DE2205744A1 - Neue durch einen guanidinylidenrest substituierte heterocyclen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue durch einen guanidinylidenrest substituierte heterocyclen und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2205744A1
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Gerhart Dipl Chem Dr Griss
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Description

Case 5/529
Dr. So./Kp.
DR. KARL THOMAE'GMBH., BIBERACH AN DER RISS
Neue durch einen Guanidinylidenrest substituierte Heterocyclen und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue durch einen Guanidinylidenrest substituierte Heterocyclen der allgemeinen Formel
ihre physiologisch verträglichen S'iureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren so^i/ie ein Verfa.hren zu ihrer Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel bedeuten die Reste
R. und R^ Wasserstoffatome oder geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste mit l-'4 Kohlenstoffatomen und einer· dieser Reste auch eine Hydroxylgruppe,
R-. und R1,, Warsserstoffatome oder goradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste mit 1-Ί Kohlenstoffatoirif;n,
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R_ ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylrest mit 2 oder j5 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1-2 Kohlenstoffatomen, Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder durch Nitrilgruppen mono- oder disubstituierten Phenylrest, einen gegebenenfalls durch Kalogenatome mono- oder disubstituierten Benzyl- oder Pbenyläthylrest oder den Adamantylrest,
Rg ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1-H Kohlenstoffatomen, R7 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder -verzweigten niederen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituierten Benzyl- oder Phenyläthylrest, einen gegebenenfalls durch Chloratome, Carboxyl- oder Aminosulfonylgruppen substituierten Phenylrest oder einen Adamantylrest, Rp ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit R„ und dem dazwischenliegenden Stickstoffatom, einen 5~ bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen. Ring, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch einen weiteren Stickstoffatom, das durch einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest substituiert sein kann, unterbrochen ist, und η 0 oder 1.
Die neuen Verbindungen sind also Derivate des Imidazolidins und des Hexahydropyrimidine. Als gesättigte heterocyclische Ringe, die die Reste Ry und R« zusammen mit dem Stickstoffatom bilden können, kommt insbesondere der Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin-, Piperazin- und Hexamethyleniminring in «Frage.
Die neuen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere wirken sie antimikrobiell vor allem bei topischer Anwendung, viruzid und blutzuckersenkem]. Sie herben die Glukoseresorption, senken die Glukoneogonesegeschv/incIiiTkeit, wirken insulinpotenzierond bei der Glukorseutilisation dos
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Muskelgewebes; sie weisen eine besonders gute Wirksamkeit an fettsüchtigen Tieren (KK-Maus) auf.
Die blutzuckersenkende Wirkung der neuen Verbindungen wurde nach folgenden Methoden geprüft:
a) Messung der Blutzuckersenkung bei nüchternen Meerschweinchen nach Gabe relativ geringer Dosierungen und Blutentnahme durch Herzpunktion.
b) Blutzuckersenkung an der nüchternen Ratte nach Gabe von relativ hohen Dosierungen und Blutentnahme durch Augenpunktion oder Punktion aus dem Schwanz.
c) Messung des Wiederabfalls der Blutzuckerkonzentration nach einem Glukosebelastungstest bei nüchternen Ratten nach vorheriger 3-tägiger Applikation von mittelgroßen Konzentrationen der neuen Verbindungen. Dabei wurde die Blutzuckerkonzentration 15, 30 und 60 Minuten nach der intraperitonealen Applikation der Glukose, gemessen. Bei dieser Methode bedeutet ein rascherer Wiederabfall des Blutzuckers im Vergleich zur Kontrolle einen positiven Effekt.
Die Methoden a und b sind übliche Standardmethoden, die Messung
erfolgte hier bis zu 5 Stunden 'nach der Applikation. Die Methode --
c wurde von W. Losert u. M. in einem Vortrag zum 5· Kongreß der Deutschen Diabetesgesellschaft, Bonn, 1970, beschrieben.
Bei verschiedenen der genannten Teste zeigten sich die neuen Verbindungen dem literaturbekannten Phenäthyl-biguanid signifikant überlegen.
Die Prüfung der neuen Verbindunp;en auf ihre antimikrobielle Wirksamkeit wurde nach dem Agar-Diffusionstest und nach dem Reihen-Verdünnungstest in Anlehnung an die von P. Klein "Bakteriologische Grundlagen der Chemotherapeutischen Laboratoriurnspraxis.", Springer Verlag 1957, Seite 53~76 und 87-109, beschriebenen Methodik durch-
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geführt.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt durch Umsetzung einer Cyaniminoverbindung der Formel II
«= N-CN II N
in der die Reste
R bis R^ und η die angeführten Bedeutungen aufweisen, mit einem Amin der Formel III
HN
in der
R7 und Rg die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweisen, vorzugsweise mit einem Säureadditionssalz des genannten Amins, insheondere einem Hydrochlorid. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 220 C in der Schmelze oder in einem Lösungsmittel, beispielsweise in Wasser, Methy!pyrrolidon, Dimethylformamid, Chinolin oder Butanol. Bei der Reaktion fallen im allgemeinen direkt Säureadditionssalze der neuen Verbindungen an, die in der üblichen Weise gereinigt und gewünschtenfalls nachträglich in die freie Base überführt werden können. Die Imidazolidinderivate können besonders günstig über ihre schwerlöslichen gut kristallisierbaren Kupferkomplexe gereinigt werden; diese werden anschließend in einer verdünnten Mineralsäure gelöst und das vorhanden·:· Kupfer durch Behandlung mit Schvfefelwasserstoff ausgefüllt
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Die freien Basen können gewUnschtenfalls nach üblichen Methoden mit anorganischen oder organischen Säuren in beliebige physiologisch verträgliche Säureadditionssalze überführt werden. Als Säuren können beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Puraarsäure etc. verwendet werden.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel II wird in DBP....., (am gleichen Tag hinterlegte Patentanmeldung der gleichen Anmelderin internes Zeichen Case 5/528) beschrieben, bzw. erfolgt nach dem dort beschriebenen Verfahren.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
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Beispiel 1 2-(3-ß-Phenäthyl-gu3nidinyliden)-imidazolidin
5,5 g (0,05 Mol) 2-Cyanimino-imidazolidin und 7,85 g (0,05 Mol) ß-Phenäthylaminhydrochlorid werden gut miteinander vermischt und in einem auf 150 C vorgeheizten ölbad 20 Minuten erhitzt. Die erhaltene Schmelze wird in Wasser gelöst und in überschüssige ammoniakalische Kupfersulfatlösung gegossen. Der ausfallende kristalline Kupferkomplex wird abgesaugt und mehrmals mit Wasser gewaschen. Er wird dann in 2n-Salzsäure gelöst, von eventuell ungelösten Teilchen abfiltriert und mit Schwefelwasserstoff behandelt. Das Kupfersulfid wird ab filtriert und das Piltrat am Rotavapor eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 33 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2O8°C (.2HCl) Analyse:
Ber. : C 47,40 H 6,26 N 23,02 Gef.: 47,50 6,34 23,12
Beispiel 2 2-i/*3-(3j4-Dichlorbenzyl)-guaniriinylideri7-ii'iidagoli din
aus 2-Cyariimino-imidazolidin und 3,4~Dichlorben;'.ylamin-hydrochlorid nach Beispiel 1.
Ölbadtemperatur: 1700C
Ausbeute: 22 % der Theorie, Schmelzpunkt: 223°C (.2HCl) Analyse:
Ber.: C 36,80 H 4,20 Cl 39,50 Gef.: 36,85 4,18 3P>'»0
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Beispiel 3 l-Methyl-2-(3~ß-phenäthyl-guanidinyliden)-imidazolidin
aus l-Methyl-2-cyanimino-iraidazolidin und ß-Phenäthylaminhydrochlorid nach Beispiel 1.
Ölbadtemperatur: 140 C, Dauer: 2 Stunden Ausbeute: 41 % der Theorie, Schmelzpunkt: 16O°C (.2HCl) Analyse:
Ber.: C 49,10 H 6,64 N 22,00 Gef.: 48,90 6,77 22,35
Beispiel 4
l-Methyl-2- /3" (3, 4-Di'chlorbenzyl) -guanidiny lidenj-imidazolidin
aus l-Methyl-2-cyanimio-imidazolidin und 3,4-Dichlor-bensylaminhydrochlorid nach Beispiel 1.
Ausbeute: 26 % der Theorie, Schmelzpunkt: 189-191°C (.2HCl)
Analyse: C 38,65 H 4,60 N 18 ,77
Ber. : 38,90 . 4,70 18 ,70
Gef.:
Beispiel 5 - guanidinyliden)-imidazolidin
2-(3-Butyl-
aus 2-Cyanirnino-imidazolidin und Butylaminhydrochlorid nach Beispiel 1.
Ölbadtemperatur: 150 C, Dauer: 15 Minuten Ausbeute: 23 % der Theorie, Schmelzpunkt: 177-178°C (.2HCl) Analyse:
Ber.: C 37,52 H 7,48 N 27,33 Gef.: 37,70 ' 7,58 27,30
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-8- .22057AA
Beispiel· 6
1-Methy l-2-/3~ (4-chlorpheny1)-guanidinyliden7-imi dazolidin
1,70 g (10,36 mMol) p-Chlorphenylaininhydrochlorid und 1,24 g (10,0 mMol) 1-Methyl-2-cyanimino-imidazolidin werden in 5 ml Wasser 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Nach Erkalten wird der ausgefallene Kristallbrei abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen und aus Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 17 % der Theorie, Schmelzpunkt: 225-2260C (.HCl) Analyse::
Ber.: C 45,80 H 5,25 N 24,30 Gef.: 45,90 5,25 24,40
Beispiel 7
1,3-Dimethyl"2-/*3-(3,4-dichlorbenzyl)-guanidi nyliden7~imidazo!.idi η
aus 1,3~Dimethyl-2--cyanimino-imidazolidin und 3,4-Dichlorbenzylaminhydrochlorid.
Ölbadtemperatur: 14O°C, Dauer: 80 Minuten Aufarbeitung: Die Schmelze wurde direkt aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 48 % der Theorie, Schmelzpunkt: 211-2120C (.HCl) Analyse:
Ber.: C 44,50 H 5,17 Cl 30,36 N 19,97 Gef.: 44,40 5,24 30,70 19,55
Beispiel 8
jL-T'let_hyl-_2-(3-butyl-guanidinyliden)-imidazolidin
aus 1-Methy l-^-cyanimino-imidazolicJin und Rutylaminhydrochlorid nach Beispiel 1
ölbaritemperatur: 145 C, Dauer: 2 Stunden
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Ausbeute: 38 -JC der Theorie, Schmelzpunkt: 175-179°C (.2HCl)
Analyse:
Ber.z C 40,04 H 7,82 N 25,91
Gef.: 40,10 7,86 26,20
Beispiel 9
2~Z.3~( 3-Chlorphenyl) -guanidiny liden,7-imidazolidin
aus 2-Cyanimino-imidazolidin und p-Chloranilinhydrochlorid nach
Beispiel 6.
Ausbeute: 63 % der Theorie, Schmelzpunkt: 217-2l8°C (.HCl) Analyse:
Ber.: C 43,75 H 4,77 N 25,54 Gef.: - 43,70 4,92 25,20
Beispiel 10
l-ß-Phenäthyl-2-/'3-(4-chlorphenyl)-guanidinylideny-irnidazolidin
aus l-ß-Phenäthyl-2-cyanimino-imidazolidin und p-Chloranilinhydrochlorid nach Beispiel 6.
Ausbeute: 74 % der Theorie, Schmelzpunkt: 221-222°C (.HCl) Analyse:
Ber.: C 57,20 H 5,59 -N 18,50 Gef.: 57,50 5,48 18,80
Beispiel 11
l-ß-Phenäthyl-2-(3-fi~phenftthyl-p;uanldinyliden)^^^.midazol·idin
aus l-ß-Phenäthyl-2-cyanimino-imidazolidin und ß-Phenäthylamin-hydrochlorid nach Beispiel 1.
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Ausbeute: 40 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1320C (aus Methylethylketon) (.HCl) Analyse:
Ber.: C 64,60 H 7,05 N 18,82 Gef.: 64,80 6,96 18,90
Beispiel 12 l-fi-Phenäthyl-2"Z*3-(3)4-dichlorbenzyl)-guanidinyliden.7-imidazolidin
aus l-ß-Phenäthyl-2-cyanimino-imidazolidin und 3,4-Dichlorbenzylaminhydrochlorid.
ölbadtemperatur: 1500C, Dauer: 15 Minuten
Aufarbeitung: Die Schmelze wird mit CHCl, und 2n Salzsäure geschüttelt und die Schichten abgetrennt. Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand aus Methyläthylketon umkristallisiert.
Ausbeute: 43 % der Theorie, Schmelzpunkt: l80°C (.HCl)
Analyse: C 53 M H 5 ,20 . .N 1.6 ,60
Ber. : 53 ,60 5 ,30 16
Gef. :
Beispiel 13
l-ß-Phenäthyl-2- (3-butyl-guanidiny liden )-imidazolidin
aus l-ß-Phenäthyl-2-cyanimino-imidazolidin und Butyl-aminhydro; chlorid nach Beispiel 12.
Ausbeute:"*22' % der Theorie, Schmelzpunkt: 155°C (.HCl) Analyse:
Ber.: C 59,33 H 8,09 N 21,62
Gef.: 59,60 7,76 21,75
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Beispiel l4
5-Hydroxi-2-/~3"( 4-chlorphenyl)-gu an id. inyliden? -hexahydro -inidazolidin
aus 5-Hydroxi-2-cyanimino-hexahydro-pyrimidin und p-Chloranilinhydrochlorid nach Beispiel Ausbeute: 44,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 195-197°C (.HCl) Analyse:
Ber.: C ^3,^3 H 4,97 N 23,02 Gef.: 43,60 ' 4,89 22,85
Beispiel 15 5~Hydroxi-2-(3~methyl~guanidniyliden)-hexahydro-pyrimidin
aus 5-Hydroxi-2-cyanimino-hexahydro-pyrimidin und Methylaminhydrochlcrid ölbadteinperatur: 17O-l8O°C, Dauer: 20 Minuten
Aufarbeiten: Die'Schmelze wird mit Isopropanol angerieben, abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute: 15 % der Theorie, Schmelzpunkt: 197-199°C (.HCl) Analyse:
Ber.: C 34,69 H 6,79 N 33,72 Gef.: 34,90 6,81 33,50
Beispiel 16
5-Hydroxi-2-(3,3-dimethy1-guanidinyliden)-hexahydro-pyridin
aus 5-Hydroxi-2-eyanimino-hexahydro-pyridin und Dirnethylaminhydrochlorid nach Beispiel 15· Ölbadteinperatur: 17O-l8O°C, Dauer: 20 Minuten Ausbeute: 18 % der Theorie, Schmelzpunkt: 212-2l4°C(.HCl)
309 81:^'/"ti S
Analyse: 17 37 ,92 H 7 ,27 N 31 ,59
Ber. C 38 ,15 7 ,37 31 ,50
Gef. :
Beispiel
l-(2~Hydroxiäthyl)-2-(3-ß-phenäthyl-p;uanidinyliden)-imidazolidin
aus l~(2-Hydroxi-äthyl)-2-cyanimino-imidazolidin und ß-Phenäthylaminhydrochlorid nach Beispiel 1.
Schmelzpunkt: öliges Produkt (.2HCl) Analyse:
Ber.: C 48,29 H 6,65 N 20,12
Gef.: 47,50 6,60 19,57
Beispiel l8
i2-(3,3-Diniethyl-guanidinyliden)-imidazolidin
aus 2-Cyanimino-imidazolidin und Dimethylaminhydrochlorid nach
Beispiel 7.
Ölbadtemperatur: 1500C, Dauer: 15 Minuten Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 255°C (.HCl) Analyse:
Ber.: C 37,59 H 7,36 N 36,5^ Gef.: 37,80 7,^7 36,25
Beispiel 19
2-(3-Methyl-guanidinyliden)-imidazolidin
aus 2-Cyanimino-imidazolidin und Methylaminhydrochlorid nach
Beispiel 1.
Ölbadtemperatur: l80°C, Dauer: 20 Minuten
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Ausbeute: 26 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2l8°C (.2HCl) Analyse:
Ber.: C 28,00 H 6,07 N 32,77
Gef.: 28,15 * 6,11 33,12
Beispiel 20 "
1,3-Dimethy1-2-/3"(4-Chlorphenyl)-guanidinylidenj-imidazolidin
aus l,3~Dimethyl-2-cyaniinino-imidazolidin und p-Chloranilinhydrochlorid nach Beispiel 6.
Ausbeute: 66 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2l6-217°C (aus Isopro-
panol) (.HCl) Analyse:
Ber.: C · 47,70 H 5,67 N 23,18
Gef.: ' 48,00 5,66 22,60
Beispiel 21 l-Butyl-2-/,3~(4-chlorphenyl)-guanidinyliden/-imidazolidin
aus l-Butyl-2-cyanimino-imidazolidin und p-Chloranilinhydrochlorid nach Beispiel 6.
Ausbeute: 79 % der Theorie, Schmelzpunkt: 198,5-20O0C (.HCl) Analyse:
Ber.: C 50,85 H 6,40 N 21,20
Gef.: 50,60 6,31 21,11
Beispiel 22
l-Pj-Phenrithyl-2-ßuanidinyliden-iiriidazolidin
aua l-ß-Phenäthyl-2-cyanimino-imidazolidin und Arnmonchlorid nach Beispiel 1.
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Ölbadtemperatur: 2OO°C, Dauer: 20 Minuten Ausbeute: 9 % der Theorie, Schmelzpunkt: 181-1860C (.2HCl) Analyse:
Ber.: C 47,35 H 6,29 N 23,00 Gef.: 47,30 6,26 22,85
Beispiel 23
l-Butyl-2~(3-ß-phenäthyl~guanidinyijden)-imidazolidin
aus l-Butyl-2-cyanimino-imidazolidin und ß-Phenäthylaminhydro-Chlorid nach Beispiel 1.
Ölbadtemperatur: 1500C, Dauer: 2 Stunden Ausbeute: 54 % der Theorie, Schmelzpunkt: ll4-115°C (.2HCl) Analyse:
Ber.: C 53,30 H 7,55 N 19,44 Gef.: 53,50 7,65 19,67
Beispiel 24
l-Äthyl-2-£3-(4-chlorphenyl)-guanidinyliden7~imidazolidin
aus l-Äthyl-2-cyan-imino-imidazolidin und p-Chloranilin-hydrochlorid nach Beispiel 6.
Ausbeute: 48 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2O7-2O8°C (.HCl)
Analyse • C 47 ,70 H 5 ,67. N 23 ,15
Ber. : 47 ,50 5 ,47 23 ,40
Gef.:
309832/1152
Beispiel 25 i-Methyl-2-guanidinyliden-imidazolidin
aus l-Methyl-2-cyanimino-imidazolidin und Ammoniumchlorid nach
Beispiel 1.
ölbadteraperatur: 150 C^ Dauer: 2 Stunden Ausbeute: 7,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: Glasige Masse (.2HCl) Analyse:
Ber.: C 28,03 H 6,12 N 32,70 Gef.: 28,50 6,26 32,05
Beispiel 26 l-Äthyl-2--guanidinyliden-iiiiidazol3c1in
aus l-Äthyl-2-cyanimino-imidazolidin und Ammoniumchlorid nach
Beispiel 1.
Ölbadtemperatur: l80 C, Dauer: 1 Stunde Ausbeute: 9 % der Theorie, Schmelzpunkt: öliges Produkt (.2KCl) Analyse:
Ber.: C 31,60 H 6,63 N 30,70 Gef.: 3lj9o 6,54 30,70
Beispiel 27
l-Äthyl-2-(3"buty1-guanidinyliden)-imidazolidin
aus l-Äthyl-2-cyanimino-imidazolidin und Bütylaminhydrochlorid nach Beispiel Ölbadtemperatur: 15O-l6O°C, Dauer: 15 Minuten Ausbeute: 23 % der Theorie, Schmelzpunkt: 170 C (aus Isopro-
panol/Essigester) (.2HCl)
309832/1 1E2
-16 - 2205744
Analyse:
Ber.: C 42,26 H 8,16 N 24,64
Gef.: 42,30 7,46 24,60
Beispiel 28
l-Äthyl-2-(3-ß-phenäthyl-guanidinyliden)- imidazolidin
aus l-Äthyl-2-cyanimino-imidazolidin und ß-Phenäthylaminhydrochlorid nach Beispiel Ausbeute: 62 % der Theorie, Schmelzpunkt: 179°C (aus Isopropanol)
(.2HCl) Analyse:
Bei-.: C 50,60 H 6,98 N 21,08 Gef.: 50,90 7,06 21,00
Beispiel
1- (3, 4-Dichlorbenzy ±)-2-[J>- (4-chlorphenyl )-guanidinylideq./-iinidazolidin
aus l-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-cyanimxno-iniidazolidin und p-Chloranilinhydrochlorid nach Beispiel Ausbeute: 30 % der Theorie, Schmelzpunkt: 171-173°C (.HCl) Analyse:
Ber.: C 47,18 H 3,96 N 16,16 Gef.: 47,40 3,78 16,20
Beispiel
1-Buty1-2-(3-buty1-ftuanidinyliden)-imidazolidin
aus l-Butyl-2-cyanimino-imidazolidin mit Butylamiiihydrochlor-id nach Beispiel
309832/1162
ο.
Ölbadtemperatur: 150 C, Dauer: 2 Stunden Ausbeute: 65 % der Theorie, Schmelzpunkt: 169-171°C (.2HCl)
Analyse: 31 46 ,18 H 8 ,72 N 22 ,40
Ber.: C ,25 8 ,58 22 ,25
Gef.:
Beispiel
l-(3»4-Dichlorbenzyl)-2-Z3~(3,4-dichlorbenzyl)-p,uanidinyliden7·- imidazolidin
aus l-(3,4-Dichlorbenzyl)-2-cyanimino-imidazolidin und 3,4-Dichlorbenzylaminhydrochlorid nach Beispiel 1.
Ausbeute: 21 % der Theorie, Schmelzpunkt: öliges Produkt (.HCl) Analyse:
Ber.: C 44,85 H 3,76 N 14,54 Gef.: 44,75 3,98 14,55
Beispiel 32 l-Butyl-2-Kuanidinyliden-imidazolidin ·
aus l-Butyl-2-cyanimino-imidazolidin und Ammoniumchlorid nach
Beispiel 1.
Ölbadtemperatur: 175 C, Dauer: 2 Stunden Ausbeute: 25 % der Theorie, Schmelzpunkt: l64-l65°C (aus Isopro-
panol) (.2HCl) Analyse;
Ber.: C 37,50 H 7,46 N 27,34 Gef.: 37,20 7,56 27,25
309832/1 152
Beispiel 33
1-ButyI-2-/3- (3,4-die_hIorbcnz,yl)-p;uanidinyliden7-imidazolidin
aus l-Butyl-2-cyanimino-imidaz,olidin und 3,4-Dichlorbenzylaminhydrochlorid nach Beispiel 1.
ölbadte'mpeeratur: 1*15 C5 .Dauer: 1 Stunde Ausbeute: 32 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1700C (.HCl) Analyse:
Ber.: C 47,60 H .5,85 N 18,50 Gef.: 47,65 5,B5 18,60
Beispiel 34
l-Methyl-2-/~3~ (4-sulfainoyl-phcnyl) -puani dinylidenj-irnidazolidin
3,99 E (23,16 mMol) Sulfanilamid werden mit 2,88 g (23,2 mMol) l-Methyl~2-cyanimino-imidazolidin in 10 ml Wasser, dem 2 ml konz, Salzsäure zugesetzt wurde, 4,5 Stunden am Rückfluß gekocht. Danach wird die Lösung am Rotavapor zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol zweimal umkristallisiert. Ausbeute: 41 % der Theorie, Schmelzpunkt: 256-257°C (.HCl) Analyse:
Ber.: C 39,68 H 5,15 N 25,22
Gef.: 39,70 5,16 25,40
Beispiel 35
l-Phenyl-2-/*3~(3,4-dichlorbenzyl)-p;uanidinylidert7-iinida i 2olidin
aus l-Phenyl-2-cyanimino-imidazolidin und 3,4-Dichlorbenzylaminhycirochlorid.
ülbadternperatur: 1700C, Dauer: 15 Minuten
Aufarbeitung: Die Schmelze wurde direkt aus Äthariol/Isopropanol umkristallisiert.
309832/1162
Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2010C (.HCl) Analyse:
Ber.: C 51,20 H H,55 N 17,57 Gef.: 51,10 H,51 17,65
Beispiel l-Phenyl-2-(3~fi~phenäthyl-guanidinyliden)-imidazolidin
aus l~Phenyl-2-cyanimino~imidazolidin und ß-Phenäthylaminhydrochlorid nach Beispiel Ausbeute: 10 % der Theorie, Schmelzpunkt: 158°C (.HCl) Analyse:
Her.: C 62,87 H 6,50 N 20,37 Gef.: 63,00 6,60 20,'IO
Beispiel
l-Ä'thyl-2-/3- (3,^~dichlorbenzyl)-guanidinylideri,7~iiTtidazolidin
aus l-Ä'thyl-2-cyanimino-imidazolidin und 3,it~nichlorbenzylaininhydrochlorid nach Beispiel Ölbadtemperatur: 190 C, Dauei·: 15 Minuten Ausbeute: 72 % der Theorie, Schmelzpunkt: IiJl0C (.HCl) Analyse:
Ber.: C Ί'4,51 H 5,17 N 19,96 Cl 30,33 Gef.: 113,80 5,26 19,96 29,80
Beispiel l-Methyl-2-/3~(^"^-Qrboxy-"phenyl)-p;uanidinyliden7-imidazolidin
aus l-Methyl-^-cyanimino-imidazolidin und p-Amino^-benzoesäurehydrochlorid nach Beispiel
309832/1152
Ausbeute: 35 % der Theorie, Schmelzpunkt: 271-272°C (Methanol)
(.HCl) Analyse:
Ber.: C 48,50 H 5,^3 N 23,53 Gef.: 48,70 5,42 23,58
Beispiel 39 i-(2-Hydroxi-äthyl)-2-(3~butyl-guanidinyliden)-imidazolidin
aus l-(2-Hydroxi-äthyl)-2-cyanimino-imidazolidin und Butylaminhydrochlorid nach Beispiel 1.
Ausbeute: 8 % der Theorie, Schmelzpunkt: l48-l49°C (.2HCl) Analyse:
Ber.: C 40,02 H 7,72 N 23,33 Gef.: 39,85 7,70 23,40
Beispiel 40
2-(3~Adamanty1-guanidinyliden)-imidazolidin
aus 2-Cyanimino-imidazolidin und Adamantylamin-hydrochlorid nach Beispiel 1.
Ölbadtemperatur: 210 C, Dauer: 15 Minuten Ausbeute: 14 % der Theorie, Schmelzpunkt: 23O-232°C (.2HCl)
Analyse: 50 ,30 H 7 ,54 N 20 ,95
Ber.: C 50 ,30 7 ,62 20 ,90
Gef.:
309832/1152
Beispiel 41
1-Methyl-2-Z3-(2-Hydroxiäthyl)-Kuanidinyliden.7-imidazolidin
aus l-Methyl-2-cyanimino-imidazolidin und Äthanolaminhydrochlorid nach Beispiel 1.
ölbadteTnperaturi 15O°C, Dauer:. 6O Minuten
Ausbeute: 8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 154-155°C (.2HCl)
Analyse: 32 ,54 H 6 ,63 N 27, 12
Ber.: C 32 ,60 6 ,64 27, 18
Gef. :
Beispiel 42 4-Methyl-2-/3-(l-methyl-propyl)~p;uanidinyliden.7-imidazolidin
aus 2-Cyanimino-4-raethyl-imidazolidin und 2-Aminobutanhydrochlorid nach Beispiel 1.
Ölbadtemperatur: 150 C, Dauer: 3,5 Stunden Ausbeute: 11 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2O6-2O8°C (.2HCl) Analyse:
Ber.: C 40,04 H 7,82 N 25,91
Gef.: 39,80 8,32 25,82
Beispiel 43 l-Methyl-2-(3-adamantyl-ftuanidinyliden)-imidazolidin
aus l-Methyl-2-cyanimino-imidazolidin und Adamantylaminhydrochlorid nach Beispiel 1.
Ölbadtemperatur: 18O-19O°C, Dauer: 20 Minuten Ausbeute: 7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 239°C (.2HCl)
Analyse: 57 ,76 H 8 ,40 M 22 ,46
Ber.: C 57 ,30 8 ,65 22 ,20
Gcf. :
309832/1152
Beispiel 44
1-(3,4-DichlorbenzyI)-2-(3~adamantyl-guanidinyliden)-imidazolidin
aus l-(3,^-Dichlorbenzyl)-2-cyanimino~imidazolidin und Adamantylaminhydrochlorid.
Ölbadtemperatur: 185 C, Dauer: 20 Minuten Aufarbeitung: Schmelze direkt aus Methanol/Wasser umkristallisiert Ausbeute: 11 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2'120C (.HCl)
H 6,18 N 15,33 Cl 23,27 6,15 16,30 23,20
Analyse: 55 ,20
Ber.: C 55 ,00
Gef.:
Beispiel 45
l-Phenyl-2-(3-adamantyl-p;uanidinyliden)-imidazolidin
aus l-Phenyl-2-cyanimino-imidazolidin und Adamantylaminhydrochlorid
Ölbadtemperatur: l80°C, Dauer: 20 Minuten Aufarbeitung: Schmelze direkt aus lsopropanol auskristallisiert Ausbeute: 15 % der Theorie, Schmelzpunkt: 255-256°C (.HCl) Analyse:
Ber.: C 64,