HUT64329A - Methods for producing angiotensine ii antagonistic imidazole derivatives and medical preparatives containing them - Google Patents

Methods for producing angiotensine ii antagonistic imidazole derivatives and medical preparatives containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT64329A
HUT64329A HU9301600A HU9301600A HUT64329A HU T64329 A HUT64329 A HU T64329A HU 9301600 A HU9301600 A HU 9301600A HU 9301600 A HU9301600 A HU 9301600A HU T64329 A HUT64329 A HU T64329A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
phenyl
methyl
carbon atoms
formula
Prior art date
Application number
HU9301600A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9301600D0 (en
Inventor
Hiroaki Yanagisawa
Yoshiya Amemiya
Hiroyuki Koike
Yasuo Shimoji
Takuro Kanazaki
Toshio Sada
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of HU9301600D0 publication Critical patent/HU9301600D0/hu
Publication of HUT64329A publication Critical patent/HUT64329A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány olyan új imidazol-származékokra, valamint ezek előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek az angiotenzin II enzim (a továbbiakban Ali” rövidítés alatt fogjuk említeni) vonatkozásában antagonista hatásúak és így felhasználhatók a magas vérnyomásból eredő megbetegedések kezelésére és megelőzésére, illetve kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére.
Ismeretes, hogy a renin-angiotenzin rendszer az embernél és az állatoknál a vérnyomás egyensúlyi állapotának fenntartásában szerepet játszó mechanizmusok egyike. Ha a vérnyomás csökken vagy a testfolyadékokban a nátriumion koncentrációja csökken, akkor ez a rendszer aktiválódik. Ennek eredményeképpen a renin elnevezésű enzim és az angiotenzint átalakító enzim (a következőkben ezt az enzimet szokásos módon az ACE rövidítés alatt említjük) aktiválódnak és az angiotenzinogénre hatnak, vagyis az utóbbi anyag először a renin hatására bomlást szenved, az angiotenzin I elnevezésű anyagot (a következőkben ezt az anyagot az ”AI rövidítéssel jelöljük) adva. Az AI ezután az ACE hatására az Ali anyaggá alakul át. Tekintettel arra, hogy az Ali a véredények erős összehúzódását váltja ki és az aldoszteron kiválasztását gyorsítja, a rendszer aktiválódása a vérnyomás növekedéséhez vezet (a mellékvese által termelt aldoszteron hormon egyébként a vesék által történő nátrium-kiválasztást szabályozza és így fenntartja az egyensúlyt a só és a víz között a testnedvekben). A renin-angiotenzin rendszer inhibitorai vagy szuppresszorjai, így például a renin-inhibitorok, az ACE-inhibitorok és az AII-antagonisták lazítják a véredényeket, alacsony vérnyomást okoznak és a keringési funkciókat javítják, mely hatásuk képezi e vegyületek hasznosításának alapját kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére.
Jelenleg csak ACE-inhibitorokat hasznosítanak klinikailag, bár mind a renin-inhibitorokat, mind az AII-antagonistákat vizsgálják ilyen célú felhasználás szempontjából. Az említett vegyületek közül néhány peptid-típusú AII-antagonistát, például a saralasin elnevezésű vegyületet jó néhány éve ismerik, ugyankkor néhány nem-peptid típusú antagonistát csak a legutóbbi időben ismertettek (így például a 28 833, 28 834 245 637, 253 310, 323 841, 324 377 és 492 105 számú európai közrebocsátási iratokban, illetve az Sho 57-98270 számú japán közrebocsátási iratban, azaz kokai-ban). A technika állása szerinti ismert vegyületek közül azonban a leginkább közel állóknak tekintjük a 324 377 számú európai közrebocsátási iratban, illetve a 4 036 706 számú német közrebocsátási iratban ismertetett vegyületeket.
A 324 377 számú európai közrebocsátási iratban tehát olyan 1-(szubsztituált fenil)-, 1-(szubsztituált fenetil)vagy 1-(szubsztituált benzil)-imidazol-származékokat ismertetnek, amelyek a leírás szerint képesek az Ali hatását gátolni. E vegyületcsoportba tartoznak olyan 1-(bifenil-metil)-imidazol-származékok is, amelyek a találmány szerinti vegyületektől az imidazol 4-helyzetében kapcsolódó szubsztituens jellegében különböznek.
- 4 A 4 036 706 számú német közrebocsátási iratban olyan vegyületeket ismertetnek, amelyek a találmány szerinti vegyületektől az előzőekben említettekhez hasonló módon különböznek. Az összes említett ismert vegyület, beleértve a 324 377 számú európai közrebocsátási iratban és a 4 036 706 számú német közrebocsátási iratban ismertetett vegyületeket is, hatása nem kielégítő és így a jobb klinikai eredmények elérése céljából fennáll az igény hatásosabb AII-antagonistákra.
Felismertük, hogy a következőkben ismertetésre kerülő, az imidazol 4-helyzetében bizonyos specifikus szubsztituenseket hordozó 1-(bifenil-metil)-imidazol-5-karbonsav-származékok kiváló ΑΙΙ-receptor antagonista hatásúak, így felhasználhatók a magas vérnyomás elleni hatóanyagként, illetve kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére és megelőzésére.
így a találmány egyrészt az (I) általános képletű 1- (bifenil-metil) -imidazol-5-karbonsav-származékokra, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sóira és észtereire vonatkozik. Az (I) általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3-6 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkanoilesöpört;
R2 jelentése egyszeres kémiai kötés vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilén- vagy alkilidéncsoport;
R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent;
f ·
- 5 R6 jelentése karboxilcsoport vagy tetrazol-5-il-csoport; és
X jelentése oxigén- vagy kénatom.
A találmány továbbá olyan, magas vérnyomás vagy kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítményre vonatkozik, amely hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét tartalmazza, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények felhasználhatók emlősöknél, így többek között az embernél magas vérnyomás vagy kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére vagy megelőzésére úgy, hogy az emlősnek hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét tartalmazó készítményt adunk be.
A találmány tárgya továbbá a későbbiekben részletesen ismertetett eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik előállítására.
Visszatérve az (I) általános képletű helyettesítőire, ha r1, R3 vagy R4 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor ez a csoport egyenes vagy elágazó láncú lehet. Példaképpen megemlíthetjük a következő csoportokat: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, terc-pentil-, 2-metil-butil-, 1-etil-propil-, 4-metil-pen • · • ·
- 6 til-, 3-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 1-metil-pentil-, 3,3-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-, 2-etil-butil-, hexil- és izohexilcsoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, különösen előnyösnek a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- és izobutilcsoportot, még inkább előnyösnek a metil- és etilcsoportot, és a leginkább előnyösnek a metilcsoportot.
Ha r! jelentése cikloalkilcsoport, akkor ez a csoport 3-6 gyűrűbeli szénatomot tartalmaz. Példaképpen megemlíthetjük a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és a ciklohexilcsoportot, előnyösen a ciklopropilcsoportot.
Ha R1 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú lehet. Példaképpen megemlíthetjük a következő csoportokat: formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, pivaloil-, valeril-, izovaleril- és hexanoilcsoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk az acetil- és a propionilcsoportot, a leginkább előnyösnek az acetilcsoportot.
Ha R2 jelentése alkilén- vagy alkilidéncsoport, akkor ez kétvegyértékű telített alifás szénhidrogén-csoport lehet, mely csoport 1-4 szénatomot tartalmaz. Ha a két szabad vegyértékkötés ugyanazon a szénatomon van, akkor a csoportot általában alkilidén csoportként nevezik, ha viszont ez a két vegyérték különböző szénatomokon van, akkor általában a csoportot alkilén csoportként említik. Az alkilén kifejezést azonban gyakran mindkét típusú cső• · ···· · · ···· • · · · · · · .* t**. · .··, ·*·,
- 7 portra együttesen használják. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a következőket: metilén-, etilén-, trimetilén-, propilén-, etil-etilén-, tetrametilén-, etilidén-, propilidén-, butilidén- és izobutilidéncsoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk az 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó csoportokat, különösen előnyösnek a metiléncsoportot.
A találmány szerinti vegyületek az imidazolgyurű 5-helyzetében karboxilcsoportot tartalmaznak, továbbá R6 jelentésében egy további karboxilcsoportot is tartalmazhatnak. Ezek a csoportok szakember számára jól érthető módon észtereket képezhetnek. Az ilyen észter-csoport jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy a vegyületet gyógyászati célokra kívánjuk használni, mert akkor az észterképző csoportnak gyógyászatilag hatásosnak kell lennie, azaz az észter nem lehet kevésbé hatásos vagy legalábbis elfogadhatatlan mértékben kevéssé hatásos, mint a megfelelő szabad sav, illetve nem lehet mérgezőbb vagy legalábbis elfogadhatatlan mértékben mérgezőbb, mint a megfelelő szabad sav. Ha azonban az észtert nem gyógyászati célokra, azaz például egy másik és feltehetően hatékonyabb észter előállításában köztitermékként kívánjuk hasznosítani, akkor még ez a megkötés sem érvényes.
Az (I) általános képletü vegyületeket, valamint észtereiket együttesen az (la) általános képlettel jellemezhetjük. Az utóbbi képletben RÍ, R2, R2, R^ és X jelentése a korábban megadott, R5 jelentése hidrogénatom vagy észterképző csoport és R6' jelentése karboxilcsoport, észterezett karboxilcsoport vagy tetrazol-5-il-csoport.
• · « • · · · · · · • · · · 4 ·· ··«
- 8 Az R5 által jelenthető észterképző csoportokra, illetve R6' jelentésében az észterezett karboxilcsoportban jelenlévő észterképző csoportokra példaképpen a következő csoportokat említhetjük:
1-6 szénatomot és legalább egy, előnyösen 1 vagy 2 hidroxilcsoportot tartalmazó hidroxi-alkilcsoportok, például a 2-hidroxi-etil-, 2,3-dihidroxi-propil-, 3-hidroxi-propil-, 3,4-dihidroxi-butil- és a 4-hidroxi-butilcsoport, előnyösen a 2-hidroxi-etilcsoport;
az alkil- és alkoxirészekben egyaránt 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil- és alkoxi-alkoxi-alkilcsoportok, például a metoxi-metil-, 2-metoxi-metil-, 2-etoxi-etil-, 3-metoxi-propil-, 4-metoxi-butil-, propoxi-metil-, butoxi-metil- és a 2-metoxi-etoxi-metilcsoport, előnyösen a metoxi-metilcsoport;
fenacilesöpört;
az alkoxirészben 1-8 szénatomot és az alkilrészben
1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-alkilcsoportok, például a metoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonil-metil-, propoxi-karbonil-metil-, izopropoxi-karbonil-metil-, butoxi-karbonil-metil-, terc-butoxi-karbonil-metil-, pentil-oxi-karbonil-metil-, hexil-oxi-karbonil-metil-, heptil-oxi-karbonil-metil-, oktil-oxi-karbonil-metil-, 2-(metoxi-karbonil)-etil-, 2-(etoxi-karbonil)-etil-, 2-(propoxi-karbonil)-etil-, 2-(izopropoxi-karbonil)-etil-, 2-(butoxi-karbonil)-etil-, 2-(terc-butoxi-karbonil)-etil-, 2-(pentil-oxi-karbonil)-etil-, 2-(hexil-oxi-karbonil)-etil-, 2-(heptil-oxi-karbonil)-etil-, 2-(oktil-oxi-karbonil)-etil-, 3« ·
- 9 « ··
-(metoxi-karbonil)-propil-, 3-(etoxi-karbonil)-propil-, 4-(metoxi-karbonil)-butil-, 4-(etoxi-karbonil)-butil-, 5-(metoxi-karbonil)-pentil-, 5-(etoxi-karbonil)-pentil-, 6-(metoxi-karbonil)-hexil- és 6-(etoxi-karbonil)-hexilcsoport, előnyösen a metoxi-karbonil-metilcsoport;
az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó ciano-alkilcsoportok, például a ciano-metil-, 2-ciano-etil-, 3-ciano-propil-, 4-ciano-butil-, 5-ciano-pentil- és 6-ciano-hexilcsoport, előnyösen a ciano-metil- és 2-ciano-etilcsoport ;
az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-tio-metilcsoportok, például a metil-tio-metil-, etil-tio-metil-, propil-tio-metil-, butil-tio-metil-, pentil-tio-metil- és hexil-tio-metilcsoport, előnyösen a metil-tio-metil- és etil-tio-metilcsoport;
aril-tio-metilcsoportok, amelyeknél az arilrész 6-10 szénatomot tartalmazó karbociklusos aromás gyűrű, amely adott esetben helyettesített, de előnyösen helyettesítetlen, például a fenil-tio-metil- és naftil-tio-metilcsoport;
mindegyik alkilrészben (amelyek egyformák vagy egymástól eltérőek lehetnek) 1-6 szénatomot tartalmazó és adott esetben legalább egy halogénatommal helyettesített alkán-szulfonil-alkilcsoportok, például a 2-(metán-szulfonil)-etil- és 2-(trifluor-metán-szulfonil)-etilcsoport;
az arilrészben 6-10 gyűrűbeli szénatomot és az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó aril-szulfonil-alkilcsoportok, amelyeknél az arilrész adott esetben szubsztituált, előnyösen legalább egy alkilcsoporttal, így például • · · • · · · · · « • ·«· « · · ··· • ··«··· · ···· · · ·· ·· ···
- 10 a 2—(benzol-szulfonil)—etil-, 2-(1-naftalin-szulfonil)-etil-, 2—(p-toluol-szulfonil)-etil-, 3-(benzol-szulfonil)-propil-, 3—(1—naftalin—szulfonil)-propil-, 3-(p-toluol-szulfonil)-propil-, 6-(benzol-szulfonil)-hexil-, 6-(1-naftalin-szulf onil) -hexil-, 6—(p-toluol-szulfonil)-hexil-, benzol-szulfonil-metil- és p-toluol-szulfonil-metilcsoport, és előnyösen a 2-(benzol-szulfonil)-etil- és 2-(p-toluol-szulfonil)-etilcsoport;
aralkilcsoportok, amelyekben az alkilrész 1-6 szénatomos és legalább egy, előnyösen 1-3 arilcsoporttal, éspedig 6-10 szénatomos arilcsoporttal szubsztituált, és az arilcsoport helyettesített és helyettesítetlen lehet, de előnyösen helyettesítetlen, például a benzil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, 1-naftil-metil-, 2-naftil-metil-, fenetil-, 1-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, 2-fenil-propil-, 1-fenil-propil-, 4-fenil-butil-, 5-fenil-pentil- és 6-fenil-hexilcsoport, előnyösen benzil-, difenil-metil- és 1-naftil-metilcsoport, és különösen előnyösen a benzilcsoport;
6-10, előnyösen 6 vagy 10 szénatomot tartalmazó arilcsoportok, amelyek helyettesítetlenek vagy helyettesítettek (előnyösen helyettesítetlenek) , például a fenil- és naftilcsoport, előnyösen a fenilcsoport;
az alkanoil- és alkilrészekben egyaránt 1-6 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-alkilcsoportok, például a formil-oxi-metil-, acetoxi-metil-, propionil-oxi-metil-, butiril-oxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-, valeril-oxi-metil-, izovaleril-oxi-metil-, hexanoil-oxi-metil-, 1-(formil-oxi)• · « · · · · • ··· · · · ··· • · · · · · · ···· ·♦ ·· ·· ···
- 11 -etil)-, 1-acetoxi-etil-, 1-(propionil-oxi)-etil-, l-(butiril-oxi)-etil-, 1-(pivaloil-oxi)-etil-, 1-(valeril-oxi)-etil-, 1-(izovaleril-oxi)-etil-, 1-(hexanoil-oxi)-etil-, 2-(formil-oxi)-etil-, 2-acetoxi-etil-, 2-(propionil-oxi)-etil-, 2-(butiril-oxi)-etil-, 2-(pivaloil-oxi)-etil-, 2-(valeril-oxi)-etil-, 2-(izovaleril-oxi)-etil-, 2-(hexanoil-oxi)-etil-, 1-(formil-oxi)-propil-, 1-acetoxi-propil-, 1-(propionil-oxi)-propil-, 1-(butiril-oxi)-propil-, 1-(pivaloil-oxi)-propil-, 1-(valeril-oxi)-propil-, l-(izovaleril-oxi)-propil-, 1-(hexanoil-oxi)-propil-, 1-acetoxi-butil-, 1-(propionil-oxi)-butil-, 1-(butiril-oxi)-butil-, 1-(pivaloil-oxi)-butil-, 1-acetoxi-pentil-, 1-(propionil-oxi)-pentil-, 1-(butiril-oxi)-pentil-, 1-(pivaloil-oxi)-pentil- és 1-(pivaloil-oxi)-hexilcsoport, előnyösen a formil-oxi-metil-, acetoxi-metil-, propionil-oxi-metil-, butiril-oxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-, 1-(formil-oxi)-etil-, 1-acetoxi—etil-, 1-(propionil-oxi)-etil-, 1-(butiril-oxi)-etil- és 1-(pivaloil-oxi)-etilcsoport, különösen előnyösen az acetoxi-metil-, propionil-oxi-metil-, butiril-oxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-, 1-acetoxi-etil-, 1-propionil-oxi-etil-, 1-butiril-oxi-etil- és 1-(pivaloil-oxi)-etilcsoport, a leginkább előnyösen pivaloil-oxi-metil- és 1-(pivaloil-oxi)-etilcsoport;
a cikloalkánrészben 5 vagy 6 gyűrűbeli szénatomot és az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó cikloalkán-karbonil-oxi-alkilcsoportok, például a ciklopentán-karbonil-oxi-metil-, ciklohexán-karbonil-oxi-metil-, 1-(ciklopentán-karbonil-oxi)-etil-, 1-(ciklohexán-karbonil-oxi)-etil-, 14 · » · • ·«· · ·· ··« • «··«·« · ···· ·· ·· «· ··«
- 12 -(ciklopentán-karbonil-oxi)-propil-, 1-(ciklohexán-karbonil-oxi)-propil-, 1-(ciklopentán-karbonil-oxi)-butil- és
1- (ciklohexán-karbonil-oxi)-butilcsoport, előnyösen a ciklopentán-karbonil-oxi-metil-, ciklohexán-karbonil-oxi-metil-, 1-(ciklopentán-karbonil-oxi)-etil- és 1-(ciklohexán-karbonil-oxi)-etilcsoport;
az alkoxi- és alkilrészben egyaránt 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoportok, például a metoxi-karbonil-oxi-metil-, etoxi-karbonil-oxi-metil-, propoxi-karbonil-oxi-metil-, izopropoxi-karbonil-oxi-metil-, butoxi-karbonil-oxi-metil-, izobutoxi-karbonil-oxi-metil-, pentil-oxi-karbonil-oxi-metil-, hexil-oxi-karbonil-oxi-metil-, 1-(metoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(propoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(butoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(izobutoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(pentil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(hexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 2-(metoxi-karbonil-oxi)-etil-, 2-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-,
2- (propoxi-karbonil-oxi)-etil-, 2-(izopropoxi-karbonil-
-oxi)-etil-, 2-(butoxi-karbonil-oxi)-etil-, 2-(izobutoxi-karbonil-oxi)-etil-, 2-(pentil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 2-(hexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(metoxi-karbonil-oxi)-propil-, 1-(etoxi-karbonil-oxi)-propil-, 1-(propoxi-karbonil-oxi) -propil-, 1-(izopropoxi-karbonil-oxi)-propil-, 1-(butoxi-karbonil-oxi)-propil-, 1-(izobutoxi-karbonil-oxi)-propil-, 1-(pentil-oxi-karbonil-oxi)-propil-, l-(hexil-oxi-karbonil-oxi)-propil-, 1-(metoxi-karbonil-oxi)-butil-, 1-(etoxi-karbonil-oxi)-butil-, 1-(propoxi-karbonil-oxi)-bu4 r * · • ♦ · · · *· ···
- 13 til-, 1-(izopropoxi-karbonil-oxi)-butil-, 1-(butoxi-karbonil-oxi)-butil-, 1-(izobutoxi-karbonil-oxi)-butil-, l-(metoxi-karbonil-oxi)-pentil-, 1-(etoxi-karbonil-oxi)-pentil-, 1-(metoxi-karbonil-oxi)-hexil- és 1-(etoxi-karbonil-oxi)-hexilcsoport, előnyösen a metoxi-karbonil-oxi-metil-, etoxi-karbonil-oxi-metil-, propoxi-karbonil-oxi-metil-, izopropoxi-karbonil-oxi-metil-, butoxi-karbonil-oxi-metil-, izobutoxi-karbonil-oxi-metil-, 1-(metoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(propoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(butoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(izobutoxi-karbonil-oxi)-etil-, oxi)-etil-, 1-(metoxi-karbonil-oxi)-propil-, 1-(etoxi-karbonil-oxi) -propil-, 1-(propoxi-karbonil-oxi)-propil-, 1-(izopropoxi-karbonil-oxi)-propil-, 1-(butoxi-karbonil-oxi)-propil-, l-(izobutoxi-karbonil-oxi)-propil-, l-(metoxi-karbonil-oxi)-butil-, 1-(etoxi-karbonil-oxi)-butil-, 1-(propoxi-karbonil-oxi)-butil-, 1-(izopropoxi-karbonil-oxi)-butil-, 1-(butoxi-karbonil-oxi)-butil- és 1-(izobutoxi-karbonil-oxi) -butilcsoport, különösen előnyösen a metoxi-karbonil-oxi-metil-, etoxi-karbonil-oxi-metil-, propoxi-karbonil-oxi-metil-, izopropoxi-karbonil-oxi-metil-, butoxi-karbonil-oxi-metil-, izobutoxi-karbonil-oxi-metil-, 1-metoxi-karbonil-oxi-etil-, 1-etoxi-karbonil-oxi-etil-, 1-propoxi-karbonil-oxi-etil-, 1-izopropoxi-karbonil-oxi-etil-, 1-butoxi-karbonil-oxi-etil- és 1-izobutoxi-karbonil-oxi-etilcsoport, és a leginkább előnyösen a metoxi-karbonil-oxi-metil-, etoxi-karbonil-oxi-metil-, izopropoxi-karbonil-oxi-metil-, 1-metoxi-karbonil-oxi-etil-, • 9 * · «··< # ·« · • · · 4 r * · • ·«· t ·· ··· • ··»<·· · ·««· · · · ·· · · 9
1-etoxi-karbonil-oxi-etil- és 1-izopropoxi-karbonil-oxi-etilcsoport;
a cikloalkánrészben 5 vagy 6 gyűrűbeli szénatomot és az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó cikloalkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoportok, például a ciklopentil-oxi-karbonil-oxi-metil-, ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-metil-, l-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(ciklopentil-oxi-karbonil-oxi)-propil-, 1-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-propil-, 1-(ciklopentil-oxi-karbonil-oxi)-bütil- és 1-(ciklohexil-oxi-karbonil-oxi)-butilcsoport, előnyösen a ciklopentil-oxi-karbonil-oxi-metil-, ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-metil-, 1-(ciklopentil-oxi-karbonil-oxi)-etil- és l-(ciklohexi1-oxi-karboni1-oxi)-eti1csoport;
[5-(aril- vagy alkil)-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il]-metilcsoportok, amelyeknél az arilrész 6-10, előnyösen 6 vagy 10 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó karbociklusos aromás csoport, továbbá szubsztituált, például halogénatommal, alkilcsoporttal vagy alkoxicsoporttal, vagy szubsztituálatlan, előnyösen az utóbbi lehet, és az alkilrész 1-6 szénatomot tartalmaz, például az 5-(fenil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-, [5-(4-metil-fenil)-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il]-metil-, [5-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il]-metil-, [5-(4-fluor-fenil)-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il]-metil-, [5-(4-klór-fenil)-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il]-metil-, (5-meti1-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metil-, (5-etil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-, (5-propil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil-, (5-izopropoxi-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil- és (5-butil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metilcsoport, előnyösen az ·» *· ·· ·»ν· • * · · · · · * ··· · ·· *·· • «·*««« ο ··«· ·· ·♦ ·· « ·« (5—fenil-2-oxo-l, 3-dioxolén-4-il) -met.il-, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metil- és (5-etil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metilesöpört, különösen előnyösen az (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metilcsoport; és ftalidilcsoport.
Ha a fent említett csoportoknál szubsztituált árucsoportra utalunk, akkor az ilyen csoport helyettesítőire példaképpen a következőket említhetjük:
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, például az R1 jelentése kapcsán a korábbiakban példaszerűen felsoroltak;
1-6 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportok, például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, terc-butoxi-, pentoxi- és hexoxiesoportok;
halogénatomok, például a fluor-, klór-, bróm- és jódatom.
Az említett szubsztituensek közül előnyösnek tartjuk az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxiesoportokat, továbbá a fluor-, klórés brómatomot. Különösen előnyös a metil-, etil-, metoxivagy etoxiesoport, illetve a fluor- vagy klóratom.
Az előnyös észterképző csoportokra a következő példákat sorolhatjuk fel:
1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok;
fenilcsoportok, amelyek szubsztituálatlanok vagy a következőkben felsorolt szubsztituensek közül legalább eggyel szubsztituáltak lehetnek: metilcsoportok, etilcsoportok, metoxiesoportok, etoxiesoportok, fluoratomok
- 16 és klóratomok;
naftilcsoportok;
benzilcsoportok, amelyek szubsztituálatlanok vagy a következőkben felsorolt szubsztituensek közül legalább eggyel szubsztituáltak lehetnek: metilcsoportok, etilcsoportok, metoxicsoportok, etoxicsoportok, fluoratomok és klóratomok;
difeni1-metilesöpörtök;
naftil-metilesöpörtök;
az alkanoilrészben 1-5 szénatomot és az alkilrészben
1-4 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-alkilcsoportok;
a cikloalkán részben 5 vagy 6 gyűrűbeli szénatomot és az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó cikloalkán-karbonil-oxi-alkilesöpörtök;
az alkoxi- és alkilrészekben egyaránt 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-oxi-alkilesöpörtök;
a cikloalkilrészben 5 vagy 6 gyűrűbeli szénatomot és az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó cikloalkil-oxi-karbonil-oxi-alkilesöpörtök;
az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó [5-fenilvagy 5-alkil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il]-metilcsoportok; és ftalidilesöpört.
Még inkább előnyösek a következő észterképző csoportok:
1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok;
benzilesöpört;
az alkanoilrészben 1-5 szénatomot és az alkilrészben vagy 2 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-alkilcsopor• · • ·
- 17 tok;
a cikloalkánrészben 5 vagy 6 gyűrűbeli szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó cikloalkán-karbonil-oxi-alkilesöpörtök;
az alkoxirészben 1-4 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoportok;
a cikloalkánrészben 5 vagy 6 gyűrűbeli szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó cikloalkil-oxi-karbonil-oxi-alkilesöpörtök;
[5-fenil-, 5-metil- vagy 5-etil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il]-metalcsoportok; és ftalidilcsoport.
A leginkább előnyös észterképző csoportok közé tartoznak a következő csoportok: pivaloil-oxi-metil-, etoxikarbonil-metil-, 1-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-, izopropoxi-karbonil-oxi-metil-, 1-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil- és ftalidilcsoport .
A találmány szerinti vegyületek - miként említettük - sókat képezhetnek. Az ilyen sókra példaképpen megemlíthetünk alkálifémekkel, így például nátriummal, káliummal vagy lítiummal képzett sókat; alkáliföldfémekkel, így például magnéziummal, báriummal vagy kalciummal képzett sókat; más fémekkel, például alumíniummal képzett sókat; ammóniumsókat; szerves bázisokkal, így például trietil-aminnal, diizopropil-aminnal, guanidinnel vagy diciklohexil-aminnal képzett sókat; és bázikus aminosavakkal, így például lizin18 nel vagy argininnel képzett sókat. Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti vegyületek molekulájukban bázikus nitrogénatomot tartalmaznak, savaddíciós sókat is képezhetnek. Az ilyen savaddíciós sókra példaképpen megemlíthetünk ásványi savakkal, különösen halogén-hidrogénekkel (így például hidrogén-fluoriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal vagy hidrogén-kloriddal), salétromsavval, szénsavval, kénsavval vagy foszforsavval képzett sókat; rövid szénláncú alkil-szulfonsavakkal, például metán-szulfonsavval, trifluor-metán-szulfonsavval vagy etán-szulfonsavval képzett sókat; aril-szulfonsavakkal, például benzol-szulfonsavval vagy p-toluol-szulfonsavval képzett sókat; szerves karbonsavakkal, például ecetsavval, fumársavval, borkősavval, oxálsavval, maleinsavval, almasavval, borostyánkősavval, benzoesavval, mandulasavval, aszkorbinsavval, tejsavval, glükonsavval vagy citromsavval képzett sókat; és savas jellegű aminosavakkal, például glutaminsavval vagy aszparáginsavval képzett sókat.
A találmány szerinti vegyületek molekulájukban egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak, és így optikai izomereket képezhetnek. Bár a találmány szerinti vegyületeket egyetlen molekulaképlettel jelöljük, szakember számára érthető, hogy a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mind az egyes elkülönített izomereket, mind ezek keverékeit, beleértve a racemátokat is. Ha sztereospecifikus szintézismódszereket alkalmazunk vagy kiindulási anyagokként optikailag aktív vegyületeket használunk, akkor az egyes izomerek közvetlenül előállíthatok; másrészt viszont ha izomerek keverékeit állítjuk elő, akkor az egyes izomerek szokásos rezolválási módszerekkel elkülöníthetők.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösnek tartjuk azokat az (I) vagy (la) általános képletű vegyületeket, illetve sóikat - és ha egyáltalán előállíthatok észtereiket, amelyek képletében:
(A) r! jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, ciklopropilcsoport vagy acetilcsöport, különösen metilvagy etilcsoport;
(B) R2 jelentése egyszeres kémiai kötés, metiléncsoport, etiléncsoport vagy etilidéncsoport;
(C) R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot, különösen metil- vagy etilcsoportot jelent;
(D) R5 jelentése hidrogénatom,
1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenilesöpört, legalább egy szubsztituenssel, éspedig metilcsoportok, etilcsoportok, metoxiesoportok, etoxiesoportok, fluoratomok és klóratomok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, naftilcsoport, benzilcsoport, legalább egy szubsztituenssel, éspedig metilcsoportok, etilcsoportok, metoxiesoportok, etoxiesoportok, fluoratomok és klóratomok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített benzilcso• · ···« · · · · · · • · » · » · ··· 4 ·· · · ·
- 20 port, difenil-metilcsoport, naftil-metilcsoport, az alkanoilrészben 1-5 szénatomot és az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-alkilcsoport, a cikloalkánrészben 5 vagy 6 szénatomot és az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó cikloalkán-karbonil-oxi-alkilcsoport, az alkoxi- és alkilrészekben egyaránt 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoport, a cikloalkilrészben 5 vagy 6 szénatomot és az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó cikloalkil-oxi-karboni1-oxi-alkilesöpört, (5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metilesöpört, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó (5-alkil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metilcsoport, vagy ftalidilcsoport;
(E) R6 1 jelentése karboxilcsoport vagy tetrazol-5-il-csoport.
Különösen előnyösnek tartjuk azokat az (la) általános képletű vegyületeket, illetve sóikat és észtereiket, amelyeknél Rl jelentése a fenti (A) pontban megadott, R2 jelentése a fenti (B) pontban megadott, R3 és R4 jelentése a fenti (C) pontban megadott, R5 jelentése a fenti (D) pontban megadott és R6' jelentése a fenti (E) pontban megadott.
A találmány szerinti vegyületek közül még inkább előnyösnek tartjuk azokat az (I) vagy (la) általános képletű vegyületeket, illetve sóikat és (ha előállítható) észtereiket, amelyeknél (F) az R1-X-R2- általános képletű csoport jelentése meto- xi-metilcsoport, etoxi-metilc^oport, 1-metoxi-etilcsoport, 2-metoxi-etilcsoport, 2-etoxi-etilcsoport, metil-tio-metilcsoport, etil-tio-metilcsoport, l-(metil-tio)-etilcsoport, 2-(metil-tio)-etilcsoport, 2-(etil-tio)-etilcsoport, metil-tiocsoport vagy etil-tiocsoport;
(G) R3 és R4 egymástól függetlenül inetil- vagy etilcsoportot jelent;
(H) R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, benzilcsoport, az alkanoilrészben 1-5 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-alkilcsoport, a cikloalkánrészben 5 vagy 6 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó cikloalkán-karbonil-oxi-alkilcsoport, az alkoxirészben 1-4 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoport, a cikloalkilrészben 5 vagy 6 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó cikloalkil-oxi-karbonil-oxi-alkilesöpört, (5-fenil-, 5-metil- vagy 5-etil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metilcsoport vagy ftalidilcsoport.
Különösen előnyösnek tartjuk azokat az (la) általános képletű vegyületeket, illetve sóikat és észtereiket, amelyeknél R^-X-R2- képletű csoport jelentése a fenti (F) pontban megadott, R3 és R4 jelentése a fenti (G) pontban megadott, R5 jelentése a fenti (H) pontban megadott és R61 jelentése a fenti (E) pontban megadott.
A leginkább előnyösek azok a találmány szerinti (I) vagy (la) általános képletű vegyületek, illetve sóik és (ha előállíthatok) észtereik, amelyeknél (I) az Rí-X-R2- általános képletű csoport jelentése metoxi-metilcsoport, etoxi-metilesöpört, metil-tio-metilcsoport, metil-tiocsoport vagy etil-tiocsoport;
(J) R3 és R4 egyaránt metilcsoportot jelent; és (K) R5 jelentése hidrogénatom, pivaloil-oxi-metilcsoport, etoxi-karbonil-oxi-metilcsoport, 1-(etoxi-karbonil-oxi)-etilcsoport, izopropoxi-karbonil-oxi-metilcsoport, 1-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etilcsoport, (5-metil-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metilcsoport vagy ftalidilcsoport.
Az említett különösen előnyös vegyületek közül a leginkább előnyösek azok az (la) általános képletű vegyületek, illetve sóik és észtereik, amelyeknél az Rl-X-R2képletű csoport jelentése a fenti (I) pontban megadott, R3 és R4 jelentése a fenti (J) pontban megadott, R$ jelentése a fenti (K) pontban megadott és R^ ' jelentése a fenti (E) pontban megadott.
A találmány szerinti vegyületekre specifikus példaként a következő 1. táblázatban felsorolt (la) általános képletű vegyületeket említhetjük, mely vegyületek képletében RÍ-X-R2-, R3, R4, R5 és R6 ’ jelentése ugyancsak az 1. táblázatban megadott. Ebben a táblázatban egyébként a kö-
- 23 vetkező rövidítéseket hasznosítjuk:
Bu butilesöpört
Et etilcsoport
Etc etoxi-karbonilesöpört
Me metilesöpört
Mód (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metilcso- port
Phth 3-ftalidilesöpört
Pom pivaloil-oxi-metilcsoport
Pr propilesöpört
_iPr izopropilesöpört
ÍPrc izopropoxi-karbonilcsoport
Tz tetrazol-5-il-csoport.
• * • · ·
- 24 1. táblázat
A vcgy. sorsz. 1 2 R -X-R - R3 R4 R5 R6'
1 MeOCH2- Me Me H COOH
2 MeOCH2- Me Me H Tz
3 EtOCH2- Me Me H COOH
4 EtOCH2- Me Me H Tz
5 PrOCH2- Me Me H COOH
6 PrOCH2- Me Me H Tz
7 BuOCH2- Me Me H COOH
8 BuOCH2- Me Me H Tz
9 iPrOCH2- Me Me H COOH
10 iPrOCH2- Me Me H Tz
11 1-(MeO)Et Me Me H COOH
12 1-(MeO)Et Me Me H Tz
13 2-(MeO)Et Me Me H COOH
14 2-(MeO)Et Me Me H Tz
15 2-(EtO)Et Me Me H COOH
16 2-(EtO)Et Me Me H Tz
17 MeSCH2- Me Me H COOH
18 MeSCH2- Me Me H Tz
19 EtSCH2- Me Me H COOH
20 EtSCH2- Me Me H Tz
21 1-(MeS)Et Me Me H COOH
22 1-(MeS)Et Me Me H Tz
23 MeS- Me Me H COOH
24 MeS- Me Me H Tz
25 EtS- Me Me H COOH
26 EtS- Me Me H Tz
27 PrS- Me Me H COOH
28 PrS- Me Me H Tz
29 MeOCH2- Me Et H COOH
• · · ·«·· · · ·· · · ···
- 25 1. táblázat (folytatás)
Λ vocjy. soroz. 1 2 R -X-R - R3 R4 R5 R6'
30 MeOCH2- Me Et H Tz
31 EtOCH2- Me Et H COOH
32 EtOCH2- Me Et H Tz
33 PrOCH2- Me Et H COOH
34 PrOCH2- Me Et H Tz
35 BuOCH2- Me Et H COOH
36 BuOCH2- Me Et H Tz
37 iPrOCH2- Me Et H COOH
38 iPrOCH2- Me Et H Tz
39 1-(MeO)Et Me Et H COOH
40 1- (MeO)Et Me Et H Tz
41 2-(MeO)Et Me Et H COOH
42 2-(MeO)Et Me Et H Tz
43 2-(EtO)Et Me Et H COOH
44 2-(EtO)Et Mé Et H Tz
45 MeSCH2- Me Et H COOH
46 MeSCH2- Me Et H Tz
47 EtSCH2- Me Et H COOH
48 EtSCH2- Me Et H Tz
49 1-(MeS)Et Me Et H COOH
50 1-(MeS)Et Me Et H Tz
51 MeS- Me Et H COOH
52 MeS- Me Et H Tz
53 EtS- Me Et H COOH
54 EtS- Me Et H Tz
55 PrS- Me Et H COOH
56 PrS- Me Et H Tz
57 MeOCH2- Et Et H COOH
58 MeOCH2- Et Et H Tz
• · ·· ···« ·· ··· • · · · · · · • ··· · · · ··· • ·»·«·· ···· ·· ·· ♦ · ···
1. táblázat (folytatás)
Λ vény. sorsz. 1 2 R -X-R - R3 R4 R5 R6'
59 EtOCH2- Et Et H COOH
60 EtOCH2- Et Et H Tz
61 PrOCH2- Et Et H COOH
62 PrOCH2- Et Et H Tz
63 BuOCH2- Et Et H COOH
64 BuOCH2- Et Et H Tz
65 ÍPrOCH2- Et Et H COOH
66 iPrOCH2 - Et Et H Tz
67 1-(MeO)Et Et Et H COOH
68 1-(MeO)Et Et Et H Tz
69 2-(MeO)Et Et Et H COOH
70 2-(MeO)Et Et Et H Tz
71 2-(EtO)Et Et Et H COOH
72 2-(EtO)Et Et Et H Tz
73 MeSCH2- Et Et H COOH
74 MeSCH2- Et Et H Tz
75 EtSCH2- Et Et H COOH
76 EtSCH2- Et Et H Tz
77 1-(MeS)Et Et Et H COOH
78 1-(MeS)Et Et Et H Tz
79 MeS- Et Et H COOH
80 MeS- Et Et H Tz
81 EtS- Et Et H COOH
82 EtS- Et Et H Tz
83 PrS- Et Et H COOH
84 PrS- Et Et H Tz
85 MeOCH2- Me Me Pom COOH
86 MeOCH2- Me Me Pom Tz
87 EtOCH2- Me Me Pom COOH
·· ·· ···· ·· ···· « · « · · · · • · ♦ · · ·* · · · ···· ·· ·· ·· · · ·
1. táblázat (folytatás)
vetjy. sorsz. 1 2 R -X-R - R3 R4 R5 R6'
88 EtOCH2- Me Me Pom Tz
89 MeSCH2- Me Me Pom COOH
90 MeSCH2- Me Me Pom Tz
91 MeS- Me Me Pom COOH
92 MeS- Me Me Pom Tz
93 EtS- Me Me Pom COOH
94 EtS- Me Me Pom Tz
95 MeOCH2- Me Me Mód COOH
96 MeOCH2- Me Me Mód Tz
97 EtOCH2- Me Me Mód COOH
98 EtOCH2- Me Me Mód Tz
99 MeSCH2- Me Me Mód COOH
100 MeSCH2- Me Me Mód Tz
101 MeS- Me Me Mód COOH
102 MeS- Me Me Mód Tz
103 EtS- Me Me Mód COOH
104 EtS- Me Me Mód Tz
105 MeOCH2- Me Me EtcOCH2- COOH
106 MeOCH2- Me Me EtcOCH2- Tz
107 EtOCH2- Me Me EtcOCH2- COOH
108 EtOCH2- Me Me EtcOCH2- Tz
109 MeSCH2- Me Me EtcOCH2- COOH
110 MeSCH2- Me Me EtcOCH2- Tz
111 MeS- Me Me EtcOCH2~ COOH
112 MeS- Me Me EtcOCH2- Tz
113 EtS- Me Me EtcOCH2- COOH
114 EtS- Me Me EtcOCH2- Tz
115 MeOCH2- Me Me ÍPrcOCH2- COOH
116 MeOCH„- Me Me iPrcOCH0- Tz
• ·
- 281. táblázat (folytatás)
A vetjy. sorsz. 1 2 R -X-R - R3 R4 R5 R6'
117 EtOCH2- Me Me iPrcOCH2- COOH
118 EtOCH2- Me Me iPrcOCH2- Tz
119 MeSCH2- Me Me iPrcOCH2- COOH
120 MeSCH2- Me Me iPrcOCH2- Tz
121 MeS- Me Me iPrcOCH2- COOH
122 MeS- Me Me iPrcOCH2- Tz
123 EtS- Me Me iPrcOCH2- COOH
124 EtS- Me Me ÍPrcOCH2- Tz
125 MeOCH2- Me Me 1- (EtcO) Et COOH
126 MeOCH2- Me Me 1-(EtcO)Et Tz
127 EtOCH2- Me Me 1-(EtcO)Et COOH
128 EtOCH2- Me Me 1-(EtcO)Et Tz
129 MeSCH2- Me Me 1- (EtcO)Et COOH
130 MeSCH2- Me Me 1-(EtcO)Et Tz
131 MeS- Me Me 1- (EtcO)Et COOH
132 MeS- Me Me 1- (EtcO)Et Tz
133 EtS- Me Me 1- (EtcO)Et COOH
134 EtS- Me Me 1-(EtcO)Et Tz
135 MeOCH2- Me Me 1-(iPrcO)Et COOH
136 MeOCH2- Me Me 1-(iPrcO)Et Tz
137 EtOCH2- Me Me 1-(iPrcO)Et COOH
138 EtOCH2- Me Me 1-(iPrcO)Et Tz
139 MeSCH2- Me Me 1-(iPrcO)Et COOH
140 MeSCH2- Me Me 1-(iPrcO)Et Tz
141 MeS- . Me Me 1-(iPrcO)Et COOH
142 MeS- Me Me 1-(iPrcO)Et Tz
143 EtS- Me Me 1-(iPrcO)Et COOH
144 EtS- Me Me 1-(iPrcO)Et Tz
145 MeOCH2- Me Me Phth COOH
• · · ··«· ·· ·« ·· ···
1. táblázat ( f ο 1 y t í: t á s)
i\ vegy. sql'SZ. 1 2 R -X-R - R3 R4 R5 R6'
146 MeOCH2- Me Me Phth Tz
147 EtOCH2- Me Me Phth COOH
148 EtOCH2- Me Me Phth Tz
149 MeSCH2- Me Me Phth COOH
150 MeSCH2- Me Me Phth Tz
151 MeS- Me Me Phth COOH
152 MeS- Me Me Phth Tz
153 EtS- Mé Me Phth COOH
154 EtS- Me Me Phth Tz
155 MeOCH2- Me Me Me COOH
156 MeOCH2- Me Me Me Tz
157 EtOCH2- Me Me Et COOH
158 EtOCH2- Me Me Et Tz
159 PrOCH2- Me Me Pr COOH
160 PrOCH2- Me Me Pr Tz
161 iPrOCH2- Me Me XPr COOH
162 ÍPrOCH2- Me Me iPr Tz
163 1-(MeO)Et Me Me Me COOH
164 1-(MeO)Et Me Me Me Tz
165 MeSCH2- Me Me Et COOH
166 MeSCH2- Me Me Et Tz
167 MeS- Me Me Et COOH
168 MeS- Me Me Et Tz
169 EtS- Me Me Et COOH
170 EtS- Me Me Et Tz
171 PrS- Me Me Et COOH
172 PrS- Me Me Et Tz
173 1- (EtO)Et Me Me H COOH
174 1- (EtO)Et Me Me H Tz
1. táblázat (folytatás)
A vény, sorsz. 1 2 R -X-R - R3 R4 R5 R6'
175 1- (EtO)Et Me Me Pom COOH
176 1- (EtO)Et Me Me Pom Tz
177 1- (EtO)Et Me Me Mód COOH
178 1- (EtO)Et Me Me Mód Tz
179 1- (EtO)Et Me Me Et COOH
180 1- (EtO)Et Me Me Et Tz
181 hoch2- Me Me H COOH
182 hoch2- Me Me H Tz
183 hoch2- Me Me Et COOH
184 hoch2- Me Me Et Tz
185 · MeOCH2- Me Et Pom COOH
186 MeOCH2- Me Et Pom Tz
187 MeSCH2- Me Et Pom COOH
188 MeSCH2- Me Et Pom Tz
189 MeS- Me' Et Pom COOH
190 MeS- Me Et Pom Tz
191 MeOCH2- Me Et Mód COOH
192 MeOCH2- Me Et Mód Tz
193 MeSCH2- Me Et Mód COOH
194 MeSCH2- Me Et Mód Tz
195 MeS- Me Et Mód COOH
196 MeS- Me Et Mód Tz
197 Ets- Me Et Mód COOH
198 EtS- Me Et Mód Tz
199 MeOCH2- Me Et EtcOCH2- COOH
200 MeOCH2- Me Et EtcOCH2- Tz
201 MeSCH2- Me Et EtcOCH2- COOH
202 MeSCH2- Me Et EtcOCH2- Tz
203 MeS- Me Et EtcOCH2- COOH
- 31 1. táblázat (folytatás)
A vegy. soroz. 1 2 R -X-R- R3 R4 R5 R6'
204 MeS- Me Et EtcOCH2- Tz
205 MeOCH2- Me Et iPrcOCH2- COOH
206 MeOCH2- Me Et ÍPrcOCH2- Tz
207 MeSCH2- Me Et iPrcOCH2- COOH
208 MeSCH2- Me Et iPrcOCH2- Tz
209 MeS- Me Et iPrcOCH2- COOH
210 MeS- Me Et iPrcOCH2- Tz
211 EtS- Me Et iPrcOCH2- Tz
212 MeOCH2- Me Et 1-(EtcO)Et COOH
213 MeOCH2- Me Et 1-(EtcO)Et Tz
214 MeSCH2- Me Et 1- (EtcO)Et COOH
215 MeSCH2- Me Et 1-(EtcO)Et Tz
216 MeS- Me Et 1- (EtcO)Et COOH
217 MeS- Me Et 1- (EtcO)Et Tz
218 MeOCH2- Me Et 1-(iPrcO)Et COOH
219 MeOCH2- Me Et 1-(iPrcO)Et Tz
220 MeSCH2- Me Et 1-(iPrcO)Et COOH
221 MeSCH2- Me Et 1-(iPrcO)Et Tz
222 MeS- Me Et 1-(iPrcO)Et COOH
223 MeS- Me Et 1- (iPrcO)Et Tz
224 MeOCH2- Me Et Phth COOH
225 MeOCH2- Me Et Phth Tz
226 MeSCH2- Me Et Phth COOH
227 MeSCH2- Me Et Phth Tz
228 MeS- Me Et Phth COOH
229 MeS- Me Et Phth Tz
230 MeOCH2- Me H H COOH
231 MeOCH2- Me H H Tz
232 EtOCH2- Me H H COOH
- 32 I. táblázat (folytatás)
Λ vegy. sorsz. 1 2 R-X-R - R3 R4 R5 R6'
233 EtOCH2- Me H H Tz
234 1-(MeO)Et Me H H COOH
235 1-(MeO)Et Me H H Tz
236 MeSCH2- Me H H COOH
237 MeSCH2- Me H H Tz
238 EtSCH2- Me H H COOH
239 EtSCH2- Me H H Tz
240 1-(MeS)Et Me H H COOH
241 1-(MeS)Et Me H H Tz
242 MeS- Me H H COOH
243 MeS- Me H H Tz
244 EtS- Me H H COOH
245 EtS- Me H H Tz
246 MeOCH2- Me H Pom COOH
247 MeOCH2- Me H Pom Tz
248 MeSCH2- Me H Pom COOH
249 MeSCH2- Me H Pom Tz
250 MeS- Me H Pom COOH
251 MeS- Me H Pom Tz
252 MeOCH2- Me H Mód COOH
253 MeOCH2- Me H Mód Tz
254 MeSCH2- Me H Mód COOH
255 MeSCH2- Me H Mód Tz
256 MeS- Me H Mód COOH
257 MeS- Me H Mód Tz
258 EtS- Me H Mód COOH
259 EtS- Me H Mód Tz
260 MeOCH2- Me H EtcOCH2- Tz
261 MeSCH2- Me H EtcOCH2- COOH
« · · · ♦» ··« r4«» • 4····*« ··«« · · · 9 ·····
1. táblázat (fölytatás)
A vcgy. sorsz. 1 2 R-X-R- R3 R4 R5 R6'
262 MeSCH2- Me H EtcOCH2- Tz
263 MeS- Me H EtcOCH2- Tz
264 MeOCH2- Me H iPrcOCH2- COOH
265 MeOCH2- Me H iPrcOCH2- Tz
266 MeSCH2- Me H iPrcOCH2- COOH
267 MeSCH2- Me H iPrcOCH2- Tz
268 MeS- Me H iPrcOCH2- COOH
269 MeS- Me H iPrcOCH2- Tz
270 MeOCH2- Me H 1-(EtcO)Et Tz
271 MeSCH2- Me H 1-(EtcO)Et COOH
272 MeSCH2- Me H 1-(EtcO)Et Tz
273 MeS- Me H 1-(EtcO)Et COOH '
274 MeS- Me H 1- (EtcO)Et Tz
275 MeOCH2- Me H 1-(iPrcO)Et Tz
276 MeSCH2- Me H 1-(iPrcO)Et Tz
277 MeS- Me H 1-(iPrcO)Et Tz
278 MeOCH2- Me H Phth Tz
279 MeSCH2- Me H Phth Tz
280 MeS- Me H Phth COOH
281 MeS- Me H Phth Tz
282 MeOCH2- H ‘ H H Tz
283 EtOCH2- H H H COOH
284 EtOCH2- H H H Tz
285 1-(MeO)Et H H H Tz
286 MeSCH2- H H H COOH
287 MeSCH2- H H H Tz
288 EtSCH2- H H H COOH
289 EtSCH2- H H H Tz
290 1-(MeS)Et H H H COOH
«··· ·· ···· • · * · • ·· ·»· • 4 · · « • · ·· ···
·« « · «
• ·· · ··«
(
ry l- .· b <. G C
>)
A veíjy. sorsz. 1 2 R -X-R - R3 R4 R5 R6'
291 1-(MeS)Et H H H Tz
292 MeS- H H H COOH
293 MeS- H H H Tz
294 EtS- H H H COOH
295 EtS- H H H Tz
296 MeOCH2- H H Porn Tz
297 MeSCH2- H H Pom COOH
298 MeSCH2- H H Pom Tz
299 MeS- H H Pom Tz
300 MeOCH2- H H Mód COOH
301 MeOCH2- H H Mód Tz
302 MeSCH2- H H Mód COOH
303 MeSCH2- H H Mód Tz
304 MeS- H H Mód COOH
305 MeS- H H Mód Tz
306 EtS- H H ’ Mód COOH
307 EtS- H H Mód Tz
308 MeOCH2- H H EtcOCH2- Tz
309 MeSCH2- H H EtcOCH2- Tz
310 MeS- H H EtcOCH2- Tz
311 MeOCH2- H H iPrcOCH2- Tz
312 MeSCH2- H H iPrcOCH2- Tz
313 MeS- H H ÍPrcOCH2- Tz
314 MeOCH2- H H 1-(EtcO)Et Tz
315 MeSCH2- H H 1-(EtcO)Et Tz
316 MeS- H H 1-(EtcO)Et Tz
317 MeOCH2- H H 1-(iPrcO)Et Tz
318 MeSCH2- H H 1-(iPrcO)Et Tz
319 MeS- H H 1-(iPrcO)Et Tz
♦ *·· • · ··«· ··
1. táblázat (fο1ytatás)
A vegy. aurbz. rA-x-r2- R3 R4 R5 R6'
320 MeOCH2- H H Phth Tz
321 MeSCH2- H H Phth Tz
322 MeS- H H Phth COOH
323 MeS- H H Phth Tz
324 EtOCH2- Me H Pom COOH
325 EtOCH2- Me H Pom Tz
326 EtOCH2- Me H Mód COOH
327 EtOCH2- Me H Mód Tz
328 EtOCH2- Me H EtcOCH2- COOH
329 EtOCH2- Me H EtcOCH2- Tz
330 EtOCH2- Me H iPrcOCH2- COOH
331 EtOCH2- Me H iPrcOCH2- Tz
332 EtOCH2- Me H 1-(iPrcO)Et COOH
333 EtOCH2- Me H 1-(iPrcO)Et Tz
334 EtOCH2- Me H Phth COOH
335 EtOCH2- Me H Phth Tz
336 EtOCH2- H H Pom COOH
337 EtOCH2- H H EtcOCH2- Tz
338 EtOCH2- H H 1-(EtcO)Et Tz
339 EtOCH2- H H Phth Tz
340 MeOCH2- H H H COOH
A fentiekben felsorolt vegyületek közül előnyösnek tartjuk a következő sorszámúakat: 1., 2., 3., 4., 5., 6.,
9- , 10., 11 .,12. , 17., 18., 19., 20., 23., 24. , 25., 26.
27., 28., 85., 86 . t 87., 88., 89., 90., 91., 92, ., 93., 94.
95. , 96. , 97., 98., 99., 100., 101., 102., 103. , 104 .
105. , 106., 107 . , 108., 109., 110., 111., 112., 113. , 114.
115. , 116-, 117. , 118., 119., 120, 121., 122., 123. , 124.
125. , 126., 127 . , 128., 129., 130., 131., 132., 133. , 134 .
135. , 136., 137 . , 138., 139., 140., 141., 142., 143. , 144 .
145. , 146., 147. , 148., 149., 150., 151., 152., 153. , 230.
231. , 232., 233 . , 236., 237., 242., 243., 244., 245. , 246.
247 . , 248., 249 . , 250., 251., 252., 253., 254., 255. , 256.
257. , 258., 259 . , 260., 261., 262., 263., 264., 265. , 266.
267 . , 268., 269 . , 270., 271., 272., 273., 274., 275. , 276.
277 . , 278., 279 . , 280., 281., 282., 283., 284., 286. , 287 .
288. , 289., 292 . , 293., 294., 295., 296., 297., 298. , 299.
300. , 301., 302 . , 303., 304., 305., 306., 307., 308. , 309.
310. , 311., 312 . , 313., 314., 315-, 316., 317., 318. , 319 .
320. , 321., 322 . , 323., 324., 325., 326., 327., 328. , 329 .
330. , 331., 332 . , 333., 334., 335.·, 336., 337., 338 . , 339
és 3 40. Különösen előnyösek a kővetkező sorszamüak: 1. , 2.
3. , 4., 17. , 18-, 19., 20., 23 . , 24. , 25. , 26. , 85. , 86.
87. , 88., 89., 90 ., 91., 92., 93., 94., 95., 96. . , 97., 98.
99. , 100. , 101. , 102., 103., 104., 105., 106., 107. , 108.
109 . , no·, 111. , 112., 113., 114., 115., 116., 117. , 118.
119. , 120., 121. , 122., 123., 124., 231., 233., 247 . , 253 .
260. , 265., 270. , 275., 278., 282., 284., 296., 301. , 308.
311. , 314., 317. , 320., 327., 329., 331., 333., 335. , 337.
• · · *··· · · *· ·· ···
- 37 338. és 339.
A leginkább előnyös specifikus vegyületek a következő sorszámúak:
2. 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metoxi-metil)-1-(4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonsav;
. 2-(etoxi-metil)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-1-(4-(2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonsav;
26. 2-(etil-tio)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)—l—{4—[2—
-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonsav;
86. pivaloil-oxi-metil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metoxi-metil)-1-(4-(2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát;
88. pivaloil-oxi-metil 2-(etoxi-metil)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát;
94. pivaloil-oxi-metil 2-(etil-tio)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-1-(4-(2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát;
96. (5—metil-2—oxo—1,3-dioxolén-4-il)—metil 4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-2-(metoxi-metil)-1-(4-(2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát;
98. (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil 2-(etoxi-metil)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-1-(4-(2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát;
104. (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil 2-(etil-tio)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-1-(4-[2-(tetrazol-5• · ·
- 38 -il) -fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát;
106. etoxi-karbonil-oxi-metil 4-(lrhidroxi-l-metil-etil)-1-2-(metoxikmetil)-1-(4-(2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil }-metil-imidazol-5-karboxilát;
108. etoxi-karbonil-oxi-metil 2-(etoxi-metil)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-1-(4-(2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil} -metil-imidazol-5-karboxilát;
114. etoxi-karbonil-oxi-metil 2-(etil-tio)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-1-(4-(2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil} -metil-imidazol-5-karboxilát;
116. izopropoxi-karbonil-oxi-metil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metoxi-metil)-1-(4-(2-(tetrazol-5-il)-fenil ]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát;
118. izopropoxi-karbonil-oxi-metil 2-(etoxi-metil)-4-(1hidroxi-l-metil-etil)-1-(4-(2-(tetrazol-5-il)-fenil] -fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát és
124. izopropoxi-karbonil-oxi-metil 2-(etil-tio)-4-(1hidroxi-l-metil-etil)-1-(4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil] -fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát.
Természetesen előnyösek a fentiekben említett vegyületek sói és észterei is.
A találmány szerinti vegyületek az ilyen típusú vegyületek előállítására a szakirodalomból jól simert módszerekkel állíthatók elő. így például eljárhatunk úgy, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet R2, R3, R4 és X jelentése a korábban megadott;
Rla jelentése ha X jelentése oxigénatom: hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport vagy R7CO- általános képletű csoport, és az utóbbiban R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 610 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó arilcsoport; vagy ha X jelentése kénatom: 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, merkapto-védőcsoport vagy az említett R7COáltalános képletű csoport; és
R5a jelentése karboxi-védőcsoport valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Y jelentése halogénatom, és R^a jelentése védett karboxilcsoport, védett tetrazol-5-il-csoport, cianocsoport, karbamoilcsoport vagy az alkilrészen 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbamoilcsoport - reagáltatunk, majd egy így kapott (Ib) általános képletű vegyület - a képletben R^a, R2, R3, r4 , R5a, R6a és X jelentése a korábban megadott - Rla vagy R6a csoportját kívánt esetben RÍ vagy R6 csoporttá alakítjuk, illetve adott esetben a karboxi-védőcsoportot eltávolítjuk, sót képzünk és/vagy észterezést végzünk.
Közelebbről a találmány szerinti vegyületek előállíthatok az A, B és C reakcióvázlatokban bemutatott módon. Ezekben a reakcióvázlatokban R1, R2, R3, R4, R5, R5a, R6', R6a, R7, X és Y jelentése a korábban megadott;
Rlb jelentése ha X jelentése oxigénatom: hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, vagy ha X jelentése kénatom: 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport vagy merkapto-védőcsoport;
Rlc jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport;
R8 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkilcsoport vagy olyan fenilcsoport, amely helyettesítetlen vagy a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel helyettesített: halogénatomok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok és nitrocsoportok;
M jelentése alkálifématom.
Rlb jelentésében a merkapto-védőcsoportokra példaképpen megemlíthetünk olyan aralkilcsoportokat, amelyeknél egy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport (például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy terc-butilcsoport) legalább egy, és előnyösen 1-3 arilcsoporttal helyettesített. Az arilcsoportok 6-10 szénatomot, előnyösen 6 vagy 10 szénatomot tartalmazó aromás karbociklusos csoportok lehetnek, illetve helyettesítetlenek vagy a következőkben felsorolt helyettesítők közül legalább eggyel helyettesítettek lehetnek: halogénatomok, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok és 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok. Az ilyen aralkilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a difenil-metil-, bisz(4-metil-fenil)-metil-, bisz(4-metoxi-fenil)-metil- és a tritilcsoportot (azaz a trifenil-metilcsoportot), mely csoportok közül a tritilcso41 port előnyös.
R5a jelentésében a karboxi-védőcsoportokra vagy R^a jelentésében a védett csoportban jelenlévő karboxi-védőcsoportokra példaképpen megemlíthetjük az R5 jelentése kapcsán felsorolt csoportok közül az észtercsoportokat.
R6a jelentésében a védett csoportban jelenlévő tetrazolil-védőcsoportokra példaképpen megemlíthetjük az R^-b jelentése kapcsán említett merkapto-védőcsoportoknál definiált aralkilcsoportokat, például a benzil-, difenil-metilés a tritilcsoportot, előnyösen a tritilcsoportot.
Rlb és Rlc jelentésében az alkil- és cikloalkilcsoportokra megemlíthetjük az Rl jelentése kapcsán korábbiakban definiált, illetve példákkal illusztrált csoportokat.
R6a jelentésében az alkil-karbamoilcsoportokra példaképpen a következőket említhetjük: metil-karbamoil-, etil-karbamoil-, propil-karbamoil-, butil-karbamoil-, terc-butil-karbamoil-, pentil-karbamoil-, terc-pentil-karbamoil- és hexil-karbamoilcsoport. Ezek közül előnyös a terc-butil-karbamoil- és a terc-pentil-karbamoilcsoport.
Ha R7 jelentése alkilcsoport, akkor ez a csoport lehet például metil-, etil-, propil-, butil-, terc-butil-, pentil-, terc-pentil- vagy hexilcsoport, előnyösen metilvagy etilcsoport. Ha R7 jelentése arilcsoport, akkor ez a csoport 6-10 szénatomot, előnyösen 6 vagy 10 szénatomot tartalmazó karbociklusos aromás csoport lehet, és továbbá a korábbiakban általában ismertetett módon helyettesített lehet. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük az adott esetben helyettesített fenilcsoportot vagy a helyet• ·
- 42 tesítetlen naftilcsoportot, előnyösen a helyettesítetlen fenilcsoportot.
Ha R8 jelentése alkilcsoport, akkor az a csoport 1-6 szénatomot tartalmazhat és az r! jelentése kapcsán korábban példaszerűen felsorolt alkilcsoportok bármelyike lehet, de előnyösen metilcsoport. Ha R8 jelentése halogén-alkilcsoport, akkor ez a csoport 1-6 szénatomot tartalmazhat, illetve az R5 jelentése kapcsán korábbiakban példaszerűen felsorolt halogén-alkilcsoportok bármelyike lehet. így például az ilyen csoportokra megemlíthetjük a trifluor-metil-, triklór-metil- vagy 2,2,2-triklór-etilcsoportot, előnyösen a trifluor-metilcsoportot. Ha R8 jelentése fenilcsoport, akkor ez a csoport adott esetben helyettesítve lehet halogénatommal, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal vagy nitrocsoporttal. Az ilyen csoportokra előnyös példaként megemlíthetjük a fenil-, ρ-tolil-, p-klór-fenil-, p-bróm-fenil- és a p-nitro-fenilcsoportot.
Y jelentésében a halogénatomokra példaképpen megemlíthetjük a klór-, bróm- és jódatomot.
M jelentésében az alkálifémekre példaszerűen megemlíthetjük a lítium-, nátrium- és káliumatomot, amelyek közül előnyösnek tartjuk a lítium- és nátriumatomot.
Visszatérve az A reakcióvázlatra, ebben a reakcióvázlatban az (la) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be.
Al. lépés
Az Al. lépésben (IV) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (Ha) általános képletű ve- 43 -
gyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, rendszerint és előnyösen közömbös oldószerben és egy bázis jelenlétében.
Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat.
A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, különösen aromás szénhidrogénekét, például a benzolt vagy a toluolt; étereket, például a tetrahidrofuránt vagy a dioxánt; alkoholokat, például metanolt, etanolt vagy terc-butanolt; amidokat, például az
N,N-dimetil-acetamidot,
N,N-dimetil-formamidot vagy az hí-meti1-2-pírrólidinont;
ketonokat, például az acetont vagy metil-etil-ketont; nitrileket, például az acetonitrilt; és szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot. Ezek közül előnyösnek tartjuk az amidokat, ketonokat, nitrileket vagy szulfoxidokat.
Az ehhez a reagáltatáshoz alkalmazható bázis jellegét illetően sincs különösebb megkötés, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a kiindulási anyagok bármelyikére. Az előnyösen alkalmazható bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-karbonátokat, például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot; alkálifém-hidrideket, például nátrium-hidridet, kálium-hidridet vagy lítium-hidridet; alkálifém-alkoholátokat, például nátrium-metilátot, nátrium-etilátot, kálium-terc-butilátot vagy lítium-metilátot; és alkálifém-hidrogén-karbonátokat, például nátrium-hidrogén-karbonátot • · · · 9 · * • · · · · ·4 ··· • ······ · ••·· ·· ·· ·· ···
- 44 vagy kálium-hidrogén-karbonátot. Ezek közül előnyösnek tartjuk az alkálifém-karbonátokat, alkálifém-hidrideket vagy az alkálifém-alkoholátokat.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -10 °C és +100 °C, előnyösebben 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, elsősorban a reakcióhőmérséklettől, valamint a kiindulási anyagok, az oldószer és az alkalmazott bázis jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 24 óra, előnyösebben 1 óra és 16 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reakció befejeződése után az előállítani kívánt (IV) általános képletű vegyületeket a reakcióelegyből hagyományos módszerekkel különíthetjük el. Egy célszerű elkülönítési módszer abban áll, hogy az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; a maradékhoz vizet adunk; a vizes elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk; az extraktumot megszárítjuk például vízmentes magnézium-szulfát fölött; és végül az oldószert ledesztilláljuk. Kívánt esetben a kapott terméket tovább tisztíthatjuk hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással·
A2. lépés
Az A2. lépést adott esetben hajtjuk végre, és magába • · · · • · · · « · * • ··· · ·· ··· • ······ · • · · · ·· ·· ·· ···
- 45 foglalja a következőkben felsorolt, kívánt esetben végrehajtott reakciók közül egy vagy több végrehajtását:
A2(a) reakció: ennek során az R5a helyettesítő által jelentett, illetve R6a helyettesítőben jelenlévő karboxi-védőcsoportokat szelektív vagy nem szelektív módon eltávolítjuk.
A2(b) reakció: ennek során R6a helyettesítőben jelenlévő tetrazolil-védőcsoportot távolítunk el.
A2(c) reakció: ennek során egy cianocsoportot, egy karbamoilcsoportot vagy egy, az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbamoilcsoportot tetrazolilcsoporttá alakítunk át.
A2(d) reakció: ennek során R5 helyén hidrogénatomot vagy R6 helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyület karboxilcsoport ját védőcsoporttal látjuk el.
A2(e) reakció: ennek során R1^ helyettesítőben jelenlévő merkapto-védőcsoportot távolítunk el.
A2(f) reakció: ennek során Rlb helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek hidroxil- vagy merkaptocsoportját acilezzük.
A fentiekben felsorolt reakciókat bármely alkalmas sorrendben végrehajthatjuk, illetve a következőkben részletesen ismertetjük.
A2(a) reakció:
Az A2(a) reakciónál a karboxi-védőcsoport lehasítására szolgáló reakciót értelemszerűen az eltávolítandó védőcsoport jellege határozza meg, miként ez a szakirodalomból jól ismert. E célra a szintetikus szerves kémiából jól • · ·
- 46 ismert módszereket hasznosíthatunk.
így például ha a karboxi-védőcsoport egy aralkilcsoport, például benzilcsoport, akkor eltávolítható hidrogéngáz-atmoszférában végzett katalitikus redukálás útján. A hidrogéngáz nyomása előnyösen 1 atmoszféra és 5 atmoszféra közötti. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, így például a metanolt vagy az etanolt; és karbonsavakat, például az ecetsavat. A katalitikus redukáláshoz szokásosan alkalmazott katalizátorok bármelyike azonos eredményekkel alkalmazható ennél a reagáltatásnál. Példaképpen megemlíthetjük a szénhordozós palládiumkatalizátort és a platina-oxidot.
Ha a karboxi-védőcsoport terc-butil- vagy difenil-metilcsoport, akkor eltávolítható egy savval végzett reagáltatás útján. E célra savként előnyösen egy ásványi savat, például hidrogén-kloridot vagy kénsavat, illetve egy szerves savat, például trifluor-ecetsavat, metán-szulfonsavat vagy p-toluol-szulfonsavat használhatunk. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A cél • ··· • Λ • · ·
- 47 szerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, például a metanolt és az etanolt; étereket, például a tetrahidrofuránt és a dioxánt; a vizet; vagy víz és az említett szerves oldószerek közül egy vagy több elegyét.
Az észter-maradékot szokásos hidrolízises reakcióban távolíthatjuk el, e célra egy bázist, előnyösen egy alkálifém-hidroxidot, például lítium-hidroxidot, nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot; vagy egy alkálifém-karbonátot, például nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot használva. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani azokat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, például a metanolt vagy az etanolt; étereket, például a tetrahidrofuránt vagy a dioxánt; a vizet; vagy víz és az említett szerves oldószerek közül egy vagy több elegyeit.
Az említett reagáltatásokat széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges, bár az előnyös reakcióhőmérséklet függ a védőcsoport eltávolítására szolgáló módszertől és az alkalmazott oldószer jellegétől. Általában azonban célszerűen 0 °C és 100 °C, előnyösebben szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen • ♦
V »
- 48 a reakcióhőmérséklettől, továbbá a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 24 óra, előnyöseben 1 óra és 16 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reakció befejeződése után a kívánt terméket a reakcióelegyből hagyományos módon különíthetjük el. Az elkülönítési módszer a védőcsoport lehasítására szolgáló reakció jellegétől függ. így például ha a védőcsoport eltávolítását katalitikus redukálás útján végezzük, akkor a terméket úgy különíthetjük el, hogy a katalizátort kiszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. Ha a védőcsoport eltávolítását egy savat használva végezzük, akkor a terméket úgy különítjük el, hogy összegyűjtjük a reakcióelegyben képződött kristályokat szűréssel vagy más alkalmas módszerrel, vagy pedig az oldószert ledesztilláljuk. Ha a védőcsoport eltávolítását bázikus hidrolízis útján végezzük, akkor a terméket úgy különítjük el, hogy a reakcióelegyből az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot egy savval semlegesítjük és a vizes oldószerben ezután kiváló kristályokat elkülönítjük. Egy másik elkülönítési módszer abban áll, hogy a reakcióelegyet egy savval semlegesítjük, a terméket vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal végzett extrahálás útján elkülönítjük és végül az oldószert ledesztilláljuk. Kívánt esetben a kapott terméket tovább tisztíthatjuk hagyományos módszerekkel, így például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
• · ·
• « * « ·«
R5a és R6a helyettesítőkben jelenlévő védőcsoportot szelektíven távolíthatjuk el a reakciókörülmények megfelelő megválasztása útján.
A2(b) reakció:
E lépésben az R6a helyettesítőben jelenlévő védőcsoport, azaz a tetrazolil-védőcsoport eltávolítására szolgáló reakció jellege értelemszerűen az eltávolítandó védőcsoport jellegétől függ, miként ez a szakirodalomból jól ismert. A védőcsoport eltávolítását a szintetikus szerves kémiából e célra jól ismert módszerekkel hajthatjuk végre.
így például ha a védőcsoport tritilcsoport, akkor eltávolítható úgy, hogy a védett vegyületet egy savval kezeljük. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a vizet és szerves oldószereket, így például karbonsavakat, például a hangyasavat és az ecetsavat; étereket, például a tetrahidrofuránt és a dioxánt; alkoholokat, például a metanolt és az etanolt; és az említett oldószerek közül bármely kettő vagy több elegyeit.
A reagáltatáshoz alkalmazható savakra példaképpen megemlíthetünk szerves karbonsavakat és szulfonsavakat, például a hangyasavat, ecetsavat, oxálsavat, metán-szulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat vagy trifluor-ecetsavat, illetve szervetlen savakat, például a hidrogén-kloridot, hid • ·
- 50 rogén-bromidot, kénsavat vagy foszforsavat. Ezek közül előnyösnek tartjuk az ecetsav, trifluor-ecetsav vagy a hidrogén-klorid használatát.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 120 °C, előnyösebben 10 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, továbbá a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 24 óra, előnyösebben 1 óra és 16 óra közötti idő.elegendőnek bizonyul.
Ha a tetrazolil-védőcsoport benzil- vagy difenil-metilcsoport, akkor eltávolítható az A2(a) reakciónál a karboxi-védőcsoportként használt aralkilcsoportok eltávolítására ismertetett katalitikus redukálási módszerrel, katalizátorként például palládiumot vagy platina-oxidot használva .
A reakció befejeződése után az előállítani kívánt terméket a reakcióelegyből szokásos módszerekkel különíthetjük el, például az A2(a) reakció kapcsán említett módszerekhez hasonló módon.
A2(c) reakció:
R6a jelentésében a cianocsoportot tetrazolilcsoporttá alakíthatjuk a következőkben ismertetett háromféle módszer valamelyikével.
A2ÍC-1-1) alkálifém-aziddal végzett reagáltatás
A reagáltatást úgy hajthatjuk végre, hogy a cianovegyületet egy alkálifém-aziddal, például lítium-aziddal, nátrium-aziddal vagy kálium-aziddal, előnyösen nátrium-aziddal reagáltatjuk. Az azid mennyisége nem lényeges, bár előnyösen a cianovegyületre vonatkoztatva az azidőt legalább ekvimoláris mennyiségben hasznosítjuk. Célszerűen 1 mól cianovegyületre vonatkoztatva 1-5 mól, még előnyösebben 1-3 mól azidot használunk. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk étereket, így például a dioxánt és az 1,2-dimetoxi-etánt; alkoholokat, például a metanolt és az etanolt; amidokat, például az Ν,Ν-dimetil-formamidot és az Ν,Ν-dimetil-acetamidot; és szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot. A reagáltatást előnyösen egy ammónium-halogenid, például ammónium-fluorid, ammónium-klorid vagy ammónium-bromid, előnyösen ammónium-klorid jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazott ammónium-halogenid mennyisége nem lényeges, de általában előnyösen 1 mól cianovegyületre vonatkoztatva 0,5-2 mól, még előnyösebben 1-1,2 mól ammónium-halogenidet használunk.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Álta52 • ··«*«* · • * · · ·· »4 ·* ···
Iában célszerűen 70 °C és 150 °C, előnyösebben 90 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, továbbá a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 óra és 7 nap, előnyösebben 1 nap és 5 nap közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reakció befejeződése után a terméket úgy különíthetjük el, hogy a reakcióelegyhez vizet és egy vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk, ezután a képződött szerves fázist elkülönítjük és az oldószert ledesztilláljuk. Kívánt esetben a kapott termék tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
A2(c-l-2) trialkil- vagy triaril-ón(IV)-aziddal való reaqáltatás
Ezt a reagáltatást úgy hajtjuk végre, hogy egy első lépésben a megfelelő cianovegyületet egy olyan trialkil-ón(IV)-aziddal reagáltatjuk, amelynél mindegyik alkilcsoport 1-6 szénatomot tartalmaz. Előnyös a trimetil-ón(IV)-azid vagy a tributil-ón(IV)-azid használata. Alternatív módon a trialkil-ón(IV)-azid helyett használhatunk egy triaril-ón(IV)-azidot, előnyösen a trifenil-ón(IV)-azidot vagy a tritolil-ón(IV)-azidot. Egy így kapott ón(IV)-adduktot ezután egy második lépésben egy savval, egy bázissal vagy egy alkálifém-fluoriddal reagáltatunk. Az alkalmazott tri53 • · · · * V · • ··· · ·· ··« • ······ « ···· «i> ·· ««· alkil- vagy triaril-ón(IV)-azid mennyisége nem lényeges, de általában célszerűen a cianovegyületre vonatkoztatva legalább ekvimoláris mennyiségben használjuk ezeket a reagenseket, előnyösen 1 mól cianovegyületre vonatkoztatva 1-3 mól, még előnyösebben 1 vagy 2 mól trialkil- vagy triaril-ón(IV)-azidot hasznosítva. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási reagensekre, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt, xilolt vagy a heptánt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot és a kloroformot; étereket, például a dioxánt és az 1,2-dimetoxi-etánt; észtereket, például az etil-acetátot és a butil-acetátot; amidokat, például az N,N-dimetil-formamidot és az Ν,Ν-dimetil-acetamidot; és szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot.
A kapott óntartalmú adduktut ezután egy savval, előnyösen hidrogén-kloriddal vagy kénsavval; egy bázissal, előnyösen egy alkálifém-hidroxiddal, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal, egy alkálifém-karbonáttal, például nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal, vagy egy alkálifém-hidrogén-karbonáttal, például nátrium-hidrogén-karbonáttal vagy kálium-hidrogén-karbonáttal; vagy pedig egy alkálifém-fluoriddal, előnyösen nátrium54 • ··· · ·« ··· • «····· · ···· «· ·· ·· ···
-fluoriddal vagy kálium-fluoriddal kezeljük. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük az első lépés kapcsán felsorolt oldószereket; az alkoholokat, például a metanolt és az etanolt; a vizet; és víz és alkoholok elegyeit.
Ezeket a reagáltatásokat széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen az első lépés szerinti reakciót 60 °C és 150 °C, előnyösebben 80 °C és 120 °C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre. A reagáltatásokhoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, továbbá a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös paraméterek betartása mellett 8 óra és 7 nap, előnyösebben 1 nap és 5 nap közötti idő elegendőnek bizonyul. A reagáltatás második lépésénél a célszerű reakcióhőmérséklet általában szobahőmérséklet körüli hőmérséklet, illetve a reakció rendszerint 30 perc és 24 óra, előnyösebben 1 óra és 6 óra közötti időn belül teljes.
A reagáltatás befejezése után a terméket úgy különítjük el, hogy a reakcióelegyhez vizet és egy vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk, az • · ·
- 55 elkülönített vizes fázist egy ásványi savval, például hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, a képződött szerves fázist elválasztjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott termék kívánt esetben tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
A2(c-l-3) trialkil-vagy triaril-ón(IV)-halogeniddel és alkálifém-aziddal való reagáltatás
Ezt a reagáltatást úgy hajthatjuk végre, hogy egy megfelelő cianovegyületet egy trialkil-ón(IV)-halogeniddel vagy triaril-ón(IV)-halogeniddel, előnyösen trimetil-ón(IV)-kloriddal, trietil-ón(IV)-kloriddal, tributil-ón(IV)-kloriddal vagy trifenil-ón(IV)-kloriddal, és egy alkálifém-aziddal reagáltatjuk, az utóbbit az előző A2(c-1—2) lépés szerinti reagáltatáshoz használt trialkil-ón(IV)-azid vagy triaril-ón(IV)-azid helyett használva. A célszerűen alkalmazható alkálifém-azidokra példaképpen megemlíthetjük a nátrium-azidot és lítium-azidot. A trialkil- vagy triaril-ón(IV)-halogenid és az alkálifém-azid mennyisége nem lényeges, általában azonban célszerűen a cianovegyületre vonatkoztatva legalább ekvimoláris mennyiségekben használjuk ezeket a reagenseket, és előnyösen 1 mól cianovegyületre vonatkoztatva 1-3, előnyösebben 1 vagy 2 mól trialkil- vagy triaril-ón(IV)-halogenidet és 1-3, előnyösebben 1 vagy 2 mól alkálifém-azidot hasznosítunk. A reagáltatást két lépésben hajthatjuk végre, mindkettő hasonló az előző A2(c-l-2) lépés szerinti reagáltatás megfelelő lépéseihez.
R6a jelentésében egy alkil-karbamoil- vagy karbamo56 ilcsoport tetrazolilcsoporttá történő átalakítását úgy hajthatjuk végre, hogy először az alkil-karbamoil- vagy a karbamoilcsoportot cianocsoporttá alakítjuk, majd a cianocsoportot a fentiekben ismertetett A2(c-1-1), A2(c-l-2) és A2(c—1—3) lépések szerinti reagáltatások valamelyikével tetrazolilcsoporttá alakítjuk. Az alkil-karbamoil- vagy a karbamoilcsoport cianocsoporttá átalakítását a következőkben ismertetett kétféle módszer valamelyike szerint hajthatjuk végre.
A2(c-2-1) a lkil-karbamoilesöpört halooénezőszerrel való reagáltatás útján cianocsoporttá alakítása
Ezt a reagáltatást úgy hajthatjuk végre, hogy egy megfelelő alkil-karbamoil-vegyületet egy halogénezőszerrel, előnyösen oxalil-kloriddal, foszfor-oxid-trikloriddal vagy tionil-kloriddal reagáltatunk. Az e célra alkalmazott halogénezőszer mennyisége nem lényeges, bár általában célszerűen az alkil-karbamoil-vegyületre vonatkoztatva a halogénezőszert legalább ekvimoláris mennyiségben hasznosítjuk, előnyösen 1 mól alkil-karbamoil-vegyületre vonatkoztatva 1-3 mól, különösen előnyösen 1 vagy 2 mól halogénezőszert használva. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt, xilolt és heptánt; halogénezett szénhid rogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot és kloroformot; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt és dioxánt; és észtereket, például az etil-acetátot és butil-acetátot.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -10 °C és +100 °C, előnyösebben 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, továbbá a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől függően változhat. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 16 óra, előnyösebben 3 0 perc és 6 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reagáltatás befejezése után a terméket hagyományos módszerekkel különíthetjük el. így például célszerűen eljárhatunk úgy, hogy a reakcióelegyhez egy enyhén bázikus vizes oldatot, például egy alkálifém-hidrogén-karbonát, előnyösen nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatát és egy vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk, a képződött szerves fázist elkülönítjük, és végül az utóbbiból az oldószert ledesztilláljuk. A kapott termék kívánt esetben tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, így például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
· ♦ · · · · · « • ··· · * · · · ·
- 58 A2ÍC-2-2) karbamoilesöpört cianocsoporttá átalakítása dehidratálószerrel való reaqáltatással
Ezt a reagáltatást úgy hajtjuk végre, hogy egy megfelelő karbamoilvegyületet egy dehidratálószerrel, előnyösen egy savanhidriddel, például ecetsavanhidriddel, trifluor-ecetsavanhidriddel, metán-szulfonsav-anhidriddel vagy trifluor-metán-szulfonsav-anhidriddel vagy pedig tionil-kloriddal reagáltatunk. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat.hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt, xilolt és a heptánt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot és kloroformot; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt és a dioxánt; és észtereket, például az etil-acetátot és a butil-acetátot. A reagáltatást egy szerves amin, előnyösen trietil-amin, piridin vagy N-metil-morfolin jelenlétében hajtjuk végre.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -10 °C és +100 °C, előnyösebben 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reakcióidő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, továbbá a kiindulási anyagoktól és az alkalmazott oldószertől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 16 óra, előnyösebben 3 0 perc és 6 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reakció befejeződése után a terméket úgy különíthetjük el, hogy a reakcióelegyhez egy gyengén bázikus vizes oldatot, például nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatát és egy vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adunk, majd a képződött szerves fázist elkülönítjük és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott termék kívánt esetben tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
A2(d) reakció:
E reakció értelmében karboxi-védőcsoportot viszünk be a szintetikus szerves kémiából e célra jól ismert módszerek valamelyikével.
így például eljárhatunk úgy, hogy egy megfelelő karbonsavat egy R5a-Z általános képletű vegyülettel, azaz valamely (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben R5a a korábban megadott, míg Z jelentése halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy pedig egy -OSC^R^3 általános képletű csoport, és az utóbbiban R5a jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, előnyösen egy bázis jelenlétében.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy • ·
- 60 az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk amidokat, például az N,N-dimetil-formamidot vagy Ν,Ν-dimetil-acetamidot; halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot vagy az 1,2-diklór-etánt; ketonokat, például az acetont vagy metil-etil-ketont; és nitrileket, például az acetonitrilt. Ezek közül előnyösnek tartjuk az amidok vagy a ketonok használatát.
A hasznosítható bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-karbonátokat, például nátrium-karbonátot és kálium-karbonátot; alkálifém-hidrogén-karbonátokat, például a nátrium-hidrogén-karbonátot és a kálium-hidrogén-karbonátot; alkálifém-hidrideket, például a lítium-hidridet, nátrium-hidridet és a kálium-hidridet; és tercier aminokat, például a trietil-amint, N-metil-morfolint és a diizopropil-etil-amint. Ezek közül előnyösnek tartjuk az alkálifém-karbonátok vagy a tercier aminok használatát.
A reakciókörülmények, beleértve a reakcióidőt és a reakcióhőmérsékletet, továbbá a végtermék elkülönítési módszere hasonló az Al. lépés kapcsán ismertetett körülményekhez, illetve módszerekhez.
Ha a beviendő karboxi-védőcsoport 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, akkor a reagáltatást úgy hajthatjuk végre, hogy egy megfelelő karbonsavat 1-6 szénatomot tartalmazó alkohollal, például metanollal, etanollal, propanollal vagy hexanollal reagáltatunk egy savas katalizá·· ·· »··» ·· ··«* • « « · · · · • · ♦ · « * · · · ·
- 61 tor, például hidrogén-klorid vagy kénsav jelenlétében, az alkoholt oldószerként is hasznosítva. A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, továbbá a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul. Alternatív módon az ilyen védőcsoportok bevihetők úgy, hogy egy megfelelő karbonsavat egy halogénezőszerrel, például foszfor-pentakloriddal, tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal reagáltatunk egy közömbös oldószerben, előnyösen egy halogénezett szénhidrogénben, például metilén-kloridban vagy kloroformban: egy éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban; vagy egy aromás szénhidrogénben, például benzolban vagy toluolban, majd egy így kapott megfelelő savhalogenidet egy megfelelő alkohollal (ha egy terc-butil-észtert kívánunk előállítani, akkor az alkohol helyett célszerű kálium-terc-butilát használata) reagáltatjuk egy bázis, előnyösen egy szerves amin, például trietil-amin jelenlétében. Ezeket a reagáltatásokat is széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerű mindkét reakciót szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten végrehajtani. A reagáltatásokhoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérsék • · • ·
- 62 lettől, továbbá a kiindulási anyagoktól és az alkalmazott oldószer jellegétől függően. Általában azonban ezeket a reagáltatásokat a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett az első reakció esetében 30 perc és 5 óra, míg a második reakció esetében 30 perc és 10 óra közötti reakcióidővel végrehajthatjuk. A kívánt termék ezután hagyományos módszerekkel különíthető el, például az Al. lépés kapcsán ismertetett módszerekhez hasonló módszerekkel .
A2(e) reakció:
R1*5 jelentésében a merkapto-védőcsoportot úgy távolíthatjuk el, hogy a védett vegyületet egy savval, például trifluor-ecetsavval vagy hidrogén-bromid és ecetsav elegyével kezeljük, éspedig a fentiekben ismertetett A2(a) lépésnél egy karboxi-védőcsoport savval való eltávolítására szolgáló módszerhez hasonló módon.
A2(f) reakció:
E reakció során egy, Rlb helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet acilezünk például 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoil-halogeniddel, így például acetil-kloriddal, propionil-kloriddal, butiril-bromiddal, valeril-kloriddal vagy hexanoil-kloriddal; egy vegyes savanhidriddel, például hangyasav és ecetsav alkotta vegyes savanhidriddel; egy 2-6 szénatomot tartalmazó karbonsavnak megfelelő savanhidriddel, például ecetsavanhidriddel, propionsavanhidriddel, vajsavanhidriddel vagy hexánsavanhidriddel. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően ·· ·· ···« ·· ···· • · · · · · · • ··· · · · ··· • ······ · ···· ·· ·· ·· ···
- 63 nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot és a kloroformot; észtereket, például az etil-acetátot; és étereket, például a tetrahidrofuránt és a dioxánt: a reagáltatást egy bázis, például egy szerves tercier amin, így például trietil-amin, piridin, pikolin, lutidin vagy N,N-dietil-N-izopropil-amin jelenlétében hajtjuk végre.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 120 °C, előnyösebben 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, továbbá a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 24 óra, előnyösebben 1 óra és 16 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reagáltatás befejezése után a reakcióterméket a reakcióelegyből szokásos módszerekkel különíthetjük el, például a fenti Al. lépés szerinti reakció során előállított termék elkülönítésére ismertetett módszerekhez hasonló módon.
Ennél a reagáltatásnál az R1^ helyén hidrogénatomot tartalmazó Rlb-X-R2- általános képletű csoport acilezése • ♦ ·
- 64 céljából, az imidazolgyűrű 4-helyzetében lévő hidroxilcsoport változatlanul hagyása céljából előnyösnek tartjuk, hogy ha a reagáltatást csak olyan vegyületekkel végezzük, amelyeknél R3 és R4 alkilcsoportot jelent, illetve az Rlb-X általános képletű csoport által jelentett hidroxil- vagy merkaptocsoport R2 jelentésében jelenlévő primer vagy szekunder szénatomhoz [így például -CH2- vagy -CH(CH3)- képletű csoporthoz] kapcsolódik.
Azonban azoknál a vegyületeknél, amelyeknél R3 és R4 hidrogénatomot jelent, és R2 által jelentett csoportban az RÍb-X- általános képletű csoportként jelenlévő hidroxilvagy merkaptocsoport szekunder vagy tercier szénatomhoz kapcsolódik, vagy azoknál a vegyületeknél, amelyeknél R3 jelentése alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom és R2 által jelentett csoportban RÍb-X- általános képletű csoportként jelenlévő hidroxil- vagy merkaptocsoport tercier szénatomhoz kapcsolódik, előnyösnek tartjuk az imidazolgyűrű 4helyzetű szubsztituensében jelenlévő hidroxilcsoport megvédését olyan módon, hogy a hidroxil- vagy merkaptovegyületet olyan benzil-halogeniddel reagáltatjuk, amelynél a benzilgyűrű adott esetben helyettesítve van 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy alkoxicsoporttal. Ilyen benzil-halogenidként megemlíthetjük például a benzil-kloridot, benzil-bromidot, p-metil-benzil-kloridot vagy p-metoxi-benzil-kloridot, előnyösen a benzil-kloridot vagy a p-metoxi-benzil-kloridot. Az R1^>-X- általános képletű csoport által jelentett hidroxil- vagy merkaptocsoport fent említett acilezési reakcióját azt követően hajtjuk végre, hogy az imida···· ·· ···· • · · · ···«·· · • · ·· ·· · · ·
- 65 zolgyűrű 4-helyzetű szubsztituensében jelenlévő hidroxilcsoport megvédésre került, ezután pedig a hidroxi-védőcsoportként jelenlévő benzilcsoportot vagy szubsztituált benzilcsoportot eltávolítjuk. A hidroxilcsoport védőcsoportjának bevitelére szolgáló reakciót az A reakcióvázlat A1 · lépése kapcsán ismertetett módszerhez hasonló módon hajthatjuk végre, míg a védett hidroxilcsoport védőcsoportjának eltávolítására szolgáló reakciót a korábbi A2(a) reakció szerinti, karboxi-védőcsoportként jelenlévő aralkilcsoport eltávolítására szolgáló módszerhez hasonló módon hajthatjuk végre.
B reakcióvázlat
E reakcióvázlat értelmében R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (la) általános képletű vegyületeket, azaz (le) általános képletű vegyületeket állítunk elő.
B1 lépés
E lépés során (VI) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (III) általános képletű vegyületet egy megfelelő (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Ez a reakció lényegében ugyanaz, és így azonos reagenseket és reakciókörülményeket használva hajtható végre, mint az A reakcióvázlat A1 lépése.
B2 lépés
E lépés során (IVa) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet valamely (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Az utóbbi vegyület mennyisége e reakcióban nem lényeges, de általában előnyösen a (VI) általános képletű *· ·· »··· ·· ···· • · « · · · · * «·« « ·* ··« • ······ · • · · · ·· ·« «· · ··
- 66 vegyületre vonatkoztatva legalább ekvimoláris mennyiségben használjuk a (VII) általános képletű vegyületeket. Még előnyösebben 1 mól (VI) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-3 mól, különösen előnyösen 1-2 mól (VII) általános képletű vegyületet használunk.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk R5aOH általános képletű - a képletben R5a jelentése a korábban megadott - alkoholokat; étereket, például a tetrahidrofuránt és a dioxánt; és halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot és a kloroformot. Az említett oldószerek közül használhatunk egyetlen egyet, vagy pedig kettő vagy több elegyét. Ezek közül az oldószerek közül előnyösnek tartjuk az alkoholok vagy az éterek használatát.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges, bár az előnyös reakcióhőmérséklet függ a kiindulási anyagként használt vegyületek jellegétől. Általában célszerűen -20 °C és +80 °C, előnyösebben -10 °C és +40 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, továbbá a kiindulási anyagok és az • · ···« <
•· · • ·β · · •· • ·· · « alkalmazott oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös paraméterek betartása mellett 30 perc és 24 óra, előnyösebben 1 óra és 16 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reakció befejeződése után a (IVa) általános képletű reakciótermékeket a reakcióelegyből szokásos módszerekkel különíthetjük el. Egy célszerű elkülönítési módszer a következő lépésekből áll: az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk; a maradékhoz vizet és vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például etil-acetátot adagolunk, a kívánt vegyületet tartalmazó szerves fázist elválasztjuk, a szerves fázist egy szárítószer, így például vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk; és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott termék kívánt esetben hagyományos módszerekkel tovább tisztítható, így például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
B3. lépés
Ebben a lépésben a (Ic) általános képletű célvegyületeket állítjuk elő a (IVa) általános képletű vegyületekből az A reakcióvázlat A2 lépésénél ismertetett A2(a)-A2(d) reakcióknál ismertetett módszerekhez hasonló módon.
C reakcióvázlat
E reakcióvázlat értelmében RÍ helyén 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot vagy 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot hordozó (la) általános képletű vegyületeket, vagyis (Id) általános képletű vegyületeket állítunk elő.
• · ♦ · » » · * ··· 4 «· ··« • · · · « · · • · · · ·· ·· ·· ··«
- 68 Cl lépés
Ebben a lépésben (IVc) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (IVb) általános képletű vegyületet valamely (XI) vagy (Xla) általános képletű vegyülettel - a képletekben R8 és Y jelentése a korábban megadott - reagáltatunk bázis jelenlétében.
Ennél a reakciónál az alkalmazott (XI) vagy (Xla) általános képletű vegyület mennyisége nem lényeges, bár előnyösen a (IVb) általános képletű vegyületre vonatkoztatva legalább ekvimoláris mennyiségben használjuk a (XI) vagy (Xla) általános képletű vegyületet. Még előnyösebben 1 mól (IVb) általános képletű vegyületre vontatkoztatva 1-3 mól, különösen előnyösen 1-2 mól (XI) vagy (Xla) általános képletű vegyületet használunk.
Az ehhez a reagáltatáshoz alkalmazott bázis jellege nem lényeges, feltéve, hogy nem hat hátrányosan a kiindulási anyagokra. így az ilyen típusú szulfonilezési reakciókhoz szokásosan használt bázisok bármelyike azonos eredménnyel hasznosítható. Az előnyösen alkalmazható bázisokra példaképpen megemlíthetünk szerves· aminokat, így például a trietil-amint, N,N-diizopropil-N-etil-amint, 4-(dimetil-amino)-piridint, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]-5-nonént, 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]-7-undecént és az 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]-oktánt. Ezek közül különösen előnyösnek tartjuk a trietil-amint vagy az N,N-diizopropil-N-etil-amin használatát. Az ehhez a reagáltatáshoz alkalmazott bázis mennyisége nem lényeges, bár előnyösen a (IVb) általános képletű vegyületre vonatkoztatva legalább ekvimoláris mennyiségben ·· ·* ··»· · ···<
• * < · 9 « · * · · · · ·· ··« • *····· · • ·· · ·· ·· ·· ·«· hasznosítjuk a bázist. Előnyösebben 1 mól (IVb) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-3 mól, különösen előnyösen 1 vagy 2 mól bázist használunk.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy hexánt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot vagy kloroformot; étereket, így például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; és észtereket, például az etil-acetátot. Ezek közül előnyösnek tartjuk a halogénezett szénhidrogének vagy az éterek használatát.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges, bár az előnyös reakcióhőmérséklet függ a kiindulási anyagokként használt vegyületek jellegétől. Általában célszerűen -10 °C és +80 °C, előnyösebben 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, továbbá a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 24 óra, előnyösebben 4 óra és 16 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
·· ·· ···· ·· • · · · · « · ♦ ··· · ·· ··>
• ·?*·«· · ···· ·· ·· ·· ···
A reakció befejeződése után a (IVc) általános képletű reakcióterméket a reakcióelegyből hagyományos módszerekkel különíthetjük el. Egy célszerű elkülönítési módszer a következő lépésekből áll: a reakcióelegyhez vizet adunk; a vizes elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk; az extraktumot szárítószer, például vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk; és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott termék kívánt esetben tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, így például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
Az imidazolgyűrű 4-helyzetű szubsztituensében [azaz a -C(OH)R3R4 általános képletű csoportban] jelenlévő hidroxilcsoport érintetlenül hagyása céljából a H-O-R2- általános képletű csoport szulfonilezését előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a reagáltatáshoz csak olyan vegyületeket használunk, amelyeknél R3 és R4 egyaránt alkilcsoportot jelent, továbbá az R2 által jelentett csoportban a hidroxilcsoport egy primer vagy szekunder szénatomhoz [azaz például -Ctgvagy -CH(CH3)- képletű csoporthoz] kapcsolódik.
Azonban azoknál a vegyületeknél, amelyeknél R3 és R4 hidrogénatomot jelent, és R2 által jelentett csoportban az plb_x_ általános képletű csoportként jelenlévő hidroxilvagy merkaptocsoport szekunder vagy tercier szénatomhoz kapcsolódik, vagy azoknál a vegyületeknél, amelyeknél R3 jelentése alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom és R2 által jelentett csoportban Rlb-X- általános képletű csoportként jelenlévő hidroxil- vagy merkaptocsoport tercier szén71
·<«·· ·· ··«· • · * · • ·· ·«· • « · · « ·« ·· »·· atomhoz kapcsolódik, előnyösnek tartjuk az imidazolgyűrű 4helyzetű szubsztituensében jelenlévő hidroxilcsoport megvédését olyan módon, hogy a hidroxil- vagy merkaptovegyületet olyan benzil-halogeniddel reagáltatjuk, amelynél a benzilgyűrű adott esetben helyettesítve van 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy alkoxicsoporttal. Ilyen benzil-halogenidként megemlíthetjük például a benzil-kloridot, benzil-bromidot, p-metil-benzil-kloridot vagy p-metoxi-benzil-kloridot, előnyösen a benzil-kloridot vagy a p-metoxi-benzil-kloridot. A H-O-R2- általános képletű csoportban lévő hidroxilcsoport fent említett szulfonilezési reakcióját ezután hajtjuk végre, miközben az imidazolgyurű 4-helyzetében lévő szubsztituensben lévő hidroxilcsoportot megvédjük, ezt követően pedig a hidroxi-védőcsoportként jelenlévő benzilcsoportot vagy szubsztituált benzilcsoportot eltávolítjuk. A hidroxilcsoport védőcsoportjának bevitelére szolgáló reakciót az A reakcióvázlat Al. lépése kapcsán ismertetett módszerhez hasonló módon hajthatjuk végre, míg a védett hidroxilcsoport védőcsoportjának eltávolítására szolgáló reakciót a korábbi A2(a) reakció szerinti, karboxi-védőcsoportként jelenlévő aralkilcsoport eltávolítására szolgáló módszerhez hasonló módon hajthatjuk végre.
C2 lépés
Ebben a lépésben (IVd) általános képletű vegyületeEbben a reakcióban a felhasznált (VIII) általános ket állítunk elő úgy, hogy valamely (IVc) általános képletű vegyületet valamely (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
képletű vegyület mennyisége nem lényeges, bár általában előnyösen a (IVc) általános képletű vegyületre vonatkoztatva legalább ekvimoláris mennyiségben használjuk. Előnyösebben 1 mól (IVc) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-3 mól, különösen előnyösen 1-2 mól (VIII) általános képletű vegyületet használunk.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellege nem lényeges, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például benzolt, toluolt vagy hexánt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például metilén-kloridot vagy kloroformot; étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; alkoholokat, például metanolt, etanolt vagy terc-butanolt [ha egy (VIII) általános képletű vegyület egy alkálifém-alkoholát, akkor előnyösen ennek az alkoholátnak megfelelő alkoholt használunk]; ketonokat, például acetont vagy metil-etil-ketont; amidokat, például N,N-dimetil-formamidot vagy N,N-dimetil-acetamidot; és szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot. Ezek közül előnyösnek tartjuk az étereket, alkoholokat, ketonokat vagy amidokat.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges, bár előnyösen a reakcióhőmérsékletet a kiindulási anyagokként « · ·
- 73 használt vegyületek jellegétől függően választjuk meg. Általában célszerűen -10 °C és +120 °C, előnyösebben 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, továbbá a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 24 óra, előnyösebben 1 óra és 16 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reakció befejeződése után a kapott (IVd) általános képletű reakcióterméket a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el, például az A reakcióvázlat A1 lépése kapcsán ismertetett módszerekhez hasonló módszerekkel.
C3 lépés
Ebben a lépésben az (Id) általános képletű vegyületeket állítjuk elő a (IVd) általános képletű vegyületekből az A reakcióvázlat A2 lépésénél említett A2(a)-A2(d) reakcióknál ismertetett módszerekhez hasonló módon.
A kiindulási vegyületek előállítása
A fentiekben ismertetett előállítási eljárásoknál hasznosított kiindulási anyagok közül számos ismert vegyület, mások pedig az analóg vegyületek előállítására jól ismert módszerekkel állíthatók elő. Az A és B reakcióvázlatoknál hasznosított (Ha) és (V) általános képletű kiindulási anyagokat a D-G reakcióvázlatokban bemutatott módon állíthatjuk elő.
Ezeknél a reakcióvázlatoknál Rlb, Rlcz r2t r3t R4R5a, R7, χ, γ és M jelentése a ko • ·
- 74 rabban megadott;
R9 jelentése halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, vagy pedig R^-b-X- általános képletű csoport (ebben a képletben Rlb és X jelentése a korábban megadott);
rIO jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport;
R11 és R12 azonos vagy eltérő jelentéssel hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy R11 és R12 által jelentett csoportokban a szénatomok összáma 3 vagy ennél kevesebb;
R13 jelentése imidazolil-védőcsoport; és
R14 jelentése 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport.
R13 jelentésében az imidazolil-védőcsoportra példaképpen megemlíthetünk olyan aralkilcsoportokat, amelyek alkilrésze 1-4 szénatomot tartalmaz és ez az alkilrész legalább egy, előnyösen 1-3 arilcsoporttal szubsztituált, míg az arilcsoportok maguk is adott esetben szubsztituálva lehetnek legalább egy nitrocsoporttal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal. Az ilyen arilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a benzil-, p-nitro-benzil-, p-metoxi-benzil-, difenil-metil- és a tritilcsoportot. Az imidazolil-védőcsoportra további példaként megemlíthetjük az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-metilcsoportokat, például a metoxi-metil-, etoxi-metil-, propoxi-metil- és a butoxi-metilcsoportot. A felsorolt védőcsoportok közül előnyösnek tartjuk a benzil-, ρ-nitro-benzil-, p-me-
toxi-benzil-, tritil-, metoxi-metil- és az etoxi-metilcsoportot, különösen előnyösnek a benzil- vagy a tritilcsoportot.
D reakcióvázlat
Ennél a reakcióvázlatnál a (Ha) általános képletu vegyületeket állítjuk elő.
Dl lépés
Ennél a lépésnél (XIV) általános képletu imidazol-4,5-dikarbonitril-származékokat állítunk elő úgy, hogy valamely (XII) általános képlett! ortoészter-származékot a (XIII) képletu diamino-maleonitrillel reagáltatunk hagyományos módon, például a Begland, R. W. és munkatársai által a J. Org. Chem., 39, 2341 (1974) szakirodalmi helyen ismertetett módon. Ennél a reagáltatásnál a (XII) általános képlett! ortoészter-származékot a diamino-maleonitrillel közömbös oldószerben reagáltatjuk. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, továbbá legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, így például az 1,2-diklór-etánt és a szén-tetrakloridot; étereket, például a tetrahidrofuránt és dioxánt; és nitrileket, például az acetonitrilt.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 50 °C és 180 °C, előnyösebben 80 °C és 150 • · ·
- 76 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, továbbá a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 24 óra, előnyösebben 2 óra és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A (XIV) képletu reakciótermékeket a reakcióelegyből úgy különíthetjük el, hogy a megjelenő kristályokat kiszűrjük vagy az oldószert ledesztilláljuk. Kívánt esetben a kapott köztiterméket tovább tisztíthatjuk hagyományos módszerekkel, így például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
D2 lépés
Ebben a lépésben a (XV) általános képletű vegyületeket állítjuk elő úgy, hogy egy megfelelő (XIV) általános képletű vegyületet célszerű időn át, például 1 óra és 20 óra, előnyösebben 3 óra és 17 óra közötti időn át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk egy vizes ásványi sav, így például vizes sósav, vizes kénsav vagy vizes salétromsav jelenlétében. A (XV) általános képletű reakciótermék elkülöníthető a reakcióelegy lehűtése után kiváló kristályok kiszűrése vagy az oldószer ledesztillállása útján.
D3 lépés
Ebben a lépésben (XVI) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (XV) általános képletű vegyület karboxilcsoportját megvédjük. Ez a reakció • · ·· «··· ·· ···· • · · · · · · • ··· · ·· ···
- 77 lényegében azonos, és így hasonló módon hajtható végre, mint az A reakcióvázlat A2 lépésénél említett A2(d) reakció .
D4 lépés
Ebben a lépésben (Ha) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (XVIa) általános képletű vegyületet, azaz R9 helyén Rlb-X- általános képletű csoportot (ebben a képletben Rlb és X jelentése a korábban megadott) hordozó (XVI) általános képletű vegyületet egy redukálószerrel és/vagy valamely (XXV) és/vagy (XXVa) általános képletű Grignard-reagenssel - az utóbbi képletekben Y jelentése a korábban megadott, míg R3a és R4a egymástól függetlenül 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent - reagáltatunk.
Ennél a reagáltatásnál az R3 és R4 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (Ha) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely megfelelő (XVIa) általános képletű vegyületet három vagy több mól, előnyösen 3-4 mól redukálószerrel reagáltatunk. Az R3 helyén 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot és R4 helyén hidrogénatomot hordozó (Ha) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő (XVIa) általános képletű vegyületet közel 2 mól redukálószerrel és ezután valamely (XXV) általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatunk. Az R3 és R4 helyén egymástól függetlenül megválasztott, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó (Ha) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő (XVIa) általános képletű vegyületet közel 2 mól (XXV) • ·
- 78 általános képletű Grignard-reagenssel, majd (XXVa) általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatunk. Továbbá az R3 és R4 helyén egyforma alkilcsoportot hordozó (Ha) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő (XVIa) általános képletű vegyületet közel 3 mól vagy ennél több (előnyösen 3-4 mól) (XXV) vagy (XXVa) általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatunk.
A (XVIa) általános képletű vegyületek és a redukálószer reagáltatását előnyösen közömbös oldószerben hajtjuk végre.
Az ennél a reagáltatásnál használható redukálószerekre példaképpen megemlíthetünk alkil-alumínium-hidrideket, így például diizobutil-alumínium-hidridet; és alkálifém-bór-hidrideket, így például nátrium-bór-hidridet vagy nátrium-ciano-bór-hidridet. Ezek közül előnyösnek tartjuk a diizobutil-alumínium-hidridet vagy.a nátrium-bór-hidridet.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szénhidrogéneket, így például a toluolt vagy hexánt; étereket, így például a tetrahidrofuránt vagy a dioxánt; alkoholokat, így például a metanolt vagy etanolt; vizet; vagy víz és az említett szerves oldószerek közül egy vagy több elegyeit. Az előnyös oldószer az alkalmazott redukálószer jellegétől függ. így például ha a redu• · « · · · · • ··· · ·· · ·· • ····«· · ···· ·· · · ·· ···
- 79 kálószer egy alkil-alumínium-hidrid, akkor előnyösen szénhidrogéneket és étereket használunk, ha viszont a redukálószer egy alkálifém-bór-hidrid, akkor előnyösen alkoholokat, vizet vagy vizes alkoholokat hasznosítunk.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -30 °C és +80 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. Közelebbről ha a redukálószer egy alkil-alumínium-hidrid, akkor a reakcióhőmérsékletet előnyösen -20 °C és +20 °C között választjuk meg. Ha a redukálószer egy alkálifém-bór-hidrid, akkor az előnyös hőmérséklet 0 °C és 50 °C közötti. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, továbbá a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 24 óra, előnyösebben 5 óra és 16 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A (XVIa) általános képletű vegyületek és a Grignard-reagens közötti reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre megemlíthetünk például szénhidrogéneket, így például a hexánt vagy toluolt; étereket, így például a tetrahidrofuránt vagy a dietil-étert; és halogénezett szénhidro• · • · · · • 4 • · · · • · géneket, például a metilén-kloridot. Ezek közül előnyösnek tartjuk az étereket vagy a halogénézett szénhidrogéneket.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen -50 °C és +100 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösebben -10 °C és +50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, továbbá a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 24 óra, előnyösebben 1 óra és 16 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reakcó befejeződése után mindegyik reakciónál a kívánt terméket a reakcióelegyből szokásos módszerekkel különíthetjük el. Egy célszerű elkülönítési módszer a következő lépésekből áll: a reakcióelegyhez vizet vagy vizes ammónium-klorid-oldatot adagolunk; ha jelen vannak, az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük; a vizes elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például etil-acetáttal extraháljuk; az extraktumot vízzel mossuk; az extraktumot szárítószer, így például vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk; és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott termék kívánt esetben tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, így például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
E reakcióvázlat
Ebben a reakcióvázlatban a (Ha) általános képletű • · · · * · · · · · • ······ · • · · · · · ·· ·· · · ·
- 81 vegyületek előállítására egy alternatív módszert mutatunk be.
El lépés
Ebben a lépésben (XVII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (XlVa) általános képletű vegyületet, azaz R^ helyén RÍb-X- általános képlet csoportot (ebben a képletben R1*5 és X jelentése a korábban megadott) hordozó (XIV) általános képletű vegyületet redukálószerrel és/vagy (XXV) és/vagy (XXVa) általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatunk. Ez a reakció lényegében azonos, és így hasonló módon hajtható végre, mint a D reakcióvázlat D4 lépése.
Ennél a reagáltatásnál R3 és R4 helyén egyaránt hidrogénatomot hordozó (XVII) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő (XlVa) általános képletű vegyületet legalább 2 mól redukálószerrel reagáltatunk. Az R3 helyén hidrogénatomot és R4 helyén 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó (XVII) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő (XlVa) általános képletű vegyületet közel 2 mól redukálószerrel és ezután egy (XXVa) általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatunk. Az R3 és R4 helyén egymástól függetlenül megválasztott, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat hordozó (XVII) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő (XlVa) általános képletű vegyületet közel 2 mól (XXV) általános képletű Grignard-reagenssel, majd (XXVa) általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatunk. Az R3 és R4 helyén azonos 1-6 szén·· · ♦ · · ·· ·» *··· • · · « · » « • ··* · · · ··· • ······ · • ♦ ·♦ ·<» ·· ·· · ·«
- 82 atomos alkilcsoportot hordozó (XVII) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő (XlVa) általános képletű vegyületet legalább 3 mól (XXV) vagy (XXVa) általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatunk,
E2 lépés
Ebben a lépésben (XVIII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (XVII) általános képletű vegyület cianocsoportját egy bázissal vagy egy savval hidrolizáljuk.
Egy bázissal végzett hidrolizálást úgy hajthatunk végre, hogy egy megfelelő (XVII) általános képletű vegyületet egy bázissal, előnyösen egy alkálifém-hidroxiddal, például lítium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal reagáltatunk közömbös oldószerben, előnyösen egy alkoholban, például metanolban vagy etanolban; egy éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban; vízben; vagy víz és az említett szerves oldószerek közül egy vagy több elegyében.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 120 °C, előnyösebben 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, továbbá a kiindulási anyagok és az alkalmazott’ oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 24 óra, előnyösebben 1 óra és 16 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
·* · ··♦ ·« ♦·· · • · - ·> · • *· · «· ··· ···*·· · ·· · · ·· · · ·
- 83 A reakció befejeződése után a kapott terméket hagyományos elkülönítési módszerekkel különíthetjük el, például a következőképpen járhatunk el: a reakcióelegyet egy ásványi savval, például sósavval semlegesítjük; a reakciórendszerben megjelenő kristályokat kiszűrjük vagy az oldószert ledesztilláljuk. Egy alternatív elkülönítési módszer a következő lépésekből áll: semlegesített reakcióelegyhez vizet és vízzel nem elegyedő szerves oldószert adunk; a kapott szerves fázist elválasztjuk; a szerves fázist vízzel mossuk és ezután szárítjuk; és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott terméket kívánt esetben tovább tisztíthatjuk hagyományos módszerekkel, így például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
A savas hidrolízist a D reakcióvázlat D2 lépésénél ismertetett módszerhez hasonló módon hajthatjuk végre.
E3 lépés
Ebben a lépésben (Ha) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (XVIII) általános képletű vegyület karboxilcsoportját megvédjük. Ez a reakció lényegében azonos, és hasonló módon hajtható végre, mint az A reakcióvázlat A2 lépésénél említett A2(d) reakció.
F reakciővázlat
Ebben a reakcióvázlatban a (XVIb) általános képletű vegyületeket, azaz az R9 helyén Rlc-X- általános képletű csoportot (ebben a képletben Rlc és X jelentése a korábban megadott) és R2 helyén -CfR11)(R12)- általános képletű csoportot (ebben a képletben R11 és R12 jelentése a korábban • ν «4 ···««·«« • · · · 4 fr · * ··· * ♦ · «·* • ···*·»a ···· ·· · « · 4··· megadott, illetve előnyösen egyaránt hidrogénatom) hordozó (XVI) általános képletű vegyületeket állítunk elő.
FI lépés
Ebben a lépésben (XX) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (XIX) általános képletű vegyület imidazolilcsoportját megvédjük.
Ezt a reagáltatást úgy hajtjuk végre, hogy egy (XIX) általános képletű vegyületet valamely (XXVI) általános képletű vegyülettel - a képletben és Y jelentése a korábban megadott - reagáltatunk. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk halogénezett szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot vagy kloroformot; étereket, például tetrahidrofuránt vagy dioxánt; amidokat, például Ν,Ν-dimetil-formamidot vagy N,N-dimetil-acetamidot; és ketonokat, például acetont vagy metil-etil-ketont.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 120 °C, előnyösebben 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, továbbá a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől füg- 85 gően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 24 óra, előnyösebben 3 óra és 8 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A (XX) általános képletű reakcióterméket úgy különítjük el, hogy a reakcióelegyhez vizet adunk, a vizes elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott termék kívánt esetben tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, így például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
F2 lépés
Ebben a lépésben (XXI) általános képletű vegyületeket állítunk elő egy megfelelő (XX) általános képletű vegyület halogénezése útján.
Ezt a reagáltatást úgy hajthatjuk végre, hogy egy (XX) általános képletű vegyületet egy halogénezőszerrel, előnyösen N-klór-szukcinimiddel, N-bróm-szukcinimiddel, N-jód-szukcinimiddel vagy 1,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantoinnal reagáltatunk. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, 1,2-diklór-etánt és a szén-tetrakloridot. A reagáltatást katalizátor, előnyösen benzoil-peroxid vagy azo-bisz-izobutironitril jelenlétében hajtjuk végre.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 120 °C, előnyösebben 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleteken dolgozhatunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, továbbá a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 24 óra, előnyösebben 30 perc és 16 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Kívánt esetben a reakciót lényegesen meggyorsíthatjuk úgy, hogy a reagáltatást wolframlámpával végzett besugárzás közben hajtjuk végre.
A (XXI) általános képletű reakcióterméket úgy különítjük el, hogy a reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítószer, például vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Kívánt esetben a kapott termék tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, így például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
F3 lépés
Ebben a lépésben (XXII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (XXI) általános képletű vegyületet valamely (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Ez a reagáltatás lényegében azonos, és így hasonló módon hajtható végre, mint a C reakcióvázlat C2 lé87 pése szerinti reagáltatás.
F4 lépés
Ebben a lépésben (XVIb) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy (XXII) általános képletű vegyület imidazol-védőcsoportját lehasítjuk. A védőcsoport lehasítására alkalmazott reakció a védőcsoport jellegétől függ, bár az e célra alkalmazható összes módszer a szintetikus szerves kémiából jól ismert.
így például ha az imidazol-védőcsoport egy tritilvagy alkoxi-metilcsoport, akkor eltávolítható úgy, hogy a védett vegyületet egy savval, előnyösen egy ásványi savval, így például hidrogén-kloriddal vagy kénsavval, vagy pedig egy szerves savval, például hangyasavval, ecetsavval, trifluor-ecetsavval, metán-szulfonsavval vagy p-toluol-szulfonsavval reagáltatjuk. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, így például a metanolt vagy az etanolt; étereket, így például a tetrahidrofuránt vagy a dioxánt; zsírsavakat, így például az ecetsavat; a vizet; vagy víz és az említett szerves oldószerek közül egy vagy több elegyeit.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 120 °C, előnyösebben 10 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, továbbá a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 24 óra, előnyösebben 1 óra és 16 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reakció befejeződése után a kapott terméket szokásos módszerekkel különíthetjük el. Egy célszerű elkülönítési módszer például a következő lépésekből áll: az oldószert ledesztilláljuk és a terméket tisztítjuk, például átkristályosítás útján; vagy a reakcióelegyet egy gyengén bázikus vizes oldattal, így például vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük; a semlegesített elegyet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk; és az oldószert ledesztilláljuk. Kívánt esetben az így kapott termék tovább tisztítható hagyományos módszerekkel, így például átkristályosítással vagy különböző kromatográfiás módszerekkel, különösen oszlopkromatografálással.
Ha az imidazol-védőcsoport egy aralkilcsoport, például benzil-, p-nitro-benzil- vagy difenil-metilcsoport, akkor eltávolítható az A reakcióvázlat A2 lépésénél említett A2(a) reakció szerinti katalitikus redukáláshoz hasonló módon. Ennél a reakciónál a reakció gyakran gyorsítható úgy, ha reakcióelegyhez 1-3 mól mennyiségben vizes sósavoldatot vagy p-toluol-szulfonsavat adunk.
G reakcióvázlat
E reakcióvázlat értelmében (V) általános képletű ve• · ·
gyületeket állítunk elő.
G1 lépés
Ebben a lépésben (XXIII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy, R9 helyén halogénatomot hordozó (XVI) általános képletű vegyületet, azaz egy (XVIc) általános képletű vegyületet valamely (XXVII) általános képletű vegyülettel - a képletben R14 , X és M jelentése a korábban megadott - reagáltatunk. A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási anyagokra, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk amidokat, például az N,N-dimetil-formamidot vagy N,N-dimetil-acetamidot; és ketonokat, így például az acetont vagy a metil-etil-ketont.
A reagáltatást széles hőmérséklettartományban végrehajthatjuk, a pontos reakcióhőmérséklet nem lényeges. Általában célszerűen 0 °C és 120 °C, előnyösebben 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakcióhőmérséklettől, továbbá a kiindulási anyagok és az alkalmazott oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 24 óra, előnyösebben 1 óra és 16 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reakció befejeződése után a (XXIII) általános kép• · ·
- 90 letű reakcióterméket a reakcióelegyből hagyományos módon, például az A reakcióvázlat A1 lépésénél ismertetett módszerhez hasonló módon különíthetjük el.
G2 lépés
Ebben a lépésben (XXIV) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (XXIII) általános képletű vegyületet egy redukálószerrel és/vagy egy (XXV) és/vagy (XXVa) általános képletű Grignard-reagenssel reagáltatunk. Ez a reagáltatás lényegében azonos, és így hasonló módon hajtható végre, mint a D reakcióvázlat szerinti D4 lépés.
G3 lépés
Ebben a lépésben (V) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (XXIV) általános képletű vegyületet acilezünk. Ez a reagáltatás végrehajtható egy aril-karbonil-halogeniddel (így például benzoil-kloriddal, p-metil-benzoil-kloriddal, p-metoxi-benzoil-kloriddal, p-klór-benzoil-kloriddal vagy naftoil-kloriddal) vagy egy alkanoil-halogeniddel vagy egy savanhidriddel az A reakcióvázlat A2 lépése szerinti A2(f) reakció kapcsán ismertetett módon.
A reakcióban kapott terméket a reakcióelegyből hagyományos módon, például az A reakcióvázlat A2 lépésénél ismertetett A2(f) reakció szerint különíthetjük el.
Miként említettük, a találmány szerinti vegyületek az angiotenzin II által kiváltott vérnyomás-növekedés ellen kiváló gátló hatást fejtenek ki és így rendkívül előnyösen felhasználhatók keringési megbetegedések megelőzésére vagy kezelésére mint a magas vérnyomást csökkentő hatóanyagok vagy kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére alkalmas hatóanyagok.
A találmány szerinti vegyületek biológiai aktivitását a következő kísérletekkel határozhatjuk meg.
Az Ali receptor blokkoló aktivitás kiértékelése az angiotenzin II alkalmazásakor fellépő presszor-válasz gátlása útján
Mindegyik találmány szerinti vegyület biológiai aktivitását úgy értékeljük ki, hogy patkányokon meghatározzuk az intravénás angiotenzin II beadás hatására jelentkező presszor-válasz 50 %-os gátlásához szükséges dózist (ID5Q).
300-400 g tömegű, hím Wistar-Imamichi patkányokat érzéstelenítünk 100 mg/kg dózisban beadott nátrium-tiobarbitál (Inactin márkanéven kerül forgalomba) intraperitoneális injektálása útján, majd 2 kanült vezetünk be, éspedig az egyiket a vérnyomás mérése céljából a nyaki artériába és egy másikat a hatóanyagok beinjektálása céljából a nyaki vénába.
Intravénásán 10 perces időintervallumokban 50 ng/kg dózisban angiotenzin II anyagot adagolunk, majd mérjük a vérnyomás növekedését (rendszerint 50 mmHg körüli). Miután az angiotenzin II hatására konstans presszor-válasz áll be, intravénásán beadjuk a kísérleti vegyületet. Két perccel később ismét angiotenzin II anyagot injektálunk, majd meghatározzuk a kísérleti vegyület gátló hatását. A kísérleti vegyület növekvő mennyiségének beadagolásakor az angiotenzin II anyagra jelentkező presszor-válasz %-os gátlási ér • · · • · ·
- 92 tékeit használjuk az ID5Q értékének kiszámításához. Az angiotenzin II anyagot ebben a kísérletben 0,5 %-os borjúszérum-albumin-oldatban (BSA) oldva használjuk, illetve a kísérleti vegyületeket 100 %-os dimetil-szulfoxidban (DMSO) feloldva hasznosítjuk. A 2. táblázatban adjuk meg az ilyen módon meghatározott ID5Q-értékeket.
A találmány szerinti vegyületeket a következőkben az előállításukra szolgáló példa sorszáma alapján azonosítjuk.
2. táblázat
Kísérleti vegyület (az előállítási példa sorszáma) ID50 (rog/kg, i.v.)
2 . 0,0066
6. 0,0059
10. 0,016
14 . 0,074
22 . 0,025
25. 0,026
27 . 0,019
A találmány szerinti vegyületek beadhatók például orálisan tabletták, kapszulák, granulák, porok vagy szirupok formájában, illetve parenterálisan, például injekció vagy kúp formájában. Ezeket a gyógyászati készítményeket jól ismert módon állíthatjuk elő a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok, így például kötőanyagok, szétesést elősegítő anyagok, csúsz • · ·
- 93 tatók, stabilizátorok és ízesítők felhasználásával. Bár a konkrét esetben alkalmazott dózis számos tényezőtől, így például a beteg korától és állapotától, a betegség vagy rendellenesség jellegétől és súlyosságától, valamint a beadás módjától függ, felnőtt ember esetében orális beadás esetén a találmány szerinti vegyületeket rendszerint naponta mintegy 1-1000 mg mennyiségben, előnyösen 5-300 mg mennyiségben adagoljuk, egyszeri vagy többszöri alkalmazással, például napi 1-3-szori beadással; intravénás injektálás esetén 0,1-100 mg, előnyösen 0,5-30 mg dózisban, napi 1-3-szori beadással.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal, illetve a kiindulási anyagok előállítására vonatkozó referenciapéldákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
Metil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metoxi-metil)-1-14-Γ2-(tetrazol-5-il)-fenill-metill-imidazol-5-karboxilát l(a) Metil 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metoxi-metil)-l-{4-Γ 2-(tritil-tetrazol-5-il)-feni11-feni1}-metil-imidazol-5-karboxilát
Jeges hűtés közben 359 mg, az l(v) referenciapéldában ismertetett módon előállított metil 4-(1-hidroxi-lmetil-etil) -2-(metoxi-metil)-imidazol-5-karboxilát 5 ml N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatához hozzáadunk 194 mg kálium-terc-butilátot, majd az így kapott reakcióelegyet 15 percen át keverjük. Ezt követően beadagoljuk 1,32 g 4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-benzil-bromid 10 ml N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet ·
- 94 először szobahőmérsékleten 4 órán át, ezt követően pedig 50 °C-on további 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízzel elegyítjük, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1 : 2 térfogatarányú eiegyét használva. így 848 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 120-137 °C olvadáspontú (bomlik) kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13), δ ppm:
1,64 (6H, szingulett),
3,29 (3H, szingulett),
3,63 (3H, szingulett),
4,36 (2H, szingulett),
5,49 (2H, szingulett),
5,56 (1H, szingulett),
6,76 (2H, dublett, J = 8 Hz)
6,95 (6H, dublett, J = 7 Hz)
7,09 (2H, dublett, J - 8 Hz)
7,23- •7,53 (12H, multiplett),
7,89 (1H, dublett, J = 7 Hz)
l(b) Metil 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metoxi-metil)-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenill-metil}-imidazol-5-karboxilát ml 25 %-os vizes ecetsav-oldatban feloldunk 705 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított metil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metoxi-metil)-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-kar- 95 • · · · » » · • ·* · « »· ··« • ······ » • < · · ·· · β ·« · ·« boxilátot, majd az így kapott elegyet 60 °C-on 4 órán át keverjük. Ezt követően 10 ml vizet adagolunk jeges hűtés közben, majd a kristályok formájában kiváló tritil-alkoholt kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson végzett desztillálással betöményítjük, majd az ecetsavat és a vizet benzollal alkotott azeotrop elegy formájában ledesztilláljuk. így 460 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk amorf por alakjában.
NMR-spektrum (CDC13), S ppm:
1,54 (6H, szingulett),
3,34 (3H, szingulett),
3,75 (3H, szingulett),
4,45 (2H, szingulett),
5,54 (2H, szingulett),
6,89 (2H, dublett, J = 8 Hz) ,
7,09 (2H, dublett, J = 8 Hz) ,
7,42- 7,62 (3H, multiplett),
7,93 (1H, dublett, J = 7 Hz) .
2. példa
4-(1-Hidroxi-l-metil-etil)-2-(metoxi-metil)-1-<4-Γ2-(tetrazol-5-il)-fenill-feniiy-metil-imidazol-S-karbonsav
462 mg, az l(b) példában ismertetett módon előállított metil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metoxi-metil)-1-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-metil}-imidazol-5-karboxilát 4 ml IN vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd ezt követően az oldhatatlan részt kiszűrjük, és a szűrlethez 4 ml IN vizes sósavoldatot adagolunk. A képződött kristályos port ezután
- 96 • · ♦ · · * · • ·*· V ·· ··· • ··«··· · • ♦ · · · · « « ··«
A.
szűréssel elkülönítjük, amikor 338 mg mennyiségben a 187 °C olvadáspontú (192-195 °C hőmérsékleten bomló) cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid), δ ppm:
1,54 (6H, szingulett),
3,20 (3H, szingulett),
4,42 (2H, szingulett),
5,63 (2H, szingulett),
6,96 (2H, dublett, J = 8 Hz) ,
7,05 (2H, dublett, J = 8 Hz) ,
7,52- •7,70 (4H, multiplett).
3. példa
(5-Metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metoxi-metil)-l-{4-r2-(tetrazol-5-il)-fenilT-fenilí-metil-imidazol-S-karboxilát
3(a) (5-Metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil 4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-2-(metoxi-metil)—1—< 4 — Γ2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenill-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát
Jeges hűtés közben 2,72 g, az l(a) példában ismertetett módon előállított metil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metoxi-metil)-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát 33 ml dioxánnal készült oldatához hozzáadunk 15 ml, 243 mg lítium-hidroxid-monohidrátot tartalmazó vizes oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 5-10 °C-on 16 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez kis darab szárazjeget adagolunk, majd csökkentett nyomáson végzett desztillálással közel 15 ml-re bepároljuk. A koncentrátumhoz etil-acetátot és telített vizes • · · · « * · • ··· * ·· ··· • ··«··· « • ·· · ·« ·» 1« ··<
nátrium-klorid-oldatot elegyítünk, majd keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert ezt követően csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, amikor üveges sóként lítium 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metoxi-metil)-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilátot kapunk. E só teljes mennyiségét feloldjuk 25 ml N,N-dimetil-acetamidban, majd a kapott oldathoz 533 mg kálium-karbonátot adagolunk. Ezt követően az így kapott keverékhez jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 1,13 g 4-(klór-metil)-5-metil-2-oxo-1,3-dioxolén (tisztasági foka: 74 %) 5,6 ml N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután 50 °C-on 3 órán át keverjük, majd etil-acetáttal és vízzel hígítjuk. Az így kapott elegyet ezt követően etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett desztillálással bepároljuk. A kapott kristályos maradékot végül dietil-éterrel mossuk. így 2,70 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 144-146 °C (bomlik).
NMR-spektrum (CDC13), δ ppm:
1,63 (6H, szingulett),
1,98 (3H, szingulett),
3,29 (3H, szingulett),
4,37 (2H, szingulett),
4,72 (2H, szingulett),
5,42 (1H, szingulett), ·« <··· ν« «*··
- 98 Zi
5,47 (2H, szingulett),
6,70 (2H, dublett, J - 8,5 Hz)
6,96 (6H, dublett, J = 8,5 Hz)
7,09 (2H, dublett, J = 8,5 Hz)
7,09· -7,55 (12H, multiplett) f
7,88 (1H, dublett, J = 7 Hz).
íb) (5-Metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil 4-(l-hidroxi-1-metil-etil)-2-(metoxi-metil)-l-{4-Γ 2-(tetrazol-5-il)-feni 11 -fenil|-metil-imidazol-5-karboxilát
Az l(b) példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 2,5 g, a fenti (a) 'lépésben ismertetett módon előállított (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metoxi-metil)-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilátot 25 térfogat%-os vizes ecetsav-oldattal detritilezve 216 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyülete állítható elő 138-140 °C olvadáspontú kristályok alakjában. NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:
1,64 (6H, szingulett),
2,21 (3H, szingulett),
3,30 (3H, szingulett),
4,44 (2H, szingulett),
5,01 (2H, szingulett),
5,60 (3H, szingulett),
6,83 (2H, dublett, J = 8 Hz) ,
7,11 (6H, dublett, J = 8 Hz) ,
7,43- •7,64 (3H, multiplett),
7,89 (1H, dublett, J = 8,5 Hz).
• ·
4. példa
Pivaloil-oxi-metil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metoxi-metil)-1—{4-Γ2-(tetrazol-5-il)-fenill-fenill-metil-imidazol-5-karboxilát
4(a) Pivaloil-oxi-metil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metoxi-metil)— 1—(4-Γ2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenill -fenip-metil-imidazol-5-karboxilát
Jeges hűtés közben 0,75 g, az l(a) példában ismertetett módon előállított metil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metoxi-metil)-1-(4-(2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát 15 ml dioxánnal készült oldatához hozzáadjuk 41,9 mg lítium-hidroxid-monohidrát 15 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez kis mennyiségű szárazjeget adunk, majd a dioxánt csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk kis mennyiségű vizes nátrium-klorid-oldat és etil-acetát elegyében, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot vákuumban 50 °C-on 1 órán át szárítjuk. Az így kapott anyag 10 ml N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,25 g kálium-karbonátot, majd a kapott keveréket jeges vizes fürdőben lehűtjük. Ezután a keverékhez cseppenként hozzáadjuk 0,31 ml pivaloil-oxi-metil-klorid 3 ml N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatát, ezt követően pedig 70 °C-on 1,5 órán át • ·
- 100 keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyhez vizet és etil-acetátot adunk, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,79 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk habszerú csapadékként. NMR-spektrum (CDC13), δ ppm:
1,14 (9H, szingulett),
1,64 (6H, szingulett),
3,28 (3H, szingulett),
4,33 (2H, szingulett),
5,24 (1H, szingulett),
5,50 (2H, szingulett),
5,71 (2H, szingulett),
6,76 (2H, dublett, J = 8 Hz),
6,94 (6H, dublett, J = 7,5 Hz),
7,09 (2H, dbulett, J = 8 Hz),
7,30- 7,52 (12H, multiplett),
7,90 (1H, dublett, J = 9 Hz).
4(b) Pivaloil-oxi-metil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metoxi-metil) — 1—-f 4 — Γ 2-(tetrazol-5-il) -fenill-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát
Az l(b) példában ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de kiindulási anyagként 0,79 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított pivaloil-oxi-metil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metoxi-metil)-l-{4-[2-(tri- 101 til-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát oldatát használva 0,44 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 71-72 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDCI3), S ppm:
1,10 (9H, szingulett),
1,63 (6H, szingulett),
3,33 (3H, szingulett),
5,40 (1H, széles szingulett)
5,57 (2H, szingulett),
5,82 (2H, szingulett),
6,91 (2H, dublett, J = 8 Hz)
7,14 (2H, dublett, J = 8 Hz)
7,28- 7,60 (3H, multiplett),
8,08 (1H, dublett, J = 8 Hz)
5. példa
Etil 2-(metoxi-metil)-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-l-{4-Γ2-(tetrazol-5-il)-fenill-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát
5(a) Etil 2-(metoxi-metil)-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-l-<4-Γ2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil1-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát
450 mg, a 3(iii) referenciapéldában ismertetett módon előállított etil 2-(etoxi-metil)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-imidazol-5-karboxilát 5 ml N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatához hozzáadunk 217 mg kálium-terc-butilátot, majd az így kapott keveréket 30 percen át keverjük. Ezt követően cseppenként beadagoljuk 1,47 g 4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-benzil-bromid 10 ml N,N-dimetil-acetamid- 102 dal készült oldatát. Ezután szobahőmérsékleten 2 órán át keverést végzünk, majd a reakcióelegyet etil-acetáttal és vízzel elegyítjük, ezt követően pedig rázzuk. Ezután az etil-acetátos fázist elválasztjuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,2 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk amorf porként .
5(b) Etil 2-(metoxi-metil)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-l-{4-Γ 2-(tetrazol-5-il)-fenil1-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát
600 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított etil 2-(metoxi-metil)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil) -l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát 10 ml 25 térfogat%-os vizes ecetsav-oldattal készült oldatát 60 °C-on 2 órán át keverjük, majd 10 ml vizet adagolunk. Az így kapott elegyet jeges fürdőben lehűtjük, hogy a kristályként kiváló tritil-alkoholt kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson végzett desztillálással bepároljuk, majd az ecetsavat és a vizet toluollal alkotott azeotróp elegyük formájában ledesztilláljuk. így 400 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk amorf por alakjában. ’
NMR-spektrum (CDClg), δ ppm:
1, 13 (3H, triplett, J = 7 Hz) ,
1,15 (3H, triplett, J = 7 Hz) ,
3,49 (2H, kvartett, J = 7 Hz) ,
• · ·
- 103 -
4,40 (2H, szingulett),
5,57 (2H, szingulett),
6,82 (2H, dublett, J = 8 Hz) ,
7,05 (2H, dublett, J = 8 Hz) ,
7,40- 7,61 (3H, multiplett),
7,84 (1H, dublett, J - 7 Hz) .
6. példa
2-(Etoxi-metil)-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-1-(4-(2-(tetrazol-5-il)-fenill-fenil>-metil-imidazol-5-karbonsav
400 mg, az 5(b) példában ismertetett módon előállított etil 2-(metoxi-metil)-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát 3,5 ml IN vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrlethez 3,5 ml 1 N vizes sósavoldatot adunk. Az ekkor kicsapódott amorf port elkülönítjük, amikor 301 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 150 °C (egyidejűleg meglágyul).
NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid), 6 ppm:
0,96 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,54 (6H, szingulett),
3,40 (2H, kvartett, J = 7 Hz),
4,45 (2H, szingulett),
5,63 (2H, szingulett),
6,96 (2H, dublett, J - 8 Hz),
7,05 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,51- 7,70 (4H, multiplett).
· ·
- 104 -
7. példa
Pivaloil-oxi-metil 2-(etoxi-metil)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil) -1--Γ4 - Γ2 - (tetrazol-5-il) -fenill-fenill-metil-imidazol-5-karboxilát
7(a) Pivaloil-oxi-metil 2-(etoxi-metil)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil) -l-{4-r2-(tritil-tetrazol-5-il) -fenill-fenili-metil-imidazol-5-karboxilát
A 4(a) példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 0,58 g, az 5(a) példában ismertetett módon előállított 2-(metoxi-metil)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il) -fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilátot használva. így 0,45 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk habszerű csapadék formájában.
NMR-spektrum (CDClj), δ ppm:
1,14 (9H, szingulett),
1,14 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,63 (6H, szingulett),
3,45 (2H, kvartett, J = 7 Hz),
4,38 (2H, szingulett),
5,25 (1H, szingulett),
5,53 (2H, szingulett),
5,71 (2H, szingulett),
6,77 (2H, dublett, J = 8 Hz),
6,95 (6H, dublett, J = 7,5 Hz),
7,09 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,22- 7,36 (10H, multiplett),
7,43- 7,49 (2H, multiplett),
- 105 7,90 (1H, dublett, J = 9 Hz).
(b) Pivaloil-oxi-metil 2-(etoxi-metil)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil) -1-44-Γ2 - (tetrazol-5-il) - feni 11 -fenii-inetil-imidazol-5-karboxilát
Az l(b) példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 0,45 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított pivaloil-oxi-metil 2-(etoxi-metil)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil) -l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilátót használva. így 0,28 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 56-61 °C olvadáspontú amorf por alakjában.
NMR-spektrum (CDC13), <5 ppm:
1,07 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,10 (9H, szingulett),
1,61 (6H, szingulett),
3,48 (2H, kvartett, J - 7 Hz),
4,50 (2H, szingulett),
5,57 (2H, szingulett),
5,80 (2H, szingulett),
6,89 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,11 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,42 (2H, dublett, J = 7,5 Hz)
7,52- •7,60 (2H, multiplett),
8,01 (1H, dublett, J = 7,5 Hz)
8. példa
(5-Metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil 2-(etoxi-metil)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-1-f 4-Γ2-(tetrazol-5-il)-fenill• · · · » · · • ··· · ·· ··· • ······ · ···· · · · · · · · · ·
- 106 -fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát
8(a) (5-Metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil 2-(etoxi-metil) -4- ( l-hidroxi-l-metil-etil)-1-Τ4-Γ2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenill-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát
600 mg, az 5(a) példában ismertetett módon előállított etil 2-(metoxi-metil)-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-l-{4-[2—(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát 19,5 ml dioxánnal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadjuk 51,5 mg lítium-hidroxid-monohidrát 8 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet
5-10 °C-on 16 órán át keverjük. Ezt követően kis szárazjég-darabot adagolunk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk közel 8 ml térfogatra. A kapott koncentrátumhoz etil-acetátot és nátrium-kloridot keverünk, majd keverést végzünk. Az etil-acetátos fázist ezután elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így amorf por alakjában lítium 2-(etoxi-metil)-4τ(l-hidroxi-l-metil-etil) -l-{ 4- [2- (tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilátot kapunk. E termék teljes mennyiségét feloldjuk 6 ml N,N-dimetil-acetamidban, majd a kapott oldathoz először 113 mg kálium-karbonátot, ezt követően pedig cseppenként 240 mg 4-(klór-metil)-5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén (tisztasági foka: 74 %) 2 ml N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet ezután 50 °C-on 1 órán át keverjük, majd etil-acetátot és vizet elegyítünk hozzá. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökken• · ·
- 107 tett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és etil-acetát 3 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 548 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 129-130,5 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:
1,14 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,64 (6H, szingulett),
1,99 (3H, szingulett),
3,46 (2H, kvartett, J - 7 Hz),
4,43 (2H, szingulett),
4,73 (2H, szingulett),
5,44 (1H, szingulett),
5,51 (2H, szingulett),
6,72 (2H, dublett, J = 8 Hz),
6,98 (6H, dublett, J = 7 Hz),
7,10 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,25- 7,55 (12H, multiplett),
7,88 (1H, dublett, J = 8 Hz).
8(b) (5-Metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil 2-(etoxi-metil)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-l-{4-Γ 2-(tetrazol-5-il)-fenil~| -feni! T-met! l-imidazol-5-karboxi lát
Az l(b) példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 456 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil 2-(etoxi-metil)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-feni1}-metil-imidazol-5-karboxilátót
108 detritilezünk 25 térfogat%-os vizes ecetsav-oldattal. így 286 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 166-167,5 °C olvadáspontú kristályok alakjában .
NMR-spektrum (CDCI3) , δ ppm:
1,03 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,64 (6H, szingulett),
2,22 (3H, szingulett),
3,44 (2H, kvartett, J = 7 Hz),
4,48 (2H, szingulett),
5,01 (2H, szingulett),
5,62 (3H, szingulett),
6,84 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,11 (2H, dublett, J = 8 Hz) ,
7,42- •7,61 (3H, multiplett),
7,89 (1H, dublett, J = 8,5 Hz).
9. példa
Propil 4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -2- (propoxi-metil) -1--Γ4-Γ2-(tetrazol-5-il)-fenill-fenill-metil-imidazol-S-karboxilát
9(a) Propil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(propoxi-metil)-1-{4-Γ2-(tritil-tetrazol-5-il)-feni11-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát
Az l(a) példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 189 mg, a 4(iii) referenciapéldában ismertetett módon előállított propil 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-(propoxi-metil)-imidazol-5-karboxilátot, 78 mg kálium-terc-butilátot és 445 mg 4-[2-(tri-
- 109 til-tetrazol-5-il)-fenil]-benzil-bromidot használunk. A termék szilikagélen oszlopkromatográfiásan végzett tisztítása során, eluálószerként hexán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva 395 mg mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületét habszerű szilárd anyagként. NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:
0,76 (3H, triplett, J = 7,5 Hz)
0,86 (3H, triplett, J = 7,5 HZ)
1,49 (2H, szextett, J = 7,5 HZ)
1,52 (2H, szextett, J = 7,5 HZ)
1,66 (6H, szingulett),
3,34 (2H, triplett, J = 7,5 Hz)
4,06 (2H, triplett, J = 7,5 Hz)
4,37 (2H, szingulett),
5,56 (2H, szingulett),
6,74 (2H, dublett, J = 8,5 Hz),
6,96 (6H, dublett, J = 7,5 Hz),
7,09 (2H, dublett, J = 8,5 Hz) ,
6,22- 7,51 (12H, multiplett),
7,88 (1H, dublett, J = 8 Hz)
9(b) Propil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(propoxi-metil)— 1—<4—Γ2—(tetrazol-5-il)-fenil1-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát
Az l(b) példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 394 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított propil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(propoxi-metil)-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilátot használunk. így 259 mg meny- 110 «<· ·»*» »··♦ ·· ♦··· • · u ♦ 4 t · • «·♦ » <····· t «·*·«·· • 4*· · · ·· ·*· ** nyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk habszerű csapadékként.
NMR-spektrum (CDClg), δ ppm:
0,83 (3H, triplett, J = 7 Hz),
0,85 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,45- -1,60 (4H, multiplett),
1,50 (6H, szingulett),
3,38 (2H, triplett, J = 6,5 Hz),
4,11 (2H, triplett, J = 7 Hz),
4,37 (2H, szingulett),
5,58 (2H, szingulett),
6,79 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,04 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,39 (1H, dublett, J = 8 Hz),
7,46· -7,60 (2H, multiplett),
7,78 (1H, dublett, J = 7,5 Hz).
10. példa
4-(1-Hidroxi-l-metil-etil)-2-(propoxi-metil)-1-< 4-Γ2-(tet- razol-5-il)-fenill-feniiy-metil-imidazol-S-karbonsav mg lítium-hidroxid-monohidrát víz és dioxán 1 : 1 térfogatarányú elegyéből 10 ml-rel készült oldatában feloldunk 394 mg, a 9(b) példában ismertetett módon előállított propil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(propoxi-metil)-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a dioxánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot jéggel lehűtjük, majd 2,1 • u • 4 ··
- 111 » * • ·· « ··» ml IN vizes sósavoldatot adunk hozzá. Az ekkor kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, amikor 235 mg mennyiségben a 166-168 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:
0,75 (3H, triplett, J = 7,5 HZ)
1,36 (2H, szextett, J = 7,5 HZ)
1,54 (6H, szingulett),
3,32 (2H, triplett, J = 7,5 Hz)
4,46 (2H, szingulett),
5,63 (2H, szingulett),
6,96 (2H, dublett, J = 8 Hz) ,
7,05 (2H, dublett, J = 8 Hz) ,
7,05 (2H, multiplett).
11. példa
Izopropil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(izopropoxi-metil)-1-14-Γ2-(tetrazol-5-il)-fenill-fenil>-metil-imidazol-5-karboxilát llía) Izopropil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(izopropoxi-metil-l-{4-r2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil)-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát
Jeges hűtés közben 550 mg, az 5(iii) referenciapéldában ismertetett módon előállított izopropil 4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-2-(izopropoxi-metil)-imidazol-5-karboxilát 6 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készült oldatához hozzáadunk 230 mg kálium-terc-butilátot, majd az így kapott elegyet 30 percen át keverjük. Ezt követően cseppenként beadagoljuk 1,62 g 4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-benzil-bromid 10
112 ml Ν,Ν-dimetil-acetamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez vizet és etil-acetátot elegyítünk, majd rázzuk. Az etil-acetátos fázist ezt követően elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,47 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk amorf porként.
NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:
1,06 (6H, dublett, J = 6,5 Hz),
1,10 (6H, dublett, J = 6 Hz),
3,57 (1H, szeptett, J = 6 Hz),
4,38 (2H, szingulett),
5,07 (1H, szeptett, J = 6,5 Hz)
5,56 (2H, szingulett),
5,80 (1H, szingulett),
6,73 (2H, dublett, J = 8 Hz),
6,96 (6H, dublett, J = 7 Hz),
7,10 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,23- •7,52 (12H, multiplett),
7,86 (1H, dublett, J = 7 Hz).
(b) Izopropil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(izopropoxi-metil)—1—<4 — Γ2—(tetrazol-5-il)-fenil1-fenil)-metil-imidazol-5-karboxilát
609 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon elő- 113 állított izopropil 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-(izopropoxi-metil-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát 10 ml 25 térfogat%-os vizes ecetsav-oldattal készült oldatát 60 °C-on 2,5 órán át keverjük, majd 10 ml vizet adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet jeges fürdőben lehűtjük, majd a kristályos formában kivált tritil-alkoholt kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson végzett desztillálással bepároljuk, majd az ecetsavat és a vizet benzollal alkotott azeotróp elegy formájában ledesztilláljuk. így 398 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk amorf porként.
NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:
1,13 (12H, dublett, J = 6 Hz),
1,51 (6H, szingulett),
3,63-3,72 (1H, szeptett, J = 6
4,37 (2H, szingulett),
5,09-5,18 (1H, szeptett, J = 6
5,62 (2H, szingulett),
6,20 (1H, széles szingulett),
6,85 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,12 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,39 (1H, dublett, J = 7,5 Hz),
7,51-7,63 (2H, multiplett),
7,92 (1H, dublett, J = 6,5 Hz).
12. példa
4-(l-Hidroxi-1-metil-etil)-2-(izopropoxi-metil)-1-<4-Γ2-
-(tetrazol-5-il)-fenill-fenil}-metil-imidazol-5-karbonsav
393 mg, a 11(b) példában ismertetett módon előállí• ·
- 114 • · · * « , » • «·* 4 4 · 4 · tott izopropil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil) —2—(izopropoxi—metil)-l-{4-[2 - (tetrazol-5-il) -f enil ] -fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát 3 ml IN vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrlethez 3 ml 1 N vizes sósavoldatot adagolunk, majd a kicsapódott amorf port szűréssel elkülönítjük. így 325 mg mennyiségben a 153-161 °C olvadáspontú (lágyul) cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid), δ ppm:
1,00 (6H, dublett, J = 6 Hz),
1,54 (6H, szingulett),
3,58 (1H, szeptett, J = 6 Hz),
4,43 (2H, szingulett),
5,64 (2H, szingulett),
6,96 (2H, dublett, J = 8,5 Hz),
7,05 (2H, dublett, J = 8,5 Hz),
7,50 -7,69 (4H, multiplett).
13 . példa
Metil 4—(1— hidroxi-l-metil-etil)-2-(1-metoxi-etil)-1-í 4-Γ2-
-(tetrazol- 5-il) -feni11-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát
13(a) Metil 4-(l -hidroxi-l-metil-etil)-2-(1-metoxi-etil)-1-
-<4-Γ2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil1-feni1}-metil-imidazol-5-karboxilát
Jeges hűtés közben 1,12 g, a 6(v) referenciapéldában ismertetett módon előállított metil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(1-metoxi-etil)-imidazol-5-karboxilát 11 ml N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatához hozzáadunk 570 mg kálium-terc-butilátot. Ezután 20 percen át keverést vég- 115 zünk, majd cseppenként beadagoljuk 3,86 g 4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-benzil-bromid 20 ml N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd etil-acetátot és vizet elegyítünk hozzá. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,69 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 131-133 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13), 8 ppm:
1,44 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),
1,63 (6H, szingulett),
3,18 (3H, szingulett),
3,57 (3H, szingulett),
4,54 (1H, kvartett, J = 6,5 Hz),
5,56 (2H, AB-kvartett, 8 0,17 ppm,
5,59 (1H, szingulett),
6,75 (2H, dublett, J = 8 Hz),
6,97 (6H, dublett, J = 7 Hz),
7,09 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,24- •7,52 (12H, multiplett),
7,83 (1H, dublett, J = 7 Hz).
(b) Metil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(1-metoxi-etil)-1-<4-Γ2-(tetrazol-5-il) -fenil 1 -fenil}-metil-imidazol-5-karbo xilát
116
600 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított inetil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(1-metoxi-etil)-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát 10 ml 25 térfogat%-os vizes ecetsav-oldattal készült oldatát 60 °C-on 1,5 órán át keverjük, majd 10 ml vizet adunk hozzá és jeges fürdőben lehűtjük. A kristályok formájában kivált tritil-alkoholt kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson végzett desztillálással bepároljuk, és ezután az ecetsavat és a vizet toluollal alkotott azeotróp elegyük formájában ledesztilláljuk. így 331 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk amorf por formájában.
NMR-spektrum (CDC13), δ ppm:
1,51 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),
1,56 (6H, szingulett),
3,23 (3H, szingulett),
3,71 (3H, szingulett),
4,63 (1H, kvartett, J - 6,5 Hz)
5,61 (2H, AB-kvartett, δ 0,10
6,87 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,09 (2H, dublett, J = 8 Hz) ,
7,27 -7,58 (3H, multiplett) ,
7,89 (1H, dublett, J = 7 Hz).
14. ] példa
ppm, J = 16,5 Hz),
4-(1-Hidroxi-l-metil-etil)-2-(1-metoxi-etil)-1-Τ4-Γ2-(tet- razol-5-il)-fenill-fenil}-metil-imidazol-5-karbonsav
331 mg, a 13(b) példában ismertetett módon előállított metil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(1-metoxi-etil)-1
117
-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát 3 ml IN vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűr’lethez 3 ml IN vizes sósavoldatot adagolunk. Az ekkor kicsapódott amorf port szűréssel elkülönítjük, amikor 209 mg mennyiségben a 174-185
°C olvadáspontú (meglágyul) cím szerinti vegyületet kapjuk
NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid), 5 ppm:
1,35 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),
1,55 (6H, szingulett),
3,02 (3H, szingulett),
4,54 (1H, kvartett, J = 6,5 Hz),
5,70 (2H, AB-kvartett, δ 0,14 ppm, J = 16,5 Hz) ,
6,93 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,05 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,52- 7,70 (4H, multiplett).
15. példa
Metil 1-Γ4-(2-karboxi-fenil)-fenill-metil-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metoxi-metil)-imidazol-5-karboxilát
15(a) Metil 1-Ι4-Γ2-(terc-butoxi-karbonil)-fenül-fenil)--metil-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metoxi-metil)-imidazol-5-karboxilát
Az l(a) példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 230 mg, az l(v) referenciapéldában ismertetett módon előállított metil 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metoxi-metil)-imidazol-5-karboxilátot, 119 mg kálium-terc-butilátot és 420 mg 4-[2-(terc-butoxi-karbonil)-fenil]-benzil-bromidot használunk, illet
118 ve a kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1 : 2 térfogatarányú elegyét használva. így 468 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk szirup formájában.
NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid), δ ppm:
1,24 (9H, szingulett),
1,63 (6H, szingulett),
3,38 (3H, szingulett),
3,79 (3H, szingulett),
4,54 (2H, szingulett),
5,54 (1H, szingulett),
5,62 (2H, szingulett),
6,99 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,26 -7,48 (5H, multiplett),
7,77 (1H, dublett, J = 7,5 Hz).
15(b) Metil 1-Γ4- - (2-karboxi-fenil)-fenill-metil-4-(1-hidro·
xi-l-metil- etil)- 2 —(metoxi-metil)-imidazol-5-karboxilát
468 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon elő
állított metil l-{4-[2-(terc-butoxi-karbonil)-fenil]-fenil}-metil-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metoxi-metil)-imidazol-5-karboxilátot feloldunk 10 ml 4N, dioxánnal készült sósavoldatban, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet betöményítjük, majd csökkentett nyomáson végzett bepárlással megszárítjuk. így 445. mg mennyiségben a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk habszerű csapa dékként .
119
NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid), δ ppm:
1,72 (6H, szingulett),
3,41 (3H, szingulett),
3,80 (3H, szingulett),
4,93 (2H, szingulett),
5,65 (2H, szingulett),
7,04 (2H, dublett, J = 8,5 Hz),
7,32 (3H, dublett, J = 8,5 Hz),
7,39 -7,56 (2H, multiplett),
7,93 (1H, dublett, J = 6,5 Hz).
16- ] példa
1-Γ 4-(2-Karboxi-fenil)-fenil)-metil-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metoxi-metil)-imidazol-5-karbonsav
A 10. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 445 mg, a 15 (b) példában ismertetett módon előállított metil 1-[4-(2-karboxi-fenil)-fenil]-metil-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metoxi-metil)-imidazol-5-karboxilát-hidrokloridot használunk. így 250 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 164-164 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid), δ ppm:
1,55 (6H, szingulett),
3,25 (3H, szingulett),
4,47 (2H, szingulett);
5,67 (2H, szingulett),
7,06 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,28 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,36 (1H, dublett, J = 7,5 Hz),
» · • ·
7,40-7,58 (2Η, multiplett),
7,70 (1H, dublett, J = 8,5 Hz).
17. példa
Etil 1-Γ4-(2-karboxi-fenil)-fenill-metil-2-(etoxi-metil)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-imidazol-5-karboxilát
17(a) Etil l-(4-r2-terc-butoxi-karbonil)-fenil]-fenil}-metil-2-(etoxi-metil)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-imidazol-5-karboxilát
Az l(a) példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 315 mg, a 3(iii) referenciapéldában ismertetett módon előállított etil 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-(etoxi-metil)-imidazol-5-karboxilátot, 145 mg kálium-terc-butilátot és 510 mg 4-[2-(terc-butoxi-karbonil)-fenil]-benzil-bromidot használunk, illetve a terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 600 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk szirupként.
NMR-spektrum (CDClg), δ ppm:
1,18 (3H, triplett, J = 7 Hz)
1,26 (9H, szingulett),
1,26 (3H, triplett, J = 7 Hz)
1,64 (6H, szingulett),
3,54 (2H, kvartett, J = 7 Hz)
4,27 (2H, kvartett, J = 7 Hz)
4,57 (2H, szingulett),
5,65 (1H, szingulett),
5,67 (2H, szingulett),
« ·· ···-· ·« ··· • · · · · · • *·· · · · ··· • · · · ·· ·· ♦··
- 121 -
6,99 (2H, dublett, J = 8 Hz) ,
7,25-7,29 (3H, multiplett),
7,38-7,47 (2H, multiplett),
7,76 (1H, dublett, J = 7,5 Hz).
(b) Etil 1-Γ4-(2-karboxi-fenil)-fenill-metil-2-(etoxi-me til) -4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-imidazol-5-karboxilát
A 15(b) példában ismertetett módszerhez hasonló mó don járunk el, de 600 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított etil l-{4-[2-terc-butoxi-karbonil)-fenil]-fenil}-metil-2-(etoxi-metil)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil) -imidazol-5-karboxilátot használunk. így 585 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületének hidro kloridsóját kapjuk habszerű csapadékként.
NMR-spektrum (CD3OD), 5 ppm:
1,15 (3H, triplett, J = 7 Hz)
1,22 (3H, triplett, J = 7 Hz)
1,69 (6H, szingulett),
3,61 (2H, kvartett, J = 7 Hz)
4,30 (2H, kvartett, J = 7 Hz)
5,78 (2H, szingulett),
5,80 (2H, szingulett),
7,18 (2H, dublett, J = 8 HZ) ,
7,29· -7,58 (5H, multiplett),
7,82 (1H, dublett, J = 8 Hz) .
18. példa
1-Γ4-(2-Karboxi-fenil)-fenill-metil-2-(etoxi-metil)-4-(1-
-hidroxi-l-metil-etil)-imidazol-5-karbonsav
A 10. példában ismertetett módszerhez hasonló módon ··
* · ·
- 122 járunk el, de kiindulási anyagként 585 mg, a 17(b) példában ismertetett módon előállított etil 1-[4-(2-karboxi-fenil)-fenil]-metil-2-(etoxi-metil)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-imidazol-5-karboxilát-hidrokloridsót használunk. így 465 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 166-169 °C olvadáspontú kristályos por alakjában.
NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid), S ppm:
1,01 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,55 (6H, szingulett),
3,44 (2H, kvartett, J = 7 Hz),
4,50 (2H, szingulett),
5,68 (2H, szingulett),
7,06 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,28 (2H, dublett, J - 8 Hz),
7,35 (1H, dublett, J = 7 Hz),
7,41- 7,58 (2H, multiplett),
7,70 (1H, dublett, J = 8,5 Hz).
19. példa
Propil 1-Γ4-(2-karboxi-fenil)-fenill-metil-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(propoxi-metil)-imidazol-5-karboxilát
19(a) Propil 1-{4-f2-(terc-butoxi-karbonil)-fenil]-fenil}-metil-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(propoxi-metil)-imidazol-5-karboxilát
Az l(a) példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 0,20 g, a 4(iii) referenciapéldában ismertetett módon előállított propil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(propoxi-metil)-imidazol-5-karboxilátot, 82 mg kálium-terc-butilátot és 290 mg 4-[2• ·
-(terc-butoxi-karbonil)-fenil]-benzil-bromidot használunk, illetve a termék tisztítását szilikagélen oszlopkromatográfiássan végezzük, eluálószerként hexán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 293 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk szirup formájában.
NMR-spektrum (CDCI3), 5 ppm:
0,89 (6H, triplett, J = 7,5 Hz)
1,26 (9H, szingulett),
1,53- •2,59 (4H, multiplett) r
1,64 (6H, szingulett),
3,44 (2H, triplett, J - 7, 5 Hz)
4,17 (2H, triplett, J - 7, 5 Hz)
4,56 (2H, szingulett),
5,67 (1H, szingulett),
5,69 (2H, szingulett),
6,98 (2H, dublett, J = 8,5 Hz) ,
7,27 (3H, dublett, J = 8,5 Hz) ,
7,38- •7,47 (2H, multiplett),
7,76 (1H, dublett, J = 6,5 Hz) .
19(b) Propil 1-Γ4-(2-karboxi~fenil)-fenil1-metil-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(propoxi-metil)-imidazol-5-karboxilát
A 15(b) példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 293 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított propil l-{4-[2-(terc-butoxi-karbonil)-fenil]-fenil}-metil-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(propoxi-metil)-imidazol-5-karboxilátot használunk. így 281 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk habszerű csapadékként a hid124
rokloridsó formájában.
NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:
0,85 (3H,
0,88 (3H,
1,53 -1,65
1,75 (6H,
3,54 (2H,
4,19 (2H,
4,98 (2H,
5,70 (2H,
7,01 (2H,
7,24· -7,39
7,41· -7,56
7,92 (1H,
20. 1 példa
triplett, J = 7,5 Hz) (4H, multiplett), szingulett), dublett, J = 6,5 Hz), triplett, J = 6,5 Hz) szingulett), szingulett), (3H, multiplett), (2H, multiplett), dublett, J - 7,5 Hz).
1-Γ 4-(2-Karboxi-fenil)-fenill-metil-4-(1-hidroxi-l-metil-
-etil)—2 —(propoxi-metil)-imidazoI-5-karbonsav
A 10. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 281 mg, a 19(b) példában ismertetett módon előállított propil 1-[4-(2-karboxi-fe nil)-fenil]-metil-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(propoxi-me til)-imidazol-5-karboxilát-hidrokloridsót használunk. így
212 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 109
-111 °C olvadáspontú kristályos por alakjában.
NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid), δ ppm:
0,78 (3H,
1,41 (2H,
1,56 (6H,
szingulett), triplett, J = 7,5 Hz), szextett, J = 7,5 Hz),
Λ · • * 4 ·
- 125 -
3,36 (2H, triplett, J = 7,5 Hz),
4,51 (2H, szingulett),
5,69 (2H, szingulett),
7,06 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,28 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,34 (1H, dublett, J = 7,5 Hz),
7,41 -7,58 (2H, multiplett),
7,70 (1H, dublett, J = 6,5Hz).
21. 1 példa
Etil 4-(l-hidroxi~l-metil-etil) -2- (metil-tio-metil) -1--C 4-Γ2-(tetrazol-5-il)-fenill-fenill-metil-imidazol-S-karboxilát
21(a) Etil 2-(acetoxi-metil)-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-l4-Γ 2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil1-fenill-metil-imidazol-5-karboxilát
Az l(a) példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 730 mg, a 7(iii) referenciapéldában ismertetett módon előállított etil
2-(acetoxi-metil)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-imidazol-5-karboxilátot, 320 mg kálium-terc-butilátot és 2,11 g 4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-benzil-bromidot használunk, illetve a terméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 2 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,23 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk habszerű csapadékként.
NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:
1,08 (3H,
1,66 (6H,
1,84 (3H,
triplett, J = 7 Hz), szingulett), szingulett), « » ··
- 126 -
4,15 (2H, kvartett, J = 7 Hz),
5,04 (2H, szingulett),
5,49 (2H, szingulett),
5,58 (1H, szingulett),
6,76 (2H, dublett, J = 8,5 Hz)
6,98 (6H, dublett, J = 7,5 Hz)
7,11 (2H, dublett, J = 8,5 Hz)
7,23- 7,37 (10H, multiplett),
7,41- •7,53 (2H, multiplett),
7,84 (1H, dublett, J = 8 Hz).
21(b) Etil 2-(hidroxi-metil)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-1-{4-Γ2-(tritil-tetrazol-5-ί1)-fenil1-feni1}-metil-imidazol-5-karboxilát
1,69 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított etil 2-(acetoxi-metil)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenilj-metil-imidazol-5-karboxilát 15 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,75 ml, etanollal készült 0,15N nátrium-etilát-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson végzett elpárologtatóssal bepároljuk, majd a maradékhoz etil-acetátot és vizet adunk. Ezután az etil-acetátos fázist elválasztjuk, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással bepároljuk. A kapott maradékot tisztításnak vetjük alá dietil-éter és diizopropil-éter elegyéből végzett átkristályosítás útján. így 1,47 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kap
127 juk 151-152 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDCI3), 8 ppm:
1,09 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,62 (6H, szingulett),
4,17 (2H, kvartett, J = 7 Hz),
4,48 (2H, szingulett),
5,46 (2H, szingulett),
5,66 (1H, szingulett),
6,74 (2H, dublett, J = 8,5 Hz),
6,94 (6H, dublett, J = 8 Hz) ,
7,10 (2H, dublett, J = 8,5 Hz),
7,22- 7,53 (12H, multiplett),
7,91 (1H, dublett, J = 9 Hz) .
21(c) Etil 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metán—szulfonil—oxi— -metil)-l-<4-r2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenill-fenilj-metil-imidazol-5-karboxilát
Nitrogéngáz-atmoszférában 500 mg, a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított etil 2-(hidroxi-metil)-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,371 ml N,N-diizopropil-N-etil-amint és ezután 0,371 g metán-szulfonsav-anhidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Ezt követően etil-acetáttal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással bepároljuk. így 610 mg mennyiségben a
128 lépés címadó vegyületét kapjuk amorf por formájában. Ezt a terméket a további reakcióban tisztítás nélkül hasznosítjuk .
NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:
1,11 (3H, triplett, J = 7 Hz) ,
1,65 (6H, szingulett),
2,83 (3H, szingulett),
4,20 (2H, kvartett, J = 7 Hz) ,
5,09 (2H, szingulett),
5,47 (1H, széles szingulett),
5,53 (2H, szingulett),
6,77 (2H, dublett, J = 8 Hz) ,
6,97 (6H, dublett, J = 7 Hz) ,
7,12 (2H, dublett, J = 8 Hz) ,
7,24- 7,52 (12H, multiplett) ,
7,87 (1H, dublett, J = 7 Hz) .
(d) Etil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metil-tio-metil)-1--(4- Γ 2 - (tritil-tetrazol-5-il) -feni 11 -fenil)-metil-imidazol-5-karboxilát
610 mg, a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított etil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metán-szulfonil-oxi-metil)-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát 6 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 50,3 mg nátrium-metán-tiolátot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, ezt követően pedig etil-acetáttal és vízzel elegyítjük. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és csők129 kerített nyomáson végzett bepárlássál koncentráljuk. Az ekkor kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és etil-acetát 10 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így
338 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 174,5-176,5 °C olvadáspontú (bomlik) kristályok alakjában. NMR-spektrum (CDC13), 6 ppm:
1,10 (3H, triplett, J = 7 Hz),
1,65 (6H, szingulett),
2,06 (3H, szingulett),
3,46 (2H, szingulett),
4,17 (2H, kvartett, J = 7 Hz),
5,49 (2H, szingulett),
5,72 (1H, szingulett),
6,73 (2H, dublett, J = 8 Hz),
6,93 (6H, dublett, J = 7 Hz),
7,10 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,23- •7,52 (12H, multiplett),
7,92 (1H, dublett, J = 7 Hz).
21(e) Etil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metil-tio-metil)-1-(4-Γ2-(tetrazol-5-il)-fenil1-feni11-metil-imidazol-5-karboxilát
300 mg, a fenti (d) lépésben ismertetett módon előállított etil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metil-tio-metil)-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát és 5 ml 25 térfogat%-os vizes ecetsav-oldat keverékét 60 °C-on 1 órán át keverjük, majd ezt követően 5 ml vízzel elegyítjük és jeges fürdőben lehűtjük.
• 4
- 130 Az ekkor kristályok formájában kiváló tritil-alkoholt kiszűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson végzett elpárologtatóssal bepároljuk. A maradékban lévő ecetsavat és vizet toluollal végzett azeotróp desztillálás útján távolít juk el. így 217 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk amorf porként.
NMR-spektrum (CDCI3), 6 ppm:
1,18 (3H, triplett, J = 7,5 Hz) ,
1,55 (6H, szingulett),
2,09 (3H, szingulett),
3,63 (2H, szingulett),
4,24 (2H, kvartett, J - 7,5 Hz) ,
5,58 (2H, szingulett),
6,89 (2H, dublett, J = 8 Hz) t
7,12 (2H, dublett, J =8 Hz) f
7,41· -7,62 (3H, multiplett),
7,95 (1H, dublett, J = 7 Hz) •
22. példa
4-(1-Hidroxi-l-metil-etil)-2-(metil-tio-metil)-1-Τ4-Γ2-(tetrazol-5-il)-fenill-fenil}-metil-imidazol-5-karbonsav
217 mg, a 21(e) példában ismertetett módon előállított etil 4—(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metil-tio-metil)-1-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát és 3,2 ml 0,5N vizes nátrium-hidroxid-oldat keverékét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrlethez 1,6 ml IN vizes sósavoldatot keverünk. Az ekkor kicsapódó amorf port szűréssel elkülönítjük. így 155 mg mennyiségben a 172-181 °C
131 • 4 ·· ···· ······ • · · · · < · » ··« ♦ «·<»· » »··*·· · ··*« * · 4· ·♦»· · olvadáspontú (meglágyul) cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid), δ ppm:
1,54 (6H, szingulett),
2,05 (3H, szingulett),
3,73 (2H, szingulett),
5,66 (2H, szingulett),
6,96 (2H, dublett, J - 8 Hz) ,
7,06 (2H, dublett, J = 8 Hz) ,
7,51 -7,69 (4H, multiplett).
23 . 1 példa
Pivaloil-oxi-metil 1-Γ 4-(2-karboxi-fenil)-fenill-metil-2-(etoxi-metil)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-imidazol-5-karboxilát
23(a) Pivaloil-oxi-metil l-{4-r2-(terc-butoxi-karbonil)-fenill-fenil}-meti1-2-(etoxi-metil)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-imidazol-5-karboxilát
A 4(a) példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 374 mg, a 17(a) példában ismertetett módon előállított etil l-{4-[2-terc-butoxi-karbonil)-fenil]-fenil}-metil-2-(etoxi-metil)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-imidazol-5-karboxilátot használunk. így 396 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk szirup formájában.
NMR-spektrum (CDC13), δ ppm:
1,18 (9H, szingulett),
1,20 (3H, triplett, J = 7,5. Hz),
1,24 (9H, szingulett),
1,63 (6H, szingulett),
132 «4 ·· V··* ······ • · V · <4 W ·
V ··« · ····· • ·*»··· · ···« ·· ·» ·····
3,56 (2H, kvartett, J - 7,5 Hz),
4,58 (2H, szingulett),
5,24 (1H, szingulett),
5,67 (2H, szingulett),
5,84 (2H, szingulett),
7,03 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,25· -7,29 (3H, multiplett),
7,38- -7,48 (2H, multiplett),
7,77 (1H, dublett, J = 6 Hz).
(b) Pivaloil-oxi-metil 1-Γ4-(2-karboxi-fenil)-fenil1-metil-2-(etoxi-metil)-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-imidazol-5-karboxilát
A 15(b) példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 396 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított pivaloil-oxi-metil 1 —{4 —[2-(terc-butoxi-karbonil)-fenil]-fenil}-metil-2-(etoxi-metil)-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-imidazol-5-karboxilátot használunk. így 312 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 65 °C olvadáspontú (meglágyul) amorf porként hidrokloridsó formájában.
NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid), δ ppm:
1,02 (3H,
1,09 (9H,
1,55 (6H,
3,48 (2H,
4,71 (2H,
5,62 (2H,
5,85 (2H,
szingulett) szingulett) triplett, J = 7 Hz), szingulett), szingulett), szingulett) t
133 ·· • · · • ··· • · · «··· ·ν ···· • · · · • ·· ··· • · · 4 · • · ·· ··«
7,15 (2Η, dublett, J = 8 Hz),
7,29-7,35 (3H, multiplett), 7,43-7,59 (2H, multiplett), 7,73 (1H, dublett, J = 6,5 Hz).
24. példa
Etil 4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -2- (metil-tio) -1--Γ4-Γ2- (tetrazol-5-il)-fenill-fenill-metil-imidazol-5-karboxilát 24ía) Etil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metil-tio)-1-Í4-Γ 2—(tritil—tetrazol—5—il)-feni11-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát
Jeges hűtés közben 500 mg, a 8(ii) referenciapéldában ismertetett módon előállított etil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metil-tio)-imidazol-5-karboxilát 10 ml N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatához hozzáadunk 242 mg kálium-terc-butilátot, majd 30 percen át keverést végzünk. Ezt követően az így kapott oldathoz kis adagokban 1,26 g 4-[2—(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-benzil-bromidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd etil-acetáttal és vízzel elegyítjük. Rázatás után az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 5 térfogatarányú elegyét használva. így 940 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 125-127 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
134
NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:
1,11 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,63 (6H, szingulett),
2,61 (3H, szingulett),
4,16 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz),
5,34 (2H, szingulett),
5,75 (1H, szingulett),
6,80- -7,90 (23H, multiplett),
(b) Etil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2—(metil-tio)-1--Í 4 — -Γ 2-(tetrazol-5-il)-feni11-fenili-metil-imidazol-5-karboxilát ml 25 térfogat%-os vizes ecetsav-oldathoz hozzáadunk 900 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított etil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metil-tio)-1—{4— -[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilátot, majd az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd a tritil-alkohol kivált kristályait kiszűrjük. A kristályokat 50 térfogat%-os vizes ecetsav-oldattal mossuk, majd a szűrletet a mosófolyadékokkal elegyítjük. Az így kapott elegyet csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. A kapott maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. így 529 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 209-210 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid), δ ppm:
1,07 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
2,62 (3H, szingulett),
1,49 (6H, szingulett), • ·
4,16 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz),
5,37 (2H, szingulett),
5,41 (1H, szingulett),
6,95 (2H, dublett, J = 8 Hz) ,
7,08 (2H, dublett, J = 8 Hz) ,
7,50-7,72 (4Η, multiplett).
25. példa
4-(1-Hidroxi-l-metil-etil) -2-(metil-tio) -1-Μ-Γ2- (tet- razol-5-il)-fenill-feniiy-metil-imidazol-5-karbonsav ml víz és 5 ml dioxán elegyéhez hozzáadunk 500 mg, a 24 (b) példában ismertetett módon előállított etil 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metil-tio)-l-{4-[2-(tetrazol-5
-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilátot és 131 mg lítium-hidroxid-monohidrátot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással bepároljuk. A kapott maradékot vízben feloldjuk, majd a vizes oldathoz 3,1 ml IN vizes sósavoldatot adunk. Az ekkor kiváló kristályokat szű réssel elkülönítjük, majd etil-acetátban feloldjuk. A kapott oldathoz vizet adunk a kristályosodás kiváltása céljából. Az ekkor képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd etil-acetáttal és vízzel mossuk. így 290 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 169-171 °C olvadáspontú (bomlik) kristályok alakjában.
NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid), δ ppm:
1,55 (6H, szingulett),
2,59 (3H, szingulett),
5,51 (2H, szingulett),
136
7,01 (2Η, dublett, J = 8 Hz),
7,07 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,47-7,75 (4H, multiplett).
26. példa
Etil 2-(etil-tio)-4—(1-hidroxi-l-metil—etil) -1-14-Γ2-(tetrazol-5-il)-fenill-fenill-metil-imidazol-5-karboxilát
26(a) Etil 2-(etil-tio)-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-1--(4-Γ2-(tritil-tetrazol-5-il)-feni11-fenill·-metil-imidazol-5-karboxilát
Jeges hűtés közben 1,00 g, a 9(ii) referenciapéldában ismertetett módon előállított etil 2-(etil-tio)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-imidazol-5-karboxilát 20 ml N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatához hozzáadunk 478 mg kálium-terc-butilátot, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük. Ezt követően kis adagokban 2,59 g 4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-benzil-bromidot adagolunk. Ezután a 24(a) példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1 : 5 térfogatarányú elegyét használva. így
2,22 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk amorf por formájában.
NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:
1,10 (3H, triplett, J = 7,5 Hz)
1,34 (3H, triplett, J = 7,5 Hz)
1,63 (6H, szingulett),
3,19 (2H, kvartett, J - 7,5 Hz)
4,17 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz)
137
5,35 (2Η, szingulett),
5,78 (1H, szingulett),
6,78-7,88 (23H, multiplett).
26(b) Etil 2-(etil-tio)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-l-{4-Γ2-(tetrazol-5-il)-fenill-fenilj-metil-imidazol-S-karboxilát ml 25 térfogat%-os vizes ecetsav-oldathoz hozzáadunk 2,22 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított etil 2 —(etil-tio)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-l-{4-[2—(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilátot, majd az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással bepároljuk, majd a kapott maradékot etil-acetát adagolása útján kristályosítjuk, így 1,22 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 185-188 °C olvadáspontú kristályok alakjában .
NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid) , δ ppm:
1,06 (3H, triplett, J = 7,5 Hz)
1,30 (3H, triplett, J = 7,5 Hz)
1,49 (6H, szingulett),
3,17 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz)
4,16 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz)
5,38 (2H, szingulett),
6,95 (2H, dublett, J = 8,5 Hz),
7,08 (2H, dublett, J = 8,5 Hz),
7,50· -7,74 (4H, multiplett).
27. példa
2-(Etil-tio)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-1--Γ4-Γ2-(tét138 razol-5-il)-fenilT-fenill-metil-imidazol-S-karbonsav ml víz és 10 ml dioxán elegyéhez hozzáadunk 1,00 g, a 26(b) példában ismertetett módon előállított etil 2-(etil-tio)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilátot és 256 mg lítium-hidroxid-monohidrátot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással bepároljuk. A kapott maradékot vízben feloldjuk, majd a vizes oldathoz 6,1 ml IN vizes sósavoldatot adunk. Az ekkor megjelenő olajos anyagot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással bepároljuk. így 955 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf porként.
NMR-spektrum (CDC13), δ ppm:
1,29 (3H, triplett, J = 7,5 Hz)
1,60 (6H, szingulett),
3,11 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz)
5,55 (2H, szingulett),
6,92 (2H, dublett, J = 8,5 Hz),
6,98 (2H, dublett, J = 8,5 Hz),
7,36 -7,60 (3H, multiplett),
7,81 (1H, dublett, J = 7,5 Hz).
28. 1 példa
Etil 2-(hidroxi-metil)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-1-{4-Γ2-(tetrazol-5-il)-fenill-fenill-metil-imidazol-S-karboxilát
Az l(b) példában ismertetett módszerhez hasonló mó
139 dón járunk el, de kiindulási anyagként 400 mg, a 21(b) példában ismertetett módon előállított etil 2-(hidroxi-metil)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-l-{4-[2-(tritil-tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilátot használunk, így 264 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 98-99 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDCI3), 8 ppm:
1,14 (3H, triplett, J = 7,5 Hz),
1,48 (6H, szingulett),
4,20 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz),
4,55 (2H, szingulett),
5,57 (2H, szingulett),
6,77 (2H, dublett, J - 8 Hz),
6,99 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,28 -7,59 (3H, multiplett),
7,83 (1H, dublett, J = 7,5 Hz).
29. 1 példa
2- (Hidroxi-metil) -4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -1--Γ4-Γ2-
-(tetrazol-5-il)-fenill-fenilí-metil-imidazol-S-karbonsav
A 10. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 200 mg, a 28. példában ismertetett módon előállított etil 2-(hidroxi-metil)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-l-{4-[2-(tetrazol-5-il) -fenil]-fenil }-metil-imidazol-5-karboxilátot használunk. így 169 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 201-202 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid), 8 ppm:
1,54 (6H, szingulett),
140
4,46 (2H, szingulett),
5,69 (2H, szingulett),
6,98 (2H, dublett, J ~ 9 Hz) ,
7,05 (2H, dublett, J = 9 Hz) ,
7,52- •7,70 (4H, multiplett).
1. referenciapélda
Etil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metoxi-metil)-imidazol-5-karboxilát l(i) Dietil l-benzil-2-metil-imidazol-4,5-dikarboxilát
Nitrogéngáz-atmoszférában jeges hűtés közben 10 g dietil 2-metil-imidazol-4,5-dikarboxilát 100 ml N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatához hozzáadunk 5,21 g kálium-terc-butilátot, majd az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük. Ekkor homogén oldatot kapunk, amelyhez jeges hűtés közben cseppenként 5,78 ml benzil-bromidot adunk. Az ekkor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd etil-acetáttal és vízzel elegyítjük. Rázatás után az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 3 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 12,38 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk szirup formájában.
NMR-spektrum (CDC13), δ ppm:
1,26 (3H, triplett, J = 1,5 Hz),
1,39 (3H, triplett, J = 7,5 Hz), • ·
- 141 -
2,39 (3H, szingulett),
4,28 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz) ,
4,39 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz) ,
5,39 (2H, szingulett),
7,01 (2H, dublett, J = 6 Hz),
7,24- •7,34 (3H, multiplett).
l(ii) Dietil l-benzil-2-(bróm-metil)-imidazol-4,5-dikarboxilát
4,07 g, a fenti (i) lépésben ismertetett módon előállított dietil l-benzil-2-metil-imidazol-4,5-dikarboxilát 80 ml szén-tetrakloriddal készült oldatához hozzáadunk 2,52 g N-bróm-szukcinimidet és 0,42 g benzoil-peroxidot, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben 50 percen át besugározzuk 375 W teljesítményű wolframlámpával. Ezt követően a reakcióelegyet 5 vegyes%-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, ezután pedig csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 3 : 2 térfogatarányú elegyét használva. így 3,81 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk szirupként.
NMR-spektrum (CDClg), 8 ppm:
1,25 (3H, triplett, J = 7,5 Hz)
1,39 (3H, triplett, J = 7,5 Hz)
4,28 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz)
4,39 (2H, szingulett),
4,40 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz)
- 142 5,52 (2Η, szingulett),
7,10 (2H, dublett, J = 5,5 Hz),
7,27-7,39 (3H, multiplett).
l(iii) Dimetil l-benzil-2-(metoxi-metil)-imidazol-4,5-dikarboxilát
655 mg, a fenti (ii) lépésben ismertetett módon előállított dietil l-benzil-2-(bróm-metil)-imidazol-4,5-dikarboxilát 7 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 492 mg, metanollal készült 28 vegyes%-os nátrium-metilát-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 13 órán át állni hagyjuk. Ezt követően 2,5 ml IN vizes sósavoldatot adagolunk, majd a metanolt csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A maradékot etil-acetáttal és vízzel elegyítjük. Rázatás után az etil-acetátos fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjü alá, eluálószerként metilén-klorid és etil-acetát 5 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 391 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk szirupként.
NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:
3,34 (3H, szingulett),
3,81 (3H, szingulett),
3,92 (3H, szingulett),
4,51 (2H, szingulett),
143
5,52 (2H, szingulett),
7,05 (2H, dublett, J = 8 Hz),
7,25-7,34 (3H, multiplett).
l(iv) Dimetil 2-(metoxi-metil)-imidazol-4,5-dikarboxilát
6,5 g, a fenti (iii) lépésben ismertetett módon elő állított dimetil l-benzil-2-(metoxi-metil)-imidazol-4,5-dikarboxilát 65 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk
650 mg tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort és 6,1 ml, dioxánnal készült 4N sósavoldatot. Az így kapott reakcióelegyet hidrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten
1,5 órán át keverjük, majd a katalizátort kiszűrjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. A kapott kristályos vegyületet etil-acetáttal mossuk. Ekkor 5,13. g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 108-111 °C olvadáspontú hidrokloridsó formájában.
NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid), 8 ppm:
3,29 (3H,
3,82 (6H,
4,43 (2H,
7,28 (2H,
szingulett) szingulett) szingulett) széles szingulett).
l(v) Metil 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metoxi-metil)-imidazol-5-karboxilát
4-6 °C-on nitrogéngáz-atmoszférában 575 mg, a fenti (iv) lépésben ismertetett módon előállított dimetil 2-(metoxi-metil)-imidazol-4,5-dikarboxilát-hidrokloridsó 40 ml metilén-kloriddal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 8,87 ml, dietil-éterrel készült 0,98 mólos metil-magnézium• · · · · · · • «·· · ·« ··· • ······
- 144 -jodid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően jeges hűtés közben a reakcióelegyhez etil-acetátot, majd vizes ammónium-klorid-oldatot adagolunk. Ezután a vizes fázishoz a telítéséhez szükséges mennyiségű nátrium-kloridot adagolunk, majd a reakcióelegyet rázatjuk. Ezt követően az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és metilén-klorid 1 : 20 térfogatarányú elegyét használva. így 391 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 94,5-96,0 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDCI3), 8 ppm:
1,63 (6H, szingulett)
3,46 (3H, szingulett)
3,92 (3H, szingulett)
4,55 (2H, szingulett)
2. referenciapélda
Dimetil 2 —(metoxi-metil)-imidazol-4,5-dikarboxilát
2(i) Dietil 2-metil-l-(4-nitro-benzil)-imidazol-4,5-dikarboxilát
Az l(i) referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 6,65 g dietil 2-metil-imidazol-4,5-dikarboxilátot és 6,35 g p-nitro-benzil-bromidot használunk. így 8,57 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 109 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
- 145 -
NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:
1,28 (3H, triplett, J - 7,5 Hz)
1,41 (3H, triplett, J = 7,5 Hz)
2,40 (3H, szingulett),
4,28 (2H, kvartett, J =7,5 Hz)
4,41 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz)
5,53 (2H, szingulett),
7,19 (2H, dublett, J = 9 HZ) ,
8,21 (2H, dublett, J = 9 Hz) .
2(ii) Dietil 2-(bróm-metil)-1-(4-nitro-benzil)-imidazol-4,5-dikarboxilát
Az l(ii) referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 6,6 g, a fenti (i) lépésben ismertetett módon előállított dietil 2-metil-l-(4-nitro-ben zil)-imidazol-4,5-dikarboxilátot 3,9 g N-bróm-szukcinimiddel brómozunk. így 5,75 g mennyiségben a lépés címadó ve gyületét kapjuk szirup formájában.
NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:
1,26 (3H, triplett, J = 7,5 HZ)
1,41 (3H, triplett, J = 7,5 Hz)
4,27 (2H, triplett, J = 7,5 Hz)
4,42 (2H, triplett, J = 7,5 Hz)
I r
r f
szingulett), (2H,
5,66
7,27 (2H, dublett, J - 8,5 Hz),
8,22 (2H,
2(iii) Dimetil 2-(metoxi-metil)-l-(4-nitro-benzil)-imidazol — 4,5-dikarboxilát
Az l(iii) referenciapéldában ismertetett módszerhez
- 146 hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 2,63 g, a fenti (ii) lépésben ismertetett módon előállított dietil 2-(bróm-metil)-1-(4-nitro-benzil)-imidazol-4,5-dikarboxilátot használunk. így 1,38 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 107-110 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
spektrum (CDC13), δ ppm:
3,82 (3H, szingulett),
3,94 (3H, szingulett),
4,28 (3H, szingulett),
4,54 (2H, szingulett),
5,56 (2H, szingulett),
7,23 (2H, dublett, J = 8,5 Hz),
8,19 (2H, dublett, J = 8,5 Hz).
2(iv) Dimetil 2-(metoxi-metil)-imidazol-4,5-dikarboxilát
Az l(iv) referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 1,25 g, a fenti (iii) lépésben ismertetett módon előállított dimetil 2-(metoxi-metil)-1-(4-nitro-benzil)-imidazol-4,5-dikarboxilátot vetünk katalitikus redukciónak alá. Ekkor a cím szerinti vegyület hidrokloridjainak és p-toluidinnek a keverékét kapjuk. Ezt a keveréket azután etil-acetáttal elegyítjük, majd semlegesítése céljából telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott szirupot diizopropil-éterben állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. így
147
563 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 93-95 °C.
NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:
3,43 (3H, szingulett),
3,93 (6H, szingulett),
4,59 (2H, szingulett).
3. referenciapélda
Etil 2—(etoxi-metil)-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-imidazol-5-karboxilát
2(i) Dietil l-benzil-2-(etoxi-metil)-imidazol-4,5-dikar boxilát
0,18 g fémnátriumból és 50 ml etanolból előállított, etanolos nátrium-etilát-oldathoz cseppenként hozzáadjuk 1,80 g, az l(ii) referenciapéldában ismertetett módon előállított dietil l-benzil-2-(bróm-metil)-imidazol-4,5-dikarboxilát 50 ml etanollal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 13 órán át állni hagyjuk, majd ezt követően az l(iii) referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el. Végül a ka pott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán térfogatarányú elegyét használva. így lépés címadó vegyületét kapjuk szirup és etil-acetát 1 : 1
1,14 g mennyiségben a formájában.
NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:
1,13 (3H, triplett, J = 7 Hz)
1,22 (3H, triplett, J = 7 Hz)
1,38 (3H, triplett, J = 7 HZ)
3,50 (2H, kvartett, J = 7 Hz)
/ f
t r
4,25 (2H, kvartett, J = 7 Hz),
4,38 (2H, kvartett, J = 7 Hz),
4,56 (2H, szingulett),
5,53 (2H, szingulett),
7,06 (2H, dublet, J = 6 Hz),
7,26- •7,39 (3H, multiplett).
3(ii) Dietil 2-(etoxi-metil)-imidazol-4,5-dikarboxilát
Az l(iv) referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 4,37 g, a fenti (i) lépésben ismertetett módon előállított dietil 1-benzil-2-(etoxi-metil)-imidazol-4,5-dikarboxilátot használunk. így 3,49 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 60-61 °C olvadáspontú kristályok formájában hidrokloridsóként.
NMR-spektrum (CDCI3), 8 ppm:
1,16 (3H, triplett, J = 7 Hz) ,
1,38 (6H, triplett, J = 7 Hz) ,
3,65 (2H, kvartett, J = 7 Hz) ,
4,40 (4H, kvartett, J = 7 Hz) ,
4,96 (2H, szingulett).
Az így kapott hidrokloridsó etil-acetáttal készült oldatát telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolása útján semlegesítjük, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük. így a lépés címadó vegyületét kapjuk 71-74 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13), 8 ppm:
- 149 3(iii)
1, 26 (3H, triplett, J = 7 Hz) ,
1, 39 (4H, triplett, J = 7 Hz) ,
3, 63 (2H, kvartett, J = 7 Hz) ,
4, 41 (4H, kvartett, J = 7 HZ) ,
4, 64 (2H, szingulett).
Etil 2 —(metoxi-metil)-4-(3 .-hidrox:
i-l-metil-etil)-imidazol-5-karboxilát
Nitrogéngáz-atmoszférában 285 mg magnéziumból és 0,731 ml metil-jodidból készült metil-magnézium-jodid dietil-éteres oldatából 8,6 ml-hez 4-8 °C-on cseppenként hozzáadjuk 800 mg, a fenti (ii) lépésben ismertetett módon előállított dietil 2-(etoxi-metil)-imidazol-4,5-dikarboxilát-hidrokloridsó 20 ml metilén-kloriddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük és ezután csökkentett nyomáson elpárologtatással betöményítjük. A kapott maradékot etil-acetátban feloldjuk, majd jeges hűtés közben az oldathoz telített vizes ammónium-klorid-oldatot adagolunk. Az így kapott keveréket 30 percen át keverjük, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és etanol 20 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 112-113 °C olvadáspontú kristályok alakjában 495 mg mennyiségben. NMR-spektrum (hexadeuterált dimetil-szulfoxid), δ ppm:
* 4 · ·
1,12 (3H, triplett, J = 7 Hz) ,
1,29 (3H, triplett, J = 7 Hz) ,
1,52 (6H, szingulett),
3,48 (2H, kvartett, J = 7 Hz) ,
4,25 (2H, kvartett, J = 7 Hz) ,
5,79 (1H, széles szingulett).
4. referenciapélda
Propil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(propoxi-metil)-imidazol-5-karboxilát (i) Dipropil l-benzil-2-(propoxi-metil)-imidazol-4,5-dikarboxilát
0,23 g fémnátriumból és 20 ml propanolból készült propanolos nátrium-propilát-oldathoz cseppenként hozzáadjuk 2,59 g, az l(ii) referenciapéldában ismertetett módon előállított dietil l-benzil-2-(bróm-metil)-imidazol-4,5-dikarboxilát 10 ml propanol és 5 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk. Ezt követően az l(iii) referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 3 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így
0,99 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk szirup formájában.
NMR-spektrum (CDCI3), 8 ppm:
0, 87 (6H, triplett, J = 7 Hz)
0, 98 (3H, triplett, J = 7 Hz)
1, 53 (2H, kvartett, J = 7 Hz)
- 151 -
1,60 (2H, kvartett, J = 7 Hz)
1,77 (2H, kvartett, J = 7 Hz)
3,40 (2H, triplett, J = 7 HZ)
4,14 (2H, triplett, J = 7 HZ)
4,28 (2H, triplett, J = 7 Hz)
4,56 (2H, szingulett),
5,53 (2H, szingulett),
7,06 (2H, dublett, J = : 7 Hz),
7,23- 7,39 (3H, multiplett) •
fii) Dipropil 2-(propoxi-metil)-imidazol-4,5-dikarboxilát
Az l(iv) referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 0,99 g, a fenti (i) lépésben ismertetett módon előállított dipropil l-benzil-2-(propoxi-metil)-imidazol-4,5-dikarboxilátot használunk. így 0,83 g mennyiségben a lépés címadó vegyületének hidrokloridsóját kapjuk szirup formájában.
NMR-spektrum (CDC13), 5 ppm:
0,85 (3H, triplett, J = 7 Hz)
0,98 (6H, triplett, J = 7 HZ)
1,57 (2H, szextett, J = 7 Hz)
1,79 (4H, szextett, J = 7 Hz)
3,59 (2H, triplett, J = 7 Hz)
4,30 (4H, triplett, J = 7 HZ)
5,11 (2H, szingulett).
4(iii)Propil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(propoxi-metil)-imidazol-5-karboxilát
A 3(iii) referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 0,83 g, a • ••·
- 152 fenti (ii) lépésben ismertetett módon előállított dipropil 2 —(propoxi-metil)-imidazol-4,5-dikarboxilát-hidrokloridsót használunk, illetve a terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metanol és metilén-klorid 1 : 20 térfogatarányú elegyét használva. így 0,63 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 72-73 °C olvadáspontú kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13), δ ppm:
0,94 (3H, triplett, J - 7 Hz)
0,99 (3H, triplett, J = 7 Hz)
1,54- 1,68 (2H, multiplett) r
1,62 (6H, szingulett),
1,78 (2H, szextett, J = 7 Hz)
3,50 (2H, triplett, J = 7 Hz)
4,28 (2H, dublett, J = 7 Hz),
4,58 (2H, szingulett),
5,74 (1H, szingulett),
5. referenciapélda
Izopropil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(izopropoxi-metil)-imidazol-5-karboxilát
5(i) Diizopropil l-benzil-2-(izopropoxi-metil)-imidazol-4,5-dikarboxilát
0,77 g fémnátriumból és 100 ml izopropanolból előállított izopropanolos nátrium-izopropilát-oldathoz cseppenként hozzáadjuk 5,19 g, az l(ii) referenciapéldában ismertetett módon előállított dietil l-benzil-2-(bróm-metil)-imidazol-4,5-dikarboxilát 20 ml izopropanol és 25 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatát, majd az így kapott ♦ · «*·· ·<
- 153 reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet az l(iii) referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon kezeljük, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 3 : 2 térfogatarányú elegyét használva. így 1,47 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk szirup formájában.
NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:
1,13 (6H, dublett, J = 6 Hz) ,
1,19 (6H, dublett, J = 6,5 Hz),
1,38 (6H, dublett, J = 6,5 Hz),
3,65 (1H, szeptett, J = 6 Hz),
4,54 (2H, szingulett),
5,08 (2H, szeptett, J = 6,5 Hz),
5,25 (2H, szeptett, J = 6,5 HZ),
5,52 (2H, szingulett),
7,06 (2H, dublett, J = 6 Hz) ,
7,25- 7,33 (3H, multiplett).
5(ii) Diizopropil 2-(izopropoxi-metil)-imidazol-4,5-dikarboxilát
Az l(iv) referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 1,47 g, a fenti (i) lépésben ismertetett módon előállított diizopropil l-benzil-2-(izopropoxi-metil)-imidazol-4,5-dikarboxilátot használunk, illetve a kapott terméket diizopropil-éterből kristályosítjuk. így 1,0 g mennyiségben a lépés címadó vegyületének hidrokloridsóját kapjuk 85-89 °C olvadáspontú
154 kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:
1,20 (3H, dublett, J = 6 Hz) ,
1,40 (6H, dublett, J = 6,5 Hz),
3,91 (1H, szeptett , J = 6 Hz),
5,09 (2H, szingulett) ,
5,24 (2H, dublett, J - 6,5 Hz).
5(iii) Izopropil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(izopropoxi
-metil)-imidazol-5-karboxilát
Nitrogéngáz-atmoszférában 7 ’C-on vagy ennél alacso nyabb hőmérsékleten 298 mg magnéziumból és 0,763 ml metil-jodidból készült metil-magnézium-jodid dietil-éteres oldatából 4,5 ml-hez hozzáadunk 950 mg, a fenti (ii) lépésben ismertetett módon előállított diizopropil 2-(izopropoxi-metil)-imidazol-4,5-dikarboxilát-hidrokloridsó 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. A kapott maradékot etil-acetátban feloldjuk, majd az így kapott oldathoz jeges hűtés közben telített vizes ammónium-klorid
-oldatot adunk. Az ekkor kapott keveréket 30 percen át keverjük, az etil-acetátos fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 20 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 603 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 153,5-155 °C olvadás155 ♦Μ ·· ···· «···*« • · ♦ · « · · • ··< · ···*· • · · 9 4 « 4 * ·«·· ·· «· ·«9*4
pontú kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:
1,24 (6H, dublett, J - 6 Hz) ,
1,38 (6H, dublett, J = 6 Hz),
1,60 (6H, szingulett),
3,75 (1H, szeptett, J = 6 Hz),
4,61 (2H, szingulett),
5,26 (1H, szeptett, J = 6 Hz),
5,71 (1H, szingulett).
6. referenciapélda
Metil 4-(l-hidroxi-1-metil-etil)-2-(1-metoxi-etil)-imidazol-5-karboxilát
6(i) Dietil l-benzil-2-etil-imidazol-4,5-dikarboxilát
Az l(i) referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 4,00 g dietil 2-etil-imidazol —4,5-dikarboxilátot benzilezünk 2,20 ml benzil-bromid fel használásával. A kapott terméket szilikagélen oszlopkroma tográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 5,19 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk szirup formájában.
NMR-spektrum (CDC13), δ ppm:
1, 24 (3H, triplett, J = 7 Hz)
1, 28 (3H, triplett, J = 7 Hz)
1, 40 (3H, triplett, J = 7 Hz)
2, 70 (2H, kvartett, J = 7 Hz)
4, 26 (2H, kvartett, J = 7 Hz)
4, 40 (2H, kvartett, J = 7 Hz)
r r
f f
f t
- 156 5,41 (2Η, szingulett),
7,01 (2H, dublett, J = 6 Hz),
7,27-7,35 (3H, multiplett).
6(ii) Dietil l-benzil-2-(1-bróm-etil)-imidazol-4,5-dikarboxilát
5,19 g, a fenti (i) lépésben ismertetett módon előállított dietil l-benzil-2-etil-imidazol-4,5-dikarboxilát 100 ml szén-tetrakloriddal készült oldatához 3,08 g N-bróm-szukcinimidet és 0,51 g benzoil-peroxidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Ezután az l(ii) referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, amikor a kapott reakcióelegyből 6,29 g mennyiségben a lépés címadó vegyülete különíthető el szirup formájában.
NMR-spektrum (CDClg), δ ppm:
1,24 (3H, triplett, J = 7 Hz) ,
1,38 (3H, triplett, J = 7 HZ) ,
2,12 (3H, dublett, J = 6,5 i Hz)
4,26 (2H, kvartett, J = 7 Hz) ,
4,40 (2H, kvartett, J = 7 Hz) ,
4,92 (1H, kvartett, J = 6, 5 - HZ
5,35 (1H, dublett, J = 16 Hz) ,
5,74 (1H, dublett, J = 16 Hz) ,
7,06 (2H, dublett, J = 6 Hz) ,
7,26- •7,50 (3H, multiplett)
6(111) Dimetil l-benzil-2-f1-metoxi-etil)-imidazol-4,5-dikarboxilát
Az l(iii) referenciapéldában ismertetett módszerhez
157 hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 7,60 g, a fenti (ii) lépésben ismertetett módon előállított dietil 1-benzil-2-(1-bróm-etil)-imidazol-4,5-dikarboxilátot használunk, illetve a kapott terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük elá, eluálószerként hexán és etil-acetát 3 : 2 térfogatarányú elegyét használva. így
4,36 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk szirup formájában.
NMR-spektrum (CDC13), 8 ppm:
1,51 (3H, dublett, J = 7 Hz) ,
3,23 (3H, szingulett),
3,73 (3H, szingulett),
3,83 (3H, szingulett),
4,68 (1H, kvartett, J = 7 Hz)
5,56 (1H, dublett, J = 16 Hz)
5,65 (1H, dublett, J = 16 HZ)
7,00 (2H, dublett, J = 7 Hz) ,
7,23- •7,33 (3H, multiplett).
6(iv) Dimetil 2-(1-metoxi-etil)-imidazol-4,5-dikarboxilát
Az 1(iv) referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de 3,30 g, a fenti (iii) lépésben ismertetett módon előállított dimetil l-benzil-2-(1-metoxi-etil)-imidazol-4,5-dikarboxilátot használunk. így 2,02 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk szirup formájú hidrokloridsó alakjában.
NMR-spektrum (CDCI3), 8 ppm:
1,74 (3H, dublett, J = 6,5 Hz),
3,42 (3H, szingulett),
158
3.52 (3Η, szingulett),
4,00 (3H, szingulett),
5,31 (1H, kvartett, J = 6,5 Hz).
6(v) Metil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(1-metoxi-etil)-imidazol-5-karboxilát
Nitrogéngáz-atmoszférában 746 mg magnéziumból és 1,91 ml metil-jodidból előállított metil-magnézium-jodid dietil-éterrel készült oldatából 30 ml-hez hozzáadjuk 1,9 g, a fenti (iv) lépésben ismertetett módon előállított dimetil 2—(1-metoxi-etil)-imidazol-4,5-dikarboxilát-hidrokloridsó 30 ml metilén-kloriddal készült szuszpenzióját cseppenként. Ezt követően az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. A kapott maradékot feloldjuk etil-acetátban, majd az így kapott oldathoz jeges hűtés közben telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk. Az ekkor kapott keveréket 30 percen át keverjük, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk. Az utóbbit vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással betöményítjük. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 20 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,12 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk szirup formájában.
NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:
1.52 (3H, dublett, J = 6 Hz),
1,61 és 1,67 (összesen 6H, mindkettő szingulett),
- 159 -
3,36 és 3,40 (összesen 3H, mindkettő szingulett),
3,92 és 3,94 (összesen 3H, mindkettő szingulett),
4,53 (1H, kvartett, J = 6 Hz),
5,51 és 5,62 (összesen 1H, mindkettő szingulett).
7. referenciapélda
Etil 2—(acetoxi-metil)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-imidazol-5-karboxilát
7(i) Dietil 2—(acetoxi-metil)-1-benzil—imidazol—4,5—dikar— boxilát
2,67 g, az l(ii) referenciapéldában ismertetett módon előállított dietil l-benzil-2-(bróm-metil)-imidazol-4,5-dikarboxilát 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,11 g nátrium-acetátot, majd az így kapott reakcióelegyet 40 °C-on 5 órán át melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyhez etil-acetátot és vizet elegyítünk. Ezután az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,52 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk szirup formájában.
NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:
1,23 (3H, triplett, J = 7 Hz)
1,39 (3H, triplett, J = 7 Hz)
1,89 (3H, szingulett),
4,27 (2H, kvartett, J = 7 Hz)
160
4,40 (2H, kvartett, J = 7 Hz),
5,15 (2H, szingulett),
5,47 (2H, szingulett),
7,01 (2H, dublett, J = 6 Hz),
7,29-7,34 (3Η, multiplett).
7(ii) Dietil 2-íacetoxi-metil)-imidazol-4,5-dikarboxilát
Az l(iv) referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, de kiindulási anyagként 2,00 g, a fenti (i) lépésben ismertetett módon előállított dietil 2-(acetoxi-metil)-1-benzil-imidazol-4,5-dikarboxilátót használva. így a lépés címadó vegyületének hidrokloridsóját kapjuk 1,70 g mennyiségben szirup formájában.
NMR-spektrum (CDClg), <5 ppm:
1,39 (6H, triplett, J = 7 Hz),
2,12 (3H, szingulett),
4,40 (4H, kvartett, J = 7 Hz),
5,64 (2H, szingulett),
13,1 (3H, széles szingulett).
Az előzőekben ismertetett hidrokloridsóból 1,70 g-ot feloldunk etil-acetát és víz elegyében, majd a kapott oldathoz 0,47 g nátrium-hidrogén-karbonátot keverünk. Ezután az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és végül az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. így 1,49 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk szirup formájában.
NMR-spektrum (CDCI3), 6 ppm:
1,34 (6H, dublett, J = 7 Hz),
161
2,06 (3Η, szingulett),
4,36 (4H, kvartett, J = 7 Hz),
5,20 (2H, szingulett).
7(iii) Etil 2-(acetoxi-metil)-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-imidazol-5-karboxilát
A 3(iii) referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, 1,54 g dietil 2-(acetoxi-metil)-imidazol-4,5-dikarboxilátot 6,5 mólekvivalens metil-magnézium-jodiddal reagáltatva. A reakcióelegyhez ezután etil-acetátot adunk jeges hűtés közben,- majd csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük. A kapott maradékhoz 50 ml piridint és 25 ml ecetsavanhidridet keverünk, majd szobahőmérsékleten 1 éjszakán át állni hagyjuk a kapott keveréket. Ezután 10 ml metanolt adagolunk, majd 30 percen át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson végzett elpárologtatással bepároljuk. A kapott maradékhoz vizet és etil-acetátot elegyítünk, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, kétszer telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ezután egyszer vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1 : 4 térfogatarányú elegyét használjuk. így 1,46 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk szirupként.
NMR-spektrum (CDCI3), 5 ppm:
1,33 (3H, triplett, J = 6,5 Hz),
162
1,64 (6H, szingulett),
2,06 (3H, szingulett),
4,37 (2H, kvartett, J = 6,5 Hz),
5,10 (2H, szingulett),
5,83 (1H, széles szingulett).
8. referenciapélda
Etil 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metil-tío)-imidazol-5-karboxilát
8(i) Dietil 2-(metil-tio)-imidazol-4,5-dikarboxilát
2,00 g dietil 2-merkapto-imidazol-4,5-dikarboxilát
100 ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 1,14 g kálium-karbonátot és 1,17 g metil-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazá sával 30 percen át forraljuk. Ezt követően az oldhatatlan részt a reakcióelegyből szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson végzett bepárlással betömé nyítjük. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatogfá riás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 1,72 g tét kapjuk 119-121 °C mennyiségben a lépés címadó vegyüle olvadáspontú kristályok alakjában.
NMR-spektrum (CDC13),
1,37 (6H,
2,67 (3H,
4,39 (4H,
szingulett),
8(ii) Etil 4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metil-tio)-imida zol-5-karboxilát
Nitrogéngáz-atmoszférában 565 mg magnézium és 30 ml dietil-éter keverékéhez hozzáadjuk 3,30 g metil-jodid 5 ml
163 dietil-éterrel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk. Ezt követően beadagoljuk 1,50 g, a fenti (i) lépésben ismertetett módon előállított dietil 2-(metil-tio)-imidazol-4,5-dikarboxilát 10 ml metilén-kloriddal készült oldatát cseppenként, majd ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyhez 50 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, majd keverést végzünk, ezután pedig etil-acetáttal extrahálást. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott kristályos maradékot hexánnal mossuk. így 1,00 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 128-dl29 °C.
NMR-spektrum (CDCI3), δ ppm:
1,36 (3H, triplett, J - 7,5 Hz),
1,62 (6H, szingulett),
2,62 (3H, szingulett),
4,35 (2H, kvartett, J = 7,5 Hz),
5,74 (1H, szingulett).
9. referenciapélda
Etil 2—(etil-tio)—4—(1-hidroxi-metil-etil)-imidazol-5-karboxilát
8(i) Dietil 2-(etil-tio)-imidazol-4,5-dikarboxilát
2,00 g dietil 2-merkapto-imidazol-4,5-dikarboxilát ml acetonnal készült oldatához hozzáadunk 1,19 g kálium-karbonátot és 1,34 g etil-jodidot, majd az így kapott re
164 akcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet a 8(i) rereferenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon kezeljük. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot használva. így 2,03 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olaj formájában.
NMR-spektrum (CDCI3), 8 ppm:
1.30- 1,40 (9H, multiplett),
3,20 (2H, kvartett, J - 7,5 Hz),
4,39 (4H, kvartett, J = 7,5.Hz).
9(ii) Etil 2-(etil-tio)-4-(1-hidroxi-metil-etil)-imidazol-5-karboxilát
Nitrogéngáz-atmoszférában 714 mg magnézium 30 ml dietil-éterrel készült keverékéhez cseppenként hozzáadunk
4,20 g metil-jodidot, majd az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 30 percen át forraljuk. Ezután beadagoljuk cseppenként 2,00 g, a fenti (i) lépésben ismertetett módon előállított dietil 2-(etil-tio)-imidazol-4,5-dikarboxilát 20 ml metilén-kloriddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet a 8(ii) referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon kezeljük. A kapott kristályos maradékot hexán és diizopropil-éter elegyével mossuk. így 1,32 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 82-85 °C.
NMR-spektrum (CDCI3), S ppm:
1.30- 1,42 (6H, multiplett),
1,62
3,14
4,37
5,64
- 165 (6Η, szingulett), (2H, kvartett, J = 7,5 Hz), (2H, kvartett, J = 7,5 Hz), (1H, szingulett).

Claims (20)

1. (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatiig elfogadható sóik és észtereik - a képletben
R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3-6 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport;
R2 jelentése egyszeres kémiai kötés vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilén- vagy alkilidéncsoport;
R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent;
R6 jelentése karboxilcsoport vagy tetrazol-5-il-csoport; és
X jelentése oxigén- vagy kénatom.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (la) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy képletükben RÍ, R2, R3 , R4 és X jelentése az 1. igénypontban megadott, R5 jelentése hidrogénatom vagy észterképző csoport és R6' jelentése karboxilcsoport, észterezett karboxilcsoport vagy tetrazol-5-il-csoport.
3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy RÍ jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, ciklopropilcsoport vagy acetilesöpört.
4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy R2 jelentése egyszeres
167 kémiai kötés, metiléncsoport, etiléncsoport vagy etilidéncsoport.
5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent.
6. A 2. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy r5 jelentése hidrogénatom,
1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenilcsoport, legalább egy szubsztituenssel, éspedig metilcsoportok, etilcsoportok, metoxicsoportok, etoxicsoportok, fluoratomok és klóratomok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, naftilesöpört, benz ilesöpört, legalább egy szubsztituenssel, éspedig metilcsoportok, etilcsoportok, metoxicsoportok, etoxiesoportok, fluoratomok és klóratomok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített benzilcsoport, difenil-metilesöpört, nafti1-metilesöpört, az alkanoilrészben 1-5 szénatomot és az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-alkilcsoport,
168 a cikloalkánrészben 5 vagy 6 szénatomot és az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó cikloalkán-karbonil-oxi-alkilesöpört, az alkoxi- és alkilrészekben egyaránt 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoport, a cikloalkilrészben 5 vagy 6 szénatomot és az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó cikloalkil-oxi-karbonil-oxi-alkilesöpört, (5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metilcsoport, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó (5-alkil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metilcsoport, vagy ftalidilesöpört.
7. A 2. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy R6 ' jelentése karboxilcsoport vagy tetrazol-5-il-csoport.
8. A 2. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, ciklopropilcsoport vagy acetilcsoport,
R2 jelentése egyszeres kémiai kötés, metiléncsoport, etiléncsoport vagy etilidéncsoport,
R2 és R^ egymástól függetlenül hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot jelent,
R5 jelentése hidrogénatom,
1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, fenilcsoport, legalább egy szubsztituenssel, éspedig metilcso
169 portok, etilcsoportok, metoxicsoportok, etoxicsoportok, fluoratomok és klóratomok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített fenilcsoport, naftilesöpört, benzilesöpört, legalább egy szubsztituenssel, éspedig metilcsoportok, etilcsoportok, metoxicsoportok, etoxiesoportok, fluoratomok és klóratomok közül megválasztott szubsztituenssel helyettesített benzilcsoport, difenil-metilesöpört, naftil-metilesöpört, az alkanoilrészben 1-5 szénatomot és az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-alkilcsoport, a cikloalkánrészben 5 vagy 6 szénatomot és az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó cikloalkán-karbonil-oxi-alkilcsoport, az alkoxi- és alkilrészekben egyaránt 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoport, a cikloalkilrészben 5 vagy 6 szénatomot és az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó cikloalkil-oxi-karboni1-oxi-alkilesöpört,
R6' jelentése karboxilcsoport vagy tetrazol-5-il-csoport.
9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy az R^-X-R2- általános képletű csoport jelentése metoxi-metilcsoport, etoxi-metil
170 csoport, l-metoxi-etilcsoport, 2-metoxi-etilcsoport, 2-etoxi-etilcsoport, metil-tio-metilcsoport, etil-tio-metilcsoport, 1-(metil-tio)-etilcsoport, 2-(metil-tio) -etilcsoport,
2-(etil-tio)-etilcsoport, metil-tiocsoport vagy etil-tiocsoport.
10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletu vegyületek, azzal jellemezve, hogy R3 és R4 egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoportot jelent.
11. A 2. igénypont szerinti (la) általános képletu vegyületek, azzal jellemezve, hogy
R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, benzilcsoport, az alkanoilrészben 1-5 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-alkilcsoport, a cikloalkánrészben 5 vagy 6 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó cikloalkán-karbonil-oxi-alkilcsoport, az alkoxirészben 1-4 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoport, a cikloalkilrészben 5 vagy 6 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó cikloalkil-oxi-karbonil-oxi-alkilesöpört, (5-fenil-, 5-metil- vagy 5-etil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metilcsoport vagy ftalidilcsoport.
12. A 2. igénypont szerinti (la) általános képletu vegyületek, azzal jellemezve, hogy
RÍ-X-R2- általános képletu csoport jelentése metoxi-metilcsoport, etoxi-metilcsoport, 1-metoxi-etilcsoport, 2-metoxi-etilcsoport, 2-etoxi-etilcsoport, me- 171 til-tio-metilcsoport, etil-tio-metilcsoport, l-(metil-tio)-etilcsoport, 2-(metil-tio)-etilcsoport, 2-(etil-tio)-etilcsoport, metil-tiocsoport vágyét i1-tiocsoport,
R3 és R4 egymástól függetlenül metil- vagy etilcsoportot jelent,
R5 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, benzilcsoport, az alkanoilrészben 1-5 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-alkilcsoport, a cikloalkánrészben 5 vagy 6 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó cikloalkán-karbonil-oxi-alkilcsoport, az alkoxirészben 1-4 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-oxi-alkilcsoport, a cikloalkilrészben 5 vagy 6 szénatomot és az alkilrészben 1 vagy 2 szénatomot tartalmazó cikloalkil-oxi-karbonil-oxi-alkilcsoport, (5-fenil-, 5-metil- vagy 5-etil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metilcsoport vagy ftalidilcsoport, és
R6' jelentése karboxi- vagy tetrazol-5-il-oxi-csoport.
13. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy az
R^-X-R2- általános képletű csoport jelentése metoxi-metilcsoport, etoxi-metilcsoport, metil-tio-metilcsoport, metil-tiocsoport vagy etil-tiocsoport.
14. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy R3 és R4 egyaránt metil-
- 172 csoportot jelent.
15. A 2. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy
R5 jelentése hidrogénatom, pivaloil-oxi-metilcsoport, etoxi-karbonil-oxi-metilcsoport, 1-(etoxi-karbonil-oxi)-etilcsoport, izopropoxi-karbonil-oxi-metilcsoport, 1-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etilcsoport, (5-metil-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metilcsoport vagy ftalidilcsoport.
16. A 2. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy az r!-X-r2- általános képletű csoport jelentése metoxi-metilcsoport, etoxi-metilcsoport, metil-tio-metilcsoport, metil-tiocsoport vagy etil-tiocsoport,
R3 és R4 egyaránt metilcsoportot jelent,
R5 jelentése hidrogénatom, pivaloil-oxi-metilcsoport, etoxi-karbonil-oxi-metilcsoport, 1-(etoxi-karbonil-oxi)-etilcsoport, izopropoxi-karbonil-oxi-metilcsoport, 1-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etilcsoport, (5-metil-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metilcsoport vagy ftalidilcsoport, és
RŐ 1 jelentése karboxi- vagy tetrazol-5-il-csoport.
17. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közé tartozó következő vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik:
4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metoxi-metil) - l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonsav;
• 4 4*4*
- 173 2-(etoxi-metil)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-1-(4-(2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonsav;
2-(etil-tio)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-1-(4-(2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karbonsav;
pivaloil-oxi-metil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metoxi-metil)-1-(4-(2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát;
pivaloil-oxi-metil 2-(etoxi-metil)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-1-(4-(2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil- imidazol- 5 -kar boxi lát ;
pivaloil-oxi-metil 2-(etil-tio)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-1-(4-(2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazo1-5-karboxilát;
(5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil 4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-2-(metoxi-metil)-1-(4-(2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát;
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metil 2-(etoxi-metil) -4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-1-(4-(2-(tetrazol-5-il) - fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát;
(5-metil-2-oxo-l,3-dioxolén-4-il)-metil 2-(etil-tio)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-1-(4-(2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát;
etoxi-karbonil-oxi-metil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-1-2-(metoxikmetil)-1-(4-(2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil } -metil-imidazol-5-karboxilát;
etoxi-karbonil-oxi-metil 2-(etoxi-metil)-4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-1-(4-(2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fe174 nil}-metil-imidazol-5-karboxilát;
etoxi-karbonil-oxi-metil 2-(etil-tio)-4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-l-{4-[2-(tetrazol-5-il) -fenil]-feni 1}-metil-imidazol-5-karboxilát;
izopropoxi-karbonil-oxi-metil 4-(1-hidroxi-l-metil-etil)-2-(metoxi-metil)-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát;
izopropoxi-karbonil-oxi-metil 2-(etoxi-metil)-4-(1hidroxi-l-metil-etil)-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil] -fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát és izopropoxi-karbonil-oxi-metil 2 - (etil-tio)-4-(1hidroxi-l-metil-etil)-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]-fenil}-metil-imidazol-5-karboxilát.
18. Gyógyászati készítmény, főleg magas vérnyomás vagy kardiovaszkuláris rendellenességek megelőzésére és kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét tartalmazza, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt.
19. Gyógyászati készítmény, főleg magas vérnyomás vagy kardiovaszkuláris rendellenességek megelőzésére és kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 2. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét tartalmazza, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy segédanyagokkal együtt.
«.
• · ·«·· ·# ··· • · • « • 9
175
20. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, va lamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik - a képletben
R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3-6 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport;
R2 jelentése egyszeres kémiai kötés vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilén- vagy alkilidéncsoport;
R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent;
R6 jelentése karboxilcsoport vagy tetrazol-5-il-csoport; és
X jelentése oxigén- vagy kénatom előállítására, azzal jellemezve, hogy
R2, R3, R4 és X jelentése a tárgyi körben megadott;
Rla jelentése ha X jelentése oxigénatom: hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport vagy R7CO- általános képletű csoport, és az utóbbiban R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 610 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó arilcsoport; vagy ha X jelentése kénatom: 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, merkapto-védőcsoport vagy az említett R7COáltalános képletű csoport; és
R5a j elentése karboxi-védőcsoport ·«··
V ··· • · · ··«· ·· ·« ···· • · * · • ·· ·*· » · · · * flto ·· ···
- 176 valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben Y jelentése halogénatom, és R5a jelentése védett karboxilcsoport, védett tetrazol-5-il-csoport, cianocsoport, karbamoilcsoport vagy az alkilrészen 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-karbamoilcsoport - reagáltatunk, majd egy így kapott (Ib) általános képletű vegyület - a képletben R^a, R2 , R3, R4, R5a, R6a és X jelentése a korábban megadott - R^a vagy R6a csoportját kívánt esetben R3 vagy R6 csoporttá alakítjuk, illetve adott esetben a karboxi-védőcsoportot eltávolítjuk, sót képzünk és/vagy észterezést végzünk.
HU9301600A 1992-06-02 1993-06-01 Methods for producing angiotensine ii antagonistic imidazole derivatives and medical preparatives containing them HUT64329A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP14116092 1992-06-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9301600D0 HU9301600D0 (en) 1993-09-28
HUT64329A true HUT64329A (en) 1993-12-28

Family

ID=15285532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301600A HUT64329A (en) 1992-06-02 1993-06-01 Methods for producing angiotensine ii antagonistic imidazole derivatives and medical preparatives containing them

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0573218B1 (hu)
JP (1) JP3461863B2 (hu)
KR (1) KR100300473B1 (hu)
CN (1) CN1051766C (hu)
AT (1) ATE199548T1 (hu)
AU (1) AU661153B2 (hu)
CA (1) CA2097444C (hu)
CZ (1) CZ287764B6 (hu)
DE (1) DE69329982T2 (hu)
DK (1) DK0573218T3 (hu)
ES (1) ES2155827T3 (hu)
FI (1) FI112476B (hu)
GR (1) GR3035624T3 (hu)
HK (1) HK1011983A1 (hu)
HU (1) HUT64329A (hu)
IL (1) IL105825A (hu)
NO (1) NO303872B1 (hu)
NZ (1) NZ247750A (hu)
PT (1) PT573218E (hu)
RU (1) RU2086541C1 (hu)
TW (1) TW228521B (hu)
ZA (1) ZA933824B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT398202B (de) * 1991-10-04 1994-10-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5310929A (en) * 1992-08-06 1994-05-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists
NO304429B1 (no) * 1992-12-17 1998-12-14 Sankyo Co Bifenylderivater, farmas°ytisk preparat og deres anvendelse for fremstilling av et medikament for behandling av hypertensjon og hjertesykdom
EP1110551B1 (en) * 1994-03-16 2004-05-12 Sankyo Company Limited Ocular tension lowering agent
KR100428725B1 (ko) * 1996-03-30 2004-07-07 주식회사 현대시스콤 디지탈이동통신교환기녹음안내장치의2단계자체루프백시험장치및방법
GR20000100281A (el) * 2000-08-17 2002-05-24 Ιωαννης Ματσουκας Ανταγωνιστες του υποδοχεα της αγγεοτενσινης ιι και συνθετικες μεθοδοι για την θεραπεια της υπερτασης και καρδιοαγγειακων ασθενειων
CN1197866C (zh) * 2003-03-21 2005-04-20 上海医药工业研究院 4，6－二氢呋喃并[3,4－d]咪唑－6－酮衍生物及其盐和制备方法
ES2535291T3 (es) * 2003-04-15 2015-05-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Medoxomilo de olmesartán para prevención o tratamiento de enfermedades oculares angiogénicas
WO2005077941A2 (en) 2004-02-11 2005-08-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Candesartan cilexetil polymorphs
CN101024643A (zh) * 2006-02-20 2007-08-29 上海艾力斯医药科技有限公司 咪唑－5－羧酸类衍生物、制备方法及其应用
TWI448284B (zh) * 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑
JP5685082B2 (ja) * 2007-08-08 2015-03-18 レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー オルメサルタンメドキソミルの調製または精製の方法
CN101481374B (zh) * 2008-01-09 2013-01-09 浙江华海药业股份有限公司 1-三苯甲基-5-(1，1｀-联苯基-2基)-1h-四唑类化合物脱去三苯甲基的方法
CN103319461A (zh) * 2013-07-02 2013-09-25 临海天宇药业有限公司 奥美沙坦酯中间体的制备方法以及奥美沙坦酯的合成方法
CN104262332A (zh) * 2014-09-16 2015-01-07 上海信谊百路达药业有限公司 一种奥美沙坦酯的制备方法
CN104356069B (zh) * 2014-11-18 2016-09-14 黄冈鲁班药业有限公司 奥美沙坦酯中间体4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯的制备方法及应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1334092C (en) * 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
CA1338238C (en) * 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
KR0163595B1 (ko) * 1989-06-30 1998-12-01 미리암디, 메코너헤이 치환된 이미다졸
IL98319A (en) * 1990-07-05 1997-04-15 Roussel Uclaf Sulphurous derivatives of imidazole, their preparation process, and pharmaceutical compositions containing them
FI112942B3 (fi) * 1991-02-21 2012-03-13 Daiichi Sankyo Co Ltd Menetelmä kohonneen verenpaineen hoitoon ja ennaltaehkäisyyn käyttökelpoisten 4'-(1H-imidatsol-1-yylimetyyli)-1,1' -bifenyylijohdannaisten valmistamiseksi
EP0505098A1 (en) * 1991-03-19 1992-09-23 Merck & Co. Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
AU3988093A (en) 1993-12-09
KR100300473B1 (ko) 2002-01-09
EP0573218A3 (en) 1994-06-01
NO303872B1 (no) 1998-09-14
DE69329982T2 (de) 2001-09-27
ZA933824B (en) 1993-12-27
GR3035624T3 (en) 2001-06-29
NO931980D0 (no) 1993-06-01
AU661153B2 (en) 1995-07-13
CN1085896A (zh) 1994-04-27
PT573218E (pt) 2001-06-29
IL105825A0 (en) 1993-09-22
HK1011983A1 (en) 1999-07-23
DE69329982D1 (de) 2001-04-12
HU9301600D0 (en) 1993-09-28
EP0573218B1 (en) 2001-03-07
FI932492A0 (fi) 1993-06-01
CA2097444C (en) 2005-03-29
NZ247750A (en) 1995-05-26
RU2086541C1 (ru) 1997-08-10
CN1051766C (zh) 2000-04-26
ATE199548T1 (de) 2001-03-15
TW228521B (hu) 1994-08-21
JP3461863B2 (ja) 2003-10-27
EP0573218A2 (en) 1993-12-08
FI112476B (fi) 2003-12-15
NO931980L (no) 1993-12-03
DK0573218T3 (da) 2001-06-18
ES2155827T3 (es) 2001-06-01
CZ105093A3 (en) 1993-12-15
KR940000455A (ko) 1994-01-03
IL105825A (en) 1998-01-04
JPH0649036A (ja) 1994-02-22
CZ287764B6 (en) 2001-01-17
FI932492A (fi) 1993-12-03
CA2097444A1 (en) 1993-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0128289B1 (ko) 1-비페닐메틸이미다졸 유도체, 그의 제조방법 및 그의 치료적 용도
HUT64329A (en) Methods for producing angiotensine ii antagonistic imidazole derivatives and medical preparatives containing them
US5459148A (en) Biphenyl derivatives and their use for the treatment of hypertension and cardiac disease
HUT77357A (hu) AIDS-ellenes imidazolszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
HU218460B (hu) Eljárás új, szubsztituált imidazolszármazékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
JPH0578332A (ja) アンギオテンシンｉｉレセプタをブロツキングする２，３，６置換キナゾリノン類
HUT76484A (en) Novel tetrasubstituted imidazole derivatives, method for preparing same, and pharmaceutical compositions containing same
JPH0687833A (ja) ビニルイミダゾール誘導体
JP2000501072A (ja) イミダゾール−ｎ−ベンジルジオキソールの新誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての用途、製薬組成物及び新規な用途
RU2092481C1 (ru) Производные 1-бифенилметилимидазола, их фармацевтически приемлемые соли или эфиры и способ их получения
HU221463B (en) Imidazole derivatives, method for preparing same, pharmaceutical compositions containing same, and new intermediates of the method
JP3466694B2 (ja) ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７（４Ｈ）−オン誘導体
JP2003503458A (ja) サイトカイン阻害活性を有する化合物
JPH06306077A (ja) ピラゾロトリアゾール誘導体
US5986103A (en) 2-alkyl-1H-imidazole-5-carboxylic acids
IE83343B1 (en) 1-Biphenylmethylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use
JPH09323991A (ja) 新規カルボキシメチリデンシクロヘプトイミダゾール誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する薬剤
CZ48094A3 (cs) Pyrazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem