KR840002441B1 - 과니딘의 헤테로사이클 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

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Description

과니딘의 헤테로싸이클 유도체의 제조방법
본 발명은 유용한 약학적 성질을 가진 과니딘의 새로운 헤테로싸이클유도체, 특히 하기 일반식(Ⅰ)을 가진 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
식중에서
Z는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택한 멤버이고 :
Figure kpo00002
상기 식중에서 :
A는 O와 S로 구성된 그룹으로부터 선택한 것이고 ;
n은 0이나 1의 정수임.
R1은 메틸과 에틸로 구성된 그룹으로부터 선택한 것이며 ;
R2는 저급알킬(특히 메틸과 에틸), 3-6개의 탄소원자를 가진 싸이클로알킬(특히 싸이클로펜틸과 싸이클로 헥실) 및 아랄킬(특히 벤질)로 구성된 그룹으로부터 선택한 것이고 ;
또는
Figure kpo00003
는 함께
Figure kpo00004
로 구성된 그룹으로부터 선택한 멤버를 나타내는 데 : 식중 W는 O, S, N-저급알킬(특히 N-메틸)과 N-아릴(특히 N-페닐)로 구성된 그룹으로부터 선택한 것이며;
R3는 예컨대, tert.-부틸, 네오펜틸, 1,1,3,3-테트라메틸부틸(tert.-옥틸)등과 같은 4-10탄소원자(특히 분지쇄됨)를 가진 알킬; 페닐; 메티렌디옥시페닐; 1-3개의 할로, 저급알킬 및 저급알콕시로 구성된 그룹으로부터 선택한 치환기로 치환된 페닐; 및 하이드록시, 벤질옥시, 니트로로 구성된 그룹으로부터 선택한 멤버와 함께 치환된 페닐; 트리플루오로메틸 및 메틸티오; 나프틸; 5-8개의 탄소원자를 가진 싸이클로알킬(특히 싸이클로펜틸 및 싸이클로헥실) : 예컨대, 엑소-와엔도-2-노르보르닐, 2-비싸이클로 [2.2.2]-옥틸, 엔도-2-비싸이클로 [3.2.1] 옥틸등과 같은 7-10개의 탄소원자를 가진 비싸이클로알킬; 예컨대, nor-아다만틸, 1- 및 2-아다만틸, 1- 및 2-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-4,7-메타노인데닐)등과 같은 9-10개의 탄소원자를 가진 트리싸이클로알킬; 예컨대, 벤질, d1-, d- 또는 1-a-펜에틸, d1, d 또는 1-a-메틸벤질, a, a-디메틸벤질, a,a-디메틸-β-펜에틸, d1,d- 또는 1-(a-나프틸)에틸등과 같이 아릴기는 페닐과 나프틸로 구성된 그룹으로부터 선택한 것이고 알킬기는 1-4개의 탄소원자를 갖는 아릴알킬; 및 예컨대, 디페닐메틸, 1,2- 및 2,2-디페닐에틸등과 같은, 알킬기가 1-2개의 탄소원자를 갖는 디페닐알킬로부터 선택한 것임.
본 명세서에 사용한 "저급"이란 용어는 해당하는 그룹이 1-4개의 탄소원자를 갖는 것을 나타내며, "할로"란 용어는 127 이하의 원자량을 가진 할로겐 예컨대, 클로로, 브로모, 플루오로 및 이오도를 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 화합물내 아민같은 질소원자의 존재때문에 이들의 산부가염도 용이하게 수득할 수 있으며 이러한 약학적 허용염도 본 발명의 범위내에 속한다. 본 발명 화합물(Ⅰ)은 적당한 산 예컨대, 할로겐산, 즉 염산, 브롬산등과 황산, 질산, 인산등과 같은 무기산, 혹은 예컨대, 초산, 프로피온산, 글리클산, 파모산, 피루브산, 마론산, 썩신산, 마레산, 푸마르산, 말산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, P-로루엔설폰산, 싸이클로헥산, 설팜산, 살리실산, P-아미노사리실산등과같은 유기산으로 처리함에 의하여 임상적 활성의 비독성 산부가염으로 전환시킬 수 있고 반대로 염형태는 유리염기형태내에서 알칼리와 함께 처리함에 의하여 전환시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 Z1이 Z와 동일하나, (d)나 (e)이외의 것이며, (f)의 경우 A가 유황이고 n이 0인 일반식(Ⅱ)의 출발물질로부터 제조된다. 상기 출발물질(Z1H)은 R3이 하이드록시페닐 이외에는 상술한 바와같고, Z1이 (f)인 경우, R3는 상술한바와 같으나, 하이드록시페닐과 저급알키노일옥시페닐 이외의 것인 일반식(Ⅲ)의 이소티오시아네이트와, 당량으로 벤젠, 에티렌크로라이드, 클로로포름같은 반응 불활성 유기용매내에서 주위 및 환류온도범위내에서 2-24시간 반응시킨다. 그리고 수득한 티오우레아(Ⅳ)내의 티오기(S)는 (Ⅳ)를 식중 R'이 에틸이나 메틸이고 X가 할라이드 특히 이오다이드, 토시레이트, 메토설페이트, 메시레이트, 플루오로설포네이트등인 일반식 R'X의 알킬화제와 반응시킴에 의하여 알킬티오기(-SR')로 전환시킨다. 이러한 알킬화를 위한 대표적인 용매는 에테르 특히 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란이나 디옥산 아세톤, 2-부타논같은 저급케톤; 할로하이드로카본 및 저급알칸올 특히 메티렌디클로라이드와 메탄올을 포함한다. 특히 메탄올내알킬화제로서 메틸이오다이드가 적당하다. 일반적으로 화학당량적으로 과잉의 알킬화제가 사용되며, 티오우레아(Ⅳ)의 반응성이나 이들의 용매내 용해도에 따른 양이 사용된다. 알킬화반응은 고온의 적당한 밀폐용기내에서 주위온도-환류온도범위내에서 실시된다. 산부가(HX)염 형태로 된 일반식(Ⅴ)의 알킬티오 화합물을 이소프로판을 및 tert.-부탄올같은 저급알칸올 용매내에서 약 40-100℃의 환류온도에서 식중 R1, R2및 NR1R2가 상술한 바와같은, 일반식 HNR1R2의 적당한 아민과 반응시켜 산부가형태로 된 일반식(Ⅰ)의 과니딘 유도체를 수득하며, 이것을 적당한 알카리로 종래의 처리에 해당하는 염기형태로서 수득한다. 상기 반응들은 다음과 같이 설명할 수 있다 :
Figure kpo00005
공지된 일반식(Ⅲ)의 이소티오시아네이트는, 이소티오시아네이트의 제조에 대하여 문헌에 보고된 종래의 공정에 따라 제조할 수 있다. 예를들면, M. 뵈개만등에 의한 Methoden der organische chemie Houben-weyl, Eugen Muller(Ed.), Georg Thieme Verlag(Publ.) Stuttgart, Germany, Vol.9, Page 867-884 (1955) ; A. 라샤르트등에 의한 Preparation des Isothiocyanates Aromatiques, Ind. Chim., Belge, 32, 106(1967) ; 독일특허 제1,300,559호 : J. Org. Chem., 36, 1549(1971) ; 미국특허 제2,395,455호 및 3,304,167호 ; 불란서특허 제1,528,249호 ; "A New Synthesis of Aliphatic Isothiocyanates" Angew. Chem. Internat. Ed., 6, 174(1967); Bull. Chem. Soc. Japan, 48, 2981(1975); Tetrahedron, 29, 691(1973); Chem. Ber., 101, 1746(1968); 및 J.Indian Chem. Soc., 52, 148(1975)등에 보고된 방법에 의하여 수득할 수 있다.
(Ⅴ)와 아민 HNR1R2의 상기 반응에서, 예컨대, 몰비로 1 : 1.05-1 : 2.0의 당량적 과잉의 아민을 사용하는 것이 적당하다. 만일 약간 과잉의 HNR1R2아민을 사용하면, 반응속도를 증가시키기 위하여 당량의 삼급알킬아민 예컨대, Et3N를 첨가하는 것이 좋다. 반응중 생성되는 어떤 부산물들은 예컨대, 분류용해에 의한 것과 같은, 당해분야에 공지된 표준기술에 의하여 원하는 일반식(Ⅰ)의 생성물로부터 분리시킬 수 있다.
식중 Z1이 (f)인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 상기 합성공정에서, 하이드록시페닐과 저급알칸오 일옥시펜닐은 R3의 본래 정의로부터 배제된다. Z1이 (f)이고 R3가 하이드록시페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 종래의 방법, 예컨대, HBr이나 HI와 초산으로 처리함에 의하여 해당하는 R3=메톡시페닐유도체의 가수분해에 의하여 제조한다. 수득한 R3=하이드록시페닐유도체를 과잉의 디싸이클로헥실카르보디이미드의 존재하여 빙초산내에서 아실화하면 일반식(Ⅰ)의 해당하는 R3=저급알카노일옥시페닐 유도체 [Z1이 (f)인]를 얻는다.
R1, R2, NR1R2및 R3(하이드록시펜닐 이외의) 이상술한 바와같고 Z가 (b), (d), (e), 및 (f)로 표시된 것과 동일한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 화학당량의 반응물들을 사용하여 일반식(Ⅵ)의 슈도우로니움염, 또는 식중 Ⅹ가 메톡시나 에톡시이고 Y1x가 BF41x나 OSO2F1x인 일반식(ⅩⅤ)나 (ⅨⅩ)의 락탐염을 일반식(Ⅶ)의 과니딘유도체와 반응시킬에 의하여 제조한다.
반응을 완결시키도록 과니딘(Ⅶ)의 첨가후 4-8몰 당량의 탄산칼륨을 반응혼합물에 첨가하는 것이 좋다. 반응시키기 위한 적당한 무수유기용매는 예컨대, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, tert.-부탄올 등과같은 저급지방족알콜; 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산등과 같은 에테르; 클로로포름, 메티렌클로라이드 1,2-디클로로에탄같은 저급할로겐화된 탄화수소를 포함하는데, 일반적으로, 화합물(Ⅵ)에 대해서는 메티텐클로라이드가 화합물(ⅩⅤ)나 (ⅨⅩ)에 대하여서는 tert.-부탄올이 적당하다.
화합물(Ⅵ)의 경우, 주위온도 0℃의 온도가 사용되며, 화합물(ⅩⅤ)나 (ⅨⅩ)의 경우 주위온도-환류온도(약 80℃)가 사용된다. 해당하는 HY염의 형태로 된 생성물(Ⅷ), (ⅩⅥ)이나 (ⅩⅩ)는 종래의 방법, 예컨대, 알카리금속이나 알카린토금속 수산화물; 및 탄산화물같은 적당한알카리로 처리함에 의하여 해당하는 염기형태(Ⅰ)로 전환시킬 수 있다. 상기 반응들은 하기의 반응식으로 설명된다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Y1x가 BF41x인 일반식(Ⅵ)의 슈도우로니움 플루오보레이트문헌, 즉, 카나다특허 제850,116호 및 950,464호; 미국특허 제3,876,658호 ; Ber. 89, 2063(1956); 및 Org. Synth. 46, 113, 120 (1966)에 기술된 방법에 따라 수득한다. Y1x가 OSO2F1x인 일반식(Ⅵ-b)이나 (Ⅹ?-b)의 플루오로설포네이트도 유사하게 제조된다. 일반적으로, 일반식(Ⅸ)의 싸이클우레아, 일반식(ⅩⅦ-a)이나 (ⅩⅦ-b)의 락탐 또는 일반식(Ⅹ?)의 옥소화합물을 적당한 트리알킬 옥소니움플루오보레이트(Ⅹ)와 반응시키거나 또는 일반식(Ⅸ)나 (Ⅹ?)의 화합물을 메틸플루오로설포네이트(?)과 반응시켜 해당하는 염(Ⅵ)이나 (Ⅹ?)을 수득한다. 반응은 예컨대, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 메티렌 디클로라이드(가장 적당)같은 불활성무수저급 할로탄화수소용매내에서 불활성 건조대기(예컨대, 질소, 아르곤)하에 0℃-주위온도에서 실시된다. 사용할 수 있는 다른 불활성무수유기용매로는 예를들에, 디에틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란(THF), 1,2-디메톡시에탄등과 같은 에테르를 포함한다.
상기 반응들은 하기 반응식으로 설명된다.
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Z가 (d)나 (e)인 일반식(Ⅰ) 화합물의 상기 합성제조에서, 하이드록시페닐과 저급알카노일옥시페닐은 R3의 본래 정의로부터 제외된다. R3가 하이드록시페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 예컨대, 초산내에서 HBr이나 HI로 처리하는 것과 같은 종래의 공정에 의하여 해당하는 R3=메톡시페닐이나 벤질옥시페닐유도체의 가수분해에 의하여 제조한다. 수득한 R3=하이드록시페닐유도체를 과잉의 디싸이클로헥실 카르보디이미드의 존재하에 저급알카노산으로 아실화하면, 일반식(Ⅰ)의 해당하는 R3=저급알카노일옥시 유도체를 수득한다.
Z가 (a), (b)나 (c)이며, 각 경우 Z가 Z2로 표시된 일반식(Ⅰ)화합물의 다른 제조방법은, Angew. Chem. Internat. Ed., 8,24,26, (1969)에서 E. 쿠레에 의하여 기술된 방법과 R3가 하이드록시페닐이외의 것인 적당한 이소시아나이드 디클로라이드(?)로부터 클로라이드를 연속적으로 변위시키는 것을 포함한 본 명세서에 기술된 문헌에 있는 방법을 이용한 것이다.
Angew. Chem. Internat. Ed., 6, 649(1967)내에 E, 쿠레등에 의하여 기술된 방법에 따른 제조는 트리알킬아민 예컨대, 트리에틸아민의 존재하에 반응불활성 비수용매 예컨대, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란등과 같은 에테르, 할로탄화수소, 방향족 탄화수소등의 용매내에서 아민, HNR1R2와 반응시켜 모노클로라이드 화합물(ⅩⅢ)을 수득하고 이것을 여과에 의하여 트리에틸아민 하이드로클로라이드로부터 분리한 다음, 여과액을 Z2H(Ⅱ)와의 반응에 사용하여 최종 생성물(Ⅰ)을 수득한다.
Figure kpo00010
2몰 당량의 Z2H(Ⅱ)를 각 몰당량의 (ⅩⅢ)와 반응시키는 것이 바람직하다. Z2가 문자(c)로 나타낸 디아자기와 같을 때, 1:1몰 당량비의 반응물들이 사용되며 이 경우 반응중 유리되는 염산을 제거하기 위하여 몰당량의 적당한 할로겐산 제거제, 예컨대, 트리에틸아민과 같은 염기가 첨가된다. 어떠한 경로로든지간에, 결과적으로 침전된 산부가염을 여과에 의하여 반응혼합물로부터 제기하고, 여과액내에 남아있는 원하는 생성물(Ⅰ)은 종래의 방법으로 산부가염으로 전환시킴에 의하여 분리시킬 수 있다.
Figure kpo00011
일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 다른 방법은 2당량의 적당한 산제거재, 예컨대, 트리에틸아민의 존재하에 일반식(ⅩⅣ)의 적당한 디클로로메티렌 암모니움염을 R3가 하이드록시페닐 이외의 것인 일반식(ⅩⅤ)의 적당한 당량의 아민과 반응시켜 상술한 생성물(ⅩⅢ)을 수득한 다음 Z2H(Ⅱ)와 반응시켜 상술한 바와같은 최종생성물(Ⅰ)을 수득하는 Angew. Chem. Internat. Ed., 12(10), 806(1973) 내에 기술된 H.G. 비헤와 Z. 자노우세크의 방법을 이용한다.
Figure kpo00012
Z가 (a), (b) 또는 (c)이며 각 경우 Z2로 표시된 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조를 위한 상기 합성공정에서, 하이드록시페닐은 R3의 본래 정의로부터 제외된다.
R3가 하이드록시페닐인 일반식(Ⅰ) 화합물은 (i) 종래의 방법에 의하여 예컨데, 팔라듐-탄소촉매의 존재하에 수소화를 통한 환원에 의하여 해당하는 R3=벤질옥시페닐유도체의 탈벤질화에 의하여 또는 (ii) 종래의 방법, 예컨대, 초산내에서 HBr이나 HI로 처리함에 의하여 해당하는 R3=벤질옥시페닐 및 메톡시페닐 유도체의 가수분해에 의하여 제조할 수 있으며, 유황이 분자상태로 존재할때, 예컨대,
Figure kpo00013
(티아몰포린)일때 후자의 공정이 보다 적당하다.
유황이 2가(二價)상태로 유기분자내에 존재할때, 유황은 수소화촉매, 예컨대, 팔라듐-활탄촉매상에 위치 효과를 가짐이 공지되었다. 그러므로, NR1R2=티아몰포린이고 R3=하이드록시페닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 초산내에서 HBr이나 HI의 작용에 의한, 일반식(Ⅰ)의 해당하는 R3=매톡시-Ph나 R3=벤질옥시-Ph 유도체의 가수분해에 의하여 제조한다.
