SK285130B6 - Farmaceutický prostriedok obsahujúci derivát [(aminoiminometyl)amino]alkánkarboxamidu, tento derivát a spôsob jeho prípravy a použitie tohto derivátua prostriedku - Google Patents
Farmaceutický prostriedok obsahujúci derivát [(aminoiminometyl)amino]alkánkarboxamidu, tento derivát a spôsob jeho prípravy a použitie tohto derivátua prostriedku Download PDFInfo
- Publication number
- SK285130B6 SK285130B6 SK984-2001A SK9842001A SK285130B6 SK 285130 B6 SK285130 B6 SK 285130B6 SK 9842001 A SK9842001 A SK 9842001A SK 285130 B6 SK285130 B6 SK 285130B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- alkylthio
- substituted
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Abstract
Farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje ako účinnú látku derivát [(aminoimino-metyl)amino]alkánkarboxamidu všeobecného vzorca (I); tento derivát a spôsob jeho prípravy; použitie tohto derivátu na výrobu liečiv na ošetrovanie patologických stavov spojených so syndrómom inzulínovej rezistencie; a uvedený farmaceutický prostriedok na použitie na liečenie týchto stavov.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutického prostriedku obsahujúceho derivát [(aminoiminometyl)amino]alkánkarboxamidu, tohto derivátu a spôsobu jeho prípravy a použitie tohto derivátu a prostriedku pri liečení patologických stavov spojených so syndrómom inzulínovej rezistencie.
Doterajší stav techniky
Karboxylové deriváty s podobnou štruktúrou sú opísané v dokumentoch Dl až D5, kde
Dl: Patent Abstracts of Japan sv. 1996, č. - z 28. júna 1996 a JP 08 041008 A (Ono Pharmaceutical Co. Ltd.) z 13. februára 1996
D2: GB-A-1 153 424 (Horlicks Ltd.) z 29. mája 1969
D3: Breaux E. J. et al.: „An improved generál synthesis of 4-aryl-5-pyrimidinecarboxylates“, J. Heterocycl. Chem. (JHTCAD, 0022152X); 1981; sv. 18; str. 183 - 184, XP002117468 Monsanto Agric. Products Co.; Res. Dep.; St. Louis; 63166; MO; USA
D4: R. Panicucci et al.: „4,5-Dihydro-4,5-dihydroxyimidazoles as products of the reduction of 2-nitroimidazoles, Hplc assay and demonstration of equilibrium transfer of glyoxal to guanine“, Canadian J. Chem., sv. 67, 1989, str. 2128 - 2135, XP002117469 National Research Council. Ottawa, CA ISSN: 0008-4042
D5: Mazundar et ah: Indián Drugs, 1989, 27(5), 292
V Dl sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (pozri Dl, vzorec (I), kde R1 je vodík alebo alkyl, R2 je ACOR3, A je prípadne substituovaný alkylén, R3 je okrem iného NHR5 a R5 je vodík alebo alkyl) a farmaceutické použitie týchto zlúčenín, ktoré zahŕňa liečenie inzulíndependentného diabetes mellitus. V D2 sú opísané zlúčeniny, ktoré je možno rovnako znázorniť všeobecným vzorcom (I) (pozri D2, vzorec (I) v nárokoch 1 a 2, kde A je priamy alebo rozvetvený alifatický reťazec s 1 až 8, napríklad s 2 až 6 atómami uhlíka a R1 je okrem iného NH2) na použitie na liečenie diabetes mellitus, najmä hyperurémie.
V D3 a D4 sú opísané zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 až R3 je vodík a A je CH2 (pozri D3 vzorec (5) a tabuľka 1, zlúčenina lh) a R1 a R2 je vodík, R3 je benzyl a A je CH2 (pozri D4, str. 2130, schéma v pravom stĺpci, produkt reakcie (c)).
V D5 je opísaná zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R1 a R3 je vodík a R2 je fenyl.
V D3 až D5 nie sú uvedené žiadne medicínske aplikácie opísaných zlúčenín.
Nárokované zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa líšia od zlúčenín podľa Dl až D4 pokiaľ sa týka substituentu R2, ktorý je podľa vynálezu substituovaný alebo nesubstituovaný cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, aryl so 6 až 14 atómami uhlíka alebo heteroaryl s 1 až 13 atómami uhlíka, zatiaľ čo podľa D2 až D4 môže byť zodpovedajúci substituent len vodík, alkyl alebo benzyl. Zlúčenina známa z D5 je vylúčená z nárokovaného rozsahu obmedzujúcou podmienkou.
Vzhľadom na Dl a D2, v ktorých sú opísané [(aminoiminometyl) amino] alkánkarboxamidy prípadne substituované na amidovom dusíku alkylom, na liečenie inzulíndependentného diabetes mellitus, poskytuje vynález alternatívne zlúčeniny na liečenie tej istej choroby.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je predovšetkým farmaceutický prostriedok, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje ako účinnú látku derivát [(aminoimino-metyl)amino]alkánkarboxamidu všeobecného vzorca (I)
kde znamená
R1 - atóm vodíka,
- alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s J až 5 atómami uhlíka a trifluórmetylovú skupinu,
R2 a R3 sú volené od seba nezávisle zo súboru zahŕňajúceho
- atóm vodíka,
- cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka nesubstítuovanú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a trifluórmetylovú skupinu,
- hetcrocykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka obsahujúcu jeden alebo niekoľko heteroatómov zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a trifluórmetylovú skupinu, a atóm dusíka je prípadne prídavné substituovaný skupinou arylovou so 6 až 14 atómami uhlíka, acylovou so 6 až 14 atómami uhlíka alebo alkylovou s 1 až 5 atómami uhlíka,
- arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, atómom halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu a kyanoskupinu,
- heteroarylovú skupinu so 6 až 13 atómami uhlíka obsahujúcu jeden alebo niekoľko heteroatómov zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu a kyanoskupinu, a atóm dusíka je prípadne prídavné substituovaný skupinou arylovou so 6 až 14 atómami uhlíka, acylovou so 6 až 14 atómami uhlíka alebo alkylovou s 1 až 5 atómami uhlíka,
- arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovom podiele nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu,
SK 285130 Β6 skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu a kyanoskupinu, A - skupinu
-CHr,
-CH2-CH2-,
-CHR4 -, pričom znamená
R4
- atóm vodíka,
- alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a trifluórmetylovú skupinu,
- cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a trifluórmetylovú skupinu,
- heterocykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka obsahujúcu jeden alebo niekoľko heteroatómov zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s l až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a trifluórmetylovú skupinu, a atóm dusíka je prípadne prídavné substituovaný skupinou arylovou so 6 až 14 atómami uhlíka, acylovou so 6 až 14 atómami uhlíka alebo alkylovou s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo jej solváty a farmaceutický prijateľné soli.
Heteroarylová skupina je volená zo súboru zahŕňajúceho najmä skupinu pyridylovú, pyrimidinylovú, furylovú, pyrolylovú, tienylovú, benzotiazolylovú, benzoxazolylovú, benzimidazolylovú, benzotienylovú, indolylovú, benzofurylovú, imidazolylovú.
Heteocykloalkylová skupina je volená zo súboru zahŕňajúceho predovšetkým skupinu piperidinylovú, morfolinylovú, piperazinylovú, tetrahydrofurylovú, tetrahydrotienylovú, pyrolidinylovú a tetrahydropyranylovú.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená R1 atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená
R2 skupinu zo súboru zahŕňajúceho
- cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a trifluórmetylovú skupinu,
- arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu a kyanoskupinu,
- heteroarylovú skupinu so 6 až 13 atómami uhlíka obsahujúcu jeden alebo niekoľko heteroatómov zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu a kyanoskupinu, a atóm dusíka je prípadne prídavné substituovaný skupinou arylovou so 6 až 14 atómami uhlíka, acylovou so 6 až 14 atómami uhlíka alebo alkylovou s 1 až 5 atómami uhlíka.
Osobitne výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde znamená R2 skupinu arylovú so 6 až 14 atómami uhlíka prípadne substituovanú, ako je uvedené.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú považované za nové s výnimkou α-guanidinoacetanilidu, ktorý opísal Mazundar (Indián Drugs 27, 5, str. 292, 1989), čo je zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde znamená R1 atóm vodíka, R2 skupinu fenylovú a R3 atóm vodíka.
Vynález sa tiež týka tautomémych foriem, enantiomérov, diastereoizomérov a epimérov zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú zásadité atómy dusíka a môžu sa meniť na monosoli alebo disoli reakciou s minerálnymi alebo s organickými kyselinami.
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) spočíva podľa vynálezu v tom, že reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (II)
<II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (111) alebo (IV)
alebo
NHT (IV), kde znamená
R5 skupinu -SCH3, pyrazolylovú alebo -SO3H a
T terc-butyloxylarbonylovú alebo benzyloxykarbonylovú chrániacu skupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa môžu pripravovať tak, že
a) zlúčenina všeobecného vzorca (V)
I (v).
kde R2 a R3 majú uvedený význam, reaguje s acylhalogenidom všeobecného vzorca (VI)
O kde A má uvedený význam a kde znamená
L atóm chlóru, brómu alebo aktivovanú esterovú formu, Z atóm chlóru, brómu alebo chránenú aminoskupinu, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (VII)
(VII), kde R2, R3, A a Z majú uvedený význam,
b) zlúčenina všeobecného vzorca (VII) reaguje s ftalimidom draselným a potom s hydrazínmonohydrátom alebo podobne s nitridom s následnou redukciou za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde znamená R1 atóm vodíka.
V prípade, že znamená Z chránenú aminoskupinu, odstraňuje sa v tomto stupni chrániaca skupina za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (II).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde znamená R1 inú skupinu ako atóm vodíka, sa môžu získať tak, že reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (VII) s amínom všeobecného vzorca (VIII)
R'NH2 (VIII).
Zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočné pri ošetrovaní patologických stavov spojených sa syndrómom inzulínovej rezistencie (syndróm X).
Inzulínová rezistencia je charakterizovaná zníženým pôsobením inzulínu (Pressa Médicale, 26 (číslo 14), str. 671 až 677, 1997) a zahŕňa početné patologické stavy, ako sú diabetes a predovšetkým diabetes nezávislá od inzulínu (typ II diabetes alebo NIDDM), dyslipidémia, obezita, arteriálna hypertenzia a určité mikrovaskuláme a makrovaskuláme komplikácie, ako sú ateroskleróza, retinopatia a neuropatia (napríklad Diabetes, zv. 37, str. 1595 až 1607, 1988; Joumal of Diabetes and its complications, 12, str. 110 až 119, 1998; Horm. Res., 38, str. 28 až 32, 1992).
Zlúčeniny podľa vynálezu majú predovšetkým silnú hypoglykemickú účinnosť.
Predmetom vynálezu je tiež použitie uvedených derivátov na výrobu liečiv na ošetrovanie patologických stavov spojených so syndrómom inzulínovej rezistencie a farmaceutický prostriedok na použitie na liečenie týchto stavov.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež používať: na ošetrovanie chronických komplikácií spôsobených vytváraním „pokročilých glykozylačných končených produktov („advanccd glycoxylation end products“ AGEs), ktoré sú následkom glykoxidačnej reakcie glukózy, jej oxidačných derivátov a aminoskupín proteínov vrátane tak nazývaných Maillardových reakcií, napríklad glykácie glyoxalu.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu byť vo forme na podanie parenterálne, orálne, rektálne, permukózne alebo perkutánne.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sú teda vo forme roztokov alebo suspenzií na injektovanie alebo vo forme niekoľkodávkových fľaštičiek, vo forme nepotiahnutých alebo potiahnutých tabliet, filmom potiahnutých tabliet, vaginálnych kapsúl, želatínových kapsúl, piluliek, vreciek, práškov, čapíkov alebo rektálnych kapsúl, alebo roztokov, alebo suspenzií na perkutánne podanie v polárnych rozpúšťadlách alebo na permukózne použitie.
Excipienty vhodné na také použitia sú deriváty celulózy alebo mikrokryštalická celulóza, uhličitany alkalických kovov, fosforečnan horečnatý, škroby, modifikované škroby a laktóza, používané na pevné formy.
Na rektálne podanie sú vhodnými excipientmi kakaové maslo alebo polyetylénglykolstearáty.
Na parenterálne použitie sú najrozumnejšími nosičmi voda, vodné roztoky, fyziologický soľný roztok a izotonické roztoky.
Dávka môže kolísať v širokých medziach (od 0,5 mg do 1000 mg) v závislosti od terapeutickej indikácie a od cesty podania a tiež od veku a hmotnosti jednotlivca.
Vynález objasňujú, nijako však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
A - príklad spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (VII)
Príprava N-(2,6-dimetylfenyl)-3-chlórpropánamidu
Do trojhrdlej banky s obsahom 2 1 sa vnesie 121,8 g
2,6-dimetylanilínu, 300 ml izopropyléteru a 150 ml vody. Pridáva sa 126,5 g 3-chlórpropanoylchloridu takou rýchlosťou, aby bola vnútorná teplota 5 až 10 °C. Na konci pridávania sa reakčné prostredie mieša počas troch hodín. Vytvorená zrazenina sa odfiltruje za odsávania, premyje sa izopropyléterom a vodou a usuší sa. Získa sa 126 g bielych kryštálov. Teplotatopeniaje 134 až 136 °C.
'H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 2,18 (S, 6H), 2,81 (t, 2H), 3,88 (t, 2H), 7,03 (d, 3H), 9,40 (s, IH).
Vzorce a charakteristiky zlúčenín všeobecného vzorca (VII) sú v tabuľke I.
Tabuľka I
| Zlúčenina | Štruktúra | T. t. v°C (Kôfler) | ’HNMR 200 MHz δ ppm |
| 1 | ch3 NH o | 146-148 lit.: 146-148 | DMSO-d6 2,25 (s, 6H) 4,35 (s, 2H) 9,10 (s, 3H) 9,62 (s, IH) |
| 2 | h3c ch3 fYVc' H.C .— | 148-150 lit.: 151,4- 151,9 | CDCI 3 1.20 (d, 12H) 3,00 (m, 2H) 4.20 (s, 2H) 7.20 (m, 3H) 7,82 (s, IH) |
| Zlúčenina | Štruktúra | T. t. v°C (Kofler) | 'H NMR 200 MHz δ ppm |
| 3 | •3 g fY p' 3 1 ch3 | 197-199 lit.: 190-192 | DMSO-d6 2,65 (2s, 9H) 4,50 (s, 2H) 7,13 (s, IH) 10,06 (s, IH) |
| 4 | ch3 | 134-136 lit.: 134-136 | DMSO-d6 2,18 (s, 6H) 2,81 (t, 2H) 3,88 (t, 2H) 7,03 (d, 3H) 9,40 (s, IH) |
| 5 | CHj CHj 0 ap^'O | 176-178 | DMSO-d6 1.23 (d, 3H) 2 (s, 6H) 4,15 (m, IH) 4.90 (s, 2H) 6.90 (s, 3H) 7.23 (s, 5H) 7,45 (d, IH) 9,20 (s, IH) |
| 6 | ch3 frr H3C'^^'CH3° | 184-186 | DMSO-d6 2,20 (s, 6H) 2,40 (s, 3H) 4,35 (s, 2H) 7,00 (s, 2H) 9,62 (s, IH) |
| 7 | CHj 0γχΥ | 195-197 | DMSO-d6 1,0 (t, 3H) 1,18 (d, 3H) 1,25 -2,00 (m, 3H) 2.30 (s, 6H) 4.20 (t, IH) 5.30 (q, 2H) 7.20 (s, 3H) 7,50 (s, 5H) 7,70 (d, 2H) 9,55 (s, IH) |
| 8 | Y ch3V\ c ČQV^ « | olej | DMSO-d6 1,0 (t, 6H) 1,69 (m, 3H) 2,18 (s, 6H) 4,30 (q, IH) 5,09 (q, 2H) 7,09 (s, 3H) 7.40 (s, 5 H) 7,63 (d, IH) 9.40 (s, IH) |
| Zlúčenina | Štruktúra | T.t. v °C (Kôfler) | 'HNMR 200 MHz δ ppm | |
| 9 | HX. .CH, CHa 3 δ | 210-212 | DMSO-d6 1,0 (t, 6H) 1,70 (m, IH) 2,13 (s, 6H) 4.10 (t, IH) 5.11 (q, 2H) 7,05 (s, 3H) 7,36 (s, 5H) 7,50 (d, IH) 9,40 (s, IH) | |
| 10 | O? O | olej | DMSO-d6 4,30 (s, 4H) 4,40 (s, 2H) 7,02 (m, 10H) | |
| 11 | v 0 | 172-174 | DMSO-d6 4,33 (s, 2H) 7,42 (m, 3 H) 3,21 (s, IH) | |
| 12 | 0 | 114-116 | DMSO-d6 1,39 (m, 5H) 1,80 (m, 4H) 3,66 (s, 2H) 4,16 (s, 2H) 8,25 (d, IH) | |
| 13 | *· | H 0 | 133-135 | DMSO-d6 3,99 (s, 2H) 4.16 (d, 2H) 7.16 (m, 5H) 8,62 (s, IH) |
B - Príklad spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (II)
Príprava N-(2,6-dimetylfenyl)-3-aminopropánamidu
Do trojhrdlej banky sa vnesie 400 ml dimetylformamidu, 100 g N-(2,6-dimetylfenyl-3-chlórpropánamidu a 95,7 g ftalimidu draselného. Po troch hodinách miešania pod spätným chladičom sa reakčné prostredie ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa 600 ml vody. V miešaní sa pokračuje počas 1,5-hodiny. Vytvorená zrazenina sa odfiltruje za odsávania a premyje sa vodou. Získa sa 140 g bielych kryštálov s teplotou topenia vyššou ako 260 °C.
Kryštály sa vnesú do trojhrdlej banky s 800 ml 95° etanolu a s 23,7 g hydrazínmonohydrátu. Po troch hodinách miešania pod spätným chladičom sa pridá 39 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a v miešaní sa pokračuje ďalšiu jednu hodinu. Vytvorená zrazenina sa odfiltruje, premyje sa etanolom a etanolová fáza sa skoncentruje. Získaný surový produkt sa vyberie do vody; zvyšný nerozpustný materiál sa odfiltruje a vodná fáza sa skoncentruje, čím sa získa 108 g krémovo bielej pevnej látky.
Teplota topenia 239 až 241 °C.
'H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 2,22 (s. 6H), 2,44 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 7,07 (s, 3H), 9,50 (s, IH).
Vzorce a charakteristiky zlúčenín všeobecného vzorca (II) sú v tabuľke II.
Tabuľka II
| Zlúčenina | Štruktúra | T. t. v °C (Kofler) | ‘H NMR 200 MHz δ ppm | |
| I | ch3 ítV“· | >260 (HC1) lit : 296 | DMSO-dó 2.15 (d, 6H) 3,90 (d, 2H) 7,12 (s, 3H) 8,40 (s, 3H) 10.15 (s, 1H) | |
| 2 | AH3 y Y^nh2 0 / CH3 h3c | 118-120 | DMSO-d6 0,88 (s, 12H) 2,77 (m, 2H) 3,11 (s, 2H) 6,92 (m, 3H) 9,07 (s, 1H) | |
| 3 | HbC HaCT | ÍVNB· N S 1 ch3 | 132-134 | DMSO-d6 2,40 (s, 6H) 2,48 (s, 3 H) 3,34 (s, 3H) 4,26 (s, 3H) 6,90 (s, 1H) |
| 4 | ch3 é | /Niy^NHT \ o CH, | 239-241 (HC1) lit.: 239 - 240 | DMSO-d6 2,22 (s, 6H) 2,44 (t, 2H) 2,88 (t, 2H) 7,07 (s, 3 H) 9,50 (s, 1H) |
| 5 | LU, CH3 Α/,νη (i j T NH? | 73-75 | DMSO-d6 1,25 (d, 3H) 2,13 (s, 6H) 3,50 (m, 3H) 7,00 (s, 3H) | |
| 6 | CH. 1 3 A/NH Cy -y««. h,c/Xs^xch3 | 119-121 | DMSO-d6 2,09 (s, 6H) 2,18 (s, 3H) 3,28 (s, 2H) 6,87 (s, 2H) |
| Zlúčenina | Štruktúra | T. t. v °C (Kôfler) | ‘H NMR 200 MHz δ ppm | |
| 7 | CHj CH, „ V’ Α/γχ | 74-76 | DMSO-d6 1,04 (t, 3H) 1,20 (d, 3 H) 1,30 (m, 1H) 1,78 (m, 3 H) 2,25 (s, 6H) 3,35 (d, 1H) 7,13 (s, 3H) 9,40 (s, 1H) | |
| 11 | Cl AzNHxZ\ G MU II Hl‘2 | 108-110 | DMSO-d6 3,57 (s, 2H) 4,69 (s, 2H) 7,51 (t, 1H) 7,75 (d, 2H) | |
| 12 | H , MU 1 II 2 0 | 89-91 | DMSO-d6 1,47 (t, 5H) 1,91 (m, 5H) 3,24 (s, 2H) 3,77 (m, 1H) 7,83 (d, 1H) | |
| 13 | O i h | olej | DMS0-d6 2,69 (s, 2H) 3,34 (s, 2H) 4,50 (d, 2H) 7,49 (m, 5H) 8,52 (s, 1H) |
C - Príklad spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (II)
Príprava N-(2,6-dimetylfenyl)-2-metylaminoacetamidu
Do uzatvoreného reaktora z nehrdzavejúcej ocele sa vnesie 80 g N-(2,6-dimetylfenyl-2-chlóracetainidu a 600 ml 40 % vodného roztoku metylamínu. Zmes sa zahrievaním za miešania udržuje na teplote 80 °C počas štyroch hodín a potom sa skoncentruje vo vákuu. Surový produkt sa vyberie do vody a premyje sa dichlórmetánom. Vodný roztok sa alkalizuje pri použití roztoku hydroxidu sodného a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a skoncentruje sa, čím sa získa 60 g bezfarbého oleja.
'H NMR (DMSO-dó, 200 MHz): 2,15 (s, 6H), 2,44 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,70 (s, 3H), 9,58 (s, 1H).
Vzorce a charakteristiky zlúčenín všeobecného vzorca (III) sú uvedené v tabuľke 111.
Tabuľka III
| Zlúčenina | Štruktúra | T. t. v °C (Kôfler) | 'H NMR 200 MHz δ ppm |
| 1 | ch3 ,NH ll n iH L O CH. | olej | DMSO-d6 2,15 (s, 6H) 2,44 (s, 3H) 3.50 (s, 2H) 6.50 (s, IH) 7,07 (s, 3H) 9,53 (s, 1H) |
| Zlúčenina | Štruktúra | T. t. v°C (Kôfler) | 'H NMR 200 MHz δ ppm |
| 2 | TA 0 ch3 | olej | 13CNMR 50 MHz δ ppm DMSO-d6 34,30 CH3-N 54,28 CH2 180,09 C=O |
D - Príklad spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca©
Príprava 2-aminoiminometylainino-N-(cyklohexyl)acetamidu
Do banky s guľatým dnom sa vnesie 15 g 2-amino-N-(cyklohexyl) acetamidu, 14,6 g 1-aminoiminometylpyrazolhydrochloridu a 100 ml dioxánu. Mieša sa počas 18 hodín pri teplote spätného toku, reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a vytvorená zrazenina sa odfiltruje za odsávania. Získa sa 16 g bielej pevnej látky. Teplota topenia je 232 až 234 °C.
'H NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 1,19 (m, 5H), 1,62 (m, 5H), 3,46 (m, 1H), 3,78 (d, 2H), 7,21 (s, 4H), 7,68 (s, 1H).
Vzorce a charakteristiky zlúčenín všeobecného vzorca (IV) sú v tabuľke IV.
Tabuľka IV
| Zlúčenina | Štruktúra | T. t. v °C (Kôfler) | 'H NMR 200 MHz δ ppm |
| 1 | ch3 NH aa? | 255 - 257 (0,5 H2SO4) | DMSO-d6 2.25 (s, 6H) 4.25 (s, 2H) 7,15 (s, 3H) 7,95 (s, 3H) 8,35 (s, 1H) 10,10 (s, 1H) |
| 2 | H3C'y'CH3 NH ÓTA·'· 7-CH3 HjC | 260 - 262 (HCI) | DMSO-d6 1,31 (d, 12H) 3,22 (m, 2H) 4,35 (s, 2H) 7,37 (m, 3H) 7,64 (s, 2H) 7.91 (s, 2H) 9.91 (s, 1H) |
| 3 | NH h ° 3 l CHs | 249-251 (HCI) | DMSO-d6 2,40 (3s, 9H) 4,15 (s, 2H) 6,92 (s, 1H) 7,44 (s, 3H) 7,74 (s, 1H) 9,88 (s, 1H) |
| 4 | CHj ÍXp | 223 - 225 | DMSO-d6 2,16 (s, 6H) 2,65 (t, 2H) 3,50 (t, 2H) 7,08 (s, 3H) 7,31 (m, 3H) 7,85 (s, 2H) 9,69 (s, 1H) |
| 5 | CH3 NH >YnY-Ah2 O CH, | 227 - 229 (HCI) | DMSO-d6 2,05 (s, 6H) 2,88 (s, 3H) 4,25 (s, 2H) 6,95 (s, 4H) 9,68 (s, 1H) |
| Zlúčenina | ——-----------------—σ-------------------------- Štruktúra | T. t. v °C (Kofler) | ‘H NMR 200 MHz δ ppm |
| 6 | CH, NH θ^ΝΗ]ΓΛ'ΝΗ!1χ·ΝΗι CHj | 159-161 (HCl) | DMSO-d6 1,53 (d, 3H) 2,27 (s, 6H) 4,85 (m, IH) 7,20 (s, 3H) 7,55 (s, 2H) 8,10 (d, IH) 10,00 (s, IH) |
| 7 | CH, NH x-C/NH /-x K íi¥ iPNH NH> KjC^^CH^ | >260 (HCl) | DMSO-d6 2,15 (s, 6H) 2,24 (s, 3H) 4,18 (d, 2H) 6,90 (s, 2H) 7,50 (s, 2H) 7,87 (s, IH) 9,70 (s, IH) |
| 8 | CH. l CH. C^ y -NH θ-'Νγ<ΝΗ^ΝΗ! CHj | amorfná (HCl) | DMSO-d6 1,0 (m, 6H) 1,30 (m, IH) 1,50 (m, IH) 1,93 (m, H) 2,25 (s, 6H) 4,60 (d, IH) 7,17(s, 3H) 7,95 (s, 2H) 9,55 (s, IH) |
| 9 | CH, 1 CHjHjC^^ NH UJ υ. .3 | amorfná (HCl) | DMSO-d6 1,05 (d,6H) 1,69 (m, 3H) 2.18 (s, 6H) 4,87 (s, IH) 7,15 (s, 3H) 8,02 (s, 2H) 10.18 (s, IH) |
| 10 | H,CL .CH. CH3 >/ llH ίΪΊχΝγΛ'ι^ΝΗ2 M-cho ch, | amorfná (HCl) | DMSO-d6 1,0 (m,6H) 2,25 (m, 7H) 4,57 (t, IH) 7,12 (s, 3H) 8,08 (s, 2H) 10,20 (s, IH) |
| 11 | 0 /x Á .NH .NH. c ς; | 217-219 (HCl) | DMSO-d6 4,51 (s, 2H) 4,68 (s, 4H) 7,58 (m, 15H) |
| 12 | Cl NH &ľoK | 181 -183 (HCl) | DMSO-d6 4,30 (d, 2H) 7,52 (m, 3H) 7,91 (s, IH) 10,45 (s, IH) |
| Zlúčenina | Štruktúra | T. t. v°C (Kôfler) | 'H NMR 200 MHz δ ppm |
| 13 | NH Á YN NH, 0 CHj | >250 (HC1) | DMSO-d6 3,00 (s, 3H) 3,52 (s, 5H) 3,76 (s, 2H) |
| 14 | NH •'X p Y NH NH2 YY 0 | 232 - 234 (HC1) | DMSO-d6 1,19 (m, 5H) 1.62 (m, 5H) 3,46 (m, IH) 3,78 (d, 2H) 7,21 (s, 4H) 7.63 (t, IH) 8,16 (d, IH) |
| 15 | AA NH n NH NH. II O | 144-146 (HC1) | DMSO-dĎ 4,04 (d, 2H) 4,42 (d, 2H) 7,44 (m, 9H) 7,79 (t, IH) 8,89 (t, IH) |
Výsledky farmakologickej štúdie
Test antidiabetickej účinnosti v prípade potkanov NOSTZ
Antidiabetická účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa stanovuje orálnym podaním experimentálnemu modelu diabetes nezávislej od inzulínu navodenej potkanovi použitím streptozotocinu.
Model od inzulínu nezávislej diabetes sa získa pri potkanoch neonatálnou injekciou (v deň narodenia) streptozotocinu.
Používajú sa diabetické potkany staré 8 týždňov. Zvieratá sa udržujú od dňa narodenia do dňa testu v zvieracej klietke pri regulovanej teplote 21 až 22 °C a podrobujú sa pevnému cyklu svetla (od 7 ráno do 7 hodín večer) a tmy (od 7 hodín večer do 7 hodín ráno). Podáva sa im udržovacia diéta. Vodu a potravu majú podľa ľúbosti s výnimkou dvoch hodín hladovania pred testom, pri ktorom sa potrava odstráni (postabsorpčný stav).
Potkany sa ošetrujú orálne jeden deň (dl) alebo štyri dni (d4) testovaným produktom. Dve hodiny po poslednom podaní produktu a 30 minút po anestéze potkanov pentobarbitalom sodným (NcmbutalR) sa odoberie 300 ml krvi z konca chvostu.
Získané výsledky sa zhromaždia vzorkovaním (tabuľka V). Výsledky dokladajú účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (1) pri znižovaní glykémie diabetických zvierat. Výsledky sa vyjadrujú ako percentuálna zmena glykémie v dl (deň 1) a v d4 (počet dní ošetrovania) s ohľadom na do (pred ošetrením).
Tabuľka V
| Príklad | 20 mg/kg/d | 200 mg/kg/d | ||
| dl | d4 | dl | d4 | |
| 1 | -3 | -7 | -20 | -24 |
| 2 | +7 | -7 | -5 | -4 |
| 3 | -1 | -11 | -13 | -15 |
| 4 | -2 | -7 | -16 | -25 |
| Príklad | 20 mg/kg/d | 200 mg/kg/d | ||
| dl | d4 | dl | d4 | |
| 6 | +8 | -3 | -4 | -18 |
| 7 | -9 | -9 | -3 | -10 |
| 8 | -11 | -14 | -8 | -10 |
| 9 | -4 | -15 | +7 | -4 |
| 10 | -13 | -15 | -3 | -16 |
| 11 | -14 | -9 | -3 | -16 |
| 12 | -9 | -13 | -14 | -27 |
Štúdia antiglykoxidačnej účinnosti
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú tiež inhibičné pôsobenie na tzv. Maillardovu reakciu prostredníctvom „požicracieho“ javu α-dikarbonylových derivátov, ako je glyoxal, čo je antiglykačný jav. Toto inhibičné pôsobenie na Maillardovu reakciu zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa študuje in vitro skúšaním ketamínov („fruktoamínov“) produkovaných pri inkubácii albumínu s metylglyoxalom v prítomnosti alebo v neprítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Inkubuje sa 6,6 mg/ml roztoku hovädzieho albumínu v 0,2 M fosfátovom tlmivom roztoku s hodnotou pH 7,4 s 1 μΜ metylglyoxalu v prítomnosti alebo v neprítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v koncentrácii 1 mM. Inkubácia sa vykonáva za sterilných podmienok pri teplote 37 °C počas šiestich dní. Na konci inkubačnej periódy sa meria množstvo ketamínov pri použití obchodne dostupného kitu pre fruktoamín (kit „FRA“, číslo produktu 0757055, Roche S.A. products) podľa návodu výrobcu. Za týchto experimentálnych podmienok hladina fruktoamínu po inkubácii albumínu s metylglyoxalom v prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca (1) je o 30 až 50 % nižšia ako sa zisťuje pri inkubácii albumínu s metylglyoxalom v neprítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Priemyselná využiteľnosť
Deriváty ((aminoimmometyljaminojalkánkarboxamidu vhodné na výrobu liečiv na ošetrovanie patologických stavov spojených so syndrómom inzulínovej rezistencie.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje ako účinnú látku derivát [(aminoiminometyljaminojalkánkarboxamidu všeobecného vzorca (I) kde znamenáR1 - atóm vodíka,- alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a trifluórmetylovú skupinu,R2 - cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a trifluórmetylovú skupinu,- arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, atómom halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s I až 5 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu a kyanoskupinu,- heteroarylovú skupinu so 6 až 13 atómami uhlíka obsahujúcu jeden alebo niekoľko heteroatómov zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu a kyanoskupinu, a atóm dusíka je prípadne prídavné substituovaný skupinou arylovou so 6 až 14 atómami uhlíka, acyiovou so 6 až 14 atómami uhlíka alebo alkylovou s 1 až 5 atómami uhlíka,R3 - atóm vodíka,- cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a trifluórmetylovú skupinu,- heterocykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka obsahujúcu jeden alebo niekoľko atómov zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a nesubstituova nú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a trifluórmetylovú skupinu, a atóm dusíka je pripadne prídavné substituovaný skupinou arylovou so 6 až 14 atómami uhlíka, acyiovou so 6 až 14 atómami uhlíka alebo alkylovou s 1 až 5 atómami uhlíka,- arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, atómom halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu a kyanoskupinu,- heteroarylovú skupinu so 6 až 13 atómami uhlíka obsahujúcu jeden alebo niekoľko heteroatómov zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu a kyanoskupinu, a atóm dusíka je prípadne prídavné substituovaný skupinou arylovou so 6 až 14 atómami uhlíka, acyiovou so 6 až 14 atómami uhlíka alebo alkylovou s 1 až 5 atómami uhlíka,- arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovom podiele nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu a kyanoskupinu,A - skupinu-CH2-,-ch2-ch2-,-CHR4-, pričom znamenáR4- atóm vodíka,- alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a trifluórmetylovú skupinu,- cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a trifluórmetylovú skupinu,- heterocykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka obsahujúcu jeden alebo niekoľko heteroatómov zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a trifluórmetylovú skupinu, a atóm dusíka je prípadne prídavné substituovaný skupinou arylovou so 6 až 14 atómami uhlíka, acylovou so 6 až 14 atómami uhlíka alebo alkylovou s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo jej solváty a farmaceutický prijateľné soli.
- 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyzná í u j ú c i sa tým, že ako derivát všeobecného vzorca (I) obsahuje zlúčeninu, kde znamená R1 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
- 3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyzná f u j ú c i sa tým, že ako derivát všeobecného vzorca (I) obsahuje zlúčeninu, kde znamená R2 arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, prípadne substituovanú substituentmi podľa nároku 1.
- 4. Derivát všeobecného vzorca (I) kde znamenáR1 - atóm vodíka,- alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a trifluórmetylovú skupinu,R2 - cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a trifluórmetylovú skupinu,- arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, atómom halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu a kyanoskupinu,- heteroarylovú skupinu so 6 až 13 atómami uhlíka obsahujúcu jeden alebo niekoľko heteroatómov zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu a kyanoskupinu, a atóm dusíka je prípadne prídavné substituovaný skupinou arylovou so 6 až 14 atómami uhlíka, acylovou so 6 až 14 atómami uhlíka alebo alkylovou s 1 až 5 atómami uhlíka,R3 - atóm vodíka,- cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a trifluórmetylovú skupinu,- heterocykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka obsahujúcu jeden alebo niekoľko atómov zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a trifluórmetylovú skupinu, a atóm dusíka je prípadne prídavné substituovaný skupinou arylovou so 6 až 14 atómami uhlíka, acylovou so 6 až 14 atómami uhlíka alebo alkylovou s 1 až 5 atómami uhlíka,- arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, atómom halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu a kyanoskupinu,- heteroarylovú skupinu so 6 až 13 atómami uhlíka obsahujúcu jeden alebo niekoľko heteroatómov zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, skupinu alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu a kyanoskupinu, a atóm dusíka je prípadne prídavné substituovaný skupinou arylovou so 6 až 14 atómami uhlíka, acylovou so 6 až 14 atómami uhlíka alebo alkylovou s 1 až 5 atómami uhlíka,- arylalkylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka v arylovom podiele a s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylovom podiele nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, atóm halogénu, alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu a kyanoskupinu,A - skupinu-CH?-,-CH2-CH2-,-CHR4-, pričom znamenáR4- atóm vodíka,- alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a trifluórmetylovú skupinu,- cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupinu hydroxylovú, alkylovú s 1 až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a trifluórmetylovú skupinu,- heterocykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka obsahujúcu jeden alebo niekoľko heteroatómov zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry a nesubstituovanú alebo substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zo súboru zahŕňajúceho aminoskupinu, skupi13 nu hydroxylovú, alkylovú s I až 5 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkyltioskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, alkylaminoskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a trifluórmetylovú skupinu, a atóm dusíka je prípadne prídavné substituovaný skupinou arylovou so 6 až 14 atómami uhlíka, acylovou so 6 až 14 atómami uhlíka alebo alkylovou s 1 až 5 atómami uhlíka, alebo jej solváty a farmaceutický prijateľné soli s výnimkou zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde znamená R1 atóm vodíka, R2 fenylovú skupinu a R3 atóm vodíka.
- 5. Derivát podľa nároku 4 všeobecného vzorca (I), kde znamená R1 atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
- 6. Derivát podľa nároku 4 všeobecného vzorca (I), kde znamená R2 arylovú skupinu so 6 až 14 atómami uhlíka, prípadne substituovanú substituentmi podľa nároku 1.
- 7. Spôsob prípravy derivátu podľa nároku 4 všeobecného vzorca (I), vyznačujúci sa tým, že reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) alebo (IV) kde znamenáR5 skupinu -SCH3, pyrazolylovú alebo -SO3H aT terc-butyloxylarbonylovú alebo benzyloxykarbonylovú chrániacu skupinu.
- 8. Použitie derivátu podľa nároku 4 všeobecného vzorca (I) na výrobu liečiv na ošetrovanie patologických stavov spojených so syndrómom inzulínovej rezistencie.
- 9. Použitie derivátu podľa nároku 4 všeobecného vzorca (I) na výrobu liečiv s hypoglykemickou účinnosťou.
- 10. Použitie derivátu podľa nároku 4 všeobecného vzorca (I) na výrobu antiglykoxidačných liečiv.
- 11. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 na použitie na liečenie patologických stavov spojených so syndrómom inzulínovej rezistencie.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9900194A FR2788275B1 (fr) | 1999-01-11 | 1999-01-11 | ((aminoiminomethyl)amino) alcane carboxamides et leurs applications en therapeutique |
| PCT/EP1999/010468 WO2000042001A1 (en) | 1999-01-11 | 1999-12-30 | ((aminoiminomethyl) amino) alkanecarboxamides and their applications in therapy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK9842001A3 SK9842001A3 (en) | 2001-12-03 |
| SK285130B6 true SK285130B6 (sk) | 2006-07-07 |
Family
ID=9540749
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK984-2001A SK285130B6 (sk) | 1999-01-11 | 1999-12-30 | Farmaceutický prostriedok obsahujúci derivát [(aminoiminometyl)amino]alkánkarboxamidu, tento derivát a spôsob jeho prípravy a použitie tohto derivátua prostriedku |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6518458B1 (sk) |
| EP (1) | EP1140803B1 (sk) |
| JP (1) | JP4567889B2 (sk) |
| KR (1) | KR100630291B1 (sk) |
| CN (1) | CN1182109C (sk) |
| AR (1) | AR022221A1 (sk) |
| AT (1) | ATE252553T1 (sk) |
| AU (1) | AU760147B2 (sk) |
| BR (1) | BR9916858A (sk) |
| CA (1) | CA2359454C (sk) |
| CZ (1) | CZ20012482A3 (sk) |
| DE (1) | DE69912315T2 (sk) |
| DK (1) | DK1140803T3 (sk) |
| EE (1) | EE200100363A (sk) |
| ES (1) | ES2207325T3 (sk) |
| FR (1) | FR2788275B1 (sk) |
| HK (1) | HK1041689B (sk) |
| HU (1) | HUP0200023A3 (sk) |
| ID (1) | ID29586A (sk) |
| IL (1) | IL144225A0 (sk) |
| NO (1) | NO20013420D0 (sk) |
| NZ (1) | NZ513467A (sk) |
| PT (1) | PT1140803E (sk) |
| RU (1) | RU2236401C2 (sk) |
| SK (1) | SK285130B6 (sk) |
| WO (1) | WO2000042001A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200106606B (sk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MXPA06012722A (es) * | 2004-05-05 | 2007-02-14 | Atugen Ag | Lipidos, complejos de lipido y su uso. |
| KR101366482B1 (ko) | 2004-12-27 | 2014-02-21 | 사일런스 테라퓨틱스 아게 | 코팅된 지질 복합체 및 이들의 용도 |
| TW200808705A (en) * | 2006-06-15 | 2008-02-16 | Sanofi Aventis | Aryl- and heteroaryl-ethyl-acylguanidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics |
| WO2008009477A2 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Silence Therapeutics Ag | Means for inhibiting the expression of protein kinase 3 |
| WO2010074591A1 (ru) * | 2008-12-24 | 2010-07-01 | Закрытое Акционерное Общество "Beptekc" | Амиды креатина, способ их получения, средство, обладающее нейропротекторным действием |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1153424A (en) * | 1965-04-15 | 1969-05-29 | Horlicks Ltd | Pharmaceutical Compositions |
| US5654451B1 (en) * | 1993-01-14 | 2000-02-22 | Magainin Pharma | Amino acids and peptides having modified c-terminals and modified n-terminals |
| JPH0841008A (ja) * | 1994-07-29 | 1996-02-13 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 一酸化窒素合成酵素阻害剤 |
| CA2217550A1 (en) * | 1996-10-22 | 1998-04-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Cationic lipids for gene therapy |
| US6395713B1 (en) * | 1997-07-23 | 2002-05-28 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for the delivery of negatively charged molecules |
| DE19748697A1 (de) * | 1997-11-04 | 1999-05-06 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von substituierten Guanidinderivaten |
-
1999
- 1999-01-11 FR FR9900194A patent/FR2788275B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-30 US US09/869,957 patent/US6518458B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-30 BR BR9916858-8A patent/BR9916858A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-30 KR KR1020017008794A patent/KR100630291B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-30 CN CNB998155640A patent/CN1182109C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-30 JP JP2000593569A patent/JP4567889B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-30 PT PT99964687T patent/PT1140803E/pt unknown
- 1999-12-30 DK DK99964687T patent/DK1140803T3/da active
- 1999-12-30 IL IL14422599A patent/IL144225A0/xx unknown
- 1999-12-30 AT AT99964687T patent/ATE252553T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-30 WO PCT/EP1999/010468 patent/WO2000042001A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-30 HU HU0200023A patent/HUP0200023A3/hu unknown
- 1999-12-30 RU RU2001121195/04A patent/RU2236401C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-30 SK SK984-2001A patent/SK285130B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-30 CA CA002359454A patent/CA2359454C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-30 AU AU30443/00A patent/AU760147B2/en not_active Ceased
- 1999-12-30 NZ NZ513467A patent/NZ513467A/en unknown
- 1999-12-30 DE DE69912315T patent/DE69912315T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-30 EP EP99964687A patent/EP1140803B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-30 EE EEP200100363A patent/EE200100363A/xx unknown
- 1999-12-30 ES ES99964687T patent/ES2207325T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-30 ID IDW00200101657A patent/ID29586A/id unknown
- 1999-12-30 CZ CZ20012482A patent/CZ20012482A3/cs unknown
-
2000
- 2000-01-07 AR ARP000100063A patent/AR022221A1/es unknown
-
2001
- 2001-07-10 NO NO20013420A patent/NO20013420D0/no not_active Application Discontinuation
- 2001-08-10 ZA ZA200106606A patent/ZA200106606B/en unknown
-
2002
- 2002-05-07 HK HK02103446.2A patent/HK1041689B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU747663B2 (en) | Arylsulfonanilide ureas | |
| HU201336B (en) | Process for production of a synthetic derivatives of distamicine and medical compositions containing them | |
| US5872115A (en) | 2-ureido-benzamide derivatives | |
| US20210214356A1 (en) | Compounds and medicaments using same | |
| NZ243959A (en) | Substituted pyrazine derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| CA2232090A1 (en) | Selective .beta.3 adrenergic agonists | |
| SK285130B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok obsahujúci derivát [(aminoiminometyl)amino]alkánkarboxamidu, tento derivát a spôsob jeho prípravy a použitie tohto derivátua prostriedku | |
| US4258033A (en) | 2,6-Diaminonebularines | |
| CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
| WO2008142623A2 (en) | Tumor necrosis factor - alpha inhibitors | |
| US20040122040A1 (en) | Bicyclic guanidine derivatives and therapeutic uses thereof | |
| EP0187639B1 (en) | Novel piperazine derivatives, processes for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient | |
| US6683200B2 (en) | N-substituted-N′-substituted urea derivatives and pharmaceutical compositions containing the derivatives | |
| KR960010353B1 (ko) | 티아디아졸 구아니딘 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| SK78599A3 (en) | New 4-(1-piperazinyl)benzoic acid derivatives, process for preparing them and their therapeutic applications | |
| EP4104902A1 (en) | Compound and drug containing same | |
| JP2974791B2 (ja) | カルボキシイミダミド誘導体 | |
| US20080293721A1 (en) | Arylthioacetamide carboxylate derivatives as fkbp inhibitors for the treatment of neurological diseases | |
| JP3930081B2 (ja) | ２−ウレイド−ベンズアミド誘導体 | |
| JPS61280486A (ja) | Ｎ−フエニル−４−フエニル−１−ピペラジンカルボキシアミジン類 | |
| JP2001181279A (ja) | ベンゾフラニルピロールカルボキシアミド誘導体 | |
| SK284893B6 (sk) | Triazepinóny, spôsob ich výroby a ich terapeutické použitie | |
| MXPA05000751A (es) | Compuestos con actividad anti-parasitaria y medicamentos que los contienen. | |
| EP1172359A1 (en) | N-SUBSTITUTED-N'-SUBSTITUTED UREA DERIVATIVE AND USE THEREOF AS TNF-$g(a) PRODUCTION INHIBITOR | |
| DK151959B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-methyl-4-halogenisoxazol-5-yl-methylenoxyguanidin eller farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20091230 |