| DE (1) | DE69320603T2 (cs) |
| DK (1) | DK0603001T3 (cs) |
| ES (1) | ES2121063T3 (cs) |
| FI (1) | FI108861B (cs) |
| HK (1) | HK1011970A1 (cs) |
| HU (1) | HU219598B (cs) |
| IL (1) | IL108067A (cs) |
| NO (1) | NO304429B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ250505A (cs) |
| RU (1) | RU2109736C1 (cs) |
| TW (1) | TW259786B (cs) |
| ZA (1) | ZA939493B (cs) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5616599A (en) * | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
| TW215434B (cs) * | 1992-03-07 | 1993-11-01 | Hoechst Ag | |
| KR100211446B1 (ko) * | 1994-03-16 | 1999-08-02 | 가와무라 요시부미 | 안압 저하제 |
| KR100238012B1 (ko) * | 1995-07-31 | 2000-01-15 | 이구택 | 용접성 및 성형성이 우수한 확관 용기용 냉연 강판의 제조 방법 |
| JPH0959277A (ja) * | 1995-08-17 | 1997-03-04 | Green Cross Corp:The | ６−アミノメチル置換キノリン安息香酸類の製造方法 |
| KR100241305B1 (ko) * | 1995-11-30 | 2000-03-02 | 이구택 | 내 염산부식성이 우수한 고가공용 고강도 냉연강판의 제조 방법 |
| KR100240986B1 (ko) * | 1995-12-05 | 2000-03-02 | 이구택 | 2차 가공취성이 우수한 심가공용 고장력 냉간압연강판의 제조방법 |
| KR100411670B1 (ko) * | 1999-06-29 | 2003-12-18 | 주식회사 포스코 | 고성형성 소부경화형 고강도 냉연강판 및 그 제조방법 |
| KR100433248B1 (ko) * | 1999-12-28 | 2004-05-27 | 주식회사 포스코 | 가공성 및 내벤트성이 우수한 고가공용 고강도 냉연강판및 그 제조방법 |
| US20040102502A1 (en) * | 2000-10-25 | 2004-05-27 | Toshifumi Watanabe | Preventing/remedies for portal hypertension |
| KR100470640B1 (ko) * | 2000-11-24 | 2005-03-07 | 주식회사 포스코 | 고강도 소부경화형 냉연강판 및 그 제조방법 |
| KR100584755B1 (ko) * | 2001-12-24 | 2006-05-30 | 주식회사 포스코 | 소부경화성을 갖는 프레스성형성이 우수한고강도냉연강판의 제조방법 |
| WO2005051929A1 (en) * | 2003-11-28 | 2005-06-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Conversion of aromatic nitriles into tetrazoles |
| NZ555325A (en) * | 2004-10-27 | 2009-07-31 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Benzene compound having 2 or more substituents |
| WO2007047838A2 (en) * | 2005-10-20 | 2007-04-26 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing olmesartan medoxomil |
| KR100711359B1 (ko) * | 2005-12-14 | 2007-04-27 | 주식회사 포스코 | 면내이방성이 우수한 소부경화형 박강판 및 그 제조방법 |
| JP2010053435A (ja) * | 2008-08-29 | 2010-03-11 | Showa Denko Kk | 無電解めっき用センシタイジング液および無電解めっき方法 |
| CN101921265B (zh) * | 2009-11-25 | 2012-07-04 | 北京理工大学 | 联苯酰胺四唑类化合物、合成方法及用途 |
| CN103261185B (zh) | 2010-12-17 | 2014-12-10 | 田边三菱制药株式会社 | 连续芳环化合物 |
| EP2862856B1 (en) | 2012-06-15 | 2018-08-01 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Imidazole and triazole compounds as dgat-1 inhibitors |
| CN104402873A (zh) * | 2014-12-02 | 2015-03-11 | 千辉药业（安徽）有限责任公司 | 一种奥美沙坦酯中间体的制备方法 |
| KR102142628B1 (ko) * | 2019-07-30 | 2020-09-14 | 현대오트론 주식회사 | 레졸버 센서의 구동신호를 구현하기 위한 방법 및 이를 위한 장치 |
Family Cites Families (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4335040A (en) * | 1966-10-06 | 1982-06-15 | Livingston Labs. | Therapeutic product and method |
| JPS55313A (en) * | 1978-06-13 | 1980-01-05 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | Imidazole derivative |
| DK531479A (da) * | 1979-01-19 | 1980-07-20 | Pfizer | Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf |
| JPS5671073A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | Imidazole derivative |
| JPS5671074A (en) * | 1979-11-12 | 1981-06-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative |
| JPS6019908B2 (ja) * | 1980-04-30 | 1985-05-18 | カネボウ株式会社 | １，３−ジオキソレン−２−オン誘導体 |
| IE802177L (en) * | 1980-10-21 | 1981-05-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Imidazol-5-ylacetic acid derivatives |
| US4812462A (en) * | 1986-04-01 | 1989-03-14 | Warner-Lambert Company | 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid analogs having antihypertensive activity |
| US4816463A (en) * | 1986-04-01 | 1989-03-28 | Warner-Lambert Company | Substituted diimidazo [1,5-a: 4',5'-d]pyridines having antihypertensive activity |
| CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| US5138069A (en) * | 1986-07-11 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
| US4874867A (en) * | 1987-05-22 | 1989-10-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
