JP3461863B2 - イミダゾール誘導体 - Google Patents

イミダゾール誘導体

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JP3461863B2
JP3461863B2 JP12861093A JP12861093A JP3461863B2 JP 3461863 B2 JP3461863 B2 JP 3461863B2 JP 12861093 A JP12861093 A JP 12861093A JP 12861093 A JP12861093 A JP 12861093A JP 3461863 B2 JP3461863 B2 JP 3461863B2
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    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の目的】
【０００２】
【産業上の利用分野】本発明は、すぐれたアンジオテン
シンII（以下、ＡIIと略す。）拮抗作用、血圧降下作用
を有するイミダゾール誘導体およびその薬理上許容され
る塩に関する。
【０００３】
【従来の技術】生体の血圧の恒常性を保つ重要な機構の
一つに、レニン−アンジオテンシン系が知られており、
血圧が低下したり、体液中のナトリウムイオン濃度が薄
くなると、この系が活性化され、アンジオテンシノーゲ
ンが酵素レニンおよびアンジオテンシン変換酵素（以
下、ＡＣＥと略す）により順次分解され、アンジオテン
シンＩ（以下、ＡＩと略す）を経て、ＡIIになる。ＡII
は強力な血管収縮性とともに、体液やナリウムイオンを
貯留するホルモン、アルドステロンの分泌を促進するの
で、この系の活性化は血圧を上昇させる。それ故に、こ
の系を抑えるレニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤およびＡII拮
抗剤は血圧降下剤として有用であり、また循環器系の改
善をもたらすことから、心疾患治療薬としても有用であ
る。現在実用化されているのはＡＣＥ阻害剤だけである
が、レニン阻害剤、ＡII拮抗剤も盛んに研究されてい
る。その内、ＡII拮抗剤は古くからサララシン等のペプ
チド型の拮抗剤が知られているが、最近非ペプチド型の
拮抗剤が見出されている（例えば、特開昭56-71073号、
特開昭56-71074号、特開昭57-98270号、特開昭62-24068
3号、特開昭63-23868号および特開平1-287071号）。し
かし、その作用は十分なものではなく、臨床上の効果を
得るためには、さらに強力なＡII拮抗薬が望まれてい
た。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、長年に
亙り、一連のイミダゾール誘導体を合成し、これらの薬
理作用を検討してきた。その結果、イミダゾール誘導体
の中に優れたＡII拮抗作用を有する化合物があること、
さらにこれらが血圧降下剤および心疾患治療剤として有
用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
【発明の構成】
【０００６】
【発明を解決するための手段】本発明のイミダゾール誘
導体は、一般式、
【０００７】
【化２】
【０００８】を有する。
【０００９】上記式中、Ｒ1 は、水素原子、Ｃ1 −Ｃ6
アルキル基、Ｃ3 −Ｃ6 シクロアルキル基またはＣ1 −
Ｃ6 アルカノイル基を示し、Ｒ2 は、単結合またはＣ1
−Ｃ4 アルキレン基を示し、Ｒ3 およびＲ4 は、同一ま
たは異なって、水素原子またはＣ1 −Ｃ6 アルキル基を
示し、Ｒ5 は、水素原子またはカルボキシ基の保護基を
示し、Ｒ6 は、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基
またはテトラゾール−５−イル基を示し、Ｘは、酸素原
子または硫黄原子を示す。
【００１０】Ｒ1 、Ｒ3 およびＲ4 のＣ1 −Ｃ6 アルキ
ル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、sec −ブチル、ｔ−ブチル、イソブチ
ル、ペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル基であり得、好
適には、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基であり、特に好適には、
メチルまたはエチル基である。
【００１１】Ｒ1 のＣ3 −Ｃ6 シクロアルキル基は、例
えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル基であり得、好適には、シクロプロ
ピル基である。
【００１２】Ｒ1 のＣ1 −Ｃ6 アルカノイル基は、例え
ば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バ
レリル、イソバレリル基であり得、好適には、アセチ
ル、プロピオニル基であり、特に好適には、アセチル基
である。
【００１３】Ｒ2 のＣ1 −Ｃ4 アルキレン基は、例え
ば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレ
ン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、イソブチ
リデン基であり得、好適には、Ｃ1 −Ｃ2 アルキレン基
（特に、メチレン基）である。Ｒ5 またはＲ6 のカルボ
キシ基の保護基は、有機合成化学において一般に広く知
られている保護基またはプロドラックとして知られてい
る薬理学的に生体内においてカルボキシ基に変換し得る
エステル残基を意味する。そのような保護基としては、
前述したＣ1 −Ｃ6 アルキル基、Ｃ1 −Ｃ6 ハロゲノア
ルキル基（例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−
トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロルエチル、
２−フルオロエチル、２−クロルエチル、２−ヨードエ
チル、３−クロロプロピル、４−フルオロブチル、６−
ヨードヘキシル等、好適には、２，２，２−トリクロル
エチル、２−クロルエチル）、Ｃ1 −Ｃ6 ヒドロキシア
ルキル基（例えば、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジ
ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３，４
−ジヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル等、好適
には、２−ヒドロキシエチル）、Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ
アルキル基もしくは（Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシ）Ｃ1 −Ｃ
6 アルコキシアルキル基（例えば、メトキシメチル、２
−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−メトキシ
エトキシメチル等、好適には、メトキシメチル）、フェ
ナシル基、（Ｃ1 −Ｃ6 アルコキシカルボニル）Ｃ1 −
Ｃ6 アルキル基（例えば、メトキシカルボニルメチル
等）、Ｃ1 −Ｃ6 シアノアルキル基（例えば、シアノメ
チル、２−シアノエチル等）、Ｃ1 −Ｃ6 アルキルチオ
メチル基（例えば、メチルチオメチル、エチルチオメチ
ル等）、Ｃ6 −Ｃ10アリールチオメチル基（例えば、フ
ェニルチオメチル、ナフチルチオメチル等）、ハロゲン
で置換されてもよい（Ｃ1 −Ｃ6 アルキルスルホニル）
Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基（例えば、２−メタンスルホニル
エチル、２−トリフルオロメタンスルホニルエチル基
等）、（Ｃ6 −Ｃ10アリールスルホニル）Ｃ1 −Ｃ6 ア
ルキル基（例えば、２−ベンゼンスルホニルエチル、２
−トルエンスルホニルエチル基等）、Ｃ7 −Ｃ13アラル
キル基（例えば、ベンジル、ジフエニルメチル、ナフチ
ルメチル基等）、Ｃ6 −Ｃ10アリール基（例えば、フエ
ニル、ナフチル基等）、（Ｃ1 −Ｃ6 アルカノイルオキ
シ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基（例えば、ホルミルオキシメ
チル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、
ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレ
リルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、ヘキサ
ノイルオキシメチル、１−ホルミルオキシエチル、１−
アセトキシエチル、１−プロピオニルオキシエチル、１
−ブチリルオキシエチル、１−ピバロイルオキシエチ
ル、１−バレリルオキシエチル、１−イソバレリルオキ
シエチル、１−ヘキサノイルオキシエチル、２−ホルミ
ルオキシエチル、２−アセトキシエチル、２−プロピオ
ニルオキシエチル、２−ブチリルオキシエチル、２−ピ
バロイルオキシエチル、２−バレリルオキシエチル、２
−イソバレリルオキシエチル、２−ヘキサノイルオキシ
エチル、１−ホルミルオキシプロピル、１−アセトキシ
プロピル、１−プロピオニルオキシプロピル、１−ブチ
リルオキシプロピル、１−ピバロイルオキシプロピル、
１−バレリルオキシプロピル、１−イソバレリルオキシ
プロピル、１−ヘキサノイルオキシプロピル、１−アセ
トキシブチル、１−プロピオニルオキシブチル、１−ブ
チリルオキシブチル、１−ピバロイルオキシブチル、１
−アセトキシペンチル、１−プロピオニルオキシペンチ
ル、１−ブチリルオキシペンチル、１−ピバロイルオキ
シペンチル、１−ピバロイルオキシヘキシル基等、好適
には、ホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、プロ
ピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロ
イルオキシメチル、１−ホルミルオキシエチル、１−ア
セトキシエチル、１−プロピオニルオキシエチル、１−
ブチリルオキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、
さらに好適には、アセトキシメチル、プロピオニルオキ
シメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメ
チル、１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキシ
エチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピバロイルオ
キシエチル基、特に好適には、ピバロイルオキシメチ
ル、１−ピバロイルオキシエチル基）、（Ｃ6 −Ｃ7 シ
クロアルカノイルオキシ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基（例え
ば、シクロペンタノイルオキシメチル、シクロヘキサノ
イルオキシメチル、１−シクロペンタノイルオキシエチ
ル、１−シクロヘキサノイルオキシエチル、１−シクロ
ペンタノイルオキシプロピル、１−シクロヘキサノイル
オキシプロピル、１−シクロペンタノイルオキシブチ
ル、１−シクロヘキサノイルオキシブチル基、好適に
は、シクロペンタノイルオキシメチル、シクロヘキサノ
イルオキシメチル、１−シクロペンタノイルオキシエチ
ル、１−シクロヘキサノイルオキシエチル基）、（Ｃ1
−Ｃ6 アルコキシカルボニルオキシ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキ
ル基（例えば、メトキシカルボニルオキシメチル、エト
キシカルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオ
キシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、
ブトキシカルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボ
ニルオキシメチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメ
チル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−メ
トキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニ
ルオキシエチル、１−プロポキシカルボニルオキシエチ
ル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、１−
ブトキシカルボニルオキシエチル、１−イソブトキシカ
ルボニルオキシエチル、１−ペンチルオキシカルボニル
オキシエチル、１−ヘキシルオキシカルボニルオキシエ
チル、２−メトキシカルボニルオキシエチル、２−エト
キシカルボニルオキシエチル、２−プロポキシカルボニ
ルオキシエチル、２−イソプロポキシカルボニルオキシ
エチル、２−ブトキシカルボニルオキシエチル、２−イ
ソブトキシカルボニルオキシエチル、２−ペンチルオキ
シカルボニルオキシエチル、２−ヘキシルオキシカルボ
ニルオキシエチル、１−メトキシカルボニルオキシプロ
ピル、１−エトキシカルボニルオキシプロピル、１−プ
ロポキシカルボニルオキシプロピル、１−イソプロポキ
シカルボニルオキシプロピル、１−ブトキシカルボニル
オキシプロピル、１−イソブトキシカルボニルオキシプ
ロピル、１−ペンチルオキシカルボニルオキシプロピ
ル、１−ヘキシルオキシカルボニルオキシプロピル、１
−メトキシカルボニルオキシブチル、１−エトキシカル
ボニルオキシブチル、１−プロポキシカルボニルオキシ
ブチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシブチル、
１−ブトキシカルボニルオキシブチル、１−イソブトキ
シカルボニルオキシブチル、１−メトキシカルボニルオ
キシペンチル、１−エトキシカルボニルオキシペンチ
ル、１−メトキシカルボニルオキシヘキシル、１−エト
キシカルボニルオキシヘキシル基等、好適には、メトキ
シカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシ
メチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、イソプロ
ポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシカルボニルオ
キシメチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、１
−メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシカル
ボニルオキシエチル、１−プロポキシカルボニルオキシ
エチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、
１−ブトキシカルボニルオキシエチル、１−イソブトキ
シカルボニルオキシエチル、１−メトキシカルボニルオ
キシプロピル、１−エトキシカルボニルオキシプロピ
ル、１−プロポキシカルボニルオキシプロピル、１−イ
ソプロポキシカルボニルオキシプロピル、１−ブトキシ
カルボニルオキシプロピル、１−イソブトキシカルボニ
ルオキシプロピル、１−メトキシカルボニルオキシブチ
ル、１−エトキシカルボニルオキシブチル、１−プロポ
キシカルボニルオキシブチル、１−イソプロポキシカル
ボニルオキシブチル、１−ブトキシカルボニルオキシブ
チル、１−イソブトキシカルボニルオキシブチル基、さ
らに好適には、メトキシカルボニルオキシメチル、エト
キシカルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオ
キシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、
ブトキシカルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボ
ニルオキシメチル、１−メトキシカルボニルオキシエチ
ル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、１−プロポ
キシカルボニルオキシエチル、１−イソプロポキシカル
ボニルオキシエチル、１−ブトキシカルボニルオキシエ
チル、１−イソブトキシカルボニルオキシエチル基、特
に好適には、メトキシカルボニルオキシメチル、エトキ
シカルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニル
オキシメチル、１−メトキシカルボニルオキシエチル、
１−エトキシカルボニルオキシエチル、１−イソプロポ
キシカルボニルオキシエチル基）、（Ｃ5 −Ｃ6 シクロ
アルコキシカルボニルオキシ）Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基
（例えば、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチ
ル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１
−シクロペンチルオキシカルボニルオキシエチル、１−
シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、１−シ
クロペンチルオキシカルボニルオキシプロピル、１−シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシプロピル、１−シ
クロペンチルオキシカルボニルオキシブチル、１−シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシブチル基、好適に
は、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル、シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−シク
ロペンチルオキシカルボニルオキシエチル、１−シクロ
ヘキシルオキシカルボニルオキシエチル基）、［５−
（Ｃ6 −Ｃ10アリール−もしくは５−（Ｃ1 −Ｃ6 アル
キル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル］メチル基［例えば、（５−フェニル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、［５−（４
−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレ
ン−４−イル］メチル、［５−（４−メトキシフェニ
ル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］
メチル、［５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−
（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレン−４−イル］メチル、（５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−エ
チル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）
メチル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソレン−４−イル）メチル、（５−イソプロピル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、
（５−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４
−イル）メチル基等、好適には、５−フェニル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル）メチル基、特に好適には、（５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イ
ル）メチル基］またはフタリジル基があげられる。ま
た、上記保護基に含まれるアリール環上には、置換基を
有してもよく、それらは、例えば、前記のＣ1 −Ｃ6 ア
ルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ基
のようなＣ1 −Ｃ6 アルコキシ基または弗素原子、塩素
原子、臭素原子、沃素原子のようなハロゲン原子であり
得、好適には、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、Ｃ1−Ｃ4 アル
コキシ基、弗素原子、塩素原子または臭素原子であり、
特に好適には、メチル基、エチル基、メトキシ基、エト
キシ基、弗素原子または塩素原子である。
【００１４】好適な保護基としては、Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル基、フェニル基、メチル、エチル、メトキシ、エトキ
シ、フルオロもしくはクロルで置換されたフェニル基、
ナフチル基、ベンジル基、メチル、エチル、メトキシ、
エトキシ、フルオロもしくはクロロで置換されたベンジ
ル基、ジフェニルメチル基、ナフチルメチル基、（Ｃ1
−Ｃ5 アルカノイルオキシ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、
（Ｃ6 −Ｃ7 シクロアルカノイルオキシ）Ｃ1 −Ｃ4 ア
ルキル基、（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニルオキシ）
Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、（Ｃ5 −Ｃ6 シクロアルコキシ
カルボニルオキシ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、［５−フェ
ニル−もしくは５−（Ｃ1 −Ｃ4 アルキル）−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル基または
フタリジル基であり、さらに好適には、Ｃ1 −Ｃ4 アル
キル基、ベンジル基、（Ｃ1 −Ｃ5 アルカノイルオキ
シ）Ｃ1 −Ｃ2 アルキル基、（Ｃ6 −Ｃ7 シクロアルカ
ノイルオキシ）Ｃ1 −Ｃ2 アルキル基、（Ｃ1 −Ｃ4 ア
ルコキシカルボニルオキシ）Ｃ1 −Ｃ2 アルキル基、
（Ｃ5 −Ｃ6 シクロアルコキシカルボニルオキシ）Ｃ1
−Ｃ2 アルキル基、［５−フェニル−もしくは５−（Ｃ
1 −Ｃ2 アルキル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレ
ン−４−イル］メチル基またはフタリジル基であり、特
に好適には、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカル
ボニルオキシメチル基、１−（エトキシカルボニルオキ
シ）エチル基、イソプロポキシカルボニルオキシメチル
基、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル
基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチル基またはフタリジル基である。
【００１５】本発明の化合物（Ｉ）は、所望により、常
法に従って酸または塩基で処理することにより、それぞ
れ相当する薬理上許容し得る塩に変えることができる。
このような酸付加塩の例としては、塩酸，臭化水素酸，
硫酸，リン酸等の無機酸，マレイン酸，フマル酸，酒石
酸，クエン酸等の有機酸等による付加塩があげられ、塩
基による塩としては、水酸化ナトリウム，水酸化カリウ
ム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム，水酸
化マグネシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、グアニ
ジン，トリエチルアミン，ジシクロヘキシルアミン等の
有機塩基による塩があげられる。
【００１６】更に、化合物（Ｉ）の分子内に不斉炭炭素
が存在する場合は、ラセミ体および光学活性体を包含す
る。
【００１７】一般式（Ｉ）を有する化合物において、好
適には、（１）Ｒ1 が水素原子、メチル基、エチル基、
シクロプロピル基またはアセチル基（特に、メチル基ま
たはエチル基）である化合物、（２）Ｒ2 が単結合、メ
チレン基、エチレン基またはエチリデン基である化合
物、（３）Ｒ3 およびＲ4 が同一または異なって、水素
原子、メチル基またはエチル基（特に、メチル基または
エチル基）である化合物、（４）Ｒ5 が、水素原子、Ｃ
1 −Ｃ4 アルキル基、フェニル基、メチル、エチル、メ
トキシ、エトキシ、フルオロもしくはクロルで置換され
たフェニル基、ナフチル基、ベンジル基、メチル、エチ
ル、メトキシ、エトキシ、フルオロもしくはクロルで置
換されたベンジル基、ジフェニルメチル基、ナフチルメ
チル基、（Ｃ1 −Ｃ5 アルカノイルオキシ）Ｃ1 −Ｃ4
アルキル基、（Ｃ6 −Ｃ7 シクロアルカノイルオキシ）
Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカルボ
ニルオキシ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、（Ｃ5 −Ｃ6 シク
ロアルコキシカルボニルオキシ）Ｃ1 −Ｃ4 アルキル
基、［５−フェニル−もしくは５−（Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］
メチル基またはフタリジル基である化合物（５）Ｒ6 が
カルボキシ基またはテトラゾール−５−イル基である化
合物をあげることができる。
【００１８】さらに好適には、（６）式 Ｒ1 −Ｘ−Ｒ
2 −を有する基がメトキシメチル、エトキシメチル、１
−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシ
エチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、１−メ
チルチオエチル、２−メチルチオエチル、２−エチルチ
オエチル、メチルチオまたはエチルチオ基である化合
物、（７）Ｒ5 が水素原子、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基、ベ
ンジル基、（Ｃ1 −Ｃ5 アルカノイルオキシ）Ｃ1 −Ｃ
2 アルキル基、（Ｃ6 −Ｃ7 シクロアルカノイルオキ
シ）Ｃ1 −Ｃ2 アルキル基、（Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシカ
ルボニルオキシ）Ｃ1 −Ｃ2 アルキル基、（Ｃ5 −Ｃ6
シクロアルコキシカルボニルオキシ）Ｃ1 −Ｃ2アルキ
ル基、（５−フェニル−、５−メチル−もしくは５−エ
