KR100300473B1 - 안지오텐신ii길항작용성이미다졸유도체,그의제조방법및그의치료적용도 - Google Patents

안지오텐신ii길항작용성이미다졸유도체,그의제조방법및그의치료적용도 Download PDF

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가와무라 요시부미
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Abstract

하기식 (Ⅰ) 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르는 AII 길항작용제이고, 고혈압 및 심장 혈관계 질환의 치료 및 예방에 유용할 수 있다 :
[상기식에서, R1은 수소원자, 알킬, 시클로알킬 또는 알카노일기이고 ; R2는 단일결합, 알킬렌 또는 알킬리덴기이며 ; R3및 R4는 각각 수소원자 또는 알킬이고 ; R6은 카르복시 또는 테트라졸 - 5 - 일기이며 ; X 는 산소 또는 황이다].

Description

[발명의 명칭]
안지오텐신 II 길항작용성 이미다졸 유도체, 그의 제조방법 및 그의 치료적 용도.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 안지오텐신 II (이하 " AII " 로 약기) 에 길항작용을 가지므로 고혈압에 의해 유발되는 질환의 치료 및 예방, 그리고 심장혈관계 질환의 치료 또는 예방에 사용할 수 있는 일련의 신규한 이미다졸 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이 화합물들을 이용한 방법 및 조성물 뿐만 아니라 그의 제조방법도 제공한다.
레닌 - 안지오텐신 체계가 생체내에서 혈압의 항상성을 유지하는 데 중요한 메카니즘중의 하나를 제공하는 것은 공지되어 있다. 혈압이 저하되거나 체액중의 나트륨 이온 농도가 저하되는 경우, 이 체계는 활성화된다. 그 결과, 효소 레닌 및 안지오텐신 전환 효소 (이하에서는, 통상 " ACE " 로 약기함) 가 활성화되어 안지오텐시노겐에 작용하고, 이는 먼저 레닌에 의해 분해되어 안지오텐신 I (이하 " AI " 로 약기) 을 생성한다. 이어서, 이 AI 는 ACE 에 의해 AII 로 전환된다. AII 은 혈관의 강력한 수축을 유도하고 알도스테론 (이는 신장의 나트륨 분비를 조절하여 체액중의 염과 물의 균형을 유지케하는 부신에 의해 생산되는 호르몬이다) 의 분비를 촉진하기 때문에, 이 체계가 활성화되면 혈압이 상승된다. 레닌 억제제, ACE 억제제 및 AII 길항제와 같은 레닌 - 안지오텐신 체계의 억제제 또는 제지제는 혈관을 확대시켜, 혈압을 저하시키며 순환작용을 향상시키므로, 이를 근거로 하여 심장 질환의 치료에서 이들 약제를 사용하게 된다.
현재에는, 단지 ACE 억제제만이 임상적으로 사용되고 있지만, 레닌 억제제 및 AII 길항제는 사용을 위해 연구중에 있다. 이중에서, 사랄라신과 같은 일부 펩티드형 AII 길항제는 오래전부터 공지되어 있던 반면, 특정 비 - 펩티드형 길항제는 최근에 이르러 밝혀졌다 (예를 들어, 유럽 특허 공고 제 28 833, 28 834, 245,637, 253,310, 323 841, 324 377, 및 492 105 와 일본국 특허 출원 공개 제 소화 57 - 98270 호). 그러나 이중에서, 가장 밀접한 선행 기술은 유럽 특허 공고 제 324 377 및 독일연방공화국 특허공고 제 4,036,706 호인 것으로 생각된다.
유럽 특허공고 제 324 377 호에는 일련의 1 - (치환 페닐) -, 1 - (치환 - 펜에틸) - 또는 1 - (치환 - 벤질) 이미다졸 유도체가 AII 의 활성 억제 능력을 가지고 있음을 개시하고 있다. 그러나, 선행 기술 화합물의 범위내에는 다수의 1 - 비페닐 - 메틸이미다졸 유도체가 포함되지만, 이는 이미다졸 4 - 위치에 있는 치환체 특성이 본 발명의 화합물과 상이하다.
독일연방공화국 특허공고 제 4 036 760 호에도 또한, 유사한 방식으로 본 발명의 화합물과 상이한 이와 같은 일련의 화합물을 개시한다. 그러나 유럽 특허공고 제 324,377 및 독일연방공화국 특허공고 제 4 036 706 호를 포함하는 모든 선행 기술의 화합물들의 활성은 불충분하므로, 양호한 임상 결과를 위해서는 더욱 강력한 AII 길항제가 요구된다.
본 발명자들은, 한정된 이미다졸 4 - 위치에 있는 특정의 치환체를 갖는 1 - (비페닐메틸) 이미다졸 - 5 - 카르복실산 유도체가 우수한 AII 수용체 길항작용 활성을 가지기 때문에 항 - 고혈압제 및 심장혈관계 질환의 치료 및 예방에 유용함을 알아내었다.
따라서, 본 발명은 하기식 (Ⅰ) 의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르를 제공한다 :
[상기식에서,
R1은 수소원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기, 3 ~ 6 개의 고리 탄소원자를 갖는 시클로알킬기 또는 탄소수 1 ~ 6 의 알카노일기이고 ;
R2는 단일 결합 또는 탄소수 1 ~ 4 의 알킬렌 또는 알킬리덴기이며 ;
R3및 R4는 수소원자 및 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되고 ;
R6은 카르복시기 또는 테트라졸 - 5 - 일기이며 ;
X 는 산소 또는 황원자이다 ].
본 발명은 또한 식 (Ⅰ) 의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르로 구성되는 군에서 선택되는 항 - 고혈압제의 유효량과 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제가 혼합되어 있는 것을 특징으로 하는 고혈압 또는 심장혈관계 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 식 (Ⅰ) 의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르로 구성되는 군에서 선택되는 항고혈압제의 유효량을 포유동물, 예를 들어 인간에 투여함을 특징으로 하는, 상기 동물에서의 고혈압 또는 심장혈관계 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 식 (Ⅰ) 의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스테르의 제조방법을 추가로 제공하며, 이들은 이하에서 더욱 상세히 설명된다.
본 발명의 화합물에 있어서, R1, R3또는 R4가 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기인 경우, 이것은 탄소수 1 ~ 6 의 직쇄 또는 분지쇄기이어도 무방하며 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t - 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 2 - 메틸부틸, 1 - 에틸프로필, 4 - 메틸 펜틸, 3 - 메틸펜틸, 2 - 메틸펜틸, 1 - 메틸펜틸, 3,3 - 디메틸부틸, 2,2 - 디메틸부틸, 1,1 - 디메틸부틸, 1,2 - 디메틸부틸, 1,3 - 디메틸부틸, 2,3 - 디메틸부틸, 2 - 에틸부틸, 헥실 및 이소헥실기를 포함한다. 상기중에서 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기가 선택되며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸기가 바람직하고 메틸 및 에틸기가 더욱 바람직하며, 메틸기가 가장 바람직하다.
R1이 시클로알킬기인 경우, 이는 3 ~ 6 개의 고리 탄소 원자를 가지며, 에컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기를 포함하며, 시클로프로필기가 바람직하다.
R1이 탄소수 1 ~ 6 의 알카노일기인 경우, 이는 탄소수 1 ~ 6 의 직쇄 또는 분지쇄기이어도 무방하며, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴 및 헥사노일기를 포함하며, 이중에서 아세틸 및 프로피오닐기가 바람직하고, 아세틸기가 가장 바람직하다.
R2가 알킬렌 또는 알킬리덴기인 경우, 이는 탄소수 1 ~ 4 의 2가 포화 지방족 탄화수소기이다. 두개의 " 유리 " 원자가 동일한 탄소원자상에 있는 경우, 이 기는 통상 " 알킬리덴 " 기라 한다 ; 유리 원자가 상이한 탄소원자상에 있는 경우, 이는 통상 " 알킬렌 " 기라 한다. 용어 " 알킬렌 " 은 또한 가끔 두종의 기를 포함하는것으로 사용한다. 이와 같은 기의 예는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 에틸에틸렌, 테트라메틸렌, 에틸리덴, 프로필렌, 부틸리덴 및 이소부틸리덴기를 포함하며, 상기중에서, 1 또는 2 개의 탄소원자를 갖는 것이 바람직하고, 메틸렌이 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물은 이미다졸기의 5 - 위치에 카르복시기를 함유하며, R6을 의미하는 경우에는 다른 카르복시기가 함유될 수 있다. 물론, 이와같은 기는 에스테르를 형성할 수 있다. 에스테르기의 성질에 관하여 특별한 제한은 없으나, 단 이 화합물을 치료목적으로 사용하려 한다면, 약제학적으로 허용가능하여야한다 (즉, 유리산보다 활성이 작지 않거나 허용되지 않을 정도로 활성이 작지 않으며, 유리산보다 독성이 크지 않거나 허용되지 않을 정도로 독성이 크지 않다). 그러나, 화합물을 비치료용으로 사용하려는 경우, 예컨대 기타 가능한 보다 활성인 화합물 제조의 중간체로 사용하는 경우에는 이와 같은 제한은 적용되지 않는다. 그러나, 일반적으로 합성 유기 화학분야에서 통상 사용되는 보호기 또는 생리학적 조건하에서 카르복시기로 전환되어 전구약을 형성할 수 있는 에스테르기가 사용될 수 있다.
식 (Ⅰ) 의 화합물 및 그의 에스테르는 총체적으로 하기 식 (Ⅰa) 으로 나타낸다 :
[식중에서, R1, R2, R3, R4및 X 는 상기에 정의된 바와 동일하며 ; R5는 수소원자 또는 에스테르 보호기이고 ; R6은 카르복시기, 보호된 카르복시기 또는 테트라졸 - 5 - 일기이다]
R5로 나타내거나 R6' 로 나타내는 에스테르화 카르복시기의 포함될 수 있는 에스테르기의 예는 하기를 들 수 있다 :
R1등과 관련하여 상기에 예시한 바와 같은 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 ; 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2 - 트리플루오로에틸, 2,2,2 - 트리클로로에틸, 2 - 플루오로에틸, 2 - 클로로에틸, 2 - 요오도에틸, 3 - 클로로프로필, 4 - 플루오로부틸 및 6 - 요오도헥실기, 바람직하게는 2,2,2 - 트리클로로에틸 및 2 - 클로로에틸기 등과 같은 탄소수 1 ~ 6 의 할로알킬기 ;
2 - 히드록시에틸, 2,3 - 디히드록시프로필, 3 - 히드록시프로필, 3,4 - 디히드록시부틸기 및 4 - 히드록시부틸기, 바람직하게는 2 - 히드록시에틸기 등과 같은 1종 이상, 바람직하게는 1 또는 2 개의 히드록시기를 갖는 탄소수 1 ~ 6 의 히드록시알킬기 ;
예컨대, 메톡시메틸, 2 - 메톡시에틸, 2 - 에톡시에틸, 3 - 메톡시프로필, 4 - 메톡시부틸, 프로폭시메틸, 부톡시메틸 및 2 - 메톡시에톡시메틸기, 바람직하게는 메톡시메틸기와 같이, 각각의 알콕시부분은 1 ~ 6 의 탄소수를 가지고 알킬 부분은 1 ~ 6 의 탄소원자를 갖는 알콕시알킬 또는 알콕시알콕시알킬기 ;
페나실기 ;
메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 프로폭시카르보닐메틸, 이소프로폭시카르보닐메틸, 부톡시카르보닐메틸, t - 부톡시카르보닐메틸, 펜틸옥시카르보닐메틸, 헥실옥시카르보닐메틸, 헵틸옥시카르보닐메틸, 옥틸옥시카르보닐메틸, 2 - 메톡시카르보닐에틸, 2 - 에톡시카르보닐에틸, 2 - 프로폭시카르보닐에틸, 2 - 이소프로폭시카르보닐에틸, 2 - 부톡시카르보닐에틸, 2 - t - 부톡시카르보닐에틸, 2 - 펜틸옥시카르보닐에틸, 2 - 헥실옥시카르보닐에틸, 2 - 헵틸옥시카르보닐에틸, 2 - 옥틸옥시카르보닐에틸, 3 - 메톡시카르보닐프로필, 3 - 에톡시카르보닐프로필, 4 - 메톡시카르보닐부틸, 4 - 에톡시카르보닐부틸, 5 - 메톡시카르보닐펜틸, 5 - 에톡시카르보닐펜틸, 6 - 메톡시카르보닐헥실 및 6 - 에톡시카르보닐헥실기, 바람직하게는 메톡시카르보닐메틸기와 같이, 알콕시 부분은 탄소수 1 ~ 8 이고, 알킬 부분은 탄소수 1 ~ 6 인 알콕시카르보닐알킬기 ;
시아노메틸, 2 - 시아노에틸, 3 - 시아노프로필, 4 - 시아노부틸, 5 -시아노펜틸 및 6 - 시아노헥실기, 바람직하게는 시아노메틸 및 2 - 시아노에틸기와 같이 알킬 부분이 탄소수 1 ~ 6인 시아노알킬기 ;
메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 프로필티오메틸, 부틸티오메틸, 펜틸티오메틸 및 헥실티오메틸기, 바람직하게는 메틸티오메틸 및 에틸티오메틸기와 같이 알킬부분이 탄소수 1 ~ 6 을 갖는 알킬티오메틸기 ;
예컨대, 페닐티오메틸 및 나프틸티오메틸기와 같이 알킬 부분이 6 ~ 10 개의 고리 탄소원자를 갖는 카르보시클릭 방향족 고리이면서, 치환 또는 비치환되고, 바람직하게는 비치환되는 아릴티오메틸기 ;
예컨대, 2 - 메탄술포닐에틸 및 2 - 트리플루오로메탄술포닐에틸기와 같은, 각각의 알킬 부분 (이들은 상호 동일하거나 상이하다) 은 탄소수 1 ~ 6 을 가지고 알칸 부분은 비치환되거나 1 종 이상의 할로겐원자로 치환되는 알칸술포닐알킬기 ;
예컨대, 2 - 벤젠술포닐에틸, 2 - (1 - 나프탈렌술포닐) - 에틸, 2 - p - 톨루엔술포닐에틸, 3 - 벤젠술포닐프로필, 3 - (1 - 나프탈렌술포닐) 프로필, 3 - p - 톨루엔술포닐프로필, 6 - 벤젠술포닐헥실, 6 - (1 - 나프탈렌술포닐) 헥실, 6 - p - 톨루엔술포닐헥실, 벤젠술포닐메틸 및 p - 톨루엔술포닐메틸기, 바람직하게는 2 - 벤젠술포닐에틸 및 2 - p - 톨루엔술포닐에틸기와 같은, 아릴부분 (비치환 되거나, 치환되며 바람직하게는 1 종 이상의 알킬기로 치환됨) 이 6 ~ 10 개의 고리 탄소원자를 가지며 알킬부분은 1 ~ 6 개의 탄소원자를 갖는 아릴술포닐알킬기 ;
예컨대, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 1 - 나프틸메틸, 2 - 나프틸메틸, 페네틸, 1 - 페닐에틸, 3 - 페닐프로필, 2 - 페닐프로필, 1 - 페닐프로필, 4 - 페닐부틸, 5 - 페닐펜틸 및 6 - 페닐헥실, 바람직하게는 벤질, 디페닐메틸 및 1 - 나프틸메틸기, 가장 바람직하게는 벤질을 포함하는, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기가 6 ~ 10 개의 고리 탄소원자를 가지며 비치환되거나 치환되며, 바람직하게는 비치환되는 1종 이상 (바람직하게는 1 - 3 개) 의 아릴기로 치환되는 아르알킬기 ;
예컨대, 페닐 및 나프틸기, 바람직하게는 페닐기와 같은 비치환 되거나 치환되며, 바람직하게는 비치환되는 6 ~ 10 개, 바람직하게는 6 또는 10 개의 고리탄소원자를 갖는 아릴기 ;
예컨대, 포르밀옥시메틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 이소발레릴옥시메틸, 헥사노일옥시메틸, 1 - 포르밀옥시에틸, 1 - 아세톡시에틸, 1 - 프로피오닐옥시에틸, 1 - 부티릴옥시에틸, 1 - 피발로일옥시에틸, 1 - 발레릴옥시에틸, 1 - 이소발렐릴옥시에틸, 1 - 헥사노일옥시에틸, 2 - 포르밀옥시에틸, 2 - 아세톡시에틸, 2 - 프로피오닐옥시에틸, 2 - 부티릴옥시에틸, 2 - 피발로일옥시에틸, 2 - 발레릴옥시에틸, 2 - 이소발레릴옥시에틸, 2 - 헥사노일옥시에틸, 1 - 포르밀옥시프로필, 1 - 아세톡시프로필, 1 - 프로피오닐옥시프로필, 1 - 부티릴옥시프로필, 1 - 피발로일옥시프로필, 1 - 발레릴옥시프로필, 1 - 이소발레릴옥시프로필, 1 - 헥사노일옥시프로필, 1 - 아세톡시부틸, 1 - 프로피오닐옥시부틸, 1 - 부티릴옥시부틸, 1 - 피발로일옥시부틸, 1 - 아세톡시펜틸, 1 - 프로피오닐옥시펜틸, 1 - 부티릴옥시펜틸, 1 - 피발로일옥시펜틸 및 1 - 피발로일옥시헥실기, 바람직하게는 포르밀옥시메틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 1 - 포르밀옥시에틸, 1 - 아세톡시에틸, 1 - 프로피오닐옥시에틸, 1 - 부티릴옥시에틸 및 1 - 피발로일옥시에틸기, 보다 바람직하게는 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 1 - 아세톡시에틸, 1 - 프로피오닐옥시에틸 1 - 부티릴옥시에틸 및 1 - 피발로일옥시에틸기, 가장 바람직하게는 피발로일옥시메틸 및 1 - 피발로일옥시에틸기와 같이 알카노일 및 알킬부분 모두가 1 ~ 6 개의 탄소원자를 갖는 알카노일옥시알킬기 ;
예컨대, 시클로펜탄카르보닐옥시메틸, 시클로헥산카르보닐옥시메틸, 1 - 시클로펜탄카르보닐옥시에틸, 1 - 시클로헥산카르보닐옥시에틸, 1 - 시클로펜탄카르보닐옥시프로필, 1 - 시클로헥산카르보닐옥시프로필, 1 - 시클로펜탄카르보닐옥시부틸 및 1 - 시클로헥산카르보닐옥시부틸기, 바람직하게는 시클로펜탄카르보닐옥시메틸, 시클로헥산카르보닐옥시메틸, 1 - 시클로펜탄카르보닐옥시에틸 및 1 - 시클로헥산카르보닐옥시에틸기와 같이, 시클로알칸 부분은 5 또는 6 개의 고리 탄소 원자를 가지며, 알킬 부분은 1 ~ 6 개의 탄소원자를 갖는 시클로알칸카르보닐옥시알킬기 ;
예컨대, 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1 - 메톡시카르보닐옥시에틸, 1 - 에톡시카르보닐옥시에틸, 1 - 프로폭시카르보닐옥시에틸, 1 - 이소프로폭시카르보닐옥시에틸, 1 - 부톡시카르보닐옥시에틸, 1 - 이소부톡시카르보닐옥시에틸, 1 - 펜틸옥시카르보닐옥시에틸, 1 - 헥실옥시카르보닐옥시에틸, 2 - 메톡시카르보닐옥시에틸, 2 - 에톡시카르보닐옥시에틸, 2 - 프로폭시카르보닐옥시에틸, 2 - 이소프로폭시카르보닐옥시에틸, 2 - 부톡시카르보닐옥시에틸, 2 - 이소부톡시카르보닐옥시에틸, 2 - 펜틸옥시카르보닐옥시에틸, 2 - 헥실옥시카르보닐옥시에틸, 1 - 메톡시카르보닐옥시프로필, 1 - 에톡시카르보닐옥시프로필, 1 - 프로폭시카르보닐옥시프로필, 1 - 이소프로폭시카르보닐옥시프로필, 1 - 부톡시카르보닐옥시프로필, 1 - 이소부톡시카르보닐옥시프로필, 1 - 펜틸옥시카르보닐옥시프로필, 1 - 헥실옥시카르보닐옥시프로필, 1 - 메톡시카르보닐옥시부틸, 1 - 에톡시카르보닐옥시부틸, 1 - 프로폭시카르보닐옥시부틸, 1 - 이소프로폭시카르보닐옥시부틸, 1 - 부톡시카르보닐옥시부틸, 1 - 이소부톡시카르보닐옥시부틸, 1 - 메톡시카르보닐옥시펜틸, 1 - 에톡시카르보닐옥시펜틸, 1 - 메톡시카르보닐옥시헥실 및 1 - 에톡시카르보닐옥시헥실기, 바람직하게는 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 1 - 메톡시카르보닐옥시에틸, 1 - 에톡시카르보닐옥시에틸, 1 - 프로폭시카르보닐옥시에틸, 1 - 이소프로폭시카르보닐옥시에틸, 1 - 부톡시카르보닐옥시프로필, 1 - 이소부톡시카르보닐옥시에틸, 1 - 메톡시카르보닐옥시프로필, 1 - 에톡시카르보닐옥시프로필, 1 - 프로폭시카르보닐옥시프로필, 1 - 이소프로폭시카르보닐옥시프로필, 1 - 부톡시카르보닐옥시프로필, 1 - 이소부톡시카르보닐옥시프로필, 1 - 메톡시카르보닐옥시부틸, 1 - 에톡시카르보닐옥시부틸, 1 - 프로폭시카르보닐옥시부틸, 1 - 이소프로폭시카르보닐옥시부틸, 1 - 부톡시카르보닐옥시부틸 및 1 - 이소부톡시카르보닐옥시부틸기, 보다 바람직하게는 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메필, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 1 - 메톡시카르보닐옥시에틸, 1 - 에톡시카르보닐옥시에틸, 1 - 프로폭시카르보닐옥시에틸, 1 - 이소프로폭시카르보닐옥시에틸, 1 - 부톡시카르보닐옥시에틸 및 1 - 이소부톡시카르보닐옥시에틸기, 가장 바람직하게는 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 1 - 메톡시카르보닐옥시에틸, 1 - 에톡시카르보닐옥시에틸 및 1 - 이소프로폭시카르보닐옥시에틸기와 같이, 알콕시 및 알킬 부분 모두가 1 ~ 6 개의 탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시알킬기 ;
예컨대, 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1 - 시클로펜틸옥시카르보닐옥시에틸, 1 - 시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸, 1 - 시클로펜틸옥시카르보닐옥시프로필, 1 - 시클로헥실옥시카르보닐옥시프로필, 1 - 시클로펜틸옥시카르보닐옥시부틸 및 1 - 시클로헥실옥시카르보닐옥시부틸기, 바람직하게는 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1 - 시클로펜틸옥시카르보닐옥시에틸 및 1 - 시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸기와 같이, 시클로알킬 부분은 5 또는 6 개의 고리 탄소원자를 가지며, 알킬 부분은 1 ~ 6 개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬옥시카르보닐옥시알킬기 ;
예컨대, (5 - 페닐 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸, [5 - (4 - 메틸페닐) - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일)] 메틸, [5 - (4 - 메톡시페닐) - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일)] 메틸, [5 - (4 - 플루오로페닐) - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일)] 메틸, [5 - (4 - 클로로페닐) - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일)] 메틸, (5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸, (5 - 에틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸, (5 - 프로필 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸, (5 - 이소프로필 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸 및 (5 - 부틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 -일) 메틸기, 바람직하게는, (5 - 페닐 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸, (5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸 및 (5 - 에틸 - 2 - 옥소 - 1,3 -디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸, 보다 바람직하게는 (5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1,3 -디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸기와 같이, 아릴기는 6 ~ 10, 바람직하게는 6 또는 10 개의 고리탄소원자를 가지는 (바람직하게는 할로겐 원자, 알킬기 또는 알콕시기로 치환되거나 비치환되며, 비치환되는 것이 바람직하다), 카르보시클릭 방향족 기이고, 알킬부분은 1 ~ 6 개의 탄소 원자를 갖는 [5 - (아릴 또는 알킬) - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 -일] 메틸기 ; 및 프탈리딜기.
상기 기들중에서, 아릴기가 치환되는 것으로 언급되는 경우, 적합한 치환체의 예는 하기를 포함한다 :
R1등과 관련하여 상기에 예시된 바와같은 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 ;
메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, t - 부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시기와 같은 탄소수 1 ~ 6 의 알콕시기 ;
불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자와 같은 할로겐 원자 ;
탄소수 1 ~ 4 의 알콕시기, 탄소수 1 ~ 4 의 알콕시기, 및 불소, 염소 또는 브롬원자가 바람직하고, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시기, 또는 불소 또는 염소 원자가 가장 바람직하다.
바람직한 에스테르기의 예는 하기를 포함한다 ;
탄소수 1 ~ 4 의 알킬기 ;
비치환되거나, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 불소원자 및 염소원자로 구성되는 군에서 선택되는 1 종 이상의 치환체로 치환되는 페닐기 ;
나프틸기 ;
비치환되거나, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 불소 원자 및 염소원자로 구성되는 군에서 선택되는 1 종 이상의 치환체로 치환되는 벤질기 ;
디페닐메틸기 ;
나프틸메틸기 ;
알카노일 부분은 1 ~ 5 개의 탄소 원자를 가지고, 알킬부분은 1 ~ 4 개의 탄소원자를 갖는 알카노일옥시알킬기 ;
시클로알칸 부분이 5 또는 6 개의 고리 탄소원자를 가지며, 알킬 부분은 1 ~ 4 개의 탄소원자를 갖는 시클로알칸카르보닐옥시알킬기 ;
알콕시 및 알킬 부분 모두가 1 ~ 4 개의 탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시알킬기 ;
시클로알킬 부분은 5 또는 6 개의 고리 탄소원자를 가지며, 알킬 부분은 1 ~ 4 개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬옥시카르보닐옥시알킬기 ;
알킬 부분은 1 ~ 4 개의 탄소원자를 갖는 [5 - 페닐 - 또는 5 - 알킬 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일] 메틸기 ; 및 프탈리딜기.
더욱 더 바람직한 에스테르기는 하기를 포함한다 :
탄소수 1 ~ 4 의 알킬기 ;
벤질기 ;
알카노일 부분은 1 ~ 5 개의 탄소 원자를 가지며 알킬 부분은 1 또는 2 개의 탄소원자를 갖는 알카노일옥시알킬기 ;
시클로알칸 부분은 5 또는 6 개의 고리 탄소 원자를 가지며 알킬 부분은 1 또는 2 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알칸카르보닐옥시알킬기 ;
알콕시 부분은 1 ~ 4 개의 탄소원자를 가지며 알킬 부분은 1 또는 2 개의 탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시알킬기 ;
시클로알칸 부분은 5 또는 6 개의 고리 탄소 원자를 가지며, 알킬 부분은 1 또는 2 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬옥시카르보닐옥시알킬기 ; [5 - 페닐 -, 5 - 메틸 - 또는 5 - 에틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일] 메틸기 ; 및 프탈리딜기.
가장 바람직한 에스테르기인 피발로일옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 1 - (에톡시카르보닐옥시) 에틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 1 - (이소프로폭시카르보닐옥시) 에틸, (5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸 및 프탈리딜기를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 염을 형성할 수 있다. 이와 같은 염의 예는 하기를 포함한다 : 소듐, 포타슘 또는 리튬과 같은 알칼리금속염 ; 마그네슘, 바륨 또는 칼슘과 같은 알칼리 토금속염 ; 알루미늄과 같은 다른 금속염 ; 암모늄염 ; 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 구아니딘 또는 디시클로헥실아민을 갖는 염과 같은 유기염기염 ; 및 리신 또는 아르기닌과 같은 염기성 아미노산을 갖는 염. 본 발명의 화합물은 또한 그 분자내에 염기성 질소 원자를 함유하기 때문에, 산 부가염을 형성할 수 있다. 이러한 산부가염의 예는 하기를 포함한다 : 광물산, 특히 할로겐화수소산 (불소화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 또는 염산), 질산, 카르본산, 황산 또는 인산을 갖는 염 ; 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 또는 에탄술폰산과 같은 저급 알킬술폰산을 갖는 염 ; 벤젤술폰산 또는 p - 톨루엔술폰산과 같은 아릴술폰산을 갖는 염 ; 아세트산, 푸마르산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 말산, 숙신산, 벤조산, 만델산, 아스코르브산, 락트산, 글루콘산 또는 시트르산과 같은 유기 카르복실산을 갖는 염 ; 및 글루탐산 또는 아스타르트산과 같은 산성 아미노산.
본 발명의 화합물은 그 분자내에 하나 이상의 부재 탄소를 함유할 수 있으며, 그와 같은 경우, 광학 이성질체를 생성할 수 있다. 이들은 본 명세서에서 단일 분자식으로서 나타내지만, 본 발명의 화합물은 개개의 분리된 이성질체 및 그의 라세미체를 포함하는 혼합물을 포함한다. 입체특이성 합성 기술을 사용하거나 출발 물질로서 광학 활성 화합물을 사용하는 경우, 개개의 이성질체는 직접 제조될 수 있으며 ; 반면, 이성질체의 혼합물을 제조하는 경우에는, 개개의 이성질체는 통상의 분리 기술로서 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물중에서, 바람직한 것은 하기의 정의를 갖는 식 (Ⅰ) 또는 (Ⅰa) 의 화합물 및 그의 염과 (적당한 경우) 에스테르이다 :
(A) R1은 수소원자, 메틸기, 에틸기, 시클로프로필기 또는 아세틸기, 특히 메틸 또는 에틸기이고 ;
(B) R2는 단일 결합, 메틸렌기, 에틸렌기 또는 에틸리덴기이며 ;
(C) R3및 R4는 동일 또는 상이하고, 그 각각은 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기, 특히 메틸 또는 에틸기이고 ;
(D) R5는
수소원자,
탄소수 1 ~ 4 의 알킬기,
페닐기,
메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 불소원자 및 염소원자, 나프틸기로 구성되는 군에서 선택되는 1 종 이상의 치환체로 치환되는 페닐기,
나프틸기,
벤질기,
메틸, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 불소원자 및 염소원자로 구성되는 군에서 선택되는 1 종 이상의 치환체로서 치환되는 벤질기,
디페닐메틸기,
나프틸메틸기,
알카노일 부분은 1 ~ 5 개의 탄소 원자를 가지며, 알킬 부분은 1 ~ 4 개의 탄소원자를 갖는 알카노일옥시알킬기,
시클로알칸 부분은 5 또는 6 개의 탄소 원자를 가지며, 알킬부분은 1 ~ 4 개의 탄소원자를 갖는 시클로알칸카르보닐옥시알킬기,
시클로알킬 부분은 5 또는 6 개의 탄소 원자를 가지며, 알킬부분은 1 ~ 4 개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬옥시카르보닐옥시알킬기,
(5 - 페닐 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸기,
알킬 부분이 1 ~ 4 개의 탄소원자를 갖는 (5 - 알킬 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸기, 또는
프탈리딜기이며 ;
(E) R6'는 카르복시기 또는 테트라졸 - 5 - 일기이다.
R1은 상기 (A) 에 정의된 바와 같고, R2는 상기 (B) 에 정의된 바와 같으며 R3및 R4는 상기 (C) 에 정의된 바와 같고, R5는 상기 (D) 에 정의된 바와 같으며, R6'는 상기 (E) 에 정의된 바와 같은 식 (Ⅰa) 의 화합물 및 그의 염과 에스테르가 특히 바람직한 것이다.
보다 바람직한 것은 하기의 정의를 갖는 식 (Ⅰ) 또는 (Ⅰa) 의 화합물 및 그의 염 및 (적당한 경우) 에스테르이다 :
(F) 식 R1- X - R2의 기는 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 1 - 메톡시에틸기, 2 - 메톡시에틸기, 2 - 에톡시에틸기, 메틸티오메틸기, 에틸티오메틸기, 1 - 메틸티오에틸기, 2 - 메틸티오에틸기, 2 - 에틸티오에틸기, 메틸티오기 또는 에틸티오기이고 ;
(G) R3및 R4는 동일 또는 상이하고, 그 각각은 메틸 또는 에틸기이며 ;
(H) R5는 수소원자, 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기, 벤질기, 알카노일 부분은 1 ~ 5 개의 탄소 원자를 가지며 알킬부분은 1 또는 2 개의 탄소원자를 갖는 알카노일옥시알킬기, 시클로알칸 부분은 5 또는 6 개의 탄소 원자를 가지며 알킬 부분은 1 또는 2 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알칸카르보닐옥시알킬기, 알콕시 부분은 1 ~ 4 개의 탄소 원자를 가지며 알킬 부분은 1 또는 2 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시알킬기, 시클로알킬 부분은 5 또는 6 개의 탄소 원자를 가지며 알킬 부분은 1 또는 2 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬옥시카르보닐옥시알킬기, (5 - 페닐 - 5 - 메틸 - 또는 5 - 에틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸기, 또는 프탈리딜기이다.
R1- X - R2가 상기 (F) 에 정의된 바와 같고, R3및 R4는 상기 (G) 에 정의된 바와 같으며, R5는 상기 (H) 에 정의된 바와 같고, R6'는 상기 (E) 에 정의된 바와 같은 식 (Ⅰa) 의 화합물 및 그의 염과 에스테르가 바람직하다.
가장 바람직한 것은 하기 정의를 갖는 식 (Ⅰ) 또는 식 (Ⅰa) 의 화합물 및 그의 염과 에스테르이다 ;
(I) 식 R1- X - R2의 기는 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 메틸티오메틸기, 메틸티오기 또는 에틸티오기이고 :
(J) R3및 R4모두는 메틸기이며 ; 그리고
(K) R5는 수소원자, 피발로일옥시메틸기, 에톡시카르보닐옥시메틸기, 1 - (에톡시카르보닐옥시) 에틸기, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸기, 1 - (이소프로폭시카르보닐옥시) 에틸기, (5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸기 또는 프탈리딜기이다.
특히 바람직한 것은 R1- X - R2가 상기 (I) 에 정의된 바와 같고, R3및 R4는 상기 (J) 에 정의된 바와 같으며, R5는 상기 (K) 에 정의된 바와 같고, R6'은 상기 (E) 에 정의된 바와 같은 식 (Ⅰa) 의 화합물 및 그의 염과 에스테르이다.
상기에 나타난 본 발명 화합물의 구체예는 R1- X - R2, R3, R4, R5및 R6'이 하기 표 1 에 정의된 바와 같은 식 (Ⅰa) 의 화합물이다. 이 표에서 하기의 약어가 사용된다.
Bu 부틸
Et 에틸
Etc 에톡시카르보닐
Me 메틸
Mod (5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 -
일) 메틸
Phth 3 - 프탈리딜
Pom 피발로일옥시메틸
Pr 프로필
iPr 이소프로필
iPrc 이소프로폭시카르보닐
Tz 테트라졸 - 5 - 일
상기에 설명된 화합물중에서 바람직한 화합물은 화합물번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 17, 18, 19, 20, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128,. 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 230, 231, 232, 233, 236, 237, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252. 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 및 340 이고, 보다 바람직한 화합물은 화합물 번호 1, 2, 3, 4, 17, 18, 19, 20, 23, 24, 25, 26, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 231, 233, 247, 253, 260, 265, 270, 275, 278, 282, 284, 296, 301, 308, 311, 314, 317, 320, 325, 327, 329, 331, 333, 335, 337, 338 및 339 이다.
가장 바람직한 특정 화합물은 하기 화합물이다 :
2. 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메톡시메틸 - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐) 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실산 ;
4. 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실산 ;
26. 2 - 에틸티오 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실산 ;
86. 피발로일옥시메틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메톡시메틸 - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} - 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 ;
88. 피발로일옥시메틸 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} - 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 ;
94. 피발로일옥시메틸 2 - 에틸티오 4 - (1 -히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} - 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 ;
96. (5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메톡시메틸 - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 ;
98. (5 - 메틸 - 2 - 옥시 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} - 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 ;
104. (5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸 2 - 에틸 - 티오 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 ;
106. 에톡시카르보닐옥시메틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸 - 에틸) - 2 - 메톡시메틸 - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} - 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 ;
108. 에톡시카르보닐옥시메틸 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} - 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 ;
114. 에톡시카르보닐옥시메틸 2 - 에틸티오 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} - 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 ;
116. 이소프로폭시카르보닐옥시메틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메톡시메틸 - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 ;
118. 이소프로폭시카르보닐옥시메틸 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 및 ;
124. 이소프로폭시카르보닐옥시메틸 2 - 에틸티오 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} - 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 ;
및 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 에스테르.
본 발명의 화합물은 이 유형의 화합물의 제조하는 기술에 널리 공지된 각종 방법으로서 제조할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 하기 식 (Ⅱ) 의 화합물을 하기 식 (Ⅲ) 의 화합물과 반응시켜 하기 식 (Ⅰb) 의 화합물을 수득하고, 필요하다면, R1a또는 R6a로 나타내는 어떤기를 각각 R1또는 R6으로 나타내는 기로 전환하고, 선택적으로 어떤 카르복시-보호기를 제거하고/하거나 얻어진 화합물을 조염 및/또는 에스테르화 한다 :
[상기식에서,
R1a는
X 가 산소원자인 경우, 수소원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기, 탄소수 3 ~ 6 의 시클로알킬기 또는 식 R7CO - (여기서 R7은 수소원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 또는 6 ~ 10 개의 고리 탄소 원자를 갖는 아릴기이다) 의 기이거나 ; 또는 X 가 황원자를 나타내는 경우, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기, 탄소수 3 ~ 6 의 시클로알킬기, 메르캅토 - 보호기 또는
상기 식 R7CO 의 기이며 ;
R5a는 카르복시 - 보호기이고 ;
R6a는 보호된 카르복시기, 보호된 테트라졸 - 5 - 일기, 시아노기, 카르바모일기 또는 알킬 부분이 1 ~ 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬카르바모일기이며 ;
Y 는 할로겐원자를 나타내고 ;
R2, R3, R4및 X 는 상기에 정의된 바와 같다].
보다 상세하게는, 본 발명의 화합물은 하기 반응 도식 A, B 및 C 에 나타난 바와 같이 제조될 수 있다 :
[반응 도식 A]
[반응 도식 B]
[반응 도식 C]
[상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R5a, R6', R6a, R7, X 및 Y 는 상기에 정의된 바와 같으며 ;
R1b는
X 가 산소원자를 나타내는 경우, 수소원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 또는 탄소수 3 ~ 6 의 시클로알킬기이거나,
X 가 황원자를 나타내는 경우, 1 ~ 6 개의 탄소원자를 갖는 알킬기, 3 ~ 6 개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬기 또는 메르캅토 - 보호기이며 ;
R1c는 1 ~ 6 개의 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 3 ~ 6 개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬기이고 ;
R8은 1 ~ 6 개의 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 1 ~ 6 개의 탄소원자를 갖는 할로알킬기이거나, 할로겐원자, 1 ~ 6 개의 탄소원자를 갖는 알킬기 및 니트로기로 구성되는 군에서 선택되는 1 종 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되는 페닐기이며 ;
M 은 알칼리금속을 나타낸다.
R1b로 나타낼 수 있는 메르캅토 - 보호기의 예는 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 t - 부틸기) 가 1 종 이상 (바람직하게는 1 ~ 3 개) 의 아릴기로 치환되는 아르알킬기를 포함한다. 이 아릴기는 6 ~ 10 개, 바람직하게는 6 또는 10 개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 카르보시클릭이고, 할로겐원자, 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기 및 탄소수 1 ~ 4 의 알콕시기로 구성되는 군에서 선택되는 1 종 이상의 치환체로 치한되거나 비치환된다. 이와 같은 아르알킬기의 예는 디페닐메틸, 비스 (4 - 메틸페닐) 메틸, 비스 (4 - 메톡시페닐) 메틸 및 트리틸 (즉, 트리페닐메틸) 기, 바람직하게는 트리틸기를 포함한다.
R5a로 나타내거나 R6a로 나타내는 보호기에 포함되는 카르복시-보호기의 예는 R5로 나타내는 기와 관련하여 상기에 예시한 에스테르기를 포함한다.
R6a로 나타내는 보호기에 포함될 수 있는 테트라졸 - 보호기의 예는 R1b에 포함될 수 있는 메르캅토 - 보호기와 관련하여 상기에 정의한 바와 같은 아르알킬기를 포함하며, 예컨대, 벤질, 디페닐메틸 및 트리틸, 바람직하게는 트리틸기이다.
R1b및 R1c로 나타낼 수 있는 알킬 및 시클로알킬기는 R1로 나타낼 수 있는 대응기와 관련하여 상기에 정의 및 예시된 바와 같다.
R6a로 나타낼 수 있는 알킬카르바모일기의 예는 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 부틸카르바모일, t - 부틸카르바모일, 펜틸카르바모일, t - 펜틸카르바모일 및 헥실카르바모일기, 바람직하게는 t - 부틸카르바모일 및 t - 펜틸카르바모일기를 포함한다.
R7이 알킬기를 나타내는 경우, 이는 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1 - 부틸, 펜틸, t - 펜틸 또는 헥실기, 바람직하게는 메틸 또는 에틸기가 될 수 있다. R7이 아릴기를 나타내는 경우, 이는 6 ~ 10 개, 바람직하게는 6 또는 10 개의 고리 탄소 원자를 갖는 카르보시클릭 방향족기이고, 상기에 일반적으로 정의한 바와 같이 치환 또는 비치환되며, 예컨대 치환 또는 비치환 페닐 나프틸기, 바람직하게는 페닐기이다.
R8이 알킬기를 나타내는 경우, 이는 1 ~ 6 개의 탄소원자를 가지고 R1과 관련하여 상기에 예시된 알킬기중 어떤 것이어도 무방하며, 메틸기가 가장 바람직하다. R8이 할로알킬기를 나타내는 경우, 이는 1 ~ 6 개의 탄소 원자를 가지고 R5와 관련하여 상기에 예시된 할로알킬기중 어떤 것이어도 무방하며, 예컨대 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸 또는 2,2,2 - 트리클로로에틸, 바람직하게는 트리플루오로메틸기이다. R8이 페닐기를 나타내는 경우, 이는 할로겐원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 또는 니트로기로 치환되거나 비치환될 수 있으며 이와 같은 기의 바람직한 예는 페닐, p - 톨릴, p - 클로로페닐, p - 브로모페닐 및 p - 니트로페닐기이다.
Y 로 나타낼 수 있는 할로겐 원자의 예는 염소, 브롬 및 요오드 원자를 포함한다.
M 으로 나타낼 수 있는 알칼리금속의 예는 리튬, 소듐 및 포타슘 원자를 포함하며, 이중에서 리튬 및 소듐 원자가 바람직하다.
[반응도식 A]
이 반응도식은 식 (Ⅰa) 화합물의 제조방법을 구체적으로 설명한다.
[단계 A1]
단계 A1 에서, 식 (Ⅳ) 의 화합물은 정상적이고 바람직하게는 불활성 용매 및 염기의 존재하에서 식 (Ⅱa) 의 화합물을 식 (Ⅲ) 의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
사용되는 용매의 종류는 반응 및 반응시약에 역작용을 주지 않으며 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있는 한 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예로는 탄화수소류, 특히 방향족 탄화수소류, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔 ; 에테르류, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산 ; 알코올류, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 t - 부탄올, 아미드류, 예컨대 N,N - 디메틸아세트아미드, N,N - 디메틸포름아미드 또는 N - 메틸 - 2 - 피롤리디논 ; 케톤류, 예컨대 아세톤, 또는 메틸 에틸 케톤 ; 니트릴류, 예컨대 아세토니트릴 ; 및 술폭시드류, 예컨대 디메틸 술폭시드가 포함된다. 이들 중에서, 바람직한 것은 아미드류, 케톤류, 니트릴류 및 술폭시드류이다.
이 반응에 사용되는 염기의 종류도 어떤 반응시약에 역작용을 주지 않는한 유사하게 특별히 제한되지 않는다. 사용가능한 염기의 예로 바람직한 것은 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨 ; 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 또는 수소화 리튬 ; 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 포타슘 t - 부톡시드 또는 리튬 메톡시드 ; 및 알칼리 금속 중탄산염, 예컨대 중탄산 나트륨 또는 중탄산 칼륨이다. 이들 중에서, 바람직한 것은 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 수소화물 또는 알칼리 금속 알콕시드이다.
이 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도가 중요한 것은 아니다. 일반적으로는 -10 ~ 100℃, 보다 바람직하게는 0 ~ 80℃ 에서 반응을 수행하는 것이 간편하다는 것을 알게 되었다. 또한, 반응에 소요되는 시간은 다수의 요인, 특히 반응온도 및 사용되는 시약, 용매의 종류에 따라 크게 다를 수 있다. 그러나, 상기한 바람직한 조건하에 반응이 실시될 경우에는, 30분 ~ 24 시간, 보다 바람직하게는 1 ~ 16 시간이면, 통상 충분하다.
반응 종료후, 식 (Ⅳ) 의 목적 화합물은 통상의 방법에 의해 반응 혼합물에서 회수될 수 있다. 예를 들면, 적당한 회수방법의 하나는 용매를 감압하에 증류 제거하고 ; 잔류물에 물을 가하며 ; 혼합물을 에틸 아세테이트 등의 수-불혼화성 유기용매로 추출하고 ; 추출물을 무수 황산나트륨 등으로 건조시키며 ; 다음, 용매를 증류 제거하는 것으로 구성된다. 필요하다면, 생성되는 생성물은 통상의 방법, 예컨대 재결정 또는 각종 크로마토그래피법, 특히 단계 A2 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제될 수 있다.
[단계 A2]
단계 A2 은 선택적이고, 일련의 반응을 포함하며, 어떤 하나 이상의 반응을 필요에 따라 수행하여도 무방하다.
반응 A2 (a) : R5a로 나타내고 R6a에 포함되는 카르복시 - 보호기는 선택적 또는 비선택적으로 탈보호될 수 있고 ;
반응 A2 (b) : R6a에 포함되는 테트라졸릴 - 보호기가 탈보호될 수 있으며 ;
반응 A2 (c) : 시아노기, 카르바모일기 또는 알킬부분에 1 ~ 6 개의 탄소원자를 갖는 알킬카르바모일기를 테트라졸릴기로 전환될 수 있고 ;
반응 A2 (d) : R5는 수소 원자이고 또는 R6는 카르복시기인 화합물중의 카르복시기는 보호될 수 있으며 ;
반응 A2 (e) : R1b로 나타난 메르캅토-보호기가 탈보호될수 있으며; 그리고
반응A2 (f) : R1b가 수소 원자인 경우, 얻어진 히드록시 또는 메르캅토기는 아실화될 수 있다.
이와 같은 반응은 어떤 적당한 순서로 수행될 수 있으며, 하기에 보다 상세하게 기재된다.
[반응 A2 (a)]
반응 A2 (a) 의 카르복시 - 보호기의 탈보호에 사용하는 반응의 성질은 물론, 기술 분야에서 잘 공지된 바와 같이 보호기의 성질에 따라 변화된다. 이 반응은 유기 합성 분야에서 잘 알려진 절차를 사용하여 수행할 수 있다.
예를 들면, 카르복시 - 보호기가 아르알킬기, 예컨대 벤질인 경우, 보호기는 수소 분위기하에서 촉매 환원 반응으로 제거할 수 있다. 수소의 압력은 1 ~ 5 기압이 바람직하다. 이 반응은, 통상 용매의 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 사용되는 용매의 성질은 반응 또는 반응시약에 역작용을 주지 않으며 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있는 한 특별히 제한되지 않는다.
적당한 용매의 예로는 알코올류, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 ; 카르복실산, 예컨대 아세트산을 포함한다. 촉매 환원 반응에 상용되는 촉매를 여기에서도 사용할 수 있다 ; 그 예는 팔라듐/탄소 및 산화백금이다.
카르복시 - 보호기가 t - 부틸 또는 디페닐메틸기인 경우, 보호기는 산 (바람직하게는 광물산, 예컨대 염화 수소 또는 황산, 또는 유기산, 예컨대 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 또는 p - 톨루엔술폰산) 과 반응시켜 제거할 수 있다. 이 반응은 용매의 존재하에서 정상적이고 바람직하게 수행된다.
사용되는 용매의 성질은 반응 또는 반응 시약에 역작용을 주지 않으며 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 없는 한 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예는 알코올류, 예컨대 메탄올 및 에탄올 ; 에테르류, 예컨대 테트라히드로푸란 및 디옥산 ; 물 ; 또는 물과 어느 하나 이상의 상기 유기용매의 혼합물을 포함한다.
에스테르 잔기는 염기, 바람직하게는 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대 리튬 히드록시드, 소듐 히드록시드 또는 포타슘 히드록시드 ; 또는 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨 등을 사용하여 통상의 가수분해 반응으로서 제거할 수 있다. 이 반응은 용매의 존재하에서 정상적이고 바람직하게 수행된다. 반응 또는 반응시약에 역작용이 없으며, 시약을 어느 정도 용해시킬 수 있는 한 사용되는 용매의 성질은 특별히 제한되지 않는다.
적당한 용매의 예는 알코올류, 예컨대 메탄올 및 에탄올 ; 에테르류, 예컨대 테트라히드로푸란 및 디옥산; 물; 또는 물과 상기 어느 하나 이상의 유기 용매의 혼합물을 포함한다.
이 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 바람직한 반응온도는 탈보호 방법 및 용매의 성질에 따라 변화될 것이지만, 정확한 반응온도가 중요하지 않다. 그러나, 0 ~ 100℃, 보다 바람직하게는 약 실온 ~ 60℃ 에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 알게 되었다. 반응에 소요되는 시간도 다수의 요인, 특히 반응온도 및 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 크게 다를 수 있다. 그러나, 반응이 상기에 개요된 바람직한 조건하에 실시될 경우에는, 통상 30 분 ~ 24 시간, 보다 바람직하게는 1 ~ 16 시간이면 통상 충분할 것이다.
반응 종료후, 목적 화합물은 반응 성질에 따라 다른 통상의 방법을 사용하여 반응 혼합물로 부터 회수할 수 있으며, 탈보호 반응의 성질에 의존될 것이다. 예를 들면, 촉매 환원에 의해 탈보호를 수행한 경우, 촉매를 여과제거하고 이어서 용매를 증류제거하여 생성물을 회수할 수 있다. 산을 사용하여 탈보호한 경우에는, 반응계에 나타나는 결정을 여과 또는 다른 기타 수단으로서 수거하거나 용매를 증류 제거함으로써 생성물을 회수할 수 있다. 알칼리 가수분해로 탈보호한 경우에는, 용매를 증류 제거하고 잔류물을 산으로 중화시키고, 수성 용매에 나타나는 결정을 수거하거나 ; 또는 혼합물을 산으로 중화시키고, 그 생성물을 수 - 불혼화성 유기용매, 에컨대 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 증류제거하여 생성물을 회수할 수 있다. 반응 생성물은 필요에 따라, 통상의 방법, 예컨대 재결정 또는 각종 크로마토그래피법, 특히 컬럼 크로마토그래피로 더 정제할 수 있다.
[반응 A2 (b)]
R5a및 R6a에 포함되는 각 보호기는 반응 조건을 적절히 선택함으로써 선택적으로 제거될 수 있다.
반응 A2 (b) 로 나타내는 보호기에 포함되는 테트라졸 - 보호기의 탈보호에 사용되는 반응의 성질은 물론 기술분야에서 잘 알려진 바와 같이 제거된 보호기의 성질에 다라 변화될 것이다. 이 반응은 유기 합성 화학 분야에서 잘 알려진 절차를 사용하여 수행할 수 있다.
예컨대, 보호기가 트리틸인 경우에는, 화합물을 산으로 처리하면 보호기가 제거될 것이다. 이 반응은 용매의 존재하에서 정상적이고 바람직하게 수행된다. 반응 또는 반응시약에 역작용이 없으며 적어도 어느 정도 시약을 용해할 수 있는 한 용매의 성질은 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예는 물 및 유기 용매, 예컨대 카르복실산, 가령 포름산 및 아세트산 ; 에테르류, 예컨대 테트라히드로푸란 및 디옥산 ; 알코올류, 예컨대 메탄올 및 에탄올 ; 및 어떤 둘 이상의 상기 용매의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 사용될 수 있는 산의 예는, 유기 카르복실산 및 술폰산, 예컨대 포름산, 아세트산, 옥살산, 메탄술폰산, p - 톨루엔술폰산 또는 트리플루오로아세트산 및 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 인산을 포함한다. 이중에서, 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 염산이 바람직하다.
이 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 정확한 반응온도가 본 발명에 있어서 중요한 것은 아니다. 일반적으로 0 ~ 120℃, 보다 바람직하게는 10 ~ 100℃ 에서 수행되는 것이 편리하다는 것을 알게 되었다. 반응에 소요되는 시간은 역시 다수의 요인, 특히 반응온도 및 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 크게 다를 수 있다. 그러나, 상기 개요된 바람직한 조건하에 반응이 실시될 경우에는 통상 30 분 ~ 24 시간, 보다 바람직하게는 1 ~ 16 시간이면 통상 충분할 것이다.
테트라졸릴 - 보호기가 벤젠 또는 디페닐메틸기인 경우에는, 촉매, 예컨대 팔라듐 또는 산화 백금을 사용하여 카르복시 - 보호기로서 사용하는 아르알킬기의 제거와 관련하여 상기 반응 A2 (a) 에 기재된 촉매 환원 방법에 의해 제거할 수 있다.
반응 종료후, 목적하는 반응 생성물은 통상의 수단, 예컨대 반응 도식 A 의 반응 A2 (a) 에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 회수할 수 있다.
[반응 A2 (c)]
반응 A2 (c) 에서 R6a로 나타내는 시아노기를 테트라졸릴기로 전환하는 것은 하기의 3 개의 반응중 어느 것으로 수행될 수 있다.
[알칼리 금속 아지드에 의한 A2 (c-1-1) 반응]
이 반응은 시아노 화합물을 알칼리 금속 아지드 (예컨대, 리튬 아지드, 소듐 아지드 또는 포타슘 아지드, 바람직하게는 소듐 아지드) 와 반응시킴으로써 수행될수 있다. 시아노 화합물에 대하여 적어도 동몰량의 아지드를 사용하는 것이 바람직하지만, 아지드의 양은 중요하지 않다. 적당한 양은 시아노 화합물 1 몰당 아지드 1 ~ 5 몰 (보다 바람직하게는 1 ~ 3 몰) 이다. 반응은 용매의 존재하에서 정상적이고 바람직하게 수행된다. 반응 또는 시약에 역작용을 주지 않으며, 적어도 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있는 한 사용되는 용매의 성질은 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예는 에테르류, 예컨대 디옥산 및 1,2 - 디메톡시에탄 ; 알코올류, 예컨대 메탄올 및 에탄올 ; 아미드류, 예컨대 N, N - 디메틸포름아미드 및 N, N - 디메틸아세타미드 ; 및 술폭시드류, 예컨대 디메틸 술폭시드를 포함한다. 이 반응은 암모늄 할라이드 (예컨대, 암모늄 플루오라이드, 암모늄 클로라이드 또는 암모늄 브로마이드, 바람직하게는 암모늄 클로라이드) 의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 통상, 시아노 화합물 1 몰당 바람직하게는 0.5 ~ 2 몰, 보다 바람직하게는 1 ~ 1.2 몰의 암모늄 할라이드를 사용하지만, 사용되는 암모늄 할라이드의 양은 본 발명에서 중요하지 않다. 이들 반응은 모두 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 정확한 반응온도가 본 발명에 있어 중요한 것은 아니다. 일반적으로 70 ~ 150℃, 보다 바람직하게는 90 ~ 120℃ 에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 알게 되었다. 반응에 소요되는 시간은 역시 다수의 요인, 특히 반응온도 및 사용되는 시약 및 용매의 종류에 따라 크게 다를 수 있다. 그러나, 반응이 상기에 개요된 바람직한 조건하에 수행된다면 통상 10 시간 ~ 7 일, 보다 바람직하게는 1 일 ~ 5 일이면 충분할 것이다.
반응 종료후, 생성물은 물 및 수 - 불혼화성 유기용매, 예컨대 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 가하고, 얻어진 유기 용매층을 분리하고, 용매를 증류제거하여 회수할 수 있다. 반응 생성물은 필요에 따라서는 통상의 방법, 예컨대 재결정 또는 각종 크로마토그래피법, 특히 컬럼 크로마토그래피에 의해 더 정제될 수 있다.
[트리알킬 - 또는 트리아릴 - 주석 아지드에 의한 A2 (c-1-2) 반응]
첫번째 단계에서, 본 반응은 대응하는 시아노 화합물을 각각의 알킬기가 1 ~ 6 개의 탄소 원자를 갖는 트리알킬 주석 아지드 (바람직하게는 트리메틸주석 아지드 또는 트리부틸주석 아지드) 또는 트리아릴주석 아지드 (바람직하게는 트리페닐주석 아지드 또는 트리톨릴주석 아지드) 와 반응시켜 주석 부가생성물을 형성케 하고, 이어서 두번째 단계에서 이를 산, 염기 또는 알칼리 금속 플루오라이드와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 트리알킬 주석 아지드 또는 트리아릴 주석 아지드의 사용량은 중요한 것은 아니지만 시아노 화합물 1 몰당 바람직하게는 1 ~ 3 몰보다 바람직하게는 1 ~ 2 몰을 시아노 화합물에 대한 트리알킬 - 또는 트리아릴 화합물의 적어도 동몰량으로 사용하는 것이 통상 편리하다는 것을 알게 되었다. 이 반응은 용매 존재하에서 정상적이고 바람직하게 실시된다. 사용되는 용매의 성질은 반응 또는 사용되는 시약에 역작용을 주지 않고 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있다면 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예로는 탄화수소류, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 헵탄 ; 할로겐화 탄화수소류, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌 및 클로로포름 ; 에테르류, 예컨대 디옥산 및 1,2 - 디메톡시에탄 ; 에스테르류, 예컨대 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트 ; 아미드류, 예컨대 N, N - 디메틸포름아미드 및 N, N - 디메틸아세트아미드 ; 및 술폭시드류, 예컨대 디메틸술폭시드가 포함된다.
얻어진 주석 부가 생성물은 그후 산 (바람직하게는 염산 또는 황산), 염기 (바람직하게는 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대 소듐 히드록시드 또는 포타슘 히드록시드 ; 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨 ; 또는 알칼리 금속 탄산수소염, 예컨대 탄산수소 나트륨 또는 탄산수소 칼륨) 또는 알칼리 금속 플루오라이드 (바람직하게는, 소듐 플루오라이드 또는 포타슘 플루오라이드) 로서 처리한다. 이 반응은 용매의 존재하에서 정상적이고 바람직하게 수행된다. 반응 또는 관련 시약에 역작용이 없고, 어느정도 이상 시약을 용해할 수 있다면 사용할 용매의 성질은 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예는 첫번째 단계에서 상술한 용매 ; 알콜류, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 ; 물 및 알코올 수용액을 포함한다.
반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요한 것은 아니다. 일반적으로 첫번째 반응은 60 ~ 150℃, 바람직하게는 80 ~ 120℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 알게되었다. 각각의 반응에 소요되는 시간도 또한 다수 요인에 따라, 특히 반응 온도와 사용한 용매 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나 반응이 상술한 바람직한 조건하에서 수행된다면 8 시간 ~ 7 일, 더 바람직하게는 1일 ~ 5일의 기간이면 보통 충분하다. 본 발명의 두번째 단계는 적당한 반응 온도가 통상 약 실온이고, 이 반응은 통상 30분 ~ 24 시간, 보다 바람직하게는 1 ~ 6 시간내에서 종료될 것이다.
반응 종료후, 이 반응의 생성물은 물 및 수 - 불혼화성 유기 용매 (예컨대, 에틸 아세테이트) 를 반응 혼합물에 가하고, 수성층을 광물산 (예컨대, 염산) 으로 산성화하고, 얻어진 유기 용매층을 분리하며, 용매를 증류 제거함으로써 회수할 수 있다. 다음, 이 반응 생성물은 필요에 따라 통상의 방법, 예컨대 재결정 또는 각종 크로마토그래피법, 특히 컬럼 크로마토그래피에 의해 더 정제될 수 있다.
[트리알킬 - 또는 트리아릴 - 주석 할라이드 및 알칼리 금속 아지드에 의한 A2 (c-1-3) 반응]
이 반응은 대응 시아노 화합물을 반응 A2 (c-1-2) 의 트리알킬 주석 아지드 또는 트리아릴 주석 아지드 대신, 트리알킬 주석 할라이드 또는 트리아릴 주석 할라이드 (바람직하게는 염화 트리메틸주석, 염화 트리에틸주석, 염화 트리부틸주석 또는 염화 트리페닐주석) 및 알칼리 금속 아지드와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 적합한 알칼리 금속 아지드의 예는 소듐 아지드 및 리튬 아지드를 포함한다. 사용되는 트리알킬 - 또는 트리아릴주석 할라이드 및 알칼리 금속 아지드의 양은 중요하지 않지만, 시아노 화합물 1 몰당, 바람직하게는 1 ~ 3 몰, 더욱 바람직하게는 1 ~ 2 몰의 알칼리 금속 아지드를 시아노 화합물에 대하여 트리알킬 또는 트리아릴주석 할라이드의 알칼리 금속 아지드의 적어도 동몰량으로 사용하는 것이 편리함을 알게 되었다. 이 반응은 2 단계로 수행되며 그 각각은 상기 반응 A2 (c-1-2)에 기재된 바와 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
R6a로 나타내는 알킬카르바모일 또는 카르바모일기를 테트라졸릴기로 전환하는 것은, 먼저 알킬카르바모일 또는 카르바모일기를 시아노기로 전환하고, 이어서 상기 A2 (c-1-1), A2 (c-1-2) 및 A2 (c-1-3) 을 사용하여 시아노기를 테트라졸릴기로 전환시킴으로써 수행될 수 있다. 알킬 카르바모일 또는 카르바모일기를 시아노기로 전환하는 것은 하기의 2 가지 방법으로 수행될 수 있다.
[할로겐화제로서 알킬카르바모일기를 시아노기로 전환하는 A2 (c-2-1) 반응]
이 반응은 대응 알킬카르바모일 화합물을 할로겐화제, 바람직하게는 염화옥살릴, 옥시염화인 또는 염화 티오닐과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 사용되는 할로겐화제의 양이 중요한 것은 아니지만 알킬 카르바모일 화합물 1 몰당 1 ~ 3 몰, 더 바람직하게는 1 ~ 2 몰의 할로겐화제를 알킬카르바모일 화합물에 대하여 할로겐화제의 적어도 동몰량으로 사용하는 것이 편리하다는 것을 알게 되었다. 이 반응은 통상적으로 용매의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 용매는 사용한 시약 또는 반응상에 역작용이 없고 시약을 어느 정도 이상 용해할 수 있따면 사용할 용매의 성질에 관해서는 특별한 제한이 없다.
적당한 용매의 예로는 탄화수소류, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 헵탄 ; 할로겐화 탄화수소류, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소류, 예컨대 염화 메틸렌 및 클로로포름 ; 에테르류, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산 ; 에스테르류, 예컨대 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트를 들 수 있다.
이 반응은 광범위한 온도에서 수행될 수 있으며, 본 발명에서 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 일반적으로, -10 ~ 100℃, 더 바람직하게는 0 ~ 50℃ 에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아냈다. 반응 소요시간은 또한 다수, 특히 반응 온도 및 시약 및 용매의 성질에 따라 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상술한 바람직한 조건하에서 수행된다면, 10분 ~ 16시간, 더 바람직하게는 30 분 ~ 6 시간의 기간이면 보통 충분하다.
반응의 종결후, 생성물은 통상의 수단으로서 회수할 수 있다. 예컨대, 적당한 회수 절차는 약 염기성 수용액, 예컨대 알칼리 금속 탄산수소 (바람직하게는 탄산 수소나트륨) 을 가하고, 수-불혼화성 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 가하고 ; 얻어진 유기 용매층을 분리하며 ; 용매를 증류 제거하는 것으로 구성된다. 다음 생성물은 필요에 따라, 통상의 수단, 예컨대 재결정 또는 각종 크로마토그래피 기술, 특히 컬럼 크로마토그래피로서 더 정제될 수 있다.
[탈수제에 의하여 카르바모일기를 시아노기로 전환하는 A2 (c-2-2) 반응]
이 반응은 대응 카르바모일 화합물을 탈수제, 바람직하게는 산 무수물, 예컨대 아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물, 메탄술폰산 무수물 또는 트리플루오로메탄술폰산 무수물, 또는 염화 티오닐과 반응시킴으로 수행될 수 있다. 이 반응은 통상적으로 용매의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다.
반응 또는 사용한 시약에 역작용이 없으며, 적어도 어느 정도 시약을 용해시킬 수 있는한 사용되는 용매의 성질에 관해서는 특별한 제한이 없다.
적당한 용매의 예로는 탄화수소류, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 헵탄 ; 할로겐화 탄화수소류, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소류, 예컨대 염화메틸렌 및 클로로포름 ; 에테르류, 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란 및 디에틸 에테르 ; 및 에스테르류, 예컨대 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트를 포함한다. 이 반응은 유기 아민, 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘 또는 N - 메틸모르폴린의 존재하에서 수행된다.
반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며 본 발명에서 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 일반적으로, -10 ~ 100℃ 의 온도, 더 바람직하게는 0 ~ 50℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 알게 되었다. 반응에 소요되는 시간은 다수의 요인, 특히 반응온도 및 사용된 시약의 성질 및 용매에 따라 변할 수 있다. 그러나, 반응을 상술한 바람직한 조건하에서 수행한다면, 10분 ~ 16시간, 더 바람직하게는 30 분 ~ 6 시간의 기간이면 보통 충분하다.
반응의 종결 후, 생성물은 약 염기성 수용액 (예컨대, 탄산수소나트륨의 수용액) 및 수-불혼화성 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 가하고, 얻어진 유기 용매층을 분리하여 용매를 증류제거시킴으로서 회수할 수 있다. 다음, 이 생성물은 필요에 따라 통상의 수단, 예컨대 재결정 또는 각종 크로마토그래피 기술, 특히 컬럼 크로마토그래피에 의해 더 정제될 수 있다.
[반응 A2 (d)]
반응 A2 (d) 의 카르복시 보호 반응은 유기 합성 화학 분야에서 잘 알려진 통상의 방법으로서 수행될 수 있다.
예컨대, 이 반응은 대응 카르복실산을 바람직하게는 염기의 존재하에서 식 R5a- Z (Ⅸ) [여기서, R5a는 상기에 정의된 바와 같고 ; Z 은 할로겐 원자, 예컨대 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 식 - OS03R5a(여기서, R5a는 상기에 정의된 바와 같다) 의 기를 나타낸다] 의 화합물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
이 반응은 통상 용매의 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다. 반응 및 사용된 시약에 역작용이 없으며, 적어도 어느 정도는 시약을 용해할 수 있는 한 용매의 성질에 관하여 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예는 아미드, 예컨대 N,N - 디메틸포름아미드 또는 N,N - 디메틸아세타미드 ; 할로겐화 탄화수소류, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소류, 예컨대 염화 메틸렌 또는 1,2 - 디클로로에탄 ; 케톤류, 예컨대 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤 ; 니트릴류, 예컨대 아세토니트릴을 포함한다. 이들중에서, 아미드류 또는 케톤류가 바람직하다.
사용될 수 있는 염의 예는 알칼리 금속 탄산염류, 예컨대 탄산 나트륨 및 탄산 칼륨 ; 알칼리 금속 탄산수소, 예컨대 탄산수소나트륨 및 탄산수소 칼륨 ; 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화 리튬, 수소화 나트륨 및 수소화 칼륨 ; 3차 아민류, 예컨대 테트라에틸아민, N - 메틸모르폴린 및 디이소프로필 에틸아민을 포함한다. 이들중에서, 알칼리 금속 탄산염 또는 3차 아민류가 바람직하다.
반응 온도 및 시간을 포함하는 반응 조건 및 회수 절차는 상기 반응 도식 A 의 단계 A1 에 기재한 것과 모두 동일하다.
도입될 카르복시 - 보호기가 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기인 경우, 이 반응은 대응 카르복실산을 용매로서 알코올을 사용하여 산 촉매 (예컨대, 염화수소 및 황산) 의 존재하에서 용매로 사용되는 탄소수 1 ~ 6 의 알코올 (예컨대, 메탄올, 에탄올,프로판올 또는 헥산) 과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 이 반응은 넓은 범위의 온도에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 일반적으로, 반응을 0 ~ 100℃ 의 온도에서 수행되는 것이 편리하다는 것을 알게 되었다. 반응 소요시간은 다수 요인에 의존되며 특히 반응온도와 사용한 시약 및 용매의 성질에 의존하여 또한 폭넓게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상술한 바람직한 조건하에 수행된다면, 1 시간 ~ 24 시간의 기간이 보통 충분하다. 대안적으로, 이와 같은 보호기는 불활성 용매 (바람직하게는 할로겐화 탄화수소, 예컨대 염화 메틸렌 또는 클로로포름 ; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산 ; 또는 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔) 의 존재하에서, 대응 카르복실산을 할로겐화제 (예컨대, 오염화인, 염화티오닐 또는 염화 옥살릴) 로서 처리하여 대응산 할라이드를 수득하고, 이어서 이 산 할라이드를 염기 (예컨대, 트리에틸아민과 같은 유기 아민) 의 존재하에서 대응 알코올 (t - 부틸 에스테르를 제조하는 경우에는 알코올 대신 포타슘 t - 부톡시드가 바람직하다) 과 반응시킴으로써 도입할 수 있다. 이 반응에서도 유사하게 광범위한 범위의 온도에서 수행될 수 있으며, 본 발명에서 정확한 반응 온도는 중요하지 않다. 일반적으로 두 반응을 약 실온 정도에서 수행하는 것이 편리하다는 것을 알게 되었다. 반응 소요시간은 또한 다수 요소, 특히 반응 온도와 사용되는 용매 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 바람직한 조건하에서 실시된다면, 통상 첫번째 반응은 30 분 ~ 5 시간의 기간이면 충분하다. 반면, 통상 두번째 반응은 30분 ~ 10 시간의 기간이면 충분하다. 다음, 목적 화합물은 통상의 방법, 예컨대 상기 반응도식 A 의 단계 A1 에 기재된 것과 유사한 방법으로서 회수할 수 있다.
[반응 A2 (e)]
반응 A2 (e) 에서 R1b로 나타내는 메르캅토 보호기의 제거는 보호된 화합물을 산 (예컨대, 트리플루오로아세트산 또는 브롬화 수소산과 아세트산의 혼합물) 로 처리함으로써 수행될 수 있으며, 상기 반응 A2 (a) 에 기재된 바와 같이 카르복시 보호기를 산으로서 탈보호하는 상기한 것과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
[반응 A2 (f)]
반응 A2 (f) 에서 아실화는 R1b가 수소 원자를 나타내는 화합물을 탄소수 2 ~ 6 의 알카노일 할라이드, 예컨대 염화 아세틸, 염화 프로피오닐, 브롬화 부티릴, 염화 발레릴 또는 염화 헥사노일 ; 혼합 산 무수물, 예컨대 포름산 및 아세트산 간의 혼합 산무수물 ; 또는 탄소수 2 ~ 6 의 카르복실산의 무수물, 예컨대 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, 발레르산 무수물 또는 헥산산 무수물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 용매가 반응 또는 관련 시약에 역작용을 미치지 않고 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 특성에는 특별한 제한이 없다. 적절한 용매의 예로는 할로겐화 탄화수소류, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소류, 예컨대 염화 메틸렌 및 클로로포름 ; 에스테르류, 예컨대 에틸 아세테이트 ; 에테르류, 예컨대 테트라히드로푸란 및 디옥산을 포함한다. 반응은 염기 예컨대, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘 또는 N,N - 디에틸 - N - 이소프로필아민과 같은 유기 3차 아민의 존재하에 수행된다. 이 반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도가 본 발명에 중요하지는 않다. 일반적으로, 0 ~ 120℃, 더욱 바람직하게는 0 ~ 80℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리함을 알게 되었다. 반응에 소요되는 시간은 다수의 요인, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약과 용매의 성질에 따라 매우 다양하게 변할 수도 있다. 그러나, 반응을 상기 제시한 바람직한 조건하에서 수행된다면 1시간 ~ 24 시간, 더욱 바람직하게는 1 ~ 16 시간의 기간이면 통상 충분하다.
반응의 종결후, 반응 생성물은 통상의 방법, 예컨대 상술한 반응도식 A 의 단계 A1 의 화합물의 회수를 위해 기재한 것과 유사한 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 회수할 수 있다.
이 반응에서, 이미다졸 고리상의 4 - 위치에 있는 치환체에 존재하는 히드록시기 [즉, 식 - C(OH)R3R4의 기에 있는 것] 에 영향을 미치지 않고 식 R1b- X - R2(여기서, R1b은 수소원자를 나타낸다) 의 기를 아실화하기 위해서, 이 반응은 R3및 R4로 나타내는 기가 알킬기이고, 히드록시 또는 R1b- X - 로 나타내는 메르캅토기가 R2로서 나타내는 기에 있는 1차 또는 2차 탄소원자 [예컨대, - CH2- 또는 - CH(CH3) - ] 와 결합되는 경우에만 적용하는 것이 바람직하다.
그러나, R3및 R4로 나타내는 기가 수소원자이고, 히드록시 또는 R1b- X -로 나타내는 메르캅토기가 R2로 나타내는 기에 있는 2차 또는 3차 탄소원자에 결합되는 화합물, 또는 R3로 나타내는 기가 알킬기이고, R4로 나타내는 기는 수소원자이며, 히드록시 또는 R1b- X - 로 나타내는 메르캅토기는 R2로 나타내는 기에 있는 3차 탄소와 결합되는 화합물인 경우, 히드록시 또는 메르캅토 화합물을, 벤젠 고리가 비치환되거나 탄소수 1 ~ 4 의 알킬 또는 알콕시기 (예컨대, 염화 벤질, 브롬화 벤질, 염화 p - 메틸벤질 또는 염화 p - 메톡시벤질, 바람직하게는 염화 벤질 또는 염화 p - 메톡시벤질) 로서 치환되는 벤질 할라이드와 반응시킴으로써 이미다졸 고리의 4 - 위치상의 치환체에 있는 히드록시기를 보호하는 것이 바람직하다. 다음, 상기 히드록시 또는 R1b- X -로 나타내는 메르캅토기의 아실화 반응은 이미다졸 고리의 4 - 위치상의 치환체의 히드록시기를 보호하면서 수행되고, 이어서 히드록시 - 보호 벤질 또는 치환 벤질기가 제거된다. 히드록시 보호 반응은 상기 반응도식 A 의 단계 A1 에 기재된 것과 유사한 방법으로 수행되고, 보호된 히드록시기를 탈보호하는 반응은 상술한 반응 A2 (a) 에서 아르알킬기인 카르복시 보호기를 제거하는 탈보호 반응과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
[반응 도식 B]
본 반응도식에서는, 식 (Ⅰc) 의 화합물, 즉 R1으로 나타내는 기가 수소원자인 식 (Ⅰa) 의 화합물이 제조된다.
[단계 B1]
단계 B1 에서, 식 (Ⅵ) 의 화합물은 식 (Ⅲ) 의 화합물을 식 (Ⅴ) 의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다. 본 반응은 상술한 반응도식 A 의 단계 A1 과 본질적으로 동일하고, 상기 단계 A1 과 동일한 시약 및 반응 조건을 사용하여 수행될 수 있다.
[단계 B2]
단계 B2 에서, 식 (Ⅳa) 의 화합물은 식 (Ⅵ) 의 화합물을 식 R5aOH (Ⅶ) 와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 본 반응에 사용되는 식 (Ⅶ) 화합물의 양은 중요하지 않지만, 통상 식 (Ⅵ) 의 화합물에 대하여 식 (Ⅶ) 의 화합물을 적어도 동몰량으로 사용하는 것이 바람직하다. 식 (Ⅵ) 의 화합물 1 몰당 보다 바람직하게는, 1 ~ 3 몰, 더욱 더 바람직하게는 1 ~ 2 몰의 식 (Ⅶ) 의 화합물을 사용한다.
반응은 통상적으로 용매의 존재하에 바람직하게 수행된다. 용매는 반응 또는 관련 시약에 역작용이 없고 시약을 어느 정도 이상 용해할 수 있으면 사용되는 용매의 성질은 특히 제한을 받지 않는다. 적당한 용매로는 식 R5aOH (여기서, R5a는 상기 정의한 바와 동일) 로 나타내는 알코올류 ; 에테르류, 예컨대, 테트라히드로푸란 및 디옥산 ; 및 할로겐화 탄화수소류, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소류, 예컨대 염화 메틸렌 및 클로로포름을 포함한다. 이들 유기 용매중의 하나를 사용하거나 이들의 하나 이상의 혼합물이 사용될 수 있다. 이 용매중에서 알코올류 또는 에테르류가 바람직하다.
반응은 광범위한 온도 범위에서 수행될 수 있으며, 본 반응에서는 정확한 반응 온도는 중요하지 않지만, 바람직한 반응 온도는 출발 물질로서 사용하는 화합물의 성질에 의존될 것이다. 일반적으로 -20 ~ 80℃, 더 바람직하게는 -10 ~ 40℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 알게 되었다.
반응에 소요되는 시간은 또한 다수 요인, 특히 반응온도와 사용한 용매 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기 바람직한 조건에 따라 수행된다면, 30분 ~ 24 시간, 더 바람직하게는 1 ~ 16 시간의 기간이면 보통 충분하다.
상기 반응을 완결한 후, 반응 및 반응 매질의 특성에 따라 통상적인 수단에 의해 반응 혼합물로 부터 식 (Ⅳa) 의 화합물을 회수할 수 있다. 하나의 적합한 회수 기술은 감압하에서 용매를 증류제거하고 ; 잔류물에 물 및 수-불혼화성 유기용매, 예컨대 에틸 아세테이트를 가하고 ; 목적 화합물을 함유하는 유기 용매층을 분리하여 ; 이를 건조제, 예컨대 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 ; 용매를 증류 제거하는 것으로 구성된다. 필요한 경우, 생성물을 통상의 수단, 예를 들어 재결정 또는 각종 크로마토그래피 기술, 특히 컬럼 크로마토그래피에 의해 더 정제할 수 있다.
[단계 B3]
단계 B3 에서는, 반응 도식 A 의 단계 A2 의 A2 (a) ~ A2 (d) 와 관련하여 상술한 것과 유사한 방법으로, 식 (Ⅳa) 의 화합물로부터 식 (Ⅰc) 의 화합물을 제조할 수 있다.
본 반응도식에서, 식 (Ⅰd) 의 화합물, 즉 R1이 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 또는 탄소수 3 ~ 6 의 시클로알킬기인 식 (Ⅰa) 의 화합물을 제조한다.
[단계 C1]
단계 C1 에서는, 염기의 존재하에서 식 (Ⅳb) 와 화합물을 하기 식 (XI) 또는 (XIa) 의 화합물과 반응시켜 식 (Ⅳc) 의 화합물이 제조된다 :
(R8S02)20 (XI)
RaSO2Y (XIa)
[상기에서, R8및 Y 는 상기에 정의된 바와 같다]
본 발명에 사용되는 식 (XI) 또는 (XIa) 의 화합물의 양은 중요하지 않으나, 식 (Ⅳb) 의 화합물에 대하여 식 (XI) 또는 (XIa) 를 적어도 동몰량으로 사용하는 것이 바람직하다. 식 (Ⅳb) 의 화합물 1 몰당, 더욱 바람직하게는 1 ~ 3 몰, 더욱 더 바람직하게는 1 ~ 2 몰의 식 (XI) 또는 (XIa) 의 화합물을 사용한다.
본 발명에 사용되는 염기의 성질은 시약에 역작용이 없는 한 중요하지 않으며, 이와 같은 유형의 술폰화 반응에 사용되는 어떤 염기가 여기에서도 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 염기의 바람직한 예는 유기 아민류, 예컨대 트리에틸아민, N,N - 디이소프로필 - N - 에틸아민, 4 - 디메틸아미노피리딘, 1,5 - 디아자비시클로 [4.3.0] - 5 - 노넨, 1,8 - 디아자비시클로 [5.4.0] - 7 - 운데켄 및 1,4 - 디아자비시클로 [2.2.2] 옥탄이다. 이중에서, 특히 트리에틸아민 또는 N,N - 디이소프로필 - N - 에틸아민이 바람직하다. 본 발명에 사용되는 용매의 양은 중요하지 않으나, 식 (Ⅳb) 의 화합물에 대하여 염기의 적어도 동몰량으로 사용하는 것이 바람직하다. 식 (Ⅳb) 의 화합물 1 몰당 더욱 바람직하게 1 ~ 3 몰, 더욱더 바람직하게는 1 ~ 2 몰의 염기가 사용된다.
반응은 통상적으로 용매의 존재하에 바람직하게 수행된다. 반응 및 사용한 시약에 역작용이 없고 적어도 어느 정도 시약을 용해할 수 있는한 사용되는 용매의 성질에 관하여 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예는 탄화수소류, 에컨대 벤젠, 톨루엔 또는 헥산 ; 할로겐화 탄화수소류, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소류, 예컨대 염화 메틸렌 또는 클로로포름 ; 에테르류, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 ; 에스테르류, 예컨대 에틸 아세테이트를 포함한다. 이중에서, 할로겐화 탄화수소류 또는 에테르류가 바람직하다.
반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응 온도가 본 발명에 중요하지는 않지만, 바람직한 반응 온도는 출발물질로 사용하는 화합물의 성질에 의존될 것이다. 일반적으로, -10 ~ 8O℃ 보다 바람직하게는 0 ~ 50℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 알게 되었다. 반응에 소요되는 시간은 또한 다수 요인, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약과 용매의 특성에 의존하여 매우 다양하게 변할 수도 있다. 그러나, 반응을 상기 제시한 바람직한 조건하에 수행하는 한, 1 ~ 24 시간, 보다 바람직하게는 4 ~ 16 시간의 기간이면 통상 충분하다.
상기 반응을 완결한 후, 통상적인 수단에 의해 반응 혼합물로 부터 식 (Ⅳc) 의 반응 생성물을 회수할 수 있다. 적당한 회수 기술의 한가지는 잔류물에 물을 가하고 ; 이를 수-불혼화성 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트로 추출하며 ; 건조제, 예컨대 무수 황산 마그네슘으로 추출물을 건조하고 ; 용매를 증류제거하는 것으로 구성된다. 필요한 경우, 생성물을 통상의 수단, 예를 들어 재결정화 또는 각종 크로마토그래피 기술, 특히 컬럼 크로마토그래피에 의해 더 정제할 수 있다.
본 반응에서, 이미다졸 고리상의 4 - 위치에 있는 치환체에 존재하는 히드록시기 [즉, 식 - C(OH)R3R4의 기에 있는 것] 에 영향을 미치지 않고 식 H - 0 - R2의 기를 술포닐화하기 위하여, 이 반응은 R3및 R4로 나타내는 기가 알킬기이고, 히드록시기는 R2로 나타내는 기에 있는 1차 또는 2차 탄소원자 [ 예컨대, - CH2- 또는 - CH(CH3) - ] 인 경우에만 적용하는 것이 바람직하다.
그러나, R3및 R4로 나타내는 기가 수소원자이고, 히드록시기는 R2로 나타내는 기에 있는 2차 또는 3차 탄소 원자에 결합되는 화합물이거나, R3로 나타내는 기가 알킬기이고, R4로 나타내는 기는 수소원자이며 히드록시기는 R2로 나타내는 기에 있는 3차 탄소원자에 결합되는 화합물인 경우에는 벤젠 고리가 비치환되거나, 탄소수 1 ~ 4 의 알킬 또는 알콕시기 (예컨대, 염화 벤질, 브롬화벤질, 염화 p - 메틸벤질 또는 염화 p - 메톡시벤질, 바람직하게는 염화 벤질 또는 염화 p - 메톡시벤질) 로서 치환되는 벤질 할라이드와 반응시킴으로써 이미다졸 고리의 4 - 위치상의 히드록시기를 보호하는 것이 바람직하다.
다음, 상기 식 H - 0 - R2로 나타내는 기의 히드록시기의 술포닐화 반응은, 이미다졸 고리의 4 - 위치상의 치환체에 있는 히드록시기를 보호하면서 수행하고, 이어서 히드록시 보호 벤질 또는 치환 벤질기를 제거한다. 히드록시 보호 반응은 상기 반응도식 A 의 단계 A1 에 기재된 것과 동일한 방법으로 수행되며, 보호된 히드록시기는 상술한 반응 A2 (a) 에서 아르알킬기인 카르복시 보호기를 제거하는 탈보호 반응과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
[단계 C2]
식 (Ⅳd) 의 화합물은 화합물 (Ⅳc) 와 식 R1cXM (Ⅷ) 와 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명에 사용되는 식 (Ⅷ) 의 화합물의 양은 중요하지 않지만, 식 (Ⅳc) 의 화합물에 대하여 적어도 동몰량의 식 (Ⅷ) 을 사용하는 것이 바람직하다. 식 (Ⅳc) 의 화합물 1 몰당 보다 바람직하게는 1 ~ 3 몰, 더욱 바람직하게는 1 ~ 2 몰의 식 (Ⅷ) 의 화합물을 사용한다.
반응은 통상적으로 용매의 존재하에 바람직하게 수행된다. 반응 및 사용한 시약에 역작용이 없고 적어도 어느 정도 시약을 용해할 수 있는한 사용되는 용매의 성질에 관하여 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예는 탄화수소류, 에컨대 벤젠톨루엔 또는 헥산 ; 할로겐화 탄화수소류, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소류, 예컨대 염화 메틸렌 또는 클로로포름 ; 에테르류, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 ; 알코올류, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 t - 부탄올 [바람직하게는, 식 (Ⅷ) 의 화합물이 알칼리 금속 알콕시드인 경우에는 이 알콕시드에 대응하는 알코올] ; 케톤류, 예컨대 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤, 아미드류, 에컨대 N,N - 디메틸포름아미드 또는 N,N - 디메틸아세타미드 ; 및 술폭시드류, 에컨대 디메틸 술폭시드를 포함한다. 이중에서, 에테르류, 알코올류, 케톤류 또는 아미드류가 바람직하다.
이 반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응 온도가 본 발명에 중요하지는 않지만 출발물질로서 사용하는 화합물의 성질에 의존될 것이다. 일반적으로, -10℃ ~ 120℃, 보다 바람직하게는 0℃ ~ 100℃ 행하는 것이 편리함을 알게 되었다. 반응에 소요되는 시간은 또한 다수 요인, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약과 용매의 특성에 의존하여 매우 다양하게 변할 수도 있다. 그러나, 반응을 상기 제시한 바람직한 조건하에 수행하는한, 30분 ~ 24 시간, 보다 바람직하게는 1 ~ 16 시간의 기간이면 통상 충분하다.
상기 반응을 완결한 후, 통상적인 수단, 예컨대 상기 반응 도식 A 의 단계 A1 에 기재된 것과 동일한 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 식 (Ⅳd) 의 생성물을 회수할 수 있다.
[단계 C3]
단계 C3 에서는, 식 (Ⅰd) 의 화합물은 반응도식 A 의 단계 A2 의 반응 A2 (a) ~ A2 (d) 와 관련하여 상기에 기술한 것과 유사한 방법으로 식 (Ⅳd) 의 화합물로 부터 제조된다.
[출발물질의 제조]
본 발명에 사용되는 다수의 출발물질은 잘 공지된 화합물이고, 기타는 유사 화합물에 상용되는 잘 공지된 반응으로서 제조할 수 있다. 반응 도식 (A) 및 (B) 에 사용되는 식 (Ⅱa) 및 (Ⅴ) 의 출발물질은 하기 반응 도식 D ~ G 에 상세히 설명된 바와 같이 제조할 수 있다.
[반응 도식 D]
[반응 도식 E]
[반응 도식 F]
[반응 도식 G]
[상기식에서, R1b, R1c, R2, R3, R4, R5a, R7, X, Y 및 M 은 상기에 정의된 바와 같고 ;
R9는 할로겐원자, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 요오드원자, 또는 식 R1b- X - (여기서, R1b및 X 는 상기한 바와 같다) 의 기이며 ;
R10은 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이고 ;
R11및 R12는 동일 또는 상이하고, 그 각각은 수소 원자 또는 탄소수 1 ~ 3 의 알킬기이며, 단 R11및 R12로 나타내는 기 또는 원자중의 탄소 원자의 총수는 3 이하이며 ;
R13은 이미다졸릴 보호기이고 ; 그리고
R14는 탄소수 2 ~ 6 의 알카노일기이다 ].
R13으로 나타낼 수 있는 이미다졸 - 보호기는 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기가, 1종 이상 (바람직하게는 1 ~ 3 개) 의 아릴기 (여기서, 아릴기는 1 종 이상의 니트로기 또는 탄소수 1 ~ 4 의 알콕시기로 선택적으로 치환할 수 있다), 예컨대 벤질, p - 니트로벤질, p - 메톡시벤질, 디페닐메틸 및 트리틸기 ; 및 알콕시 부분이 1 ~ 4 개의 탄소원자를 갖는 알콕시 메틸기, 예컨대 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸 및 부톡시메틸기로 치환되는 아르알킬기를 포함한다. 이중에서, 벤질 p - 니트로벤질, p - 메톡시벤질, 트리틸, 메톡시메틸 및 에톡시메틸기가 바람직하고, 벤질 또는 트리틸기는 더욱 바람직하다.
[반응도식 D]
반응도식 D 는 식 (Ⅱa) 의 화합물의 제조로 구성된다.
[단계 D1]
단계 D1 에서, 식 (XIV) 의 이미다졸 - 4,5 - 디카르보니트릴은 식 (XII) 의 오르토에스테르 화합물을 식 (XIII) 의 디아미노말레오니트릴과 반응시켜 제조될 수 있으며, 이 반응은 통상의 방법, [예컨대, R.W, Begland et al., J. Org. Chem., 39, 2341 (1974) ] 에 의해 수행될 수 있다. 이 반응에서, 식 (XII) 의 오르토에스테르 화합물은 비활성 용매에서 디아미노말레오니트릴과 반응된다. 반응 및 시약에 역작용이 없고 적어도 어느 정도 시약을 용해할 수 있는 한 사용되는 용매의 성질에 관하여 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예는 방향족 탄화수소류, 예컨대 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 ; 할로겐화 탄화수소류, 예컨대 1,2 - 디클로로에탄 및 사염화탄소 ; 에테르류, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산 ; 및 니트릴류, 예컨대 아세트니트릴을 포함한다.
반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응 온도가 본 발명에 중요하지는 않다. 일반적으로, 50 ~ 180℃, 더욱 바람직하게는 80 ~ 150℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리함을 알게 되었다. 반응에 소요되는 시간은 또한 다수 요인, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약과 용매의 특성에 의존하여 매우 다양하게 변할 수도 있다. 그러나, 반응을 상기 제시한 바람직한 조건하에 수행하는 한, 1 ~ 24 시간, 더욱 바람직하게는 2 ~ 10 시간의 기간이면 통상 충분하다.
생성되는 결정을 수거하거나 용매를 증류제거하여 반응 혼합물로부터 식 (XIV) 의 반응 생성물을 회수할 수 있다. 필요한 경우, 생성물을 통상의 수단, 예를 들어 재결정화 또는 다양한 크로마토그래피 기술, 특히 컬럼 크로마토그래피에 의해 더 정제시킬 수 있다.
[단계 D2]
단계 D2 에서는 광물산 수용액, 예컨대 염산, 황산 또는 질산 수용액의 존재하에 식 (XIV) 의 화합물을 환류하에 적당한 기간, 예컨대 1 ~ 20 시간 (보다 바람직하게는 3 ~ 17 시간) 가열함으로써 식 (XV) 의 화합물을 제조하는 것으로 구성된다. 식 (XV) 의 반응 생성물은 여과 냉각에 의해 침전되는 결정을 수거하거나 용매를 증류 제거함으로써 회수할 수 있다.
[단계 D3]
단계 D3 에서는 식 (XV) 의 화합물의 카르복시기를 보호함으로써 식 (XVI) 의 화합물을 제조하는 것으로 구성된다. 이 반응은 상술한 반응 도식 A 의 단계 A2의 반응 A2 (d) 과 본질적으로 동일하고 이와 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
[단계 D4]
단계 D4 에서는, 식 (Ⅱa) 의 화합물은 식 (XVI) 의 [여기서, R9는 식 R1b- X - (여기서, R1b및 X 는 상기에 정의된 바와 같다) 기이다 ] 의 화합물인 식 (XVIa) 의 화합물을 환원제 및/또는 하기식(XXV) 및 (XXVa) 의 그리냐르 시약과 반응시킴으로써 제조된다 :
R3a- Mg - Y (XXV)
R4a- Mg - Y (XXVa)
(식중에서, Y 는 상기에 정의된 바와 동일하고, R3a및 R4a는 동일 또는 상이하고 그 각각은 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기이다.)
이 반응에서, R3및 R4모두 수소 원자인 식 (Ⅱa) 의 화합물은 식 (XVIa) 의 화합물을 3 몰 이상 (바람직하게는 3 ~ 4 몰) 의 환원제와 반응시킴으로써 제조된다. R3가 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기이고, R4는 수소 원자인 식 (Ⅱa) 의 화합물은 식 (XVIa) 의 화합물을 대략 2 몰의 환원제와 반응시킨 다음, 식 (XXV) 의 그리냐르 시약과 반응시킴으로써 제조된다. R3및 R4가 동일 또는 상이하고 그 각각은 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기인 식 (Ⅱa) 의 화합물은 식(XVIa) 의 화합물을 대략 2 몰의 식 (XXV) 의 그리냐르 시약과 반응시킨 다음, 식 (XXVa) 의 그리냐르 시약과 반응시켜 제조된다. 또한, R3및 R4가 탄소수 1 ~ 6 의 동일한 알킬기인 식 (Ⅱa) 의 화합물은 식 (XVIa) 의 화합물을 대략 3 몰이상 (바람직하게는 3 ~ 4 몰) 의 식 (XXV) 또는 (XXVa) 의 그리냐르 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
식 (XVIa) 의 화합물과 환원제와의 반응은 비활성 용매에서 수행되는 것이 바람직하다.
사용될 수 있는 환원제의 예로서는 디이소부틸알루미늄 히드라이드와 같은 알킬 알루미늄 히드라이드 ; 및 소듐 보로히드라이드 또는 소듐 시아노보로히드라이드와 같은 알칼리 금속 보로히드라이드류를 포함한다. 그중에서 디이소부틸 알루미늄 히드라이드 및 소듐 보로히드라이드가 바람직하다.
상기 반응은 통상적이고 바람직하게는 용매중에서 수행된다. 사용되는 용매의 종류는 그것이 반응 또는 사용되는 시약에 역작용을 주지 않고 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수만 있다면 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예로서는, 톨루엔 또는 헥산과 같은 탄화수소류 ; 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르류 ; 메탄올 또는 에탄올 같은 알코올류 ; 물 ; 및 물과 하나 이상의 상기 유기 용매와의 혼합물을 들 수 있다. 바람직한 용매는 사용되는 환원제의 종류에 따라 변화될 것이다. 예컨대, 환원제가 알킬알루미늄 히드라이드인 경우에는, 탄화수소류나 에테르가 바람직한 한편, 환원제가 알칼리 금속 보호히드라이드인 경우에는 물 또는 알코올 수용액이 바람직하다.
반응은 넓은 온도범위에서 진행될 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요하지 않다. 통상, -30 ~ 80℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 알게 되었다. 특히, 환원제가 알킬알루미늄 히드라이드인 경우에는 -20 ~ 2O℃ 범위의 온도가 바람직하다. 환원제가 알칼리 금속 보로히드라이드인 경우에는 0 ~ 50℃ 범위의 온도가 바람직하다. 반응에 소요되는 시간 또한, 다수 요인, 특히 반응온도 및 사용되는 시약과 용매의 종류에 따라 넓은 범위에서 변할 수 있다. 그러나, 상기 개요된 바람직한 조건하에 반응을 수행할 경우, 반응시간은 통상 1 ~ 24시간, 더욱 바람직하게는 5 ~ 16 시간이면 충분할 것이다.
식 (XVIa) 의 화합물과 그리냐르 시약의 반응은 통상적으로 및 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매의 종류는 그것이 반응 또는 사용되는 시약에 역작용을 주지 않고 시약을 어느 정도까지 용해시킬 수만 있다면 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예로서는, 헥산 또는 톨루엔과 같은 탄화수소류 ; 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 에테르 ; 염화 메틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소류를 포함한다. 이중에서 에테르 또는 할로겐화 탄화수소류가 바람직하다.
반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응 온도가 본 발명에 중요하지는 않다. 일반적으로, -50 ~ 100℃, 더욱 바람직하게는 -10 ~ 50℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리함을 알게 되었다. 반응에 소요되는 시간은 다수 요인, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약 및 용매의 특성에 의존하여 매우 다양하게 변할 수도 있다. 그러나, 반응을 상기 제시한 바람직한 조건하에서 수행하는한, 30 분 ~ 24 시간, 더욱 바람직하게는 1 ~ 16 시간의 기간이면 통상 충분하다.
상기 반응의 완결 후에 각 반응의 목적 화합물은 통상의 수단에 의해 반응 혼합물로 부터 회수될 수 있다. 하나의 적당한 회수 기술은 반응 용액, 물 또는 염화 암모늄 수용액을 가하고 ; 얻어진 반응 혼합물은 실온에서 교반하며 ; 필요하다면 불용성 물질을 추출하고 ; 에틸 아세테이트와 같은 수-불혼화성 용매로 혼합물을 추출하며 ; 추출물을 물로 세척하고 ; 무수 황산 마그네슘과 같은 건조제로 건조시키며 ; 용매를 증류제거한다. 필요한 경우, 생성물을 통상의 방법, 예를 들어 재결정 또는 각종 크로마토그래피 기술, 특히 컬럼 크로마토그래피로서 더 정제될 수 있다.
[반응도식 E]
반응도식 E 는 식 (Ⅱa) 의 화합물의 제조의 대안적 방법을 제공한다.
[단계 E1]
단계 E1 에서는, 식 (XIV) [여기서, R9는 식 R1b- X - (여기서, R1b및 X 는 상기에 정의된 바와 동일하다) 의 기이다 ] 의 화합물인 식 (XIVa) 의 화합물을 환원제 및/또는 식 (XXV) 및/또는 (XXVa) 의 그리냐르 시약과 반응시켜 식 (XIVa) 의 화합물을 제조한다. 이 반응은 본질적으로 상술한 반응도식 D 의 단계 D4 에 기재된 바와 동일하고 상술한 반응도식의 반응과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
이 반응에서, R3및 R4모두가 수소 원자인 식(XVII) 의 화합물은 식 (XIVa) 의 화합물을 2 몰 이상의 환원제와 반응시킴으로써 제조한다. R3이 수소원자이고 R4는 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기인 식 (XVII) 의 화합물은 식 (XIVa) 의 화합물을 대략 2 몰의 환원제와 반응시킨 다음, 식 (XXVa) 의 그리냐르 시약과 반응시킴으로써 제조한다. R3및 R4가 동일 또는 상이하고 그 각각은 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기인 식 (XVII) 의 화합물은 식 (XIVa) 의 화합물을 대략 2 몰의 식 (XXV) 의 그리냐르 시약과 반응시킨 다음, 식 (XXVa) 의 그리냐르 시약과 반응시킴으로써 제조한다. R3및 R4가 탄소수 1 ~ 6 의 동일한 알킬기인 식 (XVII) 의 화합물은 식 (XVIa) 의 화합물을 대략 3 몰 이상의 식 (XXV) 또는 (XXVa) 의 그리냐르 시약과 반응시켜 제조한다.
[단계 E2]
단계 E2 에서는, 식 (XVIII) 의 화합물의 시아노기를 알칼리 또는 산으로 가수분해함으로써 식 (XVIII) 의 화합물을 제조한다. 알칼리에 의한 가수분해는 식 (XVII) 의 화합물을, 비활성 용매 (바람직하게는 알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 ; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산 ; 물 ; 물과 어떤 하나 이상의 상기 유기 용매의 혼합물) 에서 염기 (바람직하게는 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대 리튬 히드록시드, 소듐 히드록시드 또는 포타슘 히드록시드) 와 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응 온도가 본 발명에 중요하지는 않다. 일반적으로, 0 ~ 120℃ 보다 바람직하게는 20 ~ 100℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리함을 알게 되었다. 반응에 소요되는 시간은 또한 다수 요인, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약과 용매의 성질에 의존하여 매우 다양하게 변할 수도 있다. 그러나, 반응을 상기 제시한 바람직한 조건하에 수행하는한, 30 분 ~ 24 시간, 보다 바람직하게는 1 ~ 16 시간의 기간이면 통상 충분하다.
상기 반응을 완결한 후, 생성물은 예컨대 하기와 같은 통상의 회수 절차에 의해 회수할 수 있다. 반응 혼합물을 광물산 (예컨대, 염산) 으로 중화시키고 ; 반응계에 생성되는 결정을 수거하며 ; 용매를 증류 제거한다. 대안적 회수절차는 중화된 반응 혼합물에 물 및 수 - 불혼화성 용매를 가하고 ; 유기층을 분리하고 유기층을 물로 세척한 다음 건조하고 ; 용매를 증류제거 하는 것으로 구성된다. 필요한 경우, 생성물을 통상의 수단, 예를 들어 재결정화 또는 각종 크로마토그래피 기술, 특히 컬럼 크로마토그래피에 의해 더 정제시킬 수 있다.
산에 의한 가수분해는 상술한 반응 도식 D 의 단계 D2 에 기재된 것과 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
[단계 E3]
단계 E3 에서는 식 (XVIII) 의 화합물에 있는 카르복시기를 보호함으로써 제조된다. 이 반응은 상기한 반응도식 A 의 단계 A2 (d) 와 필수적으로 동일하며, 그와 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
[반응 도식 F]
반응 도식 F 는 식 (XVI) 의 [여기서, R9는 식 R1c- X - (여기서, R1c및 X 는 상기에 정의된 바와 동일하다) 의 기이고, R2는 식 - C(R11) (R12) - (여기서, R11및 R12는 상기에 정의된 바와 동일하고, 바람직하게는 R11및 R12는 모두 수소원자이다] 의 화합물인 식 (XVIb) 의 화합물을 제조하는 대안적 방법으로 구성된다.
[단계 F1]
단계 F1 에서, 식 (XIX) 의 화합물의 이미다졸릴기를 보호함으로써 식 (XX) 의 화합물을 제조한다.
이 반응은 식 (XIX) 의 화합물을 하기 식 (XXVI) 의 화합물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다 :
R13- Y (XXVI)
(식중에서, R13및 Y 는 상기에 정의된 바와 같다)
반응은 통상적으로 용매의 존재하에 바람직하게 수행된다. 반응 및 사용한 시약에 역작용이 없고 적어도 어느 정도 시약을 용해할 수 있는한 사용되는 용매의 성질에 관하여 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예는 할로겐화 탄화수소류, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소류, 에컨대 염화 메틸렌 또는 클로로포름 ; 에테르류, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산 ; 아미드류, 예컨대 N,N - 디메틸포름아미드 또는 N,N - 디메틸아세타미드 ; 및 케톤류, 예컨대 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤을 포함한다.
반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응 온도가 본 발명에 중요하지는 않다. 일반적으로, 0 ~ 120℃, 보다 바람직하게는 20 ~ 80℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리함을 알게 되었다. 반응에 소요되는 시간은 또한 다수 요인, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약과 용매의 성질에 의존하여 매우 다양하게 변할 수도 있다. 그러나, 반응을 상기 제시한 바람직한 조건하에 수행하는 한, 1 ~ 24 시간, 보다 바람직하게는 3 ~ 8 시간의 기간이면 통상 충분하다.
식 (XX) 의 반응 생성물은 반응 혼합물에 물을 가하고 수-불혼화성 유기 용매로서 혼합물을 추출하며, 물로 추출물을 세척하여 이를 건조하고 용매를 증발제거함으로써 회수할 수 있다. 필요한 경우, 얻어진 생성물을 통상의 수단, 예를 들어 재결정화 또는 각종 크로마토그래피 기술, 특히 컬럼 크로마토그래피에 의해 더, 정제시킬 수 있다.
[단계 F2]
단계 F2 에서는, 식 (XX) 의 화합물을 할로겐화 하여 식 (XXI) 의 화합물을 제조한다.
이 반응은 식 (XX) 의 화합물을 할로겐화제 (바람직하게는 N - 클로로숙신이미드, N - 브로모숙신이미드, N - 요오드숙신이미드 또는 1,3 - 디브로모 - 5,5 - 디메틸히단토인) 과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 반응은 통상적으로 용매의 존재하에 바람직하게 수행된다. 반응 및 사용한 시약에 역작용이 없고 적어도 어느 정도 시약을 용해할 수 있는한 사용되는 용매의 성질에 관하여 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예는 할로겐화 탄화수소류, 예컨대 염화 메틸렌, 1,2 - 디클로로에탄 및 사염화탄소를 포함한다. 이 반응은 촉매, 바람직하게는 벤조일 퍼옥시드 또는 아조비스이소부티로니트릴의 존재하에서 수행된다.
반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응 온도가 본 발명에 중요하지는 않다. 일반적으로, 0 ~ 100℃ 보다 바람직하게는 20 ~ 80℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리함을 알게 되었다. 반응에 소요되는 시간은 또한 다수 요인, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약과 용매의 특성에 의존하여 매우 다양하게 변할 수도 있다. 그러나, 반응을 상기 제시한 바람직한 조건하에 수행하는 한, 10 분 ~ 24 시간, 보다 바람직하게는 30분 ~ 16 시간의 기간이면 통상 충분하다.
원한다면, 텅스텐 램프의 조사하에서 반응을 수행함으로써 이 반응은 현저하게 촉진할 수 있다.
식 (XXI) 의 반응 생성물은 반응 혼합물을 물로 세척하고, 건조제, 예컨대 무수황산 마그네슘으로 건조하며, 용매를 증류 제거함으로써 회수할 수 있다. 필요하다면, 생성물은 통상의 수단, 예를 들어, 재결정화 또는 각종 크로마토그래피 기술, 특히 컬럼 크로마토그래피에 의해 더 정제시킬 수 있다.
[단계 F3]
F3 단계에서는 식 (XXI) 의 화합물을 식 (Ⅷ) 의 화합물과 반응시켜 식 (XXII) 의 화합물을 제조한다. 이 반응은 필수적으로 반응도식 C 의 단계 C2 에 기재된 것과 동일하며, 그와 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
[단계 F4]
단계 F4 에서는 식 (XXII) 에 있는 이미다졸 - 보호기를 탈보호함으로써 식 (XVIb) 의 화합물을 제조한다. 보호기의 제거에 사용되는 이 반응은 보호기의 성질에 따라 변화될 것이지만, 모든 반응은 유기 합성 화학에서 잘 알려진 방법이다.
예컨대, 이미다졸 - 보호기가 트리틸 또는 알콕시메틸기인 경우, 보호기는 보호된 화합물을 산 (바람직하게는 광물산, 예컨대 염화수소 또는 황산, 유기산, 에컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 또는 p - 톨루엔술폰산) 과 반응시킴으로써 제거할 수 있다. 반응은 통상적으로 용매의 존재하에서 바람직하게 수행된다. 반응 및 사용한 시약에 역작용이 없고 적어도 어느 정도 시약을 용해할 수 있는한 사용되는 용매의 성질에 관하여 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예는 알코올류, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 ; 에테르류, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산 ; 지방산, 예컨대 아세트산 ; 물 ; 물과 어느 하나 이상의 상기 유기 용매의 혼합물을 포한한다.
이 반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응 온도가 본 발명에 중요하지는 않다. 일반적으로, 0 ~ 120℃, 보다 바람직하게는 10 ~ 100℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리함을 알게 되었다. 반응에 소요되는 시간은 또한 다수 요인, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약과 용매의 특성에 의존하여 매우 다양하게 변할 수도 있다. 그러나, 반응을 상기 제시한 바람직한 조건하에 수행하는 한 30분 ~ 24 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 16 시간의 기간이면 통상 충분하다.
상기 반응을 완결한 후, 통상적인 방법에 의해 생성물을 회수할 수 있다. 예컨대, 하나의 적합한 회수 절차는 용매를 증류제거하고 생성물을, 예컨대 재결정으로 정제하거나 ; 또는 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액과 같은 약염기성 수용액으로 중화시키고, 혼합물을 수-불혼화성 유기 용매로 추출하고 용매를 증류제거 하는 것으로 구성된다. 필요한 경우, 생성물을 통상의 수단, 예를 들어 재결정화 또는 각종 크로마토그래피 기술, 특히 컬럼 크로마토그래피에 의해 더 정제시킬 수 있다.
이미다졸 - 보호기가 아르알킬기, 예컨대 벤질, p - 니트로벤질 또는 디페닐메틸기인 경우에는, 상기한 반응 도식 A 의 단계 A2 의 반응 A2 (a) 의 촉매적 환원 반응에 기재된 것과 유사한 반응으로써 보호기가 제거될 수 있다. 상기 반응에서, 반응계에 1 ~ 3 몰의 염산 수용액 또는 p - 톨루엔술폰산을 가함으로써 종종 반응을 촉진시킬 수 있다.
[반응 도식 G]
반응 도식 G 에서는 식 (Ⅴ) 의 화합물이 제조된다.
[단계 G1]
단계 G1 에서는 식 (XVI) [ 여기서, R9는 할로겐 원자이다] 의 화합물인 식 (XVIc) 의 화합물을 하기 식 (XXVII) 의 화합물과 반응시켜 식 (XXIII) 의 화합물을 제조한다 :
R14- X - M (XXVII)
(식중에서, R14및 M 은 상기 정의된 바와 같다.)
반응은 통상 바람직하게는 용매 존재하에 수행된다. 용매가 반응 또는 관련 시약에 역작용을 미치지 않고 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있는 한 사용되는 용매의 특성에는 특별한 제한이 없다. 적절한 용매의 예로는 아미드류, 예컨대 N,N - 디메틸포름아미드 또는 N,N - 디메틸아세타미드 ; 및 케톤류, 예컨대 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤을 포함한다.
반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응온도가 본 발명에 중요하지는 않다. 일반적으로, 0 ~ 120℃, 더욱 바람직하게는 20 ~ 80℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리함을 알게 되었다. 반응에 소요되는 시간은 다수 요인, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약 및 용매의 특성에 의존하여 매우 다양하게 변할 수도 있다. 그러나, 반응을 상기 제시한 바람직한 조건하에서 수행하는 한, 30 분 ~ 24 시간, 더욱 바람직하게는 1 ~ 16 시간의 기간이면 통상 충분하다.
상기 반응을 완결한 후, 식 (XXIII) 의 반응 생성물은 통상의 방법, 예컨대 상기한 반응 도식 A 의 단계 A1 에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응 혼합물로 부터 회수할 수 있다.
[단계 G2]
단계 G2 에서는 식 (XXIII) 의 화합물을 환원제 및/또는 식 (XXV) 및/또는 (XXVa) 의 그리냐르 시약과 반응시킴으로써 식 (XXIV) 의 화합물을 제조한다. 이 반응은 필수적으로 상기한 반응도식 D 의 단계 D4 에 기재된 것과 동일하고, 그와 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
[단계 G3]
단계 G3 에서는, 식 (XXIV) 의 화합물을 아실화하여 식 (Ⅴ) 의 화합물을 제조한다. 이 반응은 아릴 카르보닐 할라이드 (예컨대, 염화 벤질, 염화 p - 메틸벤질, 염화 p - 메톡시벤질, 염화 p-클로로벤질 또는 염화 나프토일) 또는 알카노일 할라이드 또는 상기한 반응 도식 A 의 단계 A2 의 반응 A2 (f) 에 기재된 바와 같은 산 무수물을 사용함으로써 수행될 수 있다.
이 반응의 생성물은 통상의 방법, 예컨대 상기 반응도식 A 의 단계 A2 (f) 에 기재된 방법으로 반응 혼합물로 부터 회수될 수 있다.
[생물학적 활성]
본 발명의 화합물은 안지오텐신 Ⅱ에 의해 유발되는 혈압의 상승에 대하여 매우 우수한 억제 효과를 나타내기 때문에 저혈압제로서 순환계 질환의 예방 또는 치료, 또는 심장혈관계 질환의 치료제로서 극히 유용하다.
그 생물학적 활성은 하기 시험으로 결정된다.
[안지오텐신 Ⅱ 에 반응하는 억제인자의 억제에 의한 AⅡ 수용체 차단 활성의 평가]
각 화합물의 생물학적 활성은 쥐의 정맥내 안지오텐신 Ⅱ 에 반응하는 억제인자가 50 % (ID50) 까지 억제하는데 필요한 투여량을 결정함으로써 평가한다. 각각 체중이 300 ~ 400 g 인 위스터 - 이마미찌 (Wistert - Imamichi) 수컷 쥐를 100 mg/kg 의 소듐 티오부타바르비탈 [상표명 Inactin] 의 복막내주사로 마취시키고 2 개의 캐뉼러를 삽입한다 : 하나는 혈압을 측정용으로 넓적다리 동맥으로 다른 하나는 주사약용으로 넓적다리 정맥내로 삽입한다. 안지오텐신 Ⅱ 50 ng/kg 를 약 10 분 간격으로 정맥내 투여를 하여, 혈압 상승 (통상 약 50 mmHg) 을 관찰한다. 안지오텐신 Ⅱ 에 반응하는 일정한 억제인자가 관찰된 다음, 시험 화합물을 정맥내에 투여한다. 2분 후에 안지오텐신 Ⅱ 를 다시 주입하고, 시험 화합물의 억제효과를 평가한다. 시험 화합물을 점진적 증가시킴으로써 안지오텐신 Ⅱ 에 반응하는 억제인자의 억제률을 사용하여 ID50의 값을 계산한다.
이 시험에서 사용된 안지오텐신 Ⅱ 는 0.5 % 소 혈청 알부민 (BSA) 에 용해되고 시험화합물은 100 % 디메틸 술폭사이드 (DMSO) 에 용해된다. 표 2 는 이렇게 하여 결정된 ID50값을 보여준다.
본 발명의 화합물은 이하에서 그의 제법을 설명하는 하기 실시예의 하나의 번호에 의해 구별된다.
본 발명의 화합물은 예컨대 정제, 캡슐제, 과립제, 분말제, 시럽제 등과 같은 형태로 경구적으로 투여되거나, 주사제, 좌제 등과 같이 비경구적으로 투여할 수 있다. 이와 같은 약제학적 조제는, 통상 기술 분야에서 공지된 보조제, 예컨대 부형제, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 안정화제, 교정제 등을 사용하여 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 투여량은 환자의 증상 및 연령, 질병 및 질환의 성질 및 심각성과 투여 경로 및 방법에 따라 변화될 수 있지만 성인 환자에게 경구 투여하는 경우에는, 본 발명의 화합물은 통상 단일 또는 분리 투여, 예컨대 하루에 1 ~ 3 회 투여로서 1 ~ 1000 mg, 바람직하게는 5 ~ 300 mg 의 총일일 투여양을 투여할 수 있다 ; 복강 주사의 경우에는 0.1 ~ 100 mg, 바람직하게는 0.5 ~ 30 mg 의 투여양을 하루에 1 ~ 3 회 투여될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명되며, 이는 본 발명 화합물의 각종 제조예를 구체적으로 설명한다. 이와 같은 실시예에 사용되는 특정 출발물질의 제법은 이어지는 제조예에서 설명된다.
[실시예 1]
메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메톡시메틸 - 1 - {4 - [2 - 테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
1(a) 메틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메톡시메틸 - 1 - {4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
빙냉하에 194 mg 의 칼륨 t - 부톡사이드를, 5 ml 의 N,N - 디메틸아세트아미드 중의 359 mg 의 메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메톡시메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 [제조예 1(V) 과 같이 제조] 의 용액에 가하고, 생성된 혼합물을 15 분간 교반한다. 이후에, 10 ml 의 N,N - 디메틸아세트아미드 중의 1.32 g 의 4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 벤질 브로마이드 용액에 가한다. 먼저 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후 50℃ 에서 2 시간 동안 더 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하의 증류에 의해 제거한다. 생성된 잔류물을 실라카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산과 에틸 아세테이트의 1 : 2 부피비의 혼합물 사용) 로 정제하여 결정으로서 848 mg 의 표제 화합물 (융점 120 ~ 137℃, 분해) 를 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.64 (6H,s) ; 3.29 (3H,s) ; 3.63 (3H,s) ; 4.36 (2H,s) ; 5.49 (2H,s) ; 5.56 (1H,s) ; 6.76 (2H,d, J=8Hz) ; 6.95(6H,d, J=7Hz) ; 7.09 (2H, d, J=8Hz) ; 7.23 7.53 (12H, m) ; 7.89 (1H, d, J=7Hz).
1(b) 메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메톡시메틸 - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
705 mg 의 메틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메톡시메틸 - 1 - {4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 [상기 단계 (a) 와 같이 제조] 를 10 ml 의 25 % 아세트산 수용액에 용해시키고, 혼합물을 60℃ 에서 4 시간 동안 교반시킨다. 이후에, 냉각하에 10 ml 의 물을 가하고 결정으로 나타난 트리틸 알코올을 여과제거한다. 여과액을 감압하의 증류에의해 농축시킨 후, 아세트산과 물을 벤젠을 사용하여 공비 혼합물로서 증류제거하여 무정형 분말로서 460 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.54 (6H,s) ; 3.34 (3H,s) ; 3.75 (3H,s) ; 4.45 (2H,s) ; 5.54 (2H,s) ; 6.89 (2H, d, J=8Hz) ; 7.09 (2H, d, J=8Hz) ; 7.42 7.62 (3H,m) ; 7.93 (1H, d, J=7Hz).
[실시예 2]
4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메톡시메틸 - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실산
4 ml 의 1N 수산화 나트륨 수용액 중의 462 mg 의 메틸 4 - (1 -히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메톡시메틸 - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 [실시예 1(b) 와 같이 제조] 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반한다. 이후에, 불용성 물질을 여과제거하고, 여과액에 4 ml의 1N 염산 수용액을 가한다. 생성된 결정성 분말을 여과에 의해 수집하여 338 mg 의 표제 화합물 (융점 187℃, 192 ~ 195℃ 에서 분해) 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO), δppm : 1.54 (6H,s) ; 3.20 (3H,s) ; 4.42 (2H, s) ; 5.63 (2H,s) ; 6.96 (2H, d, J=8Hz) ; 7.05 (2H, d, J=8Hz) ; 7.52 ~ 7.70 (4H, m).
[실시예 3]
(5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메톡시메틸 - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
3(a) (5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메톡시메틸 - 1 - {4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
빙냉하에 243 mg 의 수산화리튬 1 수화물을 함유하는 15 ml 의 수용액을, 33 ml 의 디옥산 중의 2.72 g 의 메틸 4 - (1 -히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메톡시메틸 - 1 - {4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 [실시예 1(a) 와 같이 제조함] 용액에 가하고, 생성된 혼합물을 5 ~ 10℃ 에서 16 시간 동안 교반한다. 이후에, 반응 혼합물에 드라이 아이스 작은 조각을 가하고, 감압하에 증류에 의해 농축시켜 부피를 약 15 ml 로 한다. 생성된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 무수 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 이어서, 용매를 감압하의 증류에 의해 제거하여 리튬 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메톡시메틸 - 1 - {4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 유리질 염을 수득한다. 이 생성물 전체를 25 ml 의 N,N - 디메틸아세트아미드에 용해시키고, 생성된 용액에 533 mg 의 탄산 칼륨을 가한후, 5.6 ml 의 N,N - 디메틸아세트아미드 중의 1.13 g의 4 - 클로로메틸 - 5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1,3 -디옥솔렌 (순도 : 74 %) 용액을 빙냉하에 혼합물에 적가한다. 이어서, 혼합물을 50℃ 에서 3 시간동안 교반한 후, 이를 에틸 아세테이트와 물로 희석한다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압하의 증류에 의해 농축시킨다. 생성된 결정성 잔류물을 디에틸에테르로 세척하여 융점이 144 ~ 146℃ (분해) 인 2.70 g 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.63 (6H, s) ; 1.98 (3H,s) ; 3.29 (3H,s) ; 4.37 (2H,s) ; 4.72 (2H,s) ; 5.42 (1H, s) ; 5.47 (2H,s) ; 6.70 (2H, d, J=8.5Hz) ; 6.96 (6H, d, J=8.5Hz) ; 7.09 (2H,d,J=8.5Hz) ; 7.24 ~ 7.55 (12H, m) ; 7.88 (1H, d, J=7Hz).
3(b) (5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메톡시메틸 - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
25 % v/v 아세트산 수용액을 사용하여 2.5 g 의 (5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메톡시메틸 - 1 - {4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 [상기 단계 (a) 에서와 같이 제조] 를 탈트리틸화 시키는 것을 제외하고는 실시예 1(b) 와 동일한 방법을 수행하여, 융점이 138 ~ 140℃ 인 결정으로서 916 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.64 (6H,s) ; 2.21 (3H,s) ; 3.30 (3H, s) ; 4.44 (2H, s) ; 5.01 (2H, s) ; 5.60 (3H,s) ; 6.83 (2H, d. J=8Hz) ; 7.11 (2H,d, J=8Hz) ; 7.43 ~ 7.64 (3H,m) ; 7.89 (1H,d, J=8.5Hz).
[실시예 4]
피발로일옥시메틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메톡시메틸 - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
4(a) 피발로일옥시메틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메톡시메틸 - 1 - {4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
15 ml 의 물중의 41.9 mg 의 수산화리튬 1 수화물 용액을, 빙냉하에, 15 ml 의 디옥산 중의 0.75 g의 메틸 4 - (1 -히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메톡시메틸 - 1 - {4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 [실시예 1(a) 과 같이 제조] 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 이어서, 소량의 드라이 아이스를 반응 용액에 가하고, 디옥산을 감압하의 증류에 의해 제거한다. 이어서, 잔류물을 소량의 염화나트륨 및 에틸 아세테이트 수용액중에 용해시킨다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하의 증류에 의해 제거시키고 생성된 잔류물을 진공하에서 50℃ 에서 1 시간 동안 건조시킨다. 이어서, 0.25 g 의 탄산칼륨을 10 ml 의 N,N - 디메틸아세트아미드 중의 생성된 잔류물 용액에 가하고, 혼합물을 빙수로 냉각시킨다. 3 ml 의 N,N - 디메틸아세트아미드 중의 0.31 ml 의 피발로일옥시메틸 클로라이드 용액을 혼합물에 적가한 후, 이를 7O℃ 에서 1.5시간 교반후 물과 에틸아세테이트를 첨가, 에틸아세테이트층을 분리하고, 물로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하의 증류에 의해 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산과 에틸 아세테이트 1 : 1 부피비의 혼합물 사용) 로 정제하여 발포성 고체로서 0.79 g 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.14 (9H,s) ; 1.64 (6H,s) ; 3.28 (3H,s) ; 4.33 (2H,s) ; 5.24 (1H,s) ; 5.50 (2H,s) ; 5.71 (2H,s) ; 6.76 (2H,d,J=8Hz) ; 6.94 (6H,d,J=7.5Hz) ; 7.09 (2H,d,J=8Hz) ; 7.30 ~ 7.52 (12H,m) ; 7.90 (1H, d, J=8Hz).
4(b) 피발로일옥시메틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메톡시메틸 - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
출발 물질로서 0.79 g 의 피발로일옥시메틸 4 - (1 -히드록시 - 1 - 에틸메틸) - 2 - 메톡시메틸 - 1 - {4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 [상기 단계 (a) 와 같이 제조] 용액을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(b) 와 동일한 방법을 수행하여, 융점이 71 ~ 72℃ 인 결정으로서 0.44 g 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.10 (9H,s) ; 1.63 (6H,s) ; 3.33 (3H,s) ; 5.40 (1H, br,s) ; 5.57 (2H,s) ; 5.82 (2H,s) ; 6.91 (2H,d,J=8Hz) ; 7.14 (2H,d, J=8Hz) ; 7.28 ~ 7.60 (3H.m) ; 8.08 (1H,d, J=8Hz).
[실시예 5]
에틸 2 - 에톡시메틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
5(a) 에틸 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
217 mg 의 칼륨 t - 부톡사이드를 빙냉하에, 5 ml 의 N,N - 디메틸아세트아미드 중의 450 mg 의 에틸 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) 이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 [제조예 3(iii) 과 같이 제조] 용액에 가하고, 혼합물을 30 분간 교반한다. 이어서, 10 ml 의 N,N - 디메틸아세트아미드 중의 1.47 g 의 4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 벤질 브로마이드 용액을 혼합물에 적가한다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 물과 혼합하고 진탕한다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압하의 증류에 의해 제거하고, 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산과 에틸 아세테이트의 1 : 1 부피비 혼합물 사용) 로 정제하여 무정형 분말로서 1.2 g 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.08 (3H,t, J=7Hz) ; 1.13 (3H,t,J=7Hz) ; 1.64 (6H,s) ; 3.44 (2H, q, J=7Hz) ; 4.14 (2H,q,J=7Hz) ; 4.39 (2H,s) ; 5.54 (2H,s) ; 5.67 (1H,s) ; 6.75 (2H,d,J=8Hz) ; 6.96 (6H,d, J=7Hz) ; 7.09 (2H,d,J=8Hz) ; 7.23 ~ 7.52 (12H,m) ; 7.88 (1H,d, J=7Hz).
5(b) 에틸 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
25 % v/v 아세트산 수용액 10 ml 중 에틸 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - (2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 [상기 (a) 와 같이 제조함] 600 mg 의 용액을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 뒤, 물 10 ml 을 가하고 이어서 혼합물을 얼음으로 냉각시킨다. 결정으로 생성된 트리틸 알코올을 여과제거한다. 여액을 감압증류시켜 농축시킨뒤, 아세트산 및 물을 톨루엔과의 공비 혼합물로서 증류제거하여 표제 화합물 400 mg 을 무정형 분말로서 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.13 (3H,t, J=7Hz) ; 1.15 (3H,t,J=7Hz) ; 3.49 (2H,q,J=7Hz) ; 4.40 (2H,s) ; 5.57 (2H,s) ; 6.82 (2H,d,J=8Hz) ; 7.05 (2H,d,J=8Hz) ; 7.40 ~ 7.61 (3H,m) ; 7.84 (1H,d, J=7Hz).
[실시예 6]
2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실산
1N 수산화 나트륨 수용액 3.5 ml 중 에틸 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 [실시예 5(b) 와 같이 제조함] 400 mg 의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 이어서 불용물을 제거하고 1N 염산 수용액 3.5 ml 을 여액에 가한다. 침전된 무정형 분말을 수집하여 표제 화합물 301 mg 을 얻는다. 융점 : 150℃ (연화됨).
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO), δppm : 0.96 (3H,t, J=7Hz) ; 1.54 (6H,s) ; 3.40 (2H, q,J=7Hz) ; 4.45 (2H, s) ; 5.63 (2H,s) ; 6.95 (2H,d,J=8Hz) ; 7.05 (2H,d, J=8Hz) ; 7.51 ~ 7.70 (4H,m).
[실시예 7]
피발로일옥시메틸 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
7(a) 피발로일옥시메틸 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
에틸 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) -1 - {4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 [실시예 5(a) 와 같이 제조함] 0.58 g 을 출발 물질로서 사용함을 제외하고, 실시예 4(a) 에 기술한 바와같은 방법에 따라 표제 화합물 0.45 g 을 발포성 고체로서 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.14 (9H,s) ; 1.14 (3H,t, J=7Hz) ; 1.63 (6H,s) ; 3.45 (2H,q, J=7Hz) ; 4.38 (2H,s) ; 5.25 (1H,s) ; 5.53 (2H,s) ; 5.71 (2H,s) ; 6.77 (2H,d,J=8Hz) ; 6.95 (6H,d, J=7.5Hz) ; 7.09 (2H,d, J=8Hz) ; 7.22 ~ 7.36 (10H,m) ; 7.43 ~ 7.49 (2H,m) ; 7.90 (1H,d, J=9Hz).
7(b) 피발로일옥시메틸 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
피발로일옥시메틸 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 [상기 (a) 와 같이 제조함] 0.45 g 을 출발물질로서 사용함을 제외하고, 실시예 1(b) 에 기술한 바와 같은 방법에 따라 표제 화합물 0.28 g 을 무정형 분말로서 수득한다. 융점 : 56 ~ 61℃.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.07 (3H,t, J=7Hz) ; 1.10 (9H,s) ; 1.61 (6H,s) ; 3.48 (2H,q,J=7Hz) ; 4.50 (2H,s) ; 5.57 (2H,s) ; 5.80 (2H,s) ; 6.89 (2H,d, J=8Hz) ; 7.11 (2H,d,J=8Hz) ; 7.42 (1H,d, J=7.5Hz) ; 7.52 ~ 7.60 (2H,m) ; 8.01 (1H,d,J=7.5Hz).
[실시예 8]
(5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸 2 - 에톡시메틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
8(a) (5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
물 8 ml 중 수산화리튬 1 수화물 51.5 mg 의 용액을 디옥산 19.5 ml 중 에틸 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 [실시예 5(a) 와 같이 제조함] 600 mg 의 용액에 빙냉하면서 가하고, 그 혼합물을 5 ~ 10℃ 에서 16 시간 동안 교반한다. 교반 종료시, 작은 조각의 드라이 아이스를 가하고, 반응 용액을 감압 증발시켜 대략 8 ml 로 농축시킨다. 이어서, 농축액을 에틸 아세테이트 및 염화 나트륨과 혼합하고 교반한다. 에틸 아세테이트 층을 분리하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 감압 증류시켜 용매를 제거하여 리튬 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록실 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트를 무정형 분말로서 수득한다. 이 생성물 전부를 N,N - 디메틸아세트아미드 6 ml 에 용해시키고, 탄산 칼륨 113 mg 을 생성된 용액에 가한후, N,N - 디메틸아세트아미드 2 ml 중 4 - 클로로 - 메틸 - 5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 (순도 : 74 %) 240 mg 의 용액을 이 혼합물에 적가한다. 이어서 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 이것을 에틸 아세테이르 및 물과 혼합한다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨뒤, 감압 증류시켜 용매를 제거한다. 생성된 잔류물을 메틸렌 클로리드와 에틸 아세테이트의 3 : 1 부피 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 548 mg 을 결정으로서 얻는다. 융점 : 129 ~ 130.5℃.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.14 (3H,t, J=7Hz) ; 1.64 (6H,s) ; 1.99 (3H,s) ; 3.46 (2H,q, J=7Hz) ; 4.43 (2H,s) ; 4.73 (2H,s) ; 5.44 (1H,s) ; 5.51 (2H,s) ; 6.72 (2H,d,H=8Hz) ; 6.98 (6H,d,J=7Hz) ; 7.10 (2H,d,J=8Hz) ; 7.25 ~ 7.55 (12H,m) ; 7.88 (1H,d,J=8Hz).
8(b) (5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
(5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 [상기 (a) 와 같이 제조함] 456 mg 을 25 % v/v 아세트산 수용액으로 탈트리틸화 시킴을 제외하고 실시예 1(b) 에 기술한 바와 같은 방법에 따라 표제 화합물 286 mg 을 결정으로 수득한다. 융점 : 166 ~ 167.5℃.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.03 (3H,t,J=7Hz) ; 1.64 (6H,s) ; 2.22 (3H,s) ; 3.44 (2H,q,J=7Hz) ; 4.48 (2H,s) ; 5.01 (2H,s) ; 5.62 (3H,s) ; 6.84 (2H,d, J=8Hz) ; 7.11 (2H,d,J=8Hz) ; 7.42 ~ 7.61 (3H,m) ; 7.89 (1H,d, J=8.5Hz).
[실시예 9]
프로필 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 프로폭시메틸 - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
9(a) 프로필 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 프로폭시메틸 - 1 - {4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
프로필 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 프로폭시메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 [제조예 4(iii) 와 같이 제조함] 189 mg, 칼륨 t - 부톡시드 78 mg 및 4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 벤질 브롬화물 445 mg 을 출발물질로 사용한뒤, 헥산 및 에틸 아세테이트 1 : 1 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 생성물을 정제함을 제외하고, 실시예 1(a) 에 기술한 바와 같은 방법에 따라 표제 화합물 395 mg 을 발포성 고체로서 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 0.76 (3H,t, J=7.5Hz) ; 0.86 (3H,t, J=7.5Hz) ; 1.49 (2H,sext, J=7.5Hz) ; 1.52 (2H,sext, J=7.5Hz) ; 1.66 (6H,s) ; 3.34 (2H,t, J=7.5Hz) ; 4.06 (2H,t,J=7.5Hz) ; 4.37 (2H,s) ; 5.56 (2H,s) ; 5.70 (1H,s) ; 6.74 (2H,d.J=8.5Hz) ; 6.96 (6H,d, J=7.5Hz) ; 7.09 (2H,d, J=8.5Hz) ; 6.22 ~ 7.51 (12H,m) ; 7.88 (1H,d, J=8Hz).
9(b) 프로필 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 프로폭시메틸 - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
프로필 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 프로폭시메틸 - 1 - {4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 [상기 (a) 와 제조함] 394 mg 을 사용함을 제외하고 실시예 1(b) 에 기술한 바와 같은 방법에 따라 표제 화합물 259 mg 을 발포성 고체로서 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 0.83 (3H,t, J=7Hz) ; 0.85 (3H,t, J=7Hz) ; 1.45 ~ 1.60 (4H,m) ; 1.50 (6H, s) ; 3.38 (2H.t, J=6.5Hz) ; 4.11 (2H,t, J=7Hz) ; 4.37 (2H,s) ; 5.58 (2H,s) ; 6.79 (2H,d, J=8Hz) ; 7.04 (2H,d, J=8Hz) ; 7.39 (3H,d, J=8Hz) ; 7.46 ~ 7.60 (2H,m) ; 7.78 (1H, d, J=7.5Hz).
[실시예 10]
4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 프로폭시메틸 - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실산
50 % v/v 디옥산 수용액 10 ml 중 리튬 히드록시드 1 수화물 88 mg 의 용액에 프로필 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 프로폭시메틸 - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 [실시예 9(b) 와 같이 제조함] 394 mg 을 용해시키고 혼합물을 실온에서 3 시간 교반한다. 교반 종료시, 감압증류시켜 반응 용액을 농축시키고 감압 증류시켜 디옥산을 제거한다. 이어서, 농축액을 빙냉시키고, 1N 염산 수용액 2.1 ml 을 가한다. 침전된 결정을 여과시켜 수집하여 표제 화합물 235 mg 을 얻는다. 융점 : 166 ~ 168℃.
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO), δppm : 0.75 (3H,t, J=7.5Hz) ; 1.36 (2H,sext, J=7.5Hz) ; 1.54 (6H,s) ; 3.32 (2H,t, J=7.5Hz) ; 4.46 (2H,s) ; 5.63 (2H,s) ; 6.96 (2H,d, J=8Hz) ; 7.05 (2H,d, J=8Hz) ; 7.50 ~ 7.70 (4H,m).
[실시예 11]
이소프로필 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 이소프로폭시메틸 - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
11(a) 이소프로필 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 이소프로폭시메틸 - 1 - {4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
6 ml 의 N,N - 디메틸아세트아미드에 용해된 550 mg 의 이소프로필 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 이소프로폭시메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 [제조예 5(iii) 와 같이 제조함] 용액에 239 mg 의 포타슘 t - 부톡시드를 빙냉하면서 가하고, 수득한 혼합물을 30 분간 교반한다. 그후 10 ml 의 N,N - 디메틸아세트아미드에 용해된 1.62 g의 4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 벤질브로마이드 용액을 적가하고, 혼합물은 실온에서 2 시간 교반한다. 교반후, 반응 혼합물은 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고 흔든다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조한 후, 용매를 감압 증류로 제거한다. 수득한 잔류물은 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 1 : 1 부피 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무정형 분말로서 1.47 g 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.06 (6H,d,J=6.5Hz) ; 1.1O (6H,d, J=6Hz), 3.57 (1H,sept,J=6Hz) ; 4.38 (2H,s) ; 5.07 (1H,sept,J=6.5Hz) ; 5.56 (2H,s) ; 5.80 (1H,s) ; 6.73 (2H,d,J=8Hz) ; 6.96 (6H,d,J=7Hz) ; 7.10 (2H,d, J=8Hz) ; 7.23 ~ 7.52 (12H,m) ; 7.86 (1H,d, J=7Hz).
11(b) 이소프로필 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 이소프로폭시메틸 - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
25 % v/v 아세트산 수용액 10 ml 에 용해된 609 mg 의 이소프로필 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 이소프로폭시메틸 - 1 - {4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 (상기 단계 (a) 에서 기술한 바와 같이 제조함] 용액을 60℃ 에서 2.5 시간 교반한다. 이어서 10 ml 의 물을 가한후 혼합물을 빙냉한다. 결정으로 나타난 트리틸 알콜을 여거한다. 여액을 감압 증류로 농축한 후 아세트산 및 물을 벤젠과의 공비 혼합물로서 증류제거하여 무정형 분말로서 398 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.13 (12H,d,J=6Hz) ; 1.51 (6H,s) ; 3.63 ~ 3.72 (1H,sept,J=6Hz) ; 4.37 (2H,s) ; 5.09 ~ 5.18 (1H,sept,J=6Hz) ; 5.62 (2H,s) ; 6.20 (1H,brs) ; 6.85 (2H,d,J=8Hz) ; 7.12 (2H,d,J=8Hz) ; 7.39 (1H,d,J=7.5Hz) ; 7.51 ~ 7.63 (2H,m) ; 7.92 (1H,d,J=6.5Hz).
[실시예 12]
4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 이소프로폭시메틸 - 1 - [4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실산
1N 수산화 나트륨 수용액 3 ml 에 용해된 393 mg 의 이소프로필 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 이소프로폭시메틸 - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 [실시예 11(b) 에서 기재한 바와 같이 제조함] 용액을 실온에서 2 시간 교반한 후, 불용성 물질을 여거하고 석출된 무정형 분말을 여과로 수집하여 융점이 153 ~ 161℃ (연화됨) 인 325 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO), δppm : 1.00 (6H,d,J=6Hz) ; 1.54 (6H,s) ; 3.58 (1H,sept,J=6Hz) ; 4.43 (2H,s) ; 5.64 (2H,s) ; 6.96 (2H,d,J=3.5Hz) ; 7.05 (2H,d,J=8.5Hz) ; 7.50 ~ 7.69 (4H,m).
[실시예 13]
메틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - (1 - 메톡시에틸) - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
13(a) 메틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - (1 - 메톡시에틸) - 1 - {4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
11 ml 의 N,N - 디메틸아세트아미드에 용해된 1.12 g 의 메틸 4 - (1 -히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - (1 - 메톡시에틸) 이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 [제조예 6(v) 에서 기술한 바와 같이 제조] 용액에 570 mg 의 포타슘 t - 부록시드를 빙냉하면서 가하고, 수득한 혼합물을 20 분간 교반한후, 20 ml 의 N,N - 디메틸아세트아미드에 용해된 3.86 g 의 4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 벤질브로마이드 용액을 반응 혼합물에 적가한다. 그후 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 물과 혼합한다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조한 후, 용매를 감압 증류로 제거한다. 수득한 잔류물은 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 1 : 1 부피 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무정형 분말로서 융점이 131 ~ 133℃ 인 1.69 g 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.44 (3H,d,J=6.5Hz) ; 1.63 (6H,s) ; 3.13 (3H,s) ; 3.57 (3H,s) ; 4.54 (1H,q,J=6.5Hz) ; 5.56 (2H,AB-q, △δ = 0.17 ppm, J=16.5Hz) ; 5.59 (1H,s) ; 6.75 (2H,d, J=8Hz) ; 6.97 (6H,d,J=7Hz) ; 7.09 (2H,d,J=8Hz) ; 7.24 ~ 7.52 (12H,m) ; 7.83 (1H,d,J=7Hz).
13(b) 메틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - (1 - 메톡시에틸) - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
25 % v/v 아세트산 수용액 10 ml 에 용해된 600 mg 의 메틸 4 - (1 -히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - (1 - 메톡시에틸) - 1 - {4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 [상기 단계 (a) 에서 기술한 바와 같이 제조함] 용액을 60℃ 에서 1.5 시간 교반한다. 이어서 용액을 10 ml의 물과 혼합하고 혼합물을 빙냉한다. 결정으로 나타난 트리틸 알콜을 여거한다. 여액을 감압 증류로 농축한후 아세트산 및 물을 톨루엔과의 공비 혼합물로서 증류 제거하여 무정형 분말로서 331 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.51 (3H,d,J=6.5Hz) ; 1.56 (6H,s) ; 3.23 (3H,s) ; 3.71 (3H,s) ; 4.63 (1H,q,J=6.5Hz) ; 5.61 (2H,AB-q, △δ=0.10 ppm, J=16.5Hz) ; 6.87 (2H,d,J=8Hz) ; 7.09 (2H,d,J=8Hz) ; 7.27 ~ 7.58,(3H,m) ; 7.89 (1H, d, J=7Hz).
[실시예 14]
4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - (1 - 메톡시에틸) - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실산
1N 수산화 나트륨 수용액 3 ml 에 용해된 331 mg 의 메틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - (1 - 메톡시에틸) - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 용액을 실온에서 2.5 시간 교반한다. 교반후, 불용성 물질을 여거하고 3 ml 의 1N 염산 수용액을 여액에 가한다. 석출된 무정형 분말을 여과로 수집하여 융점이 174 ~ 185℃ (연화됨) 인 표제 화합물 209 mg 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO), δppm : 1.35 (3H,d,J=6.5Hz) ; 1.55 (6H,s) ; 3.02 (3H,s) ; 4.54 (1H,q,J=6.5Hz) ; 5.70 (2H,AB-q, △δ=0.14 ppm, J=16.5Hz) ; 6.93 (2H,d,J=8Hz) ; 7.05 (2H,d,J=8hz) ; 7.52 ~ 7.70 (4H,m).
[실시예 15]
메틸 1 - [4 - (2 - 카르복시페닐) 페닐] 메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메톡시메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
15(a) 메틸 - 1 - {4 - [2 - (t - 부톡시카르보닐) 페닐] 페닐} 메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메톡시메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
230 mg 의 메틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메톡시메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 [제조예 1(V) 에서 기재한 바와 같이 제조함], 119 mg 의 포타슘 t - 부록시드 및 420 mg 의 4 - [2 - (t - 부톡시카르보닐) 페닐] 벤질 브로마이드를 사용한후 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 1 : 2 부피 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 생성물을 정제한다는 것만 제외하고 실시예 1(a) 에서 기술된 것과 유사한 방법을 수행하여 시럽으로서, 468 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.24 (9H,s) ; 1.63 (6H,s) ; 3.38 (3H,s) ; 3.79 (3H,s) ; 4.54 (2H,s) ; 5.54 (1H,s) ; 5.62 (2H,s) ; 6.99 (2H,d,J=8Hz) ; 7.26 ~ 7.48 (5H,m) ; 7.77 (1H,d,J=7.5Hz).
15(b) 메틸 1 - [4 - [2 - 카르복시페닐] 페닐] 메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메톡시메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
디옥산 중에 용해된 4N 염화 수소 용액 10 ml 에 468 mg 의 메틸 1 - {4 - [2 - (t - 부톡시카르보닐) 페닐] 페닐} 메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메톡시메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 [상기 단계 (a) 에서 기술된 바와 같이 제조됨] 를 용해하고 혼합물은 실온에서 2 시간 방치한다. 이후에, 반응 용액을 감압 증발로 농축 및 건조하여, 발포성 고체로서 표제 화합물의 히드로클로라이드 445 mg 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.72 (6H,s) ; 3.41 (3H,s) ; 3.80 (3H, s) ; 4.93 (2H,s) ; 5.65 (2H,s) ; 7.04 (2H,d,J=8.5Hz) ; 7.32 (3H,d,J=8.5Hz) ; 7.39 ~ 7.56 (2H,m) ; 7.93 (1H,d,J=6.5Hz).
[실시예 16]
1 - [4 - (2 - 카르복시페닐) 페닐] 메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메톡시메틸이미다졸 - 5 - 카르복실산
445 mg 의 메틸 1 - [4 - (2 - 카르복시페닐) 페닐] 메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메톡시메틸이미다졸 - 5 - 카르복시레이트 히드로클로라이드 [실시예 15(b) 에서 기술된 바와같이 제조됨] 를 사용하였다는 것만 제외하고 실시예 10 에서 기술된 것과 같은 유사한 방법을 반복하여 결정으로서 융점이 164 ~165℃ 인 250 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO), δppm : 1.55 (6H,s) ; 3.25 (3H,s) ; 4.47 (2H,s) ; 5.67 (2H,s) ; 7.06 (2H,d,J=8Hz) ; 7.28 (2H,d,J=8Hz) ; 7.36 (1H,d,J=7.5Hz) ; 7.40 ~ 7.58 (2H,m) ; 7.70 (1H,d,J=8.5Hz).
[실시예 17]
에틸 1 - [4 - (2 - 카르복시페닐) 페닐] 메틸 - 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) 이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
17(a) 에틸 1 - {4 - [2 - (t - 부톡시카르보닐) 페닐] 페닐} 메틸 - 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸} 이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
315 mg 의 에틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 에톡시메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 [제조예 3(iii) 에서 기술된 바와 같이 제조됨], 145 mg 의 포타슘 t - 부톡시드 및 510 mg 의 4 - (2 - (t - 부톡시카르보닐) 페닐] 벤질브로마이드를 사용하고 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 1 : 1 부피 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다는 것만 제외하고 실시예 1(a) 에서 기재한 것과 유사한 방법을 반복하여, 시럽으로서 600 mg 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.18 (3H,t, J=7Hz) ; 1.26 (9H, s) ; 1.26 (3H,t,J=7Hz) ; 1.64 (6H,s) ; 3.54 (2H,q,J=7Hz) ; 4.27 (2H,q,J=7Hz) ; 4.57 (2H,s) ; 5.65 (1H,s) ; 5.67 (2H,s) ; 6.99 (2H,d, J=8Hz) ; 7.25 ~ 7.29 (3H,m) ; 7.38 ~ 7.47 (2H,m) ; 7.76 (1H,d, J=7.5Hz).
17(b) 에틸 1 - [4 - (2 - 카르복시페닐) 페닐] 메틸 - 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) 이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
600 mg 의 에틸 1 - {4 - [2 - (t - 부톡시카르보닐) 페닐] 페닐} 메틸 - 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) 이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 [상기 단계 (a) 에서와 같이 제조함] 를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 15(b) 와 유사한 방법에 따라 표제 화합물의 히드로클로라이드 585 mg 을 발포성 고체로서 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CD3OD), δppm : 1.15 (3H, t, J=7Hz) ; 1.23 (2H,t, J=7Hz) ; 1.69 (6H,s) ; 3.61 (2H,q, J=7Hz) ; 4.30 (2H,q, J=7Hz) ; 5.78 (2H,s) ; 5.80 (2H,s) ; 7.18 (2H, d,J=8Hz) ; 7.29 ~ 7.58 (5H,m) ; 7.82 (1H,d, J=8Hz).
[실시예 18]
1 - [4 - (2 - 카르복실페닐) 페닐] 메틸 - 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) 이미다졸 - 5 - 카르복실산
585 mg 의 에틸 1 - [4 - (2 - 카르복시페닐) 페닐] 메틸 - 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) 이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 히드로클로라이드 [실시예 17(b) 와 같이 제조함] 를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 10 에 기재된 것과 유사한 방법을 반복하여 465 mg 의 표제 화합물을 결정성 분말로서 수득한다. 융점 : 166 ~ 169℃.
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO), δppm : 1.01 (3H,t, J=7Hz) ; 1.55 (6H,s) ; 3.44 (2H,q,J=7Hz) ; 4.50 (2H,s) ; 5.68 (2H,s) ; 7.06 (2H,d, J=8Hz) ; 7.28 (2H,d,J=8Hz) ; 7.35 (1H,d, J=7Hz) ; 7.41 ~ 7.58 (2H,m) ; 7.70 (1H,d, J=8.5Hz).
[실시예 19]
프로필 1 - [4 - (2 - 카르복시페닐) 페닐} 메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 프로폭시메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
19(a) 프로필 1 - {4 - [2 - (t - 부톡시카르보닐) 페닐] 페닐} 메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 프로폭시메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
0.20 g 의 프로필 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 프로폭시메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 [제조예 4(iii) 와 같이 제조함]. 82 mg 의 포타슘 t - 부톡시드 및 290 mg 의 4 - [2 - (t - 부톡시카르보닐) 페닐] 벤질 브로마이드를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1(a) 에 기재된 것과 유사한 방법을 반복한 다음, 용리액으로서 헥산 및 에틸아세테이트의 부피비 1 : 1 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하여, 293 mg 의 표제 화합물을 시럽으로서 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 0.89 (6H,t,J=7.5Hz) ; 1.26 (9H,s) ; 1.53 ~ 2.59 (4H,m) ; 1.64 (6H,s) ; 3.44 (2H,t,J=7.5Hz) ; 4.17 (2H,t,J=7.5Hz) ; 4.56 (2H,s) ; 5.67 (1H,s) ; 5.69 (2H,s) ; 6.98 (2H,d,J=8.5Hz) ; 7.27 (3H,d,J=8.5Hz) ; 7.38 ~ 7.47 (2H,m) ; 7.76 (1H,d,J=6.5Hz).
19(b) 프로필 1 - [4 - (2 - 카르복시페닐) 페닐] 메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 프로폭시메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
293 mg 의 프로필 1 - [4 - (2 - 카르복시페닐) 페닐] 메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 프로폭시메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 [상기 단계 (a) 에 기재된 바와 같이 제조됨] 를 사용하는 것을 제외하고 실시예 15(b) 와 유사한 방법을 반복하여, 표제 화합물의 히드로클로라이드 231 mg 을 발포성 고체로서 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 0.85 (3H,t,J=7.5Hz) ; 0.88 (3H,t,J=7.5Hz) ; 1.53 ~ 1.65 (4H,m) ; 1.75 (6H,s) ; 3.54 (2H,d,J=6.5Hz) ; 4.19 (2H,t,J=6.5Hz) ; 4.98 (2H,s) ; 5.70 (2H,s) ; 7.01 (2H,d,J=8Hz) ; 7.24 ~ 7.39 (3H,m) ; 7.41 ~ 7.56 (2H,m) ; 7.92 (1H,d,J=7.5Hz).
[실시예 20]
1 - [4 - (2 - 카르복시페닐) 페닐] 메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 프로폭시메틸이미다졸 - 5 - 카르복실산
281 mg 의 프로필 1 - [4 - (2 - 카르복시페닐) 페닐] 메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 프로폭시메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 히드로클로라이드 [실시예 19(b) 에 기재된 바와 같이 제조됨] 를 사용하는 것을 제외하고 실시예 10 에서와 유사한 방법을 반복하여, 212 mg 의 표제 화합물을 결정성 분말로서 수득한다. 융점 : 109 ~ 111℃.
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO), δppm : 0.78 (3H,t,J=7.5Hz) ; 1.41 (2H,sext, J=7.5Hz) ; 1.56 (6H,s) ; 3.36 (2H,t,J=7.5Hz) ; 4.51 (2H,s) ; 5.69 (2H,s) ; 7.06 (2H,d,J=8Hz) ; 7.28 (2H,d,J=8Hz) ; 7.34 (1H,d,J=7.5Hz) ; 7.41 ~ 7.58 (2H,m) ; 7.70 (1H,d,J=6.5Hz).
[실시예 21]
에틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메틸티오메틸 - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
21(a) 에틸 2 - 아세톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸] - 1 - {4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
730 mg 의 에틸 2 - 아세톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) 이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 [제제예 7(iii) 에 기재된 대로 제조], 320 mg 의 포타슘 t - 부톡시드 및 2.11 g 의 4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 벤질브로마이드를 사용하고 용출액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 부피비 2 : 1 의 혼합물을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하는 것을 제외하고 실시예 1(a) 와 유사한 방법을 반복하여, 1.23 g 의 표제 화합물을 발포성 고체로서 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.08 (3H,t,J=7Hz) ; 1.66 (6H,s) ; 1.84 (3H,s) ; 4.15 (2H,q,J=7Hz) ; 5.04 (2H,s) ; 5.49 (2H,s) ; 5.58 (1H,s) ; 6.76 (2H,d,J=8.5Hz) ; 6.98 (6H,d,J=7.5Hz) ; 7.11 (2H,d,J=8.5Hz) ; 7.23 ~ 7.37 (10H,m) ; 7.41 ~ 7.53 (2H,m) ; 7.84 (1H,d,J=8Hz).
21(b) 에틸 2 - 히드록시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
에탄올 중의 소듐 에톡시드 0.15 N 용액 0.75 m1 를 에탄올 15 ml 중 에틸 2 - 아세톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (트리틸테트라졸- 5 -일)페닐]페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 [실시예 21(a) 에 기재된 대로 제조] 1.69 g 의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 5 분간 교반한다. 다음, 반응 용액을 감압하에 증발농축하여 잔류물에 에틸 아세테이트 및 물을 가하고, 에틸 아세테이트 층을 분리한다. 이 에틸 아세테이트 층을 염화 나트륨 수용액으로 세척한 다음 무수 황산 나트륨으로 건조시켜서, 감압하에 증발 농축시킨다. 생성된 잔류물을 디에틸에테르 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로 부터 재결정함으로써 정제하여, 1.47 g 의 표제 화합물을 결정으로서 수득한다. 융점 : 151 ~ 152℃.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.09 (3H,t,J=7Hz) ; 1.62 (6H,s) ; 4.17 (2H,q,J=7Hz) ; 4.48 (2H,s) ; 5.46 (2H,s) ; 5.66 (1H,s) ; 6.74 (2H,d,J=8.5Hz) ; 6.94 (6H,d,J=8Hz) ; 7.10 (2H,d,J=8.5Hz) ; 7.22 ~ 7.53 (12H,m) ; 7.91 (1H,d,J=9Hz).
21(c) 에틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메탄술포닐옥시메틸 - 1 - {4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
테트라히드로푸란 10 ml 중 에틸 2 - 히드록시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 [상기 단계 (b) 에 기재된 대로 제조] 500 mg 의 용액에, 질소 대기하에서 0.371 ml 의 N,N - 디이소프로필 - N - 에틸아민을 가한 다음 0.371 g 의 메탄술폰산 무수물을 가한다. 다음, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하여 이를 에틸 아세테이트 및 탄산 수소 나트륨 수용액과 혼합한다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압하에 증발 농축시켜, 610 mg 의 표제 화합물을 비결정질 분말로서 수득한다. 화합물을 더 이상 정제하지 않고 이후의 반응에 사용한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.11 (3H,t,J=7Hz) ; 1.65 (6H,s) ; 2.83 (3H,s) ; 4.20 (2H,q,J=7Hz) ; 5.09 (2H,s) ; 5.47 (1H,brs) ; 5.53 (2H,s) ; 6.77 (2H,d,J=8Hz) ; 6.97 (6H,d,J=7Hz) ; 7.12 (2H,d,J=8Hz) ; 7.24 ~ 7.52 (12H,m) ; 7.87 (1H,d,J=7Hz).
21(d) 에틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메틸티오메틸 - 1 - {4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
N,N - 디메틸포름아미드 6 ml 중 에틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메탄술포닐옥시메틸 - 1 - {4 - [2 - (트리틸테르라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 [상기 단계 (c) 에 기재된 대로 제조] 610 mg 의 용액에, 50.3 mg 의 소듐 메탄티올레이트를 가한다. 혼합물을 실온에서 45 분간 교반한 후, 이를 에틸 아세테이트 및 물과 혼합한다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발 농축시켜서, 용출액으로 염화 메틸렌 및 에틸 아세테이트의 부피비 10 : 1 의 혼합물을 이용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 338 mg 의 표제 화합물을 결정으로서 수득한다. 융점 : 174.5 ~ 176.5℃ (분해).
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.10 (3H,t,J=7hz) ; 1.65 (6H,s) ; 2.06 (3H,s) ; 3.46 (2H,s) ; 4.17 (2H,q,J=7Hz) ; 5.49 (2H,s) ; 5.72 (1H,s) ; 6.73 (2H,d,J=8Hz) ; 6.93 (6H,d,J=7Hz) ; 7.10 (2H,d,J=8Hz) ; 7.23 ~ 7.52 (12H,m) ; 7.92 (1H,d,J=7Hz).
21(e) 에틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메틸티오메틸 - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
300 mg 의 에틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메틸티오메틸 - 1 - {4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 [상기 단계 (d) 에 기재된 바와 같이 제조함] 및 5 ml 의 25 % v/v 아세트산 수용액의 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 교반한다. 교반 종료시, 생성된 용액을 5 ml 의 물과 혼합하고 빙냉한다. 결정성의 트리틸 알코올을 여거하고 여액을 감압하에 증발 농축시킨다. 잔류물 내의 아세트산 및 물을 톨루엔과의 공비 혼합물로서 증류에 의해 제거하여, 217 mg 의 표제 화합물을 비결정질 분말로서 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.18 (3H,t,J=7.5Hz) ; 1.55 (6H,s) ; 2.09 (3H,s) ; 3.63 (2H,s) ; 4.24 (2H,q,J=7.5Hz) ; 5.58 (2H,s) ; 6.89 (2H,d,J=8Hz) ; 7.12 (2H,d,J=8Hz) ; 7.41 ~ 7.62 (3H,m) ; 7.95 (1H,d,J=7Hz).
[실시예 22]
4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메틸티오메틸 - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실산
217 mg 의 에틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메틸티오메틸 - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 (실시예 21(e) 에 기술된 바와 같이 제조됨) 및 3.2 ml 의 0.5 N 수산화 나트륨 수용액의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 교반 후, 불용성 물질을 여과제거하고, 여액을 1.6 ml 의 1N 염산 수용액과 혼합한다. 침전된 비정질 분말을 여과로 수거하여, 녹는점 (연화되어) 이 172 ~ 181℃ 인 표제 화합물 155 mg 을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO), δppm : 1.54 (6H,s) ; 2.05 (3H,s) ; 3.73 (2H,s) ; 5.66 (2H,s) ; 6.96 (2H,d,J=8Hz) ; 7.06 (2H,d,J=8Hz) ; 7.51 ~ 7.69 (4H,m).
[실시예 23]
피발로일옥시메틸 1 - [4 - (2 - 카르복시페닐) 페닐] - 메틸 - 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) 이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
23(a) 피발로일옥시메틸 1 - {4 - [2 - t - 부톡시카르보닐) 페닐] 페닐} - 메틸 - 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) 이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
실시예 4(a) 에 기술된 것과 유사한 과정을 반복하지만, 374 mg 의 에틸 1 - {4 - [2 - (t - 부톡시카르보닐) 페닐] 페닐} 메틸 - 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) 이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 (실시예 17(a) 에서 기술된 바와 같이 제조됨) 를 사용하여, 시럽으로서 396 mg 의 표제 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.18 (9H,s) ; 1.20 (3H,t,J=7.5Hz) ; 1.24 (9H,s) ; 1.63 (6H,s) ; 3.56 (2H,q,J=7.5Hz) ; 4.58 (2H,s) ; 5.24 (1H,s) ; 5.67 (2H,s) ; 5.84 (2H,s) ; 7.03 (2H,d,J=8Hz) ; 7.25 ~ 7.29 (3H,m) ; 7.38 ~ 7.48 (2H,m) ; 7.77 (1H,d,J=6Hz).
23(b) 피발로일옥시메틸 1 - [4 - (2 - 카르복시페닐) 페닐] 메틸 - 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) 이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
실시예 15(b) 에 기술된 것과 유사한 과정을 반복하지만, 396 mg 의 피발로일옥시메틸 1 - {4 - [2 - (t - 부톡시카르보닐) 페닐] 페닐} 메틸 - 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) 이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 (상기 단계 (a) 에서 기술된 바와 같이 제조됨) 를 사용하여, 비정질 분말로서 녹는점 (연화되어) 이 65℃ 인 표제 화합물의 히드로클로라이드 312 mg 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO), δppm : 1.02 (3H,t,J=7Hz) ; 1.09 (9H,s) ; 1.55 (6H,s) ; 3.48 (2H,q,J=7Hz) ; 4.71 (2H,s) ; 5.62 (2H,s) ; 5.85 (2H,s) ; 7.15 (2H,d,J=8Hz) ; 7.29 ~ 7.35 (3H,m) ; 7.43 ~ 7.59 (2H,m) ; 7.73 (1H,d,J=6.5Hz).
[실시예 24]
에틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메틸티오 - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
24(a) 에틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메틸티오 - 1 - {4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
10 ml 의 N,N - 디메틸아세트아미드에 용해된 500 mg 의 에틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메틸티오이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 (제조예 8(ii) 에서 제조됨) 의 용액에, 빙냉하면서 242 mg 의 칼륨 t - 부톡시드를 가하고 30 분 동안 교반한다. 얻어진 용액에 1.26 g 의 4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 -일) 페닐] 벤질 브로마이드를 조금씩 가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 교반 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물과 혼합하여 교반한다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고 물로 세척한 다음 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 감압 증류하고, 얻어진 잔류물을 용리제로서 1 : 5 부피비의 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 녹는 점이 125 ~ 127℃ 인 무색 결정으로서 940 mg 의 표제 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.11 (3H,t,J=7.5Hz) ; 1.63 (6H,s) ; 2.61 (3H,s) ; 4.16 (2H,q,J=7.5Hz) ; 5.34 (2H,s) ; 5.75 (1H,s) ; 6.80 ~ 7.90 (23H,m).
24(b) 에틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메틸티오 - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
900 mg 의 에틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메틸티오 - 1 - {4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐) 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 (상기 단계 (a) 에서 제조됨) 를 10 ml 의 25 % v/v 아세트산 수용액에 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 동안 교반한다. 교반후, 반응 혼합물을 냉각하고, 침전된 트리틸 알콜의 결정을 여과한다. 이러한 결정을 50 % v/v 아세트산 수용액으로 세척하고, 여액 및 세척물을 혼합한다. 얻어진 혼합물을 감압 증발로 농축하여, 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트로 부터 결정화 하여 녹는 점이 209 ~ 210℃ 인 결정으로서 529 mg 의 표제 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO), δppm : 1.07 (3H,t,J=7.5Hz) ; 1.49 (6H,s) ; 2.62 (3H,s) ; 4.16 (2H,q,J=7.5Hz) ; 5.37 (2H,s) ; 5.41 (1H,s) ; 6.95 (2H,d,J=8Hz) ; 7.08 (2H,d,J=8Hz) ; 7.50 ~ 7.72 (4H,m).
[실시예 25]
4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메틸티오 - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실산
500 mg 의 에틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메틸티오 - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 (실시예 24(b) 에서 제조) 및 131 mg 의 수산화 리튬 일수화물을 5 ml 의 물과 5 ml 의 디옥산의 혼합물에 가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 교반후, 반응 혼합물을 감압하에 증발로 농축하고, 얻어진 잔류물을 물에 용해시킨다. 이어서 3.1 ml 의 1 N 수성 염산을 가하고, 나타나는 결정을 여과로 수거한다. 이러한 결정을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물을 첨가하여 결정화를 유도한다. 나타나는 결정을 여과로 수거하고 에틸 아세테이트와 물로 세척하여 녹는 점 (분해하여) 이, 169 ~ 171℃ 인 결정으로서 290 mg 표제 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO), δppm : 1.55 (6H,s) ; 2.59 (3H,s) ; 5.51 (2H,s) ; 7.01 (2H,d,J=8Hz) ; 7.07 (2H,d,J=8Hz) ; 7.47 ~ 7.75 (4H,m).
[실시예 26]
에틸 2 - 에틸티오 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
26(a) 에틸 2 - 에틸티오 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
20 ml 의 N,N - 디메틸아세트아미드에 용해된 1.00 g 의 에틸 2 - 에틸티오 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) 이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 (제조예 9(ii) 에서 제조됨) 의 용액에, 빙냉하면서 478 mg 의 칼륨 t - 부톡시드를 가하고, 혼합물을 30 분동안 교반한다. 교반후, 얻어진 혼합물에 2.59 g 의 4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 벤질 브로마이드를 조금씩 가한다. 실시예 24(a)에서 기술된 것과 유사하게 진행하고, 얻어진 잔류물을 용리제로서 1 : 5 부피비의 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물을 사용하여 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 비정질 분말로서 2.22 g 의 표제 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.10 (3H, t, J=7.5Hz) ; 1.34 (3H,t,J=7.5Hz) ; 1.63 (6H,s) ; 3.19 (2H,q,J=7.5Hz) ; 4.17 (2H,q,J=7.5Hz) ; 5.35 (2H,s) ; 5.78 (1H,s) ; 6.78 7.88 (23H,m).
6(b) 에틸 2 - 에틸티오 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
2.22 g 의 에틸 2 - 에틸티오 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 (상기 단계 (a) 에서 제조됨) 를 20 ml 의 25 % v/v 아세트산 수용액에 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 동안 교반한다. 이어서, 얻어진 혼합물을 감압증발로 농축하여, 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트로 부터 결정화하여 녹는 점이 185 188℃ 인 결정으로서 1.22 g 의 표제 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO), δppm : 1.06 (3H,t,J=7.5Hz) ; 1.30 (3H,t,J=7.5Hz) ; 1.49 (6H,s) ; 3.17 (2H,q,J=7.5Hz) ; 4.16 (2H,q,J=7.5Hz) ; 5.38 (2H,s) ; 6.95 (2H,d,J=8.5Hz) ; 7.08 (2H,d,J=8.5Hz) ; 7.50 7.74 (4H,m).
[실시예 27]
2 - 에틸티오 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실산
1.00 g 의 에틸 2 - 에틸티오 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 (실시예 26(b) 에서 제조됨) 및 256 mg 의 수산화 리튬 일수화물을 10 ml 의 물과 10 ml 의 디옥산의 혼합물에 가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 교반후, 반응 혼합물을 감압하에 증발로 농축하고, 얻어진 잔류물을 물에 용해시킨다. 이어서 6.1 ml 의 1N 수성 염산을 가한다. 나타나는 오일성 물질을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키며, 감압 증발로 농축하여 비정질 분말로서 955 mg 의 표제 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.29 (3H,t,J=7.5Hz) ; 1.60 (6H,s) ; 3.11 (2H,q,J=7.5Hz) ; 5.55 (2H,s) ; 6.92 (2H,d,J=8.5Hz) ; 6.98 (2H,d,J=8.5Hz) ; 7.36 ~ 7.60 (3H,m) ; 7.81 (1H,d,J=7.5Hz).
[실시예 28]
에틸 2 - 히드록시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
실시예 1(b) 에 기술된 것과 유사한 과정을 반복하지만, 출발물질로서 400 mg 의 에틸 2 - 히드록시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (트리틸테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐) 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 (실시예 21(b) 에서 제조됨) 를 사용하여 녹는 점이 98 ~ 99℃ 인 결정으로서 264 mg 의 표제 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.14 (3H,t,J=7.5Hz) ; 1.48 (6H,s) ; 4.20 (2H,q,J=7.5Hz) ; 4.55 (2H,s) ; 5.57 (2H,s) ; 6.77 (2H,d,J=8Hz) ; 8.99 (2H,d,J=8Hz) ; 7.28 ~ 7.59 (3H,m) ; 7.83 (1H,d,J=7.5Hz).
[실시예 29]
2 - 히드록시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실산
실시예 10 에 기술된 것과 유사한 과정을 행하지만, 200 mg 의 에틸 2 - 히드록시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 (실시예 28 에서 제조) 를 사용하여, 녹는 점이 201 ~ 202℃ 인 결정으로서 169 mg 의 표제 화합물을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO), δppm : 1.54 (6H,s) ; 4.46 (2H,s) ; 5.69 (2H,s) ; 6.98 (2H,d,J=9Hz) ; 7.05 (2H,d,J=9Hz) ; 7.52 ~ 7.70 (4H,m).
[제조예 1]
에틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메톡시메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
1(i) 디에틸 1 - 벤질 - 2 - 메틸이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트
N,N - 디메틸아세트아미드 100 ml 중의 디에틸 2 - 메틸이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트 10.0 g 의 용액에 t - 부톡시화 칼륨 5.21 g 을 빙냉하면서 질소 대기하에 가한다. 혼합물을 균질 용액이 수득될 때까지 30 분 동안 교반한 다음, 빙냉하면서 벤질 브로마이드 5.78 ml 를 이 용액에 적가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 이것을 에틸 아세테이트 및 물과 혼합하고 진탕시킨다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고 염화 나트륨 수용액으로 세척한 다음 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류에 의해 제거하고, 생성된 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 3 : 1 부피비 혼합물을 용리제로 시용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 시럽으로서 표제 화합물 12.38 g 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.26 (3H,t,J=7.5Hz) ; 1.39 (3H,t,J=7.5Hz) ; 2.39 (3H,s) ; 4.28 (2H,q,J=7.5Hz) ; 4.39 (3H,q,J=7.5Hz) ; 5.39 (2H,s) ; 7.01 (2H,d,J=6Hz) ; 7.24 ~ 7.34 (3H,m).
1(ii) 디에틸 1 - 벤질 - 2 - 브로모메틸이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트
N - 브로모숙신이미드 2.52 g 및 벤조일퍼옥시드 0.42 g 을 사염화탄소 80 ml 중의 디에틸 1 - 벤질 - 2 - 메틸이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트 (상기 단계 (i) 에 기재된 바와 같이 제조됨) 4.07 g 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 빙냉하면서 50 분 동안 375 W 텅스텐 램프로 조사한다. 종료시에, 반응 용액을 티오황산 나트륨 5 % w/v 수용액과 탄산 수소 나트륨 포화 수용액으로 순서대로 세척한 후, 감압 증발에 의해 농축한다. 생성된 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 3 : 2 부피비 혼합물을 용리제로 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 시럽으로서 표제 화합물 3.81 g 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.25 (3H,t,J=7.5Hz) ; 1.39 (3H,t,J=7.5Hz) ; 4.28 (2H,q,J=7.5Hz) ; 4.39 (2H,s) ; 4.40 (2H,q,J=7.5Hz) ; 5.52 (2H,s) ; 7.10 (2H,d,J=5.5Hz) ; 7.27 ~ 7.39 (3H,m).
1(iii) 디메틸 1 - 벤질 - 2 - 메톡시메틸이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트
메탄올중의 메톡시화 나트륨 28 % w/v 용액 492 mg 을 메탄올 7 ml 중의 디에틸 1 - 벤질 - 2 - 브로모메틸 이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트 (상기 단계 (ii) 에 기재된 바와 같이 제조됨) 655 mg 의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 13 시간 동안 방치시킨다. 종료시에, 1N 수성 염산 2.5 ml 를 반응 혼합물에 가하고, 메탄올을 감압 증류에 의해 제거한다. 농축액을 에틸 아세테이트 및 물과 혼합한 다음 진탕한다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 탄산 수소 나트륨 포화 수용액과 염화 나트륨 포화 수용액으로 순서대로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류에 의해 제거한 다음, 잔류물을 염화 메틸렌 및 에틸 아세테이트의 5 : 1 부피 혼합물을 용리제로 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 시럽으로서 표제 화합물 391 mg 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 3.34 (3H,s) ; 3.81 (3H,s) ; 3.92 (3H,s) ; 4.51 (2H,s) ; 5.52 (2H,s) ; 7.05 (2H,d,J=8Hz) ; 7.25 ~ 7.34 (3H,m).
1(iv) 디메틸 2 - 메톡시메틸이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트
10 % w/v 탄소상 팔라듐 650 mg 및 디옥산중의 염화 수소 4N 용액 6.1 ml 를, 메탄올 65 ml 중의 디에틸 1 - 벤질 - 2 - 메톡시메틸이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트 (상기 단계 (iii) 에 기재된 바와 같이 제조됨) 6.5 g 의 용액에 첨가한다. 이어서 혼합물을 실온에서 수소 대기하에 1.5 시간 동안 교반한다. 종료시에 촉매를 여과제거하고 여액을 감압하에 증발 농축하여 결정성 화합물을 수득한다. 이 결정성 화합물을 에틸 아세테이트로 세척하여, 융점이 108 ~ 111℃ 인 표제 화합물의 히드로클로라이드 5.13g 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO), δppm : 3.29 (3H,s) ; 3.82 (6H,s) ; 4.43 (2H,s) ; 7.28 (2H,brs).
1(v) 메틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메톡시메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
디에틸 에테르중의 메틸 마그네슘요오드화물 0.98 M 용액 8.87 ml 를, 질소 대기하에 4 ~ 6℃ 에서, 메틸렌 클로라이드 40 ml 중의 디메틸 2 - 메톡시메틸이미다졸 - 4,5 - 카르복실레이트 히드로클로라이드 (상기 단계 (iv) 에 기재된 바와 같이 제조됨) 575 mg 의 용액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 빙냉하면서, 에틸 아세테이트, 이어서 염화 암모늄 수용액과 혼합한다. 포화될 때까지 염화 나트륨을 수성층에 가한 다음, 혼합물을 더욱 진탕한다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류에 의해 제거하고, 생성 된 잔류물을 메탄올과 염화 메틸렌 1 : 20 부피 혼합물을 용리제로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 융점이 94.5 ~ ;96.0℃ 인 표제 화합물 391 mg 을 결정으로 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.63 (6H,s) ; 3.46 (3H,s) ; 3.92 (3H,s) ; 4.55 (2H,s).
[제조예 2]
디메틸 2 - 메톡시메틸이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트
2(i) 디에틸 2 - 메틸 - 1 - (4 - 니트로벤질) 이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트
디에틸 2 - 메틸이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트 6.65 g 및 p - 니트로벤질 브로마이드 6.35 g 을 출발 물질로 사용하는 것외에는 제조예 1(i) 에 기재된 바와 유사한 절차를 수행함으로써, 융점이 109℃ 인 표제 화합물 8.57 g 을 결정으로서 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.28 (3H,t,J=7.5Hz) ; 1.41 (3H,t,J=7.5Hz) ; 2.40 (3H,s) ; 4.28 (2H,q,J=7.5Hz) ; 4.41 (2H,q,J=7.5Hz) ; 5.53 (2H,s) ; 7.19 (2H,d,J=9Hz) ; 8.21 (2H,d,J=9Hz).
2(ii) 디에틸 2 - 브로모메틸 - 1 - (4 - 니트로벤질) 이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트
디에틸 2 - 메틸 - 1 - (4 - 니트로벤질) 이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트 (상기 단계 (i) 에서 기재된 바와 같이 제조됨) 6.6 g 을 N - 브로모숙신이미드 3.9 g 으로 브롬화 반응시키는 것외에는 제조예 1(ii) 에 기재된 바와 유사한 절차를 수행함으로써 표제 화합물 5.75 g 을 시럽으로 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.26 (3H,t,J=7.5Hz) ; 1.41 (3H,t,J=7.5Hz) ; 4.27 (2H,q,J=7.5Hz) ; 4.42 (2H,q,J=7.5H) ; 5.66 (2H,s) ; 7.27 (2H,d,J=8.5Hz) ; 8.22 (2H,d,J=8.5Hz).
2(iii) 디메틸 2 - 메톡시메틸 - 1 - (4 - 니트로벤질) 이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트
디에틸 2 - 브로모메틸 - 1 - (4 - 니트로벤질) 이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트 (상기 단계 (ii) 에 기재된 바와 같이 제조됨) 2.63 g 을 사용하는 것외에는 제조예 1(iii) 에 기재된 바와 유사한 절차를 수행함으로써 융점이 107 ~ 110℃ 인 표제 화합물 1.38 g 을 결정으로서 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 3.82 (3H,s) ; 3.94 (3H,s) ; 4.28 (3H,s) ; 4.54 (2H,s) ; 5.56 (2H,s) ; 7.23 (2H,d,J=8.5Hz) ; 8.19 (2H,d,J=8.5Hz).
2(iv) 디메틸 2 - 메톡시메틸이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트
디메틸 2 - 메톡시메틸 - 1 - (4 - 니트로벤질) 이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트 (상기 단계 (iii) 에 기재된 바와 같이 제조됨) 1.25 g 을 촉매적 환원시키는 것외에는 제조예 1(iv) 에 기재된 바와 유사한 절차를 수행함으로써 표제 화합물의 히드로클로라이드와 p - 톨루이딘의 혼합물을 수득한다. 이것을 에틸 아세테이트 및 탄산 수소 나트륨의 포화 수용액과 혼합하여 중화시킨 다음 에틸 아세테이트 층을 분리하다. 이 층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압증류에 의해 제거한다. 얻어진 시럽을 디이소프로필 에테르중에 방치하고, 나타난 결정을 여과 수집함으로써 융점이 93 ~ 95℃ 인 표제 화합물 563 mg 을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 3.43 (3H,s) ; 3.93 (6H,s) ; 4.59 (2H,s).
[제조예 3]
에틸 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) 이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
3(i) 디에틸 1 - 벤질 - 2 - 에톡시메틸이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트
에탄올 50 ml 중의 디에틸 1 - 벤질 - 2 - 브로모메틸이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트 (제조예 1(ii) 에 기재된 바와 같이 제조됨) 1.80 g 의 용액을 에탄올중의 에톡시화 나트륨 용액 (나트륨 0.18 g 및 에탄올 50 ml 로 부터 제조됨) 에 적가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 13 시간 동안 방치한다. 종료시에, 제조예 1(iii) 에 기재된 바와 유사한 절차를 반복하고, 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 1 : 1 부피 혼합물을 용리제로 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 1.14 g 을 시럽으로 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.13 (3H,t,J=7Hz) ; 1.22 (3H,t,J=7Hz) ; 1.38 (3H,t,J=7Hz) ; 3.50 (2H,q,J=7Hz) ; 4.25 (2H,q,J=7hz) ; 4.38 (2H,1,J=7Hz) ; 4.56 (2H,s) ; 5.53 (2H,s) ; 7.06 (2H,d,J=6Hz) ; 7.26 ~ 7.39 (3H,m).
3(ii) 디에틸 2 - 에톡시메틸이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트
디에틸 1 - 벤질 - 2 - 에톡시메틸이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트 (상기 단계 (i) 에 기재된 바와 같이 제조됨) 를 사용한 것외에는 제조예 1(iv) 에 기재된 것과 유사한 절차를 수행함으로써, 융점이 60 ~ 61℃ 인 표제 화합물의 히드로클로라이드 3.49 g 을 결정으로서 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.16 (3H,t,J=7Hz) ; 1.38 (6H,t,J=7Hz) ; 3.65 (2H,q,J=7Hz) ; 4.40 (4H,q,J=7Hz) ; 4.90 (2H,s).
이렇게 수득된 디에틸 2 - 에톡시메틸이미다졸 - 4,5 -디카르복실레이트 히드로클로라이드의 에틸 아세테이트중 용액을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액의 첨가에 의해 중화시킨다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압증발에 의해 농축시켜 융점이 71 ~ 74℃ 인 결정으로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.26 (3H,t,J=7Hz) ; 1.39 (4H,t,J=7Hz) ; 3.63 (2H,q,J=7Hz) ; 4.41 (4H,q,J=7Hz) ; 4.64 (2H,s).
3(iii) 에틸 2 - 메톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) 이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
염화 메틸렌 20 ml 중의 디에틸 2 - 에톡시메틸이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트 히드로클로라이드 (상기 단계 (ii) 에서 기재된 바와 같이 제조됨) 800 mg 의 용액을, 4 ~ 8℃ 에서 질소 대기하에, 디에틸에테르중의 메틸 마그네슘 요오드화물 용액 (마그네슘 285 mg 및 메틸 요오드화물 0.731 ml 로 부터 제조됨) 8.6 ml 에 적가한다. 반응 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후 감압 증발에 의해 농축한다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 빙냉하면서 염화 암모늄 포화 수용액을 첨가한다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 이어서, 감압 증발에 의해 농축하고, 잔류물을 염화 메틸렌과 메탄올의 20 : 1 부피 혼합물을 용리제로 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 융점이 112 ~ 113℃ 인 표제 화합물 495 mg 을 결정으로 수득한다.
NMR 스펙트럼 (d6-DMSO), δppm : 1.12 (3H,t,J=7Hz) ; 1.29 (3H,t,J=7Hz) ; 1.52 (6H,s) ; 3.48 (2H,q,J=7Hz) ; 4.25 (2H,q,J=7Hz) ; 5.79 (1H,brs).
[제조예 4]
프로필 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 프로폭시메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
4(i) 디프로필 1 - 벤질 - 2 - 프로폭시메틸이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트
프로판올 10 ml 및 테트라히드로푸란 5 ml 중의 디에틸 1 - 벤질 - 2 - 브로모메틸이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트 (제조예 1(ii) 에 기재된 바와 같이 제조됨) 2.59 g 의 용액을 프로판올 중의 소듐 프로폭시드 용액 (나트륨 0.23 g 및 프로판올 20 ml 로부터 제조됨) 에 적가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 방치한다. 종료시에, 제조예 1(iii) 에 기재된 바와 유사한 절차를 수행하고, 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 3 : 1 부피 혼합물을 용리제로 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 0.99 g 을 시럽으로 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 0.87 (6H,t,J=7Hz) ; 0.98 (3H,t,J=7Hz) ; 1.53 (2H,q,J=7Hz) ; 1.60 (2H,q,J=7Hz) ; 1.77 (2H,q,J=7Hz) ; 3.40 (2H,t,J=7Hz) ; 4.14 (2H,t,J=7Hz) ; 4.28 (2H,t,J=7Hz) ; 4.56 (2H,s) ; 5.53 (2H,s) ; 7.06 (2H,d,J=7Hz) ; 7.23 ~ 7.39 (3H,m).
4(ii) 디프로필 2 - 프로폭시메틸이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트
출발 물질로서 디프로필 1 - 벤질 - 2 - 프로폭시메틸이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트 (상기 단계 (i) 에 기재된 것과 같이 제조됨) 0.99 g 을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1(iv) 에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물의 히드로클로라이드 0.83 g 을 시럽으로서 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 0.85 (3H,t,J=7Hz) ; 0.98 (6H,t,J=7Hz) ; 1.57 (2H, sext,J=7Hz) ; 1.79 (4H, sext J=7Hz) ; 3.59 (2H,t,J=7Hz) ; 4.30 (4H,t,J=7Hz) ; 5.11 (2H,s).
4(iii) 프로필 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 프로폭시메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
디프로필 2 - 프로폭시메틸이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트 히드로클로라이드 (상기 단계 (ii) 에서 제조됨) 0.83 g 을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 3(iii) 에서 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조한 다음, 용리제로서 메탄올 및 염화 메틸렌의 1 : 20 부피비의 혼합물을 사용한 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피로 생성물을 정제하여, 융점 72 ~ 73℃ 의 표제 화합물 0.63 g 을 결정으로서 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 0.94 (3H,t,J=7hz) ; 0.99 (3H,t,J=7Hz) ; 1.54 ~ 1.68 (2H,m) ; 1.62 (6H,s) ; 1.78 (2H, sext, J=7Hz) ; 3.50 (2H,t,J=7Hz) ; 4.28 (2H,d,J=7Hz) ; 4.58 (2H,s) ; 5.74 (1H,s).
[제조예 5]
이소프로필 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 이소프로폭시 - 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
5(i) 디이소프로필 1 - 벤질 - 2 - 이소프로폭시메틸이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트
이소프로판올 20 ml 및 테트라히드로푸란 25 ml 에 용해된 디에틸 1 - 벤질 - 2 - 브로모메틸이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트 (제조예 1(ii) 에 기재된 것과 같이 제조됨) 5.19 g 의 용액을 이소프로판올에 용해된 소듐 이소프로폭시드 용액 (나트륨 0.77 g 및 이소프로판올 100 ml 로 부터 제조됨) 에 적가한 다음, 생성 혼합물을 환류하에 5 시간 동안 가열한다. 이어서, 반응 용액을 제조예 1(iii) 에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 처리한다. 잔류물을 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 3 : 2 부피비의 혼합물을 사용한, 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.47 g 을 시럽으로서 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.13 (6H,d,J=6Hz) ; 1.19 (6H,d,J=6.5Hz) ; 1.38 (6H,d,J=6.5Hz) ; 3.65 (1H,sept, J=6Hz) ; 4.54 (2H,s) ; 5.08 (2H, sept, J=6.5Hz) ; 5.25 (2H, sept, J=6.5Hz) ; 5.52 (2H,s) ; 7.06 (2H,d,J=6Hz) ; 7.25 ~ 7.33 (3H,m).
5(ii) 디이소프로필 2 - 이소프로폭시메틸이미다졸 - 4,5-디카르복실레이트
디이소프로필 1 - 벤질 - 2 - 이소프로폭시메틸이미다졸 - 4,5- 디카르복실레이트 (상기 단계 (i) 에서 제조됨) 1.47 g 을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1(iv) 에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조한 다음, 생성물을 디이소프로필에테르로 부터 결정화시켜 표제 화합물의 히드로클로라이드 1.0 g 을 결정으로서 수득한다 (융점 : 85 ~89℃).
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.20 (3H,d,J=6Hz) ; 1.40 (6H,d,J=6.5Hz) ; 3.91 (1H, sept, J=6Hz) ; 5.09 (2H,s) ; 5.24 (2H,d,J=6.5Hz).
5(iii) 이소프로필 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 이소프로폭시메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
염화 메틸렌 10 ml 에 용해된 디이소프로필 2 - 이소프로폭시메틸이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트 히드로클로라이드 (상기 단계 (ii) 에서 제조됨) 950 mg 을 7 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 질소 대기하에, 디에틸에테르에 용해된 메틸마그네슘 요오다이드 4.5 ml 의 용액 (마그네슘 298 mg 및 메틸 요오다이드 0.76 ml 로 부터 제조됨) 에 적가한다. 생성 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 반응 용액을 감압하에 증발시켜 농축한다. 생성 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염화 암모늄 포화 수용액을 빙냉하에 가한다. 혼합물을 30 분간 교반한 다음, 에틸 아세테이트 층을 분리한다. 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켜 농축시킨다. 생성 잔사를 용리액으로서 염화 메틸렌 및 메탄올 20 : 1 부피비의 혼합물을 사용한, 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 결정으로서 표제 화합물 603 mg 을 수득한다. (융점 : 153.5 ~ 155℃)
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.24 (6H,d,J=6Hz) ; 1.38 (6H,d,J=6Hz) ; 1.60 (6H,s) ; 3.75 (1H,sept J=6Hz) ; 4.61 (2H,s) ; 5.26 (1H, sept, J=6Hz) ; 5.71 (1H,s).
[제조예 6]
메틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - (1 - 메톡시에틸) 이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
6(i) 디에틸 1 - 벤질 - 2 - 에틸이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트
제조예 1(i) 에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 벤질 브로마이드 2.20 ml 을 사용하여 디메틸 2 - 에틸이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트 4.00 g 을 벤질화시킨다. 용리액으로서 염화 메틸렌 및 에틸 아세테이트의 1 : 1 부피비의 혼합물을 사용한, 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 표제 화합물 5.19 g 을 시럽으로서 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.24 (3H,t,J=7Hz) ; 1.28 (3H,t,J=7Hz) ; 1.40 (3H,t,J=7Hz) ; 2.70 (2H,q,J=7Hz) ; 4.26 (2H,q,J=7Hz) ; 4.40 (2H,q,J=7Hz) ; 5.41 (2H,s) ; 7.01 (2H,d,J=6Hz) ; 7.27 ~ 7.35 (3H,m).
6(ii) 디에틸 1 - 벤질 - 2 - (1 - 브로모에틸) 이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트
N - 브로모숙신이미드 3.08 g 및 벤조일퍼옥시드 0.51 g 을 사염화 탄소 100 ml 에 용해된 디에틸 1 - 벤질 - 2 - 에틸이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트 (상기 단계 (i) 에서 제조됨) 5.19 g 의 용액에 가하고, 생성된 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 가열한다. 제조예 1(ii) 에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 생성된 반응 용액으로 부터 표제 화합물 6.29 g 을 시럽으로서 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.24 (3H,t,J=7Hz) ; 1.38 (3H,t,J=7Hz) ; 2.12 (3H,d,J=6.5Hz) ; 4.26 (2H,q,J=7Hz) ; 4.40 (2H,q,J=7Hz) ; 4.92 (1H,q,J=6.5Hz) ; 5.35 (1H,d,J=16Hz) ; 5.74 (1H,d,J=16Hz) ; 7.06 (2H,d,J=6Hz) ; 7.26 ~ 7.50 (3H,m).
6(iii) 디메틸 1 - 벤질 - 2 - (1 - 메톡시에틸) 이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트
디에틸 1 - 벤질 - 2 - (1 - 브로모에틸) 이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트 (상기 단계 (ii) 에서 제조됨) 7.60 g 을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1(iii) 에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 제조한 다음, 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 3 : 2 부피비의 혼합물을 사용한 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피로 생성물을 정제하여, 표제 화합물 4.36 g 을 시럽으로서 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.51 (3H,d,J=7Hz) ; 3.23 (3H,s) ; 3.73 (3H,s) ; 3.83 (3H,s) ; 4.68 (1H,q,J=7Hz) ; 5.56 (1H,d,J=16Hz) ; 5.65 (1H,d,J=16Hz) ; 7.00 (2H, d, J=7Hz) ; 7.23 ~ 7.33 (3H,m).
6(iv) 디메틸 2 - (1 - 메톡시에틸) 이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트
디메틸 1 - 벤질 - 2 - (1 - 메톡시에틸) 이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트 (상기 단계 (iii) 에서 제조) 3.30 g 을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1(iv) 에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물의 히드로클로라이드 2.02 g 을 시럽으로서 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.74 (3H,d,J=6.5Hz) ; 3.42 (3H,s) ; 3.52 (3H,s) ; 4.00 (3H,s) ; 5.31 (1H,q,J=6.5Hz).
6(v) 메틸 2 - (1 - 메톡시에틸) - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) 이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
염화 메틸렌 30 ml 에 용해된 디메틸 2 - (1 - 메톡시에틸)이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트 히드로클로라이드 (상기 단계 (iv) 에서 제조됨) 1.9 g 의 현탁액을 5℃ 이하의 온도를 유지하면서 질소 대기하에, 디에틸에테르에 용해된 메틸마그네슘 요오다이드 30 ml 의 용액 (마그네슘 746 mg 및 메틸 요오다이드 1.91 ml 로 부터 제조됨) 에 적가한다. 생성 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 감압하에 증발시켜 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염화 암모늄 포화 수용액을 빙냉하에 가한다. 혼합물을 30 분간 교반한 다음, 에틸 아세테이트 층을 분리한다. 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켜 농축한다. 용리액으로서 염화 메틸렌 및 메탄올의 20 : 1 부피비의 혼합물을 사용하여 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 표제 화합물 1.12 g 을 시럽으로서 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.52 (3H,d,J=6Hz) ; 1.61 & 1.67 (총, 6H, 각각 s) ; 3.36 & 3.40 (총, 3H, 각각 s) ; 3.92 & 3.94 (총, 3H, 각각 s) ; 4.53 (1H,q,J=6Hz) ; 5.51 & 5.62 (총, 1H, 각각 s).
[제조예 7]
에틸 2 - 아세톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
7(i) 디에틸 2 - 아세톡시메틸 - 1 - 벤질이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트
소듐 아세테이트 1.11 g 을 디메틸포름아미드 30 ml 에 용해된 디에틸 1 - 벤질 - 2 - 브로모메틸이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트 (제조예 1(ii) 에 기재된 것과 같이 제조됨) 2.67 g 의 용액에 가하고, 생성 혼합물을 40℃ 에서 5 시간동안 가열한다. 가열후, 반응 용액을 에틸 아세테이트 및 물과 혼합한 다음, 에틸 아세테이트 층을 분리한다. 수득한 에틸 아세테이트 추출물을 염화 나트륨 수용액으로 세척한 다음, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 이어서, 용매를 감압하에 유거한다. 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트 1 : 1 부피비의 혼합물을 사용하여, 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피로 잔사를 정제하여 표제 화합물 1.52 g 을 시럽으로서 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.23 (3H,t,J=7hz) ; 1.39 (3H,t,J=7Hz) ; 1.89 (3H,s) ; 4.27 (2H,q,J=7Hz) ; 4.40 (2H,q,J=7Hz) ; 5.15 (2H,s) ; 5.47 (2H,s) ; 7.01 (2H,d,J=6Hz) ; 7.29 ~ 7.34 (3H,m).
7(ii) 디에틸 2 - 아세톡시메틸이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트
출발 물질로서 디에틸 2 - 아세톡시메틸 - 1 - 벤질이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트 (상기 단계 (i) 에서 제조됨) 2.00 g 을 사용하는 것을 제외하고는 제조예 1(iv) 에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 표제 화합물의 히드로클로라이드 1.70 g 을 시럽으로서 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.39 (6H, t,J=7Hz) ; 2.12 (3H,s) ; 4.40 (4H,q,J=7Hz) ; 5.64 (2H,sO ; 13.1 (3H, brs).
전술한 것과 같이 제조된 표제 화합물의 히드로클로라이드 1.70 g 을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 용해시키고, 생성 용액을 탄산 수소 나트륨 0.47 g 과 혼합한다. 이어서, 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 유거하여 표제 화합물 1.49 g 을 시럽으로서 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.34 (6H,d,J=7Hz) ; 2.06 (3H,s) ; 4.36 (4H,q,J=7Hz) ; 5.20 (2H,s).
7(iii) 에틸 2 - 아세톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) 이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
제조예 3(iii) 에 기재된 것과 유사한 절차에 따라, 디에틸 2 - 아세톡시메틸이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트 1.54 g 을 메틸 마그네슘 요오다이드 6.5 당량과 반응시킨다. 이어서, 빙냉하면서 에틸 아세테이트를 반응 용액에 가하고, 감압하에 증발시켜 반응 용액을 농축한다. 생성된 잔류물을 피리딘 50 ml 및 아세트산 무수물 25 ml 과 혼합하고, 실온에서 하룻밤 방치한다. 그런 다음, 메탄올 10 ml 을 반응 용액에 가한 다음, 30 분간 교반한다. 이어서, 용액을 감압하에 증발시켜 농축한다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 에틸 아세테이트 층을 분리하고 탄산 수소 나트륨 포화 수용액으로 두번 세척한 다음, 염화 나트륨 수용액으로 한번 세척한 다음, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 유거하고, 생성 용리액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 1 : 4 부피비의 혼합물을 사용하는, 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 표제 화합물 1.46 g 을 시럽으로서 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.33 (3H,t,J=6.5Hz) ; 1.64 (6H,s) ; 2.06 (3H,s) ; 4.37 (2H,1,J=6.5Hz) ; 5.10 (2H,s) ; 5.83 (1H, brs).
[제조예 8]
에틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메틸티오 - 이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
8(i) 디에틸 2 - 메틸티오이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트
탄산 칼륨 1.14 g 및 메틸 요오다이드 1.17 g 을 아세톤 100 ml 에 용해된 디에틸 2 - 메르캅토이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트 2.00 g 의 용액에 가하고, 혼합물을 교반하면서 환류하에 30 분간 가열한다. 그런 다음, 반응 혼합물로 부터 여과로 불용성 물질을 제거하고, 여액을 감압하에 증발시켜 농축한다. 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용한, 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 1.72 g 을 결정으로서 수득한다 (융점 119 ~ 121℃).
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.37 (6H,t,J=7.5Hz) ; 2.67 (3H,s) ; 4.39 (4H, q, J=7.5Hz).
8(ii) 에틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메틸티오이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
디에틸에테르 5 ml 에 용해된 메틸 요오다이드 3.30 g 의 용액을 질소 대기하에서 디에틸 에테르 30 ml 에 용해된 마그네슘 565 mg 의 혼합물에 적가하고, 생성된 용액을 교반하면서 30 분간 환류하에 가열한다. 그런 다음, 염화 메틸렌 10 ml 에 용해된 디에틸 2 - 메틸티오이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트 (상기 단계 (i) 에 기재된 것과 같이 제조됨) 1.5 g 의 용액을 반응용액에 적가한 다음, 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 염화 암모늄 포화 수용액 50 ml을 가한 다음, 혼합물을 교반하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출액을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 유거하고, 생성된 결정성 잘사를 헥산으로 세척하여 표제 화합물 1.00 g 을 수득한다 (융점 128 ~ 129℃.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.36 (3H,t,J=7.5Hz) ; 1.62 (6H,s) ; 2.62 (3H,s) ; 4.35 (2H,q,J=7.5Hz) ; 5.74 (1H,s).
[제조예 9]
에틸 2 - 에틸티오 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
9(i) 디에틸 2 - 에틸티오이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트
탄산 칼륨 1.19 g 및 에틸 요오다이드 1.34 g 을 아세톤 40 ml 에 용해된 디에틸 2 - 메르캅토이미다졸 - 4,5 - 디카르복실레이트 2.00 g 의 용액에 가하고, 생성 혼합물을 교반하면서 환류하에 2 시간 동안 가열한다. 그런 다음, 혼합물을 제조예 8(i) 에 기재된 것과 유사한 방법으로 처리한다. 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하는, 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 표제 화합물 2.03 g 을 오일로서 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.30 ~ 1.40 (9H,m) ; 3.20 (2H,q,J=7.5Hz) ; 4.39 (4H, q, J=7.5Hz).
9(ii) 에틸 2 - 에틸티오 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) 이미다졸 - 5 - 카르복실레이트
메틸 요오다이드 4.20 g 을 질소 대기하에, 디에틸에테르 30 ml 에 용해된 마그네슘 714 mg 의 혼합물에 적가하고, 생성 용액을 교반하면서 환류하에 30 분간 가열한다. 그런 다음, 염화 메틸렌 20 ml 에 용해된 디에틸 2 - 에틸티오이미다졸 - 4,5 - 디카르복실 레이트 (상기 단계 (i) 에 기재된 것과 같이 제조됨) 2.00 g 을 반응 용액에 적가하고, 혼합물을 제조예 8(ii) 에 기재된 것과 유사한 방법으로 처리한다. 생성된 결정성 잔사를 헥산 및 디이소프로필 에테르 혼합물로 세척하여, 표제 화합물 1.32 g 을 수득한다 (융점 : 82~85℃).
NMR 스펙트럼 (CDCl3), δppm : 1.30 ~ 1.42 (6H,m) ; 1.62 (6H,s) ; 3.14 (2H,q,J=7.5Hz) ; 4.37 (2H, q, J=7.5Hz) ; 5.64 (1H,s).

Claims (15)

  1. 하기식 (Ⅰa) 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    [상기 식에서,
    R1은 수소원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기, 3 ~ 6 개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기 또는 탄소수 1 ~ 6 의 알카노일기이고 ;
    R2는 단일 결합이거나 탄소수 1 ~ 4 의 알킬렌 또는 알킬리덴이며 ;
    R3및 R4는 수소원자 및 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되고 ;
    R5는 수소원자 ; 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기 ; 페닐기 ; 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 불소원자 및 염소원자로 구성되는 군에서 선택되는 1종 이상의 치환체로 치환되는 페닐기 ; 나프틸기 ; 벤질기 ; 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 불소원자 및 염소원자로 구성되는 군에서 선택되는 1종이상의 치환체로 치환되는 벤질기 ; 디페닐메틸기 ; 나프틸메틸기 ; 알카노일 부분은 1 ~ 5개의 탄소원자를 가지고 알킬 부분은 1 ~ 4개의 탄소원자를 갖는 알카노일옥시알킬기 ; 시클로알칸 부분은 5 또는 6 개의 탄소원자를 가지며 알킬 부분은 1 ~ 4 개의 탄소원자를 갖는 시클로알칸카르보닐옥시알킬기 ; 알콕시 및 알킬부분이 각각 1 ~ 4 개의 탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시알킬기 ; 시클로알킬 부분은 5 또는 6 개의 탄소원자를 가지며 알킬 부분은 1 ~ 4 개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬옥시카르보닐옥시알킬기 ; (5 - 페닐 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸기 ; 알킬 부분이 1 ~ 4 개의 탄소원자를 갖는 (5 - 알킬 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸기 ; 또는 프탈리딜기이고 ;
    R6'는 카르복시기, 에스테르화 카르복시기 또는 테트라졸 - 5 - 일기이며;
    X 는 산소 또는 황 원자이다]
  2. 제1항에 있어서, R1은 수소원자, 메틸기, 에틸기, 시클로프로필기 또는 아세틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2는 단일 결합, 메틸렌기, 에틸렌기 또는 에틸리덴기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R3및 R4는 동일하거나 상이하고, 그 각각은 수소원자, 메틸기 또는 에틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R6'는 카르복시기 또는 테트라졸 - 5 - 일기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 식 R1-X-R2의 기는 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 1 - 메톡시에틸기, 2 - 메톡시에틸기, 2 - 에톡시에틸기, 메틸티오메틸기, 에틸티오메틸기, 1 - 메틸티오에틸기, 2 - 메틸티오에틸기, 2 - 에틸티오에틸기, 메틸티오기 또는 에틸티오기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3및 R4는 동일하거나 상이하고 그 각각은 메틸 또는 에틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R5는 수소원자 ; 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기 ; 벤질기 ; 알카노일 부분은 1 ~ 5 개의 탄소원자를 가지며 알킬 부분은 1 또는 2 개의 탄소원자를 갖는 알카노일옥시알킬기 ; 시클로알칸 부분은 5 또는 6 개의 탄소원자를 가지며 알킬 부분은 1 또는 2 개의 탄소원자를 갖는 시클로알칸카르보닐옥시알킬기 ; 알콕시 부분은 1 ~ 4 개의 탄소원자를 가지며 알킬 부분은 1 또는 2 개의 탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시알킬기 ; 시클로알킬 부분은 5 또는 6 개의 탄소원자를 가지며 알킬 부분은 1 또는 2 개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬옥시카르보닐옥시알킬기 ; (5 - 페닐 -, 5 - 메틸 - 또는 5 - 에틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 -일) 메틸기 ; 또는 프탈리딜기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 식 R1-X-R2의 기는 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 1 - 메톡시에틸기, 2 - 메톡시에틸기, 2 - 에톡시에틸기, 메틸티오메틸기, 에틸티오메틸기, 1 - 메틸티오에틸기, 2 - 메틸티오에틸, 2 - 에틸티오에틸기, 메틸티오기 또는 에틸티오기이고 ;
    R3및 R4는 동일하거나 상이하고 그 각각은 메틸 또는 에틸기이며 ;
    R5는 수소원자, 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기, 벤질기, 알카노일 부분은 15 개의 탄소원자를 가지며 알킬 부분은 1 또는 2 개의 탄소원자를 갖는 알카노일옥시알킬기, 시클로알칸 부분은 5 또는 6 개의 탄소원자를 가지며 알킬 부분은 1 또는 2 개의 탄소원자를 갖는 시클로알칸카르보닐옥시알킬기, 알콕시 부분은 1~4개의 탄소 원자를 가지고 알킬 부분은 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시알킬기, 시클로알킬 부분은 5 또는 6 개의 탄소원자를 가지며 알킬 부분은 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬옥시카르보닐옥시알킬기, (5 - 페닐 -, 5 - 메틸 - 또는 5 - 에틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸기, 또는 프탈리딜기이고 ; 그리고
    R6'는 카르복시기 또는 테트라졸 -5- 일기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 식 R1-X-R2의 기는 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 메틸티오메틸기, 메틸티오기 또는 에틸티오기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R3및 R4모두는 메틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R5는 수소원자, 피발로일옥시메틸기, 에톡시카르보닐옥시메틸기, 1 - (에톡시카르보닐옥시) 에틸기, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸기, 1 - (이소프로폭시카르보닐옥시) 에틸기, (5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌- 4 -일) 메틸기 또는 프탈리딜기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 식 R1-X-R2의 기는 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 메틸티오메틸기, 메틸티오기 또는 에틸티오기이고 ;
    R3및 R4는 모두 메틸기이며 ;
    R5는 수소원자, 피발로일옥시메틸기, 에톡시카르보닐옥시메틸기, 1 - (에톡시카르보닐옥시) 에틸기, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸기, 1 - (이소프로폭시카르보닐옥시) 에틸기, (5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸기 또는 프탈리딜기이고 ; 그리고
    R6'는 카르복시기 또는 테트라졸 -5- 일기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메톡시메틸 - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실산 ;
    2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실산 ;
    2 - 에틸티오 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실산 ;
    피발로일옥시메틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메톡시메틸 - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 -5 - 카르복실레이트 ;
    피발로일옥시메틸 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - (2 - 테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 ;
    피발로일옥시메틸 2 - 에틸티오 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 ;
    (5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메톡시메틸 - 1 - {4 - [ 2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 ;
    (5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸 이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 ;
    (5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸 2 - 에틸티오 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸 이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 ;
    에톡시카르보닐옥시메틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메톡시메틸 -1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 ;
    에톡시카르보닐옥시메틸 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) -1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 ;
    에톡시카르보닐옥시메틸 2- 에틸티오 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [ 2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 ;
    이소프로폭시카르보닐옥시메틸 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 2 - 메톡시메틸 - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 ;
    이소프로폭시카르보닐옥시메틸 2 - 에톡시메틸 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트 ;
    이소프로폭시카르보닐옥시메틸 2 - 에틸티오 - 4 - (1 - 히드록시 - 1 - 메틸에틸) - 1 - {4 - [2 - (테트라졸 - 5 - 일) 페닐] 페닐} 메틸이미다졸 - 5 - 카르복실레이트로 구성되는 군에서 선택되는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항에 기재된 식 (Ⅰa) 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성되는 군에서 선택되는 항 - 고혈압제의 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제가 혼합되어 이루어진 고혈압의 치료 또는 예방용의 약제학적 조성물.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT398202B (de) * 1991-10-04 1994-10-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5310929A (en) * 1992-08-06 1994-05-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists
TW259786B (ko) * 1992-12-17 1995-10-11 Sankyo Co
WO1995024902A1 (fr) * 1994-03-16 1995-09-21 Sankyo Company, Limited Reducteur de tension oculaire
KR100428725B1 (ko) * 1996-03-30 2004-07-07 주식회사 현대시스콤 디지탈이동통신교환기녹음안내장치의2단계자체루프백시험장치및방법
GR20000100281A (el) * 2000-08-17 2002-05-24 Ιωαννης Ματσουκας Ανταγωνιστες του υποδοχεα της αγγεοτενσινης ιι και συνθετικες μεθοδοι για την θεραπεια της υπερτασης και καρδιοαγγειακων ασθενειων
CN1197866C (zh) * 2003-03-21 2005-04-20 上海医药工业研究院 4，6－二氢呋喃并[3,4－d]咪唑－6－酮衍生物及其盐和制备方法
ES2535291T3 (es) * 2003-04-15 2015-05-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Medoxomilo de olmesartán para prevención o tratamiento de enfermedades oculares angiogénicas
CA2555294A1 (en) 2004-02-11 2005-08-25 Marina Yu Etinger Candesartan cilexetil polymorphs
CN101024643A (zh) * 2006-02-20 2007-08-29 上海艾力斯医药科技有限公司 咪唑－5－羧酸类衍生物、制备方法及其应用
TWI448284B (zh) * 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
EP2173741B1 (en) * 2007-08-08 2013-10-02 LEK Pharmaceuticals d.d. A process for the preparation of olmesartan medoxomil
CN101481374B (zh) * 2008-01-09 2013-01-09 浙江华海药业股份有限公司 1-三苯甲基-5-(1，1｀-联苯基-2基)-1h-四唑类化合物脱去三苯甲基的方法
CN103319461A (zh) * 2013-07-02 2013-09-25 临海天宇药业有限公司 奥美沙坦酯中间体的制备方法以及奥美沙坦酯的合成方法
CN104262332A (zh) * 2014-09-16 2015-01-07 上海信谊百路达药业有限公司 一种奥美沙坦酯的制备方法
CN104356069B (zh) * 2014-11-18 2016-09-14 黄冈鲁班药业有限公司 奥美沙坦酯中间体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法及应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
HU217958B (hu) * 1989-06-30 2000-05-28 E. I. Du Pont De Nemours And Co. Helyettesített imidazolszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
IL98319A (en) * 1990-07-05 1997-04-15 Roussel Uclaf Sulphurous derivatives of imidazole, their preparation process, and pharmaceutical compositions containing them
CA2229000C (en) * 1991-02-21 2002-04-09 Sankyo Company, Limited 1-biphenylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use
EP0505098A1 (en) * 1991-03-19 1992-09-23 Merck & Co. Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists

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