FI108861B - Menetelmä kohonneen verenpaineen ennaltaehkäisyssä ja hoidossa käyttökelpoisten 4'-(1H-imidatsoli-1-yylimetyyli)-1,1'-bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä kohonneen verenpaineen ennaltaehkäisyssä ja hoidossa käyttökelpoisten 4'-(1H-imidatsoli-1-yylimetyyli)-1,1'-bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI108861B
FI108861B FI935693A FI935693A FI108861B FI 108861 B FI108861 B FI 108861B FI 935693 A FI935693 A FI 935693A FI 935693 A FI935693 A FI 935693A FI 108861 B FI108861 B FI 108861B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
formula
methyl
carbon atoms
hydroxy
Prior art date
Application number
FI935693A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI935693A (fi
FI935693A0 (fi
Inventor
Hiroyuki Koike
Hiroaki Yanagisawa
Takuro Kanazaki
Yoshiya Amemiya
Yasuo Shimoji
Toshio Sada
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of FI935693A0 publication Critical patent/FI935693A0/fi
Publication of FI935693A publication Critical patent/FI935693A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI108861B publication Critical patent/FI108861B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/68—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Description

108861
Menetelmä kohonneen verenpaineen ennaltaehkäisyssä ja hoidossa käyttökelpoisten 4’-(lH-imidatsoli-l-yylimetyyli)-l, 1 ’-bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi 5 Förfarande för framställning av 4’-(lH-imidazol-l-ylmetyl)-l,r-bifenyl-derivat, användbara i behandling och förebyggande av högt blodtryck 10 Esillä oleva keksintö liittyy joukkoon uusia bifenyylijohdannaisia, joilla on kyky inhiboida angiotensiini II:n vaikutusta (tämän jälkeen lyhennettynä AH) ja joita siten voidaan käyttää liiallisen paineen ja sydäntautien käsittelyyn ja ennaltaehkäisyyn. Keksinnön saadaan myös menetelmiä ja koostumuksia käyttämällä näitä uusia yhdisteitä, kuten myös menetelmiä niiden valmistamiseksi.
15
On tunnettua, että reniini-angiotensiinijärjestelmä kuuluu niiden tärkeiden mekanismien joukkoon, jolla verenpaine pidetään tasapainossa elimistön sisällä elävissä eläimissä. Kun verenpaine laskee tai kehon nesteiden natriumionikonsentraatio pienenee, tämä järjestelmä aktivoituu. Tämän tuloksena reniinientsyymi ja angioten- | 20 siiniä muuttava entsyymi (tämän jälkeen lyhennettynä tavanomaisesti" ACE") aktivoi- • · : · *. · tuvat ja vaikuttavat angiotensinogeeniin, jonka reniini ensin hajottaa angiotensiini I: n : tuottamiseksi (tämän jälkeen lyhennetään "AI"). ACE muuttaa sitten tämän AI:n •. i. · AII:ksi. Koska AH aikaansaa vahvoja verisuonten supistuksia ja kiihdyttää aldostero- : : nin erittymistä (hormooni, joka helpottaa kehon nesteiden ja natriumionien varastoi- : ·' 25 tumista), järjestelmän aktivointi johtaa verenpaineen kohoamiseen. Reniini-angioten- ’·’ siojärjestelmän inhibiittorit tai tukahduttajat, kuten reniinin inhibiittorit, ACE- . inhibiittorit ja ΑΙΙ-antagonistit, laajentavat verisuonia, aiheuttavat pienempää verenpainetta ja parantavat kiertoa, mikä on perustana näiden aineiden käytölle ' ’ ’ sydäntautien käsittelyssä.
30 " Tällä hetkellä ainoastaa ACE-inhibiittoreita käytetään kliinisesti, vaikkakin reniinin • · :* inhibiittorit ja ΑΙΙ-antagonistit ovat laajan tutkimuksen alaisena tällaiseen käyttöön.
*. *: Näistä joitakin peptidityyppisiä ΑΙΙ-antagonisteja, kuten Saralasin, on tunnettu monta ί 2 1 08861 vuotta, kun taas joitakin ei-peptidityyppisiä antagonisteja on äskettäin löydetty (esimerkiksi kuten on esitetty Euroopan patenttijulkaisuissa nrot 28833, 28834, 245637, 253310 ja 323841 ja japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai nro Sho 57-98270 ja Hei 3-63264). Useimmilla AII-antagonisteilla, joilla on havaittu olevan 5 kilpailukykyinen vahva vaikutus on (2’-karboksibifenyyli-4-yyli)metyyliryhmä tai [2’- i (tetratsol-5-yyli)bifenyyli-4-yyli]metyyliryhmä molekyylissään, esimerkiksi kuten on esitetty Euroopan patenttijulkaisuissa nrot 253310 ja 324377 ja japanilaisissa patenttihakemuksissa Kokai nro Hei 3-58942, Hei 3-63264 ja Hei 3-95181.
10 Lähimmän tekniikan tason uskotaan kuitenkin olevan Euroopan patenttijulkaisu nro 545912, joka on merkitty näille hakijoille, joka kuvaa joukon 1-bifenyylimetyyli-imidatsolin johdannaisia, joilla on erinomainen ΑΙΙ-antagonistinen vaikutus, mutta jotka eroavat esillä olevan keksinnön yhdisteistä usealla tavalla, periaatteessa bifenyyliosuuden bentseenirenkaan substituenteistaan, joka bifenyyliosuus ei liitty 15 metyyli-imidatsoliryhmään.
Näiden tekniikan tason yhdisteiden vaikutukset ovat kuitenkin yhä riittämättömiä ja siten terapeuttiseen käyttöön toivotaan ΑΙΙ-antagonistia, jolla on vahvempi vaikutus.
! 20 Läheistä tunnettua tekniikkaa edustavat myös hakijan aikaisempi eurooppalainen * * · '** hakemus EP-A-503785 (Fl-hakemus 920749) sekä julkaisu EP-A-324377. Julkaisun t · ’ · ·; ’ EP-A-503785 mukaisten yhdisteiden aktiivisuudet on esitetty julkaisun sivuilla 79 ja • · · • · · ;;', * 80 testiesimerkeissä ja lähin tunnetun tekniikan mukainen yhdiste on esimerkissä 17 ’.kuvattu yhdiste, jonka ID50 on 0,056 mg/kg. Julkaisussa EP-A-503785 ei ole esitetty 25 mitään, joka johdattaisi alan ammattimiehen uskomaan, että bifenyyliryhmän 2- . aseman -COOH-ryhmän vaihtaminen -CO-COOH-ryhmään johtaisi aktiivisuuden ,···. parantumiseen.
• · · t • · , Olemme nyt löytäneet rajoitetun joukon bifenyylimetyylijohdannaisia, joilla on 30 erinomainen ΑΙΙ-reseptoria vastustava vaikutus ja jotka siksi ovat käyttökelpoisia ' ·' ·' liiallista painetta vastustavina lääkkeinä ja sydäntautien hoitoon ja ennaltaehkäisyyn.
! 108861 3
Siksi tämä keksinnön kohteena on joukko uusia bifenyylimetyylijohdannaisia.
Keksinnön lisäkohteena on yhdisteet, joilla on AH:ta inhiboiva vaikutus.
5 Keksinnön mukaisen menetelmän kaavan (I) mukaisten kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisten 4’-(lH-imidatsol-l-yylimetyyli)-l,r-bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi tunnusomaiset piirteet on esitetty patenttivaatimuksissa.
10 Esillä olevan keksinnön muut kohteet ja edut selvenevät selityksen edetessä.
Siten esillä olevalla keksinnöllä saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä:
A
15 (¾
O
(I)
A.CO-B
20 jossa: • · ,··;* A on ryhmä (Ila), (Ilb) tai (Ile): » · · ;··*: R2 : Rl—/ (Ha) 25 N^Z-R3 r2 ····; |l H (Oc)
"·. r2 noJ
·:··· (Ilb) R,_N Z_R3
30 VSY
:Z-r3 108861 4 R1 on alkyyliryhmä, jossa on 1—6 hiiliatomia, alkenyyliryhmä, jossa on 2—6 hiiliatomia, sykloalkyyliryhmä, jossa on 3—8 rengashiiliatomia tai kaavan R4-Y-R5-mukainen ryhmä, jossa: 5 R4 on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1—6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmä, jossa on 3—8 rengashiiliatomia, R5 on yksinkertainen sidos tai alkyleeniryhmä, jossa on 1—4 hiiliatomia ja 10 Y on happiatomi, rikkiatomi tai iminoryhmä (>NH); R2 on vetyatomi, halogeeniatomi, substituoimaton alkyyliryhmä, jossa on 1—6 hiiliatomia, substituoimaton alkenyyliryhmä, jossa on 2—6 hiiliatomia, substituoimaton sykloalkyyliryhmä, jossa on 3—8 hiiliatomia, hydroksiryhmä, aminoryhmä, 15 alkyyliaminoryhmä, jossa on 1—6 hiiliatomia, dialkyyliaminoryhmä, joissa jokaisessa alkyyliosassa on 1—6 hiiliatomia, formyyliryhmä, alkyylikarbonyyliryhmä, jossa on 2—7 hiiliatomia, alkoksiryhmä, jossa on 1—6 hiiliatomia, alkyylitioryhmä, jossa on 1—6 hiiliatomia, syanoryhmä, nitroryhmä, substituoitu alkyyliryhmä, jossa on 1—6 hiiliatomia ja joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu 20 ryhmästä, johon kuuluu subtituentit a, jotka on määritelty myöhemmin, substituoitu alkenyyliryhmä, jossa on 2—6 hiiliatomia ja joka on substituoitu ainakin yhdellä . ·: ·, substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit a, jotka määritel lään myöhemmin tai substituoitu sykloalkyyliryhmä, jossa on 3—8 hiiliatomia ja joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu 25 substituentit a, jotka määritellään myöhemmin; R3 on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1—6 hiiliatomia, karboksiryhmä, suojattu : . ·. karboksiryhmä, karbamoyyliryhmä tai tetratsol-5-yyliryhmä; ’ 30 X on kaavan -CH=, -N = tai -C(COOR6) = mukainen ryhmä, jossa R6 on vetyatomi • ‘ ; tai karboksia suojaava ryhmä; 5 108861 Z on yksinkertainen sidos, alkyleeniryhmä, jossa on 1—4 hiiliatomia tai viny-leeniryhmä; ja B on karboksiryhmä, suojattu karboksiryhmä tai tetratsol-5-yyliryhmä; i 5 mainitut substituentit a on valittu ryhmästä, johon kuuluu halogeeniatomit, hydroksi-! ryhmät, aminoryhmät, alkyyliaminoryhmät, joissa on 1—6 hiiliatomia, dialkyy- liaminoryhmät, joissa jokaisessa alkyyliosassa on 1—6 hiiliatomia, formyyliryhmät, alkyylikarbonyyliryhmät, joissa on 2—7 hiiliatomia, alkoksiryhmät, joissa on 1—6 10 hiiliatomia, alkyylitioryhmät, joissa on 1—6 hiiliatomia, syanoryhmät ja nitroryhmät; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja esterit.
Keksinnöllä saadaan myös farmaseuttinen koostumus liiallisen paineen tai ve-15 risuonitautien hoitoon tai ennaltaehkäisyyn, joka käsittää tehokkaan määrän liiallista painetta vastustavaa ainetta sekoitettuna farmaseuttisesti hyväkstävään kantajaan tai laimentuneen, jossa liiallista painetta vastustava aine on valittu ryhmästä, johon kuuluu kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja esterit.
/;’ 20
Keksinnöllä saadaan lisäksi menetelmä sydänveritautien tai liiallisen paineen hoitoon tai ennaltaehkäisyyn nisäkkäässä, esim. ihmisessä, joka käsittää sen, että annostellaan tehokas määrä liiallista painetta vastustavaa lääkettä mainitulle nisäkkäälle, jossa liiallista painetta vastustava aine on valittu ryhmästä, johon kuuluu kaavan (I) 25 mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja esterit.
Keksinnöllä saadaan vielä lisäksi menetelmiä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden : . . valmistamiseksi ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja estereiden valmistamiseksi, joita kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavassa.
Kun R1, R2, R3 tai R4 on alkyyliryhmä, tämä voi olla suora tai haarautunut ketju, jossa on 1—6 hiiliatomia ja esimerkkejä ovat metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopro- ·.; 30 108861 6 j pyyli-, butyyli-, sek-butyyli-, t-butyyli-, isobutyyli-, pentyyli-, 2-metyylibutyy-li-, 3-metyylibutyyli-, 2,2-dimetyylipropyyli-, heksyyli-, 2-metyylipentyyli-, 3-metyylipentyyli-, 4-metyylipentyyli-, 3,3-dimetyylibutyyli- ja 2-etyylibutyyliryh-mät. Edullisesti: R1 on alkyyliryhmä, jossa on 2—5 hiiliatomia, varsinkin etyyli-, 5 propyyli- tai butyyliryhmä; R2 ja R3 on kumpikin metyyli-, etyyli-, isopropyyli-, t-butyyli-, isobutyyli- tai 3,3-dimetyylibutyyliryhmä; ja R4 on alkyyliryhmä, jossa on 1—4 hiiliatomia, varsinkin metyyli- tai etyyliryhmä.
Kun R2 tai substituentti o: on alkyyliaminoryhmä, dialkyyliaminoryhmä, alkyylikar-10 bonyyliryhmä, alkoksiryhmä, alkyylitioryhmä tai substituoitu alkyyliryhmä, alkyyliryhmä tai jokainen sellainen voi olla mikä vain niistä alkyyliryhmistä, joissa on 1—6 hiiliatomia, joista annettiin esimerkkejä edellä ryhmän R1 yhteydessä ja on edullisesti sellainen ryhmä, jossa on 1—4 hiiliatomia. Metyyli- ja etyyliryhmät ovat erityisen
S
edullisia.
15
Erityisiä esimerkkejä sellaisista mono-ja dialkyyliaminoryhmistä ovat metyyliamino-, etyyliamino-, propyyliamino-, isopropyyliamino-, butyyliamino-, isobutyyliami-no-, sek-butyyliamino-, t-butyyliamino-, pentyyliamino- heksyyliamino-, ' , dimetyyliamino-, dietyyliamino-, dipropyyliamino-, di-isopropyyliamino-, dibutyy- 20 liamino-, di-isobutyyliamino-, di-t-butyyliamino-, N-etyyli-N-metyyliamino-, N- ' ’ ’. ' metyyli-N-propyy liamino-, N-etyyli-N-propyy liamino-, N-metyyli-N-isopropyy- liamino-, N-metyyli-N-butyyliamino- ja N-metyyli-N-t-butyyliaiminoryhmät.
Erityisiä esimerkkejä sellaisista alkyylikarbonyyliryhmistä, joissa on 2—7 hiiliatomia, 25 ovat asetyyli-, propionyyli-, butyryyli-, isobutyryyli-, valeryyli-, isovaleryyli-, · pivaloyyli-, heksanoyyli- ja heptanoyyliryhmät, joista edullisia ovat asetyyli- ja : : propionyyliryhmät.
Erityisiä esimerkkejä sellaisista alkoksiryhmistä, joissa on 1—6 hiiliatomia, ovat 30 metoksi-, etoksi-, propoksi-, isopropoksi-, butoksi-, sek-butoksi-, t-butoksi-, isobutoksi-, pentyylioksi-, 2-metyylibutoksi-, 3-metyylibutoksi-, 2,2-dimetyylipro-poksi-, heksyylioksi-, 2-metyylipentyylioksi-, 3-metyylipentyylioksi-, 4-metyyli- 108861 7 pentyylioksi-, 3,3-dimetyylibutoksi- ja 2-etyylibutoksiryhmät, joista edullisia ovat metoksi- ja etoksiryhmät.
Erityisiä esimerkkejä sellaisista alkyylitioryhmistä, joissa on 1—6 hiiliatomia, ovat 5 metyylitio-, etyylitio-, propyylitio-, isopropyylitio-, butyylitio-, sek-butyylitio-, t-butyylitio-, isobutyylitio-, pentyylitio-, 2-metyylibutyylitio-, 3-metyylibutyylitio-, 2,2-dimetyylipropyylitio-, heksyylitio-, 2-metyylipentyylitio-, 3-metyylipentyyli-tio-, 4-metyylipentyylitio-, 3,3-dimetyylibutyylitio- ja 2-etyylibutyylitioryhmät, joista edullisia ovat metyylitio- ja etyylitioryhmät.
10
Kun R2 on substituoitu alkyyliryhmä, alkyyliryhmässä itsellä on 1—6 hiiliatomia ja on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit a, jotka määriteltiin edellä. Sellaisten substituenttien määrää ei erityisemmin rajoiteta, paitsi ehkä substituoitavien hiiliatomien lukumäärällä tai mahdolli-15 sesti eteerisillä esteillä; edullinen lukumäärä substituentteja riippuu substituentin laadusta. Siten, kun substituentti on halogeeniatomi, edullinen lukumäärä on 1—5 (1—3, kun kyseessä on substituoidut metyyliryhmät), edullisemmin 2—5 (2 tai 3, ’ kun kyseessä on substituoidut metyyliryhmät). Kun kyse on muista substituenteista, ' , yksi ainoa substituentti on edullinen. Kun substituentteja on kaksi tai useampi, nämä 20 voivat olla samanlaisia tai erilaisia. Esimerkkejä sellaisista substituenteista ovat: !.‘Y halogeeniatomit, kuten fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomit, joista fluori- ja ’ > y klooriatomit ovat edullisia, fluoriatomin ollessa edullisin; hydroksiryhmät; aminoryh- mät; alkyyliamino- ja dialkyyliaminoryhmät, kuten ne, joista annettiin esimerkkejä edellä ryhmän R2 yhteydessä; formyyliryhmä; alkyylikarbonyyli-, alkoksi- ja 25 alkyylitioryhmät, kuten ne, joista annettiin esimerkkejä edellä ryhmän R2 yhteydessä; ; · syanoryhmät; ja nitroryhmät. Esimerkkejä sellaisista substituoiduista alkyyliryhmistä : *;": ovat trifluorimetyyli-, pentafluorietyyli-, heptafluoripropyyli-, hydroksimetyyli-, ; 1-hydroksietyyli-, 2-hydroksietyyli-, 1-hydroksi-l-metyylietyyli-, 1-hydroksipro- , pyy li-, 1-hydroksi-l-metyylipropyyli-, l-hydroksi-2-metyylipropyyli-, 1 -etyyli-1 - 30 hydrokspropyyli-, l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli-, 2-etyyli-l-hydroksibutyyli-, 2-etyyli-l-hydroksipentyyli-, aminometyyli-, 1-aminoetyyli-, 2-aminoetyyli-, 1-amino-l-metyylietyyli-, 1-aminorpopyyli-, 1-amino-1-metyylipropyyli-, l-amino-2- 8 1 08861 metyylipropyyli-, 1-amino-1-etyylipropyyli-, N-metyyliaminometyyli-, N-etyy-liaminometyyli-, N, N-dimetyyliaminometyyli-, N, N-dietyy liaminometyyli-, formyylimetyyli-, formyylietyyli-, asetyylimetyyli-, asetyylietyyli-, propionyyli-metyyli-, butyryylimetyyli-, isobutyryylimetyyli-, metoksimetyyli-, 1-metoksietyy-5 li-, 2-metoksietyyli-, 1-metoksi-l-metyylietyyli-, 1-metoksipropyyli-, 1-metoksi-l-metyylipropyyli-, l-metoksi-2-metyylipropyyli-, 1-etyyli-1-metoksipropyyli-, 1-j metoksi-2,2-dimetyylipropyyli-, 1-etyyli-1-metoksibutyyli-, metyylitiometyyli-, etyylitiometyyli-, 1-metyylitioetyyli-, 2-metyylitioetyyli-, syanometyyli-, 1-syanoetyyli-, 2-syanoetyyli-, nitrometyyli-, 1-nitroetyyli- ja 2-nitroetyyliryhmät, 10 joista edullisia ovat trifluorimetyyli-, pentafluorietyyli-, hydroksimetyyli-, 1- i hydroksietyyli-, 1-hydroksi-l-metyylietyyli-, 1-hydroksipropyyli-, l-hydroksi-2- meyylipropyyli-, l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli-, aminometyyli-, N-metyyliaminometyyli-, N, N-dimetyyliaminometyyli-, N,N-dietyyliaminometyyli-, asetyylimetyyli-, propionyylimetyyli-, metoksimetyyli- ja 1-metoksi-l-metyy-15 lietyyliryhmät.
Kun R1 tai R2 on substituoimaton alkenyyliryhmä tai R2 on substituoitu alkenyyli- * « · * ; ’ ryhmä, tämä voi olla mikä vain alkenyyliryhmä, jossa on 2—6 hiiliatomia ja se voi ' , olla suora tai haarautunut ketju. Esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat vinyyli-, 20 allyyli-, 1-propenyyli-, isopropenyyli-, 1-butenyyli-, 2-butenyyli-, 2-metyyli-l- propenyyli-, 1-pentenyyli-, 2-pentenyyli-, 3-metyyli-2-butenyyli- ja 1-heksenyyli-\.; * φ ryhmät, joista ne ryhmät, joissa on 2—4 hiiliatomia, ovat edullisia ja ne, joissa on t $ » 3 tai 4 hiiliatomia, ovat edullisempia. Kun kyseessä on ryhmä R1, on edullista, että alkenyyliryhmissä on 3 tai 4 hiiliatomia, varsinkin 1-propenyyli- ja 1-butenyyliryh-25 mät. Kun kyseessä on ryhmä R2, on edullista, että alkenyyliryhmissä on 3 tai 4 ; hiiliatomia, varsinkin isopropenyyli- ja 2-metyyli-l-propenyyliryhmät.
: , ’ Kun R2 on substituoitu alkenyyliryhmä, substituentti tai substituentit voidaan valita , ryhmästä, johon kuuluu substituentit a, jotka määriteltiin ja joista annettiin esimerk- 30 kejä edellä. Kuten ennen, näiden substituenttien lukumäärää ei erityisemmin rajoite- ♦ I · ta, paitsi substituoitavien hiiliatomien lukumäärällä ja mahdollisesti eteerisillä esteillä, ja edullinen lukumäärä substituentteja riippuu substituentin laadusta. Tässä 108861 9 tapauksessa, kun substituentti on halogeeniatomi, edullinen lukumäärä on 1—3. Kun kyse on muista substituenteista, yksi ainoa substituentti on edullinen. Kun substi-tuentteja on kaksi tai useampi, nämä voivat olla samanlaisia tai erilaisia. Esimerkkejä sellaisista substituoiduista ryhmistä ovat 2,2-difluorivinyyli-, 2,2-dikloorivinyyli-, 5 3-hydroksi-l-propenyyli-, 3-hydroksi-2-metyy 1 i-1 -propenyyli-, 3-amino-l-propenyy- li-, 3-amino-2-metyyli-l-propenyyli-, 3-metyyliamino-l-propenyyli-, 3-metyyliami-no-2-metyyli-l-propenyyli-, 3-(N,N-dimetyyliamino)-l-propenyyli-, 3-(N,N-dimetyyliamino)-2-metyyli-l-propenyyli-, 3-formyyli-l-propenyyli-, 3-formyyli-2-metyyli-l-propenyyli-, 2-asetyylivinyyli-, 2-propionyylivinyyli-, 3-metoksi-l-10 propenyyli-, 3-metoksi-2-metyyli-l-propenyyli-, 3-metyylitio-l-propenyyli-, 3- metyy litio-2-metyy li-1 -propenyyli-, 3-syano-1 -propenyyli-, 3-syano-2-metyyli-1 -propenyyli-, 3-nitro-l-propenyyli- ja 2-metyyli-3-nitro-l-propenyyliryhmät, joista edullisia ovat 2,2-difluorivinyyli-, 2,2-dikloorivinyyli-, 3-hydroksi-l-propenyyli-, 3-hydroksi-2-metyyli-l-propenyyli-, 3-metoksi-l-propenyyli- ja 3-metoksi-2-15 metyyli-l-propenyyliryhmät.
Kun R1, R2 tai R4 on sykloalkyyliryhmä tai R2 on substituoitu sykloalkyyliryhmä, » · · : ’ tässä voi olla 3—8, edullisesti 3—6, hiiliatomia ja esimerkkejä ovat syklopropyy-li-, I * * • , syklobutyyli-, syklopentyyli-, sykloheksyyli-, sykloheptyyli- ja syklo-oktyyli- 20 ryhmät, joista syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklopentyyli- ja sykloheksyyliryh- mät ovat edullisia. Kun kyseessä on ryhmät R1 ja R4, syklopropyyliryhmät ovat ’ . _ edullisia. Kun kyseessä on ryhmä R2, syklopentyyli- ja sykloheksyyliryhmät ovat i edullisia.
25 Kun R2 on substituoitu sykloalkyyliryhmä, tämä voi olla mikä vain sykloalkyyliryh-•:. mistä, joista annettiin esimerkkejä edellä, joissa on edullisesti 3—6 rengashiiliatomia
I · I I
; ;ja voivat olla substituoituja ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, : V johon kuuluu substituentit a, jotka määriteltiin ja joista annettiin esimerkkejä edellä.
! I
, ’. Kuten aikaisemmin, sellaisten substituenttien lukumäärää ei erityisemmin rajoiteta, I t ‘* 30 paitsi substituoitavien hiiliatomien lukumäärällä ja mahdollisesti eteerisillä esteillä, ,". ja edullinen lukumäärä substituentteja riippuu substituentin laadusta. Tässä tapaukses sa, kun substituentti on halogeeniatomi, edullinen lukumäärä on 1—3. Kun kyse on 108861 ίο muista substituenteista, yksi ainoa substituentti on edullinen. Kun substituentteja on kaksi tai useampi, nämä voivat olla samanlaisia tai erilaisia. Esimerkkejä sellaisista substituoiduista ryhmistä ovat 1-kloorisyklopentyyli-, 1-kloorisykloheksyyli-, 1-hydroksisyklopropyyli-, 1-hydroksisyklobutyyli-, 1-hydroksisyklopentyyli-, 3- 5 hydroksisyklopentyyli-, 1-hydroksisykloheksyyli-, 4-hydroksisykloheksyyli-, 1- hydroksisykloheptyyli-, 1-aminosyklopentyyli-, 1-aminosykloheksyyli-, l-(metyy-liamino)syklopentyyli-, 1 -(metyyliamino)sykloheksyyli-, 1 -(N, N-dimetyyliamino)sy-klopentyyli-, l-(N,N-dimetyyliamino)sykloheksyyli-, 1-formyylisyklopentyyli-, 1-formyylisykloheksyyli-, 1-asetyylisyklopentyyli-, 1-asetyylisykloheksyyli-, 1- 10 metoksisyklopropyyli-, 1-metoksisyklobutyyli-, 1-metoksisyklopentyyli-, 1- metoksisykloheksyyli-, 1-metyylitiosyklopentyyli-, 1-metyylitiosykloheksyyli-, 1-syanosyklopentyyli-, 1-syanosykloheksyyli-, 1-nitrosyklopentyyli- ja 1-nitrosyk-loheksyyliryhmät, joista edullisia ovat 1-hydroksisyklopentyyli-, 1-hydroksisykloheksyyli-, 1-metoksisyklopentyyli- ja 1-metoksisykloheksyyliryhmät.
15
Kun R2 tai substituentti a on halogeeniatomi, tämä voi esimerkiksi olla fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomi, edullisesti fluori-, kloori- tai bromiatomi, edullisemmin : · : fluori- tai klooriatomi.
:. ·, ·' 20 Kun R5 tai Z on alkyleeniryhmä, tämä voi olla suora tai haarautunut ketju, jossa on :.: : 1—4, edullisesti 1 tai 2, hiiliatomia. Kun "vapaa" valenssi esiintyy samassa hiiliato- .· missä, näitä ryhmiä joskus kutsutaan "alkylideeni" ryhmiksi, vaikkakin ryhmiä, ' ' ' joissa "vapaa" valenssi on läsnä samassa hiiliatomissa ja niitä jossa se esiintyy eri atomeissa, tässä yhteisesti kutsutaan "alkyleeni" ryhmiksi, mikä on tavanomai-25 sempaa. Esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat metyleeni-, etyleeni-, trimetyleeni-, tetrametyleeni-, etylideeni-, propylideeni-, butylideeni- ja isobutylideeniryhmät, edullisesti metyleeni- ja etyleeniryhmät ja edullisimmin metyleeniryhmä.
