KR960010353B1 - 티아디아졸 구아니딘 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

티아디아졸 구아니딘 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

내용없음

Description

티아디아졸 구아니딘 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 티아디아졸 구아니딘, 이의 무독성 염, 이의 제조방법 및 유도체 또는 이들 염의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 일반식(1)의 화합물 및 이의 무독성 염이 제공된다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 수소 또는 C1-C4알킬이다.
일반식(1)의 화합물의 바람직한 양태에서 R은 수소 또는 메틸이다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 일반식(1)의 화합물 또는 이의 무독성염을 함유하는 약제학적 조성물을 포함한다.
무독성 염의 예로는 염산, 황산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 아세트산, 프로피온산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산 또는 신남산과 같은 유기산과의 염이 있다.
일반식(1)의 화합물은 동물 시험에서는 강력한 항경련 활성을 나타낸다.
본 발명은 또한 간질병 치료용 약제의 제조를 위한 일반식(1)의 화합물 또는 이의 무독성 염의 용도를 포함한다.
R이 수소인 일반식(1)의 화합물은 일반식(2)의 화합물을 구아니딘과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
상기식에서, X는 클로로 또는 브로모이다.
편리하게는 이 반응은 3급-부탄올 또는 디옥산과 같은 무수 극성 용매중에서 60 내지 140℃ 범위의 온도에서 과량(3 내지 5몰 당량)의 구아니딘을 사용하여 수행한다.
R이 C1-C4알킬인 일반식(1)의 화합물은 X가 클로로 또는 브로모인 일반식(2)의 화합물을 나트륨 시안아미드와 반응시킨 후 생성된 치환 시안아미드를 R이 C1-C4알킬인 RNH2아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
편리하게는 나트륨 시안아미드와 일반식(2)의 화합물의 반응은 디메틸포름아미드와 같은 무수 극성 용매중에서 수행한다. 생성된 치환 시안아미드와 RNH2아민의 반응은 60 내지 140℃ 범위의 온도에서 수행하는 것이 편리하다.
본 발명은 아래 실시예로부터 설명된다. 융점은 유리 모세관중에서 코플러(Kofler) 고온기 장치 또는 부치(Buchi) 장치상에서 측정하였으며 보정되지 않았다.
실시예 1
2-구아니디노-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-티아디아졸 하이드로클로라이드
나트륨(4.34g, 189mmol) 및 무수 3급-부탄올(250ml)의 교반된 혼합물을 금속이 용융될 때까지 질소 대기하의 80 내지 90℃에서 가열한다. 냉각후, 구아니딘 하이드로클로라이드(20.24g, 213mmol)를 교반하면서 가한다. 0.5시간 후 3급-부탄올(25ml) 중의 2-클로로-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-티아디아졸 (16.5g, 62.4mmol)을 가하고 80 내지 90℃에서 추가로 24시간 동안 계속 가열한다. 진공중에서 용매를 제거하고 잔사를 물(550ml)과 함께 교반시킨다. 형성된 고형물을 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 유리염기(15.94g)를 수득하고 이를 에탄올 및 에테르성 HCl을 사용하여 염산염으로 전환시킨다. MeOH·Et2O로부터 재결정화하여 목적하는 생성물을 얻는다:
수득량 : 13.2g(65%) :
융점 : 164 내지 165℃.
실시예 2
2-(3-메틸구아니디노)-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-티아디아졸
(a) 2-시안아미도-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-티아디아졸
질소 대기하에서 나트륨 시안아미드(0.16g, 2.5mmol) 및 무수 DMF(3ml)의 교반된 혼합물을 무수 DMF(2ml) 중의 2-클로로-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-티아디아졸(0.27g, 1mmol)의 용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사는 pH가 2가 될때까지 2N HCl수용액을 첨가하면서 물(10ml)과 함께 교반한다. Et2O로 추출한 후 추출물을 건조 및 증발시켜 목적하는 시안아미드를 수득한다.:
수득량 : 0.22g(82%) :
MS 270(M+)(C10H5F3N4S는 M+270을 필요로 한다). 본 생성물은 추가의 정제없이 직접 사용한다.
(b) 2-(3-메틸구아니디노)-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-티아디아졸
메틸아민(40% 수용액 42ml) 속의 위의 시안아미드(3g, 11.1mmol) 용액을 밀폐된 튜브중에서 110℃에서 16시간 동안 가열한다. 냉각시, 내용물은 Et2O(450ml)와 함께 교반하여 침전된 모든 고형물을 용해시킨다. 특정의 비용해된 고형물은 여과하여 제거한다. 유기층을 증발 건조시켜 고형물 1.7g을 수득하고 이를 CHCl3로 용출하는 등급 III 알루미나 상에서 크로마토그라피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득한다.
수득량 : 1.02g(30%)
융점 160 내지 162℃
2-(3-n-부틸구아니디노)-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-티아디아졸 하이드로클로라이드
이는 실시예 2(a)의 시안아미드 화합물을 부틸아민과 함께 환류조건(욕 온도 : 110 내지 120℃)하에서 가열하여 제조한다. 아세톤으로부터 재결정화한 후 염산염으로서 수득된 생성물은 융점이 147 내지 149℃이다.
본 발명의 화합물의 약리학적 활성은 아래 방법에 따라 측정된다. 이들의 항경련 활성은 마우스에 있어서의 메트라졸 길항 시험(MMS)(Soaje-Echaque E ; Lim RKS, J Pharmac Exp Ther 1962, 138, 224 ; Desmedt LKC ; Niemegeers CJE ; Lewi PJ ; Janssen PAJ, Arzneim-Forsch(Drug Res), 1976, 26, 1592) 및 마우스에 있어서의 전기 쇼크(electroshock) 시험(MES) (Tulloch IF ; Walter DS ; Howe GM ; Howe SJ, Neuropharmacology 1982, 21, 555)으로 측정하였다.
표 1은 t=1인 시간에서 3가지의 공인된 항경련제의 경구투여후 비교한 래트에 있어서의 최대 전기쇼크경련(MES) 및 마우스 및 래트에 있어서의 최대 메트라졸 경련(MMS)에 대한 실시예 1 및 2의 화합물의 영향을 보여준다.
[표 1]
뒷다리 긴장도의 억제
ED50mg/kg(한계)
Figure kpo00003
위의 표로부터 래트 및 마우스에 있어서 실시예 1 및 2의 화합물은 전기적으로 및 화학적으로 유도된 경련 모두에 대해 강력한 항경련 차단 특성을 가짐을 알 수 있다.
실시예 1 및 2의 화합물의 신경독성적 평가는 마우스에 있어서의 로터로드(rotorod) 시험을 사용하여 수행한다(참조 : Collier HOJ ; Fieller EC ; Hall RA, Analyst, 1949, 74, 592).
표 2의 데이타는 마우스에 있어서의 본 발명의 화합물 및 표준 약제를 경구 토여하여 수득한 항경련성 효과 최대점에서의 TD50치를 보여주는 것이다.
[표 2]
Figure kpo00004
a) 조련된 동물 50%가 로터로드를 이탈하는 투여량.
b) 95% 신뢰도 한계.
위의 표로부터 실시예 1 및 2의 화합물에서 신경독성도는 허용되는 범위에 있음을 알 수 있다.
약제학적 조성물은 경구, 직장 또는 비경구 투여에 적합한 형태로 존재할 수 있다. 이러한 경구용 조성물은 캡슐제, 정제, 과립제 또는 엘릭서제, 시럽제 또는 현탁제와 같은 약제의 형태로 존재할 수 있다.
정제는 일반식(1)의 화합물 또는 이의 무독성 염을 정제 제조에 적합한 부형제와의 혼합물로 포함할 수 있다. 이들 부형제는 인산 칼슘 미세 결정성 셀룰로즈, 락토즈, 스크로즈 또는 텍스트로즈와 같은 불활성 희석제 : 전분과 같은 과립 및 분해제 : 전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 또는 아카시아와 같은 결합제 : 및 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 활석과 같은 윤활제일 수 있다.
캡슐제 형태의 조성물은 경질 젤라틴 캡슐내에 인산 칼슘, 락토즈 또는 카올린과 같은 불활성 고형 희석제와 혼합하여 본 화합물 또는 이의 무독성 염을 함유할 수 있다.
비경구 투여용 조성물은 예를 들어 물, 염수 또는 1,3-부탄디올 중의 액제 또는 현탁제와 같은 무균 주사용 제제의 형태로 존재할 수 있다.
투여의 편리함과 정밀성을 위하여 유리하게는 조성물은 단위 투여형태로 가한다. 경구투여를 위한 단위투여 형태는 일반식(1)의 화합물 또는 이의 무독성 염을 1 내지 200mg, 바람직하게는 5 내지 100mg 함유한다. 비경구 단위 투여 형태는 제제 1ml당 일반식(1)의 화합물 또는 이의 무독성 염을 0.1 내지 25mg으로 함유한다.
본 발명은 아래 조성물의 실시예에 의해 추가로 설명되며 모든 부는 중량에 의한 것이다.
실시예 I
2-구아니디노-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-티아디아졸 하이드로클로라이드 1부와 미세 결정성 셀룰로즈 4부의 혼합물을 1% 스테아르산 마그네슘과 함께 정제로 압축시킨다. 편리하게는 본 정제는 5, 10, 25, 50 또는 100mg의 활성 성분을 함유한다.
실시예 II
2-구아니디노-5-[2-트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-티아디아졸 하이드로클로라이드 1부와 분무 건조된 락토즈 4부의 혼합물을 1% 스테아르산 마그네슘과 함께 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다. 캡슐제는 편리하게는 5, 10, 25, 50 또는 100mg의 활성 성분을 함유한다.

Claims (10)

  1. 일반식(1)의 화합물 및 이의 우독성염
    Figure kpo00005
    상기식에서, R은 수소 또는 C1-C4알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R이 수소 또는 메틸인 일반식(1)의 화합물 및 이의 무독성 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 2-구아니디노-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-티아디아졸인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 2-(3-메틸구아니디노)-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-티아디아졸인 화합물.
  5. 일반식(2)의 화합물을 구아니딘과 반응시켜, R이 수소인 제1항에서 청구한 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00006
    상기식에서, X는 클로로 또는 브로모이다.
  6. X가 클로로 또는 브로모인 일반식(2)의 화합물을 나트륨 시안아미드와 반응시키고, 형성된 치환된 시안아미드를 R이 C1-C4알킬인 RNH2의 아민과 반응시켜, R이 C1-C4알킬인 제 1 항에서 청구한 일반식(1)의 화합물을 제조하는 방법.
  7. 제 1 항에서 청구한 하나 이상의 화합물 또는 이의 무독성 염을 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 함유하는, 간질병 치료용 약제학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 경구투여를 위한 단위 투여 형태가 단위 투여당 일반식(1)의 화합물 또는 이의 무독성 염을 1 내지 200mg 함유하는 약제학적 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 각각의 단위 투여 형태가 일반식(1)의 화합물 또는 이의 무독성 염을 5 내지 100mg 함유하는 약제학적 조성물.
  10. 제 7 항에 있어서, 비경구 투여를 위한 단위 투여 형태가 조성물 1ml당 일반식(1)의 화합물 또는 이의 무독성 염을 0.1 내지 25mg 함유하는 약제학적 조성물.
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