PT573218E - 4-carbonilimidazoles como antagonistas de angiotensina ii e sua utilizacao terapeutica - Google Patents

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PT573218E
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Hiroaki Yanagisawa
Yasuo Shimoji
Takuro Kanazaki
Hiroyuki Koike
Toshio Sada
Yoshiya Amomiya
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Sankyo Co
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Description

PESCR1CÂO "4-CARBONILIMIDAZOLES COMO ANTAGONISTAS DE ANGIOTENSINAIIE SUA UTILIZAÇÃO TERAPÊUTICA" O presente invento diz respeito a uma série de novos derivados imidazole que são antagonistas de angiotensina II (daqui em diante abreviado como "AII") e que podem portanto ser utilizados para o tratamento e profilaxia de doenças originadas por hipertensão e no tratamento e profilaxia de doenças cardiovasculares. A invenção proporciona também métodos e composições utilizando estes novos compostos bem como processos para a sua preparação. É conhecido que o sistema renina-angiotensina proporciona um dos mecanismos importantes para a manutenção da homeostase da pressão sanguínea em animais vivos. Quando a pressão sanguínea é reduzida ou a concentração em iões sódio dos fluidos corporais diminui, este sistema é activado. Como resultado, a enzima renina e a enzima conversora da angiotensina (daqui para diante abreviado, como é convencional, para "ACE") são activados e actuam sobre o angiotensinogénio, o qual é primeiro decomposto pela renina para produzir angiotensina I (daqui para diante abreviado para "AI"). Esta AI é então convertida por ACE em angiotensina II (daqui para diante abreviado para "AII"). Uma vez que AII induz fortes contracções dos vasos sanguíneos e acelera a secreção de aldosterona (que é a hormona produzida pelas glândulas supra-renais que controla a excreção de sódio pelos rins e, deste modo, mantém o equilíbrio de sal e água nos fluidos corporais), a activação do sistema resulta numa elevação da pressão sanguínea. Inibidores ou supressores do sistema renina-angiotensina, tais como inibidores de renina, inibidores de ACE e antagonistas de AII, dilatam os vasos sanguíneos, causam pressão sanguínea baixa e melhoram a função circulatória, a qual é uma base para a utilização destes agentes no tratamento de doenças de coração.
Presentemente só os inibidores ACE são utilizados clinicamente, embora tanto os inibidores de renina como os antagonistas ΑΠ estejam sob investigação para tal utilização. Destes, alguns antagonistas de AII do tipo peptídeo, tal como saralasina, são conhecidos há muitos anos, embora certos antagonistas do tipo não-peptídeo só recentemente tenham sido descobertos (por exemplo, como revelado na Publicações de Patente Europeia N°. 28 833, 28 834, 245 637, 253 310, 323 841, 324 377 e 492 105, e no Pedido de Patente Japonesa Kokai N°. Sho 57-98270). Contudo, a técnica anterior que está mais próxima pensa-se ser a Publicação de Patente Europeia N°. 324 377 e a Publicação de Patente Alemã N°. 4 036 706. A Publicação de Patente Europeia N°. 324 377 revela uma série de derivados l-(fenil substituído)-, l-(feniletilo substituído)- ou l-(benzil substi-tuído)-imidazole os quais são referidos como tendo a capacidade de inibir a actividade de ΑΠ. Incluídos no âmbito destes compostos desta técnica anterior estão vários derivados 1-bifenil-metilimidazole, os quais, no entanto, diferem dos compostos do presente invento na natureza do substituinte na posição 4 do imidazole. A Publicação de Patente Alemã N°. 4 036 706 também revela uma série de tais compostos, diferindo dos compostos do presente invento de uma maneira semelhante. As actividades de todos estes compostos desta técnica anterior, contudo, incluindo os da Publicação de Patente Europeia N°. 324 377e Publicação de Patente Alemã N°. 4 036 706, não são suficientes e tentam-se obter antagonistas de AII mais potentes para melhores resultados clínicos. -3-
Descobrimos agora uma série limitada de derivados dc ácido l-(bifenilmetil)imidazol-5-carboxílico tendo certos substituintes específicos na posição 4 do imidazole e que, como resultado, têm uma excelente actividade antagonista de receptores de ΑΠ, e os quais são portanto úteis como fármacos anti-hipertensivos e para a terapia e profilaxia de doenças de coração.
Deste modo, de acordo com o presente invento, são proporcionados compostos de fórmula (I):
R1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo tendo desde 3 até 6 átomos de carbono no anel ou um grupo alcanoílo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono; R2 representa uma ligação simples ou um grupo alquileno ou alquilideno tendo desde 1 até 4 átomos de carbono; R3 e R4 são iguais ou diferentes e representa, cada um, um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono; -4-
Af. h^rh í ^a R6 representa um grupo carboxi ou um grupo tetrazol-5-ilo; e X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; c seus sais e ésteres farmaceulicamente aceitáveis. O invento proporciona também uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia da hipertensão ou de uma doença cardiovascular, a qual compreende uma quantidade eficaz de um agente anti-hipertensivo em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, em que o agente anti-hipertensivo é seleccionado a partir de compostos de fórmula (I) e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis. O invento proporciona adicionalmente compostos de fórmula (I) e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis para utilização como um fármaco, particularmente para o tratamento ou profilaxia da hipertensão e/ou de doenças cardiovasculares. O invento ainda proporciona adicionalmente a utilização de um composto de fórmula (I), ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável para o fabrico de um medicamento para a profilaxia ou tratamento da hipertensão e/ou de doenças cardiovasculares. O invento ainda proporciona adicionalmente processos para a preparação de compostos de fórmula (I) e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, os quais são descritos com mais pormenor mais adiante.
Quando R1, R3 ou R4 representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, este pode ser um grupo de cadeia linear ou ramificada tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, e exemplos incluem os grupos metilo, -5-etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, t-pentilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, l-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetil-butilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, hexilo e iso-liexilo. Destes, preferimos os grupos alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono, preferencialmente os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e isobutilo, mais preferencialmente os grupos metilo e etilo, e ainda mais preferencialmente os grupos metilo.
Quando R! representa um grupo cicloalquilo, este tem desde 3 até 6 átomos de carbono no anel, e exemplos incluem os grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo, preferencialmente o grupo ciclopropilo.
Quando R1 representa um grupo alcanoílo tendo desde 1 até 6
átomos de carbono, este pode ser um grupo de cadeia linear ou ramificada tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, e exemplos incluem os grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloílo, valerilo, isovalerilo e hexanoílo, dos quais preferimos os grupos acetilo e propionilo, ainda mais preferencialmente o grupo acetilo.
Quando R representa um grupo alquileno ou alquilideno, este é um grupo hidrocarboneto alifático bivalente saturado tendo desde 1 até 4 átomos de carbono. Quando as duas valências "livres" estão no mesmo átomo de carbono, o grupo é geralmente referido como um grupo "alquilideno"; quando elas estão em átomos de carbono diferentes, é habitualmente referido com um grupo 'alquileno". O termo "alquileno" é também muitas vezes utilizado para englobar ambos os tipos de grupo. Exemplos de tais grupos incluem os grupos metileno, etileno, trimetileno, propileno, ctiletileno, tetrametileno, etilideno, propilideno, butilideno e isobutilideno, dos quais são preferidos os grupos tendo 1 ou 2 átomos de carbono, particularmente o grupo metileno. -6- ····*'
Os compostos do presente invento contêm um grupo carboxi na posição 5 do grupo imidazole e podem conter outro grupo carboxi se este for o significado de R6. Estes grupos podem, certamente, formar ésteres. Não existe particular restrição na natureza do grupo éster desde que, quando o composto se destina a fins terapêuticos, ele seja farmaceuticamente aceitável (isto é não seja menos activo, ou inaceitavelmente menos activo que o ácido livre, e não seja mais tóxico, ou inaceitavelmente mais tóxico, que o ácido livre).Quando, contudo, quando o composto se destina a fins não terapêuticos, por exemplo como intermediário na preparação de outros, e possivelmente mais activos, compostos, mesmo esta restrição não se aplica. Em geral, contudo, pode ser utilizado qualquer grupo de protecção habitualmente utilizado no campo da química orgânica sintética ou qualquer grupo éster capaz de conversão num grupo carboxi sob condições fisiológicas, para formar um pró-fármaco.
Os compostos de fórmula (I) e seu ésteres podem, colectivamente, ser representados pela fórmula (Ia): R*
-7- ( «--A (na qual: R1, R2, R3, R4 e X são tal como anteriormente definido; R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo éster; e R6 representa um grupo carboxi, um grupo carboxi esterificado ou um grupo tetrazol-5-ilo).
Exemplos de tais grupos éster que podem ser representados por R5 ou podem ser incluídos no grupo carboxi esterificado representado por R6 incluem: grupos alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, tais como os exemplificados anteriormente relativamente a R1 etc.; grupos haloalquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, tais como os grupos fluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tridoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo, 2-iodoetilo, 3-cloropropilo, 4-fluorobutilo e 6-iodo-hexilo, dos quais preferimos os grupos 2,2,2-triclo-roetilo e 2-cloroetilo; grupos hidroxialquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono e tendo pelo menos um, e preferencialmente 1 ou 2, grupos hidroxi, tais como os grupos 2-hidroxietilo, 2,3-di-hidroxipropiío, 3-hidroxipropilo, 3,4-di-hi-droxibutilo e 4-hidroxibutilo, dos quais preferimos o grupo 2-hidroxietilo; grupos alcoxialquilo e alcoxialcoxialquilo, nos quais a parte ou cada uma das partes alcoxi tem desde 1 até 6 átomos de carbono e a parte alquilo tem desde 1 até 6 átomos de carbono, por exemplo os grupos metoximetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 3-metoxipropilo, 4-metoxibutilo, propoxime-tilo, butoximetilo e 2-metoxietoximetilo, dos quais preferimos o grupo metoximetilo; o grupo fenacilo; grupos alcoxicarbonilalquilo, nos quais a parte alcoxi tem desde 1 até 8 átomos de carbono e a parte alquilo tem desde 1 até 6 átomos de carbono, tais como os grupos metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetiio, propoxi-carbonilmetilo, isopropoxicarbonilmetilo, butoxicarbonilmetilo, t-butoxi-carbonilmetilo, pentiloxicarbonilmetilo, hexiloxicarbonilmetilo, heptiloxi-carbonilmetilo, octiloxicarbonilmetilo, 2-metoxicarboniletilo, 2-etoxicar-boniletilo, 2-propoxicarboniletilo, 2-isopropoxicarboniletiIo, 2-butoxicar-boniletilo, 2-t-butoxicarboniletilo, 2-pentiloxicarboniletilo, 2-hexiloxi-carboniletilo, 2-heptiloxicarboniletilo, 2-octiloxicarboniletilo, 3-metoxi-carbonilpropilo, 3-etoxicarbonilpropilo, 4-metoxicarbonilbutilo, 4-etoxi-carbonilbutilo, 5-metoxicarbonilpentilo, 5-etoxicarbonilpentilo, 6-metoxi-carbonil-hexilo e 6-etoxicarbonil-hexilo, dos quais é preferido o grupo metoxicarbonilmetilo; grupos cianoalquilo, nos quais a parte alquilo tem desde 1 até 6 átomos de carbono, tais como os grupos cianometilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo, 4-cianobutilo, 5-cianopentilo e 6-ciano-hexilo, dos quais são preferidos os grupos cianometilo e 2-cianoetilo; gmpos alquiltiometilo, nos quais a parte alquilo tem desde 1 até 6 átomos de carbono, tais como os grupos metiltiometilo, etiltiometilo, propil-tiometilo, butiltiometilo, pentiltiometilo e hexiltiometilo, dos quais são preferidos grupos metiltiometilo e etiltiometilo; grupos ariltiometilo, nos quais a parte alquilo é um anel aromático carbocíclico tendo desde 6 até 10 átomos de carbono no anel e é substituído ou insubstituído, preferencialmente insubstituído, por exemplo os grupos feniltiometilo e naftiltiometilo; -9- cQa. (’·' I"1· -- grupos alcanossulfonilalquilo, nos quais cada parte alquilo (que pode ser a mesma que a outra ou diferente da outra) tem desde 1 até 6 átomos de carbono e nos quais a parte alcano é substituída ou insubstituída por pelo menos um átomo de halogénio, por exemplo os grupos 2-metanos-sulfoniletilo e 2-trifluorometanossulfoniletilo; grupos arilsulfonilalquilo, nos quais a parte alquilo tem desde 6 até 10 átomos de carbono no anel e a parte alquilo tem desde 1 até 6 átomos de carbono, e onde a parte alquilo é insubstituída ou é substituída, preferencialmente por pelo menos um grupo alquilo, por exemplo os grupos 2-benzenossulfoniletilo, 2-(l-naftalenossuIfonil)etilo, 2-p-toluenos-sulfoniletilo, 3-benzenossulfonilpropilo, 3-( 1 -naftalenossulfonil)propilo, 3 -p-toluenossulfonilpropilo, 6-benzenossulfonil-hexilo, 6-( 1 -naftalenos-sulfonil)hexilo, 6-p-toluenossulfonil-hexilo, benzenossulfonilmetilo e p-toluenossulfonilmetilo, e preferencialmente os grupos 2-benzenossul-foniletilo e 2-p-toluenossulfoniletilo; grupos aralquilo, nos quais um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono é substituído por pelo menos um (e preferencialmente desde 1 até 3) grupos arilo os quais têm desde 6 até 10 átomos de carbono no anel e os quais são insubstituídos ou são substituídos, preferencialmente insubstituídos; exemplos incluem os grupos benzilo, difenilmetilo, trifcnil-metilo, l-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, fenetilo, 1-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 1-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo e 6-fenil-hexilo, dos quais são preferidos os grupos benzilo, difenilmetilo e l-naftilmetilo e o grupo benzilo é o mais preferido; grupos arilo tendo desde 6 até 10, preferencialmente 6 ou 10, átomos de -10- C--~—s-*-( fc-i carbono no anel, que pode ser insubstituído ou substituído (preferencial-mente insubstituído), por exemplo os grupos fenilo e naftilo, dos quais é preferido o grupo fenilo; grupos alcanoiloxialquilo, nos quais as partes alcanoílo e alquilo têm ambas desde 1 até 6 átomos de carbono, por exemplo os grupos formiloxi-metilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloxi-metilo, valeriloximetilo, isovaleriloximetilo, hexanoiloximetilo, 1-formilo-xietilo, 1-acetoxietilo, 1-propioniloxietilo, 1-butiriloxietilo, 1-pivaloiloxi-etilo, 1-valeriloxietilo, l-isovaleriloxietilo, 1-hexanoiloxietilo, 2-formilo-xietilo, 2-acetoxietilo, 2-propioniloxietilo, 2-butiriloxietilo, 2-pivaloiloxi-etilo, 2-valeriloxietilo, 2-isovaleriloxietilo, 2-hexanoiloxietilo, 1-formilo-xipropilo, 1-acetoxipropilo, 1-propioniloxipropilo, 1-butiriloxipropilo, 1-pivaloiloxipropilo, l-valeriloxipropílo, 1-isovaleriloxipropilo, 1-hexano-niloxipropilo, 1-acetoxibutilo, 1-propioniloxibutilo, 1-butiriloxibutilo, 1-pivaloiloxibutilo, 1-acetoxipentilo, 1-propioniloxipentilo, 1-butiriloxi-pentilo, 1-pivaloiloxipentilo e 1-pivaloiloxi-hexilo, dos quais preferimos os grupos formiloximetilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo, 1-formiloxietilo, 1-acetoxietilo, 1-propioniloxietilo, 1-butiriloxietilo e 1-pivaloiloxietilo e preferimos mais os grupos acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo, 1-acetoxietilo, 1-propioniloxietilo, 1-butiriloxietilo e 1-pivaloiloxietilo, sendo os grupos pivaloiloximetilo e 1-pivaloiloxietilo os mais preferidos; grupos cicloalcanocarboniloxialquilo, nos quais a parte cicloalcano tem 5 ou 6 átomos de carbono no anel e a parte alquilo tem desde 1 até 6 átomos de carbono, por exemplo os grupos ciclopentanocarboniloximetilo, ciclo-hexanocarboniloximetilo, 1-ciclopentanocarboniloxietilo, l-ciclo-he-xanocarboniloxietilo, 1-ciclopentanocarboniloxipropilo, 1 -ciclo-hexano- - 11 - carboniloxipropilo, 1-ciclopcntanocarboniloxibutilo c 1-ciclo-hcxano-carboniloxibutilo, preferencialmente os grupos ciclopentanocarbo-niloximetilo, ciclo-hexanocarboniloximetilo, l-ciclopentanocarboniloxi-etilo e 1-ciclo-hexanocarboniloxietilo; grupos alcoxicarboniloxialquilo, nos quais as partes alcoxi e alquilo têm ambas desde 1 até 6 átomos de carbono, por exemplo os grupos metoxi-carboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo, propoxicarboniloximetilo, iso-propoxicarboniloximetilo, butoxicarboniloximetilo, isobutoxicarboniloxi-metilo, pentiloxicarboniloximetilo, hexiloxicarboniloximetilo, 1-metoxi-carboniloxietilo, 1-etoxicarboniloxietilo, 1-propoxicarboniloxietilo, 1-iso-propoxicarboniloxietilo, 1 -butoxicarboniloxietilo, 1 -isobutoxicarbonilo-xietilo, 1-pentiloxicarboniloxietilo, 1-hexiloxicarboniloxietilo, 2-metoxi-carboniloxietilo, 2-etoxicarboniloxietilo, 2-propoxicarboniloxietilo, 2-iso-propoxicarboniloxietilo, 2-butoxicarboniloxietilo, 2-isobutoxicarboniloxi-etilo, 2-pentiloxicarboniloxietilo, 2-hexiloxicarboniloxietilo, 1-metoxicar-boniloxipropilo, 1 -etoxicarboniloxipropilo, 1-propoxicarboniloxipropilo, 1 -isopropoxicarboniloxipropilo, 1 -butoxicarboniloxipropilo, 1 -isobutoxi-carboniloxipropilo, 1 -pentiloxicarboniloxipropilo, 1 -hexiloxicarboniloxi-propilo, 1-metoxicarboniloxibutilo, 1-etoxicarboniloxibutilo, 1-propoxi-carboniloxibutilo, 1 -isopropoxicarboniloxibutilo, 1 -butoxicarboniloxibu-tilo, l-isobutoxicarboniloxibutilo, 1-metoxicarboniloxipentilo, 1-etoxi-carboniloxipentilo, 1-metoxicarboniloxi-hexilo e 1-etoxicarboniloxi-hexi-lo, dos quais preferimos os grupos metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo, propoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo, butoxicarboniloximetilo, isobutoxicarboniloximetilo, 1 -metoxicarbonilo-xietilo, 1-etoxicarboniloxietilo, 1-propoxicarboniloxietilo, 1-isopropoxi-carboniloxietilo, 1 -butoxicarboniloxipropilo, 1-isobutoxicarboniloxietilo, 1 -metoxicarboniloxipropilo, 1 -etoxicarboniloxipropilo, 1 -propoxicarbo-niloxipropilo, 1 -isopropoxicarboniloxipropilo, 1 -butoxicarboniloxipropilo, 1 -isohutoxicarboniloxipropilo, l-metoxicarboniloxibutilo, 1-etoxicarbo-niloxibutilo, 1 -propoxicarboniloxibutilo, 1 -isopropoxicarboniloxibutilo, 1-butoxicarboniloxibutilo e 1-isobutoxicarboniloxibutilo, e preferimos mais os grupos metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo, propoxi-carboniloximctilo, isopropoxicarboniloximetilo, butoxicarboniloximetilo, isobutoxicarboniloximetilo, 1 -metoxicarboniloxietilo, 1 -etoxicarboniloxi-etilo, l-propoxicarboniloxietilo, 1-isopropoxicarboniloxietilo, I-butoxi-carboniloxietilo e 1-isobutoxicarboniloxietilo, e sendo os grupos metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo, isopropoxicarboniloximetilo, 1-metoxicarboniloxietilo, 1-etoxicarboniloxietilo e 1-isopropoxicarboniloxietilo os mais preferidos; grupos cicloalquiloxicarboniloxialquilo, nos quais a parte cicloalquilo tem 5 ou 6 átomos de carbono no anel e a parte alquilo tem desde 1 até 6 átomos de carbono, por exemplo grupos ciclopentiloxicarboniloximetilo, ciclo-hexiloxicarboniloximetilo, 1 -ciclopentiloxicarboniloxietilo, 1 -ciclo--hexiloxicarboniloxietilo, 1 -ciclopentiloxicarboniloxipropilo, 1 -ciclo-he-xiloxicarboniloxipropilo, 1-ciclopentiloxicarboniloxibutilo e 1-ciclo-he-xiloxicarboniloxibutilo, dos quais preferimos os grupos ciclopentiloxi-carboniloximetilo, ciclo-hexiloxicarboniloximetilo, 1 -ciclopentiloxicarboniloxietilo e 1-ciclo-hexiloxicarboniloxietilo; grupos [5-(aril ou alquil)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il]metilo, nos quais o grupo arilo é um grupo aromático carbocíclico tendo desde 6 até 10, preferencialmente 6 ou 10, átomos de carbono no anel (e é substituído, preferencialmente com um átomo de halogénio, um grupo alquilo ou um grupo alcoxi, ou insubstituído, preferencialmente insubstituído), e o grupo alquilo tem desde 1 até 6 átomos de carbono, por exemplo os grupos (5-fe-nil-2-οχο-1,3-dioxolen-4-il)metilo, [5-(4-metilfenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4--il]metilo, [5-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-fluo- rofenil)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il]metilo, [5-(4-clorofenil)-2-oxo-l,3-dioxo-len-4-il]metilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-etil-2-oxo-1,3--dioxolen-4-il)metilo, (5-propil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-isopro-pil-2-οχο-1,3-dioxolen-4-il)metilo e (5 -butil-2-οχο-1,3-dioxolen-4-il)meti-lo, dos quais preferimos os grupos (5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo e (5-etil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-mctilo, e preferimos mais o grapo (5-metil-2-oxo-l,3- dioxolen-4-il)-metilo; e o grapo ftalidilo.
Nos grupos anteriores, quando um grapo arilo é referido como sendo substituído, exemplos de substituintes adequados incluem: grupos alquilo ^ tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, tais como os exemplificados anteriormente relativamente a R1 etc.; grupos alcoxi tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, tais como os grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, t-butoxi, pentiloxi e hexiloxi; átomos de halogénio, tais como os átomos de flúor, cloro, bromo e iodo; preferencialmente grupos alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono, grupos alcoxi tendo desde 1 até 4 átomos de carbono, e átomos de flúor, cloro ou bromo, ainda mais preferencialmente um grupo metilo, etilo, metoxi ou etoxi, ou um átomo de flúor ou cloro.
Exemplos de tais grupos éster preferidos incluem: grupos alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono; - 14- (ο*- í —"‘"—"'"“i- f grupos fenilo os quais são insubstituídos ou são substituídos por pelo menos um substituinte seleccionado a partir de grupos metilo, grupos etilo, grupos metoxi, grupos etoxi, átomos de flúor e átomos de cloro; grupos naftilo; grupos benzilo os quais são insubstituídos ou são substituídos por pelo menos um substituinte seleccionado a partir de grupos metilo, grupos etilo, grupos metoxi, grupos etoxi, átomos de flúor e átomos de cloro; grupos difenilmetilo; grupos naftilmetilo; grupos alcanoiloxialquilo nos quais a parte alcanoílo tem desde 1 até 5 átomos de carbono e a parte alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono; grupos cicloalcanocarboniloxialquilo nos quais a parte cicloalcano tem 5 ou 6 átomos de carbono no anel e a parte alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono; grupos alcoxicarboniloxialquilo nos quais as partes alcoxi c alquilo têm ambas desde 1 até 4 átomos de carbono; grupos cicloalquiloxicarboniloxialquilo nos quais a parte cicloalquilo tem 5 ou 6 átomos de carbono no anel e a parte alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono; - 15- Μ h^rh Cl. ί grupos [5-fenil- ou 5-alquil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il]metilo nos quais a parte alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono; e o grupo ftalidilo.
Grupos éster ainda mais preferidos incluem: grupos alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono; o grupo benzilo; grupos alcanoiloxialquilo nos quais a parte alcanoílo tem desde 1 até 5 átomos de carbono e a parte alquilo tem 1 ou 2 átomos de carbono; grupos cicloalcanocarboniloxialquilo nos quais a parte cicloalcano tem 5 ou 6 átomos de carbono no anel e a parte alquilo tem 1 ou 2 átomos de carbono; grupos alcoxicarboniloxialquilo nos quais a parte alcoxi tem desde 1 até 4 átomos de carbono e a parte alquilo tem 1 ou 2 átomos de carbono; grupos cicloalquiloxicarboniloxialquilo nos quais a parte cicloalcano tem 5 ou 6 átomos de carbono no anel e a parte alquilo tem 1 ou 2 átomos de carbono; grupos[ 5-fenil-, 5-metil- ou 5-etil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il]metilo; e o grupo ftalidilo.
Os grupos éster mais preferidos incluem os pivaloiloximetilo, etoxicarboniloximetilo, 1 -(etoxicarboniloxi)etilo, isopropoxicarboniloximetilo, l-(isopropoxicarboniloxi)etilo, (5-metil-2-oxo-l,3- dioxolen-4-il)metilo e ftali-dilo.
Os compostos do presente invento também podem formar sais. Exemplos de tais sais incluem: sais com um metal alcalino, tal como sódio, potássio ou lítio; sais com um metal alcalino-terroso, tal como magnésio, bário ou cálcio; sais com outro metal, tal como alumínio; sais de amónio; sais de base orgânica, tais como um sal com trietilamina, di-isopropilamina, guanidina ou diciclo-hexilamina; e sais com um aminoácido básico, tal como lisina ou arginina. Também, desde que o composto do presente invento contenha um grupo azoto básico na sua molécula, ele pode portanto formar sais de adição de ácido. Exemplos de tais sais de adição de ácido incluem: sais com ácidos minerais, especialmente ácidos halídricos (tais como ácido fluorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico ou ácido clorídrico), ácido nítrico, ácido carbónico, ácido sulfurico ou ácido fosfórico; sais com ácidos alquil inferior-sulfónicos, tais como ácido metanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico ou ácido etanossul-fónico; sais com ácidos arilsulfónicos, tais como ácido benzenossulfónico ou g-toluenossulfónico; sais com ácidos carboxílicos orgânicos, tais como ácido acético, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido málico, ácido succínico, ácido benzóico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido láctico, ácido glucónico ou ácido cítrico; e sais com aminoácidos acídicos, tais como ácido glutâmico ou ácido aspártico.
Os compostos do presente invento podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos nas suas moléculas, e podem, nesse caso, formar isómeros ópticos. Embora estes estejam todos representados aqui por um fórmula molecular única, o presente invento inclui quer os isómeros individuais, isolados, quer misturas, incluindo seus racematos. Quando são empregues técnicas de síntese estereoespecíficas ou são empregues compostos opticamente activos como materiais de partida, podem ser preparados directamente isómeros individuais; - 17- por outro lado, se é preparada uma mistura de isómeros, os isómeros individuais podem ser obtidos por técnicas de resolução convencionais.