Kun R3 tai B on suojattu karboksiryhmä, tai R6 on karboksia suojaava ryhmä, 30 karboksia suojaava ryhmä voi olla jokin niistä, jotka ovat hyvin tunnettuja synteettisen orgaanisen kemian alalla tai se voi olla esterijäännös, joka voidaan muuttaa . : karboksiryhmäksi elävässä kehossa. Esimerkkejä sellaisista suojaryhmistä ovat: 108861 11 alkyyliryhmät, joissa on 1—6 hiiliatomia, kuten ne, joista annettiin esimerkkejä edellä alkyyliryhmien yhteydessä joita ryhmiä R1 voi edustaa, erityisesti metyyli-, etyyli- ja t-butyyliryhmät; 5 haloakyyliryhmät, joissa on 1—6 hiiliatomia, edullisesti 1—4, hiiliatomia, kuten trifluorimetyyli-, 2,2,2-trifluoretyyli-, 2,2,2-trikoorietyyli-, 2-fluorietyyli-, 2-kloorietyyli-, 2-jodietyyli-, 3-klooripropyyli-, 4-fluoributyyli- ja 6-jodiheksyyli-ryhmät, edullisesti 2,2,2-trikloorietyyli- ja 2-kloorietyyliiyhmät; 10 hydroksialkyyliryhmät, joissa on 1—6, edullisesti 2—4, hiiliatomia ja joissa on yksi tai useampi, edullisesti 1 tai 2, hydroksiryhmää, kuten hydroksimetyyli-, 2-hydrok-setyyli-, 2,3-dihydroksipropyyli-, 3-hydroksipropyyli-, 3,4-dihydroksibutyyli-, 4-hydroksibutyyli-, 5-hydroksipentyyli- ja 6-hydroksiheksyyliryhmät, edullisesti 2-hydroksietyyliryhmä; 15 alkoksialkyyli- ja alkoksialkosialkyyliryhmät, joissa alkoksiryhmässä tai jokaisessa sellaisessa ja alkyyliryhmässä kummassakin on 1—6, edullisesti 1—4, edullisemmin 1 tai 2, hiiliatomia, kuten metoksimetyyli-, 2-metoksietyyli-, 2-etoksietyyli- ja 2- : : : metoksietoksimetyyliryhmät, edullisesti metoksimetyyliryhmä; 20 ,: · fenasyyliryhmä; ' .' ‘ alkoksikarbonyylialkyyliryhmät, jossa alkoksiryhmässä ja alkyyliryhmässä kummas sakin on 1—6, edullisesti 1—4, edullisemmin 1 tai 2, hiiliatomia, kuten metoksikar- 25 bonyylimetyyliryhmä; ' syanoalkyyliryhmät, joissa alkyyliosassa on 1—6, edullisesti 1—4, edullisemmin 1 tai 2, hiiliatomia, kuten syanometyyli- ja 2-syanoetyyliryhmät; ‘ · ' 30 alkyylitiometyyliryhmät, joissa alkyyliosassa on 1—6, edullisesti 1—4, edullisemmin 1 tai 2, hiiliatomia, kuten metyylitiometyyli- ja etyylitiometyyliryhmät; 108861 ä I 12 aryylitiometyyliryhmät, joissa aryyliosassa on 6—10, edullisesti 6 tai 10, hiiliatomia, kuten fenyylitiometyyli- ja naftyylitiometyyliryhmät; alkyylisulfonyylialkyyliryhmät, joissa jokaisessa alkyyliosassa on 1—6, edullisesti 5 1—4, edullisemmin 1 tai 2, hiiliatomia ja joissa alkyylisulfonyyliosan alkyyliryhmä voi olla substituoimaton tai olla substituoitu yhdellä tai useammalla, edullisesti 1—3, halogeeniatomilla, kuten 2-metaanisulfonyylietyyli- ja 2-trifluorimetaanosulfonyy-lietyyliryhmät; 10 aryylisulfonyylialkyyliryhmät, joissa aryyliosassa on 6—10, edullisesti 6 tai 10, hiiliatomia ja alkyyliosassa on 1—6, edullisesti 1—4, edullisemmin 1 tai 2, hiiliatomia, kuten 2-bentseenisulfonyylietyyli- ja 2-tolueenisulfonyylietyyliryhmät; aralkyyliryhmät, joissa alkyyliryhmä on substituoitu yhdellä tai useammalla (edulli-15 sesti 1—3, edullisemmin yhdellä tai kahdella) aryyliryhmällä, joissa jokaisessa on 6—10, edullisesti 6 tai 10, hiiliatomia ja ne on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla alkyyli-, alkoksi- tai halogeenisubstituentilla; alkyyliosassa on 1—6, edullisesti 1—4, edullisemmin 1 tai 2, hiiliatomia ja itse aralkyyliryhmässä on : edullisesti yhteensä 7—13 hiiliatomia aryyli- ja alkyyIlosissa, kuten bentsyyli-, ::: 20 fenetyyli-, 3-fenyylipropyyli-, 4-fenyylibutyyli-, difenyylimetyyli- ja naftyylime- . i tyyliryhmät; • : aryyliryhmät, joissa on 6—10 hiiliatomia, kuten fenyyli- ja naftyyliryhmät; 25 alkanoyylioksialkyyliryhmät, joissa alkanoyyliryhmässä on 1—6, edullisesti 2—5, hiiliatomia ja alkyyliryhmässä on 1—6, edullisesti 1—4, edullisemmin 1 tai 2, ;;; hiiliatomia, kutenformyylioksimetyyli-, asetoksimetyyli-, propionyylioksimetyyli-, butyryylioksimetyyli-, pivaloyylioksimetyyli-, valeryylioksimetyyli-, isovaleryy- : : lioksimetyyli-, heksanoyylioksimetyyli-, 1-formyylioksietyyli-, 1-asetoksietyyli-, 30 1-propionyylioksietyyli-, 1-butyryylioksietyyli-, 1-pivaloyylioksietyyli-, 1-valeryy- lioksietyyli-, 1-isovaleryylioksietyyli-, 1-heksanoyylioksietyyli-, 2-formyyliok-sietyyli-, 2-asetoksietyyli-, 2-propionyylioksietyyli-, 2-butyryylioksietyyli-, 2- 108861 13 pivaloyylioksietyyli-, 2-valeryylioksietyyli-, 2-isovaleryylioksietyyli-, 2-heksanoyy-lioksietyyli-, 1-formyylioksipropyyli-, 1-asetoksipropyyli-, 1-propionyylioksipro-pyyli-, 1-butyryylioksipropyyli-, 1-pivaloyylioksipropyyli-, 1-valeryylioksipropyy-li-, 1-isovaleryylioksipropyyli-, 1-heksanoyylioksipropyyli-, 1-asetoksibutyyli-, 1-5 propionyylioksibutyyli-, 1-butyryylioksibutyyli-, 1-pivaloyylioksibutyyli-, 1-asetoksipentyyli-, 1-propionyylioksipentyyli-, 1-butyryylioksipentyyli-, 1-pivaloyy-lioksipentyyli- ja 1-pivaloyylioksiheksyyliryhmät, joista edullisia ovat formyylioksi-metyyli-, asetoksimetyyli-, propionyylioksimetyyli-, butyryylioksimetyyli-, pivaloyylioksimetyyli-, 1-formyylioksietyyli-, 1-asetoksietyyli-, 1-propionyyliok-10 sietyyli-, 1-butyryylioksietyyli- ja 1-pivaloyylioksietyyliryhmät, edullisempia asetoksimetyyli-, propionyylioksimetyyli-, butyryylioksimetyyli-, pivaloyylioksimetyyli-, 1-asetoksietyyli-, 1-propionyylioksietyyli-, 1-butyryylioksietyyli- ja 1-pivaloyylioksietyyliryhmät ja edullisimpia pivaloyylioksimetyyli- ja 1-pivaloyyliok-1 sietyyliryhmät; 15 sykloalkaanikarbonyylioksialkyyliryhmät, joissa sykloalkaaniryhmässä on 5 tai 6 hiiliatomia ja alkyyliryhmässä on 1—6, edullisesti 1—4, edullisemmin 1 tai 2, ' hiiliatomia, kuten syklopentaanikarbonyylioksimetyyli-, sykloheksaanikarbonyyliok- : : : simetyyli-, 1-syklopentaanikarbonyylioksietyyli-, 1-sykloheksaanikarbonyyliok- : : : 20 sietyyli-, 1-syklopentaanikarbonyylioksipropyyli-, 1-sykloheksaanikarbonyylioksi- propyyli-, 1-syklopentaanikarbonyylioksibutyyli- ja 1-sykloheksaanikarbonyylioksi-: butyyliryhmät, joista edullisia ovat syklopentaanikarbonyylioksimetyyli-, syklohek- saanikarbonyylioksimetyyli-, 1-syklopentaanikarbonyylioksietyyli- ja 1-syklohek-saanikarbonyylioksietyyliryhmät; 25 alkoksikarbonyylioksialkyyliryhmät, joissa alkoksiryhmässä ja alkyyliryhmässä kummassakin on 1—6, edullisesti 1—5, edullisemmin 1 tai 2, hiiliatomia alkyyliosal-le ja edullisesti 1—4 hiiliatomia alkoksiosalle, kuten metoksikarbonyylioksimetyyli-, etoksikarbonyylioksimetyyli-, propoksikarbonyylioksimetyyli-, isopropoksikar-30 bonyylioksimetyyli-, butoksikarbonyylioksimetyyli-, isobutoksikarbonyylioksime-' tyyli-, pentyylioksikarbonyylioksimetyyli-, heksyylioksikarbonyylioksimetyyli-, 1- metoksikarbonyylioksietyyli-, 1-etoksikarbonyylioksietyyli-, 1-propoksikarbonyy- 108861 14 lioksoetyyli-, 1 -isopropoksikarbonyylioksietyyli-, 1 -butoksikarbonyy lioksietyyli-, 1 -isobutoksikarbonyylioksietyyli-, 1 -pentyylioksikarbonyylioksietyyli-, 1 -heksyy-lioksikarbonyylioksietyyli-, 2-metoksikarbonyylioksietyyli-, 2-etoksikarbonyyliok-sietyyli-, 2-propoksikarbonyylioksietyyli-, 2-isopropoksikarbonyylioksietyyli-, 2-5 butoksikarbonyy lioksietyyli-, 2-isobutoksikarbonyy lioksietyyli-, 2-pentyylioksi- karbonyylioksietyyli-, 2-heksyylioksikarbonyylioksietyyli-, 1 -metoksikarbonyyliok-I sietyyli-, 1-etoksikarbonyylioksipropyyli-, 1-propoksikarbonyylioksipropyyli-, 1- isopropoksikarbonyylioksipropyyli-, 1-butoksikarbonyylioksipropyyli-, 1-isobutoksi-karbonyylioksipropyyli-, 1 -pentyylioksikarbonyylioksipropyyli-, 1 -heksyylioksikar-10 bonyylioksipropyyli-, 1-metoksikarbonyylioksibutyyli-, 1-etoksikarbonyy lioksibu- tyyli-, 1-propoksikarbonyylioksibutyyli-, 1-isopropoksikarbonyylioksibutyyli-, 1-butoksikarbonyylioksibutyyli-, 1 -isobutoksikarbonyylioksibutyyli-, 1 -metoksikar-bonyylioksipentyyli-, 1 -etoksikarbonyylioksipentyyli-, 1 -metoksikarbonyylioksihek-syyli- ja 1-etoksikarbonyylioksiheksyyliryhmät, joista edullisia ovat metoksikar-15 bonyylioksimetyyli-, etoksikarbonyylioksietyyli-, propoksikarbonyylioksimetyyli-, isopropoksikarbonyylioksimetyyli-, butoksikarbonyylioksimetyyli-, isobutoksikar-bonyylioksimetyyli-, 1-metoksikarbonyylioksietyyli-, 1-etoksikarbonyylioksietyyli-, 1-propoksikarbonyylioksietyyli-, 1-isopropoksikarbonyylioksietyyli-, 1-butöksikar-: : : bonyylioksietyyli-, 1-isobutoksikarbonyylioksietyyli-, 1-metoksikarbonyylioksipro- : : : 20 pyyli-, 1-etoksikarbonyylioksipropyyli-, 1-propoksikarbonyylioksipropyyli-, 1- isopropoksikarbonyylioksipropyyli-, 1-butoksikarbonyylioksipropyyli-, 1-isobutoksi-karbonyylioksipropyyli-, 1-metoksikarbonyylioksibutyyli-, 1-etoksikarbonyylioksi-butyyli-, 1-propoksikarbonyylioksibutyyli-, 1-isopropoksikarbonyylioksibutyyli-, 1 -butoksikarbonyylioksibutyyli- ja 1 -isobutoksikarbonyylioksibutyyliryhmät, 25 edullisempia metoksikarbonyylioksimetyyli-, etoksikarbonyy lioksimetyyli-, propok sikarbonyylioksimetyyli-, isopropoksikarbonyylioksimetyyli-, butoksikarbonyyliok-simetyyli-, isobutoksikarbonyylioksimetyyli-, 1-metoksikarbonyylioksietyyli-, 1-etoksikarbonyylioksietyyli-, 1-propoksikarbonyylioksietyyli-, 1-isopropoksikar-bonyylioksietyyli-, 1-butoksikarbonyylioksietyyli- ja 1-isobutoksikarbonyyliok-30 sietyyliryhmät ja edullisimpia metoksikarbonyylioksimetyyli-, etoksikarbonyylioksi- metyyli-, isopropoksikarbonyylioksimetyyli-, 1-metoksikaronyylioksietyyli-, 1-etoksikarbonyylioksietyyli- ja 1-isopropoksikarbonyylioksietyyliryhmät; ! 15 108861 j sykloalkoksikarbonyylioksialkyyliryhmät, joissa sykloalkaaniryhmässä on 5 tai 6 hiiliatomia ja alkyyliryhmässä on 1—6, edullisesti 1—4, edullisemmin 1 tai 2, hiiliatomia, kuten syklopentyylioksikarbonyylioksimetyyli-, sykloheksyylioksikar-bonyylioksimetyyli-, 1 -syklopentyylioksikarbonyylioksetyyli-, 1 -sykloheksyylioksi-5 karbonyylioksietyyli-, 1-syklopentyylioksikarbonyylioksipropyyli-, 1-sykloheksyy-lioksikarbonyylioksipropyyli-, 1-syklopentyylioksikarbonyylioksibutyyli- ja 1-sykloheksyylioksikarbonyylioksibutyyliryhmät, joista edullisia ovat syklopentyylioksi-karbonyylioksimetyyli-, sykloheksyylioksikarbonyylioksimetyyli-, 1-syklopentyy-lioksikarbonyylioksietyyli- ja 1-sykloheksyylioksikarbonyylioksietyyliryhmät; 10 (5-aryyli- tai 5-alkyyli-2-okso-l ,3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmät, joissa aryyliosas-sa on 6—10, edullisesti 6 tai 10, hiiliatomia ja on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla alkyyli-, alkoksi- tai halogeenisubstituentilla ja alkyyliosassa on 1—6, edullisesti 1—4, edullisemmin 1 tai 2, hiiliatomia, kuten (5-fenyyli-2-okso-l,3-15 dioksolen-4-yyli)metyyli-, [5-(4-metyylifenyyli)-2-okso-l ,3-dioksolen-4-yyli]metyy-li-, [5-(4-metoksifenyyli)-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli]metyyli-, [5-(4-fluorifenyyli>- 2-okso-l ,3-dioksolen-4-yyli]metyyli-, [5-(4-kloorifenyyli)-2-okso-l,3-dioksolen-4-: ·. *. yylijmetyyli-, (5-metyyli-2-okso-l ,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-, (5-etyyli-2-okso-l ,3- dioksolen-4-yy li] metyyli-, (5-propyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli]metyyli-, (5-: 20 isopropyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli]metyyli-ja(5-butyyli-2-okso-l,3-dioksolen- : : ’; 4-yyli]metyyliryhmät, joista edullisia ovat 5-fenyyli-2-okso-l ,3-dioksolen-4-yyli)me- : · : tyyli-, (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli- ja (5-etyyli-2-okso-l,3- :·' dioksolen-4-yyli)metyyliryhmät, edullisin (5-metyyli-2-okso-1,3-dioksolen-4-yli)me- tyyliryhmä; ja 25 ftalidyyliryhmä.
’ ’ ‘ Ne edellä olevista suojaryhmistä, jotka sisältävät aryylirenkaita, voivat olla substitu- i, · oituja tai substituoimattomia ja jos ne ovat substituoituja, ne voivat sisältää yhden tai 30 useamman alkyyliryhmän, jossa on 1—6 hiiliatomia, alkoksiryhmän, jossa on 1—6 ; : ; hiiliatomia tai halogeeniatomeja, jotka kaikki voivat erikseen olla, kuten on annettu : esimerkkejä edellä.
108861 i I 16
Edullisia suojaryhmiä ovat: alkyyliryhmät, joissa on 1—4 hiiliatomia; fenyyliryhmä; naftyyliryhmä; bentsyyliryhmä; bentsyyliryhmät, joissa on ainakin yksi substituentti, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu metyyli-, etyyli-, metoksi-, etoksi-, fluori-ja kloorisubstituentit; difenyylimetyyliryhmät; naftyylimetyyliryhmät; alkanoyyliok-5 sialkyyliryhmät, joissa alkanoyyliosassa on 1—5 hiiliatomia ja alkyyliosassa on 1—4 hiiliatomia; sykloalkaanikarbonyylioksialkyyliryhmät, joissa sykloalkaaniosassa on 5 tai 6 hiiliatomia ja alkyyliosassa on 1—4 hiiliatomia; alkoksikarbonyylioksialkyyli-ryhmät, joissa alkoksi- ja alkyyliosissa kummassakin on 1—4 hiiliatomia; sykloalkok-sikarbonyylioksialkyyliryhmät, joissa sykloalkaaniosassa on 5 tai 6 hiiliatomia ja 10 alkyyliosassa on 1—4 hiiliatomia; (5-fenyyli- tai 5-alkyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yylijmetyyliryhmät, joissa alkyyliosassa on 1—4 hiiliatomia; ja ftalidyyliryhmä.
Edullisempia suojaryhmiä ovat: alkyyliryhmät, joissa on 1—4 hiiliatomia; bentsyyliryhmä; alkanoyylioksialkyyliryhmät, joissa alkanoyyliosassa on 1—5 hiiliatomia ja 15 alkyyliosassa on 1 tai 2 hiiliatomia; sykloalkaanikarbonyylioksialkyyliryhmät, joissa sykloalkaaniosassa on 5 tai 6 hiiliatomia ja alkyyliosassa on 1 tai 2 hiiliatomia; alkoksikarbonyylioksialkyyliryhmät, joissa alkoksiosassa on 1—4 hiiliatomia ja alkyyliosassa on 1 tai 2 hiiliatomia; sykloalkoksikarbonyylioksialkyyliryhmät, joissa ;' ·'; sykloalkaaniosassa on 5 tai 6 hiiliatomia ja alkyyliosassa on 1 tai 2 hiiliatomia; (5- : : *: 20 fenyyli- tai 5-alkyyli-2-okso-l ,3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmät, joissa alkyyliosas- : ’: sa on 1 tai 2 hiiliatomia; ja ftalidyyliryhmä.
I . · »
Vielä edullisempia suojaryhmiä ovat: alkanoyylioksialkyyliryhmät, joissa alkanoyyliosassa on 2—5 hiiliatomia ja alkyyliosassa on 1 tai 2 hiiliatomia; alkoksikarbonyy-25 lioksialkyyliryhmät, joissa alkoksiosassa on 1—4 hiiliatomia ja alkyyliosassa on 1 tai 2 hiiliatomia; sykloalkoksikarbonyylioksialkyyliryhmät, joissa sykloalkaaniosassa on 5 tai 6 hiiliatomia ja alkyyliosassa on 1 tai 2 hiiliatomia; ja (5-metyyli-2-okso-l,3-’ dioksolen-4-yyli)metyyliryhmä.
30 Edullisimmat suojaryhmät ovat: asetoksimetyyliryhmä; pivaloyylioksimetyyliryhmä, etoksikarbonyylioksimetyyliryhmä, l-(etoksikarbonyylioksi)etyyliryhmä, isopropok-sikarbonyylioksimetyyliryhmä, l-(isopropoksikarbonyylioksi)etyyliryhmä, syklohek- 108861 syylioksikarbonyylioksimetyyliryhmä, l-(sykloheksyylioksikarbonyylioksi)etyyliryh-mä ja (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmä.
Esillä olevan keksinnön yhdisteet voivat muodostaa suoloja. Näiden suolojen laatua 5 ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että kun ne on tarkoitettu terapeuttiseen käyttöön, ne ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä, mitä kuten hyvin tidetään, tarkoittaa sitä, että ne eivät ole vähemmän aktiivisia (tai liian paljon vähemmän aktiivisia) tai myrkyllisempiä (tai liian paljon myrkyllisempiä) kuin emäyhdiste. Siten, koska esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste sisältää ainakin yhden emäsryhmän molekyylis-10 sään, se voi muodostaa happoadditiosuoloja. Esimerkkejä sellaisista happoaddi-tiosuoloista ovat: suolat epäorgaanisten happojen kanssa, joita happoja ovat halo-geenivetyhapot (kuten fluorivetyhappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo tai kloorive-tyhappo), typpihappo, hiilihappo, rikkihappo tai fosforihappo, suolat alempien alkyylisulfonihappojen kanssa, joita happoja ovat metaanisulfonihappo, trifluorime-15 taanisulfonihappo tai etaanisulfonihappo; suolat aryylisulfonihappojen kanssa, joita happoja ovat bentseenisulfonihappo tai p-tolueenisulfonihappo; ja suolat orgaanisten karboksyylihappojen kanssa, joita happoja ovat etikkahappo, fumariinihappo, *'. ’. viinihappo, oksaalihappo, maleiinihappo, omenahappo, sukkiinihappo, bentsoehappo, : mantelihappo, askorbiinihappo, maitohappo, glukonihappo tai sitruunahappo.
: 20 Tällaisia happoadditiosuolat voidaan valmistaa antamalla kaavan (I) mukaisen : : : yhdisteen reagoida hapon kanssa tavanomaisissa olosuhteissa.
’. · ·' Myös, kun esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste on sellainen, jossa R/3 ja/tai B
on karboksiryhmä tai tetratsoliryhmä ja/tai X on kaavan -C(COOR6) = mukainen 25 ryhmä, jossa R6 on vetyatomi, tämän yhdiste reaktio emäksen kanssa antaa suolan. Esimerkkejä sellaisista suoloista ovat: suolat alkalimetallin kanssa, kuten natriumin, kaliumin tai litiumin; suolat maa-alkalimetallin kanssa, kuten bariumin tai kalsiumin; ' suolat muun metallin kanssa, kuten magnesiumin tai alumiinin; ammoniumsuolat; ja : , ; orgaaniset emässuolat, kuten suolat trietyyliamiinin, di-isopropyyliamiinin, syklohek- 30 syyliamiinin, guanidiinin tai disykloheksyyliamiinin kanssa.
Esillä olevan keksinnön yhdisteet voivat sisältää yhden tai useamman asymmetrisen ί 18 108861 hiiliatomin molekyyleissään ja voivat siten muodostaa optisia isomeerejä. Vaikka näitä kaikkia tässä esitetään yhdellä ainoalla molekyylikaavalla, esillä olevaan keksintöön kuuluu sekä yksittäiset eristetyt isomeerit että niiden seokset, mukaanlukien niiden rasemaatit. Kun stereospesifisiä synteesitekniikoita käytetään tai optisesti 5 aktiivisia yhdisteitä käytetään lähtöaineena, yksittäiset isomeerit voidaan valmistaa suoraan; toisaalta jos valmistetaan isomeerien seos, yksittäiset isomeerit voidaan saada tavanomaisilla erottelutekniikoilla.
Edullisia luokkia esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat ne kaavan (I) 10 mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja esterit, joissa: l(i). A on kaavan (Ha) mukainen ryhmä ja R1 on alkyyliryhmä, jossa on 2—4 hiiliatomia, alkenyyliryhmä, jossa on 3—5 hiiliatomia, alkoksialkyyliryhmä, jossa alkoksiosassa on 1—3 hiiliatomia ja alkyyliosassa on 1 tai 2 hiiliatomia, alkyylitioal-15 kyyliryhmä, jossa alkyylitio-osassa on 1—3 hiiliatomia ja alkyyliosassa on 1 tai 2 hiiliatomia tai alkyylitioryhmä, jossa on 1—3 hiiliatomia; 1(H). A on kaavan (Ila) mukainen ryhmä ja R2 on vetyatomi, halogeeniatomi, ;' J ’; alkyyliryhmä, jossa on 1—6 hiiliatomia, alkenyyliryhmä, jossa on 3—6 hiiliatomia : 20 tai substituoitu alkyyliryhmä, jossa on 1—6 hiiliatomia ja joka on substituoitu * : ’: halogeeniatomilla tai hydroksiryhmällä; l(iii). A on kaavan (Ha) mukainen ryhmä ja R3 on karboksiryhmä, suojattu karboksiryhmä, karbamoyyliryhmä tai tetratsol-5-yyliryhmä; 25 l(iv). A on kaavan (Ila) mukainen ryhmä ja Z on yksinkertainen sidos, mety-leeniryhmä tai vinyleeniryhmä; : · ja varsinkin ne, joissa A on kaavan (Ila) mukainen ryhmä ja R1 on, kuten määritel- 30 tiin kohdassa l(i), R2 on, kuten määriteltiin kohdassa l(ii), R3 on, kuten määriteltiin ; , ; kohdassa l(iii) ja Z on, kuten määriteltiin kohdassa l(iv).
108861 19 ! 2(i). A on kaavan (Hb) mukainen ryhmä ja R1 on alkyyliryhmä, jossa on 2—4 hiiliatomia, syklopropyyliryhmä, alkoksialkyyliryhmä, jossa alkoksiosassa on 1—3 hiiliatomia ja alkyyliosassa on 1 tai 2 hiiliatomia, alkyylitioalkyyliryhmä, jossa alkyylitioryhmässä on 1—3 hiiliatomia ja alkyyliosassa on 1 tai 2 hiiliatomia, 5 alkoksiryhmä, jossa on 1—3 hiiliatomia tai alkyylitioryhmä, jossa on 1—3 hiiliatomia; 2(ii). A on kaavan (Hb) mukainen ryhmä ja R2 on vetyatomi, halogeeniatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1—4 hiiliatomia; 10 i 2(iii). A on kaavan (Hb) mukainen ryhmä ja R3 on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1—4 hiiliatomia, karboksiryhmä, suojattu karboksiryhmä tai tetratsol-5-yyliryh- mä; 15 2(iv). A on kaavan (Hb) mukainen ryhmä a X on kaavan -CH= mukainen ryhmä, kaavan -N= mukainen ryhmä tai kaavan -C(COOR6)= mukainen ryhmä, jossa R6 on vetyatomi tai karboksia suojaava ryhmä; f I t * * 2(v). A on kaavan (Hb) mukainen ryhmä ja Z on yksinkertainen sidos, mety-: ; _: 20 leeniryhmä tai vinyleeniryhmä; t t t • * I * : '.: ja varsinkin ne, joissa a on kaavan (Hb) mukainen ryhmä ja R1 on, kuten määriteltiin ·.· ' kohdassa 2(i), R2 on, kuten määriteltiin kohdassa 2(ii), R3 on, kuten määriteltiin kohdassa 2(iii), X on, kuten määriteltiin kohdassa 2(iV) ja Z on, kuten määriteltiin 25 kohdassa 2(v).
; 3(i). A on kaavan (Ile) mukainen ryhmä ja R1 on alkyyliryhmä, jossa on 2—4 1. , hiiliatomia, alkoksietyyliryhmä, jossa alkoksiosassa on 1—3 hiiliatomia tai alkyylitio- ' etyyliryhmä, jossa alkyylitio-osassa on 1—3 hiiliatomia; : ' 30 • i : 3(ii). A on kaavan (Ile) mukainen ryhmä ja R2 on vetyatomi, halogeeniatomi tai :‘ : alkyyliryhmä, jossa on 1—4 hiiliatomia; 20 108861 3(iii). A on kaavan (Ile) mukainen ryhmä ja R3 on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1—4 hiiliatomia, karboksiryhmä, suojattu karboksiryhmä tai tetratsol-5-yyliryh-mä; 5 3(iv). A on kaavan (Ile) mukainen ryhmä ja X on kaavan -CH= mukainen ryhmä tai kaavan -N = mukainen ryhmä; 3(v). A on kaavan (Ile) mukainen ryhmä ja Z on yksinkertainen sidos, mety-leeniryhmä tai vinyleeniryhmä; 10 ja varsinkin ne, joissa A on kaavan (Ile) mukainen ryhmä ja R1 on, kuten määriteltiin kohdassa 3(i), R2 on, kuten määriteltiin kohdassa 3(iii), R3 on, kuten määriteltiin kohdassa 3(iii), X on, kuten määriteltiin kohdassa 3(iv) ja Z on, kuten määriteltiin kohdassa 3(v).
15 4. Kun R3 tai B on suojattu karboksiryhmä tai R6 on karboksia suojaava ryhmä, suojaryhmä on alkanoyylioksialkyyliryhmä, jossa alkanoyyliosassa on 2—5 hiiliato- i ': mia ja alkyyliosassa on 1 tai 2 hiiliatomia, alkoksikarbonyylioksialkyyliryhmä, jossa li; alkoksiosassa on 1—4 hiiliatomia ja alkyyliosassa on 1 tai 2 hiiliatomia, sykloalkok- 20 sikarbonyylioksialkyyliryhmä, jossa sykloalkaaniosassa on 5 tai 6 hiiliatomia ja |, * · alkyyliosassa on 1 tai 2 hiiliatomia tai (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyy- * * i ; liryhmä.
5. B on karboksiryhmä tai tetratsol-5-yyliryhmä.
25
Edullisempia esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja esterit, joissa: 6(i). A on kaavan (Ha) mukainen ryhmä ja R1 on etyyli-, propyyli-, butyyli-, 1-30 propenyyli-, 1-butenyyi-, 2-butenyyli-, metoksimetyyli-, etoksimetyyli-, metyyli-tiometyyli-, etyylitiometyyli-, metyylitio- tai etyylitioryhmä; 108861 i ! ! 21 6(ii). A on kaavan (Ila) mukainen ryhmä ja R2 on klooriatomi, bromiatomi tai metyyli-, etyyli-, isopropyyli-, isopropenyyli-, trifluorimetyyli-, pentafluorietyyli-, hydroksimetyyli-, 1-hydroksietyyli-, 1-hydroksi-l-metyylietyyli-, 1-hydroksipropyy-li-, 1-hydroksi-l-metyylipropyyli-, l-hydroksi-2-metyylipropyyli-tai l-hydroksi-2,2-5 dimetyylipropyyliryhmä; 6(iii). A on kaavan (Ha) mukainen ryhmä ja R3 on karboksiryhmä, suojattu karbok-siryhmä, karbamoyyliryhmä tai tetratsol-5-yyliryhmä; 10 6(iv). A on kaavan (Ha) mukainen ryhmä ja Z on yksinkertainen sidos tai mety- leeniryhmä; ja varsinkin ne, joissa A on kaavan (Ha) mukainen ryhmä ja R1 on, kuten määriteltiin kohdassa 6(i), R2 on, kuten määriteltiin kohdassa 6(ii), R3 on, kuten määriteltiin 15 kohdassa 6(iii) ja Z on, kuten määriteltiin kohdassa 6(iv).
7(i). A on kaavan (Hb) mukainen ryhmä ja R1 on etyyli-, propyyli-, syklopropyyli-, :v. metoksi-, etoksi-, propoksi-, metyylitio- tai etyylitioryhmä; . . ·. 20 7(ii). A on kaavan (Hb) mukainen ryhmä ja R2 on vetyatomi, fluoriatomi, klooriato- ·’ mi tai metyyli-, etyyli- tai isopropyyliryhmä; :':': 7(iii). A on kaavan (Hb) mukainen ryhmä ja R3 on vetyatomi tai metyyli-, etyyli-, karboksi-, suojattu karboksi- tai tetratsol-5-yyliryhmä; 25 7(iv). A on kaavan (Ilb) mukainen ryhmä ja X on kaavan -CH= mukainen ryhmä, kaavan -N = mukainen ryhmä tai kaavan -C(COOR6) = mukainen ryhmä, jossa R6 ' ‘ ' on vetyatomi tai karboksia suojaava ryhmä; 30 7(v). A on kaavan (Hb) mukainen ryhmä ja Z on yksinkertainen sidos tai mety- leeniryhmä; 108861 22 ja varsinkin ne, joissa A on kaavan (Ilb) mukainen ryhmä ja R1 on, kuten määriteltiin kohdassa 7(i), R2 on, kuten määriteltiin kohdassa 7(ii), R3 on, kuten määriteltiin kohdassa 7(iii), X on, kuten määriteltiin kohdassa 7(iv) ja Z on, kuten määriteltiin kohdassa 7(v).
5 8(i). A on kaavan (Ile) mukainen ryhmä ja R1 on etyyli-, propyyli-, butyyli-, 2-metoksietyyli- tai 2-metyylitioetyyliryhmä; 8(ii). A on kaavan (Ile) mukainen ryhmä ja R2 on vetyatomi, fluoriatomi, klooriato-10 mi tai metyyli-, etyyli- tai isopropyyliryhmä; 8(iii). A on kaavan (Ile) mukainen ryhmä ja R3 on vetyatomi tai metyyli-, etyyli-, karboksi-, suojattu karboksi- tai tetratsol-5-yyliryhmä; 15 8(iv). A on kaavan (Ile) mukainen ryhmä ja X on kaavan -CH= mukainen ryhmä tai kaavan -N = mukainen ryhmä; .. . 8(v). A on kaavan (Ile) mukainen ryhmä ja Z on yksinkertainen sidos tai mety- •. i leeniryhmä; 20 : . ·. ja varsinkin ne, joissa A on kaavan (Ile) mukainen ryhmä ja R1 on, kuten määritel- : ·. ·. tiin kohdassa 8(i), R2 on, kuten määriteltiin kohdassa 8(ii), R3 on, kuten määriteltiin • : ·. kohdassa 8(iii) ja X on, kuten määriteltiin kohdassa 8(iv) ja Z on, kuten määriteltiin kohdassa 8(v).
25 9. Kun R3 tai B on suojattu karboksiryhmä tai R6 on karboksia suojaava ryhmä, , : · suojaryhmä on asetoksimetyyli-, pivaloyylioksimetyyli-, etoksikarbonyylioksimetyy- :.· ·' li-, isopropoksikarbonyylioksimetyyli-, 1-etoksikarbonyylioksietyyli-, 1-isopropok- • sikarbonyylioksietyyli-, sykloheksyylioksikarbonyylioksimetyyli-, 1-sykloheksyy- :" ‘: 30 lioksikarbonyylioksietyyli- tai(5-metyyli-2-okso-l ,3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmä.
Edullisimmat esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden luokat ovat ne kaavan (I) 108861 23 mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja esterit, joissa: 10(i). A on kaavan (Ila) mukainen ryhmä ja R1 etyyli-, propyyli- tai butyyliryhmä; 5 10(ii). A on kaavan (Ha) mukainen ryhmä ja R2 on klooriatomi tai isopropyyli-, isopropenyyli-, trifluorimetyyli-, pentafluorietyyli-, 1-hydroksietyyli- tai 1-hydroksi- 1-metyylietyyliryhmä; ja R3 on karboksiryhmä, suojattu karboksiryhmä tai tetratsol- 5-yyliryhmä; 10 10(iii). A on kaavan (Ha) mukainen ryhmä ja R2 on l-hydroksi-2-metyylipropyyli- i tai l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyliryhmä ja R3 on karbamoyyliryhmä; 10(iv). A on kaavan (Ha) mukainen ryhmä ja Z on yksinkertainen sidos; 15 ja varsinkin ne, joissa A on kaavan (Ila) mukainen ryhmä ja R1 on, kuten määriteltiin kohdassa 10(i), R2 ja R3 ovat, kuten määriteltiin kohdassa 10 (ii) tai 10(iii) ja Z on, kuten määriteltiin kohdassa 10(iv).
I l(i). A on kaavan (Ilb) mukainen ryhmä ja R1 on etyyli-, propyyli-, syklopropyyli- 20 , etoksi-, metyylitio-tai etyylitioryhmä; II (ii). A on kaavan (Hb) mukainen ryhmä ja R2 on vetyatomi tai metyyliryhmä; ll(iii). A on kaavan (Hb) mukainen ryhmä ja R3 on vetyatomi tai metyyli-, 25 karboksi-, suojattu karboksi- tai tetratsol-5-yyliryhmä; : · 1 l(iv). A on kaavan (Ilb) mukainen ryhmä ja X on kaavan -CH = mukainen ryhmä, ' : : kaavan -N= mukainen ryhmä tai kaavan -C(COOR6)= mukainen ryhmä, jossa R6 ; . , on vetyatomi tai karboksia suojaava ryhmä; I··’· 30 .' ll(v). A on kaavan (Ilb) mukainen ryhmä ja Z on yksinkertainen sidos; 108861 24 f ί ja varsinkin ne, joissa A on kaavan (Ilb) mukainen ryhmä ja R1 on, kuten määriteltiin kohdassa ll(i), R2 on, kuten määriteltiin kohdassa ll(ii), R3 on, kuten määriteltiin kohdassa ll(iii) ja X on, kuten määriteltiin kohdassa 11 (iv) ja Z on, kuten määriteltiin kohdassa ll(v).
5 12(i). A on kaavan (Ile) mukainen ryhmä ja R1 on etyyli-, propyyli-, butyyli-, 2-metoksietyyli- tai 2-metyylitioetyyliryhmä; 12(h). A on kaavan (Ile) mukainen ryhmä ja R2 on vetyatomi tai metyyliryhmä; 10 i 12(iii). A on kaavan (Ile) mukainen ryhmä ja R3 on karboksi, suojattu karboksi- tai tetratsol-5-yyliryhmä; 12(iv). A on kaavan (Ile) mukainen ryhmä ja X on kaavan -CH= mukainen ryhmä; 15 12(v). A on kaavan (Ile) mukainen ryhmä ja Z on yksinkertainen sidos; ja varsinkin ne, joissa A on kaavan (Ile) mukainen ryhmä ja R1 on, kuten määritel-\! tiin kohdassa 12(i), R2 on, kuten määriteltiin kohdassa 12(h), R3 on, kuten määritel- ' . 20 tiin kohdassa 12(iii) ja X on, kuten määriteltiin kohdassa 12(iv) ja Z on, kuten ; '·, määriteltiin kohdassa 12(v).
13. Kun R3 tai B on suojattu karboksiryhmä tai R6 on karboksia suojaava ryhmä, suojaryhmä asetoksimetyyli-, pivaloyylioksimetyyli-, etoksikarbonyylioksimetyyli-, 25 isopropoksikarbonyylioksimetyyli-, 1-etoksikarbonyylioksietyyli-, 1-isopropoksikar-bonyylioksietyyli-, sykloheksyylioksikarbonyylioksimetyyli-, 1-sykloheksyylioksi-karbonyylioksietyyli- tai (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmä.
Erityisiä esimerkkejä esillä olevan keksinnön mukaisista yksittäisistä yhdisteistä 30 annetaan seuraavilla kaavoilla (I-1 )-(1-3), joissa erilaisia symboleita käytetään, kuten on määritelty vastaavissa taulukoissa 1—3, toisin sanoen taulukko 1 liittyy kaavaan (1-1), taulukko 2 liittyy kaavaan (1-2) ja taulukko 3 liittyy kaavaan (1-3). Jotta ei 108861 25 syntyisi epäselvyyksiä, perifeeriset numerointijärjestelmät, joita käytetään tunnistamaan heterosyklisessä renkaassa olevien substituenttien asemia kaavoissa (1-2) ja (I- 3) on esitetty. Olisi huomattava selvyyden takia, että perifeerinen numerointijärjestelmä, jota käytetään tunnistamaan heterosyklisten renkaiden substituenttien asemat 5 kaavassa (1-2), kun X on kaavan -N= mukainen ryhmä, on esitetty osittaisessa kaavassa (1-2), kun taas sitä, jota käytetään tunnistamaan heterosyklisen renkaan substituenttien asemat kaavassa (1-2), kun X on ryhmä, jonka kaava on -CH= tai -C(COOR6)=, on esitetty osittaisissa kaavoissa (I-2b) ja (I-2c). Samoja numerointi-järjestelmiä, jotka ovat International Union of Pure and Applied Chemistry:n 10 suositusten mukaisia, käytetään tämän jälkeen yhdisteiden nimeämiseksi. Taulukoissa käytetään seuraavia lyhennyksiä eri ryhmistä:
Bu butyyli tBu t-butyyli 15 Et etyyli cHx sykloheksyyli
Me metyyli ... Mod (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli * , , ·; · t Pom pivaloyylioksimetyyli . 20 Pr propyyli * e i : ·, cPr syklopropyyli * * * » iPr isopropyyli :1; Tz tetratsol-5-yyli » t t . ( I t 108861 26
/VR2 Rl—<( I
^ —R.3 CH2 I 6 (I-l)
XO-B
Or R2 ^χή VSV Z-R3 L, z-R3 f1 R2 ο (,-2) ri-^X5 (,-2b) Y N^c\
Js. XO-B H Z-r3
Or ,n ^r2 R1—ΓΤ ^
n-^jY
i R2 I Z-R3 j,XX)£ ^ COOR6 Λ Γ\
NOfJ
r*\
Rl-N Z_R3 (1-3) CH2 6
Y XO-B
Or 27 108861
Yhd.
Taulukko 1
nro R1 R2 Z-R3- B
1-1 Et C(Me2)OH COOH COOH
1-2 Pr C(Me2)OH COOH COOH
1-3 Bu C(Me2)OH COOH COOH
1-4 Pr CH2OH COOH COOH
1-5 Bu CH2OH COOH COOH
1-6 Pr CH(Me)OH COOH COOH
1-7 Bu CH(Me)OH COOH COOH
1-8 Pr CH(Me2) COOH COOH
1-9 Bu CH(Me2) COOH COOH
1-10 Pr C(=CH2)Me COOH COOH
1-11 Bu C(=CH2)Me COOH COOH
1-12 Pr Et COOH COOH
1-13 Bu Et COOH COOH
: 1-14 Pr Me COOH COOH
: : : 1-15 Bu Me COOH COOH
1-16 Pr Cl COOH COOH
1-17 Bu Cl COOH COOH
1-18 Pr CF3 COOH COOH
1-19 Bu CF3 COOH COOH
1-20 Pr C2F5 COOH COOH
1-21 Bu C2F5 COOH COOH
1-22 Pr CH(iPr)OH CONH2 COOH
1-23 Bu CH(iPr)OH CONH2 COOH
1-24 Pr CH(tBu)OH CONH2 COOH
1-25 Bu CH(tBu)OH CONH2 COOH
1-26 Pr C(Me2)OH COOEt COOH
1-27 Bu C(Me2)OH COOPom COOH
1 08 861 i
Taulukko 1 (jatk.) 28
Yhd.
nro R1 R2 Z-R3- B
1-28 Pr C(Me2)OH COOMod COOH
1-29 Pr C(Me2)OH COOCH2OCOOEt COOH
1-30 Pr C(Me2)OH COOCH2OCOOiPr COOH
1-31 Pr C(Me2)OH COOCH(Me)OCOOEt COOH
1-32 Pr C(Me2)OH COOCH(MeI)OCOOiPr COOH
1-33 MeCH=CH- C(Me2)OH COOH COOH
I 1-34 EtCH=CH- C(Me2)OH COOH COOH
I 1-35 MeCH=CHCH2- C(Me2)OH COOH COOH
1-36 MeOCH2 C(Me2)OH COOH COOH
1-37 EtOCH2 C(Me2)OH COOH COOH
1-38 MeSCH2 C(Me2)OH COOH COOH
1-39 EtSCH2 C(Me2)OH COOH COOH
1-40 Pr C(Me2)OH Tz COOH
: 1-41 Bu C(Me2)OH Tz COOH
: 1-42 Pr C(Me2)OH COOH Tz 1-43 Bu C(Me2)OH COOH Tz
;;*V 1-44 Pr C(Me2)OH CH2COOH COOH
1-45 Pr iPr CH2COOH COOH
1-46 Pr C(Me2)OH CH=CHCOOH COOH
1-47 Pr iPr CH=CHCOOH COOH
1-48 MeNHCH2 C(Me2)OH COOH COOH
1-49 EtNHCH2 C(Me2)OH COOH COOH
1-50 Pr C(Me2)OH COOEt Tz
Yhd.
Taulukko 2 108861
nro R1 R2 -Z-R3 X B
2-1 Et 7-Me 5-Me =N- COOH
2-2 Pr 7-Me 5-Me =N- COOH
2-3 Bu 7-Me 5-Me =N- COOH
2-4 cPr 7-Me 5-Me =N- COOH
2-5 Et 7-Me H =N- COOH
2-6 Pr 7-Me H =N- COOH
2-7 cPr 7-Me H =N- COOH
2-8 Et 5-Me H =N- COOH
2-9 Pr 5-Me H =N- COOH
2-10 cPr 5-Me H =N- COOH
2-11 Et 7-Me 5-Et =N- COOH
2-12 Et H H =N- COOH
2-13 Pr H H =N- COOH
: 2-14 Et H 5-COOH =N- COOH
: 2-15 Pr H 5-COOH =N- COOH
2-16 Et 7-Me 5-COOH =N- COOH
2-17 Pr 7-Me 5-COOH =N- COOH
2-18 Et H 5-CH2COOH =N- COOH
2-19 Pr H 5-CH2COOH =N- COOH
2-20 Et H 5-CH=CHCOOH =N- COOH
2-21 Pr H 5-CH=CHCOOH =N- COOH
2-22 Et H 6-COOH =CH- COOH
2-23 Pr H 6-COOH =CH- COOH
2-24 Et 7-Me 6-COOH =CH- COOH
2-25 Pr 7-Me 6-COOH =CH- COOH
2-26 Et H H =C(COOH)- COOH
*V·; 2-27 Pr H H -C(COOH)- COOH
• : 2-28 Et H H =C(COOPom)- COOH
Taulukko 2 (jatk.)
Yhd.
108861 30
nro R1 R2 -Z-R3 X B
2-29 Pr H H =C(COOPom)- COOH
2-30 Et H H =C(COOMod)- COOH
2-31 Pr H H =C(COOMod)- COOH
2-32 Et H H =C(COOCH2OCOOEt)- COOH
2-33 Pr H H =C(COOCH2OCOOEt)- COOH
2-34 Et H H =C(COOCH2OCOOcHz)- COOH
2-35 Pr H H =C(COOCH2OCOOcHz)- COOH
2-36 Et H H = C(COOCH(Me)OCOOEt)- COOH
2-37 Pr H H =C(COOCH(Me)OCOOEt)- COOH
2-38 Et H H = C(COOCH(Me)OCOOcHx)- COOH
2-39 Pr H H = C(COOCH(Me)OCOOcHx)- COOH
2-40 EtO 7-Me 5-Me =N- COOH
2-41 PrO 7-Me 5-Me =N- COOH
: 7 2-42 MeS 7-Me 5-Me =N- COOH
7 : 2-43 EtS 7-Me 5-Me =N- COOH
2-44 EtO H H =C(COOH)- COOH
[·}} 2-45 EtO H H =C(COOPom)- COOH
2-46 EtO H H =C(COOMod)- COOH
2-47 EtO H H = C(COOCH2OCOOEt)- COOH
2-48 EtO H H =C(COOCH2OCOOcHx)- COOH
2-49 EtO H H = C(COOCH(me)OCOOEt)- COOH
2-50 EtO H H = C(COOCH(Me)OCOOcHx)- COOH
2-51 Et 7-Me 5-Me =N- Tz 2-52 Et H H =C(COOH)- Tz 2-53 Bu h 5-cooh =ch- cooh
: 2-54 Bu H 5-COOH =CH- COOH
Yhd.
Taulukko 3 108861 31
nro R1 R2 -Z-R3 X B
3-1 Et H 5-COOH =CH- COOH
3-2 Pr H 5-COOH =CH- COOH
3-3 Bu H 5-COOH =CH- COOH
3-4 Et H 5-Tz =CH- COOH
3-5 Pr H 5-Tz =CH- COOH
3-6 Bu H 5-Tz =CH- COOH
3-7 Et 4-Me 5-COOH =CH- COOH
3-8 Pr 4-Me 5-COOH =CH- COOH
3-9 Bu 4-Me 5-COOH =CH- COOH
3-10 Pr 4-Et 5-COOH =CH- COOH
3-11 Pr 4-iPr 5-COOH =CH- COOH
3-12 Pr 4-CH2OH 5-COOH =CH- COOH
3-13 Pr 4-CH(Me)OH 5-COOH =CH- COOH
: 3-14 Pr 4-C(Me2)OH 5-COOH =CH- COOH
: 3-15 Pr H 5-COOH =N- COOH
3-16 Pr 2-Me 5-COOH =N- COOH
\·}} 3-17 Pr 4-Me 5-COOH =N- COOH
3-18 cPr H 5-COOH =CH- COOH
3-19 MeOCH2CH2 H 5-COOH =CH- COOH
3-20 Pr H 5-COOH =CH- Tz
3-21 Pr H 5-CH2COOH =CH- COOH
3-22 Pr H 5-CH=CHCOOH =CH- COOH
:·. 3-23 Pr H 5-COOPom =CH- COOH
3-24 Pr H 5-COOMod =CH- COOH
3-25 Pr h 5-cooEt =ch- tz
: i 3-26 Bu H 4-COOH =CH- COOH
108861 32
Edellä olevista yhdisteistä seuraavat ovat edullisia, eli yhdisteet nrot 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-21, 1-22, 1-23, 1-24, 1-25, 1-27, 1-28, 1-29, 1-30, 1-31, 1-32, 1-36, 1-37, 1-38, 1- 39, 1-40, 1-41, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-8, 2-9, 2-10, 2-12, 2-13, 2-14, 2-5 15, 2-26, 2-27, 2-28, 2-29, 2-30, 2-31, 2-32, 2-33, 2-34, 2-35, 2-36, 2-37, 2- 38, 2-39, 2-40, 2-44, 2-45, 2-46, 2-47, 2-48, 2-49, 2-50, 3-1, 3-2, 3-3, 3- 4, 3-5, 3-6, 3-8, 3-11, 3-12, 3-13, 3-14, 3-16, 3-23 ja 3-24.
Edullisempia yhdisteitä ovat yhdisteet nro 1-2, 1-3, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-22, 10 1-23, 1-24, 1-25, 1-27, 1-28, 1-29, 1-30, 1-31, 1-32, 1-40, 1-41, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 2-26, 2-27, 2-28, 2-29, 2-30, 2-31, 2,32, 2-33, 2,34, 2-35, 2-40, 2-44, 2-45, 2-46, 2-47, 2-48, 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5 ja 3-6.
t
Edullisimpia yhdisteitä ovat yhdisteet nrot: 15 1-2.4-(1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-1 -[(2 ’ -oksalobifenyyli-4-yyli)metyy li] -2-propyy-li-imidatsoli-5 -karboksyy lihappo; ;' · *: 1-6. 4-(l-hydroksietyyli)-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-propyyli-imidat- j : 20 soli-5-karboksyylihappo; : ’ : 1-8. 4-isopropyyli-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-propyyli-imidatsoli-5- v : karboksyy lihappo; 25 1-22. 4-(l-hydroksi-2-metyylipropyyli)-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]-2- propyyli-imidatsoli-5-karboksyy lihappo; ’ 1-24.4-(l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]-2- :.: - propyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo; 30 ; 1-27. pivaloyylioksimetyyli-4-( 1-hydroksi-1-metyylietyyli)-1-[(2’-oksalobifenyyli-4- : yyli)metyyli]-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo; 108861 33 1 -28. (5-metyyli-2-okso-1,3-dioksolen-4-yyli)metyyli4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-1 - [(2 ’ -oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli] -2-propyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo; 1 -40. (4 ’ - [4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-5-(tetratsol-5-yyli)imidatsol-1 -5 yylimetyyli]bifenyyli-2-yyli)glyoksyylihappo; 2-1. 2-etyyli-5,7-dimetyyli-3-(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)-metyyli-3H-imidatso[4,5- b]pyridiini; 10 2-2. 5,7dimetyyli-3-(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)-metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridii- ni; 2-26. 2-etyyli-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksyyli-happo; 15 2-28. pivaloyylioksimetyyli-2-etyyli-2-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]bentsimi-datsoli-7 -karboksylaatti;
• · I
• · • « ;' · ’; 2-30. (5-metyyli-2-okso-l ,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-2-etyyli-l-[(2’-oksalobifenyy- ; 20 li-4-yyli)metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaatti; I * » * » < i #» * \ 1 : 2-44. 2-etoksi-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksyyli- happo; 25 2-45. pivaloyylioksimetyyli-2-etoksi-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]bentsimi- datsol i-7 -karboksylaatti; * < < * 2-46. (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-2-etoksi-l-[(2’-oksalobifenyy-*,; · li-4-yyli)metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksylaatti; 30 > * , : ; 3-2. 2-{N-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]-N-propyyliamino}mikotiinihappo; ja t I 1 108861 34 3-5. (N-propyyli-N-{4’-[3-(tetratsol-5-yyli)pyrid-2-yyli}aminometyyli]bifenyyli-2-yyli)glyoksyylihappo; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja esterit.
5
Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa erilaisilla hyvin tunnetuilla menetelmillä tämän tyyppisten yhdisteiden valmistamiseen. Esimerkiksi yleisesti ottaen ne voidaan valmistaa antamalla kaavan (III) mukaisen yhdisteen: 10 Ax-H (III) (jossa Ax on jokin ryhmistä A tai ryhmä, jossa mikä vain reaktiivinen ryhmä tai atomi on suojattu tai edeltäjä sellaiselle ryhmälle A) reagoida kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa: 15 v-c^-p (iv) 20 CO—Bl (jossa B1 on suojattu karboksiryhmä tai suojattu tetratsol-5-yyliryhmä ja V on halogeeniatomi, edullisesti kloori-, bromi- tai jodiatomi) ja tarvittaessa poistamalla 25 mahdollinen suojaryhmä ja/tai muutetaan mahdollinen edeltäjä Ax ryhmäksi A, kuten on määritelty edellä ja valinnaisesti muodostetaan suola, esteri tai de-esteröidään , i' tuote.
Yksityiskohtaisemmin, esillä olevan keksinnön yhdisteet voidaan valmistaa, kuten on 30 kuvattu seuraavissa reaktiokaavioissa A, B ja C.
108861 35
REAKTIOKAAVIO A
Tässä reaktiokaviossa kaavan (IV) mukaisen yhdisteen annetaan reagoida kaavan (lila) mukaisen yhdisteen kanssa: 5 A^H (Ula) (jossa A, joka on määritelty täydellisemmin seuraavassa, on ryhmä A, jossa sopivat ryhmät on suojattu) ja sitten tarvittaessa suojaryhmät poistetaan.
10 | j [ 108861 36
Reaktiokaavio A: - »—©-p — (IV) CO—Bl
Ai a
1 I
CH2 CH2 [v2) Vaihe a2 KZ3
JL XO—Bl 0\.CO—B
tgr Or (V) (I) 108861 37
Edellä olevissa kaavoissa: A, B, V ja B1 ovat kuten määriteltiin edellä; 5 A1 on kaavan (Xla), (Xlb) tai (XIc) mukainen ryhmä: m ^R2a
10 1 /"V
R a—\ I (XIa) N Z—R3a R2a i c 1D Rla—ζ | (Xlb) N^Xlf Z—R3a R2a 20 · ** >J> L” "-Λ ,
Rla—N ^~R2a 25 ' jossa Rla, R2a, R3a ja X1 on kuten määriteltiin edellä ryhmille R1, R2, R3 ja X, jossa mahdollinen primäärinen tai sekundäärinen aminoryhmä, karboksiryhmät tai 30 tetratsol-5-yyliryhmät on suojattu ja Z on määritelty kuten edellä.
; ‘: Suojaryhmän laatua, jota käytetään suojaamaan primäärinen aminoryhmä, ei rajoiteta 108861 38 erityisemmin eikä myöskään sitä, jota käytetään suojaamaan sekundääristä aminoryh-mää Rla tai R2a, ja mitä vain suojaryhmää, jota tavallisesti käytetään alalla tähän tarkoitukseen, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä. Esimerkkejä sellaisista suojaryhmistä ovat: aralkyyliryhmät, kuten bentsyyli-, difenyyli-metyyli- ja trityyliryhmät; 5 alifaattiset asyyliryhmät, kuten formyyli- ja trifluoriasetyyliryhmät; aralkyylioksikar-bonyyliryhmät, kuten bentsyylioksikarbonyyli- ja p-bromibentsyylioksikarbonyyli-ryhmät; ja alkoksikarbonyyliryhmät, kuten t-butoksikarbonyyliryhmä. Näistä edullisia ovat bentsyyli-, trityyli-, trifluoriasetyyli-, bentsyylioksikarbonyyli- ja t-butoksi-karbonyyliryhmät, edullisemmin bentsyyli-, bentsyylioksikarbonyyli- ja t-butoksi-10 karbonyyliryhmät.
Myöskään sen suojaryhmän laatua ei erityisemmin rajoiteta, jota käytetään suojaamaan tetratsol-5-yyliryhmää, jota esitetään ryhmällä R3a ja B1, ja taas mitä vain ryhmää, jota tavanomaisesti käytetään tähän tarkoitukseen, voidaan käyttää. Esimerk-15 kejä ovat aralkyyliryhmät, kuten bentsyyli-, difenyylimetyyli- ja trityyli- (= trifenyylimetyyli) ryhmät, edullisesti trityyliryhmä.
. Karboksia suojaavia ryhmiä, joita voidaan esittää ryhmillä tai sisällyttää ryhmiin R3a, . : ·. X1 ja B1, voivat olla mitkä vain niistä, jotka on määritelty ja joista on annettu . . 20 esimerkkejä edellä ryhmien R3 ja B yhteydessä.
Vaihe AI
Vaiheessa AI valmistetaan kaavan (V) mukainen yhdiste antamalla kaavan (lila) 25 mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa.
Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn •' 1 liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole : : : haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee v,: 30 liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista : . ovat: hiilivedyt, erityisesti aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni; eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; alkoholit, kuten metanoli, etanoli tai 108861 39 t-butanoli; amidit, kuten dimetyyliasetamidi, dimetyyliformamidi, N-metyyli-2-pyrrolidinoni tai heksametyylifosforitriamidi; ketonit, kuten asetoni tai metyylietyyli-ketoni; nitriilit, kuten asetnitriili; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi. Yhtä ainoata tällaista liuotinta tai kahden tai useamman tällaisen liuottimen seosta voidaan 5 käyttää. Näistä edullisia ovat eetterit, amidit, ketonit, nitriilit ja sulfoksidit.
Reaktio suoritetaan emäksen läsnäollessa, jonka laatu ei ole erityisen kriittinen esillä olevalle keksinnölle, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reagens-seihin. Esimerkkejä sopivista emäksistä ovat: alkalimetallikarbonaatit, kuten natriumit) karbonaatti tai kaliumkarbonaatti; alkalimetallihydridit, kuten natriumhydridi, kaliumhydridi tai litiumhydridi; alkalimetallialkoksidit, kuten natriummetoksidi, natriumetoksidi, kalium-t-butoksidi tai litiummetoksidi; alkyylilitiumit, kuten metyylilitium tai butyylilitium; litiumamidit, kuten litiumdietyyliamidi, litiumdi-isopropyyliamidi tai litium-bis(trimetyylisilyyli)amidi; ja alkalimetallivetykarbonaatit, 15 kuten natriumvetykarbonaatti tai kalium vety karbonaatti. Näistä edullisia ovat alkalimetallikarbonaatit, alkalimetallihydridit, litiumamidit ja alkalimetallialkoksidit.
: *. ·. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei . - ole kriittinen keksnnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa : 20 -10 - 100 °C, edullisemmin 0—80 °C riippuen kaavojen (lila) ja (IV) mukaisten : lähtöyhdisteiden laadusta, liuottimesta ja emäksestä. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista Tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 24 25 tuntia, edullisemmin 1—16 tuntia, tavallisesti riittää.
Reaktion mentyä loppuun haluttu kaavan (V) mukainen yhdiste voidaan kerätä reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi se voidaan saada seuraavalla menetelmällä: poistetaan liuotin haihduttamalla alennetussa paineessa; lisätään vettä 30 jäännökseen; uutetaan jäännös veteensekoittumattomalla orgaanisella liuottimella, kuten etyyliasetaatilla; kuivataan uute, esimerkiksi vedettömän magnesiumsulfaatin avulla; ja poistetaan liuotin, esimerkiksi haihduttamalla. Tarvittaessa tuloksena saatu 108861 40 tuote voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisin menetelmin, kuten jälleenkiteytyksellä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomatta vakoon kolonnikromatografia.
Vaihe A2 5
Vaihe A2 voidaan suorittaa jos halutaan ja siihen voi sisältyä yksi tai useampi seuraavista reaktioista:
Reaktio (a): jossa suojaryhmät karboksiryhmille, jotka kuuluvat ryhmiin R3a, X1 ja 10 B1, eliminoidaan selektiivisesti tai ei-selektiivisesti;
Reaktio (b): jossa tetratsolyyliryhmien suojaryhmät ryhmissä R3a ja B1 eliminoidaan; ja 15 Reaktio (c): jossa primäärisen aminoryhmän ja sekundäärisen aminoryhmän suoja-ryhmät ryhmissä Rla ja R2a eliminoidaan.
: *. *. Nämä reaktiot voidaan suorittaa missä vain sopivassa järjestyksessä.
20 Reaktio (a):
Reaktio, jota käytetään eliminoidaan karboksia suojaava ryhmä, voi vaihdella riippuen suojaryhmän laadusta ja voidaan suorittaa menetelmillä, jotka ovat hyvin tunnettuja synteettisessä orgaanisessa kemiassa.
25
Kun suojaryhmä on esimerkiksi aralkyyliryhmä, kuten bentsyyliryhmä, suojaryhmä voidaan eliminoida katalyyttisellä pelkistyksellä sopivassa liuottimessa ja katalyyttisen pelkistyskatalysaattorin läsnäollessa (edullisesti palladium-puuhiili tai platinaoksidi) ja vedyn läsnäollessa, edullisesti paineessa atmosfäärinen paine - 5 atmosfääriä.
30 Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee 108861 41 liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alkoholit, kuten metanoli tai etanoli; ja karboksyylihapot, kuten etikkahappo.
Jos karboksisuojaryhmä on t-butyyli- tai difenyylimetyyliryhmä, se voidaan eliminoi-5 da reaktiolla hapon kanssa (edullisesti mineraalihappo, kuten kloorivety tai rikkihappo tai orgaaninen happo, kuten trifluorietikkahappo, metaanisulfonihappo tai p-tolueenisulfonihappo) sopivassa liuottimessa, jonka laatu ei ole kriittinen, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin.
10 Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alkoholit, kuten metanoli tai etanoli; eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; vesi; tai veden ja yhden tai useamman edellä olevan orgaanisen liuottimen seos.
Myös, kun karboksia suojaava ryhmä on esterijäännös, se voidaan eliminoida 15 reaktiolla emäksen kanssa (edullisesti alkalimetallihydroksidi, kuten litiumhydroksidi, natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi tai alkalimetallikarbonaatti, kuten natrium-karbonaatti tai kaliumkarbonaatti) sopivassa liuottimessa hydrolyysin suorittamiseksi. Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn . :·. liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole : :'. 20 haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee ; ;': liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ;v: ovat: alkoholit, kuten metanoli tai etanoli; eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai ' ; : dioksaani; vesi; tai veden ja yhden tai useamman edellä olevan orgaanisen liuottimen seos.
25
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle, vaikkakin edullinen reaktiolämpötila ja reaktioaika vaihtelee riippuen eliminointimenetelmästä, liuottimesta ja muista tekijöistä. Yleensä •; pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0—100 °C, edullisemmin noin 30 huoneen lämpötila - 80 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti : ; riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja : käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä 108861 42 kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1—20 tuntia, tavallisesti riittää.
Jos suojanpoisto suoritetaan katalyyttisellä reaktiolla, katalysaattori suodatetaan 5 edullisesti pois reaktion mentyä loppuun ja liuotin haihdutetaan tuotteen saamiseksi. Toisaalta, jos suojanpoisto suoritetaan käsittelemällä hapolla, tuote voidaan saada keräämällä kiteet, jotka ovat saostuneet reaktiojärjestelmään tai väkevöimällä reaktioseos. Lisäksi, jos suojanpoisto suoritetaan alkalisella hydrolyysillä, tuote voidaan saada haihduttamalla orgaaninen liuotin pois tai neutralisoimalla tuloksena 10 saatu järjestelmä hapolla ja keräämällä vesipitoiseen liuottimeen näin saostuneet kiteet suodattamalla tai tekemällä reaktioseos happamaksi, uuttamalla tuote veteense-koittumattomalla orgaanisella liuottimella ja haihduttamalla liuotin pois. Tarvittaessa tuloksena saatu tuote voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, kuten jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon 15 kolonnokromatografia.
Sopivalla reaktio-olosuhteiden valinnalla ja poistoreaktion valinnalla on mahdollista : *. ·. poistaa karboksia suojaavat ryhmät ryhmissä R3a, X1 ja B1 joko selektiivisesti tai ei- ! selektiivisesti.
20
Reaktio (b):
Vaikkakin ryhmiin R3a ja B1 sisältyvän tetratsolyyliä suojaavan ryhmän eliminointiin käytetyn reaktion laatu vaihtelee riippuen suojaryhmän laadusta, se voidaan suorittaa 25 käyttämällä synteettisen orgaanisen kemian alalla hyvin tunnettuja menetelmiä.
Esimerkiksi, kun suojaryhmä on trityyliryhmä, suojanpoisto voidaan saavuttaa käsittelemällä hapolla liuottimessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen 30 sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: vesi; orgaaniset hapot, kuten muurahaishappo tai etikkahappo; eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; 108861 ! 43 alkoholit, kuten metanoli tai etanoli; tai minkä vain yhden tai useamman näiden liuottimien seos. Esimerkkejä hapoista, joita voidaan käyttää, ovat: orgaaniset karboksyyli- tai sulfonihapot, kuten muurahaishappo, etikkahappo, oksaalihappo, metaanisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo ja trifluorietikkahappo; ja epäorgaaniset 5 hapot, kuten kloorivetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo ja fosforihappo. Näistä edullisia ovat etikkahappo, trifluorietikkahappo tai kloorivetyhappo.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 10 0—120 °C, edullisemmin 10—100 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1—16 tuntia, tavallisesti riittää.
15
Kun suojaryhmä on bentsyyli- tai difenyylimetyyliryhmä, se voidaan eliminoida katalyyttisellä pelkistyksellä käyttämällä palladiumia, platinaoksidia tai samantapaista katalysaattoria, kuten on kuvattu suojaryhmän poistoa varten reaktiossa (a) reak-. ‘: ·. tiokaavion A vaiheessa A2, kun karboksiryhmä on suojattu aralkyyliryhmällä.
20
Reaktion mentyä loppuun haluttu yhdiste voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta : ; tavanomaisin keinoin, esimerkiksi samalla tavalla kuin reaktiokaavion A vaiheen A2 ; ; : reaktiossa (a).
25 Reaktio (c): · Vaikkakin reaktio, jota käytetään primääristen ja sekundääristen aminoryhmien [ [ suojaryhmien eliminointiin, jotka voivat olla ryhmissä Rla ja R2a, vaihtelee riippuen |: I suojaryhmän laadusta, se voidaan suorittaa käyttämällä menetelmiä, jotka ovat hyvin :: 30 tunnettuja synteettisen orgaanisen kemian alalla.
: ’, Kun suojaryhmä on esimerkiksi aralkyyliryhmä, kuten bentsyyliryhmä tai aralkyy- 108861 44
S
lioksikarbonyyliryhmä, kuten bentsyylioksikarbonyyliryhmä, se voidaan eliminoida katalyyttisellä pelkistyksellä sopivassa liuottimessa katalyyttisen pelkistyskatalysaatto-rin läsnäollessa (edullisesti palladium-hiili tai platinaoksidi) ja vedyn läsnäollessa, edullisesti paineessa, joka on alueella ilmakehän paine - 5 atmosfääriä. Käytetyn 5 liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alkoholit, kuten metanoli tai etanoli; ja karboksyylihapot, kuten etikkahappo. Tätä reaktiota voidaan joskus kiihdyttää lisäämällä kloorivetyhappoa, esimerkiksi 10 määrässä 1—5 ekvivalenttia per mooli suojayhdistettä.
Kun suojaryhmä on t-butoksikarbonyyliryhmä, se voidaan eliminoida antamalla hapon (edullisesti: mineraalihappo, kuten kloorivetyhappo tai rikkihappo; tai orgaaninen happo, kuten trifluorietikkahappo, metaanisulfonihappo, p-tolueenisul-15 fonihappo, muurahaishappo tai etikkahappo) reagoida sopivassa liuottimessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista ! « · | . ·: ·. liuottimista ovat: alkoholit, kuten metanoli tai etanoli; eetterit, kuten tetrahydrofuraa- ; 20 ni tai dioksaani; halogenisoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; ;'; vesi; ja veden ja yhden tai useamman näiden orgaanisten liuottimien seokset.
* I * i :'; ’: Kun suojaryhmä on alifaattinen asyyliryhmä, kuten formyyli- tai trifluoriasetyyliryh- mä, se voidaan eliminoida reaktiolla alkalin kanssa (edullisesti alkalihydroksidi, 25 kuten natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi tai alkalikarbonaatti, kuten natrium-karbonaatti tai kaliumkarbonaatti) sopivassa liuottimessa hydrolyysin suorittamaisek- .si. Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn * * » ‘ “ liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole ! » : ; : haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee :30 liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista : : ovat: alkoholit, kuten metanoli tai etanoli; eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai : ‘ ·,; dioksaani; vesi; ja veden tai yhden tai useamman näiden orgaanisten liuottimien 45 108861 seokset.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 5 0—100 °C, edullisemmin noin huoneen lämpötila - 80 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisesti 1—16 tuntia, tavallisesti riittää.
