FI72513C - Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar 3-metyl-4-klorisoxazol-5-yl-metylenoxiguanidin. - Google Patents

Description

1 72513

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 3-metyyli- 4-kloori-isoksatsol-5-yyli-metyleenioksiguanidiinin valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 810838

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisen terapeuttisesti käyttökelpoisen 3-metyyli-4-kloori-isoksatsol-5-yyli-metyleenioksiguanidiinin ja sen farma-10 seuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi CH3 Cl \_/ II l| (i) H >- CH--0-NH—C-NH- 15 \ 2 „ 2

NH

Tunnetusti 3-hydroksi-5-metyyli-isoksatsolia voidaan käyttää kasvinsuojeluaineena (Merck Index 9, 20 (1961) 123). Epätäydellisesti tyydyttyneitä kasvainten estoaineina käytettyjä isoksatsolijohdannaisia on kuvattu julkaisussa Tetrahedron Letters 2549 (1973) ja J. An-tib. 28A (1975) 91. Lisäksi kaavan (I) mukaisen yhdisteen kanssa samankaltaisen rakenteen omaavia yhdisteitä 25 ja niiden ominaisuuksia on kuvattu mm. US-patenttijulkaisuissa 3 290 301, 3 808 221 ja 3 950 333.

Keksinnön mukaisella yhdisteellä on mm. verenpainetta alentava sekä tulehduksen vastainen ja kuumetta alentava vaikutus.

30 Yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen happoad- ditiosuolat voidaan valmistaa farmaseuttisesti hyväksyttävien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa (esim. kloorivety-, bromivety-, rikki-, fosfori-, viini-, fumaari-, maleiini- ja sitruunahappo).

2 72513

Kaavan (I) mukainen yhdiste valmistetaan siten, että kaavan (II) mukaisen 3-metyyli-4-kloori-5-amino-oksimetyyli-isoksatsolin CH3 Cl

5 \_X

il S (II) N i-CH--0-NH- \ 0 2 2 10 annetaan reagoida syanamidin kanssa, ja näin saatu tuote muutetaan haluttaessa sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. Reaktio suoritetaan edullisesti vedessä, veden ja alkanolin seoksessa, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa. Lämpötila-alueena 15 voi olla 20°-100°C.

Yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan muuttaa tunnettuun tapaan happoadditiosuolaksi antamalla sen reagoida n. yhden mooliekvivalentin kanssa happoa sopivassa liuottimessa. Näin saadut yhdisteet voidaan eris-20 tää sinänsä tunnetuin menetelmin.

Lähtöaineena käytettyä kaavan (II) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa siten, että e^) annetaan yleistä kaavaa (Id) olevan yhdisteen reagoida hydratsiinin kanssa 25 CH3 ,

r-^ O

li π ιί

>^0/A^‘CHo-0-N'/X I

30 <Id) o tai β2> yhdiste, joka on yleistä kaavaa (IV) 3 72513 CH3 Cl ) \ N Jl R5 (IV) CH -O-N^C7 5 2 \ R6 jossa R5 ja Rg ovat kumpikin alempi-alkyyli- tai aryyli-ryhmä tai Rg on aryyli ja Rg on vety, hydrolysoidaan 10 happamassa väliaineessa, tai e3) annetaan yhdisteen, joka on yleistä kaavaa (V) CK-, Cl

-( 0 R

is II 11 /V7

Nx o -0_N

Nr r8

O

jossa R^ ja Rg ovat vetyatomi tai fenyyliryhmä, reagoida 20 hydratsiinin tai alempi-alkyylihydratsiinin ja kloorivety- hapon kanssa, tai e^) yhdiste, joka on yleistä kaavaa (VI) CK Cl 25 NL_/ N J. (VI) ^Ox^^CH _CLNH-C-Rn 2. 9 II o 30 jossa Rg on vety tai fenyyli tai yhdiste, joka on yleistä kaavaa (VII) 4 7251 3 Γ.Η-. cl N _/ Γ ( N ^ O/^CH2-0-N=C-R11 (VII)

5 2 L

OR10 jossa R ja ovat alempi alkyyli tai fenyyli, happo-hydrolysoidaan, tai ec) yhdiste, joka on yleistä kaavaa (VIII) 10 ch3 Cl Ί—f I /Vili/ 15 N-0 CHo-0-NH-C”0R, 0 ά II Ld o jossa R12 on tert.-butyyli, bentsyyli tai etyyli, harpo-hydrolysoidaan, tai 20 eg) yhdiste, joka on yleistä kaavaa (IX) ch3 Cl N_/ 25 I (IX) ^ 0 CH2-0Ac 30 jossa R ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä ja Ac on C^- C4~alkanoyyliryhmä, valinnaisesti deasyloidaan ja sen annetaan reagoida amiinin kanssa, joka on yleistä kaavaa (X) h2n-x jossa X on halogeeniatomi tai sulfonyylioksiryhmä.

35 5 72513

Yleisen kaavan (Id) mukainen yhdiste voidaan valmistaa antamalla kaavan (Ila) mukaisen yhdisteen reagoida N-hydroksiftalimidin kanssa CH-, Cl 5 3\__^

Il I dia) N y- CH Br 10 Allyyliasemassa olevan bromiatomin reaktiivisuu den ansiosta yleisen kaavan (Ila) mukainen yhdiste on hyvin reaktiokykyinen ja sitä voidaan käyttää erilaisten isoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi.

Kaavan (Ila) mukainen 3-substituoitu 4-kloori-5-15 bromimetyylijohdannainen voidaan valmistaa seuraavasti:

Annetaan asetyyliasetonin reagoida sulfuryyliklo-ridin kanssa ja näin saatu 3-klooriasetyyliasetoni muutetaan 3,5-dimetyyli-4-kloori-isoksatsoliksi antamalla sen reagoida hydroksyyliamiinin kanssa. Annettaessa 3,5-20 dimetyyli-4-halogeeni-isoksatsolin reagoida N-bromisuk- kiini-imidin kanssa saadaan melkein yksinomaan vastaava 3-metyyli-4-halogeeni-5-bromimetyyli-isoksatsoli.

Kaavan (I) mukaisen yhdisteen terapeuttiset ominaisuudet: Kissassa neljäskymmenesosa 3-metyyli-4-kloori-25 isoksatsol-5-yyli-metyleenioksiguanidiinin LD,. Q-annokses- ta, joka määriteltiin ruiskuttamalla hiiren laskimoon, aiheutti verenpaineen 40 %:isen laskun.

Ruiskutettaessa kymmenesosa saman yhdisteen LD^q-annoksesta, joka määritettiin ruiskuttamalla hiiren laski-30 moon, suonensisäisesti nukutettuihin kaniineihin veren paine laski voimakkaasti ja pysyvästi. Kolmenkymmenen minuutin kuluttua annon jälkeen verenpaine oli 25 % ja 90 minuuttia annon jälkeen 33 % aikaisempaa painetta alempi. Yhdiste ei vaikuttanut merkittävästi sydämen sykkimisno-35 peuteen. Suonensisäisesti annettuna kymmenesosa L-^-me- tyylidopan LD^Q-annoksesta (määritetty laskimoruiskeena) 6 7251 3 alensi kaniinien verenpainetta 14 %:lla 30 minuuttia annon jälkeen ja 37 %:lla 90 minuuttia annon jälkeen.

Tämä tarkoittaa sitä, että 3-metyyli-4-kloori-isoksatso-li-5-yylimetyleenioksiguanidiinin vaikutuksen voimakkuus 5 on samaa suuruusluokkaa kuin L-a-metyylidopalla. Uuden keksinnön mukaisen yhdisteen etuna on, että se tehoaa annettuna joko suun kautta tai laskimoon, kun taas L-a-me-tyylidopa tehoaa vain annettuna laskimoon.

Määritettiin myös uuden keksinnön mukaisen yh-10 disteen tulehduksen vastainen vaikutus. Rotille annettiin kymmenesosa LD^^-annoksesta (määritetty ruiskuttamalla hiiren valtimoon) ja määritettiin ödeeman esto, joka oli aiheutettu ruiskuttamalla paikallisesti 0,05 ml/3 mg dekstraania. Yhdisteen aiheuttama ödeeman prosentuaalinen 15 esto oli 32 %.

Keksinnön mukaisesta yhdisteestä voidaan valmistaa farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät tehoaineena yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa sekä sopivaa 20 reagoimatonta, myrkytöntä, kiinteätä tai nestemäistä farmaseuttista kantajaa.

Kantajina voidaan käyttää farmasiassa tavanomaisia kantajia, esim. kalsiumkarbonaattia, magnesiumstearaattia, vettä, polyalkyleeniglykolia, tärkkelystä, jne. Yllä 25 mainittu farmaseuttinen koostumus voidaan formuloida tunnettuun tapaan kiinteään (esim. tableteiksi, kapseleiksi, rakeiksi, peräpuikoiksi, emulsioiksi jne) muotoon.

Yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen päiväannos riippuu useista tekijöistä (esim. ko. yhdisteen aktiivi-30 suudesta potilaan tilasta jne), ja se on aina laskettava lääkärin ohjeiden mukaan.

Seuraavat suoritusesimerkit valaisevat keksintöä. Esimerkeissä 1, 2 ja 3 kuvataan lähtöaineina käytettyjen yhdisteiden valmistusta.

7 72513

Esimerkki 1 3-metyyli-4-kloori-5-bromimetyyli-isoksatsolin valmistus (lähtöaine)____

Liuotettiin 0,1 moolia 3,5-dimetyyli-4-kloori-5 isoksatsolia 150 mlraan vedetöntä hiilitetrakloridia, sitten lisättiin 0,5 g bentsoyyliperoksidia ja liuos kuumennettiin kiehuvaksi. Sitten lisättiin pieninä erinä 1,5 tunnin aikana 0,12 moolia N-bromisukkiini-imidiä ja seosta keitettiin 4-5 tuntia. Liuoksen jäähdyttämisen jälkeen 10 saostunut sukkiini-imidi poistettiin suodattamalla ja suo-dos haihdutettiin. Jäljelle jäi siirappimainen 3-metyyli-4-kloori-5-bromimetyyli-isoksatsoli (n. 90-100 %), joka voitiin käyttää lisäpuhdistamatta.

Esimerkki 2 15 3-metyyli-4-kloori-5-(ftalimido-oksimetyyli)isoksatsolin valmistus (lähtöaine)__

Liuotettiin 0,1 moolia 3-metyyli-4-kloori-5-bromi-metyyli-isoksatsolia 120 ml:aan vedetöntä N,N-dimetyyli-formamidia, sitten lisättiin 0,11 moolia N-hydroksiftalimi-20 diä ja 0,11 moolia triety^liamiinia ja seosta seisotettiin vesihauteella, jonka lämpötila oli 100°C. Sitten se jäähdytettiin, laimennettiin vedellä ja saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin kylmällä vedellä ja kiteytettiin uudelleen.

25 Saanto: 89 %

Sp.: 152°-153°

Uudelleenkiteytys: etanolista

Analyysi: laskettu C 53,54 % H 3,10 % N 9,57 % Cl 12,11 % saatu C 53,08 % H 2,99 % N 9,58 % Cl 12,15 % 30 Esimerkki 3 3-metyyli-4-kloori-5-amino-oksimetyyli-isoksatsolihydro- kloridin valmistus__

Liuotettiin 0,14 moolia 3-metyyli-4-kloori-5-(ftalimido-oksimetyyli)isoksatsolia 500 ml:aan vedetöntä 35 dikloorimetaania tai diklooritaania, sitten lisättiin 8 7251 3 60 g 98 %:ista hydratsiinihydraattia ja liuosta sekoitettiin 16-20 tuntia huoneenlämpötilassa. Saostunut ftaloyylihydrat-sidi liuotettiin, pestiin dikloorietaanilla ja yhdistetty suodos ja pesuneste haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 5 200 ml:aan vedetöntä eetteriä, liuos kuivattiin vedet tömän magnesiumsulfaatin päällä, vedettömällä vetyklori-dilla. Saostunut tuote eristettiin suodattamalla, pestiin vedettömällä eetterillä ja kiteytettiin uudelleen.

10 Saanto: 87 %

Sp.: .198°-200°C

Uudelleenkiteytys vedettömästä etanolista Analyysi: laskettu C 30,17 % H 4,05 % N 14,08 %

Cl 17,81 % Cf 17,81 % 15 saatu C 30,02 % H 3,99 % N 14,06 %

Cl 17,77 % Cl" 17,78 %

Esimerkki 4 3-metyyli-4-kloori-isoksatsol-5-yylimetyleeni-oksiguani-diinin valmistus (lopputuote)__ 20

Liuotettiin 0,04 moolia 3-metyyli-4-kloori-5-amino-oksimetyyli-isoksatsolia 40 ml:aan vettä, lisättiin 1,8 g syaaniamidia ja seosta seisotettiin 12-14 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten sitä kuumennettiin, pidettiin 40 minuuttia 100°C:ssa ja haihdutettiin vakuumissa. Näin 25 saatu kiteinen massa kiteytettiin uudelleen etanolin ja dietyylieetterin seoksesta.

Saanto: 75 %

Sp.: 176°-178°C

30 Analyysi: laskettu C 29,89 % H 4,18 % N 23,24 %

Cl 14,70 % Cl" 14,70 % saatu C 29,91 % H 4,68 % N 23,40 %

Cl 14,62 % Cl" 14,59 % »i

Claims (2)

1. 9 72513 Patenttivaatimus: Menetelmä kaavan I mukaisen terapeuttisesti käyttökelpoisen 3-metyyli-4-kloori-isoksatsol-5-yyli-mety-5 leenioksiguanidiinin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttä vien suolojen valmistamiseksi, CH.,
2. 3 Cl \_X 1β I' Ί N / CH9—0—NH-C—NH0 (D \0/ 2 · 2 υ NH tunnettu siitä, että kaavan II mukaisen 3-metyy- li-4-kloori-5-amino-oksimetyyli-isoksatsolin 15 CH-, ‘__/-1 1' « n /—ch2-o-nh2 U1' ^o' 20 annetaan reagoida syanamidinkanssa ja näin saatu tuote muutetaan haluttaessa sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.