Dos compostos do presente invento, preferimos os compostos de fórmula (I) ou (Ia) e seus sais e (quando apropriado) ésteres, nos quais: (A) R1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo ciclopropilo ou um grupo acetilo, particularmente um grupo metilo ou etilo; (B) R2 representa uma ligação simples, um grupo metileno, um grupo etileno ou um grupo etilideno; (C) R3 e R4 são iguais ou diferentes e representa, cada um, um grupo metilo ou um grupo etilo, (D) R5 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono, um grupo fenilo, um grupo fenilo substituído por pelo menos um substituinte seleccionado a partir de grupos metilo, grupos etilo, grupos metoxi, grupos etoxi, átomos de flúor e átomos de cloro, um grupo naftilo, um grupo benzilo, um grupo benzilo substituído por pelo menos um substituinte seleccionado a partir de grupos metilo, grupos etilo, grupos metoxi, grupos etoxi, átomos dc flúor e átomos de cloro, um grupo difenilmetilo, um grupo naftilmetilo, - 18- C— iim grupo alcanoiloxialquilo no qual a parte alcanoílo tem desde 1 até 5 átomos de carbono e a parte alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono, um grupo cicloalcanocarboniloxialquilo no qual a parte cicloalcano tem 5 ou 6 átomos de carbono e a parle alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono, um grupo alcoxicarboniloxialquilo no qual as partes alcoxi e alquilo têm, cada uma, desde 1 até 4 átomos de carbono, um grupo cicloalquiloxicarboniloxialquilo no qual a parte cicloalquilo tem 5 ou 6 átomos de carbono e a parte alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono, um grupo (5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo, um grupo (5-alquil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo, no qual a parte alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono, ou um grupo ftalidilo; (E) R6 representa um grupo carboxi ou um grupo tetrazol-5-ilo. Nós preferimos, particularmente, aqueles compostos de fórmula (Ia) e seus sais e ésteres nos quais R1 é tal como definido anteriormente em (A), R é tal como definido anteriormente em (B), R e R são tal como definido anteriormente em (C), R5 é tal como definido anteriormente em (D) e R6' é tal como definido anteriormente em (E).
Compostos mais preferidos do presente invento são aqueles compostos de fórmula (I) ou (Ia) e seus sais e (quando apropriado) ésteres, nos quais: (F) o grupo dc fórmula R^X-R2- representa um grupo metoximetilo, um grupo etoximetilo, um grupo 1-metoxietilo, um grupo 2-metoxietilo, um grupo 2-etoxietilo, um grupo metiltiometilo, um grupo etiltiometilo, um grupo - 19- /<Η ( í-à metiltioetilo, 2-metiltioetilo, um grupo 2-etiltioetilo, um grupo metiltio ou um grupo etiltio; (G) R3 e R4 são iguais ou diferentes e representa, cada um, um grupo metilo ou etilo; (II) R5 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono, um grupo benzilo, um grupo alcanoiloxialquilo no qual a parte alcanoílo tem desde 1 até 5 átomos de carbono e a parte alquilo tem 1 ou 2 átomos de carbono, um grupo cicloalcanocarbo-niloxialquiio no qual a parte cicloalcano tem 5 ou 6 átomos de carbono e a parte alquilo tem 1 ou 2 átomos de carbono, um grupo alcoxicarbo-niloxialquilo no qual a parte alcoxi tem desde 1 até 4 átomos de carbono e a parte alquilo tem 1 ou 2 átomos de carbono, um grupo cicloalquiloxicar-boniloxialquilo no qual a parte cicloalquilo tem 5 ou 6 átomos de carbono e a parte alquilo tem 1 ou 2 átomos de carbono, um grupo (5-fenil-, 5-metil- ou 5-etil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo, ou um grupo ftalidilo. Nós preferimos, particularmente, aqueles compostos de fórmula (Ia) e seus sais e ésteres nos quais R'-X-R2 é tal como definido anteriormente em (F), R3 e R4 são tal como definido anteriormente em (G), R5 é tal como definido anteriormente em (H) e R6 é tal como definido anteriormente em (E).
Os compostos mais preferidos do presente invento do presente invento são aqueles compostos de fórmula (I) ou (Ia) e seus sais e (quando apropriado) ésteres, nos quais: r 12 (I) o grupo de fórmula R -X-R - representa um grupo metoximetilo, um grupo etoximetilo, um grupo metiltiometilo, um grupo metiltio ou um grupo etiltio;
-20- (J) R3 e R4 representam ambos grupos metilo; e (K) R5 representa um átomo de hidrogénio, um grupo pivaloiloximetilo, um grupo etoxicarboniloximetilo, um grupo l-(etoxicarboniloxi)etilo, um grupo isopropoxicarboniloximetilo, um grupo l-(isopropoxicarbonilo-xi)etilo, um grupo (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo ou um grupo ftalidilo. Nós preferimos, particularmente, aqueles compostos de fórmula (Ia) e seus sais e ésteres nos quais R'-X-R2 é tal como definido anteriormente em (I), R3 e R4 são tal como definido anteriormente em (J), R5 é tal como definido anteriormente em (K) e R6 é tal como definido anteriormente em (E).
Exemplos específicos de compostos do presente invento são aqueles compostos de fórmula (Ia), mostrados anteriormente, nos quais R’-X-R2-, R3, R4, R5 e R6 são tal como definido na Tabela I que se segue. Na tabela, são empregues as seguintes abreviaturas:
Bu
Et
Etc
Me butilo etilo etoxicarbonilo metilo
Mod
Ft
Pom
Pr iPr iPrc Tz (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo 3-ftalidilo pivaloiloximetilo propilo isopropilo ísopropoxicarbonilo tetrazol-5-ilo -21 -
Tabela 1
Composto N° R^X-R2- R3 R4 R5 R6' 1 MeOCHr Me Me H COOH 2 MeOCHr Me Me H Tz 3 EtOCH2- Me Me H COOH 4 EtOCHr Me Me H Tz 5 PrOCHr Me Me H COOH 6 PrOCI-I2- Me Me H Tz 7 BuOCH2- Me Me H COOH 8 BuOCH2- Me Me H Tz 9 |PrOCH2- Me Me H COOH 10 iPrOCH2- Me Me H Tz 11 l-(MeO)Et Me Me H COOH 12 l-(MeO)Et Me Me H Tz 13 2-(MeO)Et Me Me H COOH 14 2-(MeO)Et Me Me H Tz 15 2-(EtO)Et Me Me H COOH 16 2-(EtO)Et Me Me H Tz 17 MeSCIIr Me Me H COOH 18 MeSCH2- Me Me H Tz 19 EtSCH2- Me Me H COOH 20 EtSCH2- Me Me H Tz 21 l-(MeS)Et Me Me H COOH 22 l-(MeS)Et Me Me H Tz 23 MeS- Me Me H COOH 24 MeS- Me Me H Tz -22- h<-?b C_| «Ί
Tabela 1 (cont.) Composto N° R^-X-R2- R3 R4 R5 R6' 25 EtS- Me Me H COOH 26 EtS- Me Me H Tz 27 PrS- Me Me H COOH 28 PrS- Me Me H Tz 29 MeOCHr Me Et H COOH 30 MeOCH2- Me Et II Tz 31 EtOCHr Me Et H COOH 32 EtOCHr Me Et H Tz 33 PrOCHr Me Et H COOH 34 PrOCH2- Me Et H Tz 35 BuOCH2- Me Et H COOH 36 BuOCHa- Me Et H Tz 37 iPrOCHa- Me Et H COOH 38 iPrOCHa- Me Et H Tz 39 l-(MeO)Et Me Et H COOH 40 l-(MeO)Et Me Et H Tz 41 2-(MeO)Et Mc Et II COOH 42 2-(MeO)Et Me Et H Tz 43 2-(EtO)Et Me Et H COOH 44 2-(EtO)Et Me Et H Tz 45 MeSCH2- Me Et H COOH 46 MeSCHa- Me Et H Tz 47 EtSCHa- Me Et H COOH 48 EtSCHa- Me Et H Tz -23- í'2*. YI"1 (
Tabela 1 fcoiit) Composto N° r'-x-r2- R3 R4 R5 R6’ 49 l-(MeS)Et Me Et H COOH 50 1 -(MeS)Et Me Et H Tz 51 MeS- Me Et H COOH 52 MeS- Me Et H Tz 53 EtS- Me Et H COOH 54 EtS- Me Et H Tz 55 PrS- Me Et H COOH 56 PrS- Me Et H Tz 57 MeOCH2- Et Et H COOH 58 MeOCH2- Et Et H Tz 59 EtOCHr Et Et H COOH 60 EtOCH2- Et Et H Tz 61 PrOC.H2- Et Et H COOH 62 PrOCH2- Et Et H Tz 63 BuOCHr Et Et H COOH 64 BuOCH2- Et Et H Tz 65 iPrOCH2- Et Et H COOH 66 iPrOCHr Et Et H Tz 67 l-(MeO)Et Et Et H COOH 68 l-(MeO)Et Et Et H Tz 69 2-(MeO)Et Et Et H COOH 70 2-(MeO)Et Et Et H Tz 71 2-(EtO)Et Et Et H COOH 72 2-(EtO)Et Et Et H Tz -24-
Tabela 1 (οοηίΛ
Composto N° rZ-X-R2- R3 R4 R5 R6’ 73 MeSCHr Et Et H COOH 74 MeSCHr Et Et H Tz 75 EtSCH2- Et Et H COOH 76 EtSCH2- Et Et H Tz 77 l-(MeS)Et Et Et H COOH 78 l-(MeS)Et Et Et H Tz 79 MeS- Et Et H COOH 80 MeS- Et Et H Tz 81 EtS- Et Et H COOH 82 EtS- Et Et H Tz 83 PrS- Et Et H COOH 84 PrS- Et Et H Tz 85 MeOCHr Me Me Pom COOH 86 MeOCHr Me Me Pom Tz 87 EtOCH2- Me Me Pom COOH 88 EtOCH2- Me Me Pom Tz 89 MeSCH2- Me Me Pom COOH 90 MeSCH2- Me Me Pom • Tz 91 MeS- Me Me Pom COOH 92 MeS- Me Me Pom Tz 93 EtS- Me Me Pom COOH 94 EtS- Me Me Pom Tz 95 MeOCHr Me Me Mod COOH 96 MeOCH2- Me Me Mod Tz
Tabela 1 (cont.)
Composto N° R]-X-R2- R3 R4 R5 R6’ 97 EtOCH2- Me Me Mod COOH 98 EtOCH2- Me Me Mod Tz 99 MeSCHr Me Me Mod COOH 100 MeSCHr Me Me Mod Tz 101 MeS- Me Me Mod COOH 102 MeS- Mc Me Mod Tz 103 EtS- Me Me Mod COOH 104 EtS- Me Me Mod Tz 105 MeOCH2- Me Me EtcOCHr COOH 106 MeOCH2- Me Me EtcOCH2- Tz 107 EtOCH2- Me Me EtcOCHr COOH 108 EtOCH2- Me Me EtcOCHr Tz 109 MeSCH2- Me Me EtcOCH2- COOH 110 MeSCH2- Me Me EtcOCHr Tz 111 MeS- Me Me EtcOCH2- COOH 112 MeS- Me Me EtcOCH2- Tz 113 EtS- Mc Me EtcOCH2- COOH 114 EtS- Me Me EtcOCHr Tz 115 MeOCH2- Me Me iPrcOCHr COOH 116 MeOCH2- Me Me iPrcOCHr Tz 117 EtOCH2- Me Me iPrcOCHr COOH 118 EtOCH2- Me Me iPrcOCH2- Tz 119 MeSCH2- Me Me iPrcOCHr COOH 120 MeSCH2- Me Me iPrcOCHr Tz
Tabela 1 fcont.l josto N° R^-X-R2- R3 R4 R5 R6' 121 MeS- Me Me iPrcOCHr COOH 122 MeS- Me Me iPrcOCH2- T 7. 123 EtS- Me Me iPrcOCHr COOH 124 EtS- Me Me iPrcOCHr Tz 125 MeOCHr Me Me l-(EtcO)Et COOH 126 MeOCH2- Me Me l-(EtcO)Et Tz 127 EtOCH2- Me Me l-(EtcO)Et COOH 128 EtOCH2- Me Me l-(EtcO)Et Tz 129 MeSCH2- Me Me 1 -(EtcO)Et COOH 130 MeSCH2- Me Me l-(EtcO)Et Tz 131 MeS- Me Me l-(EtcO)Et COOH 132 MeS- Me Me l-(EtcO)Et Tz 133 EtS- Me Me . l-(EtcO)Et COOH 134 EtS- Me Me l-(EtcO)Et Tz 135 MeOCHr Me Me l-(iPrcO)Et COOH 136 MeOCH2- Me Me l-(iPrcO)Et Tz 137 EtOCH2- Me Me l-(iPrcO)Et COOH 138 EtOCH2- Me Me l-(iPrcO)Et Tz 139 MeSCH2- Me Me l-(iPrcO)Et COOH 140 MeSCH2- Me Me l-(iPrcO)Et Tz 141 MeS- Me Me l-(iPrcO)Et COOH 142 MeS- Me Me l-(iPrcO)Et Tz 143 EtS- Me Me l-(iPrcO)Et COOH 144 EtS- Me Me l-(iPrcO)Et Tz -27-
M
Tabela 1 (cont.l Composto N° Rl-X-R2- R3 R4 R5 R6’ 145 MeOCHr Me Me Ft COOH 146 MeOCH2- Me Me Ft Tz 147 EtOCH2- Me Me Ft COOH 148 EtOCH2- Me Me Ft Tz 149 MeSCH2- Me Me Ft COOH 150 MeSCH2- Me Me Ft Tz 151 MeS- Me Me Ft COOH 152 MeS- Me Me Ft Tz 153 EtS- Me Me Ft COOH 154 EtS- Me Me Ft Tz 155 MeOCH2- Me Me Me COOH 156 MeOCH2- Me Me Me Tz 157 EtOCHr Me Me Et COOH 158 EtOCH2- Me Me Et Tz 159 PrOCH2- Me Me Pr COOH 160 PrOCH2- Me Me Pr Tz 161 iPrOCH2- Me Me iPr COOH 162 iPrOCH2- Me Me iPr Tz 163 l-(MeO)Et Me Me Me COOH 164 l-(MeO)Et Me Me Me Tz 165 MeSCH2- Me Me Et COOH 166 MeSCH2- Me Me Et Tz 167 MeS- Me Me Et COOH 168 MeS- Me Me Et Tz
Tabela 1 (cont.)
Composto N° R'-X-R2- R3 R4 R5 R6' 169 EtS- Me Me Et COOH 170 EtS- Me Me Et Tz 171 PrS- Me Me Et COOH 172 PrS- Me Me Et Tz 173 l-(EtO)Et Me Me H COOH 174 l-(EtO)Et Me Me H Tz 175 l-(EtO)Et Me Me Pom COOH 176 l-(EtO)Et Me Me Pom Tz 177 l-(EtO)Et Me Me Mod COOH 178 l-(EtO)Et Me Me Mod Tz 179 l-(EtO)Et Me Me Et COOH 180 l-(EtO)Et Me Me Et Tz 181 hoch7- Me Me H COOH 182 hoch2- Me Me H Tz 183 hoch2- Me Me Et COOH 184 hoch2- Me Me Et Tz 185 MeOCH2- Me Et Pom COOH 186 MeOCH2- Me Et Pom Tz 187 MeSCH2- Me Et Pom COOH 188 MeSCH2- Me Et Pom Tz 189 MeS- Me Et Pom COOH 190 MeS- Me Et Pom Tz 191 MeOCH2- Me Et Mod COOH 192 MeOCH2- Me Et Mod Tz
Tabela 1 (conC)
Composto N° R^X-R2- R3 R4 R5 R6' 193 MeSCH2- Me Et Mod COOH 194 MeSCH2- Me Et Mod Tz 195 MeS- Me Et Mod COOH 196 MeS- Me Et Mod Tz 197 EtS- Me Et Mod COOH 198 EtS- Me Et Mod Tz 199 MeOCH2- Me Et EtcOCH2- COOH 200 MeOCHr Me Et EtcOCHr Tz 201 MeSCH2- Me Et EtcOCHr COOH 202 MeSCHz- Me Et EtcOCHr Tz 203 MeS- Me Et EtcOCHr COOH 204 MeS- Me Et EtcOCH2- Tz 205 MeOCH2- Me Et iPrcOCHr COOH 206 MeOCH2- Me Et iPrcOCHr Tz 207 MeSCH2- Me Et iPrcOCHr COOH 208 MeSCH2- Me Et iPrcOCH2- Tz 209 MeS- Me Et iPrcOCH2- COOH 210 MeS- Me Et iPrcOCHr Tz 211 EtS- Me Et iPrcOCH2- Tz 212 MeOCH2- Me Et l-(EtcO)Et COOH 213 MeOCH2- Me Et l-(EtcO)Et Tz 214 MeSCH2- Me Et l-(EtcO)Et COOH 215 MeSCH2- Me Et l-(EtcO)Et Tz 216 MeS- Me Et l-(EtcO)Et COOH -30-
ί
Tabela 1 tconO
Composto N° R’-X-R2- R3 R4 R5 R6' 217 MeS- Me Et l-(EtcO)Et Tz 218 MeOCH2- Me Et 1-(iPrcO)Et COOH 219 MeOCH2- Me Et l-(iPrcO)Et Tz 220 MeSCH2- Me Et l-(iPrcO)Et COOH 221 MeSCH2- Me Et l-(iPrcO)Et Tz 222 MeS- Me Et i-(iPrcO)Et COOH 223 MeS- Me Et l-(iPrcO)Et Tz 224 MeOCH2- Me Et Ft COOH 225 MeOCH2- Me Et Ft Tz 226 MeSCH2- Me Et Ft COOH 227 MeSCH2- Me Et Ft Tz 228 MeS- Me Et Ft COOH 229 MeS- Me Et Ft Tz
Dos compostos ilustrados anteriormente, os compostos preferidos são os Compostos N°. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 17, 18, 19, 20, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152 e 153; e os compostos mais preferidos são os Compostos N°. 1, 2, 3, 4, 17, 18, 19,20, 23,24, 25, 26, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115,116,117, 118,119, 120,121,122,123 e124.
Os compostos mais preferidos específicos são os Compostos N°.: 2. ácido 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-metoximetil-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]- fenil} metilimidazole-5 -carboxílico; 4. ácido 2-etoximetil-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fe- nil}metilimidazole-5-carboxílico; 26. ácido 2-etiltio-4-(l-hidroxi-1 -metiletil)-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}-metilimidazole-5 -carboxílico; 86. 4-(1-hidroxi-l-metiletil)-2-metoximetil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}- metilimidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo; 88. 2-etoximetil-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}me- tilimidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo; 94. 2-etiltio-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}metil- imidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo; 96. 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-metoximetil-1 - {4-[2-(tctrazol-5 -il)fcnil]fcnil} - metilimidazole-5 -carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo; 98. 2-etoximetil-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-1 - {4- [2-(tetrazol-5-il)feniI] fenil} me- tilimidazole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo; -32- k*.rfr {^x i 04. 2-etiltio-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il) fenil] fenil} metil-imidazole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-il)metilo; 106. 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-metoximetil-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)fenil] fenil} -metilÍmidazole-5-carboxilato de etoxicarboniloximetilo; 108. 2-etoximetil-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-1 - {4- [2-(tetrazol-5-il)fenil] fenil} me-tilimidazole-5-carboxilato de etoxicarboniloximetilo; 114. 2-etiltio-4-( 1 -hidroxi 1 -metiletil)-1 - {4- [2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}metil-imidazole-5-carboxilato de etoxicarboniloximetilo; 116- 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-metoximetil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}-metilimidazole-5-carboxilato de isopropoxicarboniloximetilo; 118. 2-etoximetil-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-1 - {4- [2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil} me- tilimidazole-5-carboxilato de isopropoxicarboniloximetilo e; 124. 2-etiltio-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}metil-imidazole-5-carboxiIato de isopropoxicarboniloximetilo; e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos do presente invento podem ser preparados por meio de uma multiplicidade de processos bem conhecidos na técnica para a preparação de compostos deste tipo. Por exemplo, eles podem ser preparados por meio de reacção de um composto de fórmula (II): -33-
Rla—X—R
COOR5a H OH (Π) (no qual: R2, R3, R4 e X são tal como anteriormente definido; R1a representa quando X representa um átomo de oxigénio: um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo tendo desde 3 até 6 átomos de carbono ou um grupo de fórmula R7CO-, onde R7 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono ou um grupo arilo tendo desde 6 até 10 átomos de carbono no anel; ou quando X representa um átomo de enxofre: um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo tendo desde 3 até 6 átomos de carbono, um grupo de protecção de mercapto ou o referido grupo de fórmula R7CO-; e R5a representa a um grupo de protecção de carboxi com um composto de fórmula
Róa m (III): -34- h*. t' C_->— (no qual Y representa a átomo de halogénio; e R6a representa um grupo carboxi protegido, um grupo tetrazol-5-ilo protegido, um grupo ciano, um grupo carbamoílo ou um grupo alquilcarbamoílo no qual a parte alquilo tem desde 1 até 6 átomos de carbono) de modo a originar um composto de fórmula (Ib):
(no qual Rla, R2, R3, R4, R5a, R6a e X são tal como anteriormente definido), e, se necessário, conversão de qualquer grupo representado por Rla ou R6a num grupo representado por R1 ou R6, respectivamente, e, facultativamente, remoção de qualquer grupo de protecção de carboxi, salificação e/ou esterificação do composto resultante.
Com mais pormenor, os compostos do presente invento podem ser preparados tal como mostrado nos Esquemas de Reacção que se seguem A, B e -35- n \ ^
Esquema de Reaccão A:
-36- ί/%*~
Esquema de Reaccão B: R3
-37-
/~S I L——u ( «-i
Esquema de Reacção C.:
Nas fórmulas anteriores: R1, R2, R3, R4, R5, R5a, R6, R6a, R7, X e Y são tal como anteriormente definido;
Rlb representa quando X representa um átomo de oxigénio, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono ou um grupo cicloalquilo tendo desde 3 até 6 átomos de carbono, ou quando X representa um átomo de enxofre, um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono grupo, um grupo cicloalquilo tendo desde 3 até 6 átomos de carbono ou um grupo de protecção de mercapto;
Rlc representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono ou um grupo cicloalquilo tendo desde 3 até 6 átomos de carbono; R8 representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono ou um grupo haloalquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono ou um grupo fenilo que é insubstituído ou é substituída por pelo menos um substituinte seleccionado a partir de átomos de halogénio, grupos alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono grupo e grupos nitro; M representa um metal alcalino.
Exemplos dos grupos de protecção de mercapto que podem ser representados por Rlb incluem: grupos aralquilo nos quais um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono (tais como um grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou t-butilo) é substituído por pelo menos um (e
«*ι -39- preferencialmente desde 1 até 3) grupos arilo. Os grupos arilo são grupos aromáticos carboxílicos tendo desde 6 até 10, preferencialmente 6 ou 10, átomos de carbono no anel, e são insubstituídos ou são substituídos por pelo menos um substituinte seleccionado a partir de átomos de halogénio, grupos alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono e grupos alcoxi tendo desde 1 até 4 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos aralquilo incluem os grupos difenilmetilo, bis(4-metilfenil)metilo, bis(4-metoxifenil)metilo e tritilo (i.e. trifenilmetilo), preferencialmente o grupo tritilo.
Exemplos de grupos de protecção de carboxi os quais são representado por R5a ou incluídos no grupo protegido representado por R6a incluem os grupos éster exemplificados anteriormente relativamente aos grupos que podem ser representados por R5.
Exemplos dos grupos de protecção de tetrazolilo que podem ser incluídos no grupo protegido representado por R6a incluem grupos aralquilo tal como definido anteriormente relativamente aos grupos de protecção de mercapto que podes ser incluídos em Rlb, tais como os grupos benzilo, difenilmetilo e tritilo, e preferencialmente o grupo tritilo.
Os grupos alquilo e cicloalquilo que podem ser representados por Rlb e Rlc são tal como definido e exemplificado anteriormente relativamente aos grupos correspondentes que podem ser representados por R1.
Exemplos de grupos alquilcarbamoílo que podem ser representados por R6a incluem grupos metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, propilcarbamoílo, butil-carbamoílo, t-butilcarbamoílo, pentilcarbamoílo, t-pentilcarbamoílo e hexilcarba-moílo, preferencialmente os grupos t-butilcarbamoílo e t-pentilcarbamoílo. -40-
Quando R7 representa um grupo alquilo, este pode ser, por exemplo, um grupo metilo, etilo, propilo, butilo, t-butilo, pentilo, t-pentilo ou hexilo, preferencialmente um grupo metilo ou etilo. Quando R7 representa um grupo arilo, este é um grupo aromático carbocíclico tendo desde 6 até 10, preferencialmente 6 ou 10, átomos de carbono no anel, que pode ser insubstituído ou substituído tal como definido anteriormente, na generalidade, por exemplo um grupo fenilo ou naftilo substituído ou insubstituído, preferencialmente um grupo fenilo. o
Quando R representa um grupo alquilo, este tem desde 1 até 6 átomos de carbono e pode ser qualquer dos grupos alquilo exemplificados anteriormente relativamente a R1, e é ainda mais preferencialmente um grupo metilo. Quando R8 representa um grupo haloalquilo, este tem desde 1 até 6 átomos de carbono e pode ser qualquer dos grupos haloalquilo exemplificados anteriormente relativamente a R5, por exemplo um grupo trifluorometilo, triclorometilo ou 2,2,2-tricloroetilo, preferencialmente um grupo trifluorometilo. Quando R8 representa um grupo fenilo, este pode ser insubstituído ou ele pode ser substituído por um átomo de halogénio, um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono ou um grupo nitro, e exemplos preferidos de tais grupos incluem os grupos fenilo, p-tolilo, p-clorofenilo, p-bromofenilo e p-nitrofenilo.
Exemplos dos átomos de halogénio que podem ser representados por Y incluem os átomos de cloro, bromo e iodo.
Exemplos dos metais alcalinos que podem ser representados por M incluem os átomos de lítio, sódio e potássio, dos quais preferimos os átomos de -41-
Esquema de Reaccgo A
Este Esquema de Reacção ilustra a preparação de compostos de fórmula (Ia).