10 j Haluttu tuote voidaan sitten ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin.
Esimerkiksi, jos suojanpoisto suoritetaan katalyyttisellä pelkistyksellä, katalysaattori suodatetaan edullisesti pois pelkistyksen mentyä loppuun ja liuotin haihdutetaan tuotteen saamiseksi; kun taas suojanpoisto suoritetaan käsittelemällä hapolla, halutun 15 tuotteen suola voidaan saada keräämällä reaktiojärjestelmään saostunut suola tai väkevöimällä reaktioseos. Lisäksi, jos suojanpoisto suoritetaan alkalisella hydro-lyysillä, tuote voidaan saada keräämällä tuote, joka on saostunut reaktiojärjestelmään ' v. tai uuttamalla se veteensekoittumattomalla orgaanisella liuottimena ja haihduttamalla . ’:'; liuotin. Tarvittaessa tuloksena saatu tuote voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisin : ;'· 20 keinoin, kuten jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista < t t : :': huomattakoon kolonnikromatografia.
i · $
' ['·'· REAKTIOKAAVIO B
25 Reaktiokaavio B kuvaa kaavan (Ia) mukaisen yhdisteen valmistamisen, joka vastaa kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa R3 on karbamoyyliryhmä.
f I
108861 ί 46
Reaktiokaavio Β:
Al™ - "-«-©-ρ ~ (IV) CO-B1
I I
CH2 CH2
Vaihe Β2 X. CO—Βΐ Js. ΧΟ—Β
U QT
(Va) (Ia) i * ’ ί ...
ί 108861 47
Edellä olevissa kaavoissa: V ja B1 on määritelty, kuten edellä; 5 A2 on kaavan (Xlla), (Xllb) tai (XIIc) mukainen ryhmä: R2a
Rl a—| (Xna)
1 N^^Z-CN
R2a
Rla—/ | (Xllb) ;···:
Z—CN
R2a
S
Rla—N Z—CN
48 108861 ί i jossa Rla, R2a, R3a ja Z on määritelty, kuten edellä; ja A3 on kaavan (XHIa), (XHIb) tai (XIIIc) mukainen ryhmä: 5 vr R2
Rl-ζ | (XHIa) 10 N>^Z—CONH2 i j : r2
Rl—ζ I ' (XHIb)
15 N
Z—CONH2 R2 ί:1! (XIIIc) ··;;· Rl_J Z-CONH2 25 jossa R1, R2, X ja Z on määritelty, kuten edellä.
Vaihe Bl:
Vaiheessa Bl valmistetaan kaavan (Va) mukainen yhdiste antamalla kaavan (Illb) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa. Tämä vaihe on ; : 30 108861 i 49 olennaisesti sama kuin se, joka kuvattiin reaktiokaavion A vaiheessa AI ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
Vaihe B2: 5
Vaihe B2 on valinnainen ja siihen voi sisältyä seuraavat reaktiot:
Reaktio (a): jossa syanoryhmä ryhmässä A2 muutetaan karbamoyyliryhmäksi; 10 Reaktio (b): jossa suojaryhmä karboksiryhmää varten ryhmissä B1 ja X1 eliminoidaan;
Reaktio (c): jossa ryhmässä B1 oleva tetratsolyyliryhmän suojaryhmä eliminoidaan; ' ja 15
Reaktio (d): jossa ryhmissä Rla ja R2a olevat primäärisen aminoryhmän ja sekundäärisen aminoryhmän suojaryhmät eliminoidaan.
’ ·: · < Nämä reaktiot voidaan suorittaa missä vain sopivassa järjestyksessä.
20
Reaktio (a): : * . Syanoryhmän muuttaminen karbamoyyliryhmäksi reaktiossa (a) voidaan suorittaa antamalla kaavan (Va) mukaisen yhdisteen reagoida emäksen kanssa.
25 Tähän reaktioon käytetyn emäksen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksel-J' lä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reagensseihin ja mitä vain emästä, jota yleisesti käytetään tämän tyyppisissä reaktioissa, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä. Esimerkkejä sopivista emäksistä ovat: alkalimetallihydroksidit, kuten litiumhydroksi-30 di, natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi ja alkalimetallikarbonaatit, kuten natrium-karbonaatti tai kaliumkarbonaatti.
50 108861
Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista 5 ovat: alkoholit, kuten metanoli tai etanoli; eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani; vesi; ja veden ja minkä vain yhden tai useamman näiden orgaanisten liuottimien seokset.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei 10 ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0—100 °C, edullisemmin noin huoneen lämpötila - 80 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion j lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 24 15 tuntia, edullisemmin 1—16 tuntia, tavallisesti riittää.
Reaktion mentyä loppuun haluttu tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi eräässä sopivassa menetelmässä reaktioseos , ·: ·. neutralisoidaan ja näin saostunut tuote voidaan kerätä suodattamalla tai neutralisoitu . , ·. 20 reaktioseos voidaan uuttaa veteensekoittumattomalla orgaanisella liuottimella (kuten ; etyyliasetaatilla) ja liuotin haihdutetaan tuotteen saamiseksi. Tarvittaessa tuloksena s » · * •' · ‘: saatu tuote voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, kuten jälleenkiteyttä- I * ;'! ’: mällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon kolonnikromato- grafia.
25
Reaktiot (b), (c) ja (d) ·. 1 t : Reaktiot (b), (c) ja (d) tässä vaiheessa vastaavat reaktioita (a), (b) ja vastaavasti (c)
I I
: ; ; reaktiokaavion A vaiheen A2 ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja : ’ 30 reaktio-olosuhteita.
I I
108861 ! 51
REAKTIOKAAVIO C
Reaktiokaavio C kuvaa kaavan (Ib) mukaisen yhdisteen valmistusta, joka vastaa kaavan (I) mukaista yhdistettä, jossa a on kaavan (Hb) mukainen ryhmä.
, 5 108861 52
Reaktiokaavio C: 0->N R.2a /Ρ'λΧ /^λ Vaihe Cl XQ * v^H2Ho> —- R7HN^XlX_n3a / m Z R (IV) co si 02Nyi21 °Vf
Rl'-N'^X1 Z_r3i KjC^Xl·X_R3i CH2 CH2 [χχ] Vaihe C2 ^ Vaihe C3 ^ JL CO—Js. XO—Bl u u (vid cm "VR2‘ ** *2 Z—R3« RU CJk V Rl C>| I Z R3t 7 Xl Z-R3a 1 X Z-R3 iCH2 CH2
Vaihe 04 ^ Vaihe C5 ^ (XX)
CO—Bl JL CO—^CO—B
p Or (IX) (X) («» 108861 ! 53
Edellä olevissa kaavoissa: R1, R2, R3, Rla, R2a, R3a X, X1, Z, B, B1 ja V on kuten määriteltiin edellä; ja 5 R7 on aminoryhmän suojaryhmä.
Aminoa suojaava ryhmä 7 voi olla jokin niistä ryhmistä, jotka on määritelty ja joista on annettu esimerkkejä edellä ryhmien Rla ja R2a yhteydessä.
10 Vaihe Cl:
Vaiheessa Cl valmistetaan kaavan (VII) mukainen yhdiste antamalla kaavan (VI) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa. Tämä vaihe on I olennaisesti sama kuin se, joka kuvattiin reaktiokaavion A vaiheessa AI ja voidaan 15 suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.
Vaihe C2: 'Vaiheessa C2 ryhmän R7 suojatusta aminoryhmästä poistetaan suoja kaavan (VIII) 20 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi. Tämä vaihe voidaan suorittaa samalla tavalla
* I I
; kuin kuvattiin reaktiokaavion A vaiheen A2 reaktiossa (c). Haluttaessa ryhmän R7 : ·, ·. aminoa suojaava ryhmä voidaan erottaa primäärisen aminoryhnmän ja sekundäärisen ; aminoryhmän suojaryhmistä, jotka ovat ryhmässä R2a ja voidaan selektiivisesti eliminoida sopivalla suojanpoistoreaktiolla tai reaktio-olosuhteilla.
25
Vaihe C3:
Vaiheessa C3 valmistetaan kaavan (IX) mukainen yhdiste pelkistämällä kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen nitroryhmä. Tämä vaihe voidaan suorittaa käyttämällä synteetti-30 sen orgaanisen kemian alalla hyvin tunnettuja menetelmiä.
, , : Tämä voidaan esimerkiksi saavuttaa katalyyttisellä pelkistyksellä. Reaktio suoritetaan ' 54 108861 katalyyttisen pelkistyskatalysaattorin läsnäollessa, joka esimerkiksi voi olla platina, platina-hiili tai Raney-nikkeli ja vedyn lsänäollessa edullisesti paineessa ilmakehän paine - 5 atmosfääriä. Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä 5 että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alkoholit, kuten metanoli tai etanoli; eetterit, kuten tetrahydrofuraa-ni tai dioksaani; esterit, kuten etyyliasetaatti tai butyyliasetaatti; ja karboksyylihapot, kuten etikkahappo, edullisimmin alkoholi.
10
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0—60 °C, edullisemmin 10—40 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja 15 reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1—8 tuntia, tavallisesti riittää.
t 1 »
Reaktion mentyä loppuun katalysaattori voidaan poistaa suodattamalla ja liuotin 20 haihduttaa alennetussa paineessa tuotteen saamiseksi. Tarvittaessa tuloksena saatu ; ’·. tuote voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, kuten jälleenkiteyttämällä tai t 1 t : v. erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon kolonnikromatografia.
Kun tina(2)-kloridia käytetään pelkistysaineena, menetelmä voidaan suorittaa 25 antamalla kaavan (VIII) mukaisen nitroyhdisteen reagoida pelkistysaineen kanssa inertissä liuottimessa (joka edullisesti on alkoholi, kuten metanoli tai etanoli).
':' Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei _: . ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa
» I
; ; ’. noin huoneen lämpötila -150 °C, edullisemmin 50—100 °C. Reaktioon vaadittu aika • » » 30 voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion V lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio : kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 1—24 tuntia, edulli- 108861 55 semmin 2—8 tuntia, tavallisesti riittää.
Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi eräässä sopivassa talteenottomenetelmässä: reaktioseos väkevöi-5 dään; veteensekoittumaton orgaaninen liuotin, kuten etyyliasetaatti ja vesipitoinen alkaliliuos, kuten vesipitoinen natriumhydroksidiliuos, lisättään jäännökseen ja tuloksena saatua seosta sekoitetaan; näin muodostunut liukenematon tinaoksidi poistetaan suodattamalla; orgaaninen liuotin erotetaan; ja liuotin haihdutetaan pois alennetussa paineessa tuotteen saamiseksi. Tarvittaessa tuote voidaan edelleen 10 puhdistaa tavanomaisin keinoin, kuten jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatogra-fiatekniikoilla, joista huomattakoon kolonnikromatografia.
On myös mahdollista suorittaa vaiheen C3 pelkistysreaktio vaiheen Cl jälkeen ja 1 sitten vaiheen C2 mukaisen aminoryhmän suojanpoistoreaktio.
15
Vaihe C4:
Vaiheessa C4 valmistetaan kaavan (X) mukainen yhdiste antamalla kaavan (IX) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (XIV) mukaisen yhdisteen kanssa: 20
RlaC(OR8)3 (XIV) jossa Rla on määritelty, kuten edellä; ja R8 on alkyyliryhmä, jossa on 1—6 hiiliatomia, edullisesti metyyli- tai etyyliryhmä.
25
Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn : liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole : ; haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista , 30 ovat: hiilivedyt, kuten heksaani, bentseeni, tolueeni ja ksyleeni; halogenisoidut . ·. : hiilivedyt, erityisesti halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi ja 1,2-dikloorietaani; eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani; ja esterit, kuten 56 108861 etyyliasetaatti ja butyyliasetaatti. Näistä edullisia ovat hiilivedyt ja halogenisoidut hiilivedyt.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei 5 ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0—120 °C, edullisemmin 20—100 °C, vaikkakin edullinen lämpötila vaihtelee riippuen kaavojen (IX) ja (XIV) mukaisten lähtöaineiden, liuottimen ja emäksen laadusta. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu.
10 Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 10 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1—8 tuntia, tavallisesti riittää. Reaktiota voidaan joskus kiihdyttää lisäämällä katalyyttinen määrä happoa, kuten kloorivetyä, p-tolueenisulfonihappoa tai etikkahappoa.
15 Reaktion mentyä loppuun haluttu kaavan (X) mukainen yhdiste voidaan kerätä reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi eräässä sopivassa talteenotto-.. . menetelmässä: saostunut tuote kerätään suodattamalla; tai liuotin haihdutetaan pois '..! alennetussa paineessa, vettä lisätään jäännökseen ja tuloksena saatu seos uutetaan ,·, veteensekoittumattomalla orgaanisella liuottimena, kuten etyyliasetaatilla, jonka : . ·. 20 jälkeen se kuivataan, esimerkiksi vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin :·. . poistetaan haihduttamalla tuotteen saamiseksi. Tarvittaessa tuloksena saatu tuote . : . voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, kuten jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon kolonnikromatografia.
25 Jos kaavan (XIV) mukaisen yhdisteen annetaan olla läsnä vaiheen C3 mukaisessa :· reaktiojärjestelmässä, vaiheen C4 mukainen reaktio etenee joskus samanaikaisesti : vaiheen C3 reaktion kanssa.
Vaihe C5:
Vaihe C5 on valinnainen ja siihen voi sisältyä seuraavat reaktiot: . 30 108861 57
Reaktio (a): jossa suojaryhmä karboksiryhmää varten, joka on ryhmissä R3a, X1 ja B1, eliminoidaan selektiivisesti tai ei-selektiivisesti;
Reaktio (b): jossa ryhmissä R3a ja B1 olevan tetratsolyyliryhmän suojaryhmät 5 eliminoidaan; ja
Reaktio (c): jossa ryhmissä Rla ja R2a olevien primäärisen aminoryhmän ja sekundäärisen aminoryhmän suojaryhmät eliminoidaan.
10 Nämä reaktiot voidaan suorittaa samalla tavalla kuin vastaavat reaktiot vaiheessa A2.
Kaavojen (III), (Ula) ja (VI) mukaiset lähtöyhdisteet, joita käytetään reaktiokaaviois-sa A—C, tunnetaan sinänsä tai voidaan valmistaa tunnetulla menetelmällä [esim. kuten on esitetty Euroopan julkaisuissa nro 503785 ja nro 459136, J. Med. Chem., 15 34, 2525 (1991)], ibid 34, s. 2919 (1991) ja ibid 35, s. 3714 (1992)}. Kaavan (IV) mukainen lähtöyhdiste voidaan valmistaa esimerkiksi, kuten on esitetty seuraavassa ., . reaktiokaaviossa D tai reaktiokaaviossa E.
108861 58
Reaktiokaavio D: --e-D2>
! (XV) CN (XVI) CHO
j c-^0>-^P ^^εΗ3-<0>^Ρ) j (XVII) HO-\ (XVTIDhO—v
I CN l!OOH
j cH3_<0>“O-^)vaiheD6" (XIX) HO—l (XX) 0==\ COOR9 COOR9 ν---<Η2> (IVa) o==\ COOR9 108861 ! 59 i
Reaktiokaavio E: /^X Vaihe El /7=^\ \ Vaihe E2 ch3^qhq/ —* «Mynu? —* (XVII) HO—L (XXD HO-l NNn
CN \Q4-H
CH3_<g>-<p ch3-^)-hO
(ΧΧΠ) hoJT^ (xxm>
V* N-N
V-CH2 -0-0
(IVb) 0Λ >U
XG+-Rl°
VN
108861 60
Edellä olevissa kaavoissa V on, kuten on määritelty edellä; R9 on karboksia suojaava ryhmä; ja R10 on tetratsolyyliryhmän suojaryhmä. Karboksiryhmän suojaiyhmä, R9 sisältää ne, jotka on kuvattu ryhmillä R3a ja B1 ja tetratsolyyliryhmän suojaryhmä, R10 sisältää ne, jotka on kuvattu ryhmillä R3a ja B1.
5
REAKTIOKAAVIO D
Reaktiokaavio D kuvaa kaavan (IVa) mukaisen yhdisteen valmistuksen, joka vastaa kaavan (IV) mukaista yhdistettä, jossa B1 on suojattu karboksiryhmä.
10
Vaihe Dl:
Vaiheessa Dl valmistetaan kaavan (XVI) mukainen yhdiste antamalla kaavan (XV) mukaisen yhdisteen reagoida sopivan määrän, edullisesti 1—3 ekvivalentin, edulli-15 semmin 1,5—2 ekvivalentin määrän kanssa, pelkistysainetta (joka esimerkiksi on: metallihydridi, kuten di-isobutyylialumiinihydridi tai litiumtrietoksialumiinihydridi; · · Raney-nikkeli-muurahaishappo; tai tina(2)-kloridi, edullisesti di-isobutyylialumiini- hydridi) inertissä liuottimessa (edullisesti aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni, : , ' · tolueeni tai ksyleeni tai eetteri, kuten tetrahydrofiiraani ja dioksaani).
20 : : Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei : ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -80 °C - 60 °C, edullisemmin -30 °C - noin huoneen lämpötila. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon 25 reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 10 minuuttia -8 tuntia, edullisemmin 30 minuuttia - 4 tuntia, tavallisesti riittää.
Reaktion lopussa mahdollinen pelkistysaineen ylimäärä hajotetaan tarvittaessa 30 lisäämällä alkoholia, ja laimeata kloorivetyhappoa ja veteensekoittumatonta orgaanista liuotinta (kuten etyyliasetaatti) lisätään reaktioseokseen, seosta sekoitetaan, orgaaninen liuos erotetaan ja liuotin poistetaan haihduttamalla reaktiotuotteen ! 61 108861 j j saamiseksi. Tarvittaessa tuloksena saatu tuote voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, kuten jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon kolonnikromatografia.
5 Vaihe D2:
Vaiheessa D2 valmistetaan kaavan (XVII) mukainen yhdiste antamalla kaavan (XVI) mukaisen yhdisteen reagoida syanoyhdisteen kanssa (joka edullisesti on alkalimetal-lisyanidi, kuten natriumsyanidi tai kaliumsyanidi tai trialkyylisilyylisyanidi, jossa 10 alkyyliosissa on 1—6 hiiliatomia, kuten trimetyylisilyylisyanidi) inertissä liuottimes-sa. Kun käytetään trialkyylisilyylisyanidia, siten saatu O-trialkyylisilyylijohdannainen käsitellään sitten hapolla.
Kun käytetään alkalimetallisyanidia, on edullisesti käyttää sitä määrässä 1—3 ekviva-15 lenttia, edullisemmin 1,2—2 ekvivalenttia per mooli kaavan (XVI) mukaista yhdistettä. Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole : ’ · ‘; haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee : liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista : 20 ovat: eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; halogenisoidut : hiilivedyt, erityisesti halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai ;·' kloroformi; alkoholit, kuten metanoli tai etanoli; vesi; tai veden ja yhden tai useam man näiden orgaanisten liuottimien seos. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidäm-25 me sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -10 °C - 80 °C, edullisemmin 0—30 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista ' ‘ huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä : ; ; edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuh teissa, 1—24 tuntia, edullisemmin 2—16 tuntia, tavallisesti riittää. Tätä reaktioita ; 30 voidaan haluttaessa kiihdyttää lisäämällä natriumvetysulfiittia. Reaktion mentyä : loppuun tuote voidaan ottaa talteen tavanomaisin keinoin, esimerkiksi uuttamalla reaktioseos veteensekoittumattomalla orgaanisella liuottimella (kuten etyyliasetaatilla) 108861 ! 62 ja haihduttamalla liuotin uutteesta. Tarvittaessa tuloksena saatu tuote voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, kuten jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon kolonnikromatografia.
5 Jos käytetään trialkyylisilyylisyanidia, on edullisesti käyttää sitä määrässä 1—2 ekvivalenttia, edullisemmin 1,05—1,2 ekvivalenttia, per mooli kaavan (XVI) mukaista yhdistettä ja reaktio suoritetaan edullisesti katalyyttisen määrän sinkkijodi-din läsnäollessa. Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei 10 ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; ja halogenisoidut hiilivedyt, erityisesti halogenisoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi ja kloroformi. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja 15 täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -10 °C - 80 °C, edullisemmin 10—40 °C.
: ·. ·, Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista :'; ’. huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä : ;'; edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuh- : 20 teissä, 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1—16 tuntia, tavallisesti riittää.
: : Reaktion mentyä loppuun haluttu kaavan (XVII) mukainen tuote, sen O-trialkyy- : lisilyylijohdannaisen muodossa, voidaan saada väkevöimällä reaktioseos, uuttamalla konsentraatti veteenliukenemattomalla orgaanisella liuottimella, pesemällä uute heikosti alkalisella vesiliuoksella, kuten vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla ja 25 haihduttamalla liuotin pois. Tarvittaessa tuloksena saatu tuote voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisilla keinoilla, kuten jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromato- ‘ grafiatekniikoilla, joista huomattakoon kolonnikromatografia.
Sitten O-trialkyylisilyyliryhmä poistetaan. Tämä reaktio voidaan suorittaa käsittele-30 mällä katalyyttisellä määrällä happoa (esimerkiksi p-tolueenisulfonihappo, me-taanisulfonihappo tai kloorivetyhappo) sopivassa liuottimessa, jonka laatu ei ole kriittinen, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen 108861 63 sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat alkoholit, kuten metanolit ja etanoli. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 5 -20 °C - 60 °C, edullisemmin noin huoneen lämpötilassa. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 10 minuuttia - 5 tuntia, edullisemmin 30 minuuttia - 2 tuntia, tavallisesti riittää.
10
Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin esimerkiksi: väkevöimällä reaktioseos, uuttamalla konsentraatti veteensekoit-tumattomalla orgaanisella liuottimena, kuten etyyliasetaatilla, pesemällä heikosti alkalisella vesiliuoksella, kuten vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla ja haihdutta-15 maila liuotin pois. Tarvittaessa tuloksena saatu tuote voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, kuten jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoil-. ·, la, joista huomattakoon kolonnikromatografia.
I I I • > ♦ t · t ; Haluttaessa O-trialkyy lisilyy lij ohdannaista voidaan kuitenkin myös käyttää lähtöainee-
I I I
i ; ’: 20 na vaiheessa D3.
i · f * ♦ | * · : Vaihe D3:
Vaiheessa D3 valmistetaan kaavan (XVIII) mukainen yhdiste käsittelemällä kaavan 25 (XVII) mukaista yhdistettä kaavan (XVII) mukaisen yhdisteen O-trialkyylisilyyli-• I johdannaisen hapolla (edullisesti väkevä rikkihappo tai väkevä kloorivetyhappo) ' · t‘ | sopivassa liuottimessa, jonka laatu ei ole kriittinen, sillä edellytyksellä että sillä ei t * · ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se ’...' kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista » » ; 30 liuottimista ovat: rasvahapot, kuten etikkahappo tai propionihappo; eetterit, kuten ! dioksaani; ja vesi.
108861 64
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 50—120 °C, edullisemmin 80—100 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja 5 reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 8 tuntia - 3 päivää, edullisemmin 16—40 tuntia, tavallisesti riittää.
Reaktiotuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin, esimerkik-10 si: väkevöimällä reaktioseos, uuttamalla konsentraatti vesipitoisella alkaliliuoksella, kuten vesipitoisella natriumhydroksidilla, tekemällä vesipitoinen uute happamaksi hapolla esimerkiksi kloorivetyhapolla, uuttamalla seos veteensekoittumattomalla orgaanisella liuottimena, kuten etyyliasetaatilla ja haihduttamalla pois liuotin. Tarvittaessa tuloksena saatu tuote voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, 15 kuten jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon kolonnikromatografia.
» · · ♦ · · * · . ’: ’. Vaihe D4:
» * I
• tl » » » * I · i 20 Vaiheessa D4 valmistetaan kaavan (XIX) mukainen yhdiste esteröimällä kaavan (XVIII) mukainen yhdiste. Tämä reaktio voidaan suorittaa käyttämällä tekniikoita,
I I I
'.* jotka ovat hyvin tunnettuja synteettisen orgaanisen kemian alalla.
Esteröinti voidaan esimerkiksi suorittaa antamalla kaavan (XVIII) mukaisen karbok-25 syylihapon reagoida kaavan (XXIV) mukaisen yhdisteen kanssa: » · *
' < I
; r9-w (xxiv) f I i ,.. ‘ jossa R9 on määritelty, kuten edellä; ja W on halogeeniatomi, kuten klooriatomi,
* I
; ;'; 30 bromiatomi tai jodiatomi tai kaavan -0S03R9 mukainen ryhmä (jossa R9 on määri- ; ',; telty, kuten edellä). Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäol- lessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että 108861 I 65 sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: amidit, kuten dimetyyliformamidi tai dimetyyliasetamidi; halo-genisoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi; ketonit, kuten asetoni tai metyylietyyli-5 ketoni; ja nitriilit, kuten asetnitriili. Näistä edullisia ovat amidit tai ketonit. Reaktio suoritetaan emäksen läsnäollessa esimerkiksi: alkalimetallikarbonaatti, kuten natrium-karbonaatti tai kaliumkarbonaatti; alkalimetallivetykarbonaatti, kuten natriumvetykar-bonaatti tai kaliumvetykarbonaatti; alkalimetallihydridi, kuten litiumhydridi, natrium-hydridi tai kaliumhydridi; tai tertiäärinen amiini, kuten trietyyliamiini, N-metyyli-10 morfoliini tai di-isopropyylietyyliamiini. Näistä metallikarbonaatit tai tertiääriset amiinit ovat edullisia.
Samoja reaktio-olosuhteita, mukaanlukien reaktion lämpötila ja reaktioaika ja tal-teenottomenetelmää reaktiotuotteelle kuin niitä, joita käytettiin reaktiokaavion A 15 vaiheessa AI, voidaan käyttää tässä.
Kun esterijäännös on alkyyliryhmä, jossa on 1—6 hiiliatomia, kaavan (XVIII) :·.·. mukaisen karboksyylihapon voidaan antaa reagoida alkoholissa, jossa on 1—6 : hiiliatomia, kuten metanoli, etanoli, propanoli tai heksanoli, happaman katalysaatto- : ;': 20 rin läsnäollessa, kuten kloorivedyn tai rikkihapon, sopivassa lämpötilassa, esimerkik- : si 0—100 °C sopivan ajan, esimerkiksi 1—24 tuntia. Haluttu yhdiste voidaan : · : esimerkiksi ottaa talteen samalla tavalla kuin reaktiokaavion A vaiheessa AI.
Vaihe D5: 25
Vaiheessa D5 valmistetaan kaavan (XX) mukainen yhdiste antamalla kaavan (XIX) • · ·: mukaisen yhdisteen reagoida hapetusaineen kanssa [joka edullisesti on metallioksidi, ' ' kuten mangaanidioksidi tai hopeaoksidi; pyridiini-rikkitrioksidikompleksin ja :, j dimetyylisulfoksidin seos; happoanhydridi (kuten trifluorietikkahapon anhydridi tai 30 oksalyylikloridi-dimetyylisulfoksidi) tai asyylikloridi-dimetyylisulfoksidi] sopivassa ; : ; liuottimessa, jonka laatu ei ole kriittinen, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään : ’ ·. · haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee 108861 I 66 liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin.
Kun käytetään metallioksidia, käytetty liuotin on edullisesti halogenisoitu hiilivety, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; hiilivety, kuten heksaani, bentseeni, tolueeni 5 tai ksyleeni; eetteri, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; esteri, kuten etyyliasetaatti tai butyyliasetaatti; tai ketoni, kuten asetoni tai metyylietyylike-toni. Reaktion lämpötila on edullisesti 0—100 °C, edullisemmin 10—60 °C ja reaktioaika on edullisesti 30 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 1—20 tuntia. Reaktion mentyä loppuun liukenemattomat aineet suodatetaan pois ja liuotin haihdu-10 tetaan tuotteen saamiseksi. Tarvittaessa tuloksena saatu tuote voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, kuten jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatogra-fiatekniikoilla, joista huomattakoon kolonnikromatografia.
Kun käytetään pyridiini-rikkitrioksidikompleksin ja dimetyylisulfoksidin seosta, 15 happoanhydridi-dimetyylisulfoksidia tai asyylikloridi-dimetyylisulfoksidia, reaktio suoritetaan edullisesti emäksen läsnäollessa (edullisesti orgaaninen amiini, kuten trietyyliamiini tai N-metyylimorfoliini). Reaktio suoritetaan myös normaalisti ja :·.·. edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin ‘:'. rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen : ; ‘ · 20 sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain : määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: halogenisoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi; hiilivedyt, kuten heksaani, bentseeni, tolueeni tai :,: : ksyleeni; eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; esterit, kuten etyyliasetaatti tai butyyliasetaatti; ja ketonit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni.
25 Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa • ·: -70 - 60 °C, edullisemmin -50 - 30 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella *·’ laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja •, ; reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin 30 suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 16 tuntia, : : ‘: edullisemmin 1—8 tuntia, tavallisesti riittää. Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ,: ottaa talteen väkevöimällä reaktioseos, uuttamalla konsentraatti veteensekoittumatto- 1 67 108861 maila orgaanisella liuottimena, kuten etyyliasetaatilla, pesemällä uute vedellä ja haihduttamalla liuotin pois. Tarvittaessa tuloksena saatu tuote voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, kuten jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatogra-fiatekniikoilla, joista huomattakoon kolonnikromatografia.
5
Jos suojaryhmä R9 karboksyylihapolle on korvattava, kaavan (XX) mukaisen yhdisteen suojaryhmä voidaan eliminoida reaktiokaavion A vaiheen A2 reaktion (a) ! mukaisella menetelmällä ja sitten kaavan (XX) mukaisesta yhdisteestä voidaan poistaa suoja reaktiokaavion D vaiheen D4 menetelmän avulla tai seuraavalla tavalla.
10
Karboksyylihappoa, joka saatiin suorittamalla reaktiokaavion A vaiheessa A2 olevalla reaktiolla (a), käsitellään halogenisointiaineella (esimerkiksi fosforipentakloridi, tionyylikloridi tai oksalyyliokloridi) inertissä liuottimessa (edullisesti halogenisoitu hiilivety, kuten metyleenikloridi tai kloroformi, eetteri, kuten tetrahydrofuraani tai 15 dioksaani tai aromaattinen hiilivety, kuten bentseeni tai tolueeni) sopivassa lämpötilassa, esimerkiksi -10 - 100 °C, edullisemmin 0—80 °C sopivan ajan, esimerkiksi 30 minuuttia - 5 tuntia, vastaavan asyylihalidin saamiseksi. Asyylihalidin annetaan ; . *. sitten reagoida vastaavan alkoholiyhdisteen kanssa (esimerkiksi haluttaessa kalium-t- ; , * . : . butoksidi, kun halutaan valmistaa t-butyyliesteri) emäksen läsnäollessa (joka esimer- ; ; ‘; 20 kiksi on orgaaninen amiini, kuten trietyyliamiini) sopivassa lämpötilassa, esimerkiksi : ; noin huoneen lämpötilassa sopivan ajan, esimerkiksi 30 minuuttia -10 tuntia. Haluttu tuote voidaan sitten ottaa talteen tavanomaisin keinoin, esimerkiksi samalla tavalla kuin on esitetty reaktiokaavion A vaiheessa AI.
25 Vaihe D6: .: Vaiheessa D6 valmistetaan kaavan (IVa) mukainen yhdiste antamalla kaavan (XX) mukaisen yhdisteen reagoida halogenisointiaineen kanssa (edullisesti N-kloorisuk-kiini-imidi, N-bromisukkiini-imidi tai l,3-dibromi-5,5-dimetyylihydantoiini) inertissä 30 liuottimessa (edullisesti halogenisoitu hiilivety, kuten metyleenikloridi, 1,2-dikloo-rietaani tai hiilitetrakloridi) katalysaattorin läsnäollessa (edullisesti bentsoyyliperoksi-di tai atsobisisobutyyrinitriili).
108861 68
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0—100 °C, edullisemmin 20—80 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja 5 reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 10 minuuttia - 24 tuntia, edullisemmin 30 minuuttia - 16 tuntia, tavallisesti riittää. Tätä reaktiota voidaan joskus kiihdyttää säteilyttämällä esimerkiksi wolframi-lampulla.