일반식(Ⅰ)의 본 발명화합물 및 이들의 산부가염들은 특히 혈당감소제로서의 가치있는 약학적 성질을 갖는다. 혈당을 저하시키는 이들의 활성은 당뇨병과 혈당저하증상태의 진단에 사용되는 표준방법인 다음의 쥐에 대한 포도당 내독성시험에서 결정되었다.
이 시험에서, 스프라그-다우레이종의 숫놈쥐(챨스 리버 184-250g)를 시험전 물만주고 24시간 단식시킨다. 2-5마리의 쥐를 각 시험 및 비교시험에 사용하고, 0.5-1.0ml의 용매, 특히 0.5-1.0%의 메틸셀루로즈용매내에 현탁된 1-200mg/kg의 시험화합물을 투여한다(주사나 경구). 비교동물은 당량의 용매만을 제공한다. 일련의 혈액시료(0.1ml)를 글루코스의 급여전 및 1ml의 물내에 체중의 kg당 0.8-1.0g의 글루코스를 급여한 후 30, 60, 90, 120, 150 및 180분후에 마취를 하지않고 꼬리로부터 뽑는다(시험화합물이 비경구적으로 주어진다면 글루코스는 경구적으로 주어지고 시험화합물이 경구적으로 주어진다면 글루코스는 비경구적으로 주어진다). 혈액시료를 Ba(OH)2와 ZnSO4의 수용액으로 즉시 탈단백질화시키고 Amer. J. Clin. Path., 32, 195(1959)내에 "글루코스 산화효소제로 혈액글루코스의 초미량 화학적분석"이란 제목으로 L.P.카우레이에 의하여 기술된 글루코스 산화효소제 평가방법을 사용하여 글루코스준위를 결정한다. 각 시험에서의 혈당치는 미리그람퍼센트(mg 글루코스/100ml의 혈액)로 표시된다. 비교시험의 평균 글루코스값을 해당하는 각 시간에서 시험그룹의 평균치와 통계적으로 비교하여 만일 화합물이 어떤 시간에 95% 신뢰한계로 혈당을 저하시켰다면 이 화합물은 혈당감소 활성을 갖는 것으로 간주한다.
퍼센트 저하로서 표시된 혈당저하는 시험동물에 대한 평균혈당치와 비교동물에 대한 평균 혈당치 사이의 차를 나누어줌에 의하여 얻는다.
혈당감소활성에 부가하여 어떤 화합물은 1977년 8월 29일에 "과니딘의 헤테로싸이클 유도체"란 제명으로 출원된 본 발명인의 명세서 제828,561호에 기술된 시험에 나타난 바와같이 항분비활성 및 심장혈관의 활성을 가짐이 발견되었다.
염기나 염형태로 된 본 발명 화합물(Ⅰ)은 당해분야의 표준 제약기술에 따라 경구 또는 비경구투여를 위한 종래의 액체와 고체로된 약학적 단위 투약량 형태와 조제로 만들 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 제한함이 없이 설명만을 위한 것이다. 다른 설명이 없는 한, 모든 부는 중량에 의한 것이다.
[실시예 1]
N-(1,3-디매틸-2-이미다리디니리덴)-N'-페닐-1-피로리딘카르복스이미드 아마이드푸마레이트
트리에틸옥소니움플루오로보레이트를 7ml의 에테르내 1.85g(0.020몰)의 에피클로로하이드린과 3ml의 에테르내 3.79g(0.027몰)의 보른트리플루오라이드로부터 제조한다. 고체상태의 트리에틸옥소니움 플루오로보레이트를 15ml의 건조한 메티렌클로라이드내에 용해시킨후 질소하에 25ml의 메티렌클로라이드내 1,3-디매틸-2-이미다조리딘-2-온으로 처리한다. 반응혼합물은 질소기권하에 실온에서 1야간(약 16시간) 교반시키고 반응혼합물에 N-페닐-1-피로리딘 카르복스이미드아마이드 유리염기의 25ml 메티렌클로라이드용액[6.3g(0.020몰)의 해당하는 하이드로이오다이드염을 50% 수산화나트륨으로부터 수득하여 탄산칼륨상에서 건조시킨]을 첨가하고 실온에서 1야간 교반시킨다. 용매를 전공에서 제거하고 오일상의 플루오로보레이트염을 3N 수산화나트륨을 사용하여 유리염기로 전환시킨다. 유기층을 탄산칼륨상에서 건조 및 여과하여, 진공상태에서 증발시켜 수득한 오일을 이소프로판올내에서 1당량의 푸마르산(1.83g, 0.0158몰)으로 푸마레이트염으로 전환시키면 6.1g의 불순한 생성물을 얻는다.
2-프로판올과 에테르의 1:1 혼합물로부터의 재결정은 생성물을 정제할 수 없다.
푸마레이트를 3N 수산화나트륨을 사용하여 유리염기로 전환시키고 이것을 건조하게 채운 시리카컬럼상에서 크로마토그라피한다(20%의 암모니아-메탄올로 용출). 칼럼을 1인치단면내에 침지시키고 순수한 생성물을 포함한 모든 침지물을 (박층 크로마토그라피에 의하여 표시된 바와같이) 합쳐서 상술한 용매 혼합물로 추출한다. 용매를 실온의 진공에서 제거하고 고체잔류물을 메탄올로 추출한 다음, 분자체(3A)상에서 건조시킨후; 규조토사에서 여과하여 진공하에 증발시킨다. 잔류물을 클로로포름내에 넣고, 탄산칼륨상에서 건조하여, 여과후 증발시키면 순수한 유리염기인, N-(1,3-디메틸-2-이미다조리니덴)-N'-페닐-1-피로딘카르복스이미드아마이드를 얻는다.
푸마레이트로의 전환은 2-프로판올내에서 1당량의 푸마르산으로 실시되며, 2-프로판올-에틸세테이트(1:1)로부터 3의재결정은 용융점이 171.5-173.5℃인, 백색고체로서의 순수한 푸마레이트염을 수득한다.
[실시예 2]
당량의 일반식(Ⅶ)의 적당한 과니딘 유도체를 한번 사용하였던 화합물과 대치하는 것 이외에는 실시예 1의 방법에 따라, 최종 생성물로서 일반식(Ⅰ)의 하기 N-(1,3-디메틸-2-이미다조리디니리덴) 형태 화합물을 표시된 산부가(HX) 염형태로 수득한다.
Figure kpo00014
[실시예 3]
N-(1,2-디하이드로-1-메틸-2(1H) 피리디니리덴)-N'-페닐-1-피로리딘카르복스이미드아마이드푸마레이트 :
A. 트리에틸옥소니움 플루오로보레이트를 14ml의 에테르내 3.70g(0.040몰)의 에피클로로하이드린과 6ml의 에테르내 7.58g(0.054몰)의 보론트리플루오라이드에테레이트로부터 제조한다. 수득한 고체상의 트리에틸옥소니움 테트라플루오로보레이트를 20ml의 건조한 메티렌클로라이드내에 용해시킨후 질소하에 15ml의 메티렌클로라이드내 4.36g(0.040몰)의 1-메틸-2-피리돈으로 처리한다. 반응혼합물을 질소하에 실온에서 1야간(약 16시간) 교반시키고, 실온에서 진공하에 용매를 증발시킨후 수득한 4가염을 매탄올-에테르(1:1)로부터 재결정시키면 용융점이 58-60℃인 8.0g(71%)의 2-에톡시-1-메틸피리디니움 플루오로보레이트를 얻는다.
B. 50ml의 t-부탄올내에서, 8.00g(0.035몰)의 상기 피리디움염과 N-페닐-1-피로리딘 카르복스이미드아마이드 유리염기(11.10g(0.035몰)의 해당하는 하이드로이오다이드와 3N-수산화나트륨을 반응시켜 매티렌클로라이드내에 추출한 후, K2CO3상에서 건조하여, 실온에서 진공하에 용매를 증발시킴에 의하여 수득된)의 혼합물을 1야간 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각하여, 에테르를 첨가하고, 생성된 고체를 여과하여 응융점이 184-187℃인 10.3g(80%)의 HBF4를 수득한다. 매탄올-에테르로부터 재결정하여 순수한 화합물(박층 크로마토그라피에 의하여)을 얻는다.
HBF4염을 3N 수산화나트륨/매티렌클로라이드사이에 분배시키고 유기층을 탄산칼륨상에서 건조한후, 여과하여 진공하에 증발시키면 용융점이 145-146.5℃인 N-(1,2-디하이드로-1-매틸-2(1H)피리디니리덴)-N'-페닐-1-피로리딘 카르복스이미드염기를 얻는다.
유리염기를 푸마레이트염으로의 전환은 2-프로판올내에서 당량의 푸말산으로 이루어진다. 2-프로판올-에테르로부터 재결정(염을 용해시키기 위하여 2-프로판을 현탁액에 약간의 매탄올을 첨가한 다음 비등시킴)하여, 용융점이 183-185.5℃인, 9.6g의 얻는다.
[실시예 4]
실시예 3의 공정에 따라, 당량의 일반식(Ⅶ)의 적당한 과니딘을 피리디움염인 2-에톡시-1-메틸피리디움 플루오로보레이트와 반응시킴에 의하여, 일반식(Ⅰ)의 하기 각각의 생성물들을 유리염기로서 또는 표시된 산부가(HX)염으로 전환함에 의하여 수득한다.
Figure kpo00015
[실시예 5]
N-(1,2-디하이드로-1-메틸-2(1H)-퀴노리니리덴-N'-페닐-1-피로리딘카르복스이미드아마이드푸마레이트(5 : 1.5) :
A. 트리에틸옥소니움 플루오로보레이트를 14ml의 에테르내 3.70g(0.040몰)의 에피클로로하이드린과 6ml의 에테르내 7.8g(0.054몰)의 보론트리플루오라이드 에테레이트로부터 제조하고, 수득한 트리에틸옥소니움 플루오로보레이트 고체를 20ml의 건조한 메티렌클로라이드내에 용해시킨후 질소하에 15ml의 메티렌클로라이드내 6.47g(0.040몰)의 N-메틸-2-퀴노론으로 처리한다. 반응혼합물을 질소기권하에 실은에서 1야간 교반시키고, 고체를 여과하여 9.2g(83.5%)의 2-에톡시-1-메틸퀴노리움 플루오로보레이트를 수득한다.
B. 150ml의 t-부탄올내 8.50g(0.031몰)의 상기 퀴노리니움염과 N-페닐-1-피로리딘카르복스 이미드아마이드의 혼합물을 24시간 환류시킨다. 반응혼합물을 진공내에서 증발시켜 껌상의 잔류물을 메탄올로 처리한 후 냉각시킨다. 수득한 고체를 여과하면 용융점이 161.5-164℃인, 11.2g(86.8%)의 HBF4를 얻는다. 메탄올-에테르로부터 재결정하면 응융점이 166-169℃인, 9.0g의 순수한 HBF4염 (TLC에 의하여)을 수득한다.
HBF4염을 3N-수산화나트륨과 메티렌클로라이드사이에 분배시키고, 유기층을 탄산칼륨상에서 건조 및 여과후, 진공하에 증발시켜 황색고체로서 6.7g(80.6%)의 얻는다. 유리염기를 푸마레이트로의 전환은 2-프로판올내에서 1당량의 푸말산(2.9g, 0.025몰)로 이루어지며, 2-프로판을-에테르로부터 2회 재결정하면 용융점이 209-211℃(분해)인, 7.5g의 순수한 푸마레이트(1:1.5)를 얻는다.
[실시예 6]
당량의 일반식(Ⅲ)의 적당한 과니딘을 퀴노리니움염인, 2-에톡시-1-메틸퀴노리니움플루오로보레이트와 반응시키는 것이외에는 30ml의 t-BuOH내 1.5g(0.004몰)의 메틸 N-(1-메틸이미다졸-2-일)-N'-페닐카르밤이미도티오에이트 하이드로이오이드와 0.7g(0.0084몰)의 몰포린의 용액을 1야간 환류시켜 냉각하여 에테르를 첨가하고 여과에 의하여 몰포린 하이드로이오다이드를 제거한후 여과액을 건조하여 잔류물을 CH2Cl2내에 용해시킨 다음 3N NaOH로서 유리염기로 전환시키고, 유기층을 분리하여 K2CO3로 건조후 여과한 다음 용매를 진공하에 증발시켜 수득하는 방법으로 된 N-(1-메틸이미다졸-2-일)-N'-페닐-4-몰포린카르복스이미드아마이드 하이드로클로라이드의 제조공정에 따름에 의하여, 일반식(Ⅰ)의 하기 각각의 생성물들을 유리염기로서 또는 표시된 산부가(HX)염으로 전환시킴에 의하여 수득한다 :
Figure kpo00016
Figure kpo00017
[실시예 7]
아마이드하이드로이오다이드 :
100ml용량의 둥근 플라스크내에 0.0126몰의 N-(4-메톡시페닐)-1-피페리딘카르복스이미드아마이드, 5.2g(0.037몰)의 무수탄산칼륨, 3.39g(0.014)의 2-에톡시-1-메틸피리디니움플루오보레이트 및 20ml의 t-BuOH를 채운다. 혼합물을 1야간환류시키고, 여과후, 용매를 진공내에서 제거하고, 잔류물은 메틸렌클로 라이드내에 용해시킨 다음, 차가운 20% 수산화나트륨용액과 함께 흔들어준다. 유기층을 건조(K2CO3)하여, 여과후 진공하에 용매를 제거시킨다. 에테르용액내에서 HI염으로 전환시켜, 하이드로이오다이드를 얻는다.
[실시예 8]
모노하이드로이오다이드 :
50ml용량의 둥근 플라스크를 0.00690몰의 하이드로이오다이드, 5.89g(0.021몰), 50%HI 및 6.0g의 빙초산으로 채우고, 이 혼합물을 6시간 환류시키며 가열한다. 용매와 과잉의 H1를 진공하에 증발시켜 모노하이드로이오다이드를 수득한다.
[실시예 9]
N-(4-메톡시페닐)-N'-(1, 2-디하이드로-1-메틸-2(1H)-퀴노리디덴-1-피페리딘카르복시이미드아마이드 :
0.010몰의 N-(4-메톡시페닐)-1-피페리딘카르복스이미드아마이드, 2.89g(0.011몰)의 2-에톡시-1-메틸퀴노리움 테트라플루오로보레이트, 4.14g(0.030몰)의 K2CO3및 20ml의 t-BuOH, A혼합물을 염화칼슘건조관으로 보호시켜 1야간 환류시킨다. 반은혼합물을 여과하여 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 차가운 20% NaOH용액으로 처리한 후, CH2Cl2로 추출한다. 합친 유기층을 건조(K2CO3)하여, 여과후 진공내에서 증발시키면 유리염기형태로 얻는다.
[실시예 10]
하이드로이오다이드 :
0.01몰의 7.57g(0.03몰)의 50%HI 및 7.0g의 빙초산의 혼합물을 6시간 환류시키며 가열한 다음, 용매와 과잉 HI를 진공하에 제거하여 N-(4-하이드록시페닐)-N'-(1,2-디하이드로-1-메틸-2(1H)-퀴노리니리덴-1-피페리딘 카르복시이미드아마이드 하이드로이오다이드를 수득한다.
[실시예 11]
하이드로이오다이드 :
10ml의 빙초산과 20ml의 메티렌클로라이드내 0.01몰의 실시예 9의 화합물의 용액을 아르곤 기권하에 20.6g(0.1몰)의 디싸이클로헥실카르보디이미드로 처리하고, 주위온도에서 1야간 교반시킨후, 생성된 디씨이클로헥실우레아를 여과에 의하여 제거하고 여과액을 진공내에서 건조시킨다. 잔류물을 무수 에테르(3×100ml)와 함께 분쇄하여, 반응하지 않은 디싸이클로헥실카르보디이미드를 제거한 잔유물로서, 하이드로이오다이드를 얻는다.
[실시예 12]
하이드로이오다이드 :
10ml의 빙초산과 20ml의 메티렌클로라이드내 0.01몰의 N-(3-메틸-2-티아조리디니리덴)-N'-페닐티오우레아의 화합물의 용액을 아르곤기권하에 20.6g(0.1몰)의 디싸이클로헥실카르보디이미드로 처리하고 용액을 1야간 교반시킨다. 실시예 1의 공정에 따라 처리하면 잔류물로서, 하이드로이오다이드를 수득한다.
[실시예 13]
N-(3-메틸-2-옥사조리디니리덴-N'-페닐-1-피로리딘-카르복스이미드아마이드푸마레이트 :
트리에틸옥소니움플루오로보레이트를 7ml의 에테르네 1.85g(0.027몰)의 에피클로로하이드린과 3ml의 에테르내 3.74g(0.027몰)의 보론트리플루오라이드 에테레이트로부터 제조한다. 고체인 트리에틸옥소니움플루오로보레이트를 10ml의 건조한 메티렌클로라이드내에 용해시키고 질소기권하에 20ml의 메티렌클로라이드내 2.02g(0.020몰)의 3-메틸옥사조리딘-2-온으로 처리한다. 반응혼합물을 질소기권하에 실온에서 1야간 교반시키고 4.51g(0.020몰)의 N-페닐-1-피로리딘카르복스이미드아마이드 유리염기의 50ml메티렌 클로라이드용액(해당하는 하이드로클로라이드염과 50% 수산화나트륨으로 처리하고 탄산칼륨상에서 건조시켜 수득한)을 반응혼합물에 첨가하고 실온에서 1야간 교반시킨다. 용매를 진공내에 제거하고 수득한 HBF4염을 2-프로판올 에테르(1:1)로부터 재결정시키면 백색고체로서 용융점이 142-144℃인 4.65g의 N-(3-메틸-2-옥사조리디니리덴)-N'-페닐-1-피로리딘카르복스이미드아마이드 HBF4를 얻는다. 유리염기로의 전환은 염을 3N수산화나트륨용액과 메티렌클로라이드사이에 분배시키고 합친 유기층을 탄산칼륨상에서 건조시킨후 용매를 진공에서 제거한다. 수득한 2.9g(0.010몰)의 오일을 2-프로판올내에 용해시키고 같은 용매내 당량의 푸마르산으로 처리한후, 2-프로판올/에테르로부터 재결정시키면, 용융점이 160-162℃인 4.08g(99%)의 순수한 N-(3-메틸-2-옥사조리디니리덴)-N'-페닐-1-피로리딘-카르복스이미드아마이드 푸마레이트를 얻는다.
[실시예 14]
N-(2,3,5,6-테트라하이드로-4-메틸-1,4-옥사진-3-이리덴)-N'-페닐-1-피로리딘카르복스 이미드아마이드푸마레이트 :
트리에틸옥소니움 플루오로보레이트를 14ml의 에테르내 3.70g(0.040몰)의 에피클로로하이드린과 6ml의 에테르내 7.58g(0.054몰)의 보론트리플루오라이드에테레이트로부터 제조한다. 고체인 트리에틸옥소니움 플루오로보레이트를 20ml의 건조한 메티렌클로라이드내에 용해시킨 후 질소기권하에 20ml의 건조한 메티렌클로라이드내 4.60g(0.040몰)의 4-메틸-1,4-옥사진-2-온으로 처리한다. 반응혼합물을 질소기권하에 실온에서 1야간 교반시키고, N-페닐-1-피로리딘카르복스이미드아마이드 유리염기의 50ml 메티렌클로라이드용액(12.7g, 0.040몰의 해당하는 하이드로이오다이드를 50% 수산화나트륨으로 처리하고 탄산칼륨상에서 건조하여 수득한)을 반응혼합물에 첨가한 다음, 실온에서 1야간 교반시킨다.
용매를 진공내에서 제거하고 수득한 HBF4염을 2-프로판올/에테르(1:1)로부터 재결정하여, 10.3g의 백색고체를 얻는다. 유리염기로의 전환은, 염을 3N수산화나트륨용액과 메티렌클로라이드 사이에 분배시키고, 합친 유기츠을 탄산칼륨상에서 건조하여 진공하에 용매를 제거한다. 수득한 9.0g(0.0315몰, 78%)의 오일을 2-프로판올내에 용해시키고 동일한 용매내에서 당량의 푸마르산으로 처리한다. 염을
에탄올-에테르로부터 재결정시키면 용융점이 191-193℃인, 8.5g의 순수한 이미드 푸마레이트를 수득한다.
[실시예 15]
당량의 일반식(Ⅲ)의 적당한 과니딘을 각 실시예의 N-페닐-1-피로리딘카르복스이미드아마이드 대신에 치환한 것이외에는, 고리기능을 가진 생성물, 즉 3-메틸-2-옥사조리디니리덴에 대한 실시예 13의 공정과 고리기능을 가진 생성물, 즉 2,3,5,6-테트라하이드로-4-메틸-1,4-옥사진-3-이리덴에 대한 실시예 14의 공정에 따름에 의하여, 일반식(Ⅰ)의 각기 생성물들을 표시된 산부가(HX)염으로 전환시켜 수득한다.
Figure kpo00018
Figure kpo00019
[실시예 16]
N-(3-메틸-2-옥사조리디니리덴)-N'-페닐-1-피로리딘-카르복스이미드아마이드 푸마레이트 :
건조한 질소기권하에 건조한 메티렌클로라이드내 2.02g(0.02몰)의 3-메틸옥사조리딘-2-온의 용액에, 2.28g(0.02몰)의 메틸플루오로설포네이트를 소량씩 첨가하고, 3시간 교반한후, 건조한 메티렌클로라이드내, 4.51g(0.02몰)의 N-페닐-1-피로리딘 카르복스이미드아마이드 유리염기를 첨가한다. 실온에서 1야간 교반시킨후, 용액을 과잉의 찬 3N 수산화나트륨과 함께흔들어준 다음, 유기층을 분리하여 K2CO3상에서 건조 및 여과하여, 진공하에 용매를 제거하여 불순한 염기를 얻는다.
이소프로판올내 유기염기의 용액에 당량의 푸마르산의 첨가후, 이소프로판올/에테르로부터 재결정시키면 용융점이 160-162℃인, 순수한 N-(3-메틸-2-옥사조리디니리덴)-N'-페닐-1-피로리딘카르복스이미드아마이드 푸마레이트를 얻는다.
[실시예 17]
N-[(2,3,5,6-테트라하이드로-4-메틸-1, 4-티아진-3-이리덴)-N'-(4-메톡시페닐피)-1-페리딘카르복스이미드 하이드로이오다이드 :
트리에틸옥소니움 플루오로보레이트(0.07몰)를 건조한 질소기권하에서 무수에테르내 13.2g(0.093몰)의 브론트리플루오라이드 에테레이트와 6.48g(0.07몰)의 에피클로하이드린으로부터 제조한다. 수득한 오일상의 결정을 데칸테이션에 의하여 새로운 건조한 에테르로 세척하고 건조한 메티렌클로라이드에 용해시킨 다음, 이용액에 4.25g(0.0324몰)의 4-메틸-티아몰포린-3-온 (2,3,5,6-테트라하이드로-4-메틸-1,4-티아진-3-온)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 교반시킨다. 50ml의 건조한 CH2Cl2내 0.027몰의 N-(4-메톡시페닐)-1-피페리딘 카르복스이미드아마이드와 11.2g(0.08몰)의 무수탄산칼륨을 첨가하고, 수득한 혼합물을 주위온도7에서 1야간 교반시킨다.
반응혼합물을 여과하여 여과액을 냉각된 20% 수산화나트륨 용액과 함께 흔들어주고, 유기층을 분리한 후 K2CO3상에서 건조하여, 여과한 다음 용매를 진공내에서 제거하여 오일상의 잔류물을 얻는다. 규조토 종류(공기중탕온도 120-200℃)에 의하여 어떤 미반응된 N-(4-메톡시페닐)-1-피페리딘카르복스이미드아마이드를 제거하고, 염기형태로 된 원하는 생성물의 잔류물을 HI염으로 전환시킨 후 재결정시키면 순수한 N-[(2,3,5,6-테트라하이드로-4-메틸)-1, 4-티아진-3-이리덴]-N'-(4-메톡시페닐)-1-피페리딘카르복스이미드 하이드로이오다이드를 수득한다.
[실시예 18]
당량의 일반식(Ⅶ)의 적당한 과니딘을, 사용하였던 (4-메톡시페닐)-1-피페리딘카르복스이미드아마이드 대신에 치환하는 것 이외에는 실시예 17의 공정에 따라, 표시된 산부가(HX)염으로 전환된, 일반식(Ⅰ)의 하기 각긱의 생성물들을 수득한다.
Figure kpo00020
[실시예 19]
N-[(2,3,5,6-테트라하이드로-4-메틸)-1, 4-티아진-3-이리덴]-N'-하이드록시페닐)-1-피페리딘카르복스이미드아마이드 하이드로이오다이드 :
7g의 50%HI와 7g의 빙초산내에서 5.03g(0.01몰)의 N-(1-메틸이미다졸-2-일)-N'-페닐-4-몰포린카르복스이미드아마이드 하이드로클로라이드 R3=4-메톡시페닐유도체용액을 6시간동안 환류 가열한 다음 용매와 과잉 HI를 진공하에제 거하면, 하이드로이오다이드를 수득한다.
[실시예 20]
당량의 정당한 R3=4-메톡시페닐유도체를 가수분해시키고자하는 선구물로서 사용하는 것 이외에는 실시예 19의 가수분해공정에 따름에 의하여, 일반식(Ⅰ)의 하기 각각의 R3=하이드록시페닐유도체를 수득한다(유리염기로 전환된).
1. 선구물 : 실시예 15의 화합물 번호 14
생성물 :
2. 선구물 : 실시예 15의 화합물 번호 20
생성물 :
[실시예 21]
하이드로이오다이드 :
10ml의 초산무수물과 20ml의 메티렌클로라이드내 4.16g(0.01몰)의 N-(4-하이드록시페닐)-N'-(3-메틸-2-옥사조리디니리덴)-1-피로티딘카르복스이미드 아마이드 하이드로이오다이드용액을 아르곤하에서 20.6g(0.1몰)의 디싸이클로헥실카르보디이미드로처리한다. 주위온도에서 1야간시킨후, 생성된 디씨이클로헥실우레아를 여과에 의하여 제거하고 여과액을 진공에서 건조시킨 다음, 에테르와 분쇄하여 과잉 카르보디이미드를 제거하면 잔류물로서 하이드로이오다이드를 수득한다.
[실시예 22]
당량의 실시예 19 및 20의 적당한 R3=4-하이드록시 페닐유도체를 아실화하고자 하는 출발물질로서 사용하는 이외에는 실시예 21의 O-아실화공정을 따라, 각각의 생성물로서 일반식(Ⅰ)의 하기 R3=아세틸옥시페닐유도체를 수득한다:
1. 카르복스이미드아마이드 HI
2. HI
3. HI

Claims (1)

  1. 하기 일반식(Ⅵ), (ⅩⅤ) 또는 (ⅨⅩ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약학적으로 유용한 이들 산부가염의 제조방법.
    Figure kpo00021
    Figure kpo00022
    상기 식중에서
    Z는 하기 (b), (d), (f)로 구성된 그룹으로부터 선택한 것이며,
    Figure kpo00023
    상기 식중에서
    A는 O와 S로 구성된 그룹으로부터 선택한 것이고;
    n은 0 또는 1의 정수임;
    R1는 메틸 및 에틸로 구성된 그룹으로부터 선택한 것이고;
    R2는 저급알킬, 싸이클로펜틸, 싸이클로헥실 및 벤질로 구성된 그룹으로부터 선택한 것이고;
    또는
    Figure kpo00024
    로 구성된 그룹으로부터 선택한 것을 나타낸 것임; 상기 식중 W는 O, S, N-저급알킬 및 N-아릴로 구성된 그룹으로부터 선택한 것임;
    R3는 4-10개의 탄소원자를 가진 알킬; 페닐; 메틸렌디옥시페닐, 할로, 저급알킬 및 저급알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 페닐; 하이드록시, 벤질옥시, 니트로로 구성된 그룹으로부터 선택된 기와 치환된 페닐; 트리플루오로메틸 및 메틸티오; 나프틸; 싸이클로펜틸; 싸이클로헥실; 엑소-2-노르보르닐; 엔도-2-노르보르닐; 1-아다만틸; 아릴기가 페닐이고 알킬기가 1-4개의 탄소원자를 갖는 아릴알킬; 및 알킬기가 1-2개의 탄소원자를 갖는 디페닐알킬로 구성된 그룹으로부터 선택한 것임.
    X는 메톡시 또는 에톡시이고,
    Y1x는 BF41x 또는 OSO2F1x임.
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