Passo Al:
No Passo Al, pode ser preparado um composto de fórmula (IV) por meio de reacção de um composto de fórmula (lia) com um composto de fórmula (ΙΠ), normalmente e preferencialmente num solvente inerte e na presença de uma base. Não há restrição particular na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos, especialmente hidroeaibunetos aromáticos, tais como benzeno ou tolueno; cteres, tais como tetra-hidrofurano ou dioxano; álcoois, tais como metanol, etanol ou t-butanol; amidas, tais como N,N-dimetilacetamida, Ν,Ν-dimetilformamida ou N-metil-2-pirrolidinona; cetonas, tais como acetona ou metil-etil-cetona; nitrilos, tais como acetonitrilo; e sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido. Destes, preferimos as amidas, cetonas, nitrilos ou sulfóxidos. Não existe, de igual modo, restrição particular na natureza da base empregue nesta reacção, desde que ele não tenha efeito adverso sobre qualquer dos reagentes. Exemplos preferidos de bases que podem ser utilizadas incluem: carbonatos de metal alcalino, tais como carbonato de sódio ou carbonato de potássio; hidretos de metal alcalino, tais como hidreto de sódio, hidreto de -42- potássio ou hidreto de lítio; alcóxidos de metal alcalino, tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, t-butóxido de potássio ou metóxido de lítio; e hidrogenocarbonatos de metal alcalino, tais como hidrogenocarbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de potássio. Destes, preferimos os carbonatos de metal alcalino, hidretos de metal alcalino ou alcóxidos de metal alcalino. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. Em geral, achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -10°C até 100°C, mais preferencialmente desde 0°C até 80°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes, solvente e base empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas referidas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 16 horas, será habitualmente suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o composto desejado de fórmula (IV) pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Um procedimento de recuperação adequado compreende: remoção do solvente por destilação sob pressão reduzida; adição de água ao resíduo; extracção da mistura com um solvente orgânico imiscívcl com água, tal como acetato de etilo; secagem do extracto, por exemplo sobre sulfato de magnésio anidro; e, em seguida, remoção do solvente por destilação. Se necessário, o produto pode ser adicionalmente purificado através de meios convencionais, por exemplo, por meio de recristalização, ou por meio de várias técnicas de cromatografia, nomeadamente por meio de cromatografia de coluna. -43- h*.rh C{u\
Passo A2: O Passo A2 é facultativo, e compreende uma série de reacções qualquer um ou mais dos quais pode ser levada a cabo, se desejado:
Reacção A2(a): na qual os grupo de protecção de carboxi representado por R5a e incluídos em R6a podem ser desprotegidos selectivamente ou não selectivamente;
Reacção A2(b): na qual os grupos de protecção de tetrazolilo incluídos em R6a podem ser desprotegidos;
Reacção A2(c): na qual um grupo ciano, um grupo carbamoílo ou um grupo alquilcarbamoílo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono na parte alquilo podem ser convertidos num grupo tetrazolilo;
Reacção A2(d): na qual os grupo carboxi no composto no qual R5 representa um átomo de hidrogénio ou R6 representa um grupo carboxi podem estar protegidos;
Reacção A2(e): na qual o grupo de protecção de mercapto representado por Rlb pode ser desprotegido; e
Reacção A2(f): naqueles casos onde Rlb representa um átomo de hidrogénio, o grupo resultante hidroxi ou mercapto pode ser acilado.
Estas reacções podem ser levadas a cabo em qualquer ordem apropriada, e são descritas com mais pormenor a seguir. -44- A$-h*~rfr CL-—
Reaccão A2fa): A natureza da reacção empregue para a desprotecção do grupo de protecção de carboxi na reacção A2(a) irá, certamente, variar dependendo da natureza do grupo de protecção a ser removido, tal como é bem conhecido na técnica. A reacção pode ser levada a cabo utilizando procedimentos bem conhecidos no campo da química orgânica sintética.
Por exemplo, quando o grupo de protecção de carboxi é um grupo aralquilo, tal como um grupo benzilo, ele pode ser removido por meio de redução catalítica numa atmosfera de hidrogénio. A pressão de hidrogénio é preferencialmente desde 1 até 5 atmosferas. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não há restrição particular na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: álcoois, tais como metanol ou etanol; e ácido carboxílicos, tais como ácido acético. Qualquer catalisador habitualmente utilizado para redução catalítica pode igualmente ser utilizado nesta reacção. Exemplos incluem paládio sobre carvão vegetal e óxido de platina.
Quando o grupo de protecção de carboxi é um grupo t-butilo ou difenilmetilo, ele pode ser removido por meio de reacção com um ácido (preferencialmente um ácido mineral, tal como cloreto de hidrogénio ou ácido sulfurico, ou um ácido orgânico, tal como ácido trifluoroacético, ácido metanossulfónico ou ácido g-toluenossulfónico). A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não há restrição particular na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa -45-
h*· ίΉ C—I dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: álcoois, tais como metanol e etanol; éteres, tais como tetra-hidrofurano e dioxano; água; ou uma mistura de água e qualquer um ou mais dos solventes orgânicos anteriores. O resíduo éster pode ser removido por meio de uma reacção de hidrólise convencional, utilizando uma base, preferencialmente um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio; ou um carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de sódio ou carbonato dc potássio. Λ reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não há restrição particular na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: álcoois, tais como metanol e etanol; éteres, tais como tetra-hidrofurano e dioxano; água; ou uma mistura de água com qualquer um ou mais dos solventes orgânicos anteriores.
Estas reacções podem ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento, embora a temperatura de reacção preferida possa variar dependendo do método de dcsprotccção e da natureza do solvente. Contudo, em geral, achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 0°C até 100°C, mais preferencialmente desde cerca da temperatura ambiente até 60°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas referidas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 16 horas, será habitualmente suficiente. -46-
Depois da reacção ficar completa, o produto desejado pode ser
recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais, que irão depender da natureza da reacção de desprotecção. Por exemplo, quando a desprotecção é levada a cabo por meio de redução catalítica, o produto pode ser recuperado por meio de remoção do catalisador por filtração e, em seguida, remoção do solvente por destilação. Quando a desprotecção é levada a cabo utilizando um ácido, o produto pode ser recuperado por meio de recolha dos cristais que aparecem no sistema reaccional por meio de filtração ou outros meios adequados, ou por remoção do solvente por destilação. Quando a desprotecção é levada a cabo por meio de hidrólise alcalina, o produto pode ser recuperado por remoção do solvente por destilação, neutralização do resíduo com um ácido, e recolha dos cristais que aparecem no solvente aquoso; ou por meio de neutralização da mistura com um ácido, extracção do produto com um solvente orgânico imiscível com água, tal como acetato de etilo, e remoção do solvente por destilação. Se necessário, o produto pode ser adicionalmente purificado através de meios convencionais, por exemplo, por meio de recristalização, ou por meio de várias técnicas de cromatografia, nomeadamente por meio de cromatografia de coluna.
Os grupos de protecção incluídos em RSa e R6a podem ser selectivamente removidos por meio de selecção apropriada das condições de reacção.
Reaccão A2(bl: A natureza da reacção empregue para a desprotecção do grupo de protecção de tetrazolilo incluído no grupo protegido representado por R6a na reacção A2(b) irá, certamente, variar dependendo da natureza do grupo de -47- η I «-Λ protecção a ser removido, tal como é bem conhecido na técnica. A reacção pode ser levada a cabo utilizando procedimentos bem conhecidos no campo da química orgânica sintética.
Por exemplo, quando o grupo de protecção é um grupo tritilo, ele pode ser removido por meio de tratamento do composto protegido com um ácido. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não há restrição particular na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem água e solventes orgânicos, por exemplo: ácidos carboxílico, tais como ácido fórmico e ácido acético; éteres, tais como tetra-hidrofurano e dioxano; álcoois, tais como metanol e etanoí; e misturas de quaisquer dois ou ihais dos solventes anteriores.
Exemplos de ácidos que podem ser utilizados nesta reacção incluem: ácidos orgânicos carboxílicos e sulfónicos, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido metanossulfónico, ácido g-toluenossulfónico ou ácido trifluoroacético, e ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfurico ou ácido fosfónico. Destes, preferimos ácido acético, ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. Em geral, achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 0°C até 120°C, mais preferencialmente desde 10°C até 100°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja -48-
At efectuada sob as condições preferidas referidas anleriormente, um período de desde 30 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 16 horas, será hábitualmente suficiente.
Quando o grupo de protecção de tetrazolilo é um grupo benzilo ou difenilmetilo, ele pode ser removido pelo método de redução catalítica descrito anteriormente na reacção A2(a) relativamente à remoção de grupos aralquilo utilizados como grupos de protecção de carboxi, utilizando um catalisador tal como paládio ou óxido de platina.
Depois da reacção ficar completa, o produto desejado da reacção pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais, por exemplo, de uma maneira semelhante à descrita na reacção A2(a) no Esquema de Reacção A.
Reacção A2(c~): A conversão de um grupo ciano que pode ser representado por R6a num grupo tetrazolilo na reacção A2(c) pode ser efectuada por meio de qualquer dos seguintes três métodos. A2(c-l-lí Reacção com um azeto de metal alcalino A reacção pode ser levada a cabo por meio de reacção do composto ciano com um azeto de metal alcalino (tal como azeto de lítio, azeto de sódio ou azeto de potássio, preferencialmente azeto de sódio). A quantidade de azeto não é fundamental, embora prefiramos utilizar o azeto numa quantidade pelo menos equimolar no que respeita ao composto ciano. Uma quantidade adequada é desde 1 até 5 moles (mais preferencialmente desde 1 até 3 moles) do azeto por mole do composto ciano. A reacçao é normalmente e preferencialinenle efectuada na presença de um solvente. Não há restrição particular na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacçao ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: éteres, tais como dioxano e 1,2-dimetoxietano; álcoois, tais como metanol e etanol; amidas, tais como NvN-dimetilformamida e Ν,Ν-dimetilacetamida; e sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido. A reacçao é preferencialmente efectuada na presença de um haleto de amónio (tal como fluoreto de amónio, cloreto de amónio ou brometo de amónio, preferencialmente cloreto de amónio). A quantidade de haleto de amónio utilizado não é fundamental para o invento, embora prefiramos, geralmente, utilizar desde 0,5 até 2 moles, mais preferencialmente desde 1 até 1,2 moles de haleto de amónio por mole do composto ciano. A reacçao pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacçao precisa não é fundamental para o invento. Em geral, achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 70°C até 150°C, mais preferencialmente desde 90°C até 120°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas referidas anteriormente, um período de desde 10 horas até 7 dias, mais preferencialmente desde 1 dia alé 5 dias será habitualmente suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o produto pode ser recuperado por meio de adição de água e um solvente orgânico imiscível com água, tal como acetato de etilo, à mistura reaccional, separação da camada solvente orgânico resultante e remoção do solvente por destilação. Se necessário, o produto pode -50-ser adicionalmente purificado através de meios convencionais, por exemplo, por meio de recristalização, ou por meio de várias técnicas de cromatografia, nomeadamente por meio de cromatografia de coluna. A2ÍC-1-2) Reacção com um azeto trialquil- ou triaril-estânico
Esta reacção pode ser levada a cabo por meio de reacção, num primeiro passo, do composto ciano correspondente com um azeto trialquilestânico no qual cada grupo alquilo tem desde 1 até 6 átomos de carbono (preferencialmente azeto trimetilestânico ou azeto tributilestânico) ou um azeto triarilestânico (preferencialmente azeto trifenilestânico ou azeto tritolilestânico) de modo a formar um aducto estânico, que é, em seguida, tratado, num segundo passo, com um ácido, uma base ou um fluoreto de metal alcalino. A quantidade do azeto trialquil- ou triaril-estânico empregue não é fundamental, embora achemos, geralmente, ser conveniente utilizar pelo menos uma quantidade equimolar do azeto trialquil- ou triaril-estânico no que respeita ao composto ciano, preferencialmente desde 1 até 3 moles, mais preferencialmente desde 1 até 2 moles do azeto trialquil- ou triaril-estânico por mole do composto ciano. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não há restrição particular na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno e heptano; hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como cloreto de metíleno e clorofórmio; éteres, tais como dioxano e 1,2-dimetoxietano; ésteres, tal como acetato de etilo e acetato de butilo; amidas, tais como Ν,Ν-dimetilformamida e Ν,Ν-dimetilacetamida; e sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido). -51 - b*.rb Ο aducto estânico resultante é, em seguida, tratado com um ácido (preferencialmente ácido clorídrico ou ácido sulfurico), uma base (preferencialmente um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, um carbonato de metal alcalino, tais como carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou um hidrogenocarbonato de metal alcalino, tal como hidrogenocarbonato de sódio ou hidrogenocarbonato de potássio) ou um fluoreto de metal alcalino (preferencialmente fluoreto de sódio ou fluoreto de potássio). A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não há restrição particular na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre α reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: os solventes listados anteriormente para utilização no primeiro passo; álcoois, tais como metanol e etanol; água; e álcoois aquosos.
Estas reacções podem ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. Em geral, achamos conveniente levar a cabo a reacção do primeiro passo a uma temperatura de desde 60°C até 150°C, mais preferencialmente desde 80°C até 120°C. O tempo requerido para cada uma das reacções pode também variar largamente, dependendo dc muitos factorcs, nomeadamente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas referidas anteriormente, um período de desde 8 horas até 7 dias, mais preferencialmente desde 1 dia até 5 dias, será habitualmente suficiente. No segundo passo da reacção, uma temperatura de reacção adequada é normalmente cerca da temperatura ambiente, e a reacção ficará, geralmente, completa dentro de desde 30 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 hora até 6 horas. -52-
At h*.yb n
Depois da reacção ficar completa, o produto pode ser recuperado por meio de adição de água e um solvente orgânico imiscível com água (tal como acetato de etilo) à mistura reaccional, acidificação da camada aquosa com um ácido mineral (tal como ácido clorídrico), separação da camada solvente orgânico resultante e remoção do solvente por destilação. O produto pode, em seguida,, se necessário, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais, por exemplo, por meio de recristalização, ou por meio de várias técnicas de cromatografia, nomeadamente por meio de cromatografia de coluna. A2(c-1-31 Reaccâo com um halcto trialquil- ou triaril-estânico e um azeto de metal alcalino
Esta reacção pode ser conduzida por meio de reacção do correspondente composto ciano com um haleto trialquilestânico ou um haleto triarilestânico (preferencialmente cloreto trimetilestânico, cloreto trietilestânico, cloreto tributilestânico ou cloreto trifenilestânico) e um azeto de metal alcalino, em vez do azeto trialquilestânico ou azeto triarilestânico da reacção A2(c-l-2). Exemplos de azetos de metal alcalino adequados incluem azeto de sódio e azeto de lítio. As quantidades do haleto trialquil- ou triaril-estânico e do azeto de metal alcalino empregues não são fundamentais, embora achemos, geralmente, ser conveniente utilizar pelo menos uma quantidade equimolar do haleto trialquil- ou triaril-estânico e do azeto de metal alcalino no que respeita ao composto ciano, preferencialmente desde 1 até 3 moles, mais preferencialmente desde 1 até 2 moles, do haleto trialquil- ou triaril-estânico, e desde 1 até 3 moles, mais preferencialmente desde 1 até 2 moles, do azeto de metal alcalino por mole do composto ciano. A reacção é levada a cabo em dois passos, cada um dos quais pode ser efectuada de uma maneira semelhante à descrita anteriormente para a reacção A2(c-l-2). A conversão de um grupo alquilcarbamoílo ou carbamoílo representado por R6a num grupo tetrazolilo pode ser efectuada por meio da conversão, em primeiro lugar, do grupo alquilcarbamoílo ou carbamoílo num grupo ciano, e, em seguida, a conversão do grupo ciano num grupo tetrazolilo utilizando as reacções anteriores A2(c-1-1), A2(c-l-2) e A2(c-l-2). A conversão do grupo alquilcarbamoílo ou carbamoílo num grupo ciano pode ser conduzida por qualquer um dos seguintes dois métodos. A2(c-2-l)Reaccão com um agente de halogenacão. a fim de converter um grupo alquilcarbamoílo num grupo ciano
Esta reacção pode ser conduzida por meio de reacção do correspondente composto alquilcarbamoílo com um agente de halogenação, preferencialmente cloreto de oxalilo, oxicloreto de fósforo ou cloreto de tionilo. A quantidade do agente de halogenação empregue não é fundamental, embora achemos, geralmente, ser conveniente utilizar pelo menos uma quantidade equimolar do agente de halogenação no que respeita ao composto alquilcarbamoílo, preferencialmente desde 1 até 3 moles, mais preferencialmente desde 1 até 2 moles, do agente de halogenação por mole do composto alquilcarbamoílo. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não há restrição particular na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno e heptano; hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como cloreto de metileno e clorofórmio; éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano e dioxano; e ésteres, tal como acetato de etilo e acetato de butilo. -54- A reacç^o pode ler lugar ao longo de uma larga gama dc temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. Em geral, achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -10°C até 100°C, mais preferencialmente desde 0°C até 50°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas referidas anteriormente, um período de desde 10 minutos até 16 horas, mais preferencialmente desde 30 minutos até 6 horas, será habitualmente suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o produto pode ser recuperado através de meios convencionais. Por exemplo, um procedimento de recuperação adequado compreende: adição de uma solução aquosa Jxacamente básica, por exemplo uma solução aquosa de um hidrogenocarbonato de metal alcalino (preferencialmente hidrogenocarbonato de sódio), e um solvente orgânico imiscível com água, tal como acetato de etilo, à mistura reaccional; separação da camada solvente orgânico resultante; e remoção do solvente por destilação. O produto pode, em seguida,, se necessário, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais, por exemplo, por meio de recristalização, ou por meio de várias técnicas de cromatografia, nomeadamente por meio de cromatografia de coluna. A2fc-2-21 Reacção com um agente de desidratação a fim de converter um grupo carbamoflo num grupo ciano
Esta reacção pode ser conduzida por meio de reacção do correspondente composto carbamoílo com um agente de desidratação, preferencialmente anidrido de ácido, tal como anidrido acético, anidrido trifluoroacético, anidrido metanossulfónico ou anidrido trifluorometanossulfónico, ou cloreto de tionilo. A I. -55- reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não há restrição particular na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno, xileno e heptano; hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como cloreto de metileno e clorofórmio; éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano e dioxano; e ésteres, tal como acetato de etilo e acetato de butilo. A reacção é efectuada na presença de uma amina orgânica, preferencialmente trietilamina, piridina ou N-metilmorfolina. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. Em geral, achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -10°C até 100°C, mais preferencialmente desde 0°C até 50°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas referidas anteriormente, um período de desde 10 minutos até 16 horas, mais preferencialmente desde 30 minutos até 6 horas, será habitualmente suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o produto pode ser recuperado por meio de adição de uma solução aquosa fracamente básica (tal como uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio) e um solvente orgânico imiscível com água, tal como acetato de etilo, à mistura reaccional, separação da camada solvente orgânico resultante e remoção do solvente por destilação. O produto pode, em seguida, se necessário, ser adicionalmente purificado através de -56-
meios convencionais, por exemplo, por meio de recristalização, ou por meio de várias técnicas de cromatografía, nomeadamente por meio de cromatografia de coluna.
Reaccão A2(d): A reacção de protecção de carboxi na reacção A2(d) pode ser levada a cabo através de meios convencionais bem conhecidos no campo da química orgânica sintética.
Por exemplo, a reacção pode ser conduzida por meio de reacção do correspondente ácido carboxílico com um composto de fórmula R5a-Z (IX) (no qual: R5a é tal como definido anteriormente; e Z representa um átomo de halogénio, tal como um átomo de cloro, bromo ou iodo, ou um grupo de fórmula -0S03R5a, no qual R5a é tal como definido anteriormente), preferencialmente na presença de uma base. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não há restrição particular na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: amidas, tais como Ν,Ν-dimetilformamida ou Ν,Ν-dimetilacetamida; hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como cloreto de metileno ou 1,2-dicloroetano; cetonas, tais como acetona ou metil-etil-cetona; e nitrilos, tais como acetonitrilo. Destes, preferimos as amidas ou as cetonas.
Exemplos de bases que podem ser utilizadas incluem: carbonatos de metal alcalino, tais como carbonato de sódio e carbonato de potássio; hidrogenocarbonatos de metal alcalino, tais como hidrogenocarbonato de sódio e hidrogenocarbonato de potássio; hidretos de metal alcalino, tais como hidreto de lítio, hidreto de sódio e hidreto de potássio; e aminas terciárias, tais como trietilamina, N-metilmorfolina e di-isopropiletilamina. Destas, preferimos os carbonatos de metal alcalino ou as aminas terciárias.
As condições de reacção, incluindo a temperatura e o tempo de reacção, e o procedimento de recuperação são todos semelhantes aos descritos anteriormente no passo AI do Esquema de Reacção A.
Quando o grupo de protecção de carboxi a ser introduzido é um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, a reacção podem ser conduzida por meio de reacção do correspondente ácido carboxílico com um álcool tendo desde 1 até 6 átomos de carbono (tal como metanol, etanol, propanol ou hexanol) na presença de um catalisador ácido (tal como cloreto de hidrogénio ou ácido sulfurico), utilizando o álcool como solvente. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. Em geral, achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 0°C até 100°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas referidas anteriormente, um período de desde 1 hora até 24 horas será habitualmente suficiente. Altemativamente, tais grupos de protecção podem ser introduzidos por meio de tratamento do correspondente ácido carboxílico com um agente de halogenação (tal como pentacloreto de fósforo, cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo) num solvente inerte (preferencialmente um hidrocarboneto halogenado, tal como cloreto de metileno ou clorofórmio; um éter, tal como tetra-hidrofurano ou dioxano; ou um hidrocarboneto aromático, tal como benzeno ou tolueno) de modo a originar o correspondente haleto de ácido, e, em seguida, -58-reacção deste haleto de ácido com um álcool correspondente (quando de preparação do éster t-butflico, é desejável t-butóxido de potássio em lugar do álcool) na presença de uma base (por exemplo uma amina orgânica, tal como trietilamina). Estas reacções, de igual modo, podem ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. Em geral, achamos conveniente levar a cabo ambas as reacções a cerca da temperatura ambiente. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que as reacções sejam efectuadas sob as condições preferidas referidas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 5 horas será habitualmente suficiente para a primeira reacção, enquanto que um período de desde 30 minutos até 10 horas será habitualmente suficiente para a segunda reacção. O composto desejado pode ser recuperado através de meios convencionais, por exemplo, através de meios semelhantes aos descritos anteriormente no passo AI do Esquema de Reacção A.
Reaccao A2(el: A remoção do grupo de protecção de mercapto representado por Rlb na reacção A2(e) pode ser efectuada por meio de tratamento do composto protegido com um ácido (tal como ácido trifluoroacético ou uma mistura de ácido bromídrico e ácido acético) e pode ser conduzida de uma maneira semelhante à descrita anteriormente para a desprotecção de um grupo de protecção de carboxi com um ácido na reacção A2(a) descrita anteriormente.
Reacção A2(f): A acilação na reacção A2(f) pode ser conduzida por meio de reacção do composto onde Rlb representa um átomo de hidrogénio com: um haleto de aicanoílo tendo desde 2 até 6 átomos de carbono, por exemplo cloreto de acetilo, cloreto de propionilo, brometo de butirilo, cloreto de valerilo ou cloreto de hexanoílo; um anidrido misto de ácido, tal como um anidrido misto de ácido entre ácido fórmico e ácido acético; ou um anidrido de um ácido carboxílico tendo desde 2 até 6 átomos de carbono, tal como anidrido acético, anidrido propiónico, anidrido valérico ou anidrido hexanóico. A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não há restrição particular na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como cloreto de metileno e clorofórmio; ésteres, tal como acetato de etilo; e éteres, tais como tetra-hidrofurano e dioxano. A reacção é efectuada na presença de uma base, por exemplo uma amina orgânica terciária, tal como trietilamina, piridina, picolina, lutidina ou N,N-dietil-N-isopropilamina. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. Em geral, achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 0°C até 120°C, mais preferencialmente desde 0°C até 80°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas referidas anteriormente, um período de desde 1 hora até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 16 horas, será habitualmente suficiente. -60- Ái rn í
Depois da reacçao ficar completa, o produto da reacçâo pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais, por exemplo, de uma maneira semelhante à descrita para a recuperação do composto no passo AI do Esquema de Reacção A, descrito anteriormente.
Nesta reacção, a fim de acilar o grupo de fórmula Rlb-X-R2-, onde Rlb representa um átomo de hidrogénio, sem afectar o grupo hidroxi presente no substituinte na posição 4 no anel imidazole [isto é, no grupo de fórmula -C(OH)R3R4], preferimos que a reacção possa unicamente ser aplicada a compostos nos quais os grupos representados por R3 e R4 sejam grupos alquilo e quando o grupo hidroxi ou mercapto representado por R,b-X- está ligado a um átomo de carbono primário ou secundário [tais como -CH2- ou -CH(CH3)~] no grupo representado por R2.
Esquema de Reaccâo B
Neste Esquema de Reacção, é preparado um composto de fórmula (Ic), isto é, um composto de fórmula (Ia) no qual o grupo de representado por R1 representa um átomo de hidrogénio.
Passo Bl:
No Passo Bl, um composto de fórmula (VI) pode ser preparado por meio de reacção de um composto de fórmula (III) com um composto de fórmula (V). Esta reacção é essencialmente a mesma que, e pode ser levada a cabo utilizando os mesmos reagentes e condições de reacção que, a do Passo AI no Esquema de Reacção A, descrita anteriormente. -61-
Passo B2;
No Passo B2, um composto de fórmula (IVa) pode ser preparado por meio de reacção do composto de fórmula (VI) com um composto de fórmula R5aOM (VII). A quantidade do composto de fórmula (VTI) empregue nesta reacção não é fundamental, mas preferimos, geralmente, empregar pelo menos uma quantidade equimolar do composto de fórmula (VII) no que respeita ao composto de fórmula (VI). Mais preferencialmente, empregamos desde 1 até 3 moles, ainda mais preferencialmente desde 1 até 2 moles, do composto de fórmula (VII) por mole do composto de fórmula (VI). A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não há restrição particular na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: os álcoois representados pela fórmula R5aOH (na qual R5a é tal como definido anteriormente); éteres, tais como tetra-hidrofurano e dioxano; e hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como cloreto de metileno e clorofórmio. Pode ser empregue um único destes solventes orgânicos empregue, ou pode ser empregue uma mistura de quaisquer dois ou mais deles. Destes solventes, preferimos os álcoois ou os éteres. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento, embora a temperatura de reacção preferida vá depender da natureza dos compostos utilizados como materiais de partida. Em geral, achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -20°C até 80°C, mais preferencialmente desde -10°C até 40°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas referidas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 hora até 16 horas, será habitualmente suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o produto da reacção de fórmula (IVa) pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Uma técnica de recuperação adequada compreende: remoção do solvente por destilação sob pressão reduzida; adição de água e um solvente orgânico imiscível com água, tal como acetato de etilo, ao resíduo; separação da camada solvente orgânico contendo o composto desejado; secagem deste sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; e remoção do solvente por destilação. O produto pode, se necessário, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais, por exemplo, por meio de recristalização, ou por meio de várias técnicas de cromatografia, nomeadamente por meio de cromatografia de coluna.
Passo B3:
No Passo B3, um composto de fórmula (Ic) pode ser preparado a partir do composto de fórmula (IVa) de uma maneira semelhante à descrita anteriormente relativamente às reacções A2(a) até A2(d) no passo A2 do Esquema de Reacção A.
Esquema de Reaccão C
Neste Esquema de Reacção, é preparado um composto de fórmula (Id), isto é, um composto de fórmula (Ia) no qual R1 representa um grupo alquilo -63- , , ρ | nA.ro i <'i tendo desde 1 até 6 átomos de carbono ou um grupo cicloalquilo tendo desde 3 até 6 átomos de carbono.
Passo Cl:
No Passo Cl, é preparado um composto de fórmula (TVc) por meio de reacção de um composto de fórmula (IVb) com um composto de fórmula (XI) ou (Xla): (R8S02)20 (XI) ou R8S02Y (Xla) (no qual R8 e Y são tal como anteriormente definido) na presença de uma base. A quantidade do composto de fórmula (XI) ou (Xla) empregue nesta reacção não é fundamental, embora prefiramos empregar pelo menos uma quantidade equimolar do composto de fórmula (XI) ou (Xla) no que respeita ao composto de fórmula (IVb). Mais preferencialmente, empregamos desde 1 até 3 moles, ainda mais preferencialmente desde 1 até 2 moles, do composto de fórmula (XI) ou (Xla) por mole do composto de fórmula (IVb). A natureza da base empregue nesta reacção também não é fundamental, desde que ela não tenha efeito adverso sobre os reagentes, e qualquer base habitualmente utilizada numa reacção de sulfonilação deste tipo pode igualmente ser aqui empregue. Exemplos preferidos de bases que podem ser utilizadas incluem aminas orgânicas, tais como trietilamina, N.N-di-isopro-pil-N-etilamina, 4-dimetilaminopiridina, l,5-diazabiciclo[4,3,0]-5-noneno, 1,8- -64-
-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno e l,4-diazabiciclo[2,2,2]octano. Destas, preferimos, particularmente, trietilamina ou N,N-di-isopropil-N-etilamina. A quantidade da base empregue nesta reacção não é fundamental, embora prefiramos empregar pelo menos uma quantidade equimolar da base no que respeita ao composto de fórmula (IVb). Mais preferencialmente, empregamos desde 1 até 3 moles, ainda mais preferencialmente desde 1 até 2 moles, da base por mole do composto de fórmula (IVb).
A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presen-
ça de um solvente. Não há restrição particular na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno ou hexano; hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio; éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano ou dioxano; e ésteres, tal como acetato de etilo. Destes, preferimos os hidrocarbonetos halogenados ou os éteres. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento, embora a temperatura de reacção preferida vá depender da natureza dos compostos utilizados como materiais de partida. Em geral, achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -10°C até 80°C, mais preferencialmente desde 0°C até 50°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregues. -65-
Iq*. í —*-*- ( v-i
Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas referidas anteriormente, um período de desde 1 até 24 horas, mais preferencialmente desde 4 até 16 horas, será habitualmente suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o produto da reacção de fórmula (IVc) pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Uma técnica de recuperação adequada compreende: adição de água ao resíduo; extracção deste com um solvente orgânico imiscível com água, tal como acetato de etilo; secagem do extracto sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; e remoção do solvente por destilação. O produto pode, se necessário, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais, por exemplo, por meio de recristalização, ou por meio de várias técnicas de cromatografia, nomeadamente por meio de cromatografia de coluna.
Nesta reacção, a fim de sulfonilar o grupo de fórmula H-O-R2- sem afectar o grupo hidroxi presente no substituinte na posição 4 no anel imidazole [isto é, no grupo de fórmula -C(OH)R3R4], preferimos que a reacção possa unicamente ser aplicada a compostos nos quais os grupos representados por R3 e R4 sejam grupos alquilo e quando o grupo hidroxi está ligado a um átomo de carbono primário ou secundário [tais como -CH2- ou -CH(CH5)-] no grupo representado por R2.
Passo C2:
No Passo C2, um composto de fórmula (IVd) é preparado por meio de reacção do composto (IVc) com um composto de fórmula RlcXM (VIII). -66-
A quantidade do composto de fórmula (VIII) empregue nesta reacção não é fundamental, embora prefiramos empregar pelo menos uma quantidade equimolar do composto de fórmula (VIII) no que respeita ao composto de fórmula (IVc). Mais preferencialmente, empregamos desde 1 até 3 moles, ainda mais preferencialmente desde 1 até 2 moles, do composto de fórmula (VIII) por mole do composto de fórmula (IVc). A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não há restrição particular na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos, tais como benzeno, tolueno ou hexano; hidrocarbonetos halogenados, especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio; éteres, tais como éter dietílico, tetra-hidrofurano ou dioxano; álcoois, tais como metanol, etanol ou t-butanol [preferencialmente, quando o composto de fórmula (VIII) é um alcóxido de metal alcalino, o álcool correspondente a este alcóxido]; cetonas, tais como acetona ou metil-etil-cetona; amidas, tais como Ν,Ν-dimetilformamida ou Ν,Ν-dimetilacetamida; e sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido. Destes, preferimos OS éteres, álcoois, cetonas ou amidas. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento, embora a temperatura de reacção preferida vá depender da natureza dos compostos utilizados como materiais de partida. Em geral, achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -10°C até 120°C, mais «Ί, -67- preferencialmente desde 0°C até 100°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas referidas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 16 horas, será habitualmente suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o produto da reacção de fórmula (IVd) pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais, por exemplo, de uma maneira semelhante à descrita no passo AI no Esquema de Reacção A.
Passo C3:
No Passo C3, é preparado um composto de fórmula (Id) a partir do composto de fórmula (IVd) de uma maneira semelhante à descrita anteriormente relativamente às reacções A2(a) até A2(d) no passo A2 do Esquema de Reacção
Preparação de Materiais de Partida
Muitos dos materiais de partida utilizado nestas reacções são compostos bem conhecidos e outros podem ser preparados por meio de reacções bem conhecidas habitualmente empregues para compostos análogos. Os materiais de partida de fórmulas (lia) e (V) utilizados nos Esquemas de Reacção A e B podem ser preparados tal como ilustrado nos Esquemas de Reacção D até G como se segue: 68 η
Esauema de Reaccão D: r9—r2—C(OR10)3 (XII) "A/”’ NC CN (ΧΠΙ)
Passo E>1 R9—R2-<( Jf
Posso D2 N^CN H (XIV) N COOH * R9—R2-Ύ H (XV)
Passo D3 N-^COOR* R9_R2-/ | N-^V-r
/ H 'COORSa (XVI)
/'V Rlb_X_R2-<ζ I H COORia COORSa (XVIa)
Passo D4
Rlb—X—-R2— R3l'*4 ?ΝΎοη / Η COORSa (Ha) -69-
Esauema de Reaccão E:
R3 U*4 N. Pass0 K, Rlb—y—R2-/ V0H N' / COOH H (xvm)
Passo E3 R3
Esauema de Reaccão F: R'1 COORSa 1 Ν'^COOR3a
Posso F1
Ru
/ H
«-ç—1(TA» r-N COORSa COOR5a (XIX) R‘3 (XX) R« D co ψι N^/COOR5a
Posso F2 | J Y_ç—<r | /N'"TOOR5a R‘3 (XXI)
Posso F3 Rlc-X-M (VHI) R"
RlC- -KNI' R»2 / R«3 COORía
Posso F4 COORSa (XXII) R11 N^^COORSa Rlc—X—C—<ζ J Rl2 N^^coQRja H (XVTb) -71 - Esauema de Reaccão G: COOR5a
y-R2—T
Passo £1 r14_x_r2
i H N^^COOR51 (XVIc)
Passo £2 H· -X-R2-
RJ R4
N R7CO—X—R2—(
N / H OH COOR5a
COOR5a
N / H COOR5a (xxm)
Passo £3 (V)
Nas fórmulas anteriores:
Rlb, Rlc, R2, R3, R4, R5a, R7, X, Y e M são tal como anteriormente definido; R9 representa a átomo de halogénio, preferencialmente um átomo de cloro, bromo ou iodo, ou um grupo de fórmula Rlb-X- (onde Rlb e X são tal como anteriormente definido); R10 representa um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, preferencialmente um grupo metilo ou etilo; R11 e R12 são iguais ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo tendo desde 1 até 3 átomos de carbono, desde que o número total dos átomos de carbono nos átomos ou grupos representados por R11 e R12 seja 3 ou menos; R13 representa um grupo de protecção de imidazolilo; e R14 representa um grupo alcanoílo tendo desde 2 até 6 átomos de carbono.
Exemplos de grupos de protecção de imidazolilo que podem ser representados por R13 incluem: grupos aralquilo nos quais um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono é substituído por pelo menos um (preferencialmente desde 1 até 3) grupos arilo, em que eles próprios podem ser facultativamente substituídos por pelo menos um grupo nitro ou grupo alcoxi tendo desde 1 até 4 átomos de carbono, por exemplo os grupos benzilo, g-nitro-benzilo, g-metoxibenzilo, difenilmetilo e tritilo; e grupos alcoximetilo, nos quais a parte alcoxi tem desde 1 até 4 átomos de carbono, tais como os grupos metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo e butoximetilo. Destes, preferimos os -73-
grupos benzilo, p-nitrobenzilo, g-metoxibenzilo, tritilo, metoximetilo c etoximc-tilo, mais preferencialmente os grupos benzilo ou tritilo.
Esquema de Reacção D
Esquema de Reacção D consiste na preparação de um composto de fórmula (lia).
Passo Dl:
No Passo Dl, é preparado um imidazole-4,5-dicarbonitrilo de fórmula (XIV) por meio de reacção um compostos ortoéster de fórmula (XII) com diaminomaleonitrilo de fórmula (XIII), reacção essa que pode ser levada a cabo através de um método convencional [tal como o de R. W. Begland et al., J. Org. Chem., 39, 2341 (1974)]. Nesta reacção, um composto ortoéster de fórmula (XII) é feito reagir com diaminomaleonitrilo num solvente inerte. Não há restrição particular na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolucno ou xileno; hidrocarbonetos halogenados, tais como 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono; éteres, tais como tetra-hidrofurano e dioxano; e nitrilos, tais como acetonitrilo. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. Em geral, achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 50°C até 180°C, mais preferencialmente desde 80°C até 150°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, -74- dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas referidas anteriormente, um período de desde 1 até 24 horas, mais preferencialmente desde 2 até 10 horas, será habitualmente suficiente. O produto da reacção de fórmula (XTV) pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de recolha por meio de filtração dos cristais que aparecem ou por remoção do solvente por destilação. Se necessário, o produto pode scr adicionalmente purificado através de meios convencionais, por exemplo, por meio de recristalização, ou por meio de várias técnicas de cromatografia, nomeadamente por meio de cromatografia de coluna.
Passo D2: O Passo D2 consiste na preparação de um composto de fórmula (XV) por meio de aquecimento do composto de fórmula (XIV) sob refluxo durante um período adequado, por exemplo desde 1 até 20 horas (mais preferencialmente desde 3 até 17 horas), na presença de um ácido mineral aquoso, tal como ácido clorídrico aquoso, ácido sulfurico aquoso ou ácido nítrico aquoso. O produto da reacção de fórmula (XV) pode ser recuperado por meio de recolha dos cristais que se depositam após arrefecimento por meio de filtração ou por remoção do solvente por destilação.
Passo D3;
Passo D3 consiste na preparação de um composto de fórmula (XVI) por meio de protecção do grupo carboxi do composto de fórmula (XV). Esta reacção é essencialmente a mesma que a da, e pode ser levada a cabo de uma maneira semelhante à descrita na, reacção A2(d) no passo A2 do Esquema de Reacção A descrita anteriormente.
Passo D4:
No Passo D4, um composto de fórmula (lia) é preparado por meio de reacção de um composto de fórmula (XVIa), que é um composto de fórmula (XVI) onde R9 representa um grupo de fórmula Rlb-X- (no qual R,b e X são tal como anteriormente definido), com reagentes de Grignard de fórmulas (XXV) e (XXVa): R3a-Mg-Y (XXV) R4a-Mg-Y (XXVa) (nas quais Y é tal como definido anteriormente e R3a e R4a são iguais ou diferentes e representam, cada um, um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono). O composto de fórmula (lia) onde R3 e R4 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono é preparado por meio de reacção do composto de fórmula (XVIa) com aproximadamente 2 moles do reagente de Grignard de fórmula (XXV) e, em seguida, com o reagente de Grignard de fórmula (XXVa). De igual modo, o composto de fórmula (lia) onde R3 e R4 são o mesmo grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono é preparado por meio de reacção do composto de fórmula (XVIa) com aproximadamente 3 moles ou mais (preferencialmente desde 3 até 4 moles) do reagente de Grignard de fórmula (XXV) ou (XXVa). A reacção entre o composto de fórmula (XVIa) e o reagente de -76-
Grignard é normalmente e preterencialmente efectuada na presença de um solvente. Não há restrição particular na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos, tais como hexano ou tolueno; éteres, tais como tetra-hidrofurano ou éter dietílico; e hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno. Destes, preferimos os éteres ou os hidrocarbonetos halogenados. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. Em geral, achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde -50°C até 100°C, mais preferencialmente desde -10°C até 50°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas referidas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 16 horas, será habitualmente suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o produto desejado de cada reacção pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais. Uma técnica de recuperação adequada compreende: adição de água ou uma solução aquosa de cloreto de amónio à solução reaccional; agitação da mistura resultante à temperatura ambiente; remoção da matéria insolúvel, se presente, por filtração; extracção da mistura com um solvente orgânico imiscível com água, tal como acetato de etilo; lavagem do extracto com água; secagem do extracto sobre um agente de secagem, tal como sulfato de magnésio anidro; e remoção do solvente por destilação. O produto pode, se necessário, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais, por exemplo, por meio de recristalização, ou por meio de várias técnicas de cromatografia, nomeadamente por meio de cromatografia de coluna.
Esquema de Reaccão E O Esquema de Reacção E proporciona um método alternativo de preparação do composto de fórmula (lia).
Passo El:
No Passo El, é preparado um composto de fórmula (XVII) por meio de reacção de um composto de fórmula (XlVa), que é um composto de fórmula (XTV) onde R9 representa um grupo de fórmula R,b-X- (no qual Rlb e X são tal como anteriormente definido), com reagentes de Grignard de fórmulas (XXV) e (XXVa). Esta reacção é essencialmente a mesma que a descrita no, e pode ser levada a cabo de uma maneira semelhante à descrita no, passo D4 do Esquema de Reacção D descrito anteriormente. O composto de fórmula (XVII) onde R3 e R4 são iguais ou diferentes e representam, cada um, um grupò alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono é preparado por meio de reacção do composto de fórmula (XlVa) com aproximadamente 2 moles do reagente de Grignard de fórmula (XXV) e, em seguida com o reagente de Grignard de fórmula (XXVa). O composto de fórmula (XVII) onde R3 e R4 são o mesmo grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono é preparado por meio de reacção do composto de fórmula (XVIa) com aproximadamente 3 ou mais moles do reagente de Grignard de fórmula (XXV) ou (XXVa).
Passo E2:
No Passo E2 é preparado um composto de fórmula (XVIII) por meio de hidrólise do grupo ciano do composto de fórmula (XVII) com um álcali ou um ácido. A hidrólise com um álcali pode ser levada a cabo por meio de reacção do composto de fórmula (XVII) com um base (preferencialmente um hidróxido de metal alcalino tais como hidróxido de íítio, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio) num solvente inerte (preferencialmente um álcool, tal como metanol ou etanol; um éter, tais como tetra-hidrofurano ou dioxano; água; ou uma mistura de água e qualquer um ou mais dos solventes orgânicos anteriores). A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. Em geral, achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 0°C até 120°C, mais preferencialmente desde 20°C até 100°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas referidas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 hora até 16 horas, será habitualmente suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o produto pode ser recuperado por meio de uma procedimento de recuperação convencional, por exemplo como se segue: neutralização da mistura reaccional com um ácido mineral, tal como ácido clorídrico; recolha dos cristais que aparecem no sistema reaccional por -79-
meio de filtração, ou remoção do solvente por destilação. Um procedimento de recuperação alternativo compreende: adição de água e um solvente orgânico imiscível com água à mistura reaccional neutralizada; separação da camada orgânica; lavagem da camada orgânica com água e, em seguida, secagem; e remoção do solvente por destilação. Se necessário, o produto pode ser adicionalmente purificado através de meios convencionais, por exemplo, por meio de recristalização, ou por meio de várias técnicas de cromatografia, nomeadamente por meio de cromatografia de coluna. A hidrólise com um ácido pode ser levada a cabo de uma maneira semelhante à descrita no passo D2 do Esquema de Reacção D descrito anteriormente.
Passo E3:
No Passo E3, um composto de fórmula (lia) é preparado por meio de protecção do grupo carboxi no composto de fórmula (XVIII). Esta reacção é essencialmente a mesma que a da, e pode ser levada a cabo de uma maneira semelhante à descrita na, reacção A2(d) no Passo A2 do Esquema de Reacção A descrito anteriormente.
Esquema de Reacção F O Esquema de Reacção F consiste num método alternativo de preparação de um composto de fórmula (XVIb), que é um composto de fórmula (XVI) onde R9 representa um grupo de fórmula Rlc-X- (no qual Rlc e X são tal como anteriormente definido) e R2 representa um grupo de fórmula -C(Rn)(R12)-(no qual R11 e R12 são tal como anteriormente definido e preferencialmente R11 e R12 são ambos átomos de hidrogénio).
Passo Fl:
No Passo Fl, um composto de fórmula (XX) é preparado por meio de desprotecção do grupo imidazolilo do composto de fórmula (XIX).
Esta reacção pode ser levada a cabo por meio de reacção de um composto de fórmula (XIX) com um composto de fórmula (XXVI): R13-Y (XXVI) (no qual R13 e Y são tal como anteriormente definido). A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não há restrição particular na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno ou clorofórmio; éteres, tais como tetra-hidrofurano ou dioxano; amidas, tais como N.N-dimetilformamida ou Ν,Ν-dimetilacetamida; e cetonas, tais como acetona ou metil-etil-cetona. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. Em geral, achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 0°C até 120°C, mais preferencialmente desde 20°C até 80°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas referidas anteriormente, um período de -81 -desde 1 até 24 horas, mais preferencialmente desde 3 até 8 horas, será habitualmente suficiente. O produto da reacção de fórmula (XX) pode ser recuperado por meio de adição de água à mistura reaccional, extracção da mistura com um solvente orgânico imiscível com água, lavagem do extracto com água, sua secagem, e remoção do solvente por destilação. O produto pode, se necessário, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais, por exemplo, por meio de recristalização, ou por meio de várias técnicas de cromatografia, nomeadamente por meio de cromatografia de coluna.
Passo F2:
No Passo F2, um composto de fórmula (XXI) é preparado por meio de halogenação do composto de fórmula (XX).
Esta reacção pode ser levada a cabo por meio de reacção do composto de fórmula (XX) com um agente de halogenação (preferencialmente N-clorossuccinimida, N-bromossuccinimida, N-iodossuccinimida ou 1,3-dibro-mo-5,5-dimetil-hidantoína). A reacção é normalmente e preferencialmente efec-tuada na presença de um solvente. Não há restrição particular na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos halogenados, tais como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano e tetracloreto de carbono. A reacção é efectuada na presença de um catalisador, preferencialmente peróxido de benzoílo ou azobisisobutironitrilo. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de -82- h*. temperaturas, e a temperatura de reacção precisa nao é fundamental para o invento. Em geral, achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 0°C até 100°C, mais preferencialmente desde 20°C até 80°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas referidas anteriormente, um período de desde 10 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 30 minutos até 16 horas, será habitualmente suficiente.
Se desejado, a reacção pode ser notavelmente acelerada levando-a a cabo sob a irradiação de uma lâmpada de tungsténio. O produto da reacção de fórmula (XXI) pode ser recuperado por meio de lavagem da mistura reaccional com água, secagem sobre um agente de secagem, tais como sulfato de magnésio anidro, e remoção do solvente por destilação. O produto pode, se necessário, ser adicionalmente purificado através de meios convencionais, por exemplo, por meio de recristalização, ou por meio de várias técnicas de cromatografia, nomeadamente por meio de cromatografia de coluna.
Passo F3:
No Passo F3, é preparado um composto de fórmula (XXII) por meio de reacção do composto de fórmula (XXI) com um composto de fórmula (VIII). Esta reacção é essencialmente a mesma que a do, e pode ser levada a cabo de uma maneira semelhante à descrita no, Passo C2 do Esquema de Reacção C.
Passo F4:
No Passo F4, é preparado um composto de fórmula (XVIb) por meio de desprotecção do grupo de protecção de imidazolilo no composto de fórmula (XXII). A reacção empregue para remover o grupo de protecção irá variar dependendo da natureza do grupo de protecção, embora todos os métodos sejam bem conhecidos em química orgânica sintética.
Por exemplo, quando o grupo de protecção de imidazolilo é um grupo tritilo ou alcoximetilo, ele pode ser removido por meio de reacção do composto protegido com um ácido (preferencialmente um ácido mineral, tal como cloreto de hidrogénio ou ácido sulfórico, ou um ácido orgânico, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido trífluoroacético, ácido metanossulfónico ou ácido g-toluenossulfónico). A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não há restrição particular na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: álcoois, tais como metanol ou etanol; éteres, tais como tetra-hidrofurano ou dioxano; ácidos gordos, tais como ácido acético; água; ou uma mistura de água e qualquer um ou mais dos solventes orgânicos anteriores. A reacção pode ter lugar ao longo de uma larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. Em geral, achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 0°C até 120°C, mais preferencialmente desde 10°C até 100°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja -84- c efectuada sob as condições preferidas referidas auteiiormente, um período de desde 30 minutos até 24 horas, mais preferenciahnente desde 1 hora até 16 horas, será habitualmente suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o produto pode ser recuperado
através de meios convencionais. Por exemplo, um procedimento de recuperação adequado compreende: remoção do solvente por destilação e purificação do produto, por exemplo, por meio de recristalização; ou neutralização da mistura reaccional com um solução aquosa fracamente básica, tal como uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio, extracção da mistura com um solvente orgânico imiscível com água, e remoção do solvente por destilação. Se necessário, o produto pode ser adicionalmente purificado através de meios convencionais, por exemplo, por meio de recristalização, ou por meio de várias técnicas de cromatografia, nomeadamente por meio de cromatografia de coluna.
Quando o grupo de protecção de imidazolilo é um grupo aralquilo,
tal como um grupo benzilo, g-nitrobenzilo ou difenilmetilo, ele pode ser removido por meio de reacção de uma reacção semelhante à descrita na reacção
de redução catalítica da reacção A2(a) no Passo A2 do Esquema de Reacção A descrito anteriormente. Nesta reacção, a reacção pode, muitas vezes, ser acelerada por meio da adição de desde 1 até 3 moles de ácido clorídrico aquoso ou ácido p-toluenossulfónico ao sistema reaccional.
Esquema de Reacção G
No Esquema de Reacção G, é preparado um composto de fórmula (V). -85-
Passo Gl:
No Passo Gl, é preparado um composto de fórmula (XXIII) por meio de reacção de um composto de fórmula (XVIc), que é um composto de fórmula (XVI) onde R9 representa a átomo de halogénio, com um composto de fórmula (XXVII): R,4-X-M (XXVII) (no qual R14, X e M são tal como anteriormente definido). A reacção é normalmente e preferencialmente efectuada na presença de um solvente. Não há restrição particular na natureza do solvente a ser empregue, desde que ele não tenha efeito adverso sobre a reacção ou sobre os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de solventes adequados incluem: amidas, tais como Ν,Ν-dimetilformamida ou Ν,Ν-dimetilacetamida; e cetonas, tais como acetona ou metil-etil-cetona. A reacção pode ter lugar ao longo de lima larga gama de temperaturas, e a temperatura de reacção precisa não é fundamental para o invento. Em geral, achamos conveniente levar a cabo a reacção a uma temperatura de desde 0°C até 120°C, mais preferencialmente desde 20°C até 80°C. O tempo requerido para a reacção pode também variar largamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes e solvente empregues. Contudo, desde que a reacção seja efectuada sob as condições preferidas referidas anteriormente, um período de desde 30 minutos até 24 horas, mais preferencialmente desde 1 até 16 horas, será habitualmente suficiente.
Depois da reacção ficar completa, o produto da reacção de fórmula (XXIII) pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais, por exemplo, de uma maneira semelhante à descrita no Passo AI do Esquema de Reacção A descrito anteriormente.
Passo G2:
No Passo G2, é preparado um composto de fórmula (XXIV) por meio de reacção de um composto de fórmula (XXIII) com reagentes de Grignard de fórmulas (XXV) e (XXVa). Esta reacção é essencialmente a mesma que a do, e pode ser levada a cabo de uma maneira semelhante à descrita no, Passo D4 do Esquema de Reacção D descrito anteriormente.
Passo G3:
No Passo G3, um composto de fórmula (V) é preparado por meio de acilação de um composto de fórmula (XXIV). Esta reacção pode ser levada a cabo utilizando um haleto de arilcarbonilo (tal como cloreto de benzoílo, cloreto de p-metilbenzoíio, cloreto de p-metoxibenzoílo, cloreto de p-clorobenzoílo ou cloreto de nafitoílo) ou um haleto de alcanoílo ou anidrido de ácido, tal como descrito na reacção A2(f) no Passo A2 do Esquema de Reacção A descrito anteriormente. O produto desta reacção pode ser recuperado a partir da mistura reaccional através de meios convencionais, por exemplo tal como descrito no Passo A2(f) do Esquema de Reacção A anterior.
Os compostos do presente invento apresentam um efeito inibidor excelente contra a elevação da pressão sanguínea induzida por angiotensina II e são, portanto, extremamente úteis para a prevenção ou tratamento de doenças circulatórias como fármaco hipotensivo ou fármaco terapêutico para doenças cardiovasculares. A sua actividade biológica foi determinada através da experiência que se segue.
Avaliação de actividade bloqueadora do receptor de AII por inibição da resposta pressora a angiotensina II. A actividade biológica de cada composto foi avaliada determinando a dose requerida para inibir a resposta pressora a angiotensina II intravenosa em cinquenta por cento (DI5o) em ratazanas. Ratazanas macho Wister-Imamichi, pesando cada uma 300 a 400 g, foram anestesiadas por injecção intraperitoneal de 100 mg/kg de tiobutabarbital de sódio [Inactin (nome comercial)] e foram inseridas duas cânulas: uma na artéria femoral para medir a pressão sanguínea e a outra na veia femoral para injecção de fármacos. Foram administrados intravenosamente cinquenta ng/kg de angiotensina II com intervalos de cerca de 10 minutos, e foi observada a elevação da pressão sanguínea (normalmente cerca de 50 mmHg). Depois de serem obtidas respostas pressoras constantes a angiotensina II, foi administrado intravenosamente um composto de teste. Dois minutos mais tarde, foi de novo injectada angiotensina II, e foi estimado o efeito inibidor do composto de teste. As inibições em percentagem da resposta pressora a angiotensina II por aumento progressivo do composto de teste foram utilizadas para calcular o valor de DI50. A angiotensina II foi utilizada neste teste dissolvida em albumina de soro bovino (BSA) a 0,5 % e os compostos de teste foram dissolvidos em dimetilsulfóxido a 100% (DMSO). A Tabela 2 mostra os valores de DI50 deste modo determinados.
Os compostos do invento são identificados daqui em diante pelo número de um dos Exemplos que se seguem que ilustram a sua preparação.
Tabela 2
Composto de teste (Composto do Exemplo N°.) DIS0 (mg/kg, i.v.) 2 0,0066 6 0,0059 10 0,016 14 0,074 22 0,025 25 0,026 27 0,019
Os compostos do presente invento podem ser administrados, por exemplo, oralmente na forma de comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, xaropes ou outros, ou parentericamente por injecção, supositórios ou outros. Estas preparações farmacêuticas podem ser produzidas da maneira convencional utilizando os adjuvantes geralmente conhecidos na técnica, tais como excipientes, ligantes, agentes desintegrantes, lubrificantes, estabilizadores, correctores e semelhantes. Embora a dosagem possa variar dependendo dos sintomas e idade do paciente, da natureza e gravidade da doença e da via e maneira de administração, no caso de administração oral a um paciente humano adulto, os compostos do presente invento podem normalmente ser administrados numa dosagem diária total de desde 1 até 1000 mg, preferencialmente desde 5 até 300 mg, quer numa só dose, quer em doses divididas, por exemplo duas ou três vezes ao dia; no caso de injecção intravenosa, uma dosagem de desde 0,1 até 100 mg, preferencialmente desde 0,5 até 30 mg, pode ser administrada entre uma até três -89-
I «a O invento é ainda ilustrado pelos Exemplos que se seguem, os quais demonstram a preparação de vários dos compostos do invento. A preparação de certos materiais de partida utilizados nestes Exemplos é mostrada nas Preparações subsequentes. EXEMPLO 1 4-(l-Hidroxi-l-metiletiD-2-metoximetiI-l-|4-r2-(tetrazol-5-infeniH-feniUmetil-imidazole-5-carboxilato de metilo lía) 4-('l-Hidroxi-l-metiletilV2-metoximetil-l-í4-r2-('tritiltetrazo1-5-ilifenil]-fenillmetilimidazole-5-carboxilato de metilo 194 mg de t-butóxido de potássio foram adicionados, enquanto se arrefecia com gelo, a uma solução de 359 mg de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-meto-ximetilimidazole-5-carboxilato de metilo [preparado como descrito na Preparação l(v)] em 5 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida, e a mistura resultante foi agitada durante 15 minutos. Ao fim deste tempo, foi adicionada uma solução de brometo de l,32g de 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]benzilo em 10 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida. A mistura foi, em primeiro lugar, agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e, em seguida, a 50°C durante um período adicional de tempo de 2 horas. A mistura reaccional foi, em seguida, misturada com água e extraída com acetato de etilo. O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura de hexano e acetato de etilo 1:2 em volume como eluente, de modo a originar 848 mg do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que funde a 120-137°C (com decomposição).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 1,64 (6H, singeleto); 3,29 (3H, singeleto); 3,63 (3H, singeleto); 4,36 (2H, singeleto); 5,49 (2H, singeleto); 5,56 (1H, singeleto); 6,76 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 6,95 (6H, dupleto, J = 7 Hz); 7,09 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,23-7,53 (12H. multipleto); 7,89 (1H, dupleto, J = 7 Hz). l_(b) 4-11 -Hidroxi-1 -metiletilV2-metoximetil-l - (4-r2-ftetrazol-5-iDfenil1fe- niHmetilimidazole-5-carboxilato de metilo 705 mg de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-metoximetil-l-{4-[2-(tritilte-trazol-5-il)fenil]-fenil}metí1imidazole-5-carboxilato de metilo [preparado como descrito no passo (a) anterior] foram dissolvidos em 10 ml de uma solução aquosa a 25% de ácido acético, e a mistura foi agitada a 60°C durante 4 horas. Ao fim deste tempo, foram adicionados 10 ml de água, enquanto se arrefecia com gelo, e o álcool tritílico que apareceu, sob a forma de cristais, foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado por meio de destilação sob pressão reduzida, e, em seguida, o ácido acético e água foram removidos por destilação, sob a forma de misturas azeotrópicas com benzeno, de modo a originar 460 mg do composto em epígrafe, sob a forma de um pó amorfo.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 1,54 (6H, singeleto); 3,34 (3H, singeleto); 3,75 (3H, singeleto); 4,45 (2Η, singeleto); 5.54 (2H, singeleto); 6,89 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,09 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,42-7,62 (3H, multipleto); 7,93 (1H, dupleto, J = 7 Hz). EXEMPLO 2 4-f 1 -HIdroxi-1 -metiletilV 2-metoximetil-l -14-12-(tetrazol-5-ififeni!l -fenill metilimidazole-5-ácido carboxflfco
Uma solução de 462 mg de 4-(l-hidroxi-l-metiletíl)-2-metoxi-metil-1- {4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato metilo de [preparado como descrito no Exemplo l(b)] em 4 ml de uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. Ao fim deste tempo, a matéria insolúvel foi removida por filtração, foram adicionados e 4 ml de uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico ao filtrado. O pó cristalino resultante foi, em seguida, recolhido por meio de filtração, de modo a originar 338 mg do composto em epígrafe, que funde a 187°C (com decomposição a 192-195°C).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (dimetilsulfóxido hexadeuterado), δ ppm: 1.54 (6H, singeleto); 3,20 (3H, singeleto); 4,42 (2H, singeleto); 5,63 (2H, singeleto); 6,96 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,05 (2Η, dupleto, J = 8 Hz); 7,52-7,70 (4H,multipleto). EXEMPLO 3 4-(l-Hidroxi-l-metiletiO-2-metoximetil-l-í4-f2-(tctrazoI-5-il)íenHlfenil}metili midazole-5-carboxilato de i5-metiI-2-oxo-l,3-dioxolen-4-iDnietilo 3 fal 4-C1 -Hidroxi-1 -metiletilV2-metoximetil- 1-Ι4-Γ 2-ftritiltetrazol-5-il)fenil1-fcnil>meti1iir>idazole-5-carboxilato do (5-metil-2-oxo-1 .3-dioxolen-4-iltmetilo 15 ml de uma solução aquosa contendo 243 mg de mono-hidrato de hidróxido de lítio foram adicionados, enquanto se arrefecia com gelo, a uma solução de 2,72g de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-metoximetil-l-{4-[2-(tritiltetra-zol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de metilo [preparado como descrito no Exemplo l(a)] em 33 ml de dioxano, e a mistura resultante foi agitada a 5-10°C durante 16 horas. Ao fim deste tempo, foi adicionado um pequeno pedaço de neve carbónica à solução reaccional, e a solução reaccional foi concentrada por meio de destilação sob pressão reduzida até um volume de cerca de 15 ml. O concentrado foi misturado com acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e agitado. A mistura reaccional resultante foi extraída com acetato de etilo, e o extracto foi seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida, de modo a originar um sal vítreo de 4-(l-hidroxi-1-metiletiI)-2-meto-ximetil-l-{4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]fenÍl}metiIimidazole-5-carboxilato lítio de. A totalidade deste produto foi dissolvida em 25 ml de N,N-dimetilacetamida, e foram adicionados 533 mg de carbonato de potássio à solução resultante, após o que foi adicionada uma solução de 1,13g de 4-clorometil-5-metil-2-oxo-l,3--dioxoleno (grau de pureza: 74%) em 5,6 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida, gota a gota, à mistura, enquanto se arrefecia com gelo. A mistura foi, cm seguida, agitada a 50°C durante 3 horas, após o que foi diluída com acetato de etilo e água. A mistura foi, em seguida, extraída com acetato de etilo, e o extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo cristalino resultante foi lavado com éter dietílico, de modo a originar 2,70g do composto em epígrafe, que funde a 144-146°C (com decomposição).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 1,63 (6H, singeleto); 1,98 (3H, singeleto); 3,29 (3H, singeleto); 4,37 (2H, singeleto); 4,72 (2H, singeleto); 5,42 (1H, singeleto); 5,47 (2H, singeleto); 6,70 (2H, dupleto, J = 8,5 Hz); 6,96 (6H, dupleto, J = 8,5 Hz); 7,09 (2H, dupleto, J = 8,5 Hz); 7,24-7,55 (12H, multipleto); 7,88 (1H, dupleto, J = 7 Hz). 3fb) 4-tl-Hidroxi- l-metiletill-2-metoximetil-1-14-í2-(tetrazol-5-iDfenil1fe-nil}metilimidazole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1.3-dioxolen-4-iDmetilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo l(b), mas destritilando 2,5g de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-metoximetil-l-{4--[2-(tritiltetrazol-5-il)-fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo--l,3-dioxolen-4-il)metilo [preparado como descrito no passo (a) anterior] com uma solução aquosa a 25% v/v de ácido acético, foram obtidos 916 mg do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que funde a 138-140°C. Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), 5 ppm: 1,64 (6H, singeleto); 2,21 (3H, singeleto); 3,30 (3H, singeleto); 4,44 (2H, singeleto); 5,01 (2H, singeleto); 5,60 (3H, singeleto); 6,83 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,11 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,43-7,64 (3H, multipleto); 7,89 (1H, dupleto, J = 8,5 Hz). EXEMPLO 4 4-(l-Hidroxi-l-metiletir)-2-metoximetil-l-{4-í2-(tetrazol-5-iDfenill-fenil)metilimidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo 4( al 4-( 1 -Hidroxi-1 -metiletil)-2-metoximetil-1-14-r2-<'tritiltetrazol-5-il)fenill-fenilimetilimidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo
Uma solução dc 41,9 mg de mono-hidrato de hidróxido de lítio em 15 ml de água foi adicionada, enquanto se arrefecia com gelo, a uma solução de 0,75g de 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-metoximetil-1 - {4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fcnil] -fenil}metilimidazole-5-cafboxilato de metilo [preparado como descrito no Exemplo l(a)] em 15 ml de dioxano, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Ao fim deste tempo, foi adicionada uma pequena quantidade de neve carbónica à solução reaccional, e o dioxano foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi, em seguida, dissolvido numa pequena quantidade de uma solução aquosa de cloreto de sódio e acetato de etilo. A camada acetato de etilo foi separada, lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi seco in vacuo a 50°C durante 1 hora. Foram, em seguida, adicionados 0,25g de carbonato de potássio a uma solução do resíduo resultante em 10 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida, e a mistura foi arrefecida com gelo-água. Foi, em seguida, adicionada, gota a gota, à mistura, uma solução de 0,31 ml de cloreto de pivaloiloximetilo em 3 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida que foi, em seguida, agitada a 70°C durante 1,5 horas. Ao fim deste tempo, foram adicionados água e acetato de etilo à solução reaccional. A camada acetato de etilo foi separada, lavada com água e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura 1:1 em volume de hexano e acetato de etilo como eluente, de modo a originar 0,79g do composto em epígrafe, sob a forma de um sólido semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 1,14 (9H, singeleto); 1,64 (6H, singeleto); 3,28 (3H, singeleto); 4,33 (2H, singeleto); 5,24 (1H, singeleto); 5,50 (2H, singeleto); 5,71 (2H, singeleto); 6,76 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 6,94 (6H, dupleto, J = 7,5 Hz); 7,09 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,30-7,52 (12H, multipleto); 7,90 (1H, dupleto, J = 9 Hz). 4(b) 4-( 1 -Hidroxi-1 -metiletilV2-metoximeLil-1 - í 4Γ 2-riefaazol-5-irifeniIlfcniU - metilimidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo l(b), mas utilizando uma solução de 0,79 g de 4-( 1 -hidroxi-1 -etiImetil)-2-metoxi-metil-l-{4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo [preparado como descrito no passo (a) anterior] como material de partida, foram obtidos 0,44g do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que funde a 71-72°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 1,10 (9H, singeleto). 1,63 (6H, singeleto); 3,33 (3H, singeleto); 5,40 (1H, singeleto largo); 5,57 (2H, singeleto); 5,82 (2H, singeleto); 6,91 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,14 (2H, dupleto, J= 8 Hz); 7,28-7,60 (3H, multipleto); 8,08 (1H, dupleto, J = 8 Hz). EXEMPLO 5 2-Etoxlmetll-4-(l-hidroxi-l -metiletiD-1 -14-1 2-ftetrazol-5il)fenill -fenillmetil-imidazole-5-carboxilato de etilo 5(a) 2-Etoximetil-4-f 1 -hidroxi-1 -metiletil V1-Í4-Í 2-ftritiltetrazol- 5-iDfenin fe-nillmetilimidazole-5-carboxiÍato de etilo 217 mg de t-butóxido de potássio foram adicionados, enquanto se arrefecia com gelo, a uma solução de 450 mg de 2-etoximetil-4-(l-hidroxi-1-me-tiletil)imidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito na Preparação 3(iii)] em 5 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Ao fim deste tempo, foi adicionada uma solução de l,47g de brometo de 4-[2-(Uitiltetrazol-5-il)femI]benzilo em 10 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida, gota a gota, à mistura. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, após o que foi misturada com acetato de etilo e água e chocalhada. A camada acetato de etilo foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura 1:1 em volume de hexano e acetato de etilo como eluente, de modo a originar 1,2 g do composto em epígrafe, sob a forma de um pó amorfo. Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 1.08 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1.13 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,64 (6H, singeleto); 3,44 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 4.14 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 4,39 (2H, singeleto); 5,54 (2H, singeleto); 5,67 (1H, singeleto); 6,75 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 6,96 (6H, dupleto, J = 7 Hz); 7.09 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,23-7,52 (12H, multipleto); 7,88 (1H, dupleto, J = 7 Hz). 5flf) 2-Etoximetil-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)- 1-(4-Γ2-( tetrazol-5 -iDfenil) fenil) -metilimidazole-5-carboxilato de etilo
Uma solução de 600 mg de 2-etoximetil-4-(l-hidroxi-1-metiletil)-!- -{4-[2-(tritiltetrazol-5-il)-fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito no passo (a) anterior] em 10 ml de uma solução aquosa a 25% v/v de ácido acético foi agitada a 60°C durante 2 horas. Foram, em seguida, adicionados 10 ml de água e a mistura foi, em seguida, arrefecida com gelo. O álcool tritílico que apareceu, sob a forma de cristais, foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado por meio de destilação sob pressão reduzida, e, em seguida, o ácido acético e a água foram removidos por destilação, sob a forma de misturas azeotrópicas com tolueno, de modo a originar 400 mg do composto em epígrafe num pó amorfo.
Espectro dc Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 1,13 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,15 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 3,49 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 4,40 (2H, singeleto); 5,57 (2H, singeleto); 6,82 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,05 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,40-7,61 (3H, multipleto); 7,84 (1H, dupleto, J = 7 Hz). EXEMPLO 6 Ácido 2-etoximetil-4-fl-hidroxi-l-metiletiD-l-f4-[2-(tetrazoI-5-ill-fenillfenilfmetilimidazole-5-carboxílico
Uma solução de 400 mg de 2-etoximetil-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-l--{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]-fenil}metilimidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito no Exemplo 5(b)] em 3,5 ml de uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A matéria -99-insolúvel foi, em seguida, removida por filtração, e foram adicionados ao filtrado 3,5 ml de ácido clorídrico aquoso 1 N. 0 pó amorfo que precipitou foi recolhido, de modo a originar 301 mg do composto em epígrafe, que funde a 150°C (com amolecimento).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (dimetilsulfóxido hexadeuterado), δ ppm: 0,96 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,54 (6H, singeleto);
3,40 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 4,45 (2H, singeleto); 5,63 (2H, singeleto); 6,96 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,05 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,51-7,70 (4H, multipleto). EXEMPLO 7
/° i__ 2-Etoximetil-4-fl-hidroxi-l-metiletin-l-{4-[2-(tetrazol-5-infcnill-fenillmetilimidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo 7(a) 2-Etoximetil-4-f 1 -hidroxi-1 -metiletill-1 - í 4-12-( tritiltetrazol-5-il)fenillfe-niHmetilimidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 4(a), mas utilizando 0,58g de 2-etoximetil-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-l-{4-[2--(tritiltetrazol-5-il)fenil]fenil}metÍlimidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito no Exemplo 5(a)] como material de partida, foram obtidos 0,45g do composto em epígrafe, sob a forma de um sólido semelhante a espuma. Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 1.14 (9Η, singeleto); 1.14 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,63 (6H, singeleto); 3,45 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 4,38 (2H, singeleto); 5,25 (1H, singeleto); 5,53 (2H, singeleto); 5,71 (2H, singeleto); 6,77 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 6,95 (6H, dupleto, J = 7,5 Hz); 7.09 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,22-7,36 (10H, multipleto); 7,43-7,49 (2H, multipleto); 7,90 (1H, dupleto, 1 = 9 Hz). 7ib) 2-Etoximetil-4-(' 1 -hidroxi-1 -metiletiP-1-14-r2-(tetrazol-5-il)fenillfenil} -metilimidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo l(b), mas utilizando 0,45g de 2-etoximetil-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-l-{4-[2--(tritiltetrazol-5-il)fcml]fcnil}metilimidazole-5-cafboxilato de pivaloiloximetilo [preparado como descrito no passo (a) anterior] como material de partida, foram obtidos 0,28 g do composto em epígrafe, sob a forma de um pó amorfo, que funde a 56-61°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 1,07 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1.10 (9H, singeleto); 1,61 (6H, singeleto); 3,48 (2H, quarteto, J = 7 Hz); -101-
4,50 (2Η, singeleto), 5,57 (2H, singeleto); 5,80 (2H, singeleto); 6,89 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,11 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,42 (1H, dupleto, J = 7,5 Hz); 7,52-7,60 (2H, multipleto); 8,01 (1H, dupleto, J = 7,5 Hz). EXEMPLO 8 2-Etoximetil-4-fl-hidroxi-l-metiletill-l-í4-t2-ftetrazol-5-ill-fenillfeninme-tilimidazole-5-carboxlIato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo 8 f al 2-Etoximetil-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletifi- 1 -14-Γ 2-ftritiltetrazo1-5-il)fenill fe-niHmetilimidazole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1.3-dioxolen-4-iPnnetilo
Uma solução de 51,5 mg de mono-hidrato de hidróxido de lítio em 8 ml de água foi adicionada a uma solução de 600 mg de 2-etoximetil-4--(1 -hidroxi-1 -metiletil)-1 - {4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil] fenil} metilimidazole-5--carboxilato de etilo [preparado como descrito no Exemplo 5(a)] em 19,5 ml de dioxano, enquanto se arrefecia com gelo, e a mistura foi agitada a 5-10°C durante 16 horas. Ao fim deste tempo, foi adicionado um pequeno pedaço de neve carbónica, e a solução reaccional foi concentrada por meio de evaporação sob pressão reduzida até abaixo de aproximadamente 8 ml. O concentrado foi, em seguida, misturada com acetato de etilo e cloreto de sódio e agitado. A camada acetato de etilo foi separada e seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, de modo a originar 2-etoximetil-4-( 1-hidroxi 1 -metiletil)-1 - {4- [2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]fenil} metili -102 -
C
midazole-5-carboxilato de lítío, sob a forma de um pó amorfo. A totalidade deste produto foi dissolvida em 6 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida, e 113 mg de carbonato de potássio foram adicionados à solução resultante, após o que foi adicionada uma solução de 240 mg de 4-clorometil-5-metil-2-oxo-l,3-dioxoleno (grau de pureza: 74%) em 2 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida, gota a gota, à mistura. A mistura foi, em seguida, agitada a 50°C durante 1 hora, após o que foi misturada com acetato de etilo e água. A camada acetato de etilo foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e, em seguida, o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura 3:1 em volume de cloreto de metileno e acetato de etilo como eluente, de modo a originar 548 mg do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que funde a 129-130,5°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 1,14 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,64 (6H, singeleto); 1,99 (3H, singeleto); 3,46 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 4.43 (2H, singeleto); 4,73 (2H, singeleto); 5.44 (1H, singeleto); 5,51 (2H, singeleto); 6,72 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 6,98 (6H, dupleto, J = 7 Hz); 7,10 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,25-7,55 (12H, multiplcto); 7,88 (1H, dupleto, J = 8 Hz). -103 -
At-
8ΗΛ 2-Etoximetil-4-('l-liidroxi-l-mctilctil')-l-í4-f2-(tctrazol"5-infenil1fenill-metilimidazole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 1 (b), mas deslritilando 456 mg de 2-etoximetil-4-(l-hidroxi-l-mctilctil)-l-{4-[2--(tritiltetrazol-5-il)-fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de (5-metiI-2-oxo--1,3-dioxolen-4-il)metilo [preparado como descrito no passo (a) anterior] com uma solução aquosa a 25% v/v de ácido acético, foram obtidos 286 mg do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que funde a 166-167,5°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 1,03 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,64 (6H, singeleto); 2,22 (3H, singeleto); 3,44 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 4,48 (2H, singeleto); 5,01 (2H, singeleto); 5,62 (3H, singeleto); 6,84 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,11 (2H, dupleto, J= 8 Hz); 7,42-7,61 (3H, multipleto); 7,89 (1H, dupleto, J = 8,5 Hz). EXEMPLO 9 4-(l-Hidroxi-l-metiletil)-2-proDOXÍmetil-l-í4-f2-(tetrazol-5-iMenHl-feniIlmetil-imidazoIe-5-carboxilato de propilo 9( a) 4-í 1 -Hidroxi-1 -metiletil)-2-propoximetil- 1-Ί4-Γ 2-ftritiltetrazol- 5-iDfeniH - feniIlmetilimidazole-5-carboxilato de propilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo l(a), mas utilizando 189 mg de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propoximctilimida-zole-5-carboxilato de propilo [preparado como descrito na Preparação 4(iii)], 78 mg de t-butóxido de potássio e 445 mg de brometo de 4-[2-(tritiltetra-zol5-il)fenil]benzilo como materiais de partida e, em seguida, purificando o produto por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica utilizando uma mistura 1:1 de hexano e acetato de etilo como eluente, foram obtidos 395 mg do composto em epígrafe, sob a forma de um sólido semelhante a espuma. Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 0,76 (3H, tripleto, J = 7,5 Hz); 0,86 (3H, tripleto, J = 7,5 Hz); 1,49 (2H, sexteto, J = 7,5 Hz); 1,52 (2H, sexteto. J = 7,5 Hz); 1,66 (6H, singeleto); 3,34 (2H, tripleto, J = 7,5 Hz); 4,06 (2H, tripleto, J = 7,5 Hz); 4,37 (2H, singeleto); 5,56 (2H, singeleto); 5,70 (1H, singeleto); 6,74 (2H, dupleto, J = 8,5 Hz); 6,96 (6H, dupleto, J = 7,5 Hz); 7,09 (2H, dupleto, J = 8,5 Hz); 6,22-7,51 (12H, multipleto); 7,88 (1H, dupleto, J = 8 Hz). 9(bl 4-( 1 -Hidroxi-1 -metiletilV2-propoximetil-1 -14-f2-(tetrazol-5-illfemnfe-nil 1 metilimidazole-5-carboxilato de propilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo l(b), mas utilizando 394 mg de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propoximetil-l- -105-
- {4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de propilo [preparado como descrito no passo (a) anterior], foram obtidos 259 mg do composto em epígrafe, sob a forma de um sólido semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 0,83 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 0,85 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,45-1,60 (4H, multipleto); 1,50 (6H, singeleto); 3,38 (2H, tripleto, J = 6,5 Hz); 4,11 (211, triplcto, J-7 Hz); 4,37 (2H, singeleto); 5,58 (2H, singeleto); 6,79 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,04 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,39 (1H, dupleto, J = 8 Hz); 7,46-7,60 (2H, multipleto); 7,78 (1H, dupleto, J = 7,5 Hz) EXEMPI.O 10 Ácido 4-(l-liidroxi-l-metiletill-2-propoximctil-l f4 [2 1tctrazol-5-in-fenillfenil)metilimidazole-5-carboxílico 394 mg de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propoximetil-l-{4-[2-(tetra-zol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxiIato de propilo [preparado como descrito no Exemplo 9(b)] foram dissolvidos numa solução de 88 mg de mono-hidrato de hidróxido de lítio em 10 ml de uma solução aquosa a 50% v/v de dioxano, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Ao fim deste tempo, a solução reaccional foi concentrada por meio de destilação sob ! pressão reduzida, e o dioxano foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O concentrado foi, em seguida, arrefecido com gelo, e foram adicionados 2,1 ml de ácido clorídrico aquoso 1 N. Os cristais que precipitaram foram recolhidos por meio de filtração, de modo a originar 235 mg do composto em epígrafe, que funde a 166-168°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (dimetilsulfóxido hexadeuterado), δ ppm:
0,75 (3H, tripleto, J = 7,5 Hz); 1,36 (2H, sexteto, J = 7,5 Hz); 1,54 (611, singclcto); 3,32 (2H, tripleto, J = 7,5 Hz); 4,46 (2H, singeleto); 5,63 (2H, singeleto); 6,96 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,05 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,50-7,70 (4H, multipleto). EXEMPLO 11
- 106-
i «-a 4-fl-Hidroxi-l-metiIetill-2-isopropoxi-metil-l-(4-f2-ftetrazol-5-ill-feuiIlfenilímetilimidazoIe-5-carboxilato de isopropilo 1 l(a) 4-n-Hidroxi-l-metiletilV2-isopropoximetil-l-14-r2-ttritiltetrazol-5-il')fe-nillfeninmetilimidazole-5-carboxilato de isopropilo 239 mg de t-butóxido de potássio foram adicionados, enquanto se arrefecia com gelo, a uma solução de 550 mg de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)--2-isopropoximetilimidazole-5-carboxilato de isopropilo [preparado como descrito na Preparação 5(iii)] em 6 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida, e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos. Foi, em seguida, adicionada, gota a gota, uma solução de 1,62 g de brometo de 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]benzilo em 10 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Ao fím deste tempo, a mistura reaccional foi misturada com água e acetato de etilo e chocalhada. A camada acetato de etilo foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura 1:1 em volume de hexano e acetato de etilo como eluente, de modo a originar 1,47 g do composto em epígrafe, sob a forma de um pó amorfo.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 1.06 (6H, dupleto, J = 6,5 Hz); 1.10 (6H, dupleto, J = 6 Hz); 3,57 (1H, septeto, J = 6 Hz); 4,38 (2H, singeleto); 5.07 (1H, septeto, J = 6,5 Hz); 5,56 (2H, singeleto); 5,80 (1H, singeleto); 6,73 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 6,96 (6H, dupleto, J = 7 Hz); 7.10 (211, dupleto, J = 8 Hz); 7,23-7,52 (12H, multipleto); 7,86 (1H, dupleto, J = 7 Hz). 11 fbl 4-í 1 -Hidroxi-1 -metiletiD-2-isopropoximetil- 1 - (4-Γ2-Γtetrazol-5-iDfenil]-fenil I metilimidazole-5-carboxilato de isopropilo
Uma solução de 609 mg de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-isopropoxi-metil-l-{4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de iso- propilo [preparado como descrito no passo (a) anterior] em 10 ml de uma solução aquosa a 25% v/v de ácido acético foi agitada a 60°C durante 2,5 horas. Foram, em seguida, adicionados 10 ml de água, após o que a mistura foi arrefecida com gelo. O álcool tritílico que apareceu, sob a forma de cristais, foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado por meio de destilação sob pressão reduzida, e, em seguida, ácido acético e água foram removidos por destilação, sob a forma de misturas azeotrópicas com benzeno, de modo a originar 398 mg do composto em epígrafe, sob a forma de um pó amorfo.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), 5 ppm: 1,13 (12H, dupleto, J = 6 Hz); 1,51 (6H, singeleto); 3,63-3,72 (1H, septeto, J = 6 Hz); 4,37 (2H, singeleto); 5,09-5,18 (1H, septeto, J = 6 Hz); 5,62 (2H, singeleto); 6,20 (1H, singeleto largo); 6,85 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,12 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,39 (1H, dupleto, J = 7,5 Hz); 7,51-7,63 (2H, multipleto); 7,92 (1H, dupleto, J = 6,5 Hz). EXEMPLO 12 Ácido 4-fl-hidroxi-l-metiletilV2-isopropoximetil-l-f4-f2-(tetrazol-5-il)-feniIlfenillmetiI-imidazoIe-5-carboxflico
Uma solução de 393 mg de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-isopropoxi-metil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de isopropilo - 109-[preparado como descrito no Exemplo 11 (b)] em 3 ml de uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, e, em seguida, foi removida por filtração a matéria insolúvel. Foram adicionados ao filtrado 3 ml de ácido clorídrico aquoso 1N, e o pó precipitado amorfo foi recolhido por meio de filtração, de modo a originar 325 mg do composto em epígrafe, que funde a 153-161°C (com amolecimento).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (dimetilsulfóxido hexadeuterado), δ PPm:
1,00 (6H, dupleto, J = 6 Hz); 1,54 (6H, singeleto); 3,58 (1H, septeto, J = 6 Hz); 4,43 (2H, singeleto); 5,64 (2H, singeleto); 6,96 (2H, dupleto, J = 8,5 Hz); 7,05 (2H, dupleto, J = 8,5 Hz); 7,50-7,69 (4H, multipleto). EXEMPLO 13
4-(l-Hidroxi-l-metiletill-2-(l-metoxi-etill-l-í4-f2-ftetrazoI-5-ill-fcnillfcnillmetilirnidazole-5-carboxilato de metilo 13 (al 4-f 1 -hidroxi-1 -metiletilV2-( 1 -metoxietill-1-(442-(-tritilteti azol- 5-illfeiiill -fenilímetilimidazole-5-carboxilato de metilo 570 mg de t-butóxido de potássio foram adicionados, enquanto se arrefecia com gelo, a uma solução de 1,12g de 4-( 1-hidroxi-l-metiletil)-2-(l-me-toxietil)imidazole-5-carboxilato de metilo [preparado como descrito na Preparação 6(v)] em 11 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida, e a mistura foi agitada durante 20 -110 -
Ua minutos, após o que foi adicionada, gota a gota, à mistura reaccional uma solução de 3,86g de brometo de 4-[2-tritiltetrazol-5-il)fenil]benzilo de 20 ml de N,N-di-metilacetamida. A mistura reaccional foi, em seguida, agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas e, em seguida, misturada com acetato de etilo e água. A camada acetato de etilo foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura 1:1 em volume de hexano e acetato de etilo como eluente, de modo a originar 1,69 g do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que funde a 131-133°C,
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 1,44 (3H, dupleto, J = 6,5 Hz); 1,63 (6H, singeleto); 3,18 (3H, singeleto); 3,57 (3H, singeleto); 4,54 (1H, quarteto, J = 6,5 Hz); 5,56 (2H, AB-quarteto, Δδ = 0,17 ppm, J = 16,5 Hz); 5,59 (1H, singeleto); 6,75 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 6,97 (6H, dupleto, J = 7 Hz); 7,09 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,24-7,52 (12H, multipleto); 7,83 (1H, dupleto, J = 7 Hz). 13fbl 4-( 1 -Hidroxi- l-metiletill-2-(l-metoxietil)-1- i4-f2-ltetrazo 1- 5-iDfenill fe-nill metilimidazole-5-carboxilato de metilo
Uma solução de 600 mg de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-( 1-metoxi-etil)-l-{4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de metilo [preparado como descrito no passo (a) anterior] em 10 ml de uma solução aquosa a 25% v/v de ácido acético foi agitada a 60°C durante 1,5 horas. A solução foi, em seguida, misturada com 10 ml de água e arrefecida com gelo. O álcool tritílico que apareceu, sob a forma de cristais foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado por meio de destilação sob pressão reduzida, e, em seguida, foram removidos por destilação o ácido acético e a água, sob a forma de misturas azeotrópicas com tolueno, de modo a originar 331 mg do composto em epígrafe, sob a forma de um pó amorfo.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 1,51 (3H, dupleto, J = 6,5 Hz); 1,56 (6H, singeleto); 3,23 (3H, singeleto); 3,71 (3H, singeleto); 4,63 (1H, quarteto, J = 6,5 Hz); 5,61 (2H, AB-quarteto, Δδ= 0,10 ppm, J = 16,5 Hz); 6,87 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,09 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,27-7,58 (3H, multipleto); 7,89 (1H, dupleto, J = 7 Hz). EXEMPLO 14 Ácido 4-ri-hldroxl-l-metlletlD-2-ll-metuAÍetil'>-l-(4-f2-itetrazoI-5-in-fenillfenil)metiIimidazole-5-carboxilico
Uma solução de 331 mg de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-(l-metoxi-etil)-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de metilo [preparado como descrito no Exemplo 13(b)] em 3 ml de uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Ao -112- Af- /1 fim deste tempo, a matéria insolúvel foi removida por filtração e foram adicionados 3 ml de 1N ácido clorídrico aquoso ao filtrado. O pó amorfo que precipitou foi recolhido por meio de filtração, de modo a originar 209 mg do composto em epígrafe, que funde a 174-185°C (com amolecimento).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (dimetilsulfóxido hexadeuterado), δ ppm: 1,35 (3H, dupleto, J = 6,5 Hz); 1,55 (6H, singeleto); 3,02 (3H, singeleto); 4,54 (1H, quarteto, J = 6,5 Hz); 5,70 (2H, AB-quarteto, Δδ = 0,14 ppm, J = 16,5 Hz); 6,93 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,05 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,52-7,70 (4H, multipleto). EXEMPLO 15 1- [4-f 2-C arboxifeniDfenilI metiI-4-(l -hidroxi-1 -metiIetjD-2-metoxi-metil-imidazole-5-carboxilato de metilo 15fal 1- Ι4-Γ 2-f t-Butoxicarbonií)fenill fenil) metil-4-f 1 -hidroxi-1 -metiletili-2-me-toximetilimidazole-5-carboxilato de metilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo l(a), mas utilizando 230 mg de 4-(l-hidroxi-1-metiletil)-2-metoximetilimi-dazole-5-carboxilato de metilo [preparado como descrito na Preparação l(v)], 119 mg de brometo de t-butóxido de potássio e 420 mg de brometo de 4-[2-(t-butoxicarbonil)fenil]benzilo e, em seguida, purificação do produto por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica utilizando uma mistura 1:2 em volume de hexano e acetato de etilo como eluente, foram obtidos 468 mg do composto em epígrafe, sob a forma de um xarope.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 1,24 (9H, singeleto); 1,63 (6H, singeleto); 3,38 (3H, singeleto); 3,79 (3H, singeleto); 4.54 (2H, singeleto); 5.54 (1H, singeleto); 5,62 (211, singeleto); 6,99 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,26-7,48 (5H, multipleto); 7,77 (1H, dupleto, J = 7,5 Hz). 15íb~) 1 -r4-r2-Carboxifenillfenil1metil-4-(' 1 -hidroxi-1 -metiletilV2-metoximetil-imidazole-5-carboxilato de metilo 468 mg de l-{4-[2-(t-butoxicarbonil)fenil]fenil}metil-4-(l-hidroxi--l-metiletil)-2-metoximetilimidazole-5-carboxilato de metilo [preparado como descrito no passo (a) anterior] foram dissolvidos em 10 ml de uma solução 4 N de cloreto de hidrogénio em dioxano, c a mistura foi deixada à temperatura ambiente durante 2 horas. Ao fim deste tempo, a solução reaccional foi concentrada e seca por meio de evaporação sob pressão reduzida, de modo a originar 445 mg do hidrocloreto do composto em epígrafe, sob a forma de um sólido semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 1,72 (6H, singeleto); 3,41 (3H, singeleto); 3,80 (3H, singeleto); 4.93 (2Η, singeleto); 5,65 (2H, singeleto); 7,04 (2H, dupleto, J = 8,5 Hz); 7,32 (3H, dupleto, J = 8,5 Hz); 7,39-7,56 (2H, multipleto); 7.93 (1H, dupleto, J = 6,5 Hz). EXEMPLO 16 Ácido l-14-(2-carboxifeniOfcninmetil-4-(l-hidroxi-t-mctilotiQ--2-metoximetilimidazole-5-carboxflico
Foi repetido um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 10, excepto que foram empregues 445 mg de hidrocloreto de l-[4-(2-carboxi-fenil)fenil]metil-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-metoximetilimidazole-5-carboxilato de metilo [preparado como descrito no Exemplo 15(b)], a fim de obter 250 mg do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que funde a 164-165°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (dimetilsulfóxido hexadeuterado), δ PPm: 1,55 (6H, singeleto); 3,25 (3H, singeleto); 4,47 (2H, singeleto); 5,67 (2H, singeleto); 7,06 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,28 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,36 (1H, dupleto, J = 7,5 Hz); 7,40-7,58 (2H, multipleto); 7,70 (1H, dupleto, J = 8,5 Hz). - 115-
EXEMPLO 17 í-[4-(2-Carboxifeninfenillmetil-2-etoxl-metil-4-(l-hidroxi-l--metiletiDimidazole-5-carboxiIato de etilo 17(a) 1 - í 4- Γ 2-('t-ButoxicarboniDfenill fenil} metil-2-etoximetil-4-(' 1 -hidroxi-1 --metiletil)imidazole-5-carboxilato de etilo
Foi repetido um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo l(a), excepto que foram empregues 315 mg de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-etoxi-metilimidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito na Preparação 3(iii)], 145 mg de t-butóxido de potássio e 510 mg de brometo de 4-[2-(t-butoxi-carbonil)fenil]benzilo e o produto foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica utilizando uma mistura 1:1 em volume de hexano e acetato de etilo como eluente, a fím de obter 600 mg do composto em epígrafe, sob a forma de um xarope.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 1,18 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1.26 (9H, singeleto); 1.26 (3H, tripleto, J = 7Hz); 1.64 (6H, singeleto); 3,54 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 4.27 (2H, quarteto, 1 = 7 Hz); 4,57 (2H, singeleto); 5.65 (1H, singeleto); 5,67 (2H, singeleto); 6,99 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,25-7,29 (3H, multipleto); 7,38-7,47 (2H, multipleto); 7,76 (1H, dupleto, J = 7,5 Hz). 17fb) l-[4-(2-Carboxifenilífenillmetil-2-etoximetil-4-f 1 -hidroxi-1 -metiletiDimi-dazole-5-carboxilato de etilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 15(b), mas utilizando 600 mg de l-{4-[2-(t-butoxicarbonil)fenil]fenil}metil-2--etoximetil-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)imidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito no passo (a) anterior], foram obtidos 585 mg do hidrocloreto do composto em epígrafe, sob a forma de um sólido semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDjOD), δ ppm: 1,15 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,23 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,69 (6H, singeleto); 3,61 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 4,30 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 5,78 (2H, singeleto); 5,80 (2H, singeleto); 7,18 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,29-7,58 (5H, multipleto); 7,82 (1H, dupleto, J = 8 Hz). EXEMPLO 18 Ácido l-[4-(2-carboxifeniDfenillmetil-2-etoximetii-4-(l-hidroxi--l-metiIetiOimidazole-5-carboxflico
Foi repetido um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 10, excepto que foram empregues 585 mg de hidrocloreto de l-[4-(2-carboxi-fenil)fenil]metil-2-etoximetil-4-(l-hidroxil-metiletil)imidazole-5-carboxilato de -117- etilo [preparado como descrito no Exemplo 17(b)], a fim de obter 465 mg do composto em epígrafe, sob a forma de um pó cristalino, que funde a 166-169°C. Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (dimetilsulfóxido hexadeuterado), 5 ppm: 1,01 (3H, tripleto, J = 7Hz); 1,55 (6H, singeleto); 3,44 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 4,50 (2H, singeleto); 5,68 (2H, singeleto); 7,06 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,28 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,35 (1H, dupleto, J = 7 Hz); 7,41-7,58 (2H, multipleto); 7,70 (1H, dupleto, J = 8,5 Hz) EXEMPLO 19
l-f4-(2-CarboxifeniI)feiiinmetil-4-fl-hidroxi-l-metiletil)-2-pro-poximetilimidazole-5-carboxHato de propilo 19ta) 1-í4-\2~(t-Butoxícarbonillfenillfenil>metil-4-ί 1 -liidroxi-1 -mctilctilV2--propoximetilimidazole-5-carboxilato de propilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo l(a), mas utilizando 0,20g de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-propoximetilimidazole--5-carboxilato de propilo [preparado como descrito na Preparação 4(iii)], 82 mg de t-butóxido de potássio e 290 mg de 4-[2-(t-butoxicarbonil)fenil]benzilo brometo de e, em seguida, purificação do produto por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica utilizando uma mistura 1:1 em volume de hexano e - 118 - acetato de etilo como eluente, foram obtidos 293 mg do composto em epígrafe, sob a forma de um xarope.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 0,89 (6H, tripleto, J = 7,5 Hz); 1.26 (9H, singeleto); 1,53-2,59 (4H, multipleto); 1,64 (6H, singeleto); 3,44 (2H, tripleto, J = 7,5 Hz); 4,17 (2H, tripleto, J = 7,5 Hz); 4,56 (2H, singeleto); 5,67 (1H, singeleto); 5,69 (2H, singeleto); 6,98 (2H, dupleto, J = 8,5 Hz); 7.27 (3H, dupleto, J = 8,5 Hz); 7,38-7,47 (2H, multipleto); 7,76 (1H, dupleto, J = 6,5 Hz). 19(bt l-f4-('2-Carboxifenil)fenillmetil-4-(' 1 -hidroxi-1 -metiletill^-propoximetil-imidazole-S-carboxilato de propilo
Foi repetido um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 15(b), excepto que foram empregues 293 mg de l-[4-(2-carboxifenil)fenil]metil--4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2~propoximetilimidazole-5-carboxilato de propilo [preparado como descrito no passo (a) anterior], a fim de obter 281 mg do hidrocloreto do composto em epígrafe, sob a forma de um sólido semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J = 7,5 Hz); 0,88 (3H, tripleto, J = 7,5 Hz); - 119 - f ’
1,53-1,65 (4H, multipleto); 1,75 (6H, singeleto); 3,54 (2H, dupleto, J = 6,5 Hz); 4,19 (2H, tripleto, J = 6,5 Hz); 4,98 (2H, singeleto); 5,70 (2H, singeleto); 7,01 (2H, dupleto, J= 8 Hz); 7,24-7,39 (3H, multipleto); ^ 7,41-7,56 (2H, multipleto); 7,92 (1H, dupleto, J - 7,5 IIz). EXEMPLO 20 Ácido 1-14-( 2-carboxifeniDfenill metil-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)--2-propoximetilimidazole-5-carboxflico
Foi repetido um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 10, excepto que foram empregues 281 mg de hidrocloreto de l-[4-(2-carboxi-fenil)fenil]metil-4-(l-hidroxi-l-metiíetiI)-2-propoximetilimidazole-5-carboxilato de propilo [preparado como descrito no Exemplo 19(b)], a fim de obter 212 mg do composto em epígrafe, sob a forma de um pó cristalino, que funde a 109-111°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (dimetilsulfóxido hexadeuterado), δ ppm: 0,78 (3H, tripleto, J = 7,5 Hz); 1,41 (2H, sexteto, J = 7,5 Hz); 1,56 (6H, singeleto); 3,36 (2H, tripleto, J = 7,5 Hz); 4,51 (2H, singeleto); 5.69 (2Η, singeleto); 7,06 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,28 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,34 (1H, dupleto, J = 7,5 Hz); 7,41-7,58 (2H, multipleto); 7.70 (1H, dupleto, J - 6,5 Hz). EXEMPLO 21 4-f 1 -Hidroxi-1 -metiletUI-2-mctiltiometil-l-í4-f2-ftetrazol-5-ilV fenillfeniHmetil-imidazole-5-carboxilato de etilo 21 ta) 2-Acetoximetil-4-f 1 -hidroxi-1 -metiletill-1 - í4-r2-ftritiltetrazol-5-il)fenil]-fenillmetilimidazole-5-carboxilato de etilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo l(a), mas utilizando 730 mg de 2-acetoximetil-4-(l-hidroxi-l-metiletil)imidazole--5-carboxilato de etilo [preparado como descrito na Preparação 7(iii)], 320 mg de t-butóxido de potássio e 2,1 Ig de brometo de 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]benzilo e, em seguida, purificação do produto por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica utilizando uma mistura 2:1 em volume de hexano e acetato de etilo, foram obtidos 1,23 g do composto em epígrafe, sob a forma de um sólido semelhante a espuma.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 1,08 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,66 (6H, singeleto); 1,84 (3H, singeleto); 4,15 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 5,04 (2H, singeleto). -121 - 5,49 (2H, singclcto); 5,58 (1H, singeleto); 6,76 (2H, dupleto, J = 8,5 Hz); 6,98 (6H, dupleto, J = 7,5 Hz); 7,11 (2H, dupleto, J = 8,5 Hz); 7,23-7,37 (10H, multipleto); 7,41-7,53 (2H, multipleto); 7,84 (1H, dupleto, J = 8 Hz). 21 fhl 2-fíidroximetil-4-í 1 -hidroxi-l-meti1eti1V1-í4-r2-(trítiltetra?o1-5-illfenin-feniHTrietiliniidazole-5-carboxilato de etilo 0,75 ml de uma solução 0,15 N de etóxido de sódio em etanol foi adicionada a uma solução de 1,69 g de 2-acetoximetil-4-(l-hidroxi-l-metiletiI)--l-{4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito no Exemplo 21 (a)] em 15 ml de etanol, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. A solução reaccional foi, em seguida, concentrada por meio de evaporação sob pressão reduzida, foram adicionados acetato de etilo e água ao resíduo, e a camada acetato de etilo foi separada. Esta camada acetato de etilo foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio e, em seguida, seca sobre sulfato de sódio anidro, após o que foi concentrada por meio de evaporação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de recristalização a partir de uma mistura de éter dietílico e éter di-isopropílico, de modo a originar l,47g do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que funde a 151-152°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 1,09 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,62 (6H, singeleto); 4,17 (2H, quarteto, J = 7 Hz); -122 -
4,48 (211, singeleto); 5,46 (2H, singeleto); 5,66 (1H, singeleto); 6,74 (2H, dupleto, J = 8,5 Hz); 6,94 (6H, dupleto, J = 8 Hz); 7,10 (2H, dupleto, J = 8,5 Hz); 7,22-7,53 (12H, multipleto); 7,91 (1H, dupleto, J = 9 Hz). 2Hcl 4-n-fíidroxi-1-meti1etilV2-Tnetanossulfoniloximetil-l--f4-r2-(rtritiltetrazol--5-illfenillfenillmetilimidazole-5-carboxilato de etilo 0,371 ml de N.N-di-isopropil-N-etilamina e, em seguida, 0,371 g de anidrido metanossulfónico foram adicionados, sob uma atmosfera de azoto, a uma solução de 500 mg de 2-hidroximetil-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-l-{4-[2--(tritiltetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito no passo (b) anterior] em 10 ml de tetra-hidrofurano. A mistura foi, em seguida, agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas, após o que foi misturada com acetato de etilo e uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. A camada acetato de etilo foi separada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada por meio de evaporação sob pressão reduzida, de modo a originar 610 mg do composto em epígrafe, sob a forma de um pó amorfo. O composto foi empregue nas reacções subsequentes sem qualquer purificação adicional.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 1,11 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,65 (6H, singeleto); 2,83 (3H, singeleto); 4,20 (2H, quarteto, J = 7 Hz); -123 -
5.09 (2H, singeleto); 5,47 (1H, singeleto largo); 5,53 (2H, singeleto); 6,77 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 6,97 (6H, dupleto, J = 7 Hz); 7,12 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,24-7,52 (12H, multipleto); 7,87 (1H, dupleto, J = 7 Hz). 21(VD 4-( 1 -Hidroxi-1-metiletilV2-metiltiometil- 1-í4-[2-(tritiltetrazol-5-infeml]-fenillmetilimidazole-5-carboxilato de etilo 50,3 mg de metanotiolato de sódio foram adicionados a uma solução de 610 mg de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-metanossulfoniloximetil-l-{4--[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito no passo (c) anterior] em 6 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos, após o que foi misturada com acetato de etilo e água. A camada acetato de etilo foi separada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e, em seguida, concentrada por meio de evaporação sob pressão reduzida, após o que o resíduo foi purificado por meio de cromatografía de coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura 10:1 em volume de cloreto de metileno e acetato de etilo como eluente, de modo a originar 338 mg do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que funde a 174,5-176,5°C (com decomposição).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 1.10 (3H, triplcto, J = 7 Hz); 1,65 (6H, singeleto); 2,06 (3H, singeleto); 3,46 (211, singeleto); 4.17 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 5,49 (2H, singeleto); 5.72 (1H, singeleto); 6.73 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 6,93 (6H, dupleto, J = 7 Hz); 7,10 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,23-7,52 (12H, multipleto); 7,92 (1H, dupleto, J = 7 Hz). 21 íel 4-Γ1 -Hidroxi-1 -metiletil)-2-metiltiometiI-1 - (4-Γ2-ΓtetrazoI-5-iPfenil] fe-ni1}metiHmidazole-5-carfaoxilato de etilo A mistura de 300 mg de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-metiltiometil-l--{4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito no passo (d) anterior] e 5 ml de uma solução aquosa a 25% v/v de ácido acético foi agitada a 60°C durante 1 hora. Ao fim deste tempo, a solução resultante foi misturada com 5 ml de água e arrefecida com gelo. O álcool tritílico que apareceu, sob a forma de cristais, foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado por meio de evaporação sob pressão reduzida. Foram removidos por meio de destilação o ácido acético e a água no resíduo, sob a forma de misturas azeotrópicas com tolueno, de modo a originar 217 mg do composto em epígrafe, sob a forma de um pó amorfo.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 1.18 (3H, tripleto, J = 7,5 Hz); 1,55 (6H, singeleto); 2,09 (3H, singeleto); 3,63 (2Η, singeleto); 4,24 (2H, quarteto, J = 7,5 Hz); 5,58 (2H, singeleto); 6,89 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,12 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,41-7,62 (3H, multipleto); 7,95 (1H, dupleto, J = 7 Hz). EXEMPLO 22 Ácido 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-metiItiometiM-í4-f2-(tetrazol-5-ilV feniIlfeniIlmetiIimidazole-5-carboxflico
Uma mistura de 217 mg de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-metiltiome-til-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito no Exemplo 21 (e)] e 3,2 ml de uma solução aquosa 0,5 N de hidróxido de sódio foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Ao fim deste tempo, a matéria insolúvel foi removida por filtração, e o filtrado foi misturado com 1,6 ml de uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico. O pó amorfo que tinha precipitado foi recolhido por meio de filtração, de modo a originar 155 mg do composto em epígrafe, que funde a 172-181°C (com amolecimento).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (dimetilsulfóxido hexadeuterado), δ ppm: 1,54 (6H, singeleto); 2,05 (3H, singeleto); 3,73 (2H, singeleto); 5,66 (211, singeleto); 6,96 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,06 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,51-7,69 (4H, multipleto). EXEMPLO 23 l-[4-(2-Carboxifeninfepillmetil-2-etoximetil-4-fl-hidroxl-l-metiletill--imidazole-5-carboxilato de plvalollnxímetilo 23(a) 1-Í4~[ 2-(t-ButoxicarboniDfemllfenin metil-2-etoximetil-4-( 1 -hidroxi-1 --metiIetillimidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo
Foi repetido um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 4(a), excepto que foram empregues 374 mg de l-{4-[2-(t-butoxicarbonil)fe-nil]fenil}metil-2-etoximetil-4-(l-hidroxi-l-metiletil)imidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito no Exemplo 17(a)], a fim de obter 396 mg do composto em epígrafe, sob a forma de um xarope.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), Ô ppm: 1,18 (9H, singeleto); 1,20 (3H, tripleto, J = 7,5 Hz); 1.24 (9H, singeleto); 1,63 (6H, singeleto); 3,56 (2H, quarteto, J = 7,5 Hz); 4,58 (2H, singeleto); 5.24 (1H, singeleto); 5,67 (2H, singeleto); 5,84 (2H, singeleto); 7,03 (2Η, dupleto, J = 8 Hz); 7,25-7,29 (3H, multipleto); 7,38-7,48 (2H, multipleto); 7,77 (1H, dupleto, J = 6 Hz). 23íbl l-r4-f2-Carboxifenillfenil1metil-2-etoximetil-4-fl-hidroxi-l-metiletil)im.i-dazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 15(b) mas utilizando 396 mg de l-{4-[2-(t-butoxicarbonil)fcnil]fcnil}metil-2--etoximetil-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)imidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo [preparado como descrito no passo (a) anterior], foram obtidos 312 mg do hidrocloreto do composto em epígrafe, sob a forma de um pó amorfo, que funde a 65°C (com amolecimento).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (dimetilsulfóxido hexadeuterado), δ ppm: 1,02 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,09 (9H, singeleto); 1,55 (6H, singeleto); 3,48 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 4,71 (2H, singeleto); 5,62 (2H, singeleto); 5,85 (2H, singeleto); 7,15 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,29-7,35 (3H, multipleto); 7,43-7,59 (2H, multipleto); 7,73 (1H, dupleto, J = 6,5 Hz). EXEMPLO 24 4-(l-Hidroxi-l-metdetill-2-metiltio-l-í4-f2-(tetrazol-5-iDfenill-fenilímetilimidazole-5-carboxílato de etilo 24(a) 4-(l-Hidroxi-l-metiletilV2-metiltio-l- (4-r2-(tritiltetrazol-5-il')fenillfe-ninmetilímidazole5-carboxilato de etilo
242 mg de t-butóxido de potássio foram adicionados, enquanto se arrefecia com gelo, a uma solução de 500 mg de 4-(l-hidroxi-1-metiletil)--2-metiltioimidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito na Preparação 8(ii)] em 10 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida e agitou-se durante 30 minutos. Foram, em seguida, adicionados, em porções, à solução resultante, l,26g de brometo de 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]benzilo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi misturada com acetato de etilo e água e chocalhada. A camada acetato de etilo foi separada, lavada com água e, em seguida, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura 1:5 em volume de acetato de etilo e hexano como eluente, de modo a originar 940 mg do composto em epígrafe, sob a forma de cristais incolores, que funde a 125-127°C
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 1,11 (3H, tripleto, J - 7,5 Hz); 1,63 (6H, singeleto); 2,61 (3H, singeleto); 4,16 (2H, quarteto, J = 7,5 Hz); 5,34 (2H, singeleto); 5,75 (III, síngelcto). 6,80-7,90 (23H, multipleto). 24(b) 4-( 1 -Hidroxi-1 -metiletilV2-metiItio 1 - (4-r2-(tefaazol-S-iDfenillfenil)metil-imidazole5-carboxilato de etilo 900 mg de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-metiltio-l-{4-[2-(tritiltetra-zol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito no passo (a) anterior] foram adicionados a 10 ml de uma solução aquosa a 25% v/v de ácido acético, e a mistura foi agitada a 60°C durante 1 hora. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi arrefecida, e os cristais de álcool tritílico que apareceram foram removidos por filtração. Estes cristais foram lavados com uma solução aquosa a 50% v/v de ácido acético, e o filtrado e as lavagens foram misturados. A mistura resultante foi concentrada por meio de evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi cristalizado a partir de acetato de etilo, de modo a originar 529 mg do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que funde a 209-210°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (dimetilsulfóxido hexadeuterado), δ ppm: 1.07 (3H, tripleto, J = 7,5 Hz); 1,49 (6H, singeíeto); 2,62 (3H, singeíeto); 4,16 (2H, quarteto, J = 7,5 Hz); 5,37 (2H, singeíeto); 5,41 (1H, singeíeto); 6,95 (2H, dupleto, J - 8 Hz); 7.08 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,50-7,72 (4H, multipleto). EXEMPLO 25 Ácido 4-(l-hidroxi-l"metiletil)-2-metiltio-l-f4-f2-(tetrazol-5-il)-fenill fenil) metiKmidazole-5-carboxflico 500 mg de 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-metiltio-l-{4-[2-(tetrazol-5--il)fenil]fenil} metilimidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito no Exemplo 24(b)] e 131 mg de mono-hidrato de hidróxido de lítio foram adicionados a uma mistura de 5 ml de água e 5 ml de dioxano, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Ao fim deste tempo, a mistura reaccional foi concentrada por meio de evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em água. Foram, em seguida, adicionados 3,1 ml de ácido clorídrico aquoso 1 N, e os cristais que apareceram foram recolhidos por meio de filtração. Estes cristais foram dissolvidos em acetato de etilo, e foi adicionada água a fim de induzir a cristalização. Os cristais que apareceram foram recolhidos por meio de filtração e lavados com acetato de etilo e água, de modo a originar 290 mg do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que funde a 169-171°C (com decomposição).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (dimetilsulfóxido hexadeuterado), δ
Ppm: 1,55 (6H, singeleto); 2,59 (3H, singeleto); 5,51 (2H, singeleto); 7,01 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,07 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,47-7,75 (4H, multipleto). EXEMPLO 26 2-Etiltio-4-(l-hidroxi-l-metiIetiO-l-í4-í2-ftetrazoI-5-il)- fenillfeniIímetilimidazole-5-carboxilato de etilo 26(a\ 2-Κΐϋΐϊο-4-(Ί-Ιιί(ίΓθχΐ-1-τη6ΐίΐ6ίιΐνΐ-·ί4-ί2-ίίηΐί1ΐ6ΐταζο1-5-ΐ1ΊΓεηί11ί6ηϊ1]-metilimidazole-5-carboxilato de etilo 478 mg de t-butóxido de potássio foram adicionados a uma solução de l,00g de 2-etiltio-4-(l-hidroxi-l-metiletil)imidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito na Preparação 9(ii)] em 20 ml de N,N-dimetilace-tamida, enquanto se arrefecia com gelo, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Ao fim deste tempo, foram adicionados 2,59g de brometo de 4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]benzilo, em porções, à mistura. Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 24(a) e purificando o resíduo por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica utilizando uma mistura 1:5 em volume de acetato de etilo e hexano como eluente, foram obtidos 2,22g do composto em epígrafe, sob a forma de um pó amorfo.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 1,10 (3H, tripleto, J - 7,5 Hz); 1.34 (3H, tripleto, J = 7,5 Hz); 1,63 (6H, singeleto); 3,19 (2H, quarteto, J = 7,5 Hz); 4,17 (2H, quarteto, J = 7,5 Hz); 5.35 (2H, singeleto); 5,78 (1H, singeleto); 6,78-7,88 (23H, multipleto). 26(ΐΛ 2-Etiltio-4-f 1 -hidroxi-1 -metilctilV 1 - f 4-Γ2-ίtetrazol-5-iDfenill fcnil}mctil-imidazole-5-carboxilato de etilo 2,22g de 2-etiltio-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-l-{4-[2-(tritiltetrazol-5--il)fenil]fenil}metilixnidazole-5-carboxilato de etilo [preparado como descrito no passo (a) anterior] foram adicionados a 20 ml de uma solução aquosa a 25% v/v de ácido acético, e a mistura foi agitada a 60°C durante 2 horas. A mistura reaccional foi, em seguida, concentrada por meio de evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi cristalizado por meio da adição de acetato de etilo, de modo a originar 1,22 g do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que funde a 185-188°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (dimetilsulfóxido hexadeuterado), δ ppm: 1,06 (3H, tripleto, J = 7,5 Hz); 1,30 (3H, tripleto, J = 7,5 Hz); 1,49 (6H, singeleto); 3,17 (2H, quarteto, J = 7,5 Hz); 4,16 (2H, quarteto, J = 7,5 Hz); 5,38 (2H, singeleto); 6,95 (2H, dupleto, J - 8,5 Hz); 7,08 (2H, dupleto, J = 8,5 Hz); 7,50-7,74 (4H, multipleto). EXEMPLO 27 Ácido 2-etiltio-4-( l-hidroxi-l-metiletil)-l- l4-[2-(tetrazol-5-i0-fenilifenillmetilimidazole-5-carboxflico 1,00g de 2-etiltio-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-!- {4-[2-(tetrazol-5-il)fe- nil]feníl}metilimidazole-5-carbuxiIalu de etilo [preparado como descrito no Exemplo 26(b)] e 256 mg de mono-hidrato de hidróxido de lítio foram adicionados a uma mistura de 10 ml de água e 10 ml de dioxano. A mistura foi, em seguida, agitada à temperatura ambiente durante 24 horas após o que foi concentrada por meio de evaporação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em água, e, em seguida, foram adicionados 6,1 ml de ácido clorídrico aquoso 1 N. A matéria oleosa que apareceu foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado por meio de evaporação sob pressão reduzida, de modo a originar 955 mg do composto em epígrafe, sob a forma de um pó amorfo.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 1,29 (3H, tripleto, J = 7,5 Hz); 1,60 (6H, singeleto); 3,11 (2H, quarteto, J = 7,5 Hz); 5,55 (2H, singeleto); 6,92 (2H, dupleto, J = 8,5 Hz); 6,98 (2H, dupleto, J = 8,5 Hz); 7,36-7,60 (3H, multipleto); 7,81 (1H, dupleto, J = 7,5 Hz). EXEMPLO 28 2-Hidroximetil-4-ft-hidroxi-l-metiletif)-l-(4-í2-ftetrazol-5-iO-feniIlfenillmetilimidazole-5-carboxilato de etilo
Foi repetido um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo l(b), excepto que foram utilizados 400 mg de 2-hidroximetil-4-(l-hidroxi-l--metiletil)-l-{4-[2-(tritiltetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de
-, /"> I - 134- etilo [preparado como descrito no Exemplo 21 (b)] como material de partida, a fim de obter 264 mg do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que funde a 98-99°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 1,14 (3H, tripleto, J = 7,5 Hz); 1,48 (6H, singeleto); 4,20 (2H, quarteto, J = 7,5 Hz); 4,55 (2H, singeleto); 5,57 (2H, singeleto); 6,77 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 6,99 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,28-7,59 (3H, multipleto); 7,83 (1H, dupleto, J = 7,5 Hz). EXEMPLO 29 Ácido 2-hidroximetil-4-(l-hidroxi-l-metiletill-l-í4-f2-ítetrazol-5-in-feninfenillmetHimidazole-5-carboxíIico
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 10, mas utilizando 200 mg de 2-hidroximetil-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-1 - {4-[2--(tetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazole-5-carboxilato de etilo (preparado como descrito no Exemplo 28)], foram obtidos 169 mg do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que funde a 201-202°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (dimetilsulfóxido hexadeuterado), δ ppm: 1,54 (6H, singeleto); 4,46 (2H, singeleto); 5,69 (2H, singeleto); 6,98 (2Η, duplelo, J — 9 Hz); 7,05 (2H, dupleto, J = 9 Hz); 7,52-7,70 (4H, multipleto). PREPARAÇÃO 1 4-f l-Hidroxi-l-metiletii)-2-metoximetiIimidazole-5-carboxilato de etilo lfi) l-Benzil-2-metilimidazole-4.5-dicarboxilato de dietilo 5,2 lg de t-butóxido de potássio foram adicionados a uma solução de 10,0 g de 2-metilimidazole-4,5-dicarboxilato de dietilo em 100 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida, enquanto se arrefecia com gelo e sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi agitada durante 30 minutos, até ser obtida uma solução homogénea, e, em seguida, foram adicionados, gota a gota, 5,78 ml de brometo de benzilo a esta solução, enquanto se arrefecia com gelo. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, após o que foi misturada com acetato de etilo e água e chocalhada. A camada acetato de etilo foi separada, lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio e, em seguida, seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura 3:1 em volume de hexano e acetato de etilo como eluente, de modo a originar 12,38 g do composto em epígrafe, sob a forma de um xarope.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 1,26 (3H, tripleto, J = 7,5 Hz); 1.39 (3H, tripleto, J = 7,5 Hz); 2.39 (3H, singeleto); 4,28 (2H, quarteto, J = 7,5 Hz); 4.39 (3Η, quarteto, J = 7,5 Hz); 5.39 (2H, singeleto); 7,01 (2H, dupleto, J = 6 Hz); 7,24-7,34 (3H, multipleto). 1 (u) 1 -Benzil-2-bromometilimidazole-4.5-dicarboxilato de dietilo 2,52g de N-bromossuccinimida e 0,42 de peróxido de benzoílo foram adicionados a uma solução de 4,07g de l-benzil-2-metilimidazole-4,5--dicarboxilato de dietilo [preparado como descrito no passo (i) anterior] em 80 ml de tetracloreto de carbono, e a mistura foi irradiada por meio de uma lâmpada de tungsténio de 375 W durante 50 minutos, enquanto se agitava. Ao fim deste tempo, a solução reaccional foi lavada com uma solução aquosa a 5% p/v de tiossulfato de sódio e com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, nessa ordem, após o que foi concentrada por meio de evaporação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura 3:2 em volume de hexano e acetato de etilo como eluente, de modo a originar 3,81 g do composto em epígrafe, sob a forma de um xarope.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 1,25 (3H, tripleto, J = 7,5 Hz); 1.39 (3H, tripleto, J = 7,5 Hz); 4,28 (2H, quarteto, J = 7,5 Hz); 4.39 (2H, singeleto); 4.40 (2H, quarteto, J = 7,5 Hz); 5,52 (2H, singeleto); 7,10 (2H, dupleto, J = 5,5 Hz); 7,27-7,39 (3H, multipleto). 1 fiii) 1 -Benzil-2-metoximetilimidazole-4.5-dicafboxilato de dimetilo 492 mg de uma solução a 28% p/v de metóxido de sódio em metanol foram adicionados a uma solução de 655 mg de l-benzil-2-bromome-tilimidazole-4,5-dicarboxilato de dietilo [preparado como descrito no passo (ii) anterior! em 7 ml de metanol, e a mistura foi deixada repousar à temperatura ambiente durante 13 horas. Ao fim deste tempo, foram adicionados 2,5 ml de ácido clorídrico aquoso 1N à solução reaccional, e o metanol foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O concentrado foi misturado com acetato de etilo e água e, em seguida, chocalhado. A camada acetato de etilo foi separada, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, nessa ordem, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e, em seguida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura 5:1 em volume de cloreto de metileno e acetato de etilo como eluente, de modo a originar 391 mg do composto em epígrafe, sob a forma de um xarope.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 3,34 (3H, singeleto); 3,81 (3H, singeleto); 3,92 (3H, singeleto); 4.51 (2H, singeleto); 5.52 (2H, singeleto); 7,05 (2H, dupleto, J = 8 Hz); 7,25-7,34 (3H, multipleto). l(iv) 2-MetoximetiIimidazole-4.5-dicarboxilato de dimetilo 650 mg de paládio a 10% p/p sobre carbono e 6,1 ml de uma - 138 -
solução 4 N de cloreto de hidrogénio ein dioxano foram adicionados a uma solução de 6,5g de l-benzil-2-metoximetiIimidazole-4,5-dicarboxilato de dime-tilo [preparado como descrito no passo (iii) anterior] em 65 ml de metanol. A mistura foi, em seguida, agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas sob uma atmosfera de hidrogénio. Ao fim deste tempo, o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado por meio de evaporação sob pressão reduzida, de modo a originar um composto cristalino. Este composto cristalino foi lavado com acetato de etilo, de modo a originar 5,13 g do hidrocloreto do composto em epígrafe, que funde a 108-111°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (dimetilsulfóxido hexadeuterado), 5 ppm: 3,29 (3H, singeleto); 3,82 (6H, singeleto); 4,43 (2H, singeleto); 7,28 (2H, singeleto largo). l(v) 4-('l-Hidroxi-l-metiletilV2-metoximetilimidazole-5-carboxilato de metilo 8,87 ml de uma solução 0,98 M de iodeto de metilmagnésio em éter dietílico foram adicionados, gota a gota, a 4-6°C, a uma solução de 575 mg de hidrocloreto de 2-metoximetilímidazole-4,5-carboxilato de dimetilo [preparado como descrito no passo (iv) anterior] em 40 ml de cloreto de metileno, sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi, em seguida, agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, após o que foi misturada com acetato de etilo e, em seguida, com uma solução aquosa de cloreto de amónio, enquanto se arrefecia com gelo. Foi adicionado cloreto de sódio à camada aquosa até ficar saturada, e, em seguida, a mistura foi adicionalmente chocalhada. A camada acetato de etilo foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura 1:20 em volume de metanol e cloreto de metileno como eluente, de modo a originar 391 mg do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que funde a 94,5-96,0°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), Ô ppm: 1,63 (6H, singeleto); 3,46 (3H, singeleto); 3,92 (3H, singeleto); 4,55 (2H, singeleto). PREPARAÇÃO 2 2-Metoximetilimidazole-4.5-dicarboxilato de dimetilo 2(i) 2-Metil-l-í4-nitrobenzil')imidazole-4.5-dicarboxilato de dietilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação l(i), mas utilizando 6,65g de 2~metil-imidazole-4,5-dicarboxilato de dietilo e 6,35g de brometo de g-nitrobenzilo como materiais de partida, foram obtidos 8,57g do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que funde a 109°C. Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 1.28 (3H, tripleto, J = 7,5 Hz); 1,41 (3H, tripleto, J = 7,5 Hz); 2.40 (3H, singeleto); 4.28 (2H, quarteto, J = 7,5 Hz); 4.41 (2H, quarteto, J = 7,5 Hz); 5,53 (2H, singeleto); 7,19 (2H, dupleto, J = 9 Hz); 8,21 (2H, dupleto, J = 9 Hz). n - 140- 2(11) 2-BiOmometil-l-(4-nitrobenzil)imidazole-4.5-dicarboxilato de dietilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 1 (ii), mas bromando 6,6g de 2-metil-l-(4-nitrobenzil)imidazole-4,5-dicarboxilato de dietilo [preparado como descrito no passo (i) anterior] com 3,9g de N-bromossuccinimida, foram obtidos 5,75g do composto em epígrafe, sob a forma de um xarope.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 1.26 (3H, tripleto, J = 7,5 Hz); 1.41 (3H, tripleto, J = 7,5 Hz); 4.27 (2H, quarteto, J = 7,5 Hz); 4.42 (2H, quarteto, J = 7,5 Hz); 5,66 (2H, singeleto); 7.27 (2H, dupleto, J = 8,5 Hz); 8,22 (2H, dupleto, J = 8,5 Hz). 2(iii) 2-Metoximetil-l-f4-nitrobenzil)imidazole-4,5-dicarboxiIato de dimetilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação l(iii), mas utilizando 2,63g de 2-bromometil-1-(4-nitrobenzil)imidazole-4,5-di-carboxilato de dietilo [preparado como descrito no passo (ii) anterior], foram obtidos l,38g do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que funde a 107-110°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 3,82 (3H, singeleto); 3,94 (3H, singeleto); 4.28 (3H, singeleto); 4,54 (2H, singeleto); 5,56 (2Η, singeleto); 7,23 (2H, dupleto, J = 8,5 Hz); 8,19 (2H, dupleto, J = 8,5 Hz). 2(iv) 2-Metoximetilimidazole-4.5-dicarboxilato de dimetilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação l(iv), mas reduzindo cataliticamente l,25g de 2-metoximetil-l-(4-nitrobenzil)-imidazole-4,5-dicarboxilato de dimetilo [preparado como descrito no passo (iii) anterior], foi obtida uma mistura do hidrocloretos do composto em epígrafe e de p-toluidina. Esta foi misturada com acetato de etilo e com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio a fim de neutralizá-la, e, em seguida, a camada acetato de etilo foi separada. Esta camada foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O xarope resultante foi deixada em éter di-isopropílico e os cristais que apareceram foram recolhidos por meio de filtração, de modo a originar 563 mg do composto em epígrafe, que funde a 93-95 °C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 3,43 (3H, singeleto); 3,93 (6H, singeleto); 4,59 (2H, singeleto). PREPARAÇÃO 3 2-Etoximetil-4-fl-hidroxi-l-metiletil]imidazole-5-carboxilato de etilo 3(D l-Benzil-2-etoximetilimidazole-4.5-dicarboxilato de dietilo
Uma solução de l,80g de l-benzil-2-bromometilimidazole-4,5- -142- M-
-dicarboxilato de dietilo [preparado como descrito na Preparação 1 (ii)] em 50 ml de etanol foi adicionada, gota a gota, a uma solução de etóxido de sódio em etanol (preparada a partir de 0,18g de sódio e 50 ml de etanol), e a mistura resultante foi deixada à temperatura ambiente durante 13 horas. Ao fim deste tempo, foi repetido um procedimento semelhante ao descrito na Preparação l(iii), e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura 1:1 em volume de hexano e acetato de etilo como eluente, de modo a originar 1,14g do composto em epígrafe, sob a forma de um xarope.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 1,13 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,22 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1.38 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 3,50 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 4,25 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 4.38 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 4,56 (2H, singeleto); 5,53 (2H, singeleto); 7,06 (2H, dupleto, 3 = 6 Hz); 7,26-7,39 (3H, multipleto). 3(ii) 2-Etoximetilimidazole-4.5-dicarboxilato de dietilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação l(iv), mas utilizando 4,37g de l-benzil-2-etoximetilimidazole-4,5-dicarboxilato de dietilo [preparado como descrito no passo (i) anterior], foram obtidos 3,49g do hidrocloreto do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que funde a 60-61°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: ^x -143- M S >/<&
1,16 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,38 (6H, tripleto, J = 7 Hz); 3,65 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 4,40 (4H, quarteto, J = 7 Hz); 4,96 (2H, singeleto).
Uma solução do hidrocloreto de 2-etoximetilimidazole-4,5-dicar-boxilato de dietilo deste modo obtido em acetato de etilo foi neutralizada por meio da adição de uma solução aquosa saturada de hidrocarbonato de sódio. A camada acetato de etilo foi separada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada por meio de evaporação sob pressão reduzida, de modo a originar o composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que funde a 71-74°C Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 1,26 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,39 (4H, tripleto, J = 7 Hz); 3.63 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 4,41 (4H, quarteto, J = 7 Hz); 4.64 (2H, singeleto). 3 (iii) 2-Metoximetil-4-f 1 -hidroxi-1 -metiletil)imidazole-5-carboxilato de etilo
Uma solução de 800 mg de hidrocloreto de 2-etoximetilimidazole--4,5-dicarboxilato de dietilo [preparado como descrito no passo (ii) anterior] em 20 ml de cloreto de metileno foi adicionada, gota a gota, a 4-8°C, a 8,6 ml de uma solução de iodeto de metilmagnésio em éter dietílico (preparada a partir de 285 mg de magnésio e 0,731 ml de iodeto de metilo), sob uma atmosfera de azoto. A solução reaccional foi, em seguida, agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas, após o que foi concentrada por meio de evaporação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo, e foi adicionada uma -144- solução aquosa saturada de cloreto de amónio, enquanto se arrefecia com gelo. A mistura foi agitada durante 30 minutos, e, em seguida, a camada acetato de etilo foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. Foi, em seguida, concentrada por meio de evaporação sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura 20:1 em volume de cloreto de metileno e metanol como eluente, de modo a originar 495 mg do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que funde a 112-113°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (dimetilsulfóxido hexadeuterado), δ pptn: 1,12 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,29 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,52 (6H, singeleto); 3,48 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 4,25 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 5,79 (1H, singeleto largo). PREPARAÇÃO 4 4-(l-Hidroxf-l-metiletiD-2-proPOXÍmetilimidazole-5-carboxilato de propilo 4ffl 1 -Benzil-2-nropoximetilimidazole-4.5-dicarboxilato de dipropilo
Uma solução de 2,59g de l-benzil-2-bromometilimidazole-4,5-di-carboxilato de dietilo [preparado como descrito na Preparação 1 (ii)] em 10 ml de propanol e 5 ml de tetra-hidrofurano foi adicionada, gota a gota, a uma solução de propóxido de sódio em propanol (preparada a partir de 0,23g de sódio e 20 ml de propanol), e a mistura resultante foi deixada à temperatura ambiente durante 3 horas. Ao fim deste tempo, seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação l(iii), o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura 3:1 em volume de hexano e acetato de etilo como eluente, de modo a originar 0,99 g do composto em epígrafe, sob a forma de um xarope.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 0,87 (6H, tripleto, J = 7 Hz); 0,98 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1.53 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 1,60 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 1,77 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 3,40 (2H, tripleto, J = 7 Hz); 4,14 (2H, tripleto, J = 7 Hz); 4,28 (2H, tripleto, J = 7 Hz); 4,56 (2H, singeleto); 5.53 (2H, singeleto); 7,06 (2H, dupleto, J = 7 Hz); 7,23-7,39 (3H, multipleto). 4(¾-) 2-Propoximetilimidazole-4.5-dicarboxilato de dipropilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 1 (iv), mas utilizando 0,99g de l-benzil-2-propoximetilimidazole-4,5-dicar-boxilato de dipropilo [preparado como descrito no passo (i) anterior] como material de partida, foram obtidos 0,83g do hidrocloreto do composto em epígrafe, sob a forma de um xarope.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 0,85 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 0,98 (6Η, tripleto, J = 7 Hz); 1,57 (2H, sexteto, J = 7 Hz); 1,79 (4H, sexteto, J - 7 Hz); 3,59 (2H, tripleto, J = 7 Hz); 4,30 (4H, tripleto, J= 7 Hz); 5,11 (2H, singeleto). 4(m) 4-(l-Hidroxi-l-metiletilV2-propoximetilimidazole-5-carboxilato de propilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 3(iii), mas utilizando 0,83g de hidrocloreto de 2-propoximetilimidazole-4,5-dicar-boxilato de dipropilo [preparado como descrito no passo (ii) anterior] e, em seguida, purificação do produto por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica utilizando uma mistura 1:20 em volume de metanol e cloreto de metileno como eluente, foram obtidos 0,63g do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que funde a 72-73°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 0,94 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 0,99 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,54-1,68 (2H, multipleto); 1,62 (6H, singeleto); 1,78 (2H, sexteto, J = 7 Hz); 3,50 (2H, tripleto, J = 7 Hz); 4,28 (2H, dupleto, J = 7 Hz); 4,58 (2H, singeleto); 5,74 (1H, singeleto). PREPARAÇÃO 5 4-(l-Hidroxi-l-metiletilV2-isopropoximetilimidazole--5-carboxilato de isopropilo 5(i) l-Benzil-2-isopropoxímetilimidazole-4.5-dicarboxilato de di-isopropilo
Uma solução de 5,19g de l-benzil-2-bromometilimidazole-4,5-di-carboxilato de dietilo [preparado como descrito na Preparação 1 (ii)] em 20 ml de isopropanol e 25 ml de tetra-hidrofurano foi adicionada, gota a gota, a uma solução de isopropóxido de sódio em isopropanol (preparada a partir de 0,77g de sódio e 100 ml de isopropanol), e, em seguida, a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 5 horas. A solução reaccional foi, em seguida, tratada seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação l(iii). O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura 3:2 em volume de hexano e acetato de etilo como eluente, de modo a originar l,47g do composto em epígrafe, sob a forma de um xarope. Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 1,13 (6H, dupleto, J = 6 Hz); 1,19 (6H, dupleto, J = 6,5 Hz); 1,38 (6H, dupleto, J — 6,5 Hz); 3,65 (1H, septeto, J = 6 Hz); 4,54 (2H, singeleto); 5,08 (2H, septeto, J = 6,5 Hz); 5,25 (2H, septeto, J = 6,5 Hz); 5,52 (2H, singeleto); 7,06 (2H, dupleto, J = 6 Hz); 7,25-7,33 (3H, multipleto). 5fií) 2-Isopropoximetilimidazole-4.5-dicarboxilato de di-isopropilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação l(iv), mas utilizando l,47g de l-benzil-2-isopropoximetilimidazole-4,5-di-carboxilato de di-isopropilo [preparado como descrito no passo (i) anterior] e, em seguida, cristalização do produto a partir de éter di-isopropílico, foi obtido 1,0 g do hidrocloreto do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que funde a 85-89°C
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 1,20 (3H, dupleto, J = 6 Hz); 1,40 (6H, dupleto, J = 6,5 Hz); 3,91 (1H, septeto, J = 6 Hz); 5,09 (2H, singeleto); 5,24 (2H, dupleto, J = 6,5 Hz). 5(iií) 4-('l-Hidroxi-l-metiletil)-2-isopropoximetilimidazole-5-carboxilato de iso-prooilo 950 mg de hidrocloreto de 2-isopropoximetilimidazole-4,5-dicarbo-xilato de di-isopropilo [preparado como descrito no passo (ii) anterior] em 10 ml de cloreto de mctilcno foram adicionados gota a gota, enquanto se mantinha a temperatura a 7°C ou menos, a uma solução de 4,5 ml de iodeto de metilmagnésio em éter dietílico (preparada a partir de 298 mg de magnésio e 0,763 ml de iodeto de metilo) sob uma atmosfera de azoto. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, e, em seguida, a solução reaccional foi concentrada por meio de evaporação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo, e foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, enquanto se arrefecia com gelo. A mistura foi agitada durante 30 minutos, e, em seguida, a camada acetato de etilo foi
separada. O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, após o que foi concentrado por meio de evaporação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura 20:1 em volume de cloreto de metileno e metanol como eluente, de modo a originar 603 mg do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que funde a 153,5-155°C
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 1.24 (6H, dupleto, J = 6 Hz); 1,38 (6H, dupleto, J = 6 Hz); 1.60 (6H, singeleto); 3,75 (1H, septeto, J = 6 Hz); 4.61 (2H, singeleto); 5,26 (1H, septeto, J = 6 Hz); 5,71 (1H, singeleto). PREPARAÇÃO 6 4-( 1 -Hidroxi-l-metiletiP-2-fl -metoxieliltimidazole-5-carboxtlato de melilo 6(i) l-Benzil-2-etilimidazole-4.5-dicarboxilato de dietilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação l(i), foram desbenzilados 4,00g de 2-etilimidazole-4,5-dicarboxilato de dietilo, utilizando 2,20 ml de brometo de benzilo. O produto foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura 1:1 em volume de cloreto de metileno e acetato de etilo como eluente, de modo a originar 5,19 g do composto em epígrafe, sob a forma de um xarope.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 1.24 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,28 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1.40 (3Η, tripleto, J = 7 Hz); 2,70 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 4.26 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 4.40 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 5.41 (2H, singeleto); 7,01 (2H, dupleto, J = 6 Hz); 7,27-7,35 (3H, multipleto). 6(iil l-Benzi1-2-n-bromoetiDimidazole-4.5-dicarboxilato de dietilo 3,08 g de N-bromossuccinimida e 0,5 lg de peróxido de benzoílo foram adicionados a uma solução de 5,19g de l-benzil-2-etilimida-zo!e-4,5-dicarboxilato de dietilo [preparado como descrito no passo (i) anterior] em 100 ml de tetracloreto de carbono, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 1 hora. Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 1 (ii), foram obtidos 6,29g do composto em epígrafe, sob a forma de um xarope a partir da solução reaccional resultante.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 1,24 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,38 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 2,12 (3H, dupleto, J — 6,5 Hz); 4.26 (2H, quarteto, 3 = 7 Hz); 4,40 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 4,92 (1H, quarteto, J = 6,5 Hz); 5,35 (1H, dupleto, J = 16 Hz); 5,74 (1H, dupleto, J = 16 Hz); 7,06 (2H, dupleto, J = 6 Hz); 7,26-7,50 (3H, multipleto). 6<ni) l-Benzil-2-(l-metoxietiDimidazole-4.5-dicarboxilato de dimetilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação l(iii), mas utilizando 7,60g de l-benzil-2-(l-bromoetil)imidazole-4,5-dicar-boxilato de dietilo [preparado como descrito no passo (ii) anterior] e purificação do produto por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura 3:2 em volume de hexano e acetato de etilo como eluente, foram obtidos 4,36g do composto em epígrafe, sob a fornia de um xarope. Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 1.51 (311, duplcto, J - 7 Hz); 3,23 (3H, singeleto); 3.73 (3H, singeleto); 3,83 (3H, singeleto); 4,68 (1H, quarteto, J = 7 Hz); 5,56 (1H, dupleto, J = 16 Hz); 5,65 (1H, dupleto, J = 16 Hz); 7,00 (2H, dupleto, J = 7 Hz); 7,23-7,33 (3H, multipleto). 6fiv) 2-( 1 -metoxietillimidazole-4.5-dicarboxilato de dimetilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação l(iv), mas utilizando 3,3Ug de i-benzil-2-(l-metoxietil)imidazole-4,5-dicarbo-xilato de dimetilo [preparado como descrito no passo (iii) anterior], foram obtidos 2,02g do hidrocloreto do composto em epígrafe, sob a forma de um xarope. Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 1.74 (3H, dupleto, J = 6,5 Hz); 3,42 (3H, singeleto); 3.52 (3H, singeleto); 4,00 (3Η, singeleto); 5,31 (1H, quarteto, J = 6,5 Hz). 6(V) 2-(l-MetoxietíD-4-(l-hidroxi-l-metiletil)imidazole-5-carboxilato de meti-lo
Uma suspensão de l,9g de hidrocloreto de 2-(l-metoxietil)imi-dazole-4,5-dicarboxilato de dimetilo [preparado como descrito no passo (iv) anterior] em 30 ml de cloreto de metileno foi adicionada, gota a gota, enquanto se mantinha a temperatura a 5°C ou menos, a uma solução de 30 ml de iodeto de metilmagnésio em éter dietílico (preparada a partir de 746 mg de magnésio e 1,91 ml de iodeto de metilo), sob uma atmosfera de azoto. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, após o que foi concentrada por meio de evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvida em acetato de etilo, e foi adicionada uma solução aquosa saturada de solução de cloreto de amónio, enquanto se arrefecia com gelo. A mistura foi agitada durante 30 minutos, e, em seguida, a camada acetato de etilo foi separada. O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, e, em seguida, concentrado por meio de evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura 20:1 em volume de cloreto dc metileno e metanol como eluente, de modo a originar 1,12g do composto em epígrafe, sob a forma de um xarope.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 1.52 (3H, dupleto, J = 6 Hz); 1,61 & 1,67 (total 6H, singeleto cada); 3,36 & 3,40 (total 3H, singeleto cada); 3,92 & 3,94 (total 3H, singeleto cada); 4.53 (1H, quarteto, J = 6 Hz); 5,51 & 5,62 (total 1H, singeleto cada). -153 - /Aí PREPARAÇÃO 7 2-Àretoximetil-4-(l-hidroxi-l-metiletir)imidazoIe-5-carboxilato de etilo 7(í) 2-AcetoxÍTnetil-l-benzilimidazole-4.5-dicarboxilato de dietilo 1,1 lg de acetato de sódio foram adicionados a uma solução de 2,67g de l-benzil-2-bromometilimidazole-4,5-dicarboxilato de dietilo [preparado como descrito na Preparação l(ii)] em 30 ml de dimetilformamida, e a mistura resultante foi aquecida a 40°C durante 5 horas. Ao fim deste tempo, a solução reaccional foi misturada com acetato de etilo e água, e, em seguida, a camada acetato de etilo foi separada. O extracto em acetato de etilo resultante foi lavado com uma solução aquosa de cloreto de sódio e, em seguida, seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi, em seguida, removido por meio de destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura 1:1 em volume de hexano e acetato de etilo como eluente, de modo a originar l,52g do composto em epígrafe, sob a forma de um xarope.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 1,23 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1.39 (3H, tripleto, J = 7 Hz); 1,89 (3H, singeleto); 4,27 (2H, quarteto, J = 7 Hz); 4.40 (2H, quarteto, 1 = 7 Hz); 5,15 (2H, singeleto); 5,47 (2H, singeleto); 7,01 (2H, dupleto, J = 6 Hz); 7,29-7,34 (3H, multipleto). 7íii) 2-Acetoximetilimidazole-4.5-dicarboxilatQ de dietilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação l(iv), mas utilizando 2,00g de 2-acetoximetil-1 -benzilimidazole-4,5-dicarboxilato de dietilo [preparado como descrito no passo (i) anterior] como material de partida, foram obtidos l,70g de hidrocloreto do composto em epígrafe, sob a forma de um xarope.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 1.39 (6H, triplelo, J - 7 Hz); 2,12 (3H, singeleto); 4.40 (4H, quarteto, J = 7 Hz); 5,64 (2H, singeleto); 13,1 (3H, singeleto largo). l,70g do hidrocloreto do composto em epígrafe preparado como descrito anleriormente foram dissolvidos numa mistura de acetato de etilo e água, e a solução resultante foi misturado com 0,47g de hidrogenocarbonato de sódio. A camada acetato de etilo foi, em seguida, separada, lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro, após o que o solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, de modo a originar 1,49 g do composto em epígrafe, sob a forma de um xarope.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 1,34 (6H, dupleto, J = 7 Hz); 2,06 (3H, singeleto); 4,36 (4H, quarteto, J = 7 Hz); 5,20 (2H, singeleto). 7(ϋΓ) 2-Acetoximelil-4-f 1 -liidroxi-1 -metiletil)imidazole-5-carboxilato de etilo
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 3(iii), 1,54 g de 2~acetoximetilimidazole-4,5-dicarboxilato de dietilo foram feitos reagir com 6,5 equivalentes de iodeto de metilmagnésio. Foi, em seguida, adicionado acetato de etilo à solução reaccional, enquanto se arrefecia com gelo, e a solução reaccional foi concentrada por meio de evaporação sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi misturado com 50 ml de piridina e 25 ml de anidrido acético, e deixado à temperatura ambiente de um dia para o outro. Ao fim deste tempo, foram adicionados 10 ml de metanol à solução reaccional, que foi, em seguida, agitada durante 30 minutos. A solução foi, em seguida, concentrada por meio de evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado com água e acetato de etilo, e a camada acetato de etilo foi separada, lavada duas vezes com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e, em seguida, uma vez com uma solução aquosa de cloreto de sódio, e, em seguida, seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando uma mistura 1:4 em volume de hexano e acetato de etilo como eluente, de modo a originar l,46g do composto em epígrafe, sob a forma de um xarope.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 1,33 (3H, tripleto, J = 6,5 Hz); 1,64 (6H, singeleto); 2,06 (3H, singeleto); 4,37 (2H, quarteto, J = 6,5 Hz); 5,10 (2H, singeleto); 5,83 (1H, singeleto largo). - 156- PREPARAÇÃO 8 4-fl-Hidroxi-l-metiIetil)-2-metiltioimidazole-5-carboxilatode etilo 8ffl 2-Metiltioimidazole-4.5-dicarboxilato de dietilo 1,14g de carbonato de potássio e 1,17g de iodeto de metilo foram adicionados a uma solução de 2,00g de 2-mercaptoimidazole-4,5-dicarboxilato de dietilo em 100 ml de acetona, e a mistura foi aquecida sob refluxo, enquanto se agitava, durante 30 minutos. Ao fim deste tempo, a matéria insolúvel foi removida a partir da mistura reaccional por meio de filtração, e o filtrado foi concentrado por meio de evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando acetato de etilo como eluente, de modo a originar 1,72 g do composto em epígrafe, sob a forma de cristais, que funde a 119-121°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 1,37 (6H, tripleto, J = 7,5 Hz); 2,67 (3H, singeleto); 4,39 (4H, quarteto, J = 7,5 Hz). 8(iri 4-f 1 -Hidroxi-1 -mctilctill-2-metiltioimidazole-S carboxilato de etilo
Uma solução de 3,30g de iodeto de metilo em 5 ml de éter dietílico foi adicionada, gota a gota, a uma mistura de 565 mg de magnésio em 30 ml de éter dietílico, sob uma atmosfera de azoto, e a solução resultante foi aquecida sob refluxo, enquanto se agitava, durante 30 minutos. Ao fim deste tempo, foi adicionada, gota a gota, à solução reaccional, uma solução de l,50g de 2-metiltioimidazole-4,5-dicarboxilato de dietilo [preparado como descrito no passo (i) anterior] em 10 ml de cloreto de metileno, e, em seguida, a solução foi -157 -
Af» { agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foram, em seguida, adicionados à mistura reaccional, 50 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio após o que a mistura foi agitada, e, em seguida, o produto foi extraído com acetato de etilo. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e, em seguida, seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por meio de destilação sob pressão reduzida, e o resíduo cristalino resultante foi lavado com hexano, de modo a originar 1,00 g do composto em epígrafe, que funde a 128-129°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 1,36 (3H, tripleto, J - 7,5 Hz); 1.62 (6H, singeleto); 2.62 (3H, singeleto); 4,35 (2H, quarteto, J = 7,5 Hz); 5,74 (1H, singeleto). PREPARAÇÃO 9 2-Etiltio-4-(l-liidroxi-l-metiletil)imidazole-5-carboxilato de etilo 9ΓΓ) 2-Etiltioimidazole-4.5-dicarboxilato de dietilo 1,19g de carbonato de potássio e l,34g de iodeto de etilo foram adicionados a uma solução de 2,U0g de 2-mercaptoimidazole-4,5-dicarboxilato de dietilo em 40 ml de acetona, e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo, enquanto se agitava, durante 2 horas. Ao fim deste tempo, a mistura foi tratada de uma maneira semelhante à descrita na Preparação 8(i). O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna através de gel de sílica, utilizando acetato de etilo como eluente, de modo a originar 2,03g do composto em epígrafe, sob a forma de um óleo. - 158- - 158-
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDCI3), δ ppm: 1,30-1,40 (9H, multipleto); 3,20 (2H, quarteto, J = 7,5 Hz); 4,39 (4H, quarteto, J = 7,5 Hz). 9fii) 2-Etiltio-4-f 1 -hidroxi-1 -metiletil)imidazole-5-carboxilato de etilo 4,20g de iodeto de metilo foram adicionados, gota a gota, a uma mistura de 714 mg de magnésio em 30 ml de éter dietílico, sob uma atmosfera de azoto, e a solução resultante foi aquecida sob refluxo, enquanto se agitava, durante 30 minutos. Ao fim deste tempo, foi adicionada, gota a gota, à solução reaccional, uma solução de 2,00 g de 2-etiltioimidazole-4,5-dicarboxilato de dietilo [preparado como descrito no passo (i) anterior] em 20 ml de cloreto de metileno, e a mistura foi tratada de uma maneira semelhante à descrita na Preparação 8(ii). O resíduo cristalino resultante foi lavado com um mistura de hexano e éter di-isopropílico, de modo a originar 1,32 g do composto em epígrafe, que funde a 82-85°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear (CDC13), δ ppm: 1,30-1,42 (6H, multipleto); 1,62 (6H, singeleto); 3,14 (211, quarteto, J = 7,5 Hz); 4,37 (2H, quarteto, J = 7,5 Hz); 5,64 (1H, singeleto).
Lisboa, 29 de Março de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON. 14 1200 LISBOA

Claims (21)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. A composto de fórmula (I): R3
    no qual: R1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo tendo desde 3 até 6 átomos de carbono no anel ou um grupo alcanoílo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono; R2 representa uma ligação simples ou um grupo alquileno ou alquilideno tendo desde 1 até 4 átomos de carbono; R3 e R4 são iguais ou diferentes e representa, cada um, um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono; R6 representa um grupo carboxi ou um grupo tetrazol-5-ilo; e -2- /írt C-J -a X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2. O composto da Reivindicação 1, em que o referido composto tem a fórmula (Ia):
    no qual: R1, R2, R3, R4 e X são tal como definido na Reivindicação 1, R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo éster e R2 representa um grupo carboxi, um grupo carboxi esterificado ou um grupo tetrazol-5-ilo.
  3. 3. O composto da Reivindicação 1, em que R1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo ciclopropilo ou um grupo acetilo, λ
  4. 4. O composto da Reivindicação 1, em que R representa uma ligação simples, um grupo metileno, um grupo etileno ou um grupo etilideno. 1 O composto da Reivindicação 1, em que R3 e R4 são iguais 2 ou diferentes e representa, cada um, um grupo metilo ou um grupo etilo. 6. 0 composto da Reivindicação 2, em que R5 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono, um grupo fenilo, um grupo fenilo substituído por pelo menos um substituinte seleccionado a partir de grupos metilo, grupos etilo, grupos metoxi, grupos etoxi, átomos de flúor e átomos de cloro, um grupo naftilo, um grupo benzilo, um grupo benzilo substituído por pelo menos um substituinte seleccionado a partir de grupos metilo, grupos etilo, grupos metoxi, grupos etoxi, átomos de flúor e átomos de cloro, um grupo difenilmetilo, um grupo naftilmetilo, um grupo alcanoiloxialquilo no qual a parte alcanoílo tem desde 1 até 5 átomos de carbono e a parte alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono, um grupo cicloalcanocarboniloxialquilo no qual a parte cicloalcano tem 5 /1 -4- ou 6 átomos de carbono e a parte alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono, um grupo alcoxicarboniloxialquilo no qual as partes alcoxi e alquilo têm, cada uma, desde 1 até 4 átomos de carbono, um grupo cicloalquiloxicarboniloxialquilo no qual a parte cicloalquilo tem 5 ou 6 átomos de carbono e a parte alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono, um grupo (5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo, um grupo (5-alquil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo, no qual a parte alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono, ou um grupo ftalidilo.
  5. 7. O composto da Reivindicação 2, em que R6 representa um grupo carboxi ou um grupo tetrazol-5-ilo.
  6. 8. O composto da Reivindicação 2, em que: R1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo ciclopropilo ou um grupo acetilo; R2 representa uma ligação simples, um grupo metileno, um grupo etileno ou um grupo etilideno; R3 e R4 são iguais ou diferentes e representa, cada um, um grupo metilo ou um -5-
    grapo etilo; R5 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono, um grupo fenilo, um grupo fenilo substituído por pelo menos um substituinte seleccionado a partir de grupos metilo, grupos etilo, grupos metoxi, grupos etoxi, átomos de flúor e átomos de cloro, um grupo naftilo, um grupo benzilo, um grupo benzilo substituído por pelo menos um substituinte seleccionado a partir de grupos metilo, grupos etilo, grupos metoxi, grupos etoxi, átomos de flúor e átomos de cloro, um grupo difenilmetilo, um grupo naftilmetilo, um grupo alcanoiloxialquilo no qual a parte alcanoílo tem desde 1 até 5 átomos de carbono e a parte alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono, um grupo cicloalcanocarboniloxialquilo no qual a parte cicloalcano tem 5 -6- iíy-Y c
    ou 6 átomos de carbono e a parle alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono, um grupo alcoxicarboniloxialquilo no qual as partes alcoxi e alquilo têm, cada uma, desde 1 até 4 átomos de carbono,
    um grupo cicloalquiloxicarboniloxialquilo no qual a parte cicloalquilo tem 5 ou 6 átomos de carbono e a parte alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono, um grupo (5-fenil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo, um grupo (5-alquil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo, no qual a parte alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono, ou um grupo ftalidilo; e
    R6 representa um grupo carboxi ou um grupo tetrazol-5-ilo.
  7. 9. O composto da Reivindicação 1, em que o grupo de fórmula R^X-R2- representa um grupo metoximetilo, um grupo etoximetilo, um grupo 1-metoxietilo, um grupo 2-metoxietilo, um grupo 2-etoxietilo, um grupo metiltiometilo, um grupo etiltiometilo, um grupo melillioetilo, 2-metiltioetilo, um grupo 2-etiltioetilo, um grupo metiltio ou um grupo etiltio.
  8. 10. O composto da Reivindicação 2, em que R5 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono, um grupo benzilo, um grupo alcanoiloxialquilo no qual a parte alcanoílo tem desde 1 até 5 átomos de carbono e a parte alquilo tem 1 ou 2 átomos de carbono, -7- Âí h^rfr
    um grupo cicloalcanocarboniloxialquilo no qual a parte cicloalcano tem 5 ou 6 átomos de carbono e a parte alquilo tem 1 ou 2 átomos de carbono, um grupo alcoxicarboniloxialquilo no qual a parte alcoxi tem desde 1 até 4 átomos de carbono e a parte alquilo tem 1 ou 2 átomos de carbono, um grupò ciclo-alquiloxicarboniloxialquilo no qual a parte cicloalquilo tem 5 ou 6 átomos de carbono e a parte alquilo tem 1 ou 2 átomos de carbono, um grupo (5-fenil-, 5-metil- ou 5-etil- 2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo, ou um grupo ftalidiío.
  9. 11. O composto da Reivindicação 2, em que: 1 Λ o grupo de fórmula R -X-R - representa um grupo metoximetilo, um grupo etoximetilo, um grupo 1-metoxietilo, um grupo 2-metoxietilo, um grupo 2-etoxi-etilo, um grupo metiltiometilo, um grupo etiltiometilo, um grupo metiltioetilo, 2-metiltioetilo, um grupo 2-etiltioetilo, um grupo mctiltio ou um grupo etiltio; R3 e R4 são iguais ou diferentes e representa, cada um, um grupo metilo ou etilo;
    R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo desde 1 até 4 átomos de carbono, um grupo benzilo, um grupo alcanoiloxialquilo no qual a parte alcanoílo tem desde 1 até 5 átomos de carbono e a parte alquilo tem 1 ou 2 átomos de carbono, um grupo cicloalcanocarboniloxialquilo no qual a parte cicloalcano tem 5 ou 6 átomos de carbono e a parte alquilo tem 1 ou 2 átomos de carbono, um grupo alcoxicarboniloxialquilo no qual a parte alcoxi tem desde 1 até 4 átomos de carbono e a parte alquilo tem 1 ou 2 átomos de carbono, um grupo cicloalquiloxicarboniloxialquilo no qual a parte cicloalquilo tem 5 ou 6 átomos de carbono e a parte alquilo tem 1 ou 2 átomos de carbono, um grupo (5-fenil-, 5-metil- ou 5-etil- 2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo, ou um grupo ftalidiío; e R6' representa um grupo carboxi ou um grupo tetrazol-5-ilo.
  10. 12. O composto da Reivindicação 1, em que o grupo de fórmula R]-X-R2- representa um grupo metoximetilo, um grupo etoximetilo, um grupo metiltiometilo, um grupo metiltio ou um grupo etiltio.
  11. 13. O composto da Reivindicação 1, em que R3 e R4 representam ambos grupos metilo.
  12. 14. O composto da Reivindicação 2, em que R5 representa um átomo de hidrogénio, um grupo pivaloiloximetilo, um grupo etoxicarbonilo-ximetilo, um grupo l-(etoxicarboniIoxi)etilo, um grupo isopropoxicarboniloxi-metilo, um grupo l-(isopropoxicarboniloxi)etilo, um grupo (5-metiI-2-oxo-l,3--dioxolen-4-il)metilo ou um grupo ftalidilo.
  13. 15. O composto da Reivindicação 2, em que: o grupo de fórmula R!-X-R2- representa um grupo metoximetilo, um grupo etoximetilo, um grupo metiltiometilo, um grupo metiltio ou um grupo etiltio; R3 e R4 representam ambos grupos metilo; R5 representa um átomo de hidrogénio, um grupo pivaloiloximetilo, um grupo etoxicarboniloximetilo, um grupo l-(etoxicarboniloxi)etilo, um grupo isopro-poxicarboniloximetilo, um grupo l-(isopropoxicafboniloxi)etilo, um grupo (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo ou um grupo ftalidilo; e R6 representa um grupo carboxi ou um grupo tetrazol-5-ilo.
  14. 16. O composto da Reivindicação 1, seleccionado a partir de: ácido 4-(l-hidroxi-l-metiIetiI)-2-metoximetil-l-{4-[2-(tetezol-5-Íl)ít;nil]feml}-metilimidazole-5-carboxílico; ácido 2-etoximetil-4-(l -hidroxi-1 -metiletil)-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil} me-tilimidazole-5-carboxílico; ácido 2-etiltio-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)fenil] fenil} metil- imidazole-5-carboxílico; 4-( 1 -hidroxi-1 ~metiletil)-2-metoximctil-l - {4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}rnetil-imidazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo; 2-etoximetil-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)fenil] fenil} metilimi-dazole-5-carboxilato de pivaloiloximetilo; 2-etiltio-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimidazo-le-5-carboxilato de pivaloiloximetilo; 4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-2-metoximetil-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)-fenil]fenil} metil-imidazole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo; 2-etoximetil-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil} metilimi-dazole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo; 2-etiltio-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-1 - {4- [2-(tetrazol- 5-il)-fenil] fenil} metilimida-zole-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metilo; 4-(l-hidroxi-l-metiletil)-2-metoximetil-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}rnetil-imidazole-5-carboxilato de etoxicarboniloximetilo; 2-etoximetil-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-1 - {4- [2-(tetrazol-5-il)fenil] fenil} metilimi-dazole-5-carboxilato de etoxicarboniloximetilo; 2-etiltio-4-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)fenilJfenil} metilimidazo-le-5-carboxilato de etoxicarboniloximetilo; 4-( 1 -hidroxi- l-metiletil)-2-metoximetil-1 - {4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil} metili-midazole-5-carboxilato de isopropoxicarboniloximetilo; 2-etoximetil-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-l-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenil]fenil}metilimi-dazole-5-carboxilato de isopropoxicarboniloximetilo; 2-etiltio-4-(l-hidroxi-l-metiletil)-1-{4-[2-(tetrazol-5-il)fenillfeniI}metilimidazo-le-5-carboxilato de isopropoxicarboniloximetilo; e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
  15. 17. Uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia da hipertensão ou de uma doença cardiovascular, que compreende uma quantidade eficaz de um agente anti-hipertensivo em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, em que em que o agente anti-hipertensivo é seleccionado a partir de compostos de fórmula (I) e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, tal como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 a 16.
  16. 18. Uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia da hipertensão ou de uma doença cardiovascular, que compreende uma quantidade eficaz de um agente anti-hipertensivo em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, em que em que o agente anti-hipertensivo é -11-
    seleccionado a partir de compostos de fórmula (Ia) e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, tal como reivindicado em Reivindicação 2.
  17. 19. Compostos de fórmula (I) e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, tal como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 a 16, para utilização como fármacos.
  18. 20. Compostos de fórmula (Ia) e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, tal como reivindicado na Reivindicação 2, para utilização como fármacos.
  19. 21. Compostos de fórmula (I) e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis tal como definido em qualquer uma das Reivindicações 1 a 16 para utilização no tratamento ou profilaxia da hipertensão ou de uma doença cardiovascular.
  20. 22. A utilização de um composto de fórmula (I) tal como definido em qualquer uma das Reivindicações 1 a 16, ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para o tratamento ou profilaxia da hipertensão ou de uma doença cardiovascular.
  21. 23. Um processo para a preparação de um composto dc fórmula (I), tal como definido em qualquer uma das Reivindicações 1 a 16, processo esse que compreende a reacção de um composto de fórmula (Π): Rla—X—R1
    OH 0D COOR5a H (no qual: R2, R3, R4 e X são tal como anteriormente definido; Rla representa quando X representa um átomo de oxigénio: um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo tendo desde 3 até 6 átomos de carbono ou um grupo de fórmula R7CO-, onde R7 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono ou um grupo arilo tendo desde 6 até 10 átomos de carbono no anel; ou quando X representa um átomo de enxofre: um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo tendo desde 3 até 6 átomos de carbono, um grupo de protecção de mercapto ou o referido grupo de fórmula R7CO-; e R5a representa a um grupo de protecção de carboxi com um composto de fórmula (ΠΙ):
    (no qual Y representa a átomo de halogénio; e R6a representa um grupo carboxi protegido, um grupo teíxazol-5-ilo protegido, um grupo ciano, um grupo carbamoílo ou um grupo alquilcarbamoílo no qual a parte alquilo tem desde 1 até 6 átomos de carbono) - 13- de modo a originar um composto de fórmula (Ib):
    (no qual Rla, R2, R3, R4, R5a, R6a e X são tal como anteriormente definido); e, se necessário, a conversão de qualquer grupo representado por Rla ou R6a num grupo representado por R1 ou R6, respectivamente; e, facultativamente, a remoção de qualquer grupo de protecção de carboxi, a salifícação e/ou a esterificação do composto resultante. Lisboa, 29 de Março de 2001 /çcu/vr <—d-i ALBERTO CANELAS Agente Ofidal da Propriedade Industriai RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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