10 Reaktion mentyä loppuun reaktioseos pestään edullisesti vedellä ja kuivataan esimerkiksi vedettömän magnesiumsulfaatin avulla, jonka jälkeen liuotin poistetaan haihduttamalla halutun tuotteen saamiseksi. Tarvittaessa tuloksena saatu tuote voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, kuten jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon kolonnikromatografia.
15
REAKTIOKAAVIO E
: ·. . Reaktiokaavio E kuvaa kaavan (IVb) mukaisen yhdisteen valmistuksen, joka vastaa . ·: ·. kaavan (IV) mukaista yhdistettä, jossa B1 on suojattu tetratsolyyliryhmä.
20
Vaihe El: : Vaiheessa El valmistetaan kaavan (XXI) mukainen yhdiste muuttamalla syanoryhmä kaavan (XVII) mukaisessa yhdisteessä tetratsolyyliryhmäksi. Tämä vaihe voidaan 25 suorittaa käyttämällä jotakin seuraavista kolmesta reaktioista.
Reaktio (a): Reaktio alkalimetalliatsidin kanssa : : Tämä reaktio suoritetaan antamalla vastaavan kaavan (XVII) mukaisen syanoyhdis- : , 30 teen reagoida sopivan määrän, esimerkiksi 1—5 ekvivalentin, edullisemmin 1—3 ; .'; ekvivalentin määrän kanssa alkalimetalliatsidia, kuten litiumatsidia, natriumatsidia tai kaliumatsidia, edullisesti natriumatsidia ammoniumhalidin läsnäollessa. Reaktio 108861 69 suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: eetterit, 5 kuten dioksaani tai 1,2-dimetoksietaani; alkoholit, kuten metanoli tai etanoli; amidit, kuten dimetyyliformamdidi tai dimetyyliasetamidi; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisul-foksidi. Ammoniumhalidin määrä on edullisesti 0,5—2 ekvivalenttia, edullisemmin 1—1,2 ekvivalenttia, per mooli kaavan (XVII) mukaista yhdistettä. Esimerkkejä sopivista ammoniumhalideista ovat ammoniumfluoridi, ammoniumkloridi tai am-10 moniumbromidi, edullisesti ammoniumkloridi.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksnnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa i 70—150 °C, edullisemmin 90—120 °C. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella 15 laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 10 tuntia - 7 päivää, edullisem-.. . min 1—5 päivää, tavallisesti riittää.
. . ·. 20 Reaktion mentyä loppuun mote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin : .·. keinoin. Esimerkiksi vesi ja veteensekoittumaton orgaaninen liuotin, kuten etyy- :·.·. liasetaattia, lisätään reaktioseokseen ja orgaaninen liuotinkerros erotetaan, jonka jälkeen liuotin haihdutetaan pois tuotteen saamiseksi. Tarvitaessa tuloksena saatu mote voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, kuten jälleenkiteyttämällä tai 25 erilaisia kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon kolonnikromatografia.
Reaktio (b): Reaktio trialkyyli- tai triaryylitina-atsidin kanssa • ; ’; Tämä reaktio suoritetaan antamalla kaavan (XVII) mukaisen syanoyhdisteen reagoida 30 sopivan määrän, esimerkiksi 1—3 ekvivalentin, edullisemmin 1—2 ekvivalentin, , , . trialkyylitina-atsidin tai triaryylitina-atsidin kanssa. Esimerkkejä trialkyylitinatsideista . ·. : ovat ne, joissa jokaisessa alkyyliryhmässä on 1—6 hiiliatomia, kuten trimetyylitina- 108861 70 ί atsidi, trietyy 1 itina-atsidi tai tributyylitina-atsidi. Esimerkkejä triaryylitina-atsideista ovat trifenyylitina-atsidi ja tritolyylitina-atsidi. Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen ί 5 sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni tai heptaani; halogenisoidut hiilivedyt, kuten dikloorietaani tai kloroformi; eetterit, kuten dioksaani tai 1,2-dimetoksietaani; esterit, kuten etyyliasetaatti tai butyyliasetaatti; amidit, kuten dimetyyliformamidi tai dimetyyliasetamidi; ja sulfoksi-10 dit, kuten dimetyylisulfoksidi. Tuloksena saatua tina-adduktia käsitellään sitten hapolla (edullisesti kloorivetyhapolla tai rikkihapolla), emäksellä (edullisesti alkali-metallihydroksidi, kuten natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi, alkalimetalli-karbonaatti, kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti tai alkalimetallivetykar- j ! bonaatti, kuten natriumvetykarbonaatti tai kaliumvetykarbonaatti) tai alkalimetalli- 15 fluoridilla (edullisesti natriumfluoridi tai kaliumfluoridi). Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta ... reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit , ·: · ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: ne liuottimet, jotka . . ·. 20 kuvattiin edellä; alkoholit, kuten metanoli tai etanoli; vesi; ja vesipitoiset alkoholit.
:'. ’. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei :' · ’: ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio tinayhdisteen kanssa lämpötilassa 60—150 °C, edullisemmin 80—120 °C ja käsittely hapon, 25 emäksen tai fluoridin kanssa noin huoneen lämpötilassa. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio :.: kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 8 tuntia - 7 päivää, • edullisesti 1—5 päivää, tavallisesti riittää reaktioon tinayhdisteen kanssa, kun taas ; ’. 30 käsittely hapon, emäksen tai fluoridin kanssa vaatii normaalisti 30 minuuttia - 24 . , · tuntia, edullisemmin 1—6 tuntia.
108861
S
I 71
Reaktion mentyä loppuun tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi vesi ja veteensekoittumaton orgaaninen liuotin, kuten etyyliasetaatti, lisätään reaktioseokseen ja orgaaninen liuotinkerros erotetaan, jonka jälkeen liuotin haihdutetaan pois tuotteen saamiseksi. Tarvittaessa tuloksena saatu 5 tuote voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, kuten jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, joista huomattakoon kolonnikromatografia.
j Reaktio (c): Reaktio trialkyyli- tai triaryylitinahalidin ja alkalimetalliatsidin kanssa 10 Tämä reaktio suoritetaan samalla tavalla kuin reaktiossa (b), paitsi että sopiva määrä, } esimerkiksi 1—3 ekvivalenttia, edullisemmin 1—2 ekvivalenttia, trialkyyli- tai | triaryylitinahalidia (esimerkiksi trimetyylitinakloridi, trietyylitinakloridi, tributyy- ! litinakloiridi tai trifenyylitinakloridi) ja sopiva määrä, esimerkiksi 1—3 ekvivalenttia, 15 edullisemmin 1—2 ekvivalenttia, alkalimetalliatsidia (edullisesti natriumatsidi tai kaliumatsidi) käytetään trialkyyli- tai triaryylitina-atsidin sijasta.
Vaihe E2: ί . .·, 20 Vaiheessa E2 valmistetaan kaavan (XXII) mukainen yhdiste suojaamalla tetratsolyyli- : ryhmä kaavan (XXI) mukaisessa yhdisteessä. Tämä vaihe suoritetaan antamalla kaavan (XXI) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (XXV) mukaisen yhdisteen ; ‘‘ kanssa.
25 R10-W (XXV) , "·' jossa R10 ja W on määritelty, kuten edellä. Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin • ; ’ rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen :" ’ · 30 sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: amidit, kuten dimetyyliformamidi tai dimetyyliasetamidi; halogenisoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai 1,2-dikloo- i 72 108861 rietaani; ketonit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; ja nitriilit, kuten asetnitriili. Näistä edullisia ovat amidit ja ketonit. Reaktio suoritetaan emäksen läsnäollessa esimerkiksi: alkalimetallikarbonaatti, kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti; alkalimetallivetykarbonaatti, kuten natriumvetykarbonaatti tai kaliumvetykarbonaatti; 5 alkalimetallihydridi, kuten litiumhydridi, natriumhydridi tai kaliumhydridi; pyridiini tai sen johdannainen, kuten pyridiini tai 1,6-lutidiini; tai tertäärinen amiini, kuten trietyyliamiini, N-metyylimorfoliini tai di-isopropyylietyyliamiini. Näistä edullista on käyttää metallikarbonaattia, pyridiiniä tai sen johdannaista (joka, jos sitä käytetään suuressa ylimäärässä, voi toimia myös reaktion liuottimena) tai tertiäärisenä amiini-10 na.
Samat reaktio-olosuhteet, mukaanlukien reaktion lämpötila ja reaktioaika ja reaktiotuotteen talteenottomenetelmää voidaan käyttää kuin on käytetty reaktiokaavion A vaiheessa AI.
15
Vaihe E3: .. . Vaiheessa E3 valmistetaan kaavan (XXIII) mukainen yhdiste hapettamalla kaavan '·:· (XXII) mukainen yhdiste. Tähän vaiheeseen kuuluu olennaisesti sama reaktio kuin , . ·. 20 reaktiokaavion D vaiheessa D5 ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja : . ·. ja reaktio-olosuhteita. Reaktion tuote voidaan sitten ottaa talteen kuten on kuvattu ) I t · : ’. ’. siinä vaiheessa.
* I
Vaihe E4; 25
Vaiheessa E4 valmistetaan kaavan (IVb) mukainen yhdiste halogenisoimalla kaavan ,, (XXIII) mukainen yhdiste. Tähän vaiheeseen kuuluu olennaisesti sama reaktio kuin ',1 se, joka on reaktiokaavion D vaiheessa D6 ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja • :’· reagensseja ja reaktio-olosuhteita. Reaktion tuote voidaan sitten ottaa talteen , kuten :" ’: 30 kuvattiin siinä vaiheessa.
l 73 108861 i i
BIOLOGINEN VAIKUTUS
Esillä olevan keksinnön yhdisteillä on erinomainen inhiboiva vaikutus verenpaineen nousua vastaan, jonka aikaansaa angiontensiini II ja ovat siksi äärimmäisen käyttö-5 kelpoisia verenkiertohäiriöiden ehkäisyyn tai käsittelyyn jännitystä vähentävänä aineena tai terapeuttisena lääkkeenä sydänverisuonitauteja varten.
Niiden biologinen vaikutus määriteltiin seuraavalla kokeella.
10 AH -reseptoria estävän vaikutuksen arviointi inhiboimalla painetta kohottava vastaus angiotensiini II:lle
Jokaisen yhdisteen biologinen vaikutus analysoitiin määrittämällä tarvittava annos inhiboimaan painetta kohottava vastaus suonensisäiselle angiotensiini II: lie 50 15 prosentilla (ID50) -rotissa. Wistar-Imamichi -urosrottia, jokaisen painaessa 300—400 g, nukutettiin vatsakalvon sisäisellä ruiskulla 100 mg/kg natriumtiobutabar-bitaalia [Inactin (tavaramerkki)] ja kaksi kanyyliä sisällytettiin: yksi resivaltimoon ... verenpaineen mittaamiseksi ja toinen reisilaskimoon lääkkeen ruiskuttamiseksi.
'50 mg/kg angiotensiini II:ta annosteltiin suonensisäisesti noin 10 minuutin väliajoin * f · f t t 20 ja verenpaineen koheneminen (normaalisti noin 50 mmHg) havaittiin. Kun painetta : kohottavat vastaukset angiotensiini II:lie olivat vakiot, testiyhdistettä annosteltiin I I t * » I ' suonensisäisesti. Kahden minuutin kuluttua angiotensiini II:ta ruiskutettiin taas ja I t . ’.' testiyhdisteen inhiboiva vaikutus arvioitiin. Painetta kohottavan vastauksen prosentu aaliset inhiboinnit angiotensiini II: lie vähitellen lisäämällä testiyhdistettä käytettiin 25 laskemaan ID5o-arvo. Angiotensiini II:ta käytettiin tässä testissä liuenneena 0,5 prosenttiseen härän seerumialbumiiniin (BSA) ja testiyhdisteet liuotettiin 100 ; prosenttiseen dimetyylisulfoksidiin (DMSO). Taulukko 4 esittää näin määritellyt :, · ID50-arvot.
I t i :" ‘ 30 Keksinnön mukaiset yhdisteet tunnistetaan tämän jälkeen seuraavien esimerkkien , ’ · ‘ numerolla, jotka kuvaavat niiden valmistusta.
> * 108861
IA
Taulukko 4
Testi yhdiste ID50 (mg/kg, suonensisäisesti) (Esimerkin nro yhdiste) 5 _ 1 0,0065 2 0,026 6 0,020 7 0,021 10 8 0,060 9 0,053 10 0,022 11 0,017 12 0,042 15 13 0,048 14 0,0096 16 0,024 20 0,026
t * I
! ’ .* _
» I
20 : : ’ · Esillä olevan keksinnön yhdisteitä voidaan annostella sellaisenaan tai tavanomaisen : : . farmaseuttisen valmisteen muodossa, jonka muoto tietenkin riippuu valitusta annoste- ; .; lureitistä. Suun kautta tapahtuva annostelua varten ne voidaan esimerkiksi formuloida , · · tableteiksi, kapseleiksi, rakeiksi, pulvereiksi, siirapeiksi tai vastaaviksi tai ruoansula- 25 tuskanavan ulkopuoliseen annosteluun ne voidaan formuloida ruiskuiksi, puikoiksi tai vastaaviksi. Näitä farmaseuttisia valmisteita voidaan tuottaa tavanomaisin keinoin käyttämällä apuaineita, jotka ovat yleisesti tunnettuja alalla, kuten täyteaineet, sideaineet, hajoamisaineet, voiteluaineet, stabilointiaineet, korjausaineet ja vastaavat.
, , Vaikka annos voi vaihdella riippuen potilaan oireista ja iästä, sairauden laadusta ja 30 vakavuudesta tai häiriön ja annostelureitistä ja -tavasta, kun kyseessä on suun kautta tapahtuva annostelu aikuiselle ihmispotilaalle, esillä olevan keksinnön yhdisteitä voidaan normaalisti annostella päivittäisenä annoksena 1—1000 mg, edullisesti 5—300 mg joko yhtenä ainoana annoksena tai jaettuina annoksina esimerkiksi 1—3 1 O 8 b 61 75 kertaa päivässä; kun kyseessä on suonensisäinen ruiskuttaminen, annos, joka on 0,1—100 mg, edullisesti 0,5—30 mg voidaan annostella 1—3 kertaa päivässä.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden, joissa B on karboksiryhmä tai suojattu karboksi-5 ryhmä, biologinen vaikutus / aktiivisuus on esitetty sivulla 74 taulukossa 4. Julkaisun EP-A-503785 tunnetun tekniikan mukaisten yhdisteiden aktiivisuudet on esitetty julkaisun sivulla 79 ja 80 testiesimerkeissä. Käytetyt menetelmät aktiivisuuden määrittämiseen tunnetun tekniikan mukaisilla yhdisteillä olivat samat kuin tässä käytetyt menetelmät. Tämän johdosta testiesimerkin EP-A-503785 tulokset ovat 10 suoraan verrannollisia taulukossa 4 esitettyihin tuloksiin. Keksinnön mukaisissa yhdisteissä bifenyyliryhmän 2’-asema on substituoitu kaavan -CO-COOH mukaisella ryhmällä tai vastaavalla suojatulla ryhmällä, ja rakenteeltaan lähin tunnetun tekniikan mukainen yhdiste verrattuna keksinnön mukaisiin yhdisteisiin on EP-A-503785 esimerkissä 17 kuvattu yhdiste. Keksinnön mukaisista yhdisteistä rakenteeltaan 15 lähinnä tätä tunnetun tekniikan mukaista yhdistettä ovat yhdisteet, jotka on kuvattu esimerkeissä 1 ja 14. Tunnetun tekniikan mukaisen yhdisteen ID50 on 0,056 mg/kg. Esimerkeissä 1 ja 14 esitetyillä yhdisteillä vastaavasti ID50 arvot ovat 0,0065 ja 0,0096 mg/kg. Näiden tulosten perusteella voidaan selvästi havaita, että nämä arvot ovat merkittävästi matalammat ja kiistatta osoittavat keksinnön mukaisilla yhdisteillä “ 20 olevan huomattavasti paremman tehon verrattuna rakenteellisesti läheisimpiin • · · '·’/ tunnetun tekniikan mukaisiin yhdisteisiin.
• · • · · 108861 76 ESIMERKKI 1 4-(l-Hydroksi-l-metyylietyyli)-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyIi)metyyli]-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo (yhdiste nro 1-2) j 5
OH
CH3^CH3 cooh co-cooh
Pr 15 l(a)Etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-[(2’-metoksalyylibifenyyli-4-yyli)me-tyy!i]-2-propyyIi-imidatsoIi-5-karboksylaatti 140 mg kalium-t-butoksidia lisättiin samalla jäähdyttäen jäällä liuokseen, joka sisälsi ':'; 288 g etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia : 20 liuotettuna 3 ml:aan dimetyyliasetamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin 5 : minuuttia. Liuos, joka sisälsi 433 mg metyyli-(4’-bromimetyylibifenyyli-2-yyli)glyok- : : sylaattia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 8) liuotettuna 5 ml: aan ' : dimetyyliasetamidia, lisättiin sitten seokseen, jota sekoitettiin sitten huoneen lämpöti lassa 4 tuntia. Tämän jälkeen etyyliasetaattia ja vettä lisättiin reaktioseokseen ja 25 orgaaninen liuotinkerros erotettiin ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös . : ajettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 447 mg otsikkoyhdistet-: tä siirappina.
30
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 0,98 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 108861 77 1.26 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1.64 (6H, singletti); 1,75 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2.65 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5 3,31 (3H, singletti); 4.27 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,51 (2H, singletti); 5,68 (1H, singletti); 6,99 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 10 7,27 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,42 (1H, dubletti, J = 7 Hz); I 7,51 (1H, tripletti, J = 7 Hz); i j 7,65 (1H, tripletti, J = 7 Hz); ! 7,81 (1H, dubletti, J = 7 Hz).
15 1(b) 4-(l-Hydroksi-l-metyylietyyli)-l-[(2’-oksaIobifenyyIi-4-yyli)metyyli]-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo . Liuos, joka sisälsi 247 mg litiumhydroksidin monohydraattia liuotettuna 3 ml:aan . 20 vettä lisättiin liuokseen, joka sisälsi 447 mg 4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-[(2’- • : ‘; metoksalyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia ': [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] liuotettuna 5 ml:aan dioksaania ja ; tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseoksessa oleva dioksaani poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja 25 5,9 ml 1 N vesipitoista kloorivetyhappoa lisättiin jäännökseen. Näin saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 310 mg otsikkoyhdistettä, : joka pehmenemispiste oli 163 °C ja sulamispiste oli 183—185 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), 30 δ ppm: 0,88 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,56 (6H, singletti); j 78 108861 1,59 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,61 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5,71 (2H, singletti); 7,07 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 5 7,25 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,46 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 7,54 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7,66—7,72 (2H, multipletti).
10 ESIMERKKI 2 2-Butyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]imi-datsoIi-5-karboksyylihappo (yhdiste nro 1-3) 15
OH
ch3^ch3 cooh co-cooh i;::: t'0-CH2_H0^0*
. 20 T
Bu 2(a) Etyyli-2-butyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-[(2’-metoksalyylibifenyyli-25 4-yyli)metyyli]imidatsoli-5-karboksylaatti ,,!: ‘ Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(a), mutta ’.· · käyttämällä 509 mg etyyli-2-butyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5- : ; : karboksylaattia, 247 mg kalium-t-butoksidia ja 733 mg metyyli-(4’bromimetyylibi- : ·' 30 fenyyli-2-yyli)glykoksilaattia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 8), . . saatiin 878 mg otsikkoyhdistettä siirappina.
108861 79
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 0,91 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1.27 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,39 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 5 1,64 (6H, singletti); 1,62—1,75 (2H, multipletti); 2,67 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 3,31 (3H, singletti); 4.27 (2H, kvartetti, J - 7 Hz); 10 5,51 (2H, singletti); 5,69 (1H, singletti); 6,99 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7.27 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,42 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 15 7,51 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7,65 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7,81 (1H, dubletti, J = 7 Hz).
. : . 2(b) 2-Butyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)me- . 20 tyyli]imidatsoli-5-karboksyylihappo •' ·'; Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(b), mutta : käyttämällä 878 mg etyyli-2-butyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-[(2’metoksabi- fenyyli-4-yyli)metyyli]imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin 25 vaiheessa (a) edellä] ja 364 mg litiumhydroksidin monohydraattia, saatiin 571 mg otsikkoyhdistettä pulverina, jonka pehmenemispiste oli 140 °C ja sulamispiste oli 165-170 °C.
; : : Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), *.., ’ 30 δ ppm: . .’· 0,82 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1.28 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); i 80 108861 1,47—1,60 (2H, multipletti); 1.55 (6H, singletti); 2,63 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 6,71 (2H, singletti); 5 7,08 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,26 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,46 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 7.55 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7,67—7,72 (2H, multipletti).
10 ESIMERKKI 3
Etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyyIietyyli)-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatin hydrokloridi (yhdisteen nro 1-26 hydro-15 kloridi)
OH
I ί·::. CH3^c^CH3 cooa co-cooh ":* T -Ha
Pr 25 3(a) Etyyli-l-[(2’-t-butoksioksalyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti ; : : Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(a), mutta : ’ 30 käyttämällä 2,18 g etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5- karboksylaattia, 1,12 g kalium-t-butoksidia ja 3,75 g t-butyyli-(4’-bromimetyylibi-fenyyli-2-yyli)glykoksylaattia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 9), 108861 81 saatiin 3,73 g otsikkoyhdistettä kumina.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 0,98 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5 1,16 (9H, singletti); 1,23 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 1,64 (6H, singletti); 1,76 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,63 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 10 4,25 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,50 (2H, singletti); 5,73 (1H, singletti); 7,00 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,30 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 15 7,40 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 7,48 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7,60 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7,71 (1H, dubletti, J = 7 Hz).
* ' ! « · »ti . . ·. 20 3(b) Etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]-
i I I
Ϊ ;' 2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatin hydrokloridi 570 mg etyyli-l-[(2’-t-butoksioksalyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin 25 vaiheessa (a) edellä] liuotettiin 6 ml:aan kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Tämän jälkeen . ! reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös trituroitiin dietyylieetterissä, jolloin saatiin 448 mg otsikkoyhdistettä kiteise-! : nä pulverina, jonka sulamispiste oli 156—158 °C.
: ’ 30 82 108861
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), δ ppm: 0,89 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,17 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 5 1,50—1,65 (2H, multipletti); 1,61 (6H, singletti); 2,96 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,24 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,65 (2H, singletti); 10 7,17 (1H, dubletti, J = 8 Hz); 7,29 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,46 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 7,57 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7,68—7,74 (2H, multipletti).
15 ESIMERKKI 4
Pi valoyylioksimetyy li-4-(1-hy droksi-1-metyy lietyyli) -1 - [(2 ’-oksalobifenyy li-4-yyli)metyyli]-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatinhydrokloridi (yhdisteennro 20 1-27 hydrokloridi) 25 CH3J%3 /O-OCCffHÖ,
c COOCH2' CO-COOH
I -HC1 -' -'
Pr 30 108861 83 4(a) Pivaloyylioksimetyyli-l-[(2’-t-butoksioksalyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(a), mutta 5 käyttämällä 1,64 g pivaloyylioksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia, 617 mg kalium-t-butoksidia ja 2,25 g t-butyyli-(4’-bromimetyylibifenyyli-2-yyli)glyoksylaattia (valmistettu kuten kuvataan valmis-tusesimerkissä 9), saatiin 936 mg otsikkoyhdistettä kumina.
10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC<?3, 270 MHz), δ ppm: 1,00 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,15 (9H, singletti); 1,17 (3H, singletti); 1,62 (6H, singletti); 15 1,82 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,64 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5,37 (1H, singletti); 5.48 (2H, singletti); : ·' 5,84 (2H, singletti); ' / 20 7,03 (2H, dubletti, J = 8 Hz); ; ·:; ‘ 7,30 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,39 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 7.48 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7,60 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 25 7,71 (1H, dubletti, J = 7 Hz).
. . 4(b) PivaloyylioksimetyyIi-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-[(2’-oksalobifenyyli- 4-yyli)metyyli]-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatin hydrokloridi . · · ·. 30 936 mg pivaloyylioksimetyyli-l-(2’-t-butoksioksalyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l- hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten · '. kuvattiin vaiheessa (a) edellä] käsiteltiin 10 ml:11a kloorivedyn 4 N liuosta diok- ! 108861 ! 84 saanissa samalla tavalla kuin kuvattiin esimerkissä 3(b), jolloin saatiin 655 mg otsikkoyhdistettä amorfisena pulverina, jonka pehmenemispiste oli 85 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), 5 δ ppm: 0,88 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,10 (9H, singletti); 1,48—1,62 (2H, multipletti); 1,58 (6H, singletti); 10 2,90 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5,64 (2H, singletti); 5,88 (2H, singletti); 7,17 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,28 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 15 7,46 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 7,57 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7,68-7,74 (2H, multipletti).
ESIMERKKI 5 /7 20 ; (5-MetyyIi-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyIi-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli-l- [(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatin hydrokloridi (yhdisteen nro 1-28 hydrokloridi) ·> OH Λ0 CHK^CH3 cooch/ co-cooh s » T HC1
Pr 108361 ί 85 5(a) (5-Metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-l-[(2’-t-butoksioksalyylibi-fenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoIi-5-karboksylaatti j 5 Liuos, joka sisälsi 315 mg (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-4-(l-
hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia ja 364 mg t-butyyli-(4’-bromimetyylibifenyyli-2-yyli)glyoksylaattia (valmistetm kuten kuvataan valmistusesimerkissä 9) liuotettuna 10 ml:aan dimetyyliasetamidia, lisättiin pisara kerrallaan sekoittaen 3 ml:aan dimetyyliasetamidia, joka sisälsi 268 mg pulverimaista 10 kaliumkarbonaattia, joka oli kuumennettu lämpötilaan 60 °C. Pisara kerrallaan tapahtuvan lisäyksen jälkeen tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 60 °C
1,5 tuntia. Tämän jälkeen etyyliasetaattia ja vettä lisättiin reaktioseokseen ja orgaaninen liuotinkerros erotettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena 15 saatu jäännös ajettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin kiteinen yhdiste. Tämä tuote pestiin sitten di-isopropyylieetterillä, jolloin saatiin 195 mg otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 154—156 °C.
20 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 1,00 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); :·.·. 1,18 (9H, singletti); 1,62 (6H, singletti); 1,78 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 25 2,08 (3H, singletti); 2,66 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); ;· 4,92 (2H, singletti); 5.43 (2H, singletti); ; ,·, 5,55 (1H, singletti); !:: 1! 30 6,96 (2H, dubletti, J = 8 Hz); V 7,30 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7.44 (1H, dubletti, J = 7 Hz); ! 86 108861 7,49 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7.63 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7,71 (1H, dubletti, J = 7 Hz).
5 5(b) (5'Metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyy- li) -1- [(2 ’ -oksalobifenyyli-4-yyIi)metyyli]-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatin hydrokloridi 360 mg (5-metyyli-2-okso-l ,3-dioksolen-4-yyli)metyyli-l-[(2’-t-butoksioksalyylibi-10 fenyyli-4-yyli)metyyli]-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä], käsiteltiin 5 ml:lla kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa samalla tavalla kuin kuvattiin esimerkissä 3(b), jolloin saatiin 308 mg otsikkoyhdistettä amorfisena pulverina, jonka pehmenemispiste oli 80 °C ja korkeampi.
i 15
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270MHz), δ ppm: 0,89 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,50—1,62 (2H, multipletti); 20 1,59 (9H, singletti); 2,12 (6H, singletti); V 2,95 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); .·:·. 5,15 (2H, singletti); 5.63 (2H, singletti); 25 7,15 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,26 (2H, dubletti, J = 8 Hz); ·· 7,48 (1H, dubletti, J = 7 Hz); :7,57 (1H, dubletti, J = 7 Hz); : , 7,68—7,76 (2H, multipletti).
30 ! 87 108861 ί ESIMERKKI 6 4-Hydroksimetyyli-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyIi)metyyli]-2-propyyIi-imidatsoli-5-karboksyylihappo (yhdiste nro 1-4) 5 hoch2 cooh CO—cooh
Pr 6(a) EtyyIi-4-asetoksimetyyli-l-[(2’-metoksaIyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-15 propyyli-imidatsoIi-5-karboksylaatti 210 mg kaliumkarbonaattia ja 583 mg metyyli-(4’-bromimetyylibifenyyli-2-yyli)gly-oksylaattia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 8) lisättiin mainitussa järjestyksessä 5 ml:aan liuosta, joka sisälsi 387 mg etyyli-4-asetoksimetyyli-2-‘ . 20 propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia liuotettuna dimetyyliasetamidiin ja tuloksena ."! saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Tämän jälkeen etyyliasetaat- .! V tia ja vettä lisättiin reaktioseokseen ja orgaaninen liuotinkerros erotettiin, pestiin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitten haihduttamalla alennetussa 25 paineessa. Tuloksena saatu jäännös ajettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 2:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin • · saatiin 696 mg otsikkoyhdistettä kumina fraktiosta, joka eluoitiin ensin.
: Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 30 0,98 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); V 1,31 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,77 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 108861 88 2,12 (3H, singletti); 2,65 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 3,30 (3H, singletti); 4.26 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5 5,33 (2H, singletti); 5,61 (2H, singletti); 7,04 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7.27 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,42 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 10 7,51 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7.64 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7,82 (1H, dubletti, J = 7 Hz)).
Fraktiosta, joka eluoitiin seuraavaksi, saatiin 156 mg etyyli-5-asetoksimetyyli-l-[(2’-15 metoksalyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-propyyli-imidatsoli-4-karboksylaattia, joka on otsikkoyhdisteen isomeeri.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: * 0,96 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); ' . 20 1,41 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,75 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 1,92 (3H, singletti); ,·,·. 2,63 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 3,41 (3H, singletti); 25 4,42 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5,25 (2H, singletti); j· 5,43 (2H, singletti); 6,99 (2H, dubletti, J = 8 Hz); ; V 7,29 (2H, dubletti, J = 8 Hz); !;: . 30 7,40 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 7,52 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7.64 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 108861 89 7,80 (1H, dubletti, J = 7 Hz).
6(b) 4-Hydroksimetyyli-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-propyyli-imidat-soli-5-karboksyylihappo 5 8.2 ml natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta lisättiin liuokseen, joka sisälsi 696 mg etyyli-4-asetoksimetyyli-l-[(2’-metoksalyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] liuotettuna 8,9 ml:aan dioksaania ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilas- 10 sa 16 tuntia. Tämän jälkeen dioksaani poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja 8.2 ml kloorivetyhapon 1 N vesiliuosta lisättiin jäljelle jääneeseen vesiliuokseen. Näin saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 428 mg otsikkoyhdistet-tä, jonka sulamispiste oli 223—225 °C (hajoamisen myötä).
15 Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), δ ppm: 0,88 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,61 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); :,t; 2,64 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); ' . 20 4,66 (2H, singletti); * * * .''I 5,68 (2H, singletti); ::v 7,09 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,27 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,45 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 25 7,54 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7,65-7,73 (2H, multipletti).
i 108861 90 ESIMERKKI 7 {4’-[4-(l-Hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-5-(tetratsol-5-yyli)imidatsol-l-yylimetyyli]bifenyyli-2-yyli}glyoksyylihappo (yhdiste nro 1-40) ί 5
H
N
OH „ W \
CH3\I/CH3 p CO—COOH
io \==r^N _ Γ~\
Pr 15 7(a) Metyyli-{4’-[4-(l-hydroksi-I-metyylietyyli)-2-propyyIi-5-(2-trityylitetratsol- 5-yyli)imidatsol-l-yyIimetyyIi]bifenyyli-2-yyli}glyoksylaatti .. . Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(a), mutta > t käyttämällä479mg 4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-2-(2-trityylitetratsol-
< I
_ ’ p. 20 5-yyli)imidatsolia, 123 mg kalium-t-butoksidia ja 366 mg metyyli-(4’-bromimetyyli- : ,· bifenyyli-2-yyli)glyoksylaattia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 8), » * : *, ·, saatiin 527 mg otsikkoyhdistettä kumina.
% I
• I
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 25 0,97 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,57 (9H, singletti); ;· 1,74 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,65 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); : 3,14 (3H, singletti); : 30 5,32 (1H, singletti); V 5,43 (2H, singletti); 6,74 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 108861 91 7,00—7,03 (6H, multipletti); 7,12 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,26—7,37 (10H, multipletti); 7,51 (1H, tripletti, J = 7 Hz); j 5 7,64 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7,81 (1H, dubletti, J = 7 Hz).