| US4870186A (en) * | 1987-05-22 | 1989-09-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
| US4820843A (en) * | 1987-05-22 | 1989-04-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds |
| US5043349A (en) * | 1988-01-07 | 1991-08-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted pyrrole angiotensin II antagonists |
| CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| US5093346A (en) * | 1988-01-07 | 1992-03-03 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted 1,2,4-triazole angiotensin II antagonists |
| US5081127A (en) * | 1988-01-07 | 1992-01-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted 1,2,3-triazole angiotensin II antagonists |
| US5210079A (en) * | 1988-01-07 | 1993-05-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-II receptor antagonists |
| US5015651A (en) * | 1988-01-07 | 1991-05-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists |
| US5189048A (en) * | 1988-01-07 | 1993-02-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted 1,2,3 triazole angiotensin II antagonists |
| US4880804A (en) * | 1988-01-07 | 1989-11-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles |
| US5354867A (en) * | 1988-12-06 | 1994-10-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
| US4916129A (en) * | 1989-01-19 | 1990-04-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Combination β-blocking/angiotensin II blocking antihypertensives |
| DE3928177A1 (de) * | 1989-04-08 | 1991-02-28 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA2016710A1 (en) * | 1989-05-15 | 1990-11-15 | Prasun K. Chakravarty | Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists |
| GB8911854D0 (en) * | 1989-05-23 | 1989-07-12 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| IE64514B1 (en) * | 1989-05-23 | 1995-08-09 | Zeneca Ltd | Azaindenes |
| IL94390A (en) * | 1989-05-30 | 1996-03-31 | Merck & Co Inc | The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them |
| US5064825A (en) * | 1989-06-01 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists |
| US5312828A (en) * | 1989-06-14 | 1994-05-17 | Finkelstein Joseph A | Substituted imidazoles having angiotensin II receptor blocking activity |
| JP2568315B2 (ja) * | 1989-06-30 | 1997-01-08 | イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー | 縮合環アリール置換イミダゾール |
| ES2084702T3 (es) * | 1989-06-30 | 1996-05-16 | Du Pont | Imidazoles sustituidos utiles como inhibidores de la angiotensina ii. |
| JPH0830013B2 (ja) * | 1989-07-28 | 1996-03-27 | 財団法人相模中央化学研究所 | ビアリール化合物の製造方法 |
| IE70593B1 (en) * | 1989-09-29 | 1996-12-11 | Eisai Co Ltd | Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same |
| CA2032289A1 (en) * | 1989-12-29 | 1991-06-30 | Joseph A. Finkelstein | Substituted 5-(alkyl) carboxamide imidazoles |
| US5140037A (en) * | 1990-03-20 | 1992-08-18 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of central nervous system disorders with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists |
| US5039814A (en) * | 1990-05-02 | 1991-08-13 | Merck & Co., Inc. | Ortho-lithiation process for the synthesis of 2-substituted 1-(tetrazol-5-yl)benzenes |
| FR2663028B1 (fr) * | 1990-06-08 | 1994-10-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| ATE171177T1 (de) * | 1990-06-08 | 1998-10-15 | Hoechst Marion Roussel Inc | Benzimidazol-derivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre anwendung als arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| AU7983691A (en) * | 1990-06-15 | 1992-01-07 | G.D. Searle & Co. | 1h-substituted-imidazo{4,5-d}pyridazine compounds for treatment of cardiovascular disorders |
| IL98319A (en) * | 1990-07-05 | 1997-04-15 | Roussel Uclaf | Sulphurous derivatives of imidazole, their preparation process, and pharmaceutical compositions containing them |
| US5137902A (en) * | 1990-07-13 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 4-alkylimidazole derivatives and anti-hypertensive use thereof |
| DE4023215A1 (de) * | 1990-07-21 | 1992-01-23 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung |
| GB9017480D0 (en) * | 1990-08-09 | 1990-09-26 | Ici Plc | Chemical process |
| US5089626A (en) * | 1990-08-23 | 1992-02-18 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing an angiotensin II antagonist |
| IE912956A1 (en) * | 1990-09-10 | 1992-03-11 | Abbott Lab | Angiotensin ii receptor antagonists |
| US5126342A (en) * | 1990-10-01 | 1992-06-30 | Merck & Co., Inc. | Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating acidic functional groups |
| US5260322A (en) * | 1990-10-08 | 1993-11-09 | Merck & Co., Inc. | Angiotension II antagonists in the treatment of hyperuricemia |
| DE4036645A1 (de) * | 1990-11-16 | 1992-05-21 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, deren enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE4036706A1 (de) * | 1990-11-17 | 1992-05-21 | Hoechst Ag | Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie |
| CA2058198A1 (en) * | 1991-01-04 | 1992-07-05 | Adalbert Wagner | Azole derivatives, process for their preparation, and their use |
| IE914572A1 (en) * | 1991-01-17 | 1992-07-29 | Zeneca Ltd | Chemical process |
| IE920540A1 (en) * | 1991-02-21 | 1992-08-26 | Sankyo Co | 1-biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and¹their therapetuic use |
| EP0505098A1 (en) * | 1991-03-19 | 1992-09-23 | Merck & Co. Inc. | Imidazole derivatives bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists |
| US5236928A (en) * | 1991-03-19 | 1993-08-17 | Merck & Co., Inc. | Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists |
| US5177097A (en) * | 1991-07-24 | 1993-01-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acyl amidine and acyl, guanidine substituted biphenyl derivatives |
| TW209213B (cs) * | 1991-08-21 | 1993-07-11 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | |
| US5252753A (en) * | 1991-11-01 | 1993-10-12 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Process for the preparation of certain substituted biphenyl tetrazoles and compounds thereof |
| US5310928A (en) * | 1991-11-18 | 1994-05-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for preparing biphenyltetrazole compounds |
| EP0550313A1 (fr) * | 1991-12-30 | 1993-07-07 | Synthelabo | Nouveaux dérivés de 2-(tétrazol-5-yl)-(1,1'-biphényle), leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse |
| TW215434B (cs) * | 1992-03-07 | 1993-11-01 | Hoechst Ag | |
| US5219856A (en) * | 1992-04-06 | 1993-06-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles |
| DE69329982T2 (de) * | 1992-06-02 | 2001-09-27 | Sankyo Co | 4-Carboxyimidazolderivate als Angiotensin-II-Antagonisten und ihre therapeutische Verwendung |
| US5484955A (en) * | 1992-07-06 | 1996-01-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Tri-higher alkyl tin azide and its use |
| JPH0673029A (ja) * | 1992-07-06 | 1994-03-15 | Takeda Chem Ind Ltd | テトラゾール誘導体の製造法 |
| JPH0687833A (ja) * | 1992-07-21 | 1994-03-29 | Sankyo Co Ltd | ビニルイミダゾール誘導体 |
| US5310929A (en) * | 1992-08-06 | 1994-05-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists |
| US5266583A (en) * | 1992-09-01 | 1993-11-30 | Merck & Co., Inc. | Angitotensin II antagonist |
| WO1994009778A1 (en) * | 1992-10-26 | 1994-05-11 | Merck & Co., Inc. | Combinations of angiotensin-ii receptor antagonists and diuretics |
-
1993
- 1993-12-16 NO NO934645A patent/NO304429B1/no unknown
- 1993-12-16 CZ CZ932777A patent/CZ283315B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-16 CA CA002111662A patent/CA2111662C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-16 HU HU9303611A patent/HU219598B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-12-16 JP JP31679593A patent/JP3501484B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-16 RU RU93055870A patent/RU2109736C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-12-16 TW TW082110680A patent/TW259786B/zh active
- 1993-12-17 IL IL10806793A patent/IL108067A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 NZ NZ250505A patent/NZ250505A/en unknown