チル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）
メチル基またはフタリジル基である化合物をあげること
ができる。
【００１９】特に好適には、（８）式 Ｒ1 −Ｘ−Ｒ2
−を有する基がメトキシメチル、エトキシメチル、メチ
ルチオメチル、メチルチオまたはエチルチオ基である化
合物、（９）Ｒ3 およびＲ4 がメチル基である化合物、
（１０）Ｒ5 が、水素原子、ピバロイルオキシメチル
基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エトキ
シカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカルボ
ニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボニル
オキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３
−ジオキソレン−４−イル）メチル基またはフタリジル
基である化合物をあげることができる。
【００２０】一般式（Ｉ）における好適な化合物とし
て、次の表１に示す化合物を具体的に例示することがで
きる。
【００２１】
【化３】
【００２２】
【表１】 ────────────────────────────────── 化合物 Ｒ1 −Ｘ−Ｒ2 − Ｒ3 Ｒ4 Ｒ5 Ｒ6 番号(No.) ────────────────────────────────── 1 MeOCH2- Me Me H CO2H 2 MeOCH2- Me Me H Tz 3 EtOCH2- Me Me H CO2H 4 EtOCH2- Me Me H Tz 5 PrOCH2- Me Me H CO2H 6 PrOCH2- Me Me H Tz 7 BuOCH2- Me Me H CO2H 8 BuOCH2- Me Me H Tz 9 PriOCH2- Me Me H CO2H 10 PriOCH2- Me Me H Tz 11 MeOCH(Me)- Me Me H CO2H 12 MeOCH(Me)- Me Me H Tz 13 MeOCH2CH2- Me Me H CO2H 14 MeOCH2CH2- Me Me H Tz 15 EtOCH2CH2- Me Me H CO2H 16 EtOCH2CH2- Me Me H Tz 17 MeSCH2- Me Me H CO2H 18 MeSCH2- Me Me H Tz 19 EtSCH2- Me Me H CO2H 20 EtSCH2- Me Me H Tz 21 MeSCH(Me)- Me Me H CO2H 22 MeSCH(Me)- Me Me H Tz 23 MeS- Me Me H CO2H 24 MeS- Me Me H Tz 25 EtS- Me Me H CO2H 26 EtS- Me Me H Tz 27 PrS- Me Me H CO2H 28 PrS- Me Me H Tz 29 MeOCH2- Me Et H CO2H 30 MeOCH2- Me Et H Tz 31 EtOCH2- Me Et H CO2H 32 EtOCH2- Me Et H Tz 33 PrOCH2- Me Et H CO2H 34 PrOCH2- Me Et H Tz 35 BuOCH2- Me Et H CO2H 36 BuOCH2- Me Et H Tz 37 PriOCH2- Me Et H CO2H 38 PriOCH2- Me Et H Tz 39 MeOCH(Me)- Me Et H CO2H 40 MeOCH(Me)- Me Et H Tz 41 MeOCH2CH2- Me Et H CO2H 42 MeOCH2CH2- Me Et H Tz 43 EtOCH2CH2- Me Et H CO2H 44 EtOCH2CH2- Me Et H Tz 45 MeSCH2- Me Et H CO2H 46 MeSCH2- Me Et H Tz 47 EtSCH2- Me Et H CO2H 48 EtSCH2- Me Et H Tz 49 MeSCH(Me)- Me Et H CO2H 50 MeSCH(Me)- Me Et H Tz 51 MeS- Me Et H CO2H 52 MeS- Me Et H Tz 53 EtS- Me Et H CO2H 54 EtS- Me Et H Tz 55 PrS- Me Et H CO2H 56 PrS- Me Et H Tz 57 MeOCH2- Et Et H CO2H 58 MeOCH2- Et Et H Tz 59 EtOCH2- Et Et H CO2H 60 EtOCH2- Et Et H Tz 61 PrOCH2- Et Et H CO2H 62 PrOCH2- Et Et H Tz 63 BuOCH2- Et Et H CO2H 64 BuOCH2- Et Et H Tz 65 PriOCH2- Et Et H CO2H 66 PriOCH2- Et Et H Tz 67 MeOCH(Me)- Et Et H CO2H 68 MeOCH(Me)- Et Et H Tz 69 MeOCH2CH2- Et Et H CO2H 70 MeOCH2CH2- Et Et H Tz 71 EtOCH2CH2- Et Et H CO2H 72 EtOCH2CH2- Et Et H Tz 73 MeSCH2- Et Et H CO2H 74 MeSCH2- Et Et H Tz 75 EtSCH2- Et Et H CO2H 76 EtSCH2- Et Et H Tz 77 MeSCH(Me)- Et Et H CO2H 78 MeSCH(Me)- Et Et H Tz 79 MeS- Et Et H CO2H 80 MeS- Et Et H Tz 81 EtS- Et Et H CO2H 82 EtS- Et Et H Tz 83 PrS- Et Et H CO2H 84 PrS- Et Et H Tz 85 MeOCH2- Me Me Pom CO2H 86 MeOCH2- Me Me Pom Tz 87 EtOCH2- Me Me Pom CO2H 88 EtOCH2- Me Me Pom Tz 89 MeSCH2- Me Me Pom CO2H 90 MeSCH2- Me Me Pom Tz 91 MeS- Me Me Pom CO2H 92 MeS- Me Me Pom Tz 93 EtS- Me Me Pom CO2H 94 EtS- Me Me Pom Tz 95 MeOCH2- Me Me Mod CO2H 96 MeOCH2- Me Me Mod Tz 97 EtOCH2- Me Me Mod CO2H 98 EtOCH2- Me Me Mod Tz 99 MeSCH2- Me Me Mod CO2H 100 MeSCH2- Me Me Mod Tz 101 MeS- Me Me Mod CO2H 102 MeS- Me Me Mod Tz 103 EtS- Me Me Mod CO2H 104 EtS- Me Me Mod Tz 105 MeOCH2- Me Me CH2OCO2Et CO2H 106 MeOCH2- Me Me CH2OCO2Et Tz 107 EtOCH2- Me Me CH2OCO2Et CO2H 108 EtOCH2- Me Me CH2OCO2Et Tz 109 MeSCH2- Me Me CH2OCO2Et CO2H 110 MeSCH2- Me Me CH2OCO2Et Tz 111 MeS- Me Me CH2OCO2Et CO2H 112 MeS- Me Me CH2OCO2Et Tz 113 EtS- Me Me CH2OCO2Et CO2H 114 EtS- Me Me CH2OCO2Et Tz 115 MeOCH2- Me Me CH2OCO2Pri CO2H 116 MeOCH2- Me Me CH2OCO2Pri Tz 117 EtOCH2- Me Me CH2OCO2Pri CO2H 118 EtOCH2- Me Me CH2OCO2Pri Tz 119 MeSCH2- Me Me CH2OCO2Pri CO2H 120 MeSCH2- Me Me CH2OCO2Pri Tz 121 MeS- Me Me CH2OCO2Pri CO2H 122 MeS- Me Me CH2OCO2Pri Tz 123 EtS- Me Me CH2OCO2Pri CO2H 124 EtS- Me Me CH2OCO2Pri Tz 125 MeOCH2- Me Me CH(Me)OCO2Et CO2H 126 MeOCH2- Me Me CH(Me)OCO2Et Tz 127 EtOCH2- Me Me CH(Me)OCO2Et CO2H 128 EtOCH2- Me Me CH(Me)OCO2Et Tz 129 MeSCH2- Me Me CH(Me)OCO2Et CO2H 130 MeSCH2- Me Me CH(Me)OCO2Et Tz 131 MeS- Me Me CH(Me)OCO2Et CO2H 132 MeS- Me Me CH(Me)OCO2Et Tz 133 EtS- Me Me CH(Me)OCO2Et CO2H 134 EtS- Me Me CH(Me)OCO2Et Tz 135 MeOCH2- Me Me CH(Me)OCO2Pri CO2H 136 MeOCH2- Me Me CH(Me)OCO2Pri Tz 137 EtOCH2- Me Me CH(Me)OCO2Pri CO2H 138 EtOCH2- Me Me CH(Me)OCO2Pri Tz 139 MeSCH2- Me Me CH(Me)OCO2Pri CO2H 140 MeSCH2- Me Me CH(Me)OCO2Pri Tz 141 MeS- Me Me CH(Me)OCO2Pri CO2H 142 MeS- Me Me CH(Me)OCO2Pri Tz 143 EtS- Me Me CH(Me)OCO2Pri CO2H 144 EtS- Me Me CH(Me)OCO2Pri Tz 145 MeOCH2- Me Me Phth CO2H 146 MeOCH2- Me Me Phth Tz 147 EtOCH2- Me Me Phth CO2H 148 EtOCH2- Me Me Phth Tz 149 MeSCH2- Me Me Phth CO2H 150 MeSCH2- Me Me Phth Tz 151 MeS- Me Me Phth CO2H 152 MeS- Me Me Phth Tz 153 EtS- Me Me Phth CO2H 154 EtS- Me Me Phth Tz 155 MeOCH2- Me Me Me CO2H 156 MeOCH2- Me Me Me Tz 157 EtOCH2- Me Me Et CO2H 158 EtOCH2- Me Me Et Tz 159 PrOCH2- Me Me Pr CO2H 160 PrOCH2- Me Me Pr Tz 161 PriOCH2- Me Me Pri CO2H 162 PriOCH2- Me Me Pri Tz 163 MeOCH(Me)- Me Me Me CO2H 164 MeOCH(Me)- Me Me Me Tz 165 MeSCH2- Me Me Et CO2H 166 MeSCH2- Me Me Et Tz 167 MeS- Me Me Et CO2H 168 MeS- Me Me Et Tz 169 EtS- Me Me Et CO2H 170 EtS- Me Me Et Tz 171 PrS- Me Me Et CO2H 172 PrS- Me Me Et Tz 173 EtOCH(Me)- Me Me H CO2H 174 EtOCH(Me)- Me Me H Tz 175 EtOCH(Me)- Me Me Pom CO2H 176 EtOCH(Me)- Me Me Pom Tz 177 EtOCH(Me)- Me Me Mod CO2H 178 EtOCH(Me)- Me Me Mod Tz 179 EtOCH(Me)- Me Me Et CO2H 180 EtOCH(Me)- Me Me Et Tz 181 HOCH2- Me Me H CO2H 182 HOCH2- Me Me H Tz 183 HOCH2- Me Me Et CO2H 184 HOCH2- Me Me Et Tz 185 MeOCH2- Me Et Pom CO2H 186 MeOCH2- Me Et Pom Tz 188 MeSCH2- Me Et Pom Tz 189 MeS- Me Et Pom CO2H 190 MeS- Me Et Pom Tz 191 MeOCH2- Me Et Mod CO2H 192 MeOCH2- Me Et Mod Tz 193 MeSCH2- Me Et Mod CO2H 194 MeSCH2- Me Et Mod Tz 195 MeS- Me Et Mod CO2H 196 MeS- Me Et Mod Tz 197 EtS- Me Et Mod CO2H 198 EtS- Me Et Mod Tz 199 MeOCH2- Me Et CH2OCO2Et CO2H 200 MeOCH2- Me Et CH2OCO2Et Tz 201 MeSCH2- Me Et CH2OCO2Et CO2H 202 MeSCH2- Me Et CH2OCO2Et Tz 203 MeS- Me Et CH2OCO2Et CO2H 204 MeS- Me Et CH2OCO2Et Tz 205 MeOCH2- Me Et CH2OCO2Pri CO2H 206 MeOCH2- Me Et CH2OCO2Pri Tz 207 MeSCH2- Me Et CH2OCO2Pri CO2H 208 MeSCH2- Me Et CH2OCO2Pri Tz 209 MeS- Me Et CH2OCO2Pri CO2H 210 MeS- Me Et CH2OCO2Pri Tz 211 EtS- Me Et CH2OCO2Pri Tz 212 MeOCH2- Me Et CH(Me)OCO2Et CO2H 213 MeOCH2- Me Et CH(Me)OCO2Et Tz 214 MeSCH2- Me Et CH(Me)OCO2Et CO2H 215 MeSCH2- Me Et CH(Me)OCO2Et Tz 216 MeS- Me Et CH(Me)OCO2Et CO2H 217 MeS- Me Et CH(Me)OCO2Et Tz 218 MeOCH2- Me Et CH(Me)OCO2Pri CO2H 219 MeOCH2- Me Et CH(Me)OCO2Pri Tz 220 MeSCH2- Me Et CH(Me)OCO2Pri CO2H 221 MeSCH2- Me Et CH(Me)OCO2Pri Tz 222 MeS- Me Et CH(Me)OCO2Pri CO2H 223 MeS- Me Et CH(Me)OCO2Pri Tz 224 MeOCH2- Me Et Phth CO2H 225 MeOCH2- Me Et Phth Tz 226 MeSCH2- Me Et Phth CO2H 227 MeSCH2- Me Et Phth Tz 228 MeS- Me Et Phth CO2H 229 MeS- Me Et Phth Tz 230 MeOCH2- Me H H CO2H 231 MeOCH2- Me H H Tz 232 EtOCH2- Me H H CO2H 233 EtOCH2- Me H H Tz 234 MeOCH(Me)- Me H H CO2H 235 MeOCH(Me)- Me H H Tz 236 MeSCH2- Me H H CO2H 237 MeSCH2- Me H H Tz 238 EtSCH2- Me H H CO2H 239 EtSCH2- Me H H Tz 240 MeSCH(Me)- Me H H CO2H 241 MeSCH(Me)- Me H H Tz 242 MeS- Me H H CO2H 243 MeS- Me H H Tz 244 EtS- Me H H CO2H 245 EtS- Me H H Tz 246 MeOCH2- Me H Pom CO2H 247 MeOCH2- Me H Pom Tz 248 MeSCH2- Me H Pom CO2H 249 MeSCH2- Me H Pom Tz 250 MeS- Me H Pom CO2H 251 MeS- Me H Pom Tz 252 MeOCH2- Me H Mod CO2H 253 MeOCH2- Me H Mod Tz 254 MeSCH2- Me H Mod CO2H 255 MeSCH2- Me H Mod Tz 256 MeS- Me H Mod CO2H 257 MeS- Me H Mod Tz 258 EtS- Me H Mod CO2H 259 EtS- Me H Mod Tz 260 MeOCH2- Me H CH2OCO2Et Tz 261 MeSCH2- Me H CH2OCO2Et CO2H 262 MeSCH2- Me H CH2OCO2Et Tz 263 MeS- Me H CH2OCO2Et Tz 264 MeOCH2- Me H CH2OCO2Pri CO2H 265 MeOCH2- Me H CH2OCO2Pri Tz 266 MeSCH2- Me H CH2OCO2Pri CO2H 267 MeSCH2- Me H CH2OCO2Pri Tz 268 MeS- Me H CH2OCO2Pri CO2H 269 MeS- Me H CH2OCO2Pri Tz 270 MeOCH2- Me H CH(Me)OCO2Et Tz 271 MeSCH2- Me H CH(Me)OCO2Et CO2H 272 MeSCH2- Me H CH(Me)OCO2Et Tz 273 MeS- Me H CH(Me)OCO2Et CO2H 274 MeS- Me H CH(Me)OCO2Et Tz 275 MeOCH2- Me H CH(Me)OCO2Pri Tz 276 MeSCH2- Me H CH(Me)OCO2Pri Tz 277 MeS- Me H CH(Me)OCO2Pri Tz 278 MeOCH2- Me H Phth Tz 279 MeSCH2- Me H Phth Tz 280 MeS- Me H Phth CO2H 281 MeS- Me H Phth Tz 282 MeOCH2- H H H Tz 283 EtOCH2- H H H CO2H 284 EtOCH2- H H H Tz 285 MeOCH(Me)- H H H Tz 286 MeSCH2- H H H CO2H 287 MeSCH2- H H H Tz 288 EtSCH2- H H H CO2H 289 EtSCH2- H H H Tz 290 MeSCH(Me)- H H H CO2H 291 MeSCH(Me)- H H H Tz 292 MeS- H H H CO2H 293 MeS- H H H Tz 294 EtS- H H H CO2H 295 EtS- H H H Tz 296 MeOCH2- H H Pom Tz 297 MeSCH2- H H Pom CO2H 298 MeSCH2- H H Pom Tz 299 MeS- H H Pom Tz 300 MeOCH2- H H Mod CO2H 301 MeOCH2- H H Mod Tz 302 MeSCH2- H H Mod CO2H 303 MeSCH2- H H Mod Tz 304 MeS- H H Mod CO2H 305 MeS- H H Mod Tz 306 EtS- H H Mod CO2H 307 EtS- H H Mod Tz 308 MeOCH2- H H CH2OCO2Et Tz 309 MeSCH2- H H CH2OCO2Et Tz 310 MeS- H H CH2OCO2Et Tz 311 MeOCH2- H H CH2OCO2Pri Tz 312 MeSCH2- H H CH2OCO2Pri Tz 313 MeS- H H CH2OCO2Pri Tz 314 MeOCH2- H H CH(Me)OCO2Et Tz 315 MeSCH2- H H CH(Me)OCO2Et Tz 316 MeS- H H CH(Me)OCO2Et Tz 317 MeOCH2- H H CH(Me)OCO2Pri Tz 318 MeSCH2- H H CH(Me)OCO2Pri Tz 319 MeS- H H CH(Me)OCO2Pri Tz 320 MeOCH2- H H Phth Tz 321 MeSCH2- H H Phth Tz 322 MeS- H H Phth CO2H 323 MeS- H H Phth Tz 324 EtOCH2- Me H Pom CO2H 325 EtOCH2- Me H Pom Tz 326 EtOCH2- Me H Mod CO2H 327 EtOCH2- Me H Mod Tz 328 EtOCH2- Me H CH2OCO2Et CO2H 329 EtOCH2- Me H CH2OCO2Et Tz 330 EtOCH2- Me H CH2OCO2Pri CO2H 331 EtOCH2- Me H CH2OCO2Pri Tz 333 EtOCH2- Me H CH(Me)OCO2Pri Tz 334 EtOCH2- Me H Phth CO2H 335 EtOCH2- Me H Phth Tz 336 EtOCH2- H H Pom CO2H 337 EtOCH2- H H CH2OCO2Et Tz 338 EtOCH2- H H CH(Me)OCO2Et Tz 339 EtOCH2- H H Phth Tz 340 MeOCH2- H H H CO2H ────────────────────────────────── 上記表において、略号は以下の基を示す。
【００２３】Bu ：ブチル基 Et ：エチル基 Me ：メチル基 Mod ：(5- メチル-2- オキソ-1,3- ジオキソレン-4- イ
ル）メチル基 Phth：フタリジル基 Pom ：ピバロイルオキシメチル基 Pr ：プロピル基 Pri ：イソプロピル基 Tz：テトラゾール−５−イル基。
【００２４】また、上記表において、好適には、例示化
合物番号Ｎｏ．１、２、３、４、５、６、９、１０、１
１、１２、１７、１８、１９、２０、２３、２４、２
５、２６、２７、２８、８５、８６、８７、８８、８
９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９
７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１
０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１
０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１
６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２
２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２
８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３
４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４
０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４
６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５
２、１５３、２３０、２３１、２３２、２３３、２３
６、２３７、２４２、２４３、２４４、２４５、２４
６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５
２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５
８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６
４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７
０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７
６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８
２、２８３、２８４、２８６、２８７、２８８、２８
９、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９
７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０
３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０
９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１
５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２
１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２
７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３
３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９
および３４０の化合物である。
【００２５】さらに好適には、例示化合物番号Ｎｏ．
１、２、３、４、１７、１８、１９、２０、２３、２
４、２５、２６、８５、８６、８７、８８、８９、９
０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９
８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、
１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１
１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１
７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２
３、１２４、２３１、２３３、２４７、２５３、２６
０、２６５、２７０、２７５、２７８、２８２、２８
４、２９６、３０１、３０８、３１１、３１４、３１
７、３２０、３２５、３２７、３２９、３３１、３３
３、３３５、３３７、３３８および３３９の化合物であ
る。
【００２６】特に好適には、例示化合物番号Ｎｏ．２、
４、２６、８６、８８、９４、９６、９８、１０４、１
０６、１０８、１１４、１１６、１１８および１２４の
化合物である。本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物
は、以下のＡ−Ｃ法に従って容易に製造される。
【００２７】
【化４】
【００２８】
【化５】
【００２９】
【化６】
【００３０】上記式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ
5 、Ｒ6 及びＸは、前述したものと同意義を示し、Ｒ1a
は、Ｘが酸素原子を示す場合は、水素原子、Ｃ1 −Ｃ6
アルキル基またはＣ3 −Ｃ6 シクロアルキル基を示し、
Ｘが硫黄原子を示す場合は、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基、Ｃ
3 −Ｃ6 シクロアルキル基またはメルカプト基の保護基
を示し、Ｒ1bは、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基またはＣ3 −Ｃ
6 シクロアルキル基を示し、Ｒ5aは、カルボキシ基の保
護基を示し、Ｒ6aは、保護されたカルボキシ基、保護さ
れたテトラゾリル基、シアノ基、カルバモイル基または
Ｃ1 −Ｃ6 アルキルカルバモイル基（好適には、ｔ−ブ
チルカルバモイル基またはｔ−ペンチルカルバモイル
基）を示し、Ｒ7 は、水素原子、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基
（好適には、メチルまたはエチル基）またはＣ6 −Ｃ10
アリール基（好適には、フエニル基）を示し、Ｒ8 は、
Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基（特に好適には、メチル基）また
はハロゲノーＣ1 −Ｃ6 アルキル基（例えば、トリフル
オロメチル、トリクロルメチル、２，２，２−トリクロ
ルエチル基等、好適には、トリフルオロメチル基）また
はＣ1−Ｃ6 アルキル、ハロゲンもしくはニトロで置換
されてもよいフエニル基（特に好適には、フエニル、ｐ
−トリル、ｐ−クロルフエニル、ｐ−ブロモフエニルま
たはｐ−ニトロフエニル基）を示し、Ｙは、ハロゲン原
子（好適には、塩素原子，臭素原子または沃素原子）を
示し、Ｍは、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリ
ウム、カリウム等、好適には、リチウムまたはナトリウ
ム）を示す。
【００３１】Ｒ1aのメルカプト基の保護基は、例えば、
ジフエニルメチル、ビス（４−メチルフエニル）メチ
ル、ビス（４−メトキシフエニル）メチル、トリチルの
ようなＣ1 −Ｃ4 アルキルまたはＣ1 −Ｃ4 アルコキシ
で置換されてもよいアラルキル基（特に、Ｃ13−Ｃ19ア
ラルキル基）であり得、好適には、トリチル基である。
【００３２】Ｒ5aまたはＲ7aのカルボキシ基の保護基
は、前述したＲ5 におけるカルボキシ基の保護基と同様
のものである。Ｒ6aのテトラゾリル基の保護基は、例え
ば、Ｃ7 −Ｃ19アラルキル基（例えば、ベンジル、ジフ
ェニルメチル、トリチル基、好適には、トリチル基）で
ある。
【００３３】Ａ法は、化合物(I) を製造する方法であ
る。第Ａ１工程は、一般式(IV)を有する化合物を製造す
る工程で、不活性溶剤中、一般式(II)を有する化合物と
一般式(III) を有する化合物を塩基の存在下、反応させ
ることにより達成される。
【００３４】使用される不活性溶剤は、反応に関与しな
ければ、特に制限されず、例えば、ベンゼン、トルエン
のような炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類、メタノール、エタノール、ｔ−ブ
タノールのようなアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル
−２−ピロリジノンのようなアミド類、アセトン、２−
ブタノンのようなケトン類、アセトニトリルのようなニ
トリル類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド
類であり得、好適には、アミド類、ケトン類、ニトリル
類またはスルホキシド類である。使用される塩基は、好
適には、炭酸ナトリウム，炭酸カリウムのようなアルカ
リ金属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水
素化リチウムのようなアルカリ金属水素化物、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブ
トキシド、リチウムメトキシドのようなアルコキシアル
カリ金属、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような
アルカリ金属重炭酸塩であり、さらに好適には、アルカ
リ金属炭酸塩、アルカリ金属水素化物またはアルコキシ
アルカリ金属である。
【００３５】反応温度は、原料化合物(II)および(III)
、溶剤並びに塩基の種類等により異なるが、通常−１
０℃乃至１００℃（好適には０℃乃至８０℃）であり、
反応時間は、反応温度等により異なるが、３０分間乃至
２４時間（好適には１乃至１６時間）である。反応終了
後、本反応の目的化合物(IV)は、常法に従って、反応混
合物から採取される。例えば、溶剤を減圧留去後、残留
物に水を加え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒
で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶媒を留
去することにより得ることができ、必要ならば、常法、
例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに
精製することができる。
【００３６】第Ａ２工程は、所望により行う工程であ
り、 反応（ａ）：Ｒ5aおよびＲ6aに含まれるカルボキシ基の
保護基を、選択的にまたは非選択的に除去する反応、 反応（ｂ）：Ｒ6aに含まれるテトラゾリル基の保護基を
除去する反応、 反応（ｃ）：Ｒ6aのシアノ基、カルバモイル基またはＣ
1 −Ｃ6 アルキルカルバモイル基をテトラゾリル基に変
換する反応、 反応（ｄ）：Ｒ5 が水素原子である化合物またはＲ6 が
カルボキシ基である化合物のカルボキシ基を保護する反
応 反応（ｅ）：Ｒ1aに含まれるメルカプト基の保護基を除
去する反応、 反応（ｆ）：Ｒ1aが水素原子である場合、水酸基または
メルカプト基をアシル化する反応、 を含み、上記反応は、適宜順序を変えて行われる。
【００３７】反応（ａ）：反応（ａ）におけるカルボキ
シ保護基を除去する反応は、保護基の種類により異な
り、有機合成化学でよく知られている方法で行われる。
【００３８】カルボキシ基の保護基がベンジルのような
アラルキルの場合には、不活性溶媒（好適には、メタノ
ール、エタノールのようなアルコール類または酢酸のよ
うなカルボン酸類）中、接触還元触媒（好適には、パラ
ジウム−炭素または酸化白金）の存在下、水素圧が常圧
乃至５気圧のもとで接触還元することにより、相当する
保護基が除去される。
【００３９】カルボキシ基の保護基がｔ−ブチルまたは
ジフェニルメチル基である場合には、不活性溶剤（好適
には、メタノール、エタノールのようなアルコール類、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、
水または水と上記有機溶剤との混合溶剤）中、酸（好適
には、塩化水素，硫酸のような鉱酸またはトリフルオロ
酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のよ
うな有機酸）と反応させることにより、相当する保護基
が除去される。
【００４０】カルボキシ基の保護基がエステル残基であ
る場合には、不活性溶剤（好適には、メタノール、エタ
ノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、水または水と上記有機溶
剤との混合溶剤）中、塩基（好適には、水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物または炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの
ようなアルカリ金属炭酸塩）と、反応させ、加水分解に
よって、相当する保護基が除去される。
【００４１】反応温度は、除去する方法、溶媒等により
異なるが、通常０℃乃至１００℃（好適には室温乃至６
０℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なる
が、３０分間乃至２４時間（好適には１時間乃至１６時
間）である。反応終了後、接触還元による保護基の除去
による場合は、触媒を濾別し、溶媒を留去することによ
り、生成物を得ることができ、酸による保護基の除去の
場合には、反応系中に析出する結晶を濾取することまた
は反応混合物を濃縮することにより生成物を得ることが
でき、アルカリ加水分解による保護基の除去の場合に
は、有機溶媒を留去し、酸で中和することにより、水溶
媒中に析出する結晶を濾取することまたは酸で中和し、
生成物を酢酸エチルのような水不混和性有機溶剤で抽出
し、溶剤を留去することによって生成物を得ることがで
きる。必要ならば、再結晶、カラムクロマトグラフィー
等で精製される。また、反応条件を選択することによっ
て、Ｒ5aとＲ6aに含まれる保護基を選択して除去するこ
とができる。
【００４２】反応（ｂ）：反応（ｂ）におけるＲ6aに含
まれるテトラゾリル基の保護基を除去する反応は、保護
基の種類によって異なるが、有機合成化学において一般
に広く知られている方法によって行われる。保護基がト
リチル基の場合には、不活性溶剤（好適には、水；ギ
酸，酢酸のような有機酸類；テトラヒドロフラン，ジオ
キサン等のエーテル類；メタノール，エタノール等のア
ルコール類及びこれらの混合溶剤）中、酸で処理するこ
とにより達成される。
【００４３】使用される酸は、ギ酸、酢酸、蓚酸、メタ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ
酢酸のような有機酸及び塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸のような無機酸であり得、好適には、酢酸、トリフル
オロ酢酸、塩酸である。
【００４４】反応温度は、通常０乃至１２０℃（好適に
は、１０乃至１００℃）であり、反応時間は、反応温度
等により異なるが、３０分間乃至２４時間（好適には１
乃至１６時間）である。テトラゾリル基の保護基が、ベ
ンジルまたはジフェニルメチル基の場合には、前述のＡ
法の第Ａ２工程の反応（ａ）において、カルボキシ保護
基がアラルキル基である場合の除去方法で説明したパラ
ジウム、酸化白金等を触媒とする接触還元による方法に
より除去できる。
【００４５】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取することができ、例え
ば、前述したＡ法の第Ａ２工程の反応（ａ）と同様の操
作により行われる。
【００４６】反応（ｃ）：反応（ｃ）におけるＲ6aのシ
アノ基をテトラゾリル基に変換する反応は、以下の３つ
の方法によって行われる。 （ｃ−１−１）アルカリ金属アジドとの反応 本反応は、不活性溶剤（好適には、ジオキサン、１，２
−ジメトキシエタンのようなエーテル類、メタノール，
エタノールのようなアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなア
ミド類又はジメチルスルホキシドのようなスルホキシド
類）中、０．５乃至２当量（好適には、１乃至１．２当
量）のアンモニウムハライド（例えば、フッ化アンモニ
ウム、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、好適に
は、塩化アンモニウム）の存在下、相当するシアノ化合
物を１乃至５当量（好適には、１乃至３当量）のアルカ
リ金属アジド（例えば、リチウムアジド、ナトリウムア
ジド、カリウムアジド、好適には、ナトリウムアジド）
と反応させることにより行われる。反応温度は、通常７
０℃乃至１５０℃（好適には９０℃乃至１２０℃）であ
り、反応時間は、反応温度等により異なるが、１０時間
乃至７日間（好適には１日乃至５日間）である。反応終
了後、反応混合物に水と酢酸エチルのような水不混和性
有機溶剤を加え、有機溶剤層を分離し、溶剤を留去する
ことによって生成物を得ることができる。必要ならば、
再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製される。
【００４７】（ｃ−１−２）トリアルキルまたはトリア
リール錫アジドとの反応 本反応は、不活性溶剤（好適には、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ヘプタンのような炭化水素類、ジクロル
メタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、
ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテ
ル類、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル類、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドのようなアミド類又はジメチルスルホキシドの
ようなスルホキシド類）中、相当するシアノ化合物を１
乃至３当量（好適には、１乃至２当量）のトリ（Ｃ1 −
Ｃ6 アルキル）錫アジド（好適には、トリメチル錫アジ
ド、トリブチル錫アジド等）またはトリアリール錫アジ
ド（好適には、トリフェニール錫アジド、トリトリル錫
アジド等）と反応させ、得られた錫付加体を上記溶剤、
メタノール、エタノールのようなアルコール類、水また
は含水アルコール類中、酸（好適には、塩酸、硫酸
等）、塩基（好適には、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭
酸塩等）またはアルカリ金属フッ化物（好適には、フッ
化ナトリウム、フッ化カリウム等）と処理することによ
り行われる。前段の反応では、反応温度は、通常６０℃
乃至１５０℃（好適には８０℃乃至１２０℃）であり、
反応時間は、反応温度等により異なるが、８時間乃至７
日間（好適には１日乃至５日間）であり、後段の処理で
は、反応温度は、通常室温付近であり、反応時間は、反
応温度等により異なるが、３０分間乃至２４時間間（好
適には１時間乃至６時間）である。反応終了後、反応混
合物に水と酢酸エチルのような水不混和性有機溶剤を加
え、水層を酸性にした後、有機溶剤層を分離し、溶剤を
留去することによって生成物を得ることができる。必要
ならば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製さ
れる。
【００４８】（ｃ−１−３）トリアルキルまたはトリア
リール錫ハライドおよびアルカリ金属アジドとの反応 本反応は、トリアルキルまたはトリアリール錫アジドの
代わりに、１乃至３当量（好適には、１乃至２当量）の
トリアルキルまたはトリアリール錫ハライド（好適に
は、トリメチル錫クロライド、トリエチル錫クロライ
ド、トリブチル錫クロライド、トリフェニル錫クロライ
ド等）および１乃至３当量（好適には、１乃至２当量）
のアルカリ金属アジド（好適には、ナトリウムアジド、
リチウムアジド等）を用いる他、上記反応（ｃ−１−
２）と同様に行われる。また、Ｒ6aに含まれるアルキル
カルバモイル基またはカルバモイル基をテトラゾリル基
に変換する反応は、まず、アルキルカルバモイル基また
はカルバモイル基をシアノ基に変換し、ついで、上記反
応により、シアノ基をテトラゾリル基に変換する反応で
ある。このシアノ基に変換する反応は、以下の２つの方
法によって行われる。
【００４９】（ｃ−２−１）ハロゲン化剤との反応（ア
ルキルカルバモイル基をシアノ基に変換する反応） 本反応は、不活性溶剤（好適には、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ヘプタンのような炭化水素類、ジクロル
メタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル
類）中、相当するアルキルカルバモイル化合物を１乃至
３当量（好適には、１乃至２当量）のハロゲン化剤（好
適には、オキザリルクロライド、オキシ塩化リン、塩化
チオニル等）と反応することにより行われる。反応温度
は、通常−１０℃乃至１００℃（好適には０℃乃至５０
℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、
１０分間乃至１６時間間（好適には３０分間乃至６時
間）である。反応終了後、反応混合物に重曹水のような
弱塩基性水溶液と酢酸エチルのような水不混和性有機溶
剤を加え、有機溶剤層を分離し、溶剤を留去することに
よって生成物を得ることができる。必要ならば、再結
晶、カラムクロマトグラフィー等で精製される。
【００５０】（ｃ−２−２）脱水剤との反応（カルバモ
イル基をシアノ基に変換する反応） 本反応は、不活性溶剤（好適には、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ヘプタンのような炭化水素類、ジクロル
メタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチルのようなエステル
類）中、有機アミン（好適には、トリエチルアミン、ピ
リジン、Ｎ−メチルモルホリン等）の存在下、相当する
カルバモイル化合物を脱水剤（好適には、無水酢酸、ト
リフルオロ酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トリフ
ルオロメタンスルホン酸無水物、塩化チオニル等）と反
応することにより行われる。反応温度および反応時間
は、通常−１０℃乃至１００℃（好適には０℃乃至５０
℃）および１０分間乃至１６時間間（好適には３０分間
乃至６時間）である。反応終了後、反応混合物に重曹水
のような弱塩基性水溶液と酢酸エチルのような水不混和
性有機溶剤を加え、有機溶剤層を分離し、溶剤を留去す
ることによって生成物を得ることができる。必要なら
ば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製され
る。
【００５１】反応（ｄ）：反応（ｄ）におけるカルボキ
シ基を保護する反応も、有機合成化学でよく知られてい
る方法で行われる。
【００５２】例えば、不活性溶剤中、塩基の存在下、相
当するカルボン酸を、式 Ｒ5a−Ｚ (X) ［式中、Ｒ5aは、前述したものと同意義を示し、Ｚは塩
素原子、臭素原子、沃素原子のようなハロゲン原子また
は式−ＯＳＯ3 Ｒ5a（式中、Ｒ5aは、前述したものと同
意義を示す。）を有する基を示す。］を有する化合物と
反応させることによって行われる。使用される不活性溶
剤は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジクロルメ
タン、１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化
水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン
類、アセトニトリルのようなニトリル類であり得、好適
には、アミド類またはケトン類である。
【００５３】使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウ
ム，炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、重炭酸
ナトリウム、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重炭
酸塩、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリ
ウムのようなアルカリ金属水素化物、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミ
ンのような第三級アミンであり得、好適には、アルカリ
金属炭酸塩または第三級アミンである。反応温度、反応
時間等の反応条件および反応生成物の採取方法は、前記
Ａ法第Ａ１工程のそれらと同様である。また、カルボキ
シ基の保護基がＣ1 −Ｃ6 アルキル基の場合には、相当
するカルボン酸をメタノール、エタノール、プロパノー
ル、ヘキサノールのようなＣ1−Ｃ6 アルコール中、塩
化水素、硫酸のような酸触媒の存在下、０℃乃至１００
℃で１時間乃至２４時間反応させること、または相当す
るカルボン酸を、不活性溶剤（好適には、ジクロルメタ
ン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベン
ゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類等）中、ハロ
ゲン化剤（例えば五塩化リン、塩化チオニル、塩化オキ
ザリル等）と室温付近で３０分間乃至５時間処理し、相
当する酸ハライドに導いた後、塩基（例えば、トリエチ
ルアミンのような有機アミン等）の存在下、相当するア
ルコール体（ｔ−ブチルエステルを製造する際は、ｔ−
ブトキシカリウムが望ましい。）と室温付近で３０分間
乃至１０時間反応することによって行われる。目的化合
物は常法、例えば、Ａ法の第Ａ１工程と同様な方法で採
取される。
【００５４】反応（ｅ）：反応（ｅ）におけるＲ1aに含
まれるメルカプト基の保護基を除去する反応は、酸（例
えば、トリフルオロ酢酸、臭化水素酸−酢酸等）と処理
することにより達成され、前記反応（ａ）におけるカル
ボキシ基の保護基を酸と処理する除去反応と同様に行わ
れる。
【００５５】反応（ｆ）：反応（ｆ）におけるアシル化
反応は、不活性溶剤（好適には、ジクロルメタン、クロ
ロホルムのようなハロゲン化炭化水素，酢酸エチルのよ
うなエステル類、テトラヒドロフラン，ジオキサンのよ
うなエーテル類）中、塩基（好適には、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、ジイソプロピルエ
チルアミンのような有機三級アミン類）存在下、アセチ
ルクロライド、プロピオニルクロライド、ブチリルブロ
マイド、バレリルクロライド、ヘキサノイルクロライド
のようなＣ2 −Ｃ6 アルカノイルハライド、ギ酸と酢酸
の混合酸無水物または無水酢酸、無水プロピオン酸、無
水バレリル酸、無水ヘキサン酸のようなＣ2 −Ｃ6 カル
ボン酸無水物を反応させることにより行われる。反応温
度は、０℃乃至１２０℃（好適には、０℃乃至８０℃）
であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、１乃
至２４時間（好適には、１乃至１６時間）である。反応
終了後、反応生成物は、常法により反応混合物から採取
することができ、例えば、前述したＡ法の第Ａ１工程の
化合物を採取する方法と同様の操作により行われる。
【００５６】この反応おいて、イミダゾール環４位の置
換基中に存在する水酸基に影響することなくアシル化す
るには、Ｒ3 およびＲ4 がアルキル基であり、水酸基ま
たはメルカプト基がＲ2 の第１級炭素原子または第２級
炭素原子（例えば、−ＣＨ2 −、 −ＣＨ（ＣＨ3 ）−
等）に結合している化合物が好ましい。また、Ｒ3 およ
びＲ4 が水素原子であり、水酸基またはメルカプト基が
Ｒ2 の第２級炭素原子または第３級炭素原子に結合して
いる化合物またはＲ3 がアルキル基であり、Ｒ4 が水素
原子であり、水酸基またはメルカプト基がＲ2 の第３級
炭素原子に結合している化合物の場合は、相当する化合
物をＣ1 −Ｃ4 アルキルまたはＣ1 −Ｃ4 アルコキシで
置換されてもよいベンジルハライド（例えば、ベンジル
クロライド、ベンジルブロマイド、ｐ−メチルベンジル
クロライド、ｐ−メトキシベンジルクロライド、好適に
は、ベンジルクロライドまたはｐ−メトキシベンジルク
ロライド）と反応させ、イミダゾール環の４位の置換基
に含まれる水酸基を保護した後、上記アシル化反応を行
い、水酸基の保護基を除去することによって好適に行わ
れる。水酸基を保護する反応は、前記Ａ法第Ａ１工程と
同様に行われ、水酸基の保護基を除去する反応は、前記
反応（ａ）におけるカルボキシ基の保護基がアラルキル
の場合の保護基の除去反応と同様に行われる。
【００５７】Ｂ法は、化合物(I) において、Ｒ1 が水素
原子である化合物(IA)を製造する方法である。第Ｂ１工
程は、一般式(VI)を有する化合物を製造する工程で、化
合物(III) と一般式(V) を有する化合物を反応させるこ
とにより達成され、本工程は、前記Ａ法第Ａ１工程と同
様に行われる。
【００５８】第Ｂ２工程は、一般式(IVA) を有する化合
物を製造する工程で、化合物(VI)と一般式(VII) を有す
る化合物を反応させることにより達成される。本反応
は、不活性溶剤中で、１乃至３当量（好適には、１乃至
２当量）の化合物(VII) を用いて行われる。
【００５９】使用される不活性溶剤は、反応に関与しな
ければ特に限定されず、例えば、式Ｒ5aＯＨ（式中、Ｒ
5aは前述したものと同意義を示す。）を有するアルコー
ル類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類、ジクロルメタン、クロロホルムのようなハロゲン
化炭化水素類または上記有機溶剤の混合物であり得、、
好適には、アルコール類またはエーテル類である。反応
温度は、原料化合物等により異なるが、通常−２０℃乃
至８０℃（−１０℃乃至４０℃）であり、反応時間は、
反応温度等により異なるが、３０分間乃至２４時間（好
適には、１乃至１６時間）である。反応終了後、反応生
成物(IVA) は、常法に従って反応混合物から採取され
る。例えば、反応溶液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチ
ルのような水不混和性有機溶剤と水に溶かし、有機溶剤
を分離し、無水硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥
し、溶剤を留去することにより得ることができ、必要な
らば、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィ
ー等でさらに精製することができる。
【００６０】第Ｂ３工程は、化合物(IVA) から化合物(I
A)を製造する工程であり、前記Ａ法の第Ａ２工程の反応
（ａ）−（ｄ）と同様に行われる。
【００６１】Ｃ法は、化合物(I) において、Ｒ1 がＣ1
−Ｃ6 アルキル基またはＣ3 −Ｃ6シクロアルキル基で
ある化合物(IB)を製造する方法である。第Ｃ１工程は、
一般式(VIII)を有する化合物を製造する工程で、不活性
溶剤中、塩基の存在下、一般式(IVB) を有する化合物を
１乃至３当量（好適には、１乃至２当量）の一般式 （Ｒ8 ＳＯ2 ）2 Ｏ (XI) または Ｒ8 ＳＯ2 Ｙ (XIA) （式中、Ｒ8 およびＹは、前述したものと同意義を示
す。）有する化合物と反応させることによって達成され
る。
【００６２】使用される塩基は、好適には、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルア
ミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］
−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］
−７−ウンデセン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．
２］オクタンのような有機アミン類であり、特に好適に
は、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミ
ンである。また、塩基の量は、１乃至３当量（好適に
は、１乃至２当量）である。
【００６３】使用される不活性溶剤は、反応に関与しな
ければ特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、
ヘキサンのような炭化水素類、ジクロルメタン、クロロ
ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類、酢酸エチルのようなエステル類であり得、好適に
は、ハロゲン化炭化水素類またはエーテル類である。反
応温度は、原料化合物等により異なるが、通常−１０℃
乃至８０℃（０℃乃至５０℃）であり、反応時間は、反
応温度等により異なるが、１乃至２４時間（好適には、
４乃至１６時間）である。
【００６４】反応終了後、反応生成物(VIII)は、常法に
従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合物
に酢酸エチルのような水不混和性有機溶剤と水を加え、
有機溶剤層を分離し、無水硫酸マグネシウムのような乾
燥剤で乾燥し、溶剤を留去することにより得ることがで
き、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラムクロマ
トグラフィー等でさらに精製することができる。
【００６５】この反応おいて、Ｒ3 およびＲ4 がアルキ
ル基であり、水酸基がＲ2 の第１級炭素原子または第２
級炭素原子（例えば、−ＣＨ2 −、 −ＣＨ（ＣＨ3 ）−
等）に結合している化合物が好ましい。また、Ｒ3 およ
びＲ4 が水素原子であり、水酸基がＲ2 の第２級炭素原
子または第３級炭素原子に結合している化合物、または
Ｒ3 がアルキル基であり、Ｒ4 が水素原子であり、水酸
基がＲ2 の第３級炭素原子に結合している化合物の場合
は、相当する化合物をＣ1 −Ｃ4 アルキルまたはＣ1 −
Ｃ4 アルコキシで置換されてもよいベンジルハライド
（例えば、ベンジルクロライド、ベンジルブロマイド、
ｐ−メチルベンジルクロライド、ｐ−メトキシベンジル
クロライド、好適には、ベンジルクロライドまたはｐ−
メトキシベンジルクロライド）と反応させ、イミダゾー
ル環の４位の置換基に含まれる水酸基を保護した後、上
記スルホニル化反応を行い、水酸基の保護基を除去する
ことによって好適に行われる。水酸基を保護する反応
は、前記Ａ法第Ａ１工程と同様に行われ、水酸基の保護
基を除去する反応は、前記Ａ法第Ａ２工程の反応（ａ）
におけるカルボキシ基の保護基がアラルキルの場合の保
護基の除去反応と同様に行われる。
【００６６】第Ｃ２工程は、一般式(IVC) を有する化合
物を製造する工程で、不活性溶剤中、化合物(VIII)を１
乃至３当量（好適には、１乃至２当量）の化合物(IX)と
反応させることによって達成される。
【００６７】使用される不活性溶剤は、反応に関与しな
ければ特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、
ヘキサンのような炭化水素類、ジクロルメタン、クロロ
ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールのような
アルコール類（化合物(IX)がアルカリ金属アルコキシド
の場合は、好適には、使用するアルコキシドに由来する
アルコール類）、アセトン、メチルエチルケトンのよう
なケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミドのようなアミド類またはジメチル
スルホキシドのようなスルホキシド類であり得、好適に
は、エーテル類、アルコール類、ケトン類またはアミド
類である。反応温度は、原料化合物等により異なるが、
通常−１０℃乃至１２０℃（好適には、０℃乃至１００
℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、
３０分間乃至２４時間（好適には、１乃至１６時間）で
ある。反応終了後、反応生成物(IVC) は、常法、例え
ば、Ａ法第Ａ１工程と同様の方法に従って反応混合物か
ら採取される。
【００６８】第Ｃ３工程は、化合物(IVC) から化合物(I
B)を製造する工程であり、前記Ａ法の第Ａ２工程の反応
（ａ）−（ｄ）と同様に行われる。Ａ法およびＢ法の原
料化合物（II) および（V)は、以下のＤ−Ｇ法により製
造される。
【００６９】
【化７】
【００７０】
【化８】
【００７１】
【化９】
【００７２】
【化１０】
【００７３】上記式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2 、Ｒ3 、 Ｒ
4 、Ｒ5a、Ｒ7 、Ｘ、ＹおよびＭは、前述したものと同
意義を示し、Ｒ9 は、ハロゲン原子または式Ｒ1a- Ｘ-
を有する基（Ｒ1aおよびＸは、前述したものと同意義を
示す。）を示し、Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ6 アルキル基（好適
には、メチルまたはエチル基）を示し、Ｒ11およびＲ12
は、同一または異なって、水素原子またはＣ1 −Ｃ3 ア
ルキル基（ただし、Ｒ11およびＲ12の合計炭素数は３以
下である。）を示し、Ｒ13は、イミダゾリル基の保護基
を示し、Ｒ14は、Ｃ2 −Ｃ6 アルカノイル基を示す。
【００７４】Ｒ13のイミダゾリル基の保護基は、例え
ば、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベン
ジル、ジフェニルメチル、トリチル基のようなニトロ、
Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシで置換されてもよいアラルキル
基、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチ
ル、ブトキシメチル基のようなＣ1 −Ｃ4 アルコキシメ
チル基であり得、好適には、ベンジル、ｐ−ニトロベン
ジル、ｐ−メトキシベンジル、トリチル、メトキシメチ
ル、エトキシメチル基であり、さらに好適には、ベンジ
ル、トリチル基である。
【００７５】Ｄ法は、化合物(II)を製造する方法であ
る。第Ｄ１工程は、オルトエステル体(XII) とジアミノ
マレオニトリル(XIII)を反応させて、イミダゾール−
４，５−ジカルボニトリル(XIV) を製造する工程で、公
知の方法（例えば、ベグランド等、ジャーナル・オブ・
オルガニック・ケミストリー、第39巻、第2341頁(1974
年) ：R. W. Begland et al., J. Org. Chem., 39, 23
41(1974)］に準じて行われる。すなわち、不活性溶剤
（好適には、ベンゼン，トルエン，キシレンのような芳
香族炭化水素類、１，２−ジクロルエタン，四塩化炭素
のようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン，
ジオキサンのようなエーテル類、アセトニトリルのよう
なニトリル類等）中、オルトエステル体(XII) とジアミ
ノマレオニトリル(XIII)を反応させることにより行われ
る。反応温度は、通常５０℃乃至１８０℃（好適には、
８０℃乃至１５０℃）であり、反応時間は、反応温度等
により異なるが、１乃至２４時間（好適には、２乃至１
０時間）である。反応生成物(XIV) は、反応系中に析出
する結晶を濾取することまたは溶媒を留去することによ
り得ることができる。さらに必要なら再結晶、カラムク
ロマトグラフィー等で精製される。
【００７６】第Ｄ２工程は、一般式(XV)を有する化合物
を製造する工程で、化合物(XIV) を塩酸，含水硫酸，含
水硝酸のような含水鉱酸と１乃至２０時間（好適には、
３乃至１７時間）、加熱還流することにより行われる。
反応生成物(XV)は、冷却して析出する結晶を濾取するこ
とまたは溶剤を留去することにより得られる。
【００７７】第Ｄ３工程は、化合物(XV)のカルボキシ基
を保護して、化合物(XVI) を製造する工程であり、前記
Ａ法のＡ２工程の反応（d ）と同様に行われる。
【００７８】第Ｄ４工程は、化合物(II)を製造する工程
で、化合物(XVI) においてＲ9 が式Ｒ1a−Ｘ−を有する
基（式中、Ｒ1aおよびＸは、前述したものと同意義を示
す。）である化合物(XVIA)を還元剤または／および式 Ｒ3a−Ｍｇ−Ｙ (XXV) もしくは／および Ｒ4a−Ｍｇ−Ｙ (XXVA) （式中、Ｙは、前述したものと同意義を示し、Ｒ3aおよ
びＲ4aは、同一または異なって、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基
を示す。）を有するグリニアル試薬と反応させることに
よって達成される。化合物(XVIA)を約３当量以上（好適
には、３乃至４当量）の還元剤と反応させることによ
り、化合物(II)において、Ｒ3 およびＲ4 が水素原子で
ある化合物が製造され、化合物(XVIA)を約２当量の還元
剤と反応させ、次いでグリニアル試薬(XXV) と反応させ
ることにより、化合物(II)において、Ｒ3 がＣ1 −Ｃ6
アルキル基であり、Ｒ4 が水素原子である化合物が製造
され、化合物(XVIA)を約２当量のグリニアル試薬(XXV)
と反応させ、次いでグリニアル試薬(XXVA)と反応させる
ことにより、化合物(II)において、Ｒ3 およびＲ4 が、
同一または異なって、Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基である化合
物が製造され、また、化合物(XVIA)を約３当量以上（好
適には、３乃至４当量）のグリニアル試薬(XXV) または
グリニアル試薬(XXVA)と反応させることにより、化合物
(II)において、Ｒ3 およびＲ4 が、同一のＣ1 −Ｃ6 ア
ルキル基である化合物が製造される。
【００７９】化合物(XVIA)と還元剤の反応は、不活性溶
剤中で、好適に行われる。使用される還元剤は、例え
ば、水素化ジイソブチルアルミニウムのような水素化ア
ルキルアルミニウム、水素化硼素ナトリウム、シアノ水
素化硼素ナトリウムのような水素化硼素塩であり得、好
適には、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化硼素
ナトリウムである。使用される不活性溶剤は、反応に関
与しなければ特に限定されず、例えば、トルエン、ヘキ
サンのような炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類、メタノール、エタノールのよ
うなアルコール類、水または水と上記有機溶剤の混合物
であり得、還元剤の種類により、好適な溶剤は異なる。
例えば、還元剤が水素化アルキルアルミニウムの場合に
は、炭化水素類、エーテル類が好適であり、還元剤が水
素化硼素塩の場合には、アルコール類、水または含水ア
ルコール類が好適である。反応温度は、通常−３０℃乃
至８０℃であり、還元剤が水素化アルキルアルミニウム
の場合には、好適には、−２０℃乃至２０℃であり、還
元剤が水素化硼素塩の場合には、好適には、０℃乃至５
０℃である。反応時間は、還元剤、反応温度等により異
なるが、１乃至２４時間（好適には、５乃至１６時間）
である。
【００８０】化合物（VI）とグリニアル試薬の反応は、
本反応に関与しない不活性溶剤（例えば、ヘキサン、ト
ルエンのような炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテルのようなエーテル類、ジクロロメタンのよ
うなハロゲン化炭化水素類等、好適には、エーテル類ま
たはハロゲン化炭化水素類）中で行われる。反応温度
は、通常、−５０℃乃至１００℃（好適には、−１０℃
乃至５０℃）であり、反応時間は、反応温度等により異
なるが、３０分間乃至２４時間（好適には、１乃至１６
時間）である。
【００８１】反応終了後、各反応の目的物は、常法に従
って反応混合物から採取される。例えば、反応液中に、
水または塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で撹拌
後、不溶物が存在する場合は、それを濾別して、酢酸エ
チルのような水不混和性有機溶剤で抽出し、水洗し、無
水硫酸マグネシウムのような乾燥剤で乾燥し、溶剤を留
去することにより得ることができ、必要ならば、常法、
例えば再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精
製することができる。
【００８２】Ｅ法は、化合物(II)を別途に製造する方法
である。第Ｅ１工程は、化合物(XIV) においてＲ9 が式
Ｒ1a−Ｘ−を有する基（式中、Ｒ1aおよびＸは、前述し
たものと同意義を示す。）である化合物(XIVA)を還元剤
または／およびグリニアル試薬(XXV) もしくは／および
グリニアル試薬(XXVA)と反応させて、一般式(XVII)を有
する化合物を製造する工程であり、前記Ｄ法の第Ｄ４工
程と同様に行われる。
【００８３】約３当量以上の還元剤と反応させることに
より、化合物(XVII)において、Ｒ3およびＲ4 が水素原
子である化合物が製造され、約２当量の還元剤と反応さ
せ、次いでグリニアル試薬(XXVA)と反応させることによ
り、化合物(XVII)において、Ｒ3 が水素原子であり、Ｒ
4 がＣ1 −Ｃ6 アルキル基である化合物が製造され、約
２当量のグリニアル試薬(XXV) と反応させ、次いでグリ
ニアル試薬(XXVA)と反応させることにより、化合物(XVI
I)において、Ｒ3 およびＲ4 が、同一または異なって、
Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基である化合物が製造され、また、
約３当量以上のグリニアル試薬(XXV) またはグリニアル
試薬(XXVA)と反応させることにより、化合物(XVII)にお
いて、Ｒ3 およびＲ4 が、同一のＣ1 −Ｃ6 アルキル基
である化合物が製造される。
【００８４】第Ｅ２工程は、化合物(XVII)のシアノ基を
アルカリまたは酸で加水分解して、一般式(XVIII) を有
する化合物を製造する工程である。アルカリを用いる加
水分解は、不活性溶媒（好適には、メタノール、エタノ
ールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類、水または水と上記有機溶剤
との混合溶剤）中、化合物(XVII)を塩基（好適には、水
酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのよ
うなアルカリ金属水酸化物）と反応させることによって
行われる。
【００８５】反応温度は、通常０℃乃至１２０℃（好適
には、２０℃乃至１００℃）であり、反応時間は、反応
温度等により異なるが、３０分間乃至２４時間（好適に
は１時間乃至１６時間）である。反応終了後、反応混合
物を塩酸のような鉱酸で中和し、反応系中に析出する結
晶を濾取すること；反応混合物を中和した後、濃縮し、
カラムクロマトグラフィー等で精製すること；または中
和混合物に水および水不混和性有機溶剤を加え、有機層
を分離し、水洗し、乾燥して、溶剤を留去することによ
って生成物を得ることができる。必要ならば、再結晶、
カラムクロマトグラフィー等で精製される。また、酸を
用いる加水分解は、前記Ｄ法第Ｄ２工程と同様に行われ
る。
【００８６】第Ｅ３工程は、化合物(XVIII) のカルボキ
シ基を保護して、化合物(II)を製造する工程であり、前
記Ａ法の第Ａ２工程の反応（ｄ）と同様に行われる。
【００８７】Ｆ法は、化合物(XVI) において、Ｒ9 が式
Ｒ1b−Ｘ−を有する基（式中、Ｒ1bおよびＸは、前述し
たものと同意義を示す。）であり、Ｒ2 が式−Ｃ
（Ｒ11）（Ｒ12）−を有する基（式中、Ｒ11およびＲ12
は、前述したものと同意義を示す。また、好適には、Ｒ
11およびＲ12は、水素原子である。）である化合物(XVI
B)を別途に製造する方法である。第Ｆ１工程は、一般式
(XIX) を有する化合物のイミダゾリル基を保護して、一
般式(XX)を有する化合物を製造する工程である。
【００８８】本反応は、不活性溶剤（好適には、ジクロ
ルメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミドのようなアミド類、アセトン、２−ブタノ
ンのようなケトン類等）中、化合物(XIX) を式 Ｒ13−Ｙ （XXVI) （式中、Ｒ13およびＹは、前述したものと同意義を示
す。）を有する化合物と反応させることにより行われ
る。反応温度は、通常０℃乃至１２０℃（好適には、２
０℃乃至８０℃）であり、反応時間は、反応温度等によ
り異なるが、１乃至２４時間（好適には、３乃至８時
間）である。反応生成物(XX)は、反応混合物に水を加
え、水不混和性有機溶剤で抽出し、抽出液を水洗し、乾
燥して、溶剤を留去することによって得ることができ
る。必要ならば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等
で精製される。
【００８９】第Ｆ２工程は、化合物(XX)をハロゲン化し
て、一般式(XXI) を有する化合物を製造する工程であ
る。本反応は、不活性溶剤（好適には、ジクロルメタ
ン、１，２−ジクロルエタン、四塩化炭素のようなハロ
ゲン化炭化水素類等）中、触媒（好適には、過酸化ベン
ゾイル、アゾビスイソブチロニトリル等）の存在下、化
合物(XX)をハロゲン化剤（好適には、Ｎ−クロルスクシ
ンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスク
シンイミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダ
ントイン等）と反応させることにより行われる。
【００９０】反応温度は、通常０℃乃至１００℃（好適
には、２０℃乃至８０℃）であり、反応時間は、反応温
度等により異なるが、１０分間乃至２４時間（好適に
は、３０分間乃至１６時間）である。また、本反応は、
タングステンランプ等の照射下で著しく加速されること
がある。反応生成物(XXI) は、反応混合物を水洗し、無
水硫酸マグネシウム等で乾燥して、溶剤を留去すること
によって得ることができる。必要ならば、再結晶、カラ
ムクロマトグラフィー等で精製される。
【００９１】第Ｆ３工程は、化合物(XXI) と化合物(IX)
を反応させ、一般式(XXII)を有する化合物を製造する工
程であり、前記Ｃ法の第Ｃ２工程と同様に行われる。
【００９２】第Ｆ４工程は、化合物(XVIB)を製造する工
程で、化合物(XXII)のイミダゾリル基の保護基を除去す
ることにより行われ、本反応は、保護基の種類により異
なり、有機合成化学でよく知られている方法で行われ
る。イミダゾリル基の保護基がトリチル基またはアルコ
キシメチル基である場合には、不活性溶剤（好適には、
メタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸の
ような脂肪酸類、水または水と上記有機溶剤との混合溶
剤）中、酸（好適には、塩化水素，硫酸のような鉱酸ま
たは蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸）と反応さ
せることにより、相当する保護基が除去される。反応温
度は、通常０℃乃至１２０℃（好適には、１０℃乃至１
００℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なる
が、３０分間乃至２４時間（好適には、１時間乃至１６
時間）である。反応終了後、溶媒を留去し、再結晶等で
精製することまたは炭酸水素ナトリウム水溶液のような
弱塩基水溶液で中和し、水不混和性有機溶剤で抽出し、
溶剤を留去することによって生成物を得ることができ
る。必要ならば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等
で精製される。
【００９３】イミダゾリル基の保護基がベンジル、ｐ−
ニトロベンジル、ジフェニルメチルのようなアラルキル
の場合には、前記Ａ法のＡ２工程の反応（ａ）の接触還
元反応と同様に反応することにより相当する保護基が除
去される。本反応において、反応系中に、１乃至３当量
の塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような酸を加える
と、反応が促進されることがある。
【００９４】Ｇ法は、化合物(V) を製造する方法であ
る。第Ｇ１工程は、一般式(XXIII) を有する化合物を製
造する工程で、不活性溶剤（好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのよう
なアミド類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケ
トン類等）中、化合物(XVI) においてＲ9 がハロゲン原
子である化合物(XVIC)を式 Ｒ14−Ｘ−Ｍ (XXVII) （式中、Ｒ14、ＸおよびＭは、前述したものと同意義を
示す。）を有する化合物と反応させることにより行われ
る。反応温度は、通常０℃乃至１２０℃（好適には、２
０℃乃至８０℃）であり、反応時間は、反応温度等によ
り異なるが、および３０分間乃至２４時間（好適には１
時間乃至１６時間）である。反応終了後、反応生成物(X
XIII) は、常法、例えば、前記Ａ法の第Ａ１工程と同様
の方法により、反応混合物から採取することができる。
【００９５】第Ｇ２工程は、化合物(XXIII) を還元剤ま
たは／およびグリニアル試薬(XXV)もしくは／およびグ
リニアル試薬(XXVA)と反応させて、一般式(XXIV)を有す
る化合物を製造する工程であり、前記Ｄ法の第Ｄ４工程
と同様に行われる。
【００９６】第Ｇ３工程は、化合物(XXIV)をアシル化し
て、化合物(V) を製造する工程であり、前記Ａ法の第Ａ
２工程の反応（ｆ）におけるアルカノイルハライド、酸
無水物またはベンゾイルクロライド、ｐ−メチルベンゾ
イルクロライド、ｐ−メトキシベンゾイルクロライド、
ｐ−クロルベンゾイルクロライド、ナフトイルクロライ
ドのようなＣ6-Ｃ10アリールカルボニルハライドを用い
て、前記Ａ法の第Ａ２工程の反応（ｆ）と同様に行われ
る。
【００９７】
【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合
物は、以下に示すようにアンジオテンシンIIによる血圧
上昇を強く抑制し、血圧降下剤、心疾患治療剤等の循環
器系疾患の予防、治療薬としてきわめて有用である。
【００９８】アンジオテンシンIIによる昇圧の抑制試験 各化合物の生理活性の評価は、ラットにアンジオテンシ
ンIIを静脈内投与した時に生ずる昇圧反応を５０％抑制
するのに必要な化合物の投与量（ＩＤ50）を測定するこ
とにより行った。すなわち、まず、チオブタバルビター
ルナトリウム（イナクチン：登録商標、１００mg／kg腹
腔内投与）で麻酔した雄のウィスター今道ラット（体
重：３００〜４００ｇ）の大腿動脈及び大腿静脈にそれ
ぞれ血圧測定用、薬物注入用のカニューレを挿入、設置
した。次に、血圧をモニターしながら、アンジオテンシ
ンIIを５０ng／kg、約１０分毎に静脈内投与し昇圧反応
（約５０mmHgの血圧増加）を観察した。反応高が一定に
なった後、被検薬をアンジオテンシンII投与の２分前に
静脈内投与し、被検薬の抑制効果を検討した。被検薬の
投与量を漸増し、アンジオテンシンII昇圧の抑制率
（％）より、ＩＤ50を決定した。尚、アンジオテンシン
IIは0.5 ％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）に、被検薬は１
００％ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解して使用し
た。このようにして求められたＩＤ50を表２に示す。
【００９９】
【表２】 ────────────────────── 試験化合物 ＩＤ50(mg/kg, i.v.) ────────────────────── 実施例２の化合物 0.0066 実施例６の化合物 0.0059 実施例１０の化合物 0.016 実施例１４の化合物 0.074 実施例２２の化合物 0.025 実施例２５の化合物 0.026 実施例２７の化合物 0.019 ────────────────────── 。
【０１００】化合物（Ｉ）およびその薬理上許容される
塩類を循環器系疾患の治療剤として用いる場合、それ自
体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、
希釈剤等と混合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、
注射剤等の医薬組成物として経口的または非経口的に投
与することができる。投与量は対象疾患の状態、投与方
法により異なるが、経口投与では通常１回量１乃至1000
mg、とりわけ約５乃至３００mgが、静脈内投与では１回
量薬0.1 乃至１００mg、とりわけ約0.5 乃至３０mgが好
ましく、これらの薬用量を症状に応じて１日１乃至３回
投与するのが望ましい。以下に実施例及び参考例を示し
て本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこ
れらに限定されるものではない。
【０１０１】
【実施例】
実施例１４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メト
キシメチル−１−｛４−〔２−テトラゾール−５−イ
ル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール−５−カ
ルボン酸メチルエステル （ａ）４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕−２
−メトキシメチル−１−｛４−〔２−（トリチルテトラ
ゾール−５−イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダ
ゾール−５−カルボン酸メチルエステル 参考例１（ｅ）で得られた４−（１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）−２−メトキシメチルイミダゾール−５
−カルボン酸メチルエステル３５９ｍｇのＮ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド５ｍｌ溶液に、氷冷下、ｔ−ブトキシ
カリウム１９４ｍｇを加え、１５分間撹拌したのち、４
−〔２−（トリチルテトラゾール−５−イル）フェニ
ル〕ベンジルブロマイド１．３２ｇのＮ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド１０ｍｌ溶液を滴下した。混合物を室温で
４時間、さらに５０℃で２時間撹拌後、反応液に酢酸エ
チルと水を加え、振り混ぜ、酢酸エチル層を分離し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残
留物をヘキサン−酢酸エチル（１：２）を溶媒系とする
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、結晶性
の目的化合物８４８ｍｇを得た。 融点：１２０−１３７℃（分解）。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.64(6H, s), 3.29(3
H, s), 3.63(3H, s),4.36(2H, s), 5.49(2H, s), 5.56
(1H, s), 6.76(2H, d, J=8Hz), 6.95(6H, d,J=7Hz), 7.
09(2H, d, J=8Hz), 7.23-7.53(12H, m), 7.89(1H, d, J
=7Hz) 。 （ｂ）４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２
−メトキシメチル−１−｛４−〔２−（テトラゾール−
５−イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール−
５−カルボン酸メチルエステル 実施例１（ａ）で得られた化合物７０５ｍｇの２５％水
性酢酸１０ｍｌ溶液を６０℃で４時間撹拌したのち、水
１０ｍｌを加え、氷冷し、析出しているトリチルアルコ
ールを濾去した。濾液を減圧濃縮し、残留物中の酢酸お
よび水をベンゼンとの共沸留去により除去し、無定形粉
末状の目的化合物４６０ｍｇを得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.54(6H, s), 3.34(3
H, s), 3.75(3H, s),4.45(2H, s), 5.54(2H, s), 6.89
(2H, d, J=8Hz), 7.09(2H, d, J=8Hz), 7.42-7.62(3H,
m), 7.93(1H, d, J=7Hz) 。
【０１０２】実施例２４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メト
キシメチル−１−｛４−〔２−（テトラゾール−５−イ
ル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール−５−カ
ルボン酸 実施例１（ｂ）で得られた化合物４６２ｍｇを含む１規
定カ性ソーダ水溶液４ｍｌを、室温で５時間撹拌後、不
溶物を濾去し、濾液に１規定塩酸４ｍｌを加えた。析出
する結晶性粉末を濾取して、目的化合物３３８ｍｇを得
た。 融点：１８７℃（１９２−１９５℃で分解）。 ＮＭＲスペクトル(DMSO-d6) δppm: 1.54(6H, s), 3.20
(3H, s), 4.42(2H, s), 5.63(2H, s), 6.96(2H, d, J=8
Hz), 7.05(2H, d, J=8Hz), 7.52-7.70(4H, m)。
【０１０３】実施例３４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メト
キシメチル−１−｛４−〔２−（テトラゾール−５−イ
ル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール−５−カ
ルボン酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イル）メチルエステル （ａ）４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２
−メトキシメチル−１−｛４−〔２−（トリチルテトラ
ゾール−５−イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダ
ゾール−５−カルボン酸（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル 実施例１（ａ）で得られた４−（１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）−２−メトキシメチル−１−｛４−〔２
−（トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル〕フェ
ニル｝メチルイミダゾール−５−カルボン酸メチルエス
テル２．７２ｇのジオキサン３３ｍｌ溶液に、氷冷下、
水酸化リチウム・１水和物２４３ｍｇの水１５ｍｌ溶液
を加え、混合液を５−１０℃で１６時間撹拌した。反応
液にドライアイス小片を加えたのち、反応液を約１５ｍ
ｌまで減圧濃縮し、濃縮液に酢酸エチルと塩化ナトリウ
ムを加え、撹拌した。酢酸エチル層を分離し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、ガラス状の４−
（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メトキシ
メチル−１−｛４−〔２−（トリチルテトラゾール−５
−イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール−５
−カルボン酸リチウム塩を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミド２５ｍｌに溶かし、氷冷下、炭酸カリウ
ム５３３ｍｇを加え、ついで４−クロロメチル−５−メ
チル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン（純度７４
％）１．１３ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５．６
ｍｌ溶液を滴下した。滴下後、混合物を５０℃で３時間
撹拌し、酢酸エチルおよび水で希釈した。酢酸エチル層
を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶液を濃縮
し、結晶性の残留物をエチルエーテルで洗浄して、目的
化合物２．７０ｇを得た。 融点：１４４−１４６℃（分解）。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.63(6H, s), 1.98(3
H, s), 3.29(3H, s),4.37(2H, s), 4.72(2H, s), 5.42
(1H, s), 5.47(2H, s), 6.70(2H, d, J=8.5Hz), 6.96(6
H, d, J=8.5Hz), 7.09(2H, d, J=8.5Hz), 7.24-7.55(12
H, m), 7.88(1H, d, J=7Hz) 。 （ｂ）４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２
−メトキシメチル−１−｛４−〔２−（テトラゾール−
５−イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール−
５−カルボン酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イル）メチルエステル 実施例３（ａ）で得られた化合物２．５ｇを、実施例１
（ｂ）と同様の方法により、２５％水性酢酸で脱トリチ
ル化して、結晶性の目的化合物９１６ｍｇを得た。 融点：１３８−１４０℃。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.64(6H, s), 2.21(3
H, s), 3.30(3H, s),4.44(2H, s), 5.01(2H, s), 5.60
(3H, s), 6.83(2H, d, J=8Hz), 7.11(2H, d,J=8Hz), 7.
43-7.64(3H, m), 7.89(1H, d, J=8.5Hz)。
【０１０４】実施例４４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メト
キシメチル−１−｛４−〔２−（テトラゾール−５−イ
ル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール−５−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル （ａ）４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２
−メトキシメチル−１−｛４−〔２−（トリチルテトラ
ゾール−５−イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダ
ゾール−５−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステ
ル 実施例１（ａ）で得られた４−（１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）−２−メトキシメチル−１−｛４−〔２
−（トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル〕フェ
ニル｝メチルイミダゾール−５−カルボン酸メチルエス
テル０．７５ｇのジオキサン１５ｍｌ溶液に水酸化リチ
ウム・１水和物４１．９ｍｇの水１５ｍｌ溶液を氷水冷
却下加え、そのまま室温で一晩撹拌した。反応液に少量
のドライアイスを加えた後、ジオキサンを減圧留去し
た。残留物に少量の食塩水および酢酸エチルを加え、酢
酸エチル層を分離し、食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残留物を
５０℃にて１時間真空乾燥した。上記により得られた残
留物のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０ｍｌ溶液に炭
酸カリウム０．２５ｇを加え、氷水冷却した後、ピバロ
イルオキシメチルクロライド０．３１ｍｌのＮ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド３ｍｌ溶液を滴下した。混合物を７
０℃で１．５時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチ
ルを加え、酢酸エチル層を分離し、食塩水にて洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残
留物をヘキサン−酢酸エチル（１：１）を溶媒系とする
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、泡末状の
目的化合物０．７９ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.14(9H, s), 1.64(6
H, s), 3.28(3H, s),4.33(2H, s), 5.24(1H, s), 5.50
(2H, s), 5.71(2H, s), 6.76(2H, d, J=8Hz),6.94(6H,
d, J=7.5Hz), 7.09(2H, d, J=8Hz), 7.30-7.52(12H,
m), 7.90(1H, d,J=9Hz)。 （ｂ）４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２
−メトキシメチル−１−｛４−〔２−（テトラゾール−
５−イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール−
５−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル 実施例４（ａ）で得られた４−（１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）−２−メトキシメチル−１−｛４−〔２
−（トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル〕フェ
ニル｝メチルイミダゾール−５−カルボン酸ピバロイル
オキシメチルエステル０．７９ｇを、実施例１（ｂ）と
同様に処理して、結晶性の目的化合物０．４４ｇを得
た。 融点：７１−７２℃。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３） δppm: 1.10(9H,
s), 1.63(6H, s), 3.33(3H, s),5.40(1H, brs), 5.57(2
H, s), 5.82(2H, s), 6.91(2H, d, J=8Hz), 7.14(2H,
d,J=8Hz), 7.28-7.60(3H, m), 8.08(1H, d, J=8Hz)。
【０１０５】実施例５２−エトキシメチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）−１−｛４−〔２−（テトラゾール−５−イ
ル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール−５−カ
ルボン酸エチルエステル （ａ）２−エトキシメチル−４−（１−ヒドロキシ−１
−メチルエチル）−１−｛４−〔２−（トリチルテトラ
ゾール−５−イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダ
ゾール−５−カルボン酸エチルエステル 参考例３（ｃ）で得られた２−エトキシメチル−４−
（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾール−
５−カルボン酸エチルエステル４５０ｍｇのＮ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド５ｍｌ溶液に、氷水冷却下、ｔ−ブ
トキシカリウム２１７ｍｇを加え、３０分間撹拌したの
ち、４−〔２−（トリチルテトラゾール−５−イル）フ
ェニル〕ベンジルブロマイド１．４７ｇのＮ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド１０ｍｌ溶液を滴下した。混合物を室
温で２時間撹拌後、反応液に酢酸エチルと水を加え、振
り混ぜ、酢酸エチル層を分離し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をヘキサン−酢
酸エチル（１：１）を溶媒系とするシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付して、無定形粉末状の目的化合物
１．２ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.08(3H, t, J=7Hz),
1.13(3H, t, J=7Hz),1.64(6H, s), 3.44(2H, q, J=7H
z), 4.14(2H, q, J=7Hz), 4.39(2H, s), 5.54(2H, s),
5.67(1H, s), 6.75(2H, d, J=8Hz), 6.96(6H, d, J=7H
z), 7.09(2H,d, J=8Hz), 7.23-7.52(12H, m), 7.88(1H,
d, J=7Hz)。 （ｂ）２−エトキシメチル−４−（１−ヒドロキシ−１
−メチルエチル）−１−｛４−〔２−（テトラゾール−
５−イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール−
５−カルボン酸エチルエステル 実施例５（ａ）で得られた化合物６００ｍｇの２５％水
性酢酸１０ｍｌ溶液を６０℃で２時間撹拌した後、水１
０ｍｌを加え、氷冷し、析出しているトリチルアルコー
ルを濾去した。濾液を減圧濃縮し、残留物中の酢酸およ
び水をトルエンとの共沸留去により除去し、無定形粉末
状の目的化合物４００ｍｇを得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.13(3H, t, J=7Hz),
1.15(3H, t, J=7Hz),3.49(2H, q, J=7Hz), 4.40(2H,
s), 5.57(2H, s), 6.82(2H, d, J=8Hz), 7.05(2H, d, J
=8Hz), 7.40-7.61(3H, m), 7.84(1H, d, J=7Hz)。
【０１０６】実施例６２−エトキシメチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）−１−｛４−〔２−（テトラゾール−５−イ
ル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール−５−カ
ルボン酸 実施例５（ｂ）で得られた化合物４００ｍｇを含む１規
定カ性ソーダ水溶液３．５ｍｌを、室温で１時間撹拌し
た後、不溶物を濾去し、濾液に１規定塩酸３．５ｍｌを
加えた。析出する無定形粉末を濾取し、目的化合物３０
１ｍｇを得た。 融点：１５０℃（軟化）。 ＮＭＲスペクトル(DMSO-d6) δppm: 0.96(3H, t, J=7H
z), 1.54(6H, s), 3.40(2H, q, J=7Hz), 4.45(2H, s),
5.63(2H, s), 6.96(2H, d, J=8Hz), 7.05(2H, d, J=8H
z), 7.51-7.70(4H, m)。
【０１０７】実施例７２−エトキシメチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）−１−｛４−〔２−（テトラゾール−５−イ
ル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール−５−カ
ルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル （ａ）２−エトキシメチル−４−（１−ヒドロキシ−１
−メチルエチル）−１−｛４−〔２−（トリチルテトラ
ゾール−５−イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダ
ゾール−５−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステ
ル 実施例５（ａ）で得られた２−エトキシメチル−４−
（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−｛４−
〔２−（トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル〕
フェニル｝メチルイミダゾール−５−カルボン酸エチル
エステル０．５８ｇを、実施例４（ａ）と同様の方法に
より処理し、泡末状固体の目的化合物０．４５ｇを得
た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.14(9H, s), 1.14(3
H, t, J=7Hz), 1.63(6H, s), 3.45(2H, q, J=7Hz), 4.3
8(2H, s), 5.25(1H, s), 5.53(2H,s), 5.71(2H, s), 6.
77(2H, d, J=8 Hz), 6.95(6H, d, J=7.5Hz), 7.09(2H,
d, J=8Hz),7.22-7.36(10H, m), 7.43-7.49(2H, m), 7.9
0(1H, d, J=9 Hz)。 （ｂ）２−エトキシメチル−４−（１−ヒドロキシ−１
−メチルエチル）−１−｛４−〔２−（テトラゾール−
５−イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール−
５−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル 実施例７（ａ）で得られた２−エトキシメチル−４−
（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−｛４−
〔２−（トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル〕
フェニル｝メチルイミダゾール−５−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチルエステル０．４５ｇを、実施例１
（ｂ）と同様に処理し、無定形粉末状の目的化合物０．
２８ｇを得た。 融点：５６−６１℃。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.07(3H, t, J=7Hz),
1.10(9H, s), 1.61(6H, s), 3.48(2H, q, J=7Hz), 4.5
0(2H, s), 5.57(2H, s), 5.80(2H, s), 6.89(2H, d, J=
8Hz), 7.11(2H, d, J=8Hz), 7.42(1H, d, J=7.5Hz), 7.
52-7.60(2H,m), 8.01(1H, d, J=7.5Hz)。
【０１０８】実施例８２−エトキシメチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）−１−｛４−〔２−（テトラゾール−５−イ
ル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール−５−カ
ルボン酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
レン−４−イル）メチルエステル （ａ）２−エトキシメチル−４−（１−ヒドロキシ−１
−メチルエチル〕−１−｛４−〔２−（トリチルテトラ
ゾール−５−イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダ
ゾール−５−カルボン酸（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル 実施例５（ａ）で得られた２−エトキシメチル−４−
（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−｛４−
〔２−（トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル〕
フェニル｝メチルイミダゾール−５−カルボン酸エチル
エステル６００ｍｇのジオキサン１９．５ｍｌ溶液に、
氷冷下、水酸化リチウム・１水和物５１．５ｍｇの水８
ｍｌ溶液を加え、混合液を５−１０℃で１６時間撹拌し
た。反応液にドライアイス小片を加えたのち、反応液を
約８ｍｌまで減圧濃縮し、濃縮液に酢酸エチルと塩化ナ
トリウムを加え、撹拌した。酢酸エチル層を分離し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、無定形粉末
状の２−エトキシメチル−４−（１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）−１−｛４−〔２−（トリチルテトラゾ
ール−５−イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾ
ール−５−カルボン酸リチウム塩を得た。これをＮ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド６ｍｌに溶かし、室温下、炭酸
カリウム１１３ｍｇを加え、ついで４−クロロメチル−
５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン（純度
７４％）２４０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド２
ｍｌ溶液を滴下した。混合物を５０℃で１時間撹拌し、
酢酸エチルおよび水で希釈した。酢酸エチル層を分離
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残留物をジクロロメタン−酢酸エチル（３：１）を
溶媒系とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
して、結晶性の目的化合物５４８ｍｇを得た。 融点：１２９−１３０．５℃。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.14(3H, t, J=7Hz),
1.64(6H, s), 1.99(3H, s), 3.46(2H, q, J=7Hz), 4.4
3(2H, s), 4.73(2H, s), 5.44(1H, s), 5.51(2H, s),
6.72(2H, d, J=8Hz), 6.98(6H, d, J=7Hz), 7.10(2H,
d, J=8Hz),7.25-7.55(12H, m), 7.88(1H, d, J=8Hz) 。 （ｂ）２−エトキシメチル−４−（１−ヒドロキシ−１
−メチルエチル）−１−｛４−〔２−（テトラゾール−
５−イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール−
５−カルボン酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イル）メチルエステル 実施例８（ａ）で得られた化合物４５６ｍｇを、実施例
１（ｂ）と同様の方法により、２５％水性酢酸で脱トリ
チル化して、結晶性の目的化合物２８６ｍｇを得た。 融点：１６６−１６７．５℃。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.03(3H, t, J=7Hz),
1.64(6H, s), 2.22(3H, s), 3.44(2H, q, J=7Hz), 4.4
8(2H, s), 5.01(2H, s), 5.62(3H, s), 6.84(2H, d, J=
8Hz), 7.11(2H, d, J=8Hz), 7.42-7.61(3H, m), 7.89(1
H, d, J=8.5Hz) 。
【０１０９】実施例９４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロ
ポキシメチル−１−｛４−〔２−（テトラゾール−５−
イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール−５−
カルボン酸プロピルエステル （ａ）４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２
−プロポキシメチル−１−｛４−〔２−（トリチルテト
ラゾール−５−イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミ
ダゾール−５−カルボン酸プロピルエステル 参考例４（ｃ）で得られた４−（１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）−２−プロポキシメチルイミダゾール−
５−カルボン酸プロピルエステル１８９ｍｇ、ｔ−ブト
キシカリウム７８ｍｇおよび４−〔２−（トリチルテト
ラゾール−５−イル）フェニル〕ベンジルブロマイド４
４５ｍｇを実施例１（ａ）と同様の方法にて処理し、残
留物をヘキサン−酢酸エチル（１：１）を溶媒系とする
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、泡末状固
体の目的化合物３９５ｍｇを得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 0.76(3H, t, J=7.5H
z), 0.86(3H, t, J=7.5Hz), 1.49(2H, sextet, J=7.5H
z), 1.52(2H, sextet, J=7.5Hz), 1.66(6H, s),3.34(2
H, t, J=7.5Hz), 4.06(2H, t, J=7.5Hz), 4.37(2H, s),
5.56(2H, s),5.70(1H, s), 6.74(2H, d, J=8.5Hz), 6.