7(b) Metyyli-{4-[4’-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-5-(tetratsol-5-yyli)imidatsol-l-yylimetyyli]bifenyyli-2-yyli}glyoksylaatti 10 1.5 ml vettä lisättiin liuokseen, joka sisälsi 527 mg metyyli-{4-[4’-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-5-(2-trityylitetratsol-5-yyli)imidatsoli-l-yylimetyyli]bifenyy-li-2-yyli}glyoksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] liuotettuna
3.5 ml:aan etikkahappoa ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 70 °C
15 1,5 tuntia. Tämän jälkeen 2 ml vettä lisättiin seokseen. Tuloksena saatu seos jäähdytettiin jäällä ja saostuma poistettiin sitten suodattamalla. Suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäljelle jäänyt etikkahappo poistettiin atseo-trooppisella tislauksella tolueenilla, jolloin saatiin 206 mg otsikkoyhdistettä kiteinä, » · t :<t; joiden sulamispiste oli 131—132 °C (kiteytymisen jälkeen dietyylieetterin ja etyy- i > · ' , 20 liasetaatin seoksesta).
* i » # · i I i ! V Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), ,,· δ ppm: 0,90 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 25 1,47 (6H, singletti); 1,59 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); • 2,80 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); ]’}' 3,16 (3H, singletti); ; ,· 5,67 (2H, singletti);
t I
,·' 30 7,08 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,21 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,47 (1H, dubletti, J = 7 Hz); i i 108861 92 7,58 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7,70—7,77 (2H, multipletti).
7(c) {4- [4 ’ - (1 -Hydroksi-1 -metyylietyyli)-2-propyyli-5- (tetratsol-5-yyli)imidatsol-5 l-yylimetyyli]bifenyyli-2-yyli}glyoksyylihappo
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(b), mutta käyttämällä 180 mg metyyli-{4-[4’-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-5-(tetrat-sol-5-yyli)imidatsol-l-yylimetyyli]bifenyyli-2-yyli}glyoksylaattia [valmistettu kuten 10 kuvattiin vaiheessa (b) edellä] ja 77 mg litiumhydroksidia, saatiin 95 mg otsikkoyh-distettä, jonka sulamispiste oli 169—170 °C.
J Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), ! δ ppm: 15 0,87 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,43 (6H, singletti); 1,53 (2H, sektetti, J = 7 Hz); 2,81 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5,55 (2H, singletti); 20 7,12 (2H, dubletti, J = 8 Hz); ' ·:' 7,22 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,42 (1H, dubletti, J = 7 Hz); j..:' 7,56 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7,66—7,75 (2H, multipletti).
25 108861 I 93 ESIMERKKI 8 4-Isopropenyyli-H(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo (yhdiste nro 1-10) 5 CH3
CH2V COOH CO-COOH
10
Pr 15 8(a) Etyyli-4-isopropenyyli-l-[(2’-metoksalyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2- propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(a), mutta '..; käyttämällä 445 mg etyyli-4-isopropenyyli-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia, 20 247 mg kalium-t-butoksidia ja 733 mg metyyli-(4’-bromimetyylibifenyyli-2-yyli)gly- oksylaattia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 8), saatiin 570 mg • · · ’ otsikkoyhdistettä siirappina.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 25 1,00 (3H, trip letti, J = 7,5 Hz); 1.29 (3H, tripletti, J = 7 Hz); ·· 1,78 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,16 (3H, singletti); ; 2,66 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); . " 30 3,32 (3H, singletti); 4,23 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 5.29 (2H, singletti); ; 108861 ! 94 } 5.57 (2H, singletti); 7,07 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,29 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,44 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 5 7,52 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7,66 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7,84 (1H, dubletti, J = 7 Hz).
8(b) 4-Isopropenyyli-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-propyyli-imidatsoli-10 5-karboksyyIihappo
Liuos, joka sisälsi 279 mg etyyli-4-isopropenyyli-l-[(2’-metoksalyylibifenyyli)metyy-li]-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] liuotettuna 3 mlraan dioksaania, sekoitettiin liuokseen, joka sisälsi 123 mg 15 litiumhydroksidin monohydraattia liuotettuna 3 mlraan vettä ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 80 °C 5 tuntia. Tämän jälkeen dioksaani poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja 2,94 ml 1 N vesipitoista kloorivetyhappoa lisättiin jäljelle jääneeseen vesiliuokseen. Kiteet, jotka saostuivat, kerättiin suodatta-j ' maila, jolloin saatiin 214 mg otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 150—151 °C.
20
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), : δ ppm: 0,90 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,63 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 25 2,07 (6H, singletti); 2,60 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5,21 (1H, singletti); : ‘ 5,30 (1H, singletti); 5.58 (2H, singletti); 30 7,10 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,26 (2H, dubletti, J = 9 Hz); 7,46 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 108861 95 7,54 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7,66—7,72 (2H, multipletti).
ESIMERKKI 9 5 4-IsopropyyIi-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-propyyli-iinidatsoli-5-karboksyylihappo (yhdiste nro 1-8) 10 CH3
CHj—CH COOH CO—COOH
15 Pr 9(a) Etyyli-4-isopropyyIi-l-[(2’-metoksalyyIibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-propyyli-• imidatsoli-5-karboksyIaatti '·; 2o
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(a), mutta V käyttämällä 448 mg etyyli-4-isopropyyli-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia, 247 .. i mg kalium-t-butoksidia ja 733 mg metyyli-(4’-bromimetyylibifenyyli-2-yyli)glyoksy- laattia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 8), saatiin 760 mg otsikko-25 yhdistettä siirappina.
;. Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 0,96 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); ; · ’ 1,29 (6H, dubletti, J = 7 Hz); , ···. 30 1,31 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,67 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,65 (2H, tripletti, J = 6,5 Hz); 108861 96 3,29 (3H, singletti); 3,61 (1H, septetti, J = 7,5 Hz); 4.24 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 5,56 (2H, singletti); 5 7,01 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7.25 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,42 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 7,50 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7.63 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 10 7,81 (1H, dubletti, J = 7 Hz).
9(b) 4-Isopropyyli-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyIi)metyyli]-2-propyyU-iinidatsoli-5-karboksyylihappo 15 Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 8(b), mutta käyttämällä 760 mg etyyli-4-isopropyyli-l-[(2’-metoksalyylibifenyyli-4-yyli)metyy-li]-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] ja 335 g litiumhydroksidin monohydraattia, saatiin 527 mg otsikkoyhdistettä i pulverina, jonka sulamispiste oli 177—178 °C.
v; 20 ’' ’; ‘ Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), λ",' <5 ppm: 0,88 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,21 (6H, dubletti, J = 7,5 Hz); 25 1,60 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,60 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 3.64 (1H, septetti, J = 7,5 Hz); •, 5,62 (2H, singletti); 7,06 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 30 7,26 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,45 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 7,53 (1H, tripletti, J = 7 Hz); ; 97 108861 7,65—7,72 (2H, multipletti).
ESIMERKKI 10 5 4-(l-Hydroksi-2-metyylipropyyli)-l-[(2’-oksalobifeiiyyli-4-yyli)metyyIi]-2-propyyli-j imidatsoIi-5-karboksiamidi (yhdiste nro 1-22) ch3
10 CH3-CH /OH
'pi CONH2 CO-COOH
Pr 15 10(a) 4-(1 -Hydroksi-2-metyylipropyyli) -1 - [(2 ’ -metoksalyylibifenyyli-4-yyIi)me- tyyli]-2-propyyli-imidatsoIi-5-karbonitriili ‘ ‘ 20 107 mg kaliumkarbonaattia ja 309 mg metyyli-(4’-bromimetyylibifenyyli-2-yyli)gly- oksylaattia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 8) lisättiin liuokseen, joka sisälsi 160 mg 4-(l-hydroksi-2-metyylipropyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-kar- • * bonitriiliä liuotettuna 3,5 mg:aan dimetyyliasetamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kolme tuntia. Tämän jälkeen etyyliasetaattia ja vettä 25 lisättiin reaktioseokseen. Etyyliasetaattikerros erotettiin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa painees-.;, sa. Tuloksena saatu jäännös ajettiin kolonnikromatografialla silikageelin läpi käyttä- i t . t . ·: · mällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 2:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin . 180 mg otsikkoyhdistettä kiteinä, joiden sulamispiste oli 113 °C.
30 '· · Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 0,94 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 108861 98 0,97 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,00 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 1,75 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,07—2,20 (1H, multipletti); 5 2,64 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 3,36 (3H, singletti); 4,55 (1H, dubletti, J = 6 Hz); ' 5,24 (2H, singletti); 7,13 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 10 7,33 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,42 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 7,52 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7,65 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 7,82 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 15 10(b) 4-(l-Hydroksi-2-metyylipropyyli)-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksiamidi • 1 · : .; 4 ml natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta lisättiin liuokseen, joka sisälsi 170 mg 4-(l- * 1 1 » · 20 hydroksi-2-metyylipropyyli)-l-[(2’-metoksalyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-propyyli- ? » « ' ·: · midatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] liuotettuna ; · : 3 ml:aan kuumaa etanolia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin palautuksessa 2,5 • 1 1 t *t<; tuntia. Tämän jälkeen etanoli poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja t « >
» « I
’ etyyliasetaattia lisättiin jäljelle jääneeseen vesiliuokseen. 4 ml 1 N vesipitoista 25 kloorivetyhappoa lisättiin seokseen, jonka jälkeen etyyliasetaattikerros erotettiin. Tämä uute kuivattiin sitten vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja liuotin poistet-tiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 140 mg otsikkoyhdistettä , : · kiteinä, joiden pehmenemispiste oli 150 °C ja sulamispiste oli 165—170 °C (hajotes- , sa).
30
1 I
> 108861 99
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), <5 ppm: 0,69 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 0,85 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5 1,01 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 1,58 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,01—2,16 (2H, multipletti); 2,54 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,32 (1H, dubletti, J = 8,5 Hz); 10 5,54 (1H, dubletti, J = 16,5 Hz); 5,79 (1H, dubletti, J = 16,5 Hz); 6,21 (1H, leveä singletti); 7,06 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,25 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 15 7,41 (1H, leveä singletti); 7,45 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 7,53 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7,64—7,71 (2H, multipletti); • ' 8,49 (1H, leveä singletti).
•V’: 20 ESIMERKKI 11 4-(l-Hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksiamidi (yhdiste nro 1-24) 25 C(CH3)3
ho-ch conh2 CO-COOH
i-ij 30 . X Pr 100 1 08861 ! 11(a) 4-(l-Hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)-l-[(2’-metoksalyyIibifenyyIi-4- yyli)metyyli]-2-propyyli-imidatsoli-5-karbonitriili
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 10(a), mutta 5 käyttämällä 170 mg 4-(l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5- karbonitriiliä, 307 mg metyyli-(4’bromimetyylibifenyyli-2-yyli)glyoksylaattia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 8) ja 106 mg kaliumkarbonaattia, saatiin 257 mg otsikkoyhdistettä kiteinä, joiden sulamispiste oli 128—130 °C.
10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 0,97 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,99 (9H, singletti); 1,75 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,64 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 15 2,76 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 3,35 (3H, singletti); 4,45 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 5,23 (2H, singletti); 7,13 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 20 7,33 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,42 (1H, dubletti, J = 7 Hz); · 7,53 (1H, tripletti, J = 7 Hz); : '.· 7,66 (1H, tripletti, J = 7 Hz); v : 7,82 (1H, dubletti, J = 7 Hz).
25 11(b) 4-(l-Hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyy-li]-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksiamidi 246 mg.lle 4-(l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)-l-[(2’-metoksalyylibifenyyU-4-: 30 yyli)metyyli]-2-propyyli-imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten kuvattiin
'···' vaiheessa (a) edellä] tehtiin hydrolyysi käyttämällä 6 ml natriumhydroksidin 1 N
vesiliuosta samalla tavalla kuin kuvattiin esimerkissä 10(b), jolloin saatiin 182 mg 108861 101 otsikkoyhdistettä kiteinä, joiden sulamispiste oli 198—200 °C.
Ydinmagneettinenresonanssispektri (heksadeuteroitudimetyylisulfoksidi, 270 MHz), ö ppm: 5 0,85 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,89 (9H, singletti); 1,58 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 2,56 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4.51 (1H, singletti); 10 5,48 (1H, dubletti, J = 16,5 Hz); 5,81 (1H, dubletti, J = 16,5 Hz); 6,22 (1H, leveä singletti); 7,05 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,26 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 15 7,39 (1H, leveä singletti); 7,44 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 7.52 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 7,64—7,71 (2H, multipletti); 8,68 (1H, leveä singletti).
:!*: 20 ESIMERKKI 12 2-ButyyIi-4-[l-hydroksi-2-metyylipropyyli)-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]i-: midatsoli-5-karboksiamidi (yhdiste nro 1-23) 25 <pHCCH3>z
HO—CH CONH2 CO—COOH
30 N^-Ch2—(Q)
Bu ! 102 108861 12(a) 2-ButyyIi-4-(l-hydroksi-2-metyylipropyyli)-l-[(2’-metoksalyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]imidatsoli-5-karbonitriili
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 10(a), mutta 5 käyttämällä 178 mg 2-butyyli-4-(l-hydroksi-2-metyylipropyyli)imidatsoli-5-kar-bonitriiliä, 322 mg metyyli-(4’-bromimetyylibifenyyli-2-yyli)glyoksylaattia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 8) ja 111 mg kaliumkarbonaattia, saatiin 245 mg otsikkoyhdistettä siirappina.
10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 0,91 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,94 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 1,00 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 1,37 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 15 1,70 (2H, kvintetti, J = 8 Hz); ! 2,07-2,19 (1H, multipletti); 2,66 (2H, tripletti, J = 8 Hz); 3,36 (3H, singletti); 4,54 (1H, dubletti, J = 6 Hz); 20 5,23 (2H, singletti); 7,13 (2H, dubletti, J = 8 Hz); i·: : 7,33 (2H, dubletti, J = 8 Hz); ‘;: 7,42 (1H, dubletti, J = 7 Hz); ·* ‘ 7,52 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 25 7,66 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7,82 (1H, dubletti, J = 7 Hz).
12(b) 2-Butyyli-4-(l-hydroksi-2-metyylipropyyli)-l-[(2’-oksalibifenyyli-4-• yyli)metyyli]imidatsoli-5-karboksiainidi 30 ; ’. 245 mg:lle 2-butyyli-4-(l-hydroksi-2-metyylipropyyli)-l-[(2’-metoksalyylibifenyyli- 4-yyli)metyyli]imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) 103 edellä] tehtiin hydrolyysi käyttämällä 6 ml natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta samalla tavalla kuin kuvattiin esimerkissä 10(b), jolloin saatiin 187 mg otsikkoyhdis-tettä pulverina, jonka pehmenemispiste oli 144—146 °C.
5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), δ ppm: 0,69 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 0,81 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,01 (3H, dubletti, J = 6,5 Hz); 10 1,26 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 1,52 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz); 1,99—2,16 (1H, multipletti); 2,57 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,33 (1H, dubletti, J = 8,5 Hz); 15 5,55 (1H, dubletti, J = 16,5 Hz); 5,78 (1H, dubletti, J = 16,5 Hz); 6,22 (1H, leveä singletti); 7,07 (2H, dubletti, J = 8 Hz); i V 7,25 (2H, dubletti, J = 8 Hz); ; 20 7,45 (1H, dubletti, J = 7 Hz); :7,54 (1H, tripletti, J = 7 Hz); : 7,50 (1H, leveä singletti); •' V 7,64—7,72 (2H, multipletti); 8,50 (1H, leveä singletti).
25 ! ESIMERKKI 13 104 108861 2-Butyyli-4-(l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyIi)metyy- li]imidatsoli-5-karboksiamidi (yhdiste nro 1-25) 5 C(CH3h
HO-CH_ CONH2 CO-CQOH
Bu 15 13(a) 2-Butyyli-4-(l-hydroksi-2,2-dimetyyIipropyyli)-l-[(2’-metoksalyylibi- fenyyli-4-yyli)metyyli]imidatsoli-5-karbonitriili
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 10(a), mutta : ·' käyttämällä 340 mg 2-butyyli-4-(l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)imidatsoli-5- "·' 20 karbonitriiliä, 340 mg metyyli-(4’-bromimetyylibifenyyli-2-yyli)glyoksylaattia ['·; (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 8) ja 117 mg kaliumkarbonaattia, • · · saatiin 335 mg otsikkoyhdistettä siirappina.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 25 0,91 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 0,99 (9H, singletti); 1,36 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); .;· 1,69 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz); . 2,66 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 30 3,36 (3H, singletti); • · 4,46 (1H, singletti); 5,23 (2H, singletti); 108861 105 7,13 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,33 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,42 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 7.52 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 5 7,63 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7,82 (1H, dubletti, J = 7 Hz).
13(b) 2-Butyyli-4-(l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]imidatsoli-5-karboksiamidi 10 335 mg:lle 2-butyyli-4-(l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)l-[(2’-metoksalyylibi-fenyyli-4-yyli)metyyli]imidatsoli-5-karbonitriiliä [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] tehtiin hydrolyysi käyttämällä 7 ml natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta samalla tavalla kuin kuvattiin esimerkissä 10(b), jolloin saatiin 256 mg otsikkoyhdis-15 tettä kiteisenä pulverina, jonka sulamispiste oli 192—194 °C (hajotessa).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), δ ppm: : 0,81 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); ' 20 1,26 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 1,51 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); ; ·: ’ 2,59 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); ’ ·’ 4,51 (1H, singletti); ‘ 5,48 (1H, dubletti, J = 16,5 Hz); 25 5,80 (1H, dubletti, J = 16,5 Hz); 6,22 (1H, leveä singletti); . 7,06 (2H, dubletti, J = 8 Hz); ! -. 7,26 (2H, dubletti, J = 8 Hz); • · 7,42 (1H, leveä singletti); :· 30 7,44 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 7.53 (1H, tripletti, J = 7 Hz); : ·:.; 7,64-7,72 (2H, multipletti); ESIMERKKI 14 106 108861 8,69 (1H, leveä singletti).
5 2-Etoksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-[(2,-oksalobifenyyli-4-yyli)inetyy-li]imidatsoli-5-karboksyylihappo (yhdiste nro 1-37)
OH
10 CH3^cooh co-cooh CH2OCH2CH3 15 14(a) Etyyli-2-etoksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-[(2’-metoksalyylibi-fenyyli-4-yyli)metyyli]imidatsoli-5-karboksylaatti • ·
< I I
’ 20 Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(a), mutta käyttämällä 400 mg etyyli-2-etoksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-[(2’-; metoksalyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]imidatsoli-5-karboksylaattia, 546 mg metyyli- ; (4’-bromimetyylibifenyyli-2-yyli)glyoksylaattia (valmistettu kuten kuvataan valmis- ' tusesimerkissä 8) ja 184 mg kalium-t-butoksidia, saatiin 680 mg otsikkoyhdistettä 25 siirappina.
. Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 1,16 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,28 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 30 1,64 (6H, singletti); 3,31 (3H, singletti); 3,54 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 108861 107 4,29 (3H, kvartetti, J = 7 Hz); 4,57 (2H, singletti); 5.55 (1H, singletti); 5,66 (2H, singletti); 5 7,02 (2H, dubletti, J = 8,0 Hz); 7,26 (2H, dubletti, J = 8,0 Hz); 7,41 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz); 7,51 (1H, tripletti, J = 7,5 Hz); 7,64 (1H, tripletti, J = 7,5 Hz); 10 7,81 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz).
14(b) 2-Etoksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]imidatsoli-5-karboksyylihappo \ 15 680mg:lle etyyli-2-etoksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-[(2’-metoksalyy- I libifenyyli-4-yyli)metyyli]imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] tehtiin hydrolyysi käyttämällä 224 mg litiumhydroksidin monohydraattia samalla tavalla kuin kuvattiin esimerkissä 1(b), jolloin saatiin 423 mg : V otsikkoyhdistettä pulverina, jonka sulamispiste oli 138—140 °C.
v ' 20
* f I
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), δ ppm: \ ; 1,04 (3H, tripletti, J = 7,0 Hz); t * * ’ 1,56 (6H, singletti); 25 3,45 (2H, kvartetti, J = 7,0 Hz); 4,47 (2H, singletti); 5,71 (2H, singletti); 7,09 (2H, dubletti, J = 8,0 Hz); 7,24 (2H, dubletti, J = 8,0 Hz); 30 7,47 (1H, dubletti, J = 7,5 Hz); 7.55 (1H, tripletti, J = 8,0 Hz); 7,66—7,73 (2H, multipletti).
i 108861 t i I 108 ESIMERKKI 15 4-(l-Hydroksi-l-metyylietyyli)-2-(metyyliaminometyyli)-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]imidatsoli-5-karboksyylihapon hydrokloridi (yhdiste nro 1-48 5 hydrokloridi)
OH
CH3^ I XH3
COOH CO-COOH
CH2NHCH3 15 15(a) Metyyli-2-(N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyliaminometyyli)-4-(l-hydroksi- l-metyylietyyli)-l-[(2’-metoksabifenyyli-4-yyli)metyyli]imidatsoli-5-karboksylaatti , : . Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(a), mutta . 20 käyttämällä 265 mg etyyli-2-(N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyliaminometyyli)-4-(l- : .·. hydroksi-l-metyylietyyli)imidatsoli-5-karboksylaattia, 310mgmetyyli-(4’bromime- : ·.'. tyylibifenyyli-2-yyli)glyoksylaattia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä :; 8) ja 92 mg kalium-t-butoksidia, saatiin 380 mg otsikkoyhdistettä siirappina.
25 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 1,28 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); ..!· 1,34 (9H, singletti); ;: : 1,63 (6H, singletti); : 2,85 (3H, singletti); ; : 30 3,32 (3H, singletti); 4,27 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 4,56 (2H, leveä singletti); 108861 ! 109 5,60 (1 H, leveä singletti); 5.63 (2H, leveä singletti); 6,93 (2H, dubletti, J = 8,0 Hz); 7,25 (2H, dubletti, J = 8,0 Hz); 5 7,39 (1H, dubletti, J = 8,0 Hz); 7,50 (1H, tripletti, J = 8,0 Hz); 7.64 (1H, tripletti, J = 8,0 Hz); 7,80 (1H, dubletti, J = 8,0 Hz).
10 15(b) 2-(N-t-Butoksikarbonyyli-N-metyyliaminometyyli)-4-(l-hydroksi-l- metyylietyyli)-l-[(2’-oksalobifenyyIi-4-yyli)metyyli]imidatsoli-5-karboksyylihappo
Liuos, joka sisälsi 81 mg litiumhydroksidin monohydraattia liuotettuna 5 mkaan vettä lisättiin liuokseen, joka sisälsi 380 mg metyyli-2-(N-t-butoksikarbonyyli-N-15 metyyliaminometyy li)-4-( 1 -hy droksi-1 -metyylietyyli)-1 - [(2 ’ -metoksalyy libifenyy li-4- yyli)metyyli]imidatsoli-5-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] liuotettuna 5 mg:aan dioksaania ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin .. . huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia. Tämän jälkeen dioksaani poistettiin tislaamalla . alennetussa paineessa ja sitten 1,93 ml vesipitoista kloorivetyhappoa lisättiin jäännök- . . ·. 20 seen. Aine, joka saostui, kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 339 mg otsikkoyhdis- : . ·. tettä amorfisena pulverina.
:' ·'; Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), δ ppm: 25 1,31 (9H, leveä singletti); 1,55 (6H, singletti); ,/· 2,77 (3H, leveä singletti); : 4,43 (2H, leveä singletti); :5,69 (2H, leveä singletti); ; : 30 7,03 (2H, dubletti, J = 8,0 Hz); , , \ 7,25 (2H, dubletti, J = 8,0 Hz); 7,44 (1H, dubletti, J = 8,0 Hz); 108861 110 7,55 (1H, tripletti, J = 7,0 Hz); 7,66—7,72 (2H, multipletti).
15(c) 4-(l-Hydroksi-l-metyylietyyIi)-2-(metyyliaminometyyli)-l-[(2’-oksalobi-5 fenyyli-4-yyli)metyyli]imidatsoIi-5-karboksyyIihapon hydrokloridi 339 mg: lie 2-(N-t-butoksikarbonyyli-N-metyyliaminometyyli)-4-( 1 -hydroksi-1 - metyylietyyli)-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]imidatsoli-5-karboksyylihappoa [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (b) edellä] tehtiin de-t-butoksikarbonylointi 10 käyttämällä 3 ml kloorivedyn 4 N liuosta dioksaanissa samalla tavalla kuin kuvattiin esimerkissä 3(b), jolloin saatiin 260 mg otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 172—175 °C (hajoamisen myötä).
Ydinmagneettinenresonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), 15 δ ppm: 1,60 (6H, singletti); 2,66 (3H, leveä singletti); 4,27 (2H, leveä singletti); 5,75 (2H, singletti); ‘V 20 7,12 (2H, dubletti, J = 8,0 Hz); j-;:' 7,28 (2H, dubletti, J = 8,0 Hz); ;:;.; 7,48 (m, dubletti, J = 7,5 Hz); 7,57 (1H, tripletti, J = 7,5 Hz); 7,68-7,74 (2H, multipletti).
25 ESIMERKKI 16 111 108861 2-Etyyli-5,7-dimetyyli-3-(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5- b]pyridiini (yhdiste nro 2-1) 5 CH3
ΓΗ,—f N CO—COOH
a 15 16(a) 2-Etyyli-3-(2’-metoksalyylibifenyyli-4-yyli)metyyli-5,7-dimetyyli-3-H- imidatso[4,5-b]pyridiini ,, . Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(a), mutta käyttämällä 350 mg 2-etyyli-5,7-dimetyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiiniä, 828 mg ’ . 20 metyyli-4’-bromimetyylibifenyyli-4-yyli)glyoksylaattia (valmistettu kuten kuvataan : , ·. valmistusesimerkissä 8) ja 247 mg kalium-t-butoksidia, saatiin 684 mg otsikkoyhdis- ; . tettä siirappina.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCi3, 270 MHz), δ ppm: 25 1,37 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 2,57 (3H, singletti); : 2,64 (3H, singletti); : 2,84 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 3,24 (3H, singletti); 30 5,50 (2H, singletti); 6,90 (1 H, singletti); 7,18 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 108861 ‘ 112 7,24 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,41 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 7,50 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7,63 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 5 7,80 (1H, dubletti, J = 7 Hz).
16(b) 2-Etyyli-5,7-dimetyyIi-3-(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli-3H-iinidat-so[4,5-b]pyridiini 10 684 mg:lle 2-etyyli-3-(2’-metoksalyylibifenyyli-4-yyli)metyyli-5,7-dimetyyli-3H- imidatso[4,5-b]pyridiiniä [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] tehtiin hydrolyysi käyttämällä 201 mg litiumhydroksidin monohydraattia samalla tavalla kuin kuvattiin esimerkissä 1(b), jolloin saatiin 460 mg otsikkoyhdistettä pulverina, jonka sulamispiste oli 209—210 °C.
15
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), δ ppm: 1,28 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); \.l 2,55 (6H, singletti); 20 2,83 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); : 5,53 (2H, singletti); 6,99 (1H, singletti); 7,19—7,26 (4H, multipletti); 7,44 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 25 7,54 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7,61—7,71 (2H, multipletti).
• * ESIMERKKI 17 113 108861 2-{N-[(2’-Oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]-N-propyyliamino}nikotiinihappo (yhdiste nro 3-2) 5
COOH CO-COOH
10 N—N Pr 15 17(a) Etyyli-2-{N-[(2’-metoksalyylibifenyyIi-4-yyli)metyyli]-N-propyy-
Iiamino}nikotinaatti .. . 4,65 ml IM litium-bis(trimetyylisilyyli)amidiliuosta tetrahydrofiiraanissa lisättiin lämpötilassa -5 - 0 °C typpikaasuatmosfaärissä liuosseokseen, joka sisälsi 0,80 g , *,, 20 etyyli-2-(propyyliamino)nikotinaattia liuotettuna 6 ml:aan tetrahydrofuraania ja 2 ml • * ' : , , heksametyylifosforitriamidia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa -5 - 0 °C 10 minuuttia. Liuos, joka sisälsi 1,28 g metyyli-(4’-bromimetyylibifenyyli-2-. ’. ‘. yyli)glyoksylaattia (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 8) liuotetmna 8 ml:aan tetrahydrofuraania lisättiin sitten tuloksena saatuun liuokseen ja seosta 25 sekoitettiin lämpötilassa 10—15 °C neljä tuntia. Tämän jälkeen etyyliasetaattia lisättiin reaktioseokseen ja tuloksena saatu etyyliasetaattiliuos pestiin vedellä ja ;: kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla • t: ; alennetussa paineessa. Tuloksena saadulle jäännökselle tehtiin kolonnikromatografia silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 1:4 tilavuusseosta 30 eluenttina, jolloin saatiin 0,70 g otsikkoyhdistettä kumina.
108861 114
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 0,80 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,39 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,60 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 5 3,24 (3H, singletti); 3,26 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,35 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 4,76 (2H, singletti); 6,70 (1H, dublettien dubletti, J = 5 & 7,5 Hz); 10 7,24 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,38 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,44 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 7,48 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 7,63 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 15 7,91 (1H, dublettien dubletti, J = 1,5 & 7,5 Hz); 8,23 (1H, dublettien dubletti, J = 1,5 & 5 Hz).
... 17(b) 2-{N-[(2’-Oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]-N-propyyliamino}nikotiinihappo i 1 t t 1 ,·, 20 Liuos, joka sisälsi 350 mg litiumhydroksidin monohydraattia liuotettuna 10 ml:aan I < ; , , vettä lisättiin liuokseen, joka sisälsi 0,70 g etyyli-2-{N-[(2’-metoksalyylibifenyyli-4- lit f : ’, ·, yyli)metyyli] -N-propyyliamino}nikotinaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) t · . ’; 1. edellä] liuotettuna 5 ml:aan dioksaania ja tuloksena saama seosta sekoitettiin lämpöti lassa 70 °C neljä tuntia. Tämän jälkeen dioksaani poistettiin tislaamalla alennetussa 25 paineessa ja 8,33 ml 1 N vesipitoista kloorivetyhappoa lisättiin jäljellee jääneeseen liuokseen. Näin saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 0,57 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 179—180 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitudimetyylisulfoksidi, 270 MHz), : ”' - 30 δ ppm: 0,76 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); ; 1,53 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 108861 ! 115 3,26 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 4,73 (2H, singletti); 6,81 (1H, dublettien dubletti, J = 4,5 & 8 Hz); 7,21 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 5 7,34 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,48 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 7,54 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7,66—7,72 (2H, multipletti); 7,90 (1H, dublettien dubletti, J = 2 & 8 Hz); 10 8,25 (1H, dublettien dubletti, J = 2 & 4,5 Hz).
ESIMERKKI 18 2-{N-(2-Metoksietyyli)-N-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyIi]ainino}nikotiinihappo 15 (yhdiste nro 3-19)
COOH /Ο—COOH
CH30CH2CH2 25 18(a) Etyyli-2-{N-[(2’-metoksalyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-N-(2-metoksietyy-li) amino } nikotinaatti : . , Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 17(a), mutta . · · ·, 30 käyttämällä 750 mg etyyli-([(2-metoksietyyli)amino]nikotinaattia, 1,17 g metyyli-(4’- bromimetyylibifenyyli-4-yyli)glyoksylaattia (valmistettu kuten kuvataan valmis-". tusesimerkissä 8) ja 4,00 ml litium-bis(trimetyylisilyyli)amidin 1 M liuosta tetrahyd- 108861 ! rofuraaniaa, saatiin 535 mg otsikkoyhdistettä siirappina.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 1.38 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5 3,25 (3H, singletti); 3,27 (3H, singletti); 3,52—3,61 (4H, multipletti); 4,33 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 4.81 (2H, singletti); 10 6,73 (1H, dublettien dubletti, J = 4,5 & 8 Hz); 7.24 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7.38 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,44 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 7,48 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 15 7,62 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7.81 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 7,92 (1H, dublettien dubletti, J = 2 & 8 Hz); 8.24 (1H, dublettine dubletti, J = 2 & 4,5 Hz).
20 18(b) 2-{N-(2-Metoksietyyli)-N-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]amino}niko- tiinihappo , · · ·. Liuos, joka sisälsi 535 mg etyyli-2-{N-[(2’-metoksalyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]-N- (2-metoksietyyli)amino}nikotinaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] 25 liuotettuna 4,5 ml:aan dioksaania ja natriumhydroksidin 1 N vesiliuosta sekoitettiin ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 50 °C 19 tuntia. Tämän jälkeen dioksaani poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja 4,5 ml 1 N vesipitoista kloorivetyhappoa liästtiin jäljelle jääneeseen vesiliuokseen. Näin saostuneet kiteet ; ’·' kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 306 mg otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste , , 30 oli 173 °C (hajoamisen myötä).
108861 ! 117
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), δ ppm: 3,16 (3H, singletti); 3,40—3,52 (4H, multipletti); 5 4,78 (2H, singletti); 6,83 (1H, dublettien dubletti, J = 4,5 & 7,5 Hz); 7,21 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,34 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,48 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 10 7,54 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7,66—7,72 (2H, multipletti); 7,90 (1H, dublettien dubletti, J = 1,5 & 7,5 Hz); 8,24 (1H, dublettien dubletti, J = 1,5 & 4,5 Hz).