- 1993-12-17 ES ES93310239T patent/ES2121063T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-17 EP EP93310239A patent/EP0603001B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-17 CN CN93119912A patent/CN1056140C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-17 AT AT93310239T patent/ATE170177T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 ZA ZA939493A patent/ZA939493B/xx unknown
- 1993-12-17 DK DK93310239T patent/DK0603001T3/da active
- 1993-12-17 FI FI935693A patent/FI108861B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 KR KR1019930028658A patent/KR100307057B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 AU AU52475/93A patent/AU673862B2/en not_active Ceased
- 1993-12-17 DE DE69320603T patent/DE69320603T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-10-27 US US08/331,356 patent/US5459148A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-12-09 HK HK98113007A patent/HK1011970A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR940014345A (ko) | 1994-07-18 |
| EP0603001A1 (en) | 1994-06-22 |
| RU2109736C1 (ru) | 1998-04-27 |
| NO304429B1 (no) | 1998-12-14 |
| KR100307057B1 (ko) | 2001-11-30 |
| ATE170177T1 (de) | 1998-09-15 |
| TW259786B (cs) | 1995-10-11 |
| HK1011970A1 (en) | 1999-07-23 |
| AU673862B2 (en) | 1996-11-28 |
| CA2111662A1 (en) | 1994-06-18 |
| ES2121063T3 (es) | 1998-11-16 |
| HU219598B (hu) | 2001-05-28 |
| IL108067A0 (en) | 1994-04-12 |
| DE69320603T2 (de) | 1999-05-06 |
| CN1095374A (zh) | 1994-11-23 |
| FI935693A (fi) | 1994-06-18 |
| AU5247593A (en) | 1994-06-30 |
| HU9303611D0 (en) | 1994-04-28 |
| JPH06234747A (ja) | 1994-08-23 |
| IL108067A (en) | 1999-12-31 |
| JP3501484B2 (ja) | 2004-03-02 |
| DK0603001T3 (da) | 1999-05-25 |
| FI108861B (fi) | 2002-04-15 |
| NZ250505A (en) | 1995-02-24 |
| NO934645D0 (no) | 1993-12-16 |
| FI935693A0 (fi) | 1993-12-17 |
| CN1056140C (zh) | 2000-09-06 |
| CA2111662C (en) | 2004-11-23 |
| DE69320603D1 (de) | 1998-10-01 |
| CZ277793A3 (en) | 1995-08-16 |
| US5459148A (en) | 1995-10-17 |
| EP0603001B1 (en) | 1998-08-26 |
| HUT65632A (en) | 1994-07-28 |
| ZA939493B (en) | 1994-08-10 |
| NO934645L (no) | 1994-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ283315B6 (cs) | Bifenylové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky k léčení hypertense a srdečních onemocnění, které tyto deriváty obsahují | |
| US8101615B2 (en) | 1,4-diaryl-dihydropyrimidin-2-ones and their use as human neutrophil elastase inhibitors | |
| US4880804A (en) | Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles | |
| JP2853611B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 | |
| US5128356A (en) | Benzimidazole derivatives and their use | |
| PT503785E (pt) | Derivados bifenilimidazole sua preparacao e sua utilizacao terapeutica | |
| CA2637024C (en) | Substituted imidazole derivatives, compositions, and methods of use as ptpase inhibitors | |
| AU656612B2 (en) | 4(1-(H)-pyrrol-1-yl)imidazoles with angiotensin II antagonist activity | |
| HUT77357A (hu) | AIDS-ellenes imidazolszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| CZ281429B6 (cs) | 2,3,6-substituované chinazolinony, blokující receptory angiotensinu II | |
| US5463073A (en) | Thienoimidazole derivatives, their production and use | |
| JPH03184976A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法 | |
| JP3461863B2 (ja) | イミダゾール誘導体 | |
| US6359145B1 (en) | Imidazole compounds | |
| WO1994011365A1 (en) | Substituted benzimidazoles and quinazolines as antihypertensives | |
| JPH0687833A (ja) | ビニルイミダゾール誘導体 | |
| SK281028B6 (sk) | Imidazolyl substituované deriváty cyklohexánu, spôsob ich výroby, medziprodukt spôsobu výroby, ich použitie na výrobu liečiv a liečivo | |
| RU2092481C1 (ru) | Производные 1-бифенилметилимидазола, их фармацевтически приемлемые соли или эфиры и способ их получения | |
| AU748710B2 (en) | Imidazole compounds | |
| CZ289405B6 (cs) | Benzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek je obsahující a intermediáty pro jejich výrobu | |
| IE83343B1 (en) | 1-Biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20051216 |