96(6H, d, J=7.5Hz), 7.09(2H, d, J=8.5Hz), 6.22-7.5
1(12H, m), 7.88(1H, d, J=8Hz) 。 （ｂ）４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２
−プロポキシメチル−１−｛４−〔２−（テトラゾール
−５−イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール
−５−カルボン酸プロピルエステル 実施例９（ａ）で得られた４−（１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）−２−プロポキシメチル−１−｛４−
〔２−（トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル〕
フェニル｝メチルイミダゾール−５−カルボン酸プロピ
ルエステル３９４ｍｇを、実施例１（ｂ）と同様に処理
し、泡末状固体の目的化合物２５９ｍｇを得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 0.83(3H, t, J=7Hz),
0.85(3H, t, J=7Hz),1.45-1.60(4H, m), 1.50(6H, s),
3.38(2H, t, J=6.5Hz), 4.11(2H, t, J=7Hz),4.37(2H,
s), 5.58(2H, s), 6.79(2H, d, J=8Hz), 7.04(2H, d,
J=8Hz), 7.39(1H, d, J=8Hz), 7.46-7.60(2H, m), 7.78
(1H, d, J=7.5Hz)。
【０１１０】実施例１０４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロ
ポキシメチル−１−｛４−〔２−（テトラゾール−５−
イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール−５−
カルボン酸 実施例９（ｂ）で得られた４−（１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）−２−プロポキシメチル−１−｛４−
〔２−（テトラゾール−５−イル）フェニル〕フェニ
ル｝メチルイミダゾール−５−カルボン酸プロピルエス
テル３９４ｍｇを、水酸化リチウム・１水和物８８ｍｇ
を含む５０％ジオキサン水１０ｍｌに溶解し、室温で３
時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、ジオキサンを留
去した後、氷水冷却下、１規定塩酸２．１ｍｌを加え
た。析出した結晶性粉末を濾取し、目的化合物２３５ｍ
ｇを得た。 融点：１６６−１６８℃。 ＮＭＲスペクトル(DMSO-d6) δppm: 0.75(3H, t, J=7.5
Hz), 1.36(2H, sextet, J=7.5Hz), 1.54(6H, s), 3.32
(2H, t, J=7.5Hz), 4.46(2H, s), 5.63(2H, s),6.96(2
H, d, J=8Hz), 7.05(2H, d, J=8.0Hz), 7.50-7.70(4H,
m)。
【０１１１】実施例１１４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−イソ
プロポキシメチル−１−｛４−〔２−（テトラゾール−
５−イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール−
５−カルボン酸イソプロピルエステル （ａ）４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２
−イソプロポキシメチル−１−｛４−〔２−（トリチル
テトラゾール−５−イル）フェニル〕フェニル｝メチル
イミダゾール−５−カルボン酸イソプロピルエステル 参考例５（ｃ）で得られた４−（１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）−２−イソピロポキシメチルイミダゾー
ル−５−カルボン酸イソプロピルエステル５５０ｍｇの
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６ｍｌ溶液に、氷冷下、
ｔ−ブトキシカリウム２３９ｍｇを加え、３０分撹拌し
たのち、４−〔２−（トリチルテトラゾール−５−イ
ル）フェニル〕ベンジルブロマイド１．６２ｇのＮ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド１０ｍｌ溶液を滴下した。混合
物を室温で２時間撹拌した後、反応液に酢酸エチルと水
を加え、振り混ぜ、酢酸エチル層を分離し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をヘ
キサン−酢酸エチル（１：１）を溶媒系とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付して、無定形粉末状の
目的化合物１．４７ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.06(6H, d, J=6.5H
z), 1.10(6H, d, J=6Hz), 3.57(1H, septet, J=6Hz),
4.38(2H, s), 5.07(1H, septet, J=6.5Hz), 5.56(2H,
s), 5.80(1H, s), 6.73(2H, d, J=8Hz), 6.96(6H, d, J
=7Hz), 7.10(2H,d, J=8Hz), 7.23-7.52(12H, m), 7.86
(1H, d, J=7Hz)。 （ｂ）４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２
−イソピロポキシメチル−１−｛４−〔２−（テトラゾ
ール−５−イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾ
ール−５−カルボン酸イソプロピルエステル 実施例１１（ａ）で得られた化合物６０９ｍｇの２５％
水性酢酸１０ｍｌ溶液を６０℃で２．５時間撹拌した
後、水１０ｍｌを加え、氷冷し、析出しているトリチル
アルコールを濾去した。濾液を減圧濃縮し、残留物中の
酢酸および水をトルエンとの共沸留去により除去し、無
定形粉末状の目的化合物３９８ｍｇを得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.13(12H, d, J=6H
z), 1.51(6H, s), 3.63-3.72(1H, septet, J=6Hz), 4.3
7(2H, s), 5.09-5.18(1H, septet, J=6Hz), 5.62(2H,
s), 6.20(1H, brs), 6.85(2H, d, J=8Hz), 7.12(2H, d,
J=8Hz), 7.39(1H,d, J=7.5Hz), 7.51-7.63(2H, m), 7.
92(1H, d, J=6.5Hz) 。
【０１１２】実施例１２４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−イソ
プロポキシメチル−１−｛４−〔２−（テトラゾール−
５−イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール−
５−カルボン酸 実施例１１（ｂ）で得られた化合物３９３ｍｇを含む１
規定カ性ソーダ水溶液３ｍｌを、室温で２時間撹拌した
後、不溶物を濾去し、濾液に１規定塩酸３ｍｌを加え
た。析出する無定形粉末を濾取して、目的化合物３２５
ｍｇを得た。 融点：１５３−１６１℃（軟化）。 ＮＭＲスペクトル(DMSO-d6) δppm: 1.00(6H, d, J=6H
z), 1.54(6H, s), 3.58(1H, septet, J=6Hz), 4.43(2H,
s), 5.64(2H, s), 6.96(2H, d, J=8.5Hz),7.05(2H, d,
J=8.5Hz), 7.50-7.69(4H, m)。
【０１１３】実施例１３４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−（１
−メトキシエチル）−１−｛４−〔２−（テトラゾール
−５−イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール
−５−カルボン酸メチルエステル （ａ）４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２
−（１−メトキシエチル）−１−｛４−〔２−（トリチ
ルテトラゾール−５−イル）フェニル〕フェニル｝メチ
ルイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル 参考例６（ｅ）で得られた４−（１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）−２−（１−メトキシエチル）イミダゾ
ール−５−カルボン酸メチルエステル１．１２ｇのＮ，
Ｎ−ジメチルアセトアミド１１ｍｌ溶液に、氷冷下、ｔ
−ブトキシカリウム５７０ｍｇを加え２０分間撹拌した
のち、４−〔２−（トリチルテトラゾール−５−イル）
フェニル〕ベンジルブロマイド３．８６ｇのＮ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド２０ｍｌ溶液を滴下した。混合物を
室温にて２．５時間撹拌した後、反応液に酢酸エチルと
水を加え、振り混ぜ、酢酸エチル層を分離し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を
ヘキサン−酢酸エチル（１：１）を溶媒系とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付して、結晶性の目的
化合物１．６９ｇを得た。 融点：１３１−１３３℃。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.44(3H, d, J=6.5H
z), 1.63(6H, s), 3.18(3H, s), 3.57(3H, s), 4.54(1
H, q, J=6.5Hz), 5.56(2H, ABq, Δδ=0.17ppm,J=16.5H
z), 5.59(1H, s), 6.75(2H, d, J=8Hz), 6.97(6H, d, J
=7Hz), 7.09(2H, d, J=8Hz), 7.24-7.52(12H, m), 7.83
(1H, d, J=7Hz) 。 （ｂ）４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２
−（１−メトキシエチル）−１−｛４−〔２−（テトラ
ゾール−５−イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダ
ゾール−５−カルボン酸メチルエステル 実施例１３（ａ）で得られた化合物６００ｍｇの２５％
水性酢酸１０ｍｌ溶液を６０℃で１．５時間撹拌したの
ち、水１０ｍｌを加え、氷冷し、析出しているトリチル
アルコールを濾去した。濾液を減圧濃縮し、残留物中の
酢酸および水をトルエンとの共沸留去により除去し、無
定形粉末状の目的化合物３３１ｍｇを得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.51(3H, d, J=6.5H
z), 1.56(6H, s), 3.23(3H, s), 3.71(3H, s), 4.63(1
H, q, J=6.5Hz), 5.61(2H, ABq, Δδ=0.10ppm,J=16.5H
z), 6.87(2H, d, J=8Hz), 7.09(2H, d, J=8Hz), 7.27-
7.58(3H, m),7.89(1H, d, J=7Hz)。
【０１１４】実施例１４４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−（１
−メトキシエチル）−１−｛４−〔２−（テトラゾール
−５−イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール
−５−カルボン酸 実施例１３（ｂ）で得られた化合物３３１ｍｇを含む１
規定カ性ソーダ水溶液３ｍｌを、室温で２．５時間撹拌
した後、不溶物を濾去し、濾液に１規定塩酸３ｍｌを加
えた。析出する無定形粉末を濾取して、目的化合物２０
９ｍｇを得た。 融点：１７４−１８５℃（軟化）。 ＮＭＲスペクトル(DMSO-d6) δppm: 1.35(3H, d, J=6.5
Hz), 1.55(6H, s),3.02(3H, s), 4.54(1H, q, J=6.5H
z), 5.70(2H, ABq, Δδ=0.14ppm, J=16.5Hz), 6.93(2
H, d, J=8Hz), 7.05(2H, d, J=8Hz), 7.52-7.70(4H,
m)。
【０１１５】実施例１５１−〔４−（２−カルボキシフェニル）フェニル〕メチ
ル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−
メトキシメチルイミダゾール−５−カルボン酸メチルエ
ステル （ａ）１−｛４−〔２−（ｔ−ブトキシカルボニル）フ
ェニル〕フェニル｝メチル−４−（１−ヒドロキシ−１
−メチルエチル）−２−メトキシメチルイミダゾール−
５−カルボン酸メチルエステル 参考例１（ｅ）で得られた４−（１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）−２−メトキシメチルイミダゾール−５
−カルボン酸メチルエステル２３０ｍｇ、ｔ−ブトキシ
カリウム１１９ｍｇおよび４−〔２−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）フェニル〕ベンジルブロマイド４２０ｍｇ
を、実施例１（ａ）と同様の方法で処理し、生成物をヘ
キサン−酢酸エチル（１：２）を溶媒系とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付して、シロップ状の目
的化合物４６８ｍｇを得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.24(9H, s), 1.63(6
H, s), 3.38(3H, s),3.79(3H, s), 4.54(2H, s), 5.54
(1H, s), 5.62(2H, s), 6.99(2H, d, J=8Hz),7.26-7.48
(5H, m), 7.77(1H, d, J=7.5Hz)。 （ｂ）１−〔４−（２−カルボキシフェニル）フェニ
ル〕メチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−２−メトキシメチルイミダゾール−５−カルボン
酸メチルエステル 実施例１５（ａ）で得られた１−｛４−〔２−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）フェニル〕フェニル｝メチル−４−
（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メトキシ
メチルイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル４
６８ｍｇを、４規定塩化水素−ジオキサン１０ｍｌに溶
解し、室温で２時間放置した。反応液を減圧で濃縮乾固
し、泡末状固体の目的化合物の塩酸塩４４５ｍｇを得
た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.72(6H, s), 3.41(3
H, s), 3.80(3H, s),4.93(2H, s), 5.65(2H, s), 7.04
(2H, d, J=8.5Hz), 7.32(3H, d, J=8.5Hz),7.39-7.56(2
H, m), 7.93(1H, d, J=6.5Hz)。
【０１１６】実施例１６１−〔４−（２−カルボキシフェニル）フェニル〕メチ
ル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−
メトキシメチルイミダゾール−５−カルボン酸 実施例１５（ｂ）で得られた１−〔４−（２−カルボキ
シフェニル）フェニル〕メチル−４−（１−ヒドロキシ
−１−メチルエチル）−２−メトキシメチルイミダゾー
ル−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩４４５ｍｇ
を、実施例１０と同様の方法で処理して、結晶性粉末の
目的化合物２５０ｍｇを得た。 融点：１６４−１６５℃。 ＮＭＲスペクトル(DMSO-d6) δppm: 1.55(6H, s), 3.25
(3H, s), 4.47(2H, s), 5.67(2H, s), 7.06(2H, d, J=8
Hz), 7.28(2H, d, J=8Hz), 7.36(1H, d, J=7.5Hz), 7.4
0-7.58(2H, m), 7.70(1H, d, J=8.5Hz) 。
【０１１７】実施例１７１−〔４−（２−カルボキシフェニル）フェニル〕メチ
ル−２−エトキシメチル−４−（１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）イミダゾール−５−カルボン酸エチルエ
ステル （ａ）１−｛４−〔２−（ｔ−ブトキシカルボニル）フ
ェニル〕フェニル｝メチル−２−エトキシメチル−４−
（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾール−
５−カルボン酸エチルエステル 参考例３（ｃ）で得られた４−（１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）−２−エトキシメチルイミダゾール−５
−カルボン酸エチルエステル３１５ｍｇ、ｔ−ブトキシ
カリウム１４５ｍｇおよび４−〔２−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）フェニル〕ベンジルブロマイド５１０ｍｇ
を、実施例１（ａ）と同様の方法にて処理し、残留物を
ヘキサン−酢酸エチル（１：１）を溶媒系とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、シロップ状の目
的化合物６００ｍｇを得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.18(3H, t, J=7.0H
z), 1.26(9H, s), 1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.64(6H,
s), 3.54(2H, q, J=7.0Hz), 4.27(2H, q, J=7Hz),4.57
(2H, s), 5.65(1H, s), 5.67(2H, s), 6.99(2H, d, J=8
Hz), 7.25-7.29(3H,m), 7.38-7.47(2H, m), 7.76(1H,
d, J=7.5Hz)。 （ｂ）１−〔４−（２−カルボキシフェニル）フェニ
ル〕メチル−２−エトキシメチル−４−（１−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル）イミダゾール−５−カルボン酸
エチルエステル 実施例１７（ａ）で得られた１−｛４−〔２−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）フェニル〕フェニル｝メチル−２−
エトキシメチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）イミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル６
００ｍｇを、実施例１５（ｂ）と同様の方法にて処理
し、泡末状固体の目的化合物の塩酸塩５８５ｍｇを得
た。 ＮＭＲスペクトル(CD3OD) δppm: 1.15(3H, t, J=7Hz),
1.23(3H, t, J=7Hz),1.69(6H, s), 3.61(2H, q, J=7H
z), 4.30(2H, q, J=7Hz), 5.78(2H, s), 5.80(2H, s),
7.18(2H, d, J=8Hz), 7.29-7.58(5H, m), 7.82(1H, d,
J=8Hz) 。
【０１１８】実施例１８１−〔４−（２−カルボキシフェニル）フェニル〕メチ
ル−２−エトキシメチル−４−（１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）イミダゾール−５−カルボン酸 実施例１７（ｂ）で得られた１−〔４−（２−カルボキ
シフェニル）フェニル〕メチル−２−エトキシメチル−
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾー
ル−５−カルボン酸エチルエステル塩酸塩５８５ｍｇを
実施例１０と同様の方法にて処理し、結晶性粉末の目的
化合物４６５ｍｇを得た。 融点：１６６−１６９℃。 ＮＭＲスペクトル(DMSO-d6) δppm: 1.01(3H, t, J=7H
z), 1.55(6H, s), 3.44(2H, q, J=7Hz), 4.50(2H, s),
5.68(2H, s), 7.06(2H, d, J=8Hz), 7.28(2H, d, J=8H
z), 7.35(1H, d, J=7Hz), 7.41-7.58(2H, m), 7.70(1H,
d, J=8.5Hz)。
【０１１９】実施例１９１−〔４−（２−カルボキシフェニル）フェニル〕メチ
ル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−
プロポキシメチルイミダゾール−５−カルボン酸プロプ
ルエステル （ａ）１−｛４−〔２−（ｔ−ブトキシカルボニル）フ
ェニル〕フェニル｝メチル−４−（１−ヒドロキシ−１
−メチルエチル）−２−プロポキシメチルイミダゾール
−５−カルボン酸プロピルエステル 参考例４（ｃ）で得られた４−（１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）−２−プロポキシメチルイミダゾール−
５−カルボン酸プロピルエステル０．２０ｇ、ｔ−ブト
キシカリウム８２ｍｇおよび４−〔２−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）フェニル〕ベンジルブロマイド２９０ｍｇ
を、実施例１（ａ）と同様の方法にて処理し、残留物を
ヘキサン−酢酸エチル（１：１）を溶媒系とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、シロップ状の目
的化合物２９３ｍｇを得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 0.89(6H, t, J=7.5H
z), 1.26(9H, s), 1.53-2.59(4H, m), 1.64(6H, s), 3.
44(2H, t, J=7.5Hz), 4.17(2H, t, J=7.5Hz),4.56(2H,
s), 5.67(1H, s), 5.69(2H, s), 6.98(2H, d, J=8.5H
z), 7.27(3H, d,J=8.5Hz), 7.38-7.47(2H, m), 7.76(1
H, d, J=6.5Hz)。 （ｂ）１−〔４−（２−カルボキシフェニル）フェニ
ル〕メチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）−２−プロポキシメチルイミダゾール−５−カルボ
ン酸プロピルエステル 実施例１９（ａ）で得られた１−｛４−〔２−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）フェニル〕フェニル｝メチル−４−
（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロポキ
シメチルイミダゾール−５−カルボン酸プロピルエステ
ル２９３ｍｇを、実施例１５（ｂ）と同様の方法にて処
理し、泡末状固体の目的化合物の塩酸塩２８１ｍｇを得
た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 0.85(3H, t, J=7.5H
z), 0.88(3H, t, J=7.5Hz), 1.53-1.65(4H, m), 1.75(6
H, s), 3.54(2H, d, J=6.5Hz), 4.19(2H, t, J=6.5Hz),
4.98(2H, s), 5.70(2H, s), 7.01(2H, d, J=8Hz), 7.2
4-7.39(3H, m),7.41-7.56(2H, m), 7.92(1H, d, J=7.5H
z)。
【０１２０】実施例２０１−〔４−（２−カルボキシフェニル）フェニル〕メチ
ル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−
プロポキシメチルイミダゾール−５−カルボン酸 実施例１９（ｂ）で得られた１−〔４−（２−カルボキ
シフェニル）フェニル〕メチル−４−（１−ヒドロキシ
−１−メチルエチル）−２−プロポキシメチルイミダゾ
ール−５−カルボン酸プロピルエステル塩酸塩２８１ｍ
ｇを、実施例１０と同様の方法にて処理し、結晶性粉末
の目的化合物２１２ｍｇを得た。 融点：１０９−１１１℃。 ＮＭＲスペクトル(DMSO-d6) δppm: 0.78(3H, t, J=7.5
Hz), 1.41(2H, sextet, J=7.5Hz), 1.56(6H, s), 3.36
(2H, t, J=7.5Hz), 4.51(2H, s), 5.69(2H, s),7.06(2
H, d, J=8Hz), 7.28(2H, d, J=8Hz), 7.34(1H, d, J=7.
5Hz), 7.41-7.58(2H, m), 7.70(1H, d, J=6.5Hz)。
【０１２１】実施例２１４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチ
ルチオメチル−１−｛４−〔２−（テトラゾール−５−
イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール−５−
カルボン酸エチルエステル （ａ）２−アセトキシメチル−４−（１−ヒドロキシ−
１−メチルエチル〕−１−｛４−〔２−（トリチルテト
ラゾール−５−イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミ
ダゾール−５−カルボン酸エチルエステル 参考例７（ｃ）で得られた２−アセトキシメチル−４−
（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾール−
５−カルボン酸エチルエステル７３０ｍｇ、ｔ−ブトキ
シカリウム３２０ｍｇおよび４−〔２−（トリチルテト
ラゾール−５−イル）フェニル〕ベンジルブロマイド
２．１１ｇを実施例１（ａ）と同様の方法にて処理し、
残留物をヘキサン−酢酸エチル（２：１）を溶媒系とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、泡末状
固体の目的化合物１．２３ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.08(3H, t, J=7Hz),
1.66(6H, s), 1.84(3H, s), 4.15(2H, q, J=7Hz), 5.0
4(2H, s), 5.49(2H, s), 5.58(1H, s), 6.76(2H, d, J=
8.5Hz), 6.98(6H, d, J=7.5Hz), 7.11(2H, d, J=8.5H
z), 7.23-7.37(10H, m), 7.41-7.53(2H, m), 7.84(1H,
d, J=8Hz) 。 （ｂ）２−ヒドロキシメチル−４−（１−ヒドロキシ−
１−メチルエチル〕−１−｛４−〔２−（トリチルテト
ラゾール−５−イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミ
ダゾール−５−カルボン酸エチルエステル 実施例２１（ａ）で得られた２−アセトキシメチル−４
−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−｛４−
〔２−（トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル〕
フェニル｝メチルイミダゾール−５−カルボン酸エチル
エステル１．６９ｇのエタノール１５ｍｌ溶液に０．１
５規定ナトリウムエトキシド−エタノール溶液０．７５
ｍｌを加え、室温で５分間撹拌した後、反応液を減圧濃
縮した。残渣に水および酢酸エチルを加え、酢酸エチル
層を分離し、食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥した後、濃縮した。残留物をエチルエーテルおよ
びイソプロピルエーテルより再結晶し、結晶性の目的化
合物１．４７ｇを得た。 融点：１５１−１５２℃。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.09(3H, t, J=7Hz),
1.62(6H, s), 4.17(2H, q, J=7Hz), 4.48(2H, s), 5.4
6(2H, s), 5.66(1H, s), 6.74(2H, d, J=8.5Hz), 6.94
(6H, d, J=8Hz), 7.10(2H, d, J=8.5Hz), 7.22-7.53(12
H, m), 7.91(1H, d, J=9Hz)。 （ｃ）４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２
−メタンスルホニルオキシメチル−１−｛４−〔２−
（トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル〕フェニ
ル｝メチルイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステ
ル 実施例２１（ｂ）で得られた化合物５００ｍｇのテトラ
ヒドロフラン１０ｍｌ溶液に、窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン０．３７１ｍｌを加え、つ
いでメタンスルホン酸無水物０．３７１ｇを加えた。混
合物を室温で１．５時間撹拌した後、酢酸エチルと炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル層を分離し
た。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
し、無定形粉末状の目的化合物６１０ｍｇを得た。この
化合物は、さらに精製することなく次の反応に用いた。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.11(3H, t, J=7Hz),
1.65(6H, s), 2.83(3H, s), 4.20(2H, q, J=7Hz), 5.0
9(2H, s), 5.47(1H, brs), 5.53(2H, s),6.77(2H, d, J
=8Hz), 6.97(6H, d, J=7Hz), 7.12(2H, d, J=8Hz), 7.2
4-7.52(12H, m), 7.87(1H, d, J=7Hz)。 （ｄ）４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２
−メチルチオメチル−１−｛４−〔２−（トリチルテト
ラゾール−５−イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミ
ダゾール−５−カルボン酸エチルエステル 実施例２１（ｃ）で得られた化合物６１０ｍｇのＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド６ｍｌ溶液に、ナトリウムチオ
メトキシド５０．３ｍｇを加えた。混合物を室温で４５
分間撹拌した後、酢酸エチルと水を加え、酢酸エチル層
を分離した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮した。残留物をジクロルメタン−酢酸エチル
（１０：１）を溶媒系とするシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付して、結晶性の目的化合物３３８ｍｇを
得た。 融点：１７４．５−１７６．５℃（分解）。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.10(3H, t, J=7Hz),
1.65(6H, s), 2.06(3H, s), 3.46(2H, s), 4.17(2H,
q, J=7Hz), 5.49(2H, s), 5.72(1H, s), 6.73(2H, d, J
=8Hz), 6.93(6H, d, J=7Hz), 7.10(2H, d, J=8Hz), 7.2
3-7.52(12H, m), 7.92(1H, d, J=7Hz) 。 （ｅ）４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２
−メチルチオメチル−１−｛４−〔２−（テトラゾール
−５−イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール
−５−カルボン酸エチルエステル 実施例２１（ｄ）で得られた化合物３００ｍｇの２５％
水性酢酸５ｍｌ溶液を６０℃で１時間撹拌したのち、水
５ｍｌを加え、氷冷し、析出しているトリチルアルコー
ルを濾去した。濾液を減圧濃縮し、残留物中の酢酸およ
び水をトルエンとの共沸により除去し、無定形粉末状の
目的化合物２１７ｍｇを得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.18(3H, t, J=7.5H
z), 1.55(6H, s), 2.09(3H, s), 3.63(2H, s), 4.24(2
H, q, J=7.5Hz), 5.58(2H, s), 6.89(2H, d, J=8Hz),
7.12(2H, d, J=8Hz), 7.41-7.62(3H, m), 7.95(1H, d,
J=7Hz) 。
【０１２２】実施例２２４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチ
ルチオメチル−１−｛４−〔２−（テトラゾール−５−
イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール−５−
カルボン酸 実施例２１（ｅ）で得られた化合物２１７ｍｇを含む
０．５規定カ性ソーダ水溶液３．２ｍｌを、室温で１時
間撹拌した後、不溶物を濾去し、濾液に１規定塩酸１．
６ｍｌを加えた。析出する無定形粉末を濾取して、目的
化合物１５５ｍｇを得た。 融点：１７２−１８１℃（軟化）。 ＮＭＲスペクトル(DMSO-d6) δppm: 1.54(6H, s), 2.05
(3H, s), 3.73(2H, s), 5.66(2H, s), 6.96(2H, d, J=8
Hz), 7.06(2H, d, J=8Hz), 7.51-7.69(4H, m)。
【０１２３】実施例２３１−〔４−（２−カルボキシフェニル）フェニル〕メチ
ル−２−エトキシメチル−４−（１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）イミダゾール−５−カルボン酸ピバロイ
ルオキシメチルエステル （ａ）１−｛４−〔２−（ｔ−ブトキシカルボニル）フ
ェニル〕フェニル｝メチル−２−エトキシメチル−４−
（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾール−
５−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル 実施例１７（ａ）で得られた１−｛４−〔２−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）フェニル〕フェニル｝メチル−２−
エトキシメチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）イミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル３
７４ｍｇを、実施例４（ａ）と同様の方法により処理
し、シロップ状の目的化合物３９６ｍｇを得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.18(9H, s), 1.20(3
H, t, J=7.5Hz), 1.24(9H, s), 1.63(6H, s), 3.56(2H,
q, J=7.5Hz), 4.58(2H, s), 5.24(1H, s),5.67(2H,
s), 5.84(2H, s), 7.03(2H, d, J=8Hz), 7.25-7.29(3H,
m), 7.38-7.48(2H, m), 7.77(1H, d, J=6Hz) 。 （ｂ）１−〔４−（２−カルボキシフェニル）フェニ
ル〕メチル−２−エトキシメチル−４−（１−ヒドロキ
シ−１−メチルエチル）イミダゾール−５−カルボン酸
ピバロイルオキシメチルエステル 実施例２３（ａ）で得られた１−｛４−〔２−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）フェニル〕フェニル｝メチル−２−
エトキシメチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）イミダゾール−５−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチルエステル３９６ｍｇを、実施例１５（ｂ）と同様
の方法にて処理し、無定形粉末状の目的化合物の塩酸塩
３１２ｍｇを得た。 融点：６５℃（軟化）。 ＮＭＲスペクトル(DMSO-d6) δppm: 1.02(3H, t, J=7H
z), 1.09(9H, s), 1.55(6H, s), 3.48(2H, q, J=7Hz),
4.71(2H, s), 5.62(2H, s), 5.85(2H, s), 7.15(2H, d,
J=8Hz), 7.29-7.35(3H, m), 7.43-7.59(2H, m), 7.73
(1H, d, J=6.5Hz)。
【０１２４】実施例２４４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチ
ルチオ−１−｛４−〔２−（テトラゾール−５−イル）
フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール−５−カルボ
ン酸エチルエステル （ａ）４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２
−メチルチオ−１−｛４−〔２−（トリチルテトラゾー
ル−５−イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾー
ル−５−カルボン酸エチルエステル 参考例８（ｂ）で得られた４−（１−ヒドロキシ−１−
メチルエチル）−２−メチルチオイミダゾール−５−カ
ルボン酸エチルエステル５００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド１０ｍｌ溶液に、氷冷下、ｔ−ブトキシカ
リウム２４２ｍｇを加え、３０分間撹拌した後、４−
〔２−（トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル〕
ベンジルブロマイド１．２６ｇを徐々に加え、混合物を
室温で、４時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと水
を加え、振り混ぜ、酢酸エチル層を分離し、水および飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル−ヘキサン
（１：５）を溶媒系とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、無色結晶性の目的化合物９４０ｍｇを
得た。 融点：１２５−１２７℃。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.11(3H, t, J=7.5H
z), 1.63(6H, s), 2.61(3H, s), 4.16(2H, q, J=7.5H
z), 5.34(2H, s), 5.75(1H, s), 6.80-7.90(23H,m)。 （ｂ）４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２
−メチルチオ−１−｛４−〔２−（テトラゾール−５−
イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール−５−
カルボン酸エチルエステル 実施例２４（ａ）で得られた化合物９００ｍｇを２５％
水性酢酸１０ｍｌに加え、６０℃で１時間撹拌した。反
応混合物を冷却し、析出しているトリチルアルコールを
濾去し、濾取物を５０％水性酢酸で洗浄した。濾液と洗
浄液を合わせて減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル中で結
晶化させて、結晶性の目的化合物５２９ｍｇを得た。 融点：２０９−２１０℃。 ＮＭＲスペクトル(DMSO-d6) δppm: 1.07(3H, t, J=7.5
Hz), 1.49(6H, s),2.62(3H, s), 4.16(2H, q, J=7.5H
z), 5.37(2H, s), 5.41(1H, s), 6.95(2H, d,J=8Hz),
7.08(2H, d, J=8Hz), 7.50-7.72(4H, m)。
【０１２５】実施例２５４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチ
ルチオ−１−｛４−〔２−（テトラゾール−５−イル）
フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール−５−カルボ
ン酸 水５ｍｌとジオキサン５ｍｌの混合液に実施例２４
（ｂ）で得られた化合物５００ｍｇと水酸化リチウム・
１水和物１３１ｍｇを加え、室温で２４時間撹拌した。
反応混合物を減圧濃縮して、残留物を水に溶かし、１規
定塩酸３．１ｍｌを加え、析出した結晶を濾取した。濾
取物を酢酸エチルに溶かし、水を加え結晶化させ、析出
した結晶を濾取し、酢酸エチル−水で洗浄して結晶性の
目的化合物２９０ｍｇを得た。 融点：１６９−１７１℃（分解）。 ＮＭＲスペクトル(DMSO-d6) δppm: 1.55(6H, s), 2.59
(3H, s), 5.51(2H, s), 7.01(2H, d, J=8Hz), 7.07(2H,
d, J=8Hz), 7.47-7.75(4H, m)。
【０１２６】実施例２６２−エチルチオ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）−１−｛４−〔２−（テトラゾール−５−イル）
フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール−５−カルボ
ン酸エチルエステル （ａ）２−エチルチオ−４−（１−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）−１−｛４−〔２−（トリチルテトラゾー
ル−５−イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾー
ル−５−カルボン酸エチルエステル 参考例９（ｂ）で得られた２−エチルチオ−４−（１−
ヒドロキシ−１−メチルエチル）イミダゾール−５−カ
ルボン酸エチルエステル１．００ｇのＮ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド２０ｍｌ溶液に、氷冷下、ｔ−ブトキシカ
リウム４７８ｍｇを加え、３０分間撹拌した後、４−
〔２−（トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル〕
ベンジルブロマイド２．５９ｇを徐々に加えた。混合物
を実施例２４（ａ）と同様の方法にて処理し、残留物を
酢酸エチル−ヘキサン（１：５）を溶媒系とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、無定形粉末状の
目的化合物２．２２ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.10(3H, t, J=7.5H
z), 1.34(3H, t, J=7.5Hz), 1.63(6H, s), 3.19(2H, q,
J=7.5Hz), 4.17(2H, q, J=7.5Hz), 5.35(2H,s), 5.78
(1H, s), 6.78-7.88(23H, m)。 （ｂ）２−エチルチオ−４−（１−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）−１−｛４−〔２−（テトラゾール−５−
イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール−５−
カルボン酸エチルエステル 実施例２６（ａ）で得られた化合物２．２２ｇを２５％
水性酢酸２０ｍｌに加え、６０℃で２時間撹拌した。反
応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルで結晶化さ
せて、結晶性の目的化合物１．２２ｇを得た。 融点：１８５−１８８℃。 ＮＭＲスペクトル(DMSO-d6) δppm: 1.06(3H, t, J=7.5
Hz), 1.30(3H, t, J=7.5Hz), 1.49(6H, s), 3.17(2H,
q, J=7.5Hz), 4.16(2H, q, J=7.5Hz), 5.38(2H, s), 6.
95(2H, d, J=8.5Hz), 7.08(2H, d, J=8.5Hz), 7.50-7.7
4(4H, m)。
【０１２７】実施例２７２−エチルチオ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）−１−｛４−〔２−（テトラゾール−５−イル）
フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール−５−カルボ
ン酸 水１０ｍｌとジオキサン１０ｍｌの混合液に実施例２６
（ｂ）で得られた化合物１．００ｇと水酸化リチウム・
１水和物２５６ｍｇを加え、室温で２４時間撹拌した。
反応混合物を減圧濃縮して、残留物を水に溶かし、１規
定塩酸６．１ｍｌ加えた。析出した油状物を酢酸エチル
で抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して、無定形粉末状
の目的化合物９５５ｍｇを得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.29(3H, t, J=7.5H
z), 1.60(6H, s), 3.11(2H, q, J=7.5Hz), 5.55(2H,
s), 6.92(2H, d, J=8.5Hz), 6.98(2H, d, J=8.5Hz), 7.
36-7.60(3H, m), 7.81(1H, d, J=7.5Hz) 。
【０１２８】実施例２８２−ヒドロキシメチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）−１−｛４−〔２−（テトラゾール−５−
イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール−５−
カルボン酸エチルエステル 実施例２１（ｂ）で得られた２−ヒドロキシメチル−４
−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−｛４−
〔２−（トリチルテトラゾール−５−イル）フェニル〕
フェニル｝メチルイミダゾール−５−カルボン酸エチル
エステル４００ｍｇを、実施例１（ｂ）と同様の方法で
処理して、結晶性の目的化合物２６４ｍｇを得た。 融点：９８−９９℃。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.14(3H, t, J=7.5H
z), 1.48(6H, s), 4.20(2H, q, J=7.5Hz), 4.55(2H,
s), 5.57(2H, s), 6.77(2H, d, J=8Hz), 6.99(2H,d, J=
8Hz), 7.28-7.59(3H, m), 7.83(1H, d, J=7.5Hz) 。
【０１２９】実施例２９２−ヒドロキシメチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）−１−｛４−〔２−（テトラゾール−５−
イル）フェニル〕フェニル｝メチルイミダゾール−５−
カルボン酸 実施例２８で得られた２−ヒドロキシメチル−４−（１
−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−｛４−〔２−
（テトラゾール−５−イル）フェニル〕フェニル｝メチ
ルイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル２００
ｍｇを、実施例１０と同様の方法で処理して、結晶性の
目的化合物１６９ｍｇを得た。 融点：２０１−２０２℃。 ＮＭＲスペクトル(DMSO-d6) δppm: 1.54(6H, s), 4.46
(2H, s), 5.69(2H, s), 6.98(2H, d, J=9Hz), 7.05(2H,
d, J=9Hz), 7.52-7.70(4H, m)。
【０１３０】参考例１４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メト
キシメチルイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステ
ル （ａ）１−ベンジル−２−メチルイミダゾール−４，５
−ジカルボン酸ジエチルエステル ２−メチルイミダゾール−４，５−カルボン酸ジエチル
エステル１０．０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１
００ｍｌ溶液に、窒素雰囲気中、氷冷下、ｔ−ブトキシ
カリウム５．２１ｇを加え、３０分間撹拌して、均一な
溶液を得た。これに氷冷下、ベンジルブロマイド５．７
８ｍｌを滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応
液に酢酸エチルと水を加えて振り混ぜ、酢酸エチル層を
分離し、抽出液を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物を、ヘキサン
−酢酸エチル（３：１）を溶媒系とするシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付して、シロップ状の目的化合
物１２．３８ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.26(3H, t, J=7.5H
z), 1.39(3H, t, J=7.5Hz), 2.39(3H, s), 4.28(2H, q,
J=7.5Hz), 4.39(3H, q, J=7.5Hz), 5.39(2H, s), 7.01
(2H, d, J=6Hz), 7.24-7.34(3H, m) 。 （ｂ）１−ベンジル−２−ブロモメチルイミダゾール−
４，５−ジカルボン酸ジエチルエステル 参考例１（ａ）で得られた１−ベンジル−２−メチルイ
ミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチルエステル
４．０７ｇの四塩化炭素８０ｍｌ溶液に、Ｎ−ブロモス
クシンイミド２．５２ｇと過酸化ベンゾイル０．４２ｇ
を加え、撹拌しながら３７５Ｗタングステンランプを５
０分間照射した。反応液を５％チオ硫酸ソーダ水溶液お
よび重曹水で洗浄した後、減圧濃縮し、残留物をヘキサ
ン−酢酸エチル（３：２）を溶媒系とするシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付して、シロップ状の目的化
合物３．８１ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.25(3H, t, J=7.5H
z), 1.39(3H, t, J=7.5Hz), 4.28(2H, q, J=7.5Hz), 4.
39(2H, s), 4.40(2H, q, J=7.5Hz), 5.52(2H, s), 7.10
(2H, d, J=5.5Hz), 7.27-7.39(3H, m) 。 （ｃ）１−ベンジル−２−メトキシメチルイミダゾール
−４，５−ジカルボン酸ジメチルエステル 参考例１（ｂ）で得られた１−ベンジル−２−ブロモメ
チルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチルエス
テル６５５ｍｇのメタノール７ｍｌ溶液に、２８％ナト
リウムメトキシド−メタノール溶液４９２ｍｇを加え、
室温で１３時間放置した。反応液に氷冷下、１規定塩酸
２．５ｍｌを加え、メタノールを減圧留去した。濃縮液
に酢酸エチルと水を加え、酢酸エチル層を分離し、重曹
水及び食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をジクロルメタン−
酢酸エチル（５：１）を溶媒系とするシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付して、シロップ状の目的化合物
３９１ｍｇを得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 3.34(3H, s), 3.81(3
H, s), 3.92(3H, s),4.51(2H, s), 5.52(2H, s), 7.05
(2H, d, J=8Hz), 7.25-7.34(3H, m)。 （ｄ）２−メトキシメチルイミダゾール−４，５−ジカ
ルボン酸ジメチルエステル 参考例１（ｃ）で得られた１−ベンジル−２−メトキシ
メチルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジメチルエ
ステル６．５ｇのメタノール６５ｍｌ溶液に、１０％パ
ラジウム−炭素６５０ｍｇおよび４規定塩化水素−ジオ
キサン溶液６．１ｍｌを加え、水素雰囲気中、室温で
１．５時間撹拌した。反応後、触媒を濾去し、濾液を濃
縮して得られた結晶性化合物を酢酸エチルで洗浄して、
目的化合物の塩酸塩５．１３ｇを得た。 融点：１０８−１１１℃。 ＮＭＲスペクトル(DMSO-d6) δppm: 3.29(3H, s), 3.82
(6H, s), 4.43(2H, s), 7.28(2H, brs) 。 （ｅ）４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２
−メトキシメチルイミダゾール−５−カルボン酸メチル
エステル 参考例１（ｄ）で得られた２−メトキシメチルイミダゾ
ール−４，５−ジカルボン酸ジメチルエステル塩酸塩５
７５ｍｇのジクロルメタン４０ｍｌ溶液に、窒素ガス雰
囲気下、４〜６℃で０．９８Ｍヨウ化メチルマグネシウ
ム−エーテル溶液８．８７ｍｌを滴下した。混合物を室
温で１時間撹拌後、氷冷下、酢酸エチルと塩化アンモニ
ウム水溶液を順次加え、水層に食塩を飽和するまで加え
てから、振り混ぜ、酢酸エチル層を分離した。抽出液を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残
留物をメタノール−ジクロルメタン（１：２０）を溶媒
系とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
て、結晶性の目的化合物３９１ｍｇを得た。 融点：９４．５−９６．０℃。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.63(6H, s), 3.46(3
H, s), 3.92(3H, s),4.55(2H, s) 。
【０１３１】参考例２２−メトキシメチルイミダゾール−４，５−ジカルボン
酸ジメチルエステル （ａ）２−メチル−１−（４−ニトロベンジル）イミダ
ゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチルエステル 参考例１（ａ）と同様の方法により、２−メチルイミダ
ゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチルエステル６．６
５ｇとｐ−ニトロベンジルブロマイド６．３５ｇから、
結晶性の目的化合物８．５７ｇを得た。 融点：１０９℃。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.28(3H, t, J=7.5H
z), 1.41(3H, t, J=7.5Hz), 2.40(3H, s), 4.28(2H, q,
J=7.5Hz), 4.41(2H, q, J=7.5Hz), 5.53(2H, s), 7.19
(2H, d, J=9Hz), 8.21(2H, d, J=9Hz) 。 （ｂ）２−ブロモメチル−１−（４−ニトロベンジル）
イミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチルエステル 参考例１（ｂ）と同様の方法により、参考例２（ａ）で
得られた２−メチル−１−（４−ニトロベンジル）イミ
ダゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチルエステル６．
６ｇをＮ−ブロモスクシンイミド３．９ｇでブロモ化し
て、シロップ状の目的化合物５．７５ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.26(3H, t, J=7.5H
z), 1.41(3H, t, J=7.5Hz), 4.27(2H, q, J=7.5Hz), 4.
42(2H, q, J=7.5Hz), 5.66(2H, s), 7.27(2H,d, J=8.5H
z), 8.22(2H, d, J=8.5Hz) 。 （ｃ）２−メトキシメチル−１−（４−ニトロベンジ
ル）イミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジメチルエス
テル 参考例１（ｃ）と同様の方法により、参考例２（ｂ）で
得られた２−ブロモメチル−１−（４−ニトロベンジ
ル）イミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチルエス
テル２．６３ｇから結晶性の目的化合物１．３８ｇを得
た。 融点：１０７−１１０℃。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 3.82(3H, s), 3.94(3
H, s), 4.28(3H, s),4.54(2H, s), 5.65(2H, s), 7.23
(2H, d, J=8.5Hz), 8.19(2H, d, J=8.5Hz)。 （ｄ）２−メトキシメチルイミダゾール−４，５−ジカ
ルボン酸ジメチルエステル 参考例２（ｃ）で得られた２−メトキシメチル−１−
（４−ニトロベンジル）イミダゾール−４，５−ジカル
ボン酸ジメチル１．２５ｇを参考例１（ｄ）と同様に接
触還元し、目的化合物の塩酸塩とｐ−トルイジンの塩酸
塩の混合物を得た。これを酢酸エチルと重曹水中で振り
混ぜ、中和したのち、酢酸エチル層を分離し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた
シロップをイソプロピルエーテル中で放置し、析出した
結晶を濾取して、目的化合物５６３ｍｇを得た。 融点：９３−９５℃。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 3.43(3H, s), 3.93(6
H, s), 4.59(2H,s)。
【０１３２】参考例３２−エトキシメチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）イミダゾール−５−カルボン酸エチルエステ
ル （ａ）１−ベンジル−２−エトキシメチルイミダゾール
−４，５−ジカルボン酸ジエチルエステル 参考例１（ｂ）で得られた１−ベンジル−２−ブロモメ
チルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチルエス
テル１．８０ｇのエタノール５０ｍｌ溶液を、ナトリウ
ム０．１８ｇおよびエタノール５０ｍｌから調製したナ
トリウムエトキシド−エタノール溶液中に滴下後、室温
で１３時間放置した。参考例１（ｃ）と同様に処理し、
残留物をヘキサン−酢酸エチル（１：１）を溶媒系とす
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、シロッ
プ状の目的化合物１．１４ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.13(3H, t, J=7Hz),
1.22(3H, t, J=7Hz),1.38(3H, t, J=7Hz), 3.50(2H,
q, J=7Hz), 4.25(2H, q, J=7Hz), 4.38(2H, q,J=7Hz),
4.56(2H, s), 5.53(2H, s), 7.06(2H, d, J=6Hz), 7.26
-7.39(3H,m)。 （ｂ）２−エトキシメチルイミダゾール−４，５−ジカ
ルボン酸ジエチルエステル 参考例３（ａ）で得られた１−ベンジル−２−エトキシ
メチルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチルエ
ステル４．３７ｇを、参考例１（ｄ）と同様の方法で処
理して、目的化合物の塩酸塩を結晶として３．４９ｇ得
た。 融点：６０−６１℃。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.16(3H, t, J=7Hz),
1.38(6H, t, J=7Hz),3.65(2H, q, J=7Hz), 4.40(4H,
q, J=7Hz), 4.96(2H, s) 。 得られた２−エトキシメチルイミダゾール−４，５−ジ
カルボン酸ジエチルエステル塩酸塩を、酢酸エチル中、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和したのち、酢酸エ
チル層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で
濃縮して、目的化合物を結晶として得た。 融点：７１−７４℃。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.26(3H, t, J=7Hz),
1.39(4H, t, J=7Hz),3.63(2H, q, J=7Hz), 4.41(4H,
q, J=7Hz), 4.64(2H, s) 。 （ｃ）２−エトキシメチル−４−（１−ヒドロキシ−１
−メチルエチル）イミダゾール−５−カルボン酸エチル
エステル マグネシウム２８５ｍｇとヨウ化メチル０．７３１ｍｌ
から調製したヨウ化メチルマグネシウムのエーテル８．
６ｍｌ溶液に、参考例３（ｂ）で得られた２−エトキシ
メチルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチルエ
ステル塩酸塩８００ｍｇのジクロルメタン２０ｍｌ溶液
を、窒素雰囲気下、４−８℃で滴下した。混合物を室温
で１．５時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、残留物
を氷冷下、酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液に溶か
し、３０分撹拌後、酢酸エチル層を分離した。抽出液を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮したのち、残
留物をジクロルメタン−メタノール（２０：１）を溶媒
系とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
て、結晶性の目的化合物４９５ｍｇを得た。 融点：１１２−１１３℃。 ＮＭＲスペクトル(DMSO-d6) δppm: 1.12(3H, t, J=7H
z), 1.29(3H, t, J=7Hz), 1.52(6H, s), 3.48(2H, q, J
=7Hz), 4.25(2H, q, J=7Hz), 5.79(1H,brs)。
【０１３３】参考例４４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロ
ポキシメチルイミダゾール−５−カルボン酸プロピルエ
ステル （ａ）１−ベンジル−２−プロポキシメチルイミダゾー
ル−４，５−ジカルボン酸ジプロピルエステル 参考例１（ｂ）で得られた１−ベンジル−２−ブロモメ
チルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチルエス
テル２．５９ｇのプロピルアルコール１０ｍｌおよびテ
トラヒドロフラン５ｍｌ溶液を、ナトリウム０．２３ｇ
およびプロピルアルコール２０ｍｌから調製したナトリ
ウムプロポキシド−プロピルアルコール溶液中に滴下
後、室温で３時間放置した。参考例１（ｃ）と同様の方
法で処理し、残留物をヘキサン−酢酸エチル（３：１）
を溶媒系とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付して、シロップ状の目的物０．９９ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 0.87(6H, t, J=7Hz),
0.98(3H, t, J=7Hz),1.53(2H, q, J=7Hz), 1.60(2H,
q, J=7Hz), 1.77(2H, q, J=7Hz), 3.40(2H, t,J=7Hz),
4.14(2H, t, J=7Hz), 4.28(2H, t, J=7Hz), 4.56(2H,
s), 5.53(2H, s), 7.06(2H, d, J=7Hz), 7.23-7.39(3H,
m)。 （ｂ）２−プロポキシメチルイミダゾール−４，５−ジ
カルボン酸ジプロピルエステル 参考例４（ａ）で得られた１−ベンジル−２−プロポキ
シメチルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジプロピ
ルエステル０．９９ｇを、参考例１（ｄ）と同様の方法
で処理して、シロップ状の目的化合物の塩酸塩０．８３
ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 0.85(3H, t, J=7Hz),
0.98(6H, t, J=7Hz),1.57(2H, sextet, J=7Hz), 1.79
(4H, sextet, J=7Hz), 3.59(2H, t, J=7Hz),4.30(4H,
t, J=7Hz), 5.11(2H,s)。 （ｃ）４−（１ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−
プロポキシメチルイミダゾール−５−カルボン酸プロピ
ルエステル 参考例４（ｂ）で得られた２−プロポキシメチルイミダ
ゾール−４，５−ジカルボン酸ジプロピルエステル塩酸
塩０．８３ｇを、参考例３（ｃ）と同様の方法で処理
し、生成物をメタノール−ジクロルメタン（１：２０）
を溶媒系とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、結晶性の目的化合物０．６３ｇを得た。 融点：７２−７３℃。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 0.94(3H, t, J=7Hz),
0.99(3H, t, J=7Hz),1.54-1.68(2H, m), 1.62(6H, s),
1.78(2H, sextet, J=7Hz), 3.50(2H, t, J=7Hz), 4.28
(2H, t, J=7Hz), 4.58(2H, s), 5.74(1H, s)。
【０１３４】参考例５４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−イソ
プロポキシメチルイミダゾール−５−カルボン酸イソプ
ロピルエステル （ａ）１−ベンジル−２−イソプロポキシメチルイミダ
ゾール−４，５−ジカルボン酸ジイソプロピルエステル 参考例１（ｂ）で得られた１−ベンジル−２−ブロモメ
チルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチルエス
テル５．１９ｇのイソプロピルアルコール２０ｍｌおよ
びテトラヒドロフラン２５ｍｌ溶液を、ナトリウム０．
７７ｇおよびイソプロピルアルコール１００ｍｌから調
製したナトリウムイソプロポキシド−イソプロピルアル
コール溶液中に滴下後、５時間加熱還流した。参考例１
（ｃ）と同様の方法で処理し、残留物をヘキサン−酢酸
エチル（３：２）を溶媒系とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付して、シロップ状の目的物１．４７
ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.13(6H, d, J=6Hz),
1.19(6H, d, J=6.5Hz), 1.38(6H, d, J=6.5Hz), 3.65
(1H, septet, J=6Hz), 4.54(2H, s), 5.08(2H,septet,
J=6.5Hz), 5.25(2H, septet, J=6.5Hz), 5.52(2H, s),
7.06(2H, d, J=6Hz), 7.25-7.33(3H, m)。 （ｂ）２−イソプロポキシメチルイミダゾール−４，５
−ジカルボン酸ジイソプロピルエステル 参考例５（ａ）で得られた１−ベンジル−２−イソプロ
ポキシメチルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジイ
ソプロピルエステル１．４７ｇ、参考例１（ｄ）を同様
の方法で処理し、生成物をジイソプロピルエーテル中で
結晶化させて、結晶性の目的化合物の塩酸塩１．０ｇを
得た。 融点：８５−８９℃。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.20(3H, d, J=6Hz),
1.40(6H, d, J=6.5Hz), 3.91(1H, septet, J=6Hz), 5.
09(2H, s), 5.24(2H, d, J=6.5Hz) 。 （ｃ）４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２
−イソプロポキシメチルイミダゾール−５−カルボン酸
イソプロピルエステル マグネシウム２９８ｍｇとヨウ化メチル０．７６３ｍｌ
から調製したヨウ化メチルマグネシウムのエチルエーテ
ル４．５ｍｌ溶液に、参考例５（ｂ）で得られた２−イ
ソプロポキシメチルイミダゾール−４，５−ジカルボン
酸ジイソプロピルエステル塩酸塩９５０ｍｇのジクロル
メタン１０ｍｌ溶液を、窒素雰囲気下、７℃以下で滴下
した。混合物を室温で２時間撹拌した後、反応液を減圧
濃縮した。残留物を氷水冷却下、酢酸エチルと塩化アン
モニウム水溶液に溶かし、３０分撹拌した後、酢酸エチ
ル層を分離した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮したのち、残留物をジクロルメタン−メタ
ノール（２０：１）を溶媒系とするシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付して、結晶性の目的化合物６０３
ｍｇを得た。 融点：１５３．５−１５５℃。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.24(6H, d, J =6H
z), 1.38(6H, d, J=6Hz), 1.60(6H, s), 3.75(1H, sept
et, J=6Hz), 4.61(2H, s), 5.26(1H, septet,J=6Hz),
5.71(1H, s) 。
【０１３５】参考例６４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−（１
−メトキシエチル）イミダゾール−５−カルボン酸メチ
ルエステル （ａ）１−ベンジル−２−エチルイミダゾール−４，５
−ジカルボン酸ジエチルエステル ２−エチルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチ
ルエステル４．００ｇを、参考例１（ａ）と同様にベン
ジルブロマイド２．２０ｍｌを用いてベンジル化した。
生成物を、ジクロルメタン−酢酸エチル（１：１）を溶
媒系とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
て、シロップ状の目的化合物５．１９ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.24(3H, t, J=7Hz),
1.28(3H, t, J=7Hz),1.40(3H, t, J=7Hz), 2.70(2H,
q, J=7Hz), 4.26(2H, q, J=7Hz), 4.40(2H, q,J=7Hz),
5.41(2H, s), 7.01(2H, d, J=6Hz), 7.27-7.35(3H, m)
。 （ｂ）１−ベンジル−２−（１−ブロモエチル）イミダ
ゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチルエステル 参考例６（ａ）で得られた１−ベンジル−２−エチルイ
ミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチルエステル
５．１９ｇの四塩化炭素１００ｍｌ溶液に、Ｎ−ブロモ
スクシンイミド３．０８ｇと過酸化ベンゾイル０．５１
ｇを加え、１時間加熱還流した。反応液を参考例１
（ｂ）と同様の方法で処理して、シロップ状の目的化合
物６．２９ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.24(3H, t, J=7Hz),
1.38(3H, t, J=7Hz),2.12(3H, d, J=6.5Hz), 4.26(2H,
q, J=7Hz), 4.40(2H, q, J=7Hz), 4.92(1H,q, J=6.5H
z), 5.35(1H, d, J=16Hz), 5.74(1H, d, J=16Hz), 7.06
(2H, d, J=6Hz), 7.26-7.50(3H, m) 。 （ｃ）１−ベンジル−２−（１−メトキシエチル）イミ
ダゾール−４，５−ジカルボン酸ジメチルエステル 参考例６（ｂ）で得られた１−ベンジル−２−（１−ブ
ロモエチル）イミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジエ
チルエステル７．６０ｇを参考例１（ｃ）と同様の方法
で処理した。生成物をヘキサン−酢酸エチル（３：２）
を溶媒系とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付して、シロップ状の目的化合物４．３６ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.51(3H, d, J=7Hz),
3.23(3H, s), 3.73(3H, s), 3.83(3H, s), 4.68(1H,
q, J=7Hz), 5.56(1H, d, J=16Hz), 5.65(1H,d, J=16H
z), 7.00(2H, d, J=7Hz), 7.23-7.33(3H, m)。 （ｄ）２−（１−メトキシエチル）イミダゾール−４，
５−ジカルボン酸ジメチルエステル 参考例６（ｃ）で得られた１−ベンジル−２−（１−メ
トキシエチル）イミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジ
メチルエステル３．３０ｇを、参考例１（ｄ）と同様の
方法で処理して、シロップ状の目的化合物の塩酸塩２．
０２ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.74(3H, d, J=6.5H
z), 3.42(3H, s), 3.52(3H, s), 4.00(3H, s), 5.31(1
H, q, J=6.5Hz)。 （ｅ）２−（１−メトキシエチル）−４−（１−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル）イミダゾール−５−カルボン
酸メチルエステル マグネシウム７４６ｍｇとヨウ化メチル１．９１ｍｌか
ら調製したヨウ化メチルマグネシウムのエチルエーテル
３０ｍｌ溶液に、参考例６（ｄ）で得られた２−（１−
メトキシエチル）イミダゾール−４，５−ジカルボン酸
ジメチルエステル塩酸塩１．９ｇのジクロルメタン３０
ｍｌの懸濁液を、窒素雰囲気下、５℃以下で滴下した。
混合物を室温で１時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮
し、残留物を氷水冷却下、酢酸エチルと塩化アンモニウ
ム水溶液に溶かし、３０分撹拌した後、酢酸エチル層を
分離した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮した後、残留物をジクロルメタン−メタノール
（２０：１）を溶媒系とするシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付して、シロップ状の目的化合物１．１２
ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.52(3H, d, J=6Hz),
1.61 および1.67 (合計6H, 各s), 3.36および3.40 (合
計3H, 各s), 3.92および3.94 (合計3H, 各s),4.53(1H,
q, J=6Hz), 5.51および5.62 (合計1H, 各s)。
【０１３６】参考例７２−アセトキシメチル−４−（１−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）イミダゾール−５−カルボン酸エチルエス
テル （ａ）２−アセトキシメチル−１−ベンジルイミダゾー
ル−４，５−ジカルボン酸ジエチルエステル 参考例１（ｂ）で得られた１−ベンジル−２−ブロモメ
チルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチルエス
テル２．６７ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍ
ｌ溶液に酢酸ナトリウム１．１１ｇを加え、４０℃で５
時間加温した。反応液に酢酸エチルと水を加え、振り混
ぜたのち、酢酸エチル層を分離し、食塩水で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。残留物をヘキサン−酢酸エチル（１：１）を溶媒系
とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、
シロップ状の目的化合物１．５２ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.23(3H, t, J=7Hz),
1.39(3H, t, J=7Hz),1.89(3H,s), 4.27(2H, q, J=7H
z), 4.40(2H, q, J=7Hz), 5.15(2H, s), 5.47(2H, s),
7.01(2H, d, J=6Hz), 7.29-7.34(3H, m)。 （ｂ）２−アセトキシメチルイミダゾール−４，５−ジ
カルボン酸ジエチルエステル 参考例７（ａ）で得られた２−アセトキシメチル−１−
ベンジルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチル
エステル２．００ｇを、参考例１（ｄ）と同様の方法で
処理して、シロップ状の目的化合物の塩酸塩１．７０ｇ
を得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.39(6H, t, J=7Hz),
2.12(3H, s), 4.40(4H, q, J=7Hz), 5.64(2H, s), 13.
1(3H, brs)。 上記方法により得られた目的化合物の塩酸塩１．７０ｇ
を酢酸エチルおよび水に溶かし、炭酸水素ナトリウム
０．４７ｇを加えて振り混ぜたのち、酢酸エチル層を分
離した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、シロップ状
の目的化合物１．４９ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.34(6H, t, J=7Hz),
2.06(3H, s), 4.36(4H, q, J=7Hz), 5.20(2H, s) 。 （ｃ）２−アセトキシメチル−４−（１−ヒドロキシ−
１−メチルエチル）イミダゾール−５−カルボン酸エチ
ルエステル 参考例７（ｂ）で得られた２−アセトキシメチルイミダ
ゾール−４，５−ジカルボン酸ジエチルエステル１．５
４ｇを６．５当量のヨウ化メチルマグネシウムと、参考
例３（ｃ）と同様の方法で処理した後、反応液に氷水冷
却下、酢酸エチルを注加した。反応液を減圧濃縮し、得
られた残留物にピリジン５０ｍｌおよび無水酢酸２５ｍ
ｌを加え、室温で一晩放置した。反応液にメタノール１
０ｍｌ加え、３０分間撹拌した後、減圧濃縮した。残留
物に水および酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、さらに食塩
水で１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去し、残留物をヘキサン−酢酸エチル
（１：４）を溶媒系とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付して、シロップ状の目的化合物１．４６ｇ
を得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.33(3H, t, J=6.5H
z), 1.64(6H, s), 2.06(3H, s), 4.37(2H, q, J=6.5H
z), 5.10(2H, s), 5.83(1H, brs) 。
【０１３７】参考例８４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−メチ
ルチオイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル （ａ）２−メチルチオイミダゾール−４，５−ジカルボ
ン酸ジエチルエステル ２−メルカプトイミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジ
エチルエステル ２．００ｇのアセトン１００ｍｌ溶液に炭酸カリウム
１．１４ｇとヨウ化メチル１．１７ｇを加え、撹拌しな
がら、３０分間還流した。反応混合物中の不溶物を濾去
し、濾液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルを溶媒系
とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、
結晶性の目的化合物１．７２ｇを得た。 融点：１１９−１２１℃。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.37(6H, t, J=7.5H
z), 2.67(3H, s), 4.39(4H, q, J=7.5Hz)。 （ｂ）４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２
−メチルチオイミダゾール−５−カルボン酸エチルエス
テル 窒素気流中、マグネシウム５６５ｍｇのエチルエーテル
２０ｍｌ混合物に、ヨウ化メチル３．３０ｇのエチルエ
ーテル５ｍｌ溶液を滴下し、撹拌しながら３０分間還流
した。反応混合物に参考例８（ａ）で得られた化合物
１．５０ｇのジクロルメタン１０ｍｌ溶液を滴下した
後、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アン
モニウム５０ｍｌを加え、撹拌したのち、生成物を酢酸
エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥して、溶媒を減圧留去した。結晶性の残留
物をヘキサンで洗浄して目的化合物１．００ｇを得た。 融点：１２８−１２９℃。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.36(3H, t, J=7.5H
z), 1.62(6H, s), 2.62(3H, s), 4.35(2H, q, J=7.5H
z), 5.74(1H, s)。
【０１３８】参考例９２−エチルチオ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）イミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル （ａ）２−エチルチオイミダゾール−４，５−ジカルボ
ン酸ジエチルエステル ２−メルカプトイミダゾール−４，５−ジカルボン酸ジ
エチルエステル ２．００ｇのアセトン４０ｍｌ溶液に炭酸カリウム１．
１９ｇとヨウ化エチル１．３４ｇを加え、撹拌しながら
２時間還流した後、参考例８（ａ）と同様の方法で処理
した。残留物を酢酸エチルを溶媒系とするシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付して油状の目的化合物２．
０３ｇを得た。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.30-1.40(9H, m),
3.20(2H, q, J=7.5Hz),4.39(4H, q, J=7.5Hz)。 （ｂ）２−エチルチオ−４−（１−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル）イミダゾール−５−カルボン酸エチルエス
テル 窒素気流中、マグネシウム７１４ｍｇのエチルエーテル
３０ｍｌ混合物中に、ヨウ化メチル４．２０ｇを徐々に
滴下した後、撹拌しながら３０分間還流した。反応混合
物に参考例９（ａ）で得られた化合物２．００ｇのジク
ロルメタン２０ｍｌ溶液を滴下した後、参考例８（ｂ）
と同様の方法で処理した。結晶性の残留物をヘキサン−
イソプロピルエーテルで洗浄して、目的化合物１．３２
ｇを得た。 融点：８２−８５℃。 ＮＭＲスペクトル(CDCl3) δppm: 1.30-1.42(6H, m),
1.62(6H, s), 3.14(2H,q, J=7.5Hz), 4.37(2H, q, J=7.
5Hz), 5.64(1H, s)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 金崎 拓郎 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 小池 博之 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 佐田 登志夫 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (56)参考文献 特表 平３−501020（ＪＰ，Ａ) 国際公開91／000277（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 233/90 C07D 403/10 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、 Ｒ1は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シク
    ロアルキル基またはＣ1−Ｃ6アルカノイル基を示し、 Ｒ2は、単結合またはＣ1−Ｃ4アルキレン基を示し、 Ｒ3およびＲ4は、同一または異なって、Ｃ1−Ｃ6アルキ
    ル基を示し、 Ｒ5は、水素原子またはカルボキシ基の保護基を示し、 Ｒ6は、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基または
    テトラゾール−５−イル基を示し、 Ｘは、酸素原子または硫黄原子を示す。］を有するイミ
    ダゾール誘導体またはその薬理上許容される塩。
  2. 【請求項２】式 Ｒ1−Ｘ−Ｒ2− を有する基が、メト
    キシメチル、エトキシメチル、メチルチオメチル、メチ
    ルチオまたはエチルチオ基である請求項１のイミダゾー
    ル誘導体またはその薬理上許容される塩。
  3. 【請求項３】Ｒ3およびＲ4が、メチル基である請求項１
    または２のイミダゾール誘導体またはその薬理上許容さ
    れる塩。
  4. 【請求項４】Ｒ5が、水素原子、ピバロイルオキシメチ
    ル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エト
    キシカルボニルオキシ）エチル基、イソプロポキシカル
    ボニルオキシメチル基、１−（イソプロポキシカルボニ
    ルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，
    ３−ジオキソレン−４−イル）メチル基またはフタリジ
    ル基である請求項１乃至３のイミダゾール誘導体または
    その薬理上許容される塩。
  5. 【請求項５】請求項１乃至４のイミダゾール誘導体また
    はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する血
    圧降下剤。
  6. 【請求項６】 請求項１乃至４のイミダゾール誘導体また
    はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する心
    疾患治療剤。
  7. 【請求項７】 請求項１乃至４のイミダゾール誘導体また
    はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するア
    ンジオテンシンＩＩ拮抗剤。
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