15 ESIMERKKI 19
Etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-{[2’-(tetratsol-5-yylikarbonyyli)bifenyyli-4-yyli]metyyli}-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti (yhdiste nro 1-50) :‘V 20 ^
N
y \ \- ch3v?"ch3 N7 c cooa co γ-^-0-Ο
Pr . 19(a) Etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-{[2’-(2-trityylitetratsol-5-yylikar- • · · t 30 bonyyIi)bifenyyli-4-yyli]metyyli}-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti ;". Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(a), mutta 108861 118 käyttämällä 190 mg etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia, 93 mg kalium-t-butoksidia ja 470 mg 4’-bromimetyyli-2-(2-trityyli-tetratsol-5-yylikarbonyyli)bifenyyliä (valmistettu kuten kuvataan valmistusesimerkissä 13), saatiin 218 mg otsikkoyhdistettä amorfisena pulverina.
5 I Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: i ! 0,89 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,12 (3H, tripletti, J = 7,0 Hz); 1.63 (6H, singletti); 10 1,60—1,70 (2H, multipletti); 2,52 (2H, tripletti, J = 8,0 Hz); 4,14 (2H, kvartetti, J = 7,0 Hz); j 5,35 (2H, singletti); j 5,74 (1H, singletti); 15 6,76 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 6,92 (5H, dubletti, J = 7,5 Hz); 7,07 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,25—7,38 (11H, multipletti); : ·' 7,45 (1H, tripletti, J = 7,0 Hz); ’· ’ 20 7,59 (1H, tripletti, J = 7,5 Hz); 7,70 (1H, dubletti, J = 8,5 Hz).
..: 19(b) Etyyli-4-(hydroksi-l-metyylietyyli)-l-{[2’-(tetratsol-5-yylikarbonyyli)bi- fenyyli-4-yyli]metyyli}-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti 25 216 mg etyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-{[2’-(2-trityylitetratsol-5-yylikar-| , bonyyli)bifenyyli-4-yyli]metyyli}-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] detrityloitiin samalla tavalla kuin kuvattiin esimerkissä 7(b), jolloin saatiin 151 mg otsikkoyhdistettä amorfisena pulverina.
! 30
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 0,86 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 108861 119 1,20 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,53—1,65 (2H, multipletti); 1,65 (6H, singletti); 2,68 (2H, tripletti, J = 8,0 Hz); 5 4,26 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); j 5,41 (2H, singletti); 6,80 (2H, dubletti, J = 8,0 Hz); 7,24 (2H, dubletti, J = 8,0 Hz); 7,41-7,49 (2H, multipletti); 10 7,58 (1H, tripletti, J = 7,0 Hz); 7,77 (1H, dubletti, J = 6,5 Hz).
j I ESIMERKKI 20 i [ [ 15 4-(1 -Hy droksi- 1-metyylietyyli) -1- {[2’ -(tetratsol-5-yylikarbonyyli)bifenyyli-4- yyIi]metyyli}-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksyylihappo (yhdiste nro 1-42)
H
: : I
N
; / \
20 N XN
OH X
ch3u^ch3 /—n
cv COOH CO
ΝγΝ-°Η2-<θΗΟ> 25 Pr
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(b), mutta käyttämällä 151 mg etyyli-4-(hydroksi-l-metyylietyyli)l-{[2’-(tetratsol-4-yylikar-bonyyli)bifenyyli-4-yyli]metyyli}-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaattia ja 36 mg , 30 litiumhydroksidin monohydraattia, saatiin 97 mg otsikkoyhdistettä kiteisenä pulveri na, jonka sulamispiste oli 166—169 °C (hajotessa).
ί 120 108861
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), δ ppm: 0,87 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,45—1,56 (2H, multipletti); 5 1,56 (6H, singletti); 2,58 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5,61 (2H, singletti); 6,94 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,19 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 10 7,49—7,58 (2H, multipletti); 7,67-7,75 (2H, multipletti).
ESIMERKKI 21 15 2-EtyyIi-5,7-dimetyyli-3-[2’-(tetratsol-5-yylikarbonyyli)bifenyyli-4-yyli]metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini (yhdiste nro 2-51)
H
:*· : N
/ \ 20 ycH3 /
/ϊ j ^ / N
; ; ; CH,-(f N CO
s: 25 a 21(a) 2-Etyyli-5,7-dimetyyli-3-[2’-(2-trityylitetratsol-5-yylikarbonyyli)bifenyyli-, : · 4-yyli]metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini ' 1. ‘ 30 Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(a), mutta käyttämällä 130 mg 2-etyyli-5,7-dimetyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyrdiiniä, 522 mg 4’-bromimetyyli-2-(2-trityylitetratsol-5-yylikarbonyyli)bifenyyliä (valmistettu kuten I 121 108861 j kuvataan valmistusesimerkissä 13) ja 87 mg kalium-t-butoksidia, saatiin 144 mg otsikkoyhdistettä amorfisena pulverina.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 5 1,23 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 2,56 (3H, singletti); 2,63 (3H, singletti); 2,66 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 5,34 (2H, singletti); 10 6,87-6,95 (7H, multipletti); 6,96 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,23—7,40 (10H, multipletti); 7,37 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 7,46 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 15 7,58 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7,71 (1H, dubletti, J = 7 Hz).
21(b) 2-Etyyli-5,7-dimetyyli-3-[2’-(tetratsol-5-yylikarbonyyli)bifenyyli-4- • * » * * » • ; ’ yyli]metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini 20 ."; 138 mg 2-etyyli-5,7-dimetyyli-3-[2’-(2-trityylitetratsol-5-yylikarbonyyli)bifenyyli-4- yyli]metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiiniä [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) \.i edellä] detrityloitiin samalla tavalla kuin kuvattiin esimerkissä 7(b), jolloin saatiin 68 mg otsikkoyhdistettä pulverina, jonka sulamispiste oli 174—177 °C.
25
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), δ ppm: ; 1,20 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); . ‘ ' 2,52 (6H, singletti); ^ ' 30 2,73 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 5,44 (2H, singletti); ; 7,03 (1 H, singletti); 122 108861 7,04 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,17 (2H, (tabletti, J = 8 Hz); 7,49—7,58 (2H, multipletti); 7,67—7,75 (2H, multipletti); 5 8,31 (1H, singletti).
ESIMERKKI 22 2-Butyyli-l-[(2’-oksalobifenyyIi-4-yyli)metyyli]bentsimidatsoli-5-karboksyyIihappo 10 (yhdiste nro 2-53) ja 2-Butyyli-I-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyIi]bentsimidatsoli-6-karboksyylihappo (yhdiste nro 2-54) 15
COOH
\ / CO—COOH
S 20 : : Bu cooh ( / co-cooh il': Bu 30 108861 123 i j 22(a) Metyyli-2-butyyli-l-[(2’-metoksalyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]bentsimidat-soli-5- ja 6-karboksylaatit
Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(a), mutta 5 käyttämällä 404 mg metyyli-2-butyylibentsimidatsoli-5-karboksylaattia, 637 mg metyyli-4’-bromimetyylibifenyyli-2-glyoksylaattia (valmistettu kuten kuvataan valmis-tusesimerkissä 8) ja 200 mg kalium-t-butoksidia, saatiin 620 mg otsikkoyhdistettä kumina. Tuotteen havaittiin ydinmagneettisen resonanssispektrin avulla olevan sellaisten yhdisten 1:1 seos, jolla oli metoksikarbonyyliryhmät bentsmimidatsoliren-10 kaiden 5- ja 6-asemissa.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 0,96 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,47 (2H, sekstetti, J = 7,5 Hz); 15 1,88 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz); 2,89 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 3,24 & 3,76 (yhteensä 3H, kumpikin singletti); .. . 3,90 & 3,93 (yhteensä 3H, kumpikin singletti); 5,41 & 5,45 (yhteensä 2H, kumpikin singletti); 20 7,08-7,49 (10,5H, multipletti); : .·. 8,48 (0,5H, singletti).
22(b) 2-Butyyli-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]bentsimidatsoli-5- ja 6-karboksyylihapot 25 620 mg:lle seosta, joka sisälsi metyyli-2-butyyli-l-[(2’-metoksalyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]bentsimidatsoli-5- ja 6-karboksylaatteja [valmistettu kuten kuvattiin : : vaiheessa (a) edellä], tehtiin hydrolyysi käyttämällä 269 mg litiumhydroksidin • hydraattia samalla tavalla kuin kuvattiin esimerkissä 1(b), jolloin saatiin 511 mg :‘ 30 otsikkoyhdistettä pulverina, jonka sulamispiste oli 160—180 °C. Tuotteen havaittiin ... ydinmagneettisen resonanssispektrin avulla olevan sellaisten yhdisten 1:1 seos, jolla . ·. : oli metoksikarbonyyliryhmät bentsmimidatsolirenkaiden 5- ja 6-asemissa.
108861 124
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), <5 ppm: 0,89 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,39 (2H, sektetti, J = 7,5 Hz); 5 1,75 (2H, kvintetti, J = 7,5 Hz); 2,91 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5,62 & 5,67 (yhteensä 2H, kumpikin singletti); 7,14-7,87 (10H, multipletti); 8,16—8,20 (1H, multipletti).
10 ESIMERKKI 23 2-Etyyli-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksyylihappo (yhdiste nro 2-26) ! 15
/ \—COOH CO—COOH
y: 20 NyN-CHj— : Et 25 23(a) Etyyli-2-{N-t-butoksikarbonyyli-N-[(2’-metoksalyylibifenyyli-4-yyli)me- tyyli]amino}-3-nitrobentsoaatti '.1 · Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 1(a), mutta ; : : käyttämällä 1,01 g etyyli-2-t-butoksikarbonyyliamino-3-nitrobentsoaattia, 1,2 g : : 30 metyyli-(4’-bromimetyylibifenyyli-2-yyli)glyoksylaattia (valmistettu kuten kuvataan , . \ valmistusesimerkissä 8) ja 155 mg 55 prosenttista p/p natriumhydridin dispersiota .' · mineraaliöljyssä, saatiin 1,43 g otsikkoyhdistettä kumina.
108861 125
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 1.35 (9H, singletti); 1.36 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 3,31 (3H, singletti); 5 4,26 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 4,45 (1H, kvartetti, J = 14,5 Hz); 4,93 (1H, dubletti, J = 14,5 Hz); 7,15—7,27 (4H, multipletti); 7,41—7,51 (3H, multipletti); 10 7,63 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7,79 (1H, dubletti, J = 7 Hz); | 7,88 (1H, dubletti, J = 8 Hz); 8,07 (1H, dubletti, J = 7 Hz).
15 23(b) Etyyli-2-etyyli-l-[(2,-metoksalyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]bentsimidatsoli- 7-karboksylaatti ... 1.06 g etyyli-2-{N-t-butoksikarbonyyli-N-[(2’-metoksalyylibifenyyli-4-yyli)metyy- li]amino}-3-nitrobentsoaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] j . . ·. 20 liuotettiin 10 ml:aan kloorivedyn 4 N liuosta etyyliasetaatissa ja tuloksena saatu liuos : jätettiin seisomaan huoneen lämpötilassa neljä tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu kumimainen :; jäännös liuotettiin 20 ml:aan etanolia ja 10 ml:aan trietyyliortopropionaattia. 150 mg 5 prosenttista p/p platina-hiiltä lisättiin sitten tuloksena saatuun liuokseen. Seosta 25 sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia vetyatmosfäärissä atmosfäärisessä paineessa, jonka jälkeen se jätettiin seisomaan yön yli huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen katalysaattori poistettiin suodattamalla ja reaktioseos väkevöitiin sitten : haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös liuotettiin etyy- liasetaatin ja kyllästetyn natriumvetykarbonaatin vesiliuoksen seoksella ja seosta 30 ravistettiin. Etyy liasetaattikerros erotettiin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaa- . , ·, tin avulla. Liuotin poistettiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa ja tuloksena .·. : saadulle jäännökselle tehtiin kolonnikromatografia käyttämällä etyyliasetaatin ja 108861 126 heksaanin välistä 1:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 343 mg otsikkoyhdistet-tä kiteinä, joiden sulamispiste oli 118—119 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 5 1,28 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); 1,48 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 2,91 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 3.17 (3H, singletti); 4,26 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 10 5,84 (2H, singletti); 6,93 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7.18 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,22—7,98 (7H, multipletti).
15 23(c) 2-Etyyli-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksyy- lihappo .. . 300 mg:lle 2-etyyli-l-[(2’-metoksalyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]bentsimidatsoli-7- ’.; karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (b) edellä] tehtiin hydrolyysi ,·. 20 käyttämällä 134 mg litiumhydroksidin monohydraattia samalla tavalla kuin kuvattiin : . ·. esimerkissä 17(b), jolloin saatiin 264 mg otsikkoyhdistettä pulverina, jonka sulamis- \ piste oli 278-281 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), 25 δ ppm: 1,33 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); tt|;‘ 2,87 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); : 5,90 (2H, singletti); ' : : 6,92 (2H, dubletti, J = 8 Hz); :' 30 7,19 (2H, dubletti, J = 8 Hz); , 7,27 (1H, tripletti, J = 7 Hz); . ·, 7,42 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 108861 127 7,53 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7,64—7,70 (3H, multipletti); 7,86 (1H, dubletti, J = 8 Hz).
5 ESIMERKKI 24 2-Etoksi-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksyylihappo (yhdiste nro 2-44) 10
/ \—COOH CO-COOH
NYN_CHi— 15 OEt '..! 24(a) Etyyli-2-etoksi-l-[(2’-metoksaIyylibifenyyIi-4-yyli)metyyIi]bentsimidatso- . . . 20 Ii-7-karboksylaatti : ·. ·. Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 23(b), mutta käyttämällä 1,48 g etyyli-2-{N-t-butoksikarbonyyli-N-[(2’-metoksalyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]amino}-3-nitrobentsoaattia [valmistettu kuten kuvattiin esimerkissä 25 23(a)] ja korvaamalla trietyyliotropropionaattia 7 ml:lla tetraetyyliotsokarbonaattia, saatiin 252 mg otsikkoyhdistettä kumina. 1 ,'· ’· Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: : 1,32 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); ;" ‘ · 30 1,50 (3H, tripletti, J = 7 Hz); . , 3,06 (3H, singletti); : 4,31 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 128 108861 4,67 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 5,71 (2H, singletti); 7,08 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,18 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 5 7,29—8,19 (7H, multipletti).
24(b) 2-Etoksi-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]bentsimidatsoli-7-karbok-syylihappo 10 252 mg:lle etyyli-2-etoksi-l-[(2’-metoksalyylibifenyyli-4-yyli)metyyli]bents- imidatsoli-7-karboksylaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] tehtiin hydrolyysi käyttämällä 136 mg litiumhydroksidin monohydraattia samalla tavalla kuin kuvattiin esimerkissä 17(b), jolloin saatiin 186 mg otsikkoyhdistettä pulverina, jonka sulamispiste oli 158—161 °C.
15 i
Ydinmagneettinen resonanssispektri (heksadeuteroitu dimetyylisulfoksidi, 270 MHz), δ ppm: ... 1,42 (3H, tripletti, J = 7,5 Hz); i # 1 » 1 \.!t 4,61 (2H, kvartetti, J = 7,5 Hz); 20 5,67 (2H, singletti); * · : ‘ :. 7,04 (2H, dubletti, J = 8 Hz); 7,10—7,97 (9H, multipletti).
t I t « « < < » | 129 ESIMERKKI 25 108861 i
Etyyli-2-(N-{[2’-(tetratsol-5-yylikarbonyyli)bifenyyli-4-yyli]metyyli}-N-propyy-Iiamino)nikotinaatti (yhdiste nro 3-25) 5
H
N\ /
10 COOEt CO
15 25(a) Etyyli-2-(N-{[2’-(2-trityylitetratsoI-5-yylikarbonyyli)bifenyyli-4-yyii]me- tyyli}-N-propyyliamino)nikotinaatti ..Suorittamalla samanlainen menettely kuin se, joka kuvattiin esimerkissä 18(a), mutta ].··, käyttämällä 640 mg etyyli-2-propyyliaminonikotinaattia, 1,8 g 4’-bromimetyyli-2-(2- ! ► · » j , 20 trityylitetratsol-5-yylikarbonyyli)bifenyyliä (valmistettu kuten kuvataan valmis- : ·, tusesimerkissä 13) ja 3,69 ml litium-bis(trimetyylisilyyli)amidin 1 M liuosta tetrahyd-
* t * I
; V, rofuraanissa, saatiin 483 mg otsikkoyhdistettä vaahtomaisena kiinteänä aineena.
| I
» I '
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 25 0,73 (3H, tripletti, J = 7 Hz); 1,33 (3H, tripletti, J = 7 Hz); i' 1,48 (2H, sekstetti, J = 7 Hz); 3,13 (2H, tripletti, J = 7 Hz); : ;* 4,30 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); ; ’ 30 4,63 (2H, singletti); ’·’ 6,68 (1H, dublettien dubletti, J = 4,5 & 7,5 Hz); , , 6,83—6,92 (5H, multipletti); 108861 ! 130 6,96 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,05 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,23-7,44 (12H, multipletti); 7.58 (1H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5 7,71 (1H, dubletti, J = 6,5 Hz); 7,91 (1H, dublettien dubletti, J = 2 & 8 Hz); 8,20 (1H, dublettien dubletti, J = 2 & 4,5 Hz).
25(b) EtyyIi-2-(N-{[2’-(tetratsol-5-yyIikarbonyyli)bifenyyIi-4-yyli]metyyli}-N-10 propyyliamino)nikotinaatti 483 mg etyyli-2-(N-{ [2’-(trityylitetratsol-5-yylikarbonyyli)bifenyyli-4-yyli]metyyli}-N-propyyliamino)nikotinaattia [valmistettu kuten kuvattiin vaiheessa (a) edellä] detrityloitiin samalla tavalla kuin kuvattiin esimerkissä 17(b), jolloin saatiin 320 mg 15 otsikkoyhdistettä kumina.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 0,79 (3H, tripletti, J = 7 Hz); , ;: 1,39 (3H, tripletti, J = 7 Hz); ' ·'.: 20 1,54 (2H, sekstetti, J = 7 Hz); 3.15 (2H, tripletti, j = 7 Hz); j::: 4,37 (2H, kvartetti, J = 7 Hz); 4.58 (2H, singletti); 6,80 (1H, dublettien dubletti, J = 5,5 & 7,5 Hz); 25 7,06 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7.16 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,44-7,52 (2H, multipletti); 7,61 (1H, tripletti, J = 7 Hz); . V 7,85 (1H, dubletti, J = 7 Hz); ' 30 8,03 (1H, dublettien dubletti, J = 2 & 7,5 Hz); 8,25 (1H, dublettien dubletti, J = 2 & 5 Hz).
I 131 ESIMERKKI 26 108861 f 2-(N-{[2,-(tetratsol-5-yylikarbonyyli)bifenyyli-4-yyli]metyyli}-N-prpyyliamino)ni-kotiinihappo (yhdiste nro 3-20) 5
H
A
\ XN
\\ f
f—N
10 COOH PO
j 15 310mg:lle etyyli-2-(N-{[2’-(tetratsol-5-yylikarbonyyli)bifenyyli-4-yyli]metyyli}-N- propyyliamino)nikotinaattia [valmistettu kuten kuvattiin esimerkissä 25(b)] tehtiin hydrolyysi käyttämällä 6 ml natriumhydroksidin 1 N liuosta, jolloin saatiin 128 mg otsikkoyhdistettä amorfisena pulverina, jonka sulamispiste oli 107—109 °C.
'·’ 20 Ydinmagneettinenresonanssispektri (heksadeuteroitudimetyylisulfoksidi, 270MHz), ··; δ ppm: 0,74 (3H, tripletti, J = 7 Hz); ' 1,44 (2H, sekstetti, J = 7 Hz); 3.12 (2H, tripletti, J = 7 Hz); 25 4,59 (2H, singletti); 7,81 (1H, dublettien dubletti, J = 4,5 & 8 Hz); 7.13 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); 7,19 (2H, dubletti, J = 8,5 Hz); , 7,54—7,61 (2H, multipletti); 30 7,74 (lH, tripletti, J = 7,5 Hz); Y 7,80 (1H, dubletti, J = 8 Hz); 7,89 (1H, dublettien dubletti, J = 2 & 8 Hz); 108861 132 8,22 (1H, dublettien dubletti, J = 2 & 5 Hz).
VALMISTUSESIMERKKI 1 5 4’ -Metyylibifenyyli-2-karbaldehy di
CHO
ch3—CHb i i 15 118 ml di-isobutyylialumiinihydridin 1,5 M liuosta liuotettuna tolueeniin lisättiin pisara kerrallaan lämpötilassa -30 °C - -20 °C ja typpikaasukehässä liuokseen, joka sisälsi 22,8 g 4’-metyylibifenyyli-2-karbonitiriiliä liuotettuna 200 ml:aan tolueenia : . ja sitten seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Tämän jälkeen reak- ‘ ' 20 tioseos jäähdytettiin jäällä ja sitten 200 ml etyyliasetaattia ja 60 ml 6 N vesipitoista "t · · · ’ kloorivetyhappoa lisättiin seokseen, mainitussa järjestyksessä. Etyyliasetaattikerros : erotettiin sitten, pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin '.,; vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alenne tussa paineessa, jolloin saatiin 23,1 g otsikkoyhdistettä öljynä.
25
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: .:. 2,39 (3H, singletti); . :·. 7,2-7,7 (7H, multipletti); . 7,95—8,15 (1H, multipletti); 30 10,07 (1H, singletti).
! 133 VALMISTUSESIMERKKI 2 108861 j a-Hydroksi-(4’-metyylibifenyyIi-2-yyIi)asetnitriili 5
OH
ch2cn io cH3— 18 ml trimetyylisilyylisyanidia lisättiin pisara kerrallaan liuokseen, joka sisälsi 23,1 g 4’-metyylibifenyyli-2-karbaldehydiä (valmistettu kuten kuvattiin valmis-15 tusesimerkissä 1) liuotettuna 250 ml:aan metyleenikloridia, jonka jälkeen seokseen lisättiin 0,2 g sinkkijodidia. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 30 °C kolme tuntia ja sitten lämpötilassa 50 °C kaksi tuntia, jonka jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös liuotettiin etyyliasetaatilla, i · ’ pestiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja sitten vesipitoisen natriumkloridin *·* 20 kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 35,0 g otsikkoyhdisteen ;; · · o-trimetyylisilyylij ohdannaista öljynä.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 25 0,09 (9H, singletti); 2,43 (3H, singletti); 5,47 (1H, singletti); 7,20 (2H, dubletti, J = 7,5 Hz); . .· 7,26 (2H, dubletti, J = 7,5 Hz); 30 7,11—7,50 (3H, multipletti); 7,79—7,82 (1H, multipletti).
108861 I 134
Koko tämä näin saatu otsikkoyhdisteen o-trimetyylisilyylijohdannainen liuotettiin 300 ml:aan metanolia ja 1,5 g p-tolueenisulfonihapon monohydraattia lisättiin sitten tuloksena saatuun liuokseen, jonka jälkeen seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa 5 paineessa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaatilla, pestiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, mainitussa järjestyksessä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 26,1 g otsikkoyhdistettä öljynä.
10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 2,41 (3H, singletti); 2,89 (1H, dubletti, J = 6 Hz); 5,49 (1H, dubletti, J = 6 Hz); 7,25 (4H, singletti); 15 7,26-7,33 (1H, multipletti); 7,42-7,49 (2H, multipletti); 7,78-7,81 (1H, multipletti).
‘ ·: VALMISTUSESIMERKKI 3 20 ,"; a-Hydroksi-(4’-metyyIibifenyyli-2-yyli)asetnitriili
Liuos, joka sisälsi 6,0 g kaliumsyanidia liuotettuna 6 ml:aan vettä ja liuos, joka sisälsi 14 g natriumvetysulfiittia liuotettuna 35 ml:aan vettä, lisättiin pisara kerrallaan 25 lämpötilassa 0—5 °C liuokseen, joka sisälsi 8,00 g 4’-metyylibifenyyli-2-karbalde- hydiä (valmistettu kuten kuvattiin valmistusesimerkissä 1) liuotettuna 10 ml:aan .:. dietyylieetteriä ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin lämpötilassa 5—10 °C kolme » » ! » ; ‘ . tuntia ja sitten lämpötilassa 20 °C 30 minuuttia. Tämän jälkeen tuote uutettiin . V etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin , · · ’ 30 avulla, jonka jälkeen liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Tulok sena saadulle jäännökselle tehtiin kolonnikromatografia silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 1:4 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 7,7 g 108861 j ! 135 otsikkoyhdistettä öljynä.
Tämän yhdisteen ydinmagneettinen resonanssispektri oli sama kuin sen yhdisteen, joka saatiin valmistusesimerkissä 2.
5 VALMISTUSESIMERKKI 4 Metyyli-a-hydroksi-(4’-metyylibifenyyli-2-yyli)asetaatti 10
0H
CH2COOMe CH5-«O"' 15 26,1 g o;-hydroksi-(4,-metyylibifenyyli-2-yyli)asetnitriiliä (valmistettu kuten kuvattiin valmistusesimerkissä 2) lisättiin seokseen, joka sisälsi 150 ml etikkahappoa : · ‘ ja 150 ml väkevöityä vesipitoista kloorivetyhappoa sekoittaen ja seosta sekoitettiin '·' 20 öljy hauteessa lämpötilassa 120 °C 16 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Mahdollisimman paljon jäännösetikkahaposta ;; γ poistettiin atseotrooppisella tislauksella tolueenilla ja sitten tuote uutettiin liuokseen, joka sisälsi 12 g natriumhydroksidia 200 ml:ssa vettä. Tuloksena saatu vesiliuos pestiin dietyylieetterillä ja sitten väkevää vesipitoista kloorivetyhappoa lisättin 25 vesipitoiseen alkaliseen liuokseen, kunnes se tuli happamaksi. a-hydroksi-(4’-metyylibifenyyli-2-yyli)etikkahappo, joka sitten saostui, uutettiin etyyliasetaatilla ja .:. kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitten haihdutta- .'; ·. maila alennetussa paineessa. Tuloksena saatu jäännös liuotettiin 300 ml: aan metanolia , V ja 13 ml väkevöityä vesipitoista rikkihappoa lisättiin tähän liuokseen jäähdyttäen 30 jäällä. Liuos jätettiin sitten seosomaan huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Tämän jäl-’ · keen reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännös liuotet- ;: tiin etyyliasetaatilla ja vedellä. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natriumvetykar- 108861 136 bonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja vedellä, mainitussa järjestyksessä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännökselle tehtiin kolonnikromatografia silikageelin läpi käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 1:4 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 5 19,5 g otsikkoyhdistettä kiteinä, joiden sulamispiste oli 74—76 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 2,40 (3H, singletti); 3,38 (1H, dubletti, J = 4 Hz); 10 3,69 (3H, singletti); 5,26 (1H, dubletti, J - 4 Hz); 7,23 (2H, dubletti, J = 7 Hz); 7,31-7,37 (6H, multipletti).
{ j 15 VALMISTUSESIMERKKI5
Metyyli-(4’-metyylibifenyyli-2-yyli)glyoksylaatti
* I
: T: 20 O
C.COOMe cH3— 25 40 g mangaanidioksidia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 10,6 g metyyli-a-hydroksi-(4’-metyylibifenyyli-2-yyli)asetaattia (valmistettu kutenkuvattiinvalmistusesimerkissä • ·* 4) liuotettuna 200 ml:aan metyleenikloridia. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin ’' ‘ huoneen lämpötilassa 16 tuntia, jonka jälkeen liukenemattomat aineet poistettiin M ! 30 suodattamalla ja suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin : s : saatiin 9,16 g otsikkoyhdistettä kiteinä, joiden sulamispiste oli 81—84 °C.
108861 137
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 2,46 (3H, singletti); 3,39 (3H, singletti); 7,24—7,32 (4H, multipletti); 5 7,50—7,58 (2H, multipletti); ! 7,70 (1H, tripletti, J = 8 Hz); 7,89 (1H, dubletti, J = 8 Hz).
VALMISTUSESIMERKKI 6 10 (4’-Metyylibifenyyli-2-yyli)glyoksyylihappo
O
II
C.COOH
cH3— • * « • · • *
* » I
·.’ ’ 20 Liuos, joka sisälsi 1,73 g natriumhydroksidia liuotettuna 90 ml:aan vettä, lisättiin ilt '·!» liuokseen, joka sisälsi 9,16 g metyyli-(4’-metyylibifenyyli-2-yyli)glyoksylaattia * 1 * i * ;;: : (valmistettu kuten kuvattiin valmistusesimerkissä 5) liuotettuna 90 ml:aan metanolia ; ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Tämän I · |
' jälkeen metanoli poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja 14,4 ml 2 N
25 vesipitoista kloorivetyhappoa lisättiin jäljelle jääneeseen vesiliuokseen seoksen pH-arvon asettamiseksi arvoon 2. Otsikkoyhdiste, joka näin saostui, uutettiin etyy-liasetaatilla ja uute kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin t
I » f I
: * poistettiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 8,75 g otsikko- , yhdistettä kiteinä, joiden sulamispiste oli 111—112 °C.
;;;.· 30 · Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: ';·[ 2,36 (3H, singletti); 108861 ί ί 138 7,13-7,22 (4Η, multipletti); 7,46—7,52 (2Η, multipletti); 7,65 (1Η, tripletti, J = 7 Hz); 7,80 (1H, dubletti, J = 7 Hz).
5 VALMISTUSESIMERKKI 7 t-Butyyli-(4’-metyylibifenyyli-2-yyli)glyoksylaatti 10 0 C.COO/Bu c«3- 15 2 pisaraa dimetyyliformamidia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 6,35 g (4’-metyylibi-; ‘: ’; fenyyli-2-yyli)glyoksyylihappoa (valmistettu kuten kuvattiin valmistusesimerkissä 6) : 20 liuotettuna 40 ml;aan metyleenikloridia, jonka jälkeen 15 ml oksalyylikloridia lisät- : tiin pisara kerrallaan huoneen lämpötilassa. Tuloksena saatua seosta sekoitettiin | : · : huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan ja sitten lämpötilassa 35 °C kolme tuntia, : jonka jälkeen se väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös sekoitet
tiin bentseenillä ja sitten seos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Tämä 25 menetelmä toistettiin kerran vielä ja sitten kiteinen jäännös liuotettiin 30 ml:aan tetrahydrofuraania. Liuos, joka sisälsi 4,00 g kalium-t-butoksidia liuotettuna 60 • · : ml:aan tetrahydrofuraania, lisättiin sitten pisara kerrallaan lämpötilassa -40 - -30 °C
tuloksena saatuun liuokseen ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Tämän jälkeen vettä ja dietyylieetterin ja heksaanin välistä 2:1 tilavuusseosta lisättiin 30 reaktioseokseen ja orgaaninen kerros erotettiin. Tämä uute pestiin vedellä ja kuivat-: tiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännökselle tehtiin kolonnikromatografia silikageelin läpi 108861 139 käyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin välistä 1:9 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 5,06 g otsikkoyhdistettä öljynä. Näin saatu tuote kiteytyi, kun se jätettiin seisomaan huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin otsikkoyhdisteen kiteitä, joiden sulamispiste oli 50—51 °C.
5
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCfj, 270 MHz), δ ppm: 1,16 (9H, singletti); 2,38 (3H, singletti); 7,20—7,26 (4H, multipletti); 10 7,39—7,45 (2H, multipletti); 7,47—7,61 (1H, multipletti); 7,73—7,68 (1H, multipletti).
j i VALMISTUSESIMERKKI 8 15
Metyyli- (4 ’ -bromimetyylibifenyyli-2-yyli)glyoksylaatti
O
: Λ 20 C.COOMe r·:· —<QhÖ)· 25
Suspensiota, joka sisälsi 3,66 g metyyli-(4’-metyylibifenyyli-2-yyli)glyoksylaattia • · ·: (valmistettu kuten kuvattiin valmistusesimerkissä 5), 2,56 g N-bromisukkiini-imidiä ‘ ‘ ja 0,1 g bentsoyyliperoksidia 100 ml:ssa hiilitetrakloridia, sekoitettiin palautuksessa :.· · kolme tuntia säteilytyksessä 200 Watt:in wolframi-lampulla. Tämän jälkeen reak- ’,.. · 30 tioseos pestiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä ; ;'; vesiliuoksella, mainitussa järjestyksessä ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa ja kiteinen 140 108861 jäännös pestiin di-isopropyylieetterillä, jolloin saatiin 3,68 g otsikkoyhdistettä, jonka sulamispiste oli 93—96 °C.
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 5 3,36 (3H, singletti); 4,53 (2H, singletti); 7,29 (2H, dubletti, J = 7 Hz); 7,44—7,55 (4H, multipletti); 7,62—7,68 (1H, multipletti); 10 7,84 (1H, dubletti, J = 6,5 Hz).
VALMISTUSESIMERKKI 9 t-Butyyli-(4’-bromimetyylibifenyyli-2-yyli)glyoksylaatti 15 0 C.COOfBu v; !q
Suspensiota, joka sisälsi 1,78 g t-butyyli-(4’-metyylibifenyyli-2-yyli)glyoksylaattia 25 (valmistettu kuten kuvattiin valmistusesimerkissä 7), 1,12 g N-bromisukkiini-imidiä ja 50 mg bentsoyyliperoksidia 50 ml:ssa hiilitetrakloridia, käsiteltiin samalla tavalla · kuin kuvattiin valmistusesimerkissä 8, jolloin saatiin 2,25 g otsikkoyhdistettä ‘ · ‘ siirappina. Näin saatu tuote kiteytyi, kun se jätettiin seisomaan huoneen lämpötilassa, · jolloin saatiin otsikkoyhdisteen kiteitä, joiden sulamispiste oli 100—102 °C.
30 : Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 1,18 (3H, singletti); I t 108861 i 141 4,52 (2H, singletti); 7,27 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 7,32 (1H, dubletti, J = 7 Hz); 7,41-7,52 (4H, multipletti); i 5 7,62 (1H, tripletti, J = 7 Hz); 7,73 (1H, dubletti, J = 7 Hz).
VALMISTUSESIMERKKI 10 10 4’-Metyyli-2-{a-hydroksi(tetratsol-5-yyli)]metyyli}bifenyyli
H
OH n-n' CH-^ a^Q-fa : 20 Liuosta, joka sisälsi 4,73 g a-hydroksi-(4’-metyylibifenyyli-2-yyli)asetnitriiliä : (valmistettu kuten kuvattiin valmistusesimerkissä 2) ja 20,8 g tributyylitina-atsidia : · : liuotettuna 60 ml:aan tolueenia, sekoitettiin lämpötilassa 100 °C 20 tuntia. Tämän lii jälkeen liuos, joka sisälsi 4,05 g natriumhydroksidia 200 ml:ssa vettä, lisättiin reaktioseokseen ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yhden 25 tunnin ajan. Sitten se pestiin heksaanilla kolme kertaa. 8,5 ml väkevöityä vesipitoista kloorivetyhappoa lisättiin vesipitoiseen alkaliseen liuokseen seoksen tekemiseksi >'i happamaksi. Yhdiste, joka saostui, uutettiin etyyliasetaatilla ja liuotin poistettiin '·' haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 3,57 g otsikkoyhdistettä amor- 1, * : fisena kiinteänä aineena. Näin saatua yhdistettä käytettiin seuraavassa reaktiovaihees- ι.,.ι 30 sa (valmistusesimerkki 11) ilman lisäpuhdistusta.
? 142 108861 VALMISTUSESIMERKKI 11 .CPhj
5 ?“ /-N
CH-? 10 4 ’ -Metyyli-2- [α-hydroksi- (2-trityylitetratsol-5-yyli) metyyli] bifenyyli
Liuosta, joka sisälsi 5,62 g 4’-metyyli-2-{a-hydroksi-(tetratsol-5-yyli)]metyyli}bi-fenyyliä (valmistettu kuten kuvattiin valmistusesimerkissä 10) ja 3,92 g trityyliklori-15 dia liuotettuna 100 inkaan pyridiiniä, sekoitettiin lämpötilassa 100 °C 4,5 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös liuotettiin etyyliasetaatilla. Tämä liuos pestiin vedellä, 0,5 prosenttisella p/t kaliumkarbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä .vesiliuoksella, mainitussa järjestyksessä, jonka jälkeen se kuivattiin vedettömän : : ‘: 20 natriumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin sitten haihduttamalla alennetussa painees- : sa. Tuloksena saadulle jäännökselle tehtiin kolonnikromatografia silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 2:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin ::: saatiin otsikkoyhdistettä amorfisena kiinteänä aineena.
25 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: 2,37 (3H, singletti); 6,20 (1 H, singletti); “·’ 7,05—7,38 (22H, multipletti); ! : ; 7,55—7,59 (1H, multipletti).
:'.'j 30 143 108861 VALMISTUSESIMERKKI 12 ,CPh3
O N-N
10 4’-Metyyli-2-(2-trityylitetratsol-5-yylikarbonyyli)bifenyyli 8 g mangaanidioksidia lisättiin liuokseen, joka sisälsi 2,48 g 4’-metyyli-2-[o:-hydrok-si-(2-trityylitetratsol-5-yyli)metyyli]bifenyyliä (valmistettu kuten kuvattiin valmis-tusesimerkissä 11) liuotettuna 50 ml:aan metyleenikloridia ja tuloksena saatua seosta 15 sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Tämän jälkeen liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saadulle jäännökselle tehtiin kolonnikromatografia silikageelin läpi käyttämällä heksaanin ja etyyliasetaatin välistä 3:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin ; ‘ ‘; saatiin 1,20 g otsikkoyhdistettä kiteinä, joiden sulamispiste oli 145—147 °C (hajotes- : 20 sa).
< 1 » i * »
I » I
| Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3, 270 MHz), δ ppm: •V : 2,25 (3H, singletti); 6,82—6,92 (9H, multipletti); 25 7,24—7,40 (11H, multipletti); 7,46 (1H, tripletti, J = 7,5 Hz); - : 7,59 (1H, tripletti, J = 7,5 Hz); : ; I 7,74 (1H, dubletti, J = 8,5 Hz).
I * I
1,!!' 30 I · 108861 ! 144 VALMISTUESIMERKKI 13 n 'CPh3 9 n-n 5 ^^ bich2—CM^) 10 4’-Bromimetyyli-2-(2-trityylitetratsol-5-yylikarbonyyli)bifenyyli 400 mg 4’-metyyli-2-(2-trityylitetratsol-5-yylikarbonyyli)bifenyyliä (valmistettu kuten kuvattiin valmistusesimerkissä 12), 150 mg N-bromisukkiini-idimidiä ja 20 mg bentsoyyliperoksidia käsiteltiin samalla tavalla kuin kuvattiin valmistusesimerkissä 8, 15 jolloin saatiin 465 mg otsikkoyhdistettä kiteisenä pulverina, jonka sulamispiste oli 161—163 °C (hajotessa).
Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3, 270 MHz), δ ppm: 4,34 (2H, singletti); I ; 20 5,84—6,87 (5H, multipletti); [ 1 < 1 : 6,98 (2H, dubletti, J = 8,0 Hz); i‘V 7,10 (2H, dubletti, J = 8,0 Hz); 0‘1 7,24-7,39 (11H, multipletti); 7,48 (1H, tripletti, J = 7,5 Hz); 25 7,61 (1H, tripletti, J = 7,5 Hz); 7,74 (1H, dubletti, J = 6,0 Hz).
t > I t t

Claims (31)

108861 145
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, kohonneen verenpaineen ennaltaehkäisyssä ja hoidossa käyttökelpoisten 4’-(lH-imidatsoli-l-yylimetyyli)-l,r-bifenyylijohdannai-5 Sten valmistamiseksi, missä kaavassa (I) A ch2 O ro XO-B 0Γ 15 A on ryhmä (Ila), (Hb) tai (Ile): :-V 20 · · : R2 r2 ;y Rl—(jf (Iia> (I»)
25. Z—R3 z—r3 • I I « 1 t I 30 t » 1 · 108861 146 Ö " r.4 *-r3
10 R1 on alkyyliryhmä, jossa on 1—6 hiiliatomia, tai kaavan R4-Y-R5- mukainen ryhmä, missä: R4 on alkyyliryhmä, jossa on 1—6 hiiliatomia,
15 R5 on yksinkertainen sidos tai alkyleeniryhmä, jossa on 1—4 hiiliatomia ja Y on happiatomi, rikkiatomi tai iminoryhmä (>NH); R2 on vetyatomi, substimoimaton alkyyliryhmä, jossa on 1—6 hiiliatomia, substitu-20 oimaton alkenyyliryhmä, jossa on 2—6 hiiliatomia, tai substituoitu alkyyliryyhmä, * * * • · · · ‘ jossa on 1—6 hiiliatomia ja joka on substituoitu ainakin yhdellä hydroksiryhmällä; • * i · · · • * » ’ ·_· R3 on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1—6 hiiliatomia, karboksiryhmä, suojattu I · » karboksiryhmä, karbamoyyliryhmä tai tetratsol-5-yyliryhmä; « · · 25 . X on kaavan -CH =, -N = tai -C(COOR6) = mukainen ryhmä, jossa R6 on vetyatomi t_ tai karboksia suojaava ryhmä; , Z on yksinkertainen sidos; 30 I · I ’. ‘ ·' B on karboksiryhmä tai suojattu karboksiryhmä; 108861 147 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen ja estereiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää vaiheet: 5 annetaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen: Ax-H (III) 10 (missä Ax on jokin edellä määritellyistä ryhmistä A tai sellainen ryhmä, missä mikä tahansa reaktiivinen ryhmä tai atomi on suojattu tai sellaisen ryhmän A prekursori), reagoida kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa: 15 v_CH2^)-^> (IV) CO-Bl ;·*/· 20 (jossa B1 on suojattu karboksiryhmä ja V on halogeeniatomi) ja tarvittaessa poiste- » 9 9 'taan mahdollinen suojaryhmä ja/tai muunnetaan mahdollinen Ax:n mukainen prekur- \ i,: sori Ax ryhmäksi A, kuten on määritelty edellä ja valinnaisesti modostetaan tuotteen « · * » · • : t suola tai esteri tai de-esteröidään tuote. » » III ’·* 25 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on , kaavan (Ha) mukainen ryhmä ja R1 on alkyyliryhmä, jossa on 2—4 hiiliatomia, tai HIM ... alkoksialkyyliryhmä, jossa alkoksiosassa on 1—3 hiiliatomia ja alkyyliosassa on 1 tai 2 hiiliatomia. * i * ♦ > • 9 9 I M I I
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on * > *.V kaavan (Ha) mukainen ryhmä ja R2 on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1—6 hiiliatomia, alkenyyliryhmä, jossa on 3—6 hiiliatomia tai substituoitu alkyyliryhmä, 108861 148 jossa on 1—6 hiiliatomia ja joka on substituoitu hydroksiryhmällä.
4. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on kaavan (Ila) mukainen ryhmä ja R3 on karboksiryhmä, suojattu karboksi- 5 ryhmä, karbamoyyliryhmä tai tetratsol-5-yyliryhmä.
5. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on kaavan (Ha) mukainen ryhmä ja R1 on etyyli-, propyyli-, butyyli- tai etoksimetyyliryhmä. 10
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on kaavan (Ha) mukainen ryhmä ja R1 on etyyli-, propyyli- tai butyyliryhmä.
7. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 15 että A on kaavan (Ha) mukainen ryhmä ja R2 on isopropyyli-, isopropenyyli-, hydroksimetyyli-, 1-hydroksi-l-metyylietyyli-, l-hydroksi-2-metyylipropyyli- tai 1 -hydroksi-2,2-dimetyy lipropyy liry hmä.
8. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 20 että A on kaavan (Ila) mukainen ryhmä ja R on isopropenyyli- tai 1-hydroksi-l- k * : ‘ metyylietyyliryhmä; ja R3 on karboksiryhmä, suojattu karboksiryhmä tai tetratsol-5- • · '·* yyliryhmä. > · ♦ ; V 9. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, '25 että A on kaavan (Ila) mukainen ryhmä ja R2 on l-hydroksi-2-metyylipropyyli- tai • · ♦ * β * · Λ l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyhryhmä ja R on karbamoyyliryhmä. • · , · · ·, 10. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, • f että A on kaavan (Ila) mukainen ryhmä ja Z on yksinkertainen sidos. • · 30 • · . 11. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, ’·’·* että A on kaavan (Ila) mukainen ryhmä ja: • · · • · 108861 149 R1 on etyyli-, propyyli-, butyyli- tai etoksimetyyliryhmä; R2 on isopropyyli-, isopropenyyli-, hydroksimetyyli-, 1-hydroksi-l-metyylietyyli-, 1 -hydroksi-2-metyylipropyyli- tai 1 -hydroksi-2,2-dimetyylipropyyliryhmä; 5 R3 on karboksiryhmä, suojattu karboksiryhmä, karbamoyyliryhmä tai tetratsol-5-yyliryhmä; ja Z on yksinkertainen sidos. j 10
12. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on kaavan (Ha) mukainen ryhmä ja: i ! R1 on etyyli-, propyyli- tai butyyliryhmä; 15 Λ ! R on isopropenyyli- tai 1-hydroksi-l-metyylietyyliryhmä; R3 on karboksiryhmä, suojattu karboksiryhmä tai tetratsol-5-yyliryhmä; ja 20 Z on yksinkertainen sidos. ·' 13. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, • · ·**’ että A on kaavan (Ha) mukainen ryhmä ja: »* t t
25 R1 on etyyli-, propyyli- tai butyyliryhmä; • · » . R2 on l-hydroksi-2-metyylipropyyli- tai 1-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyliryhmä; • I Μ» Λ • R on karbamoyyliryhmä; ja 30 • · Z on yksinkertainen sidos. 108861 150
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on kaavan (Ilb) mukainen ryhmä ja R1 on alkyyliryhmä, jossa on 2—4 hiiliatomia, tai : alkoksiryhmä, jossa on 1—3 hiiliatomia.
15. Patenttivaatimuksen 1 tai 14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on kaavan (Ilb) mukainen ryhmä ja R2 on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1—4 hiiliatomia.
16. Jonkin patenttivaatimuksen 1, 14 tai 15 mukainen menetelmä, tunnettu 10 siitä, että A on kaavan (Ilb) mukainen ryhmä ja R3 on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1—4 hiiliatomia tai karboksiryhmä.
17. Jonkin patenttivaatimuksen 1 tai 14-16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on kaavan (Ilb) mukainen ryhmä ja X on kaavan -CH= mukainen 15 ryhmä, kaavan -N= mukainen ryhmä tai kaavan -C(COOR6) = mukainen ryhmä, jossa R6 on vetyatomi.
18. Jonkin patenttivaatimuksen 1 tai 14—17 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on kaavan (Ilb) mukainen ryhmä ja R1 on etyyli- tai etoksiryhmä. 20 .· .1 19. Jonkin patenttivaatimuksen 1 tai 14-18 mukainen menetelmä, tunnettu ·' 1 siitä, että A on kaavan (Ilb) mukainen ryhmä ja R2 on vetyatomi tai metyyliryhmä. » · · ;;·/· 20. Jonkin patenttivaatimuksen 1 tai 14—19 mukainen menetelmä, tunnettu 25 siitä, että A on kaavan (Ilb) mukainen ryhmä ja R3 on vetyatomi tai metyyli- tai karboksiryhmä. » 1 .... 21. Jonkin patenttivaatimuksen 1 tai 14—20 mukainen menetelmä, tunnettu • · • . siitä, että A on kaavan (Ilb) mukainen ryhmä ja: Σ: 30 • · 1 . R on etyyli- tai etoksiryhmä; · · » · 151 108861 R2 on vetyatomi tai metyyliryhmä; R3 on vetyatomi tai metyyliryhmä; 5. on kaavan -CH= mukainen ryhmä, kaavan -N= mukainen ryhmä tai kaavan -C(COOR6)= mukainen ryhmä, jossa R6 on vetyatomi; ja I Z on yksinkertainen sidos.
22. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on kaavan (Ile) mukainen ryhmä ja R1 on alkyyliryhmä, jossa on 2—4 hiiliatomia, tai alkoksietyyliryhmä, jossa alkoksiosassa on 1—3 hiiliatomia.
23. Patenttivaatimuksen 1 tai 22 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että
1. A on kaavan (Ile) mukainen ryhmä ja R2 on vetyatomi. !
24. Patenttivaatimuksen 1, 22 tai 23 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on kaavan (Ile) mukainen ryhmä ja R3 on karboksiryhmä.
25. Jonkin patenttivaatimuksen 1 tai 22-24 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että A on kaavan (Ile) mukainen ryhmä ja X on kaavan -CH= mukainen • * ’ ryhmä. ;V 26. Jonkin patenttivaatimuksen 1 tai 22-25 mukainen menetelmä, tunnettu ..! 25 siitä, että A on kaavan (Ile) mukainen ryhmä ja R1 on propyyli- tai 2-metoksietyyli- ryhmä. • · .···. 27. Jonkin patenttivaatimuksen 1 tai 22-26 mukainen menetelmä, tunnettu • , siitä, että A on kaavan (Ile) mukainen ryhmä ja: ‘ 1 30 R1 on propyyli- tai 2-metoksietyyliryhmä; I » · 108861 152 R2 on vetyatomi; R3 on karboksiryhmä; 5. on kaavan -CH= mukainen ryhmä; ja Z on yksinkertainen sidos.
28. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 10 että R3 on suojattu karboksiryhmä ja suojaryhmä on alkanoyylioksialkyyliryhmä, jossa alkanoyyliosassa on 2—5 hiiliatomia ja alkyyliosassa on 1 tai 2 hiiliatomia; tai (5-metyyli-2-okso-l ,3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmä.
29. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 15 että B on karboksiryhmä.
30. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R3 on suojattu karboksiryhmä ja suojaryhmä on pivaloyylioksimetyyli- tai (5-metyyli-2-okso-l ,3-dioksolen-4-yyli)metyyliryhmä. 20 • .· 31. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmiste- ' taan yhdiste, joka on valittu seuraavista; ;* · 4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-propyyli- ,,; 25 imidatsoli-5-karboksyylihappo; 4-isopropyyli-1 - [(2 ’ -oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli] -2-propyy li-imidatsoli-5-karbok- » · syylihappo; • » · " 30 4-(l-hydroksi-2-metyylipropyyli)-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-propyyli- imidatsoli-5-karboksiamidi; 108861 153 4-(l-hydroksi-2,2-dimetyylipropyyli)-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]-2- propyyli-imidatsoli-5-karboksiamidi; pivaloyylioksimetyyli-4-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)me-5 tyyli]-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti; (5-metyyli-2-okso-1,3-dioksolen-4-yy li)metyyli-4-( 1 -hydroksi-1 -metyylietyy li)-1 - [(2 ’ -oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]-2-propyyli-imidatsoli-5-karboksylaatti; 10 2-etyyli-5,7-dimetyyli-3-(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini; 2-etyyli-l-[(2’-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]bentsimidatsoli-7-karboksyylihappo; 2-etoksi-1 - [(2 ’ -oksalobifenyyli-4-yy li)metyyli] bentsimidatsoli-7-karboksyylihappo; 15 2-{N-[(2,-oksalobifenyyli-4-yyli)metyyli]-N-propyyliamino}nikotiinihappo; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja esterit. 20 » · t 108861 154
FI935693A 1992-12-17 1993-12-17 Menetelmä kohonneen verenpaineen ennaltaehkäisyssä ja hoidossa käyttökelpoisten 4'-(1H-imidatsoli-1-yylimetyyli)-1,1'-bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi FI108861B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP33767592 1992-12-17
JP33767592 1992-12-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI935693A0 FI935693A0 (fi) 1993-12-17
FI935693A FI935693A (fi) 1994-06-18
FI108861B true FI108861B (fi) 2002-04-15

Family

ID=18310901

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI935693A FI108861B (fi) 1992-12-17 1993-12-17 Menetelmä kohonneen verenpaineen ennaltaehkäisyssä ja hoidossa käyttökelpoisten 4'-(1H-imidatsoli-1-yylimetyyli)-1,1'-bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5459148A (fi)
EP (1) EP0603001B1 (fi)
JP (1) JP3501484B2 (fi)
KR (1) KR100307057B1 (fi)
CN (1) CN1056140C (fi)
AT (1) ATE170177T1 (fi)
AU (1) AU673862B2 (fi)
CA (1) CA2111662C (fi)
CZ (1) CZ283315B6 (fi)
DE (1) DE69320603T2 (fi)
DK (1) DK0603001T3 (fi)
ES (1) ES2121063T3 (fi)
FI (1) FI108861B (fi)
HK (1) HK1011970A1 (fi)
HU (1) HU219598B (fi)
IL (1) IL108067A (fi)
NO (1) NO304429B1 (fi)
NZ (1) NZ250505A (fi)
RU (1) RU2109736C1 (fi)
TW (1) TW259786B (fi)
ZA (1) ZA939493B (fi)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
TW215434B (fi) * 1992-03-07 1993-11-01 Hoechst Ag
WO1995024902A1 (fr) * 1994-03-16 1995-09-21 Sankyo Company, Limited Reducteur de tension oculaire
KR100238012B1 (ko) * 1995-07-31 2000-01-15 이구택 용접성 및 성형성이 우수한 확관 용기용 냉연 강판의 제조 방법
JPH0959277A (ja) * 1995-08-17 1997-03-04 Green Cross Corp:The ６−アミノメチル置換キノリン安息香酸類の製造方法
KR100241305B1 (ko) * 1995-11-30 2000-03-02 이구택 내 염산부식성이 우수한 고가공용 고강도 냉연강판의 제조 방법
KR100240986B1 (ko) * 1995-12-05 2000-03-02 이구택 2차 가공취성이 우수한 심가공용 고장력 냉간압연강판의 제조방법
KR100411670B1 (ko) * 1999-06-29 2003-12-18 주식회사 포스코 고성형성 소부경화형 고강도 냉연강판 및 그 제조방법
KR100433248B1 (ko) * 1999-12-28 2004-05-27 주식회사 포스코 가공성 및 내벤트성이 우수한 고가공용 고강도 냉연강판및 그 제조방법
US20040102502A1 (en) * 2000-10-25 2004-05-27 Toshifumi Watanabe Preventing/remedies for portal hypertension
KR100470640B1 (ko) * 2000-11-24 2005-03-07 주식회사 포스코 고강도 소부경화형 냉연강판 및 그 제조방법
KR100584755B1 (ko) * 2001-12-24 2006-05-30 주식회사 포스코 소부경화성을 갖는 프레스성형성이 우수한고강도냉연강판의 제조방법
WO2005051929A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited Conversion of aromatic nitriles into tetrazoles
KR101021828B1 (ko) * 2004-10-27 2011-03-17 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물
WO2007047838A2 (en) * 2005-10-20 2007-04-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing olmesartan medoxomil
KR100711359B1 (ko) * 2005-12-14 2007-04-27 주식회사 포스코 면내이방성이 우수한 소부경화형 박강판 및 그 제조방법
JP2010053435A (ja) * 2008-08-29 2010-03-11 Showa Denko Kk 無電解めっき用センシタイジング液および無電解めっき方法
CN101921265B (zh) * 2009-11-25 2012-07-04 北京理工大学 联苯酰胺四唑类化合物、合成方法及用途
PT2651915T (pt) * 2010-12-17 2016-07-14 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Composto aricíclico contínuo
WO2013187496A1 (ja) 2012-06-15 2013-12-19 田辺三菱製薬株式会社 芳香族複素環化合物
CN104402873A (zh) * 2014-12-02 2015-03-11 千辉药业（安徽）有限责任公司 一种奥美沙坦酯中间体的制备方法
KR102142628B1 (ko) * 2019-07-30 2020-09-14 현대오트론 주식회사 레졸버 센서의 구동신호를 구현하기 위한 방법 및 이를 위한 장치

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4335040A (en) * 1966-10-06 1982-06-15 Livingston Labs. Therapeutic product and method
JPS55313A (en) * 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
DK531479A (da) * 1979-01-19 1980-07-20 Pfizer Fremgangsmaade til fremstilling af imidazolderivater og salte deraf
JPS5671074A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
JPS5671073A (en) * 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
JPS6019908B2 (ja) * 1980-04-30 1985-05-18 カネボウ株式会社 １，３−ジオキソレン−２−オン誘導体
IE802177L (en) * 1980-10-21 1981-05-12 Takeda Chemical Industries Ltd Imidazol-5-ylacetic acid derivatives
US4816463A (en) * 1986-04-01 1989-03-28 Warner-Lambert Company Substituted diimidazo [1,5-a: 4',5'-d]pyridines having antihypertensive activity
US4812462A (en) * 1986-04-01 1989-03-14 Warner-Lambert Company 4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-6-carboxylic acid analogs having antihypertensive activity
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US5138069A (en) * 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
US4870186A (en) * 1987-05-22 1989-09-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US4820843A (en) * 1987-05-22 1989-04-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US4874867A (en) * 1987-05-22 1989-10-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Tetrazole intermediates to antihypertensive compounds
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
US5210079A (en) * 1988-01-07 1993-05-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-II receptor antagonists
US5043349A (en) * 1988-01-07 1991-08-27 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted pyrrole angiotensin II antagonists
US5081127A (en) * 1988-01-07 1992-01-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted 1,2,3-triazole angiotensin II antagonists
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US5093346A (en) * 1988-01-07 1992-03-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted 1,2,4-triazole angiotensin II antagonists
US5189048A (en) * 1988-01-07 1993-02-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Substituted 1,2,3 triazole angiotensin II antagonists
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
US5354867A (en) * 1988-12-06 1994-10-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
US4916129A (en) * 1989-01-19 1990-04-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Combination β-blocking/angiotensin II blocking antihypertensives
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA2016710A1 (en) * 1989-05-15 1990-11-15 Prasun K. Chakravarty Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
IE64514B1 (en) * 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5064825A (en) * 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
US5312828A (en) * 1989-06-14 1994-05-17 Finkelstein Joseph A Substituted imidazoles having angiotensin II receptor blocking activity
HU217958B (hu) * 1989-06-30 2000-05-28 E. I. Du Pont De Nemours And Co. Helyettesített imidazolszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
JP2568315B2 (ja) * 1989-06-30 1997-01-08 イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー 縮合環アリール置換イミダゾール
JPH0830013B2 (ja) * 1989-07-28 1996-03-27 財団法人相模中央化学研究所 ビアリール化合物の製造方法
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
CA2032289A1 (en) * 1989-12-29 1991-06-30 Joseph A. Finkelstein Substituted 5-(alkyl) carboxamide imidazoles
US5140037A (en) * 1990-03-20 1992-08-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of central nervous system disorders with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists
US5039814A (en) * 1990-05-02 1991-08-13 Merck & Co., Inc. Ortho-lithiation process for the synthesis of 2-substituted 1-(tetrazol-5-yl)benzenes
EP0461039B1 (fr) * 1990-06-08 1998-09-16 Hoechst Marion Roussel Dérivés du benzimidazole, leur procédé de préparation, les intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2663028B1 (fr) * 1990-06-08 1994-10-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de benzimidazole, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
AU7983691A (en) * 1990-06-15 1992-01-07 G.D. Searle & Co. 1h-substituted-imidazo{4,5-d}pyridazine compounds for treatment of cardiovascular disorders
IL98319A (en) * 1990-07-05 1997-04-15 Roussel Uclaf Sulphurous derivatives of imidazole, their preparation process, and pharmaceutical compositions containing them
US5137902A (en) * 1990-07-13 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company 4-alkylimidazole derivatives and anti-hypertensive use thereof
DE4023215A1 (de) * 1990-07-21 1992-01-23 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung
GB9017480D0 (en) * 1990-08-09 1990-09-26 Ici Plc Chemical process
US5089626A (en) * 1990-08-23 1992-02-18 Merck & Co., Inc. Process for preparing an angiotensin II antagonist
IL99246A0 (en) * 1990-09-10 1992-07-15 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
US5126342A (en) * 1990-10-01 1992-06-30 Merck & Co., Inc. Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating acidic functional groups
US5260322A (en) * 1990-10-08 1993-11-09 Merck & Co., Inc. Angiotension II antagonists in the treatment of hyperuricemia
DE4036645A1 (de) * 1990-11-16 1992-05-21 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, deren enthaltende mittel und deren verwendung
DE4036706A1 (de) * 1990-11-17 1992-05-21 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
CA2058198A1 (en) * 1991-01-04 1992-07-05 Adalbert Wagner Azole derivatives, process for their preparation, and their use
IE914572A1 (en) * 1991-01-17 1992-07-29 Zeneca Ltd Chemical process
CA2229000C (en) * 1991-02-21 2002-04-09 Sankyo Company, Limited 1-biphenylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use
EP0505098A1 (en) * 1991-03-19 1992-09-23 Merck & Co. Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists
US5236928A (en) * 1991-03-19 1993-08-17 Merck & Co., Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups at the 5-position, their compositions and methods of use as angiotensin II antagonists
US5177097A (en) * 1991-07-24 1993-01-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acyl amidine and acyl, guanidine substituted biphenyl derivatives
TW209213B (fi) * 1991-08-21 1993-07-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd
US5252753A (en) * 1991-11-01 1993-10-12 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for the preparation of certain substituted biphenyl tetrazoles and compounds thereof
US5310928A (en) * 1991-11-18 1994-05-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for preparing biphenyltetrazole compounds
EP0550313A1 (fr) * 1991-12-30 1993-07-07 Synthelabo Nouveaux dérivés de 2-(tétrazol-5-yl)-(1,1'-biphényle), leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse
TW215434B (fi) * 1992-03-07 1993-11-01 Hoechst Ag
US5219856A (en) * 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
ATE199548T1 (de) * 1992-06-02 2001-03-15 Sankyo Co 4-carboxyimidazolderivate als angiotensin-ii- antagonisten und ihre therapeutische verwendung
US5484955A (en) * 1992-07-06 1996-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tri-higher alkyl tin azide and its use
JPH0673029A (ja) * 1992-07-06 1994-03-15 Takeda Chem Ind Ltd テトラゾール誘導体の製造法
JPH0687833A (ja) * 1992-07-21 1994-03-29 Sankyo Co Ltd ビニルイミダゾール誘導体
US5310929A (en) * 1992-08-06 1994-05-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists
US5266583A (en) * 1992-09-01 1993-11-30 Merck & Co., Inc. Angitotensin II antagonist
WO1994009778A1 (en) * 1992-10-26 1994-05-11 Merck & Co., Inc. Combinations of angiotensin-ii receptor antagonists and diuretics

Also Published As

Publication number Publication date
KR100307057B1 (ko) 2001-11-30
EP0603001A1 (en) 1994-06-22
CZ277793A3 (en) 1995-08-16
HK1011970A1 (en) 1999-07-23
JP3501484B2 (ja) 2004-03-02
CZ283315B6 (cs) 1998-02-18
ZA939493B (en) 1994-08-10
FI935693A (fi) 1994-06-18
DE69320603T2 (de) 1999-05-06
DE69320603D1 (de) 1998-10-01
TW259786B (fi) 1995-10-11
ES2121063T3 (es) 1998-11-16
CN1095374A (zh) 1994-11-23
CA2111662C (en) 2004-11-23
HUT65632A (en) 1994-07-28
IL108067A0 (en) 1994-04-12
CN1056140C (zh) 2000-09-06
IL108067A (en) 1999-12-31
NO934645D0 (no) 1993-12-16
FI935693A0 (fi) 1993-12-17
RU2109736C1 (ru) 1998-04-27
ATE170177T1 (de) 1998-09-15
HU219598B (hu) 2001-05-28
US5459148A (en) 1995-10-17
CA2111662A1 (en) 1994-06-18
DK0603001T3 (da) 1999-05-25
AU5247593A (en) 1994-06-30
HU9303611D0 (en) 1994-04-28
NO304429B1 (no) 1998-12-14
AU673862B2 (en) 1996-11-28
JPH06234747A (ja) 1994-08-23
NZ250505A (en) 1995-02-24
EP0603001B1 (en) 1998-08-26
NO934645L (no) 1994-06-20
KR940014345A (ko) 1994-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI108861B (fi) Menetelmä kohonneen verenpaineen ennaltaehkäisyssä ja hoidossa käyttökelpoisten 4&#39;-(1H-imidatsoli-1-yylimetyyli)-1,1&#39;-bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi
DE69231798T3 (de) 1-Biphenylimidazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren therapeutische Anwendung
US8063229B2 (en) Antifungal triazole derivatives, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing same
JPH0899960A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
HUT77357A (hu) AIDS-ellenes imidazolszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
KR100300473B1 (ko) 안지오텐신ii길항작용성이미다졸유도체,그의제조방법및그의치료적용도
EP0510036B1 (en) 2-substituted 4,5-diphenyl-imidazoles
JPH0753489A (ja) ビフェニルカルボキサミド誘導体の製造法
JPH0687833A (ja) ビニルイミダゾール誘導体
JP2730501B2 (ja) テトラゾリル化合物の製造法
US20110257210A1 (en) Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
RU2092481C1 (ru) Производные 1-бифенилметилимидазола, их фармацевтически приемлемые соли или эфиры и способ их получения
WO2010055129A1 (en) Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
IE83343B1 (en) 1-Biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use
CZ289405B6 (cs) Benzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek je obsahující a intermediáty pro jejich výrobu

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired