FI72513C - Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar 3-metyl-4-klorisoxazol-5-yl-metylenoxiguanidin. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar 3-metyl-4-klorisoxazol-5-yl-metylenoxiguanidin. Download PDFInfo
- Publication number
- FI72513C FI72513C FI852927A FI852927A FI72513C FI 72513 C FI72513 C FI 72513C FI 852927 A FI852927 A FI 852927A FI 852927 A FI852927 A FI 852927A FI 72513 C FI72513 C FI 72513C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- chloro
- preparation
- therapeutically useful
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- -1 3-methyl-4-chloro-oxazol-5-yl-methylene oxyguanidine Chemical class 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- QJSFKHBXZKMSGW-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-4-chloro-3-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CC1=NOC(CBr)=C1Cl QJSFKHBXZKMSGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZKCVIWYKDAEOA-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chloro-3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)methoxy]isoindole-1,3-dione Chemical compound CC1=NOC(=C1Cl)CON1C(C=2C(C1=O)=CC=CC=2)=O HZKCVIWYKDAEOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YYNUTCHFWJHJBY-UHFFFAOYSA-N o-[(4-chloro-3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)methyl]hydroxylamine Chemical compound CC1=NOC(CON)=C1Cl YYNUTCHFWJHJBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLRGXXKFHVJQOL-UHFFFAOYSA-N 3-chloropentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(Cl)C(C)=O VLRGXXKFHVJQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTJWPHJWCFVTMS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,5-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC1=NOC(C)=C1Cl JTJWPHJWCFVTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- KGVPNLBXJKTABS-UHFFFAOYSA-N hymexazol Chemical compound CC1=CC(O)=NO1 KGVPNLBXJKTABS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
1 72513
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen 3-metyyli- 4-kloori-isoksatsol-5-yyli-metyleenioksiguanidiinin valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 810838
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisen terapeuttisesti käyttökelpoisen 3-metyyli-4-kloori-isoksatsol-5-yyli-metyleenioksiguanidiinin ja sen farma-10 seuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi CH3 Cl \_/ II l| (i) H >- CH--0-NH—C-NH- 15 \ 2 „ 2
NH
Tunnetusti 3-hydroksi-5-metyyli-isoksatsolia voidaan käyttää kasvinsuojeluaineena (Merck Index 9, 20 (1961) 123). Epätäydellisesti tyydyttyneitä kasvainten estoaineina käytettyjä isoksatsolijohdannaisia on kuvattu julkaisussa Tetrahedron Letters 2549 (1973) ja J. An-tib. 28A (1975) 91. Lisäksi kaavan (I) mukaisen yhdisteen kanssa samankaltaisen rakenteen omaavia yhdisteitä 25 ja niiden ominaisuuksia on kuvattu mm. US-patenttijulkaisuissa 3 290 301, 3 808 221 ja 3 950 333.
Keksinnön mukaisella yhdisteellä on mm. verenpainetta alentava sekä tulehduksen vastainen ja kuumetta alentava vaikutus.
30 Yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen happoad- ditiosuolat voidaan valmistaa farmaseuttisesti hyväksyttävien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa (esim. kloorivety-, bromivety-, rikki-, fosfori-, viini-, fumaari-, maleiini- ja sitruunahappo).
2 72513
Kaavan (I) mukainen yhdiste valmistetaan siten, että kaavan (II) mukaisen 3-metyyli-4-kloori-5-amino-oksimetyyli-isoksatsolin CH3 Cl
5 \_X
il S (II) N i-CH--0-NH- \ 0 2 2 10 annetaan reagoida syanamidin kanssa, ja näin saatu tuote muutetaan haluttaessa sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. Reaktio suoritetaan edullisesti vedessä, veden ja alkanolin seoksessa, tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa. Lämpötila-alueena 15 voi olla 20°-100°C.
Yleisen kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan muuttaa tunnettuun tapaan happoadditiosuolaksi antamalla sen reagoida n. yhden mooliekvivalentin kanssa happoa sopivassa liuottimessa. Näin saadut yhdisteet voidaan eris-20 tää sinänsä tunnetuin menetelmin.
Lähtöaineena käytettyä kaavan (II) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa siten, että e^) annetaan yleistä kaavaa (Id) olevan yhdisteen reagoida hydratsiinin kanssa 25 CH3 ,
r-^ O
li π ιί
>^0/A^‘CHo-0-N'/X I
30 <Id) o tai β2> yhdiste, joka on yleistä kaavaa (IV) 3 72513 CH3 Cl ) \ N Jl R5 (IV) CH -O-N^C7 5 2 \ R6 jossa R5 ja Rg ovat kumpikin alempi-alkyyli- tai aryyli-ryhmä tai Rg on aryyli ja Rg on vety, hydrolysoidaan 10 happamassa väliaineessa, tai e3) annetaan yhdisteen, joka on yleistä kaavaa (V) CK-, Cl
-( 0 R
is II 11 /V7
Nx o -0_N
Nr r8
O
jossa R^ ja Rg ovat vetyatomi tai fenyyliryhmä, reagoida 20 hydratsiinin tai alempi-alkyylihydratsiinin ja kloorivety- hapon kanssa, tai e^) yhdiste, joka on yleistä kaavaa (VI) CK Cl 25 NL_/ N J. (VI) ^Ox^^CH _CLNH-C-Rn 2. 9 II o 30 jossa Rg on vety tai fenyyli tai yhdiste, joka on yleistä kaavaa (VII) 4 7251 3 Γ.Η-. cl N _/ Γ ( N ^ O/^CH2-0-N=C-R11 (VII)
5 2 L
OR10 jossa R ja ovat alempi alkyyli tai fenyyli, happo-hydrolysoidaan, tai ec) yhdiste, joka on yleistä kaavaa (VIII) 10 ch3 Cl Ί—f I /Vili/ 15 N-0 CHo-0-NH-C”0R, 0 ά II Ld o jossa R12 on tert.-butyyli, bentsyyli tai etyyli, harpo-hydrolysoidaan, tai 20 eg) yhdiste, joka on yleistä kaavaa (IX) ch3 Cl N_/ 25 I (IX) ^ 0 CH2-0Ac 30 jossa R ja R2 merkitsevät samaa kuin yllä ja Ac on C^- C4~alkanoyyliryhmä, valinnaisesti deasyloidaan ja sen annetaan reagoida amiinin kanssa, joka on yleistä kaavaa (X) h2n-x jossa X on halogeeniatomi tai sulfonyylioksiryhmä.
35 5 72513
Yleisen kaavan (Id) mukainen yhdiste voidaan valmistaa antamalla kaavan (Ila) mukaisen yhdisteen reagoida N-hydroksiftalimidin kanssa CH-, Cl 5 3\__^
Il I dia) N y- CH Br 10 Allyyliasemassa olevan bromiatomin reaktiivisuu den ansiosta yleisen kaavan (Ila) mukainen yhdiste on hyvin reaktiokykyinen ja sitä voidaan käyttää erilaisten isoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi.
Kaavan (Ila) mukainen 3-substituoitu 4-kloori-5-15 bromimetyylijohdannainen voidaan valmistaa seuraavasti:
Annetaan asetyyliasetonin reagoida sulfuryyliklo-ridin kanssa ja näin saatu 3-klooriasetyyliasetoni muutetaan 3,5-dimetyyli-4-kloori-isoksatsoliksi antamalla sen reagoida hydroksyyliamiinin kanssa. Annettaessa 3,5-20 dimetyyli-4-halogeeni-isoksatsolin reagoida N-bromisuk- kiini-imidin kanssa saadaan melkein yksinomaan vastaava 3-metyyli-4-halogeeni-5-bromimetyyli-isoksatsoli.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen terapeuttiset ominaisuudet: Kissassa neljäskymmenesosa 3-metyyli-4-kloori-25 isoksatsol-5-yyli-metyleenioksiguanidiinin LD,. Q-annokses- ta, joka määriteltiin ruiskuttamalla hiiren laskimoon, aiheutti verenpaineen 40 %:isen laskun.
Ruiskutettaessa kymmenesosa saman yhdisteen LD^q-annoksesta, joka määritettiin ruiskuttamalla hiiren laski-30 moon, suonensisäisesti nukutettuihin kaniineihin veren paine laski voimakkaasti ja pysyvästi. Kolmenkymmenen minuutin kuluttua annon jälkeen verenpaine oli 25 % ja 90 minuuttia annon jälkeen 33 % aikaisempaa painetta alempi. Yhdiste ei vaikuttanut merkittävästi sydämen sykkimisno-35 peuteen. Suonensisäisesti annettuna kymmenesosa L-^-me- tyylidopan LD^Q-annoksesta (määritetty laskimoruiskeena) 6 7251 3 alensi kaniinien verenpainetta 14 %:lla 30 minuuttia annon jälkeen ja 37 %:lla 90 minuuttia annon jälkeen.
Tämä tarkoittaa sitä, että 3-metyyli-4-kloori-isoksatso-li-5-yylimetyleenioksiguanidiinin vaikutuksen voimakkuus 5 on samaa suuruusluokkaa kuin L-a-metyylidopalla. Uuden keksinnön mukaisen yhdisteen etuna on, että se tehoaa annettuna joko suun kautta tai laskimoon, kun taas L-a-me-tyylidopa tehoaa vain annettuna laskimoon.
Määritettiin myös uuden keksinnön mukaisen yh-10 disteen tulehduksen vastainen vaikutus. Rotille annettiin kymmenesosa LD^^-annoksesta (määritetty ruiskuttamalla hiiren valtimoon) ja määritettiin ödeeman esto, joka oli aiheutettu ruiskuttamalla paikallisesti 0,05 ml/3 mg dekstraania. Yhdisteen aiheuttama ödeeman prosentuaalinen 15 esto oli 32 %.
Keksinnön mukaisesta yhdisteestä voidaan valmistaa farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät tehoaineena yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa sekä sopivaa 20 reagoimatonta, myrkytöntä, kiinteätä tai nestemäistä farmaseuttista kantajaa.
Kantajina voidaan käyttää farmasiassa tavanomaisia kantajia, esim. kalsiumkarbonaattia, magnesiumstearaattia, vettä, polyalkyleeniglykolia, tärkkelystä, jne. Yllä 25 mainittu farmaseuttinen koostumus voidaan formuloida tunnettuun tapaan kiinteään (esim. tableteiksi, kapseleiksi, rakeiksi, peräpuikoiksi, emulsioiksi jne) muotoon.
Yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen päiväannos riippuu useista tekijöistä (esim. ko. yhdisteen aktiivi-30 suudesta potilaan tilasta jne), ja se on aina laskettava lääkärin ohjeiden mukaan.
Seuraavat suoritusesimerkit valaisevat keksintöä. Esimerkeissä 1, 2 ja 3 kuvataan lähtöaineina käytettyjen yhdisteiden valmistusta.
7 72513
Esimerkki 1 3-metyyli-4-kloori-5-bromimetyyli-isoksatsolin valmistus (lähtöaine)____
Liuotettiin 0,1 moolia 3,5-dimetyyli-4-kloori-5 isoksatsolia 150 mlraan vedetöntä hiilitetrakloridia, sitten lisättiin 0,5 g bentsoyyliperoksidia ja liuos kuumennettiin kiehuvaksi. Sitten lisättiin pieninä erinä 1,5 tunnin aikana 0,12 moolia N-bromisukkiini-imidiä ja seosta keitettiin 4-5 tuntia. Liuoksen jäähdyttämisen jälkeen 10 saostunut sukkiini-imidi poistettiin suodattamalla ja suo-dos haihdutettiin. Jäljelle jäi siirappimainen 3-metyyli-4-kloori-5-bromimetyyli-isoksatsoli (n. 90-100 %), joka voitiin käyttää lisäpuhdistamatta.
Esimerkki 2 15 3-metyyli-4-kloori-5-(ftalimido-oksimetyyli)isoksatsolin valmistus (lähtöaine)__
Liuotettiin 0,1 moolia 3-metyyli-4-kloori-5-bromi-metyyli-isoksatsolia 120 ml:aan vedetöntä N,N-dimetyyli-formamidia, sitten lisättiin 0,11 moolia N-hydroksiftalimi-20 diä ja 0,11 moolia triety^liamiinia ja seosta seisotettiin vesihauteella, jonka lämpötila oli 100°C. Sitten se jäähdytettiin, laimennettiin vedellä ja saostuneet kiteet eristettiin suodattamalla, pestiin kylmällä vedellä ja kiteytettiin uudelleen.
25 Saanto: 89 %
Sp.: 152°-153°
Uudelleenkiteytys: etanolista
Analyysi: laskettu C 53,54 % H 3,10 % N 9,57 % Cl 12,11 % saatu C 53,08 % H 2,99 % N 9,58 % Cl 12,15 % 30 Esimerkki 3 3-metyyli-4-kloori-5-amino-oksimetyyli-isoksatsolihydro- kloridin valmistus__
Liuotettiin 0,14 moolia 3-metyyli-4-kloori-5-(ftalimido-oksimetyyli)isoksatsolia 500 ml:aan vedetöntä 35 dikloorimetaania tai diklooritaania, sitten lisättiin 8 7251 3 60 g 98 %:ista hydratsiinihydraattia ja liuosta sekoitettiin 16-20 tuntia huoneenlämpötilassa. Saostunut ftaloyylihydrat-sidi liuotettiin, pestiin dikloorietaanilla ja yhdistetty suodos ja pesuneste haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 5 200 ml:aan vedetöntä eetteriä, liuos kuivattiin vedet tömän magnesiumsulfaatin päällä, vedettömällä vetyklori-dilla. Saostunut tuote eristettiin suodattamalla, pestiin vedettömällä eetterillä ja kiteytettiin uudelleen.
10 Saanto: 87 %
Sp.: .198°-200°C
Uudelleenkiteytys vedettömästä etanolista Analyysi: laskettu C 30,17 % H 4,05 % N 14,08 %
Cl 17,81 % Cf 17,81 % 15 saatu C 30,02 % H 3,99 % N 14,06 %
Cl 17,77 % Cl" 17,78 %
Esimerkki 4 3-metyyli-4-kloori-isoksatsol-5-yylimetyleeni-oksiguani-diinin valmistus (lopputuote)__ 20
Liuotettiin 0,04 moolia 3-metyyli-4-kloori-5-amino-oksimetyyli-isoksatsolia 40 ml:aan vettä, lisättiin 1,8 g syaaniamidia ja seosta seisotettiin 12-14 tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten sitä kuumennettiin, pidettiin 40 minuuttia 100°C:ssa ja haihdutettiin vakuumissa. Näin 25 saatu kiteinen massa kiteytettiin uudelleen etanolin ja dietyylieetterin seoksesta.
Saanto: 75 %
Sp.: 176°-178°C
30 Analyysi: laskettu C 29,89 % H 4,18 % N 23,24 %
Cl 14,70 % Cl" 14,70 % saatu C 29,91 % H 4,68 % N 23,40 %
Cl 14,62 % Cl" 14,59 % »i
Claims (2)
- 9 72513 Patenttivaatimus: Menetelmä kaavan I mukaisen terapeuttisesti käyttökelpoisen 3-metyyli-4-kloori-isoksatsol-5-yyli-mety-5 leenioksiguanidiinin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttä vien suolojen valmistamiseksi, CH.,
- 3 Cl \_X 1β I' Ί N / CH9—0—NH-C—NH0 (D \0/ 2 · 2 υ NH tunnettu siitä, että kaavan II mukaisen 3-metyy- li-4-kloori-5-amino-oksimetyyli-isoksatsolin 15 CH-, ‘__/-1 1' « n /—ch2-o-nh2 U1' ^o' 20 annetaan reagoida syanamidinkanssa ja näin saatu tuote muutetaan haluttaessa sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU8080637A HU180567B (en) | 1980-03-19 | 1980-03-19 | Method for producing derivatives of isooxazole |
| HU63780 | 1980-03-19 | ||
| FI810838 | 1981-03-18 | ||
| FI810838A FI70011C (fi) | 1980-03-19 | 1981-03-18 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-metyl-4-halogen-5-aminooximetyl -isoxazoler |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI852927L FI852927L (fi) | 1985-07-26 |
| FI852927A0 FI852927A0 (fi) | 1985-07-26 |
| FI72513B FI72513B (fi) | 1987-02-27 |
| FI72513C true FI72513C (fi) | 1987-06-08 |
Family
ID=26157205
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI852926A FI72512C (fi) | 1980-03-19 | 1985-07-26 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 3-metyl-4-klor-5-(brometyl-aminometyl) isoxazol. |
| FI852927A FI72513C (fi) | 1980-03-19 | 1985-07-26 | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar 3-metyl-4-klorisoxazol-5-yl-metylenoxiguanidin. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI852926A FI72512C (fi) | 1980-03-19 | 1985-07-26 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 3-metyl-4-klor-5-(brometyl-aminometyl) isoxazol. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (2) | FI72512C (fi) |
-
1985
- 1985-07-26 FI FI852926A patent/FI72512C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-26 FI FI852927A patent/FI72513C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI72512C (fi) | 1987-06-08 |
| FI72513B (fi) | 1987-02-27 |
| FI852927L (fi) | 1985-07-26 |
| FI852926A0 (fi) | 1985-07-26 |
| FI852927A0 (fi) | 1985-07-26 |
| FI852926L (fi) | 1985-07-26 |
| FI72512B (fi) | 1987-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71126B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-(1-alkyl- eller allyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-amino-5-alkylsulfonylbensamider | |
| JP3294961B2 (ja) | 新規イミダゾール誘導体及びその製造法 | |
| CY1446A (en) | Chemical compounds derived from cyclobutene | |
| EP2448933B1 (en) | Trans-4-[[(5s)-5-[[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl](2-methyl-2h-tetrazol-5-yl)amino]-2,3,4,5-tetrahydro-7,9-dimethyl-1h-1-benzazepin-1-yl]methyl]-cyclohexanecarboxylic acid | |
| HU211680A9 (en) | Pyrazolopyridine compounds which have useful pharmaceutical utility | |
| US3639477A (en) | Novel propoxyguanidine compounds and means of producing the same | |
| JPH02178263A (ja) | アザアズレン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗アレルギー剤および抗炎症剤 | |
| FI72513C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar 3-metyl-4-klorisoxazol-5-yl-metylenoxiguanidin. | |
| CA1277669C (en) | Guanidinobenzoic ester derivative | |
| US3876655A (en) | Anti-inflammatory acyl imidazoles | |
| EP0592664A1 (en) | Novel diphenylthyazole derivative | |
| US3732243A (en) | 2-(p-bromophenyl)-9-dimethyl-amino-propyl-9h-imidazo(1,2-a)benzimidazole | |
| US3927018A (en) | 3-(2-Methyl-1-imidazolyl)-3-phenyl-1-(3H)isobenzofuranones | |
| FI70011B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-metyl-4-halogen-5-aminooximetyl-isoxazoler | |
| US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
| US4376788A (en) | Basic ethers of 4-hydroxy-benzophenones acting as beta-blocking agents | |
| US4143143A (en) | Substituted imidazo[5,1-a]isoquinolines | |
| FI68622C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av indolaettiksyraderivat | |
| US3995046A (en) | Esters of 5-n-butylpyridine-2 carboxylic acid and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| US3833605A (en) | Substituted 1-carboxamidine-pyrazoles and their acid addition salts | |
| US5100912A (en) | Bis(benzylpyrrolidine) derivatives as dopamine agonists | |
| GB1565021A (en) | Pharmaceutical compositions containing alkylamine deratives | |
| US4755523A (en) | Abietamide derivatives | |
| KR0177844B1 (ko) | 항균성 페넴화합물 | |
| SK285130B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok obsahujúci derivát [(aminoiminometyl)amino]alkánkarboxamidu, tento derivát a spôsob jeho prípravy a použitie tohto derivátua prostriedku |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: E GY T GYOGYSZERVEGYESZETI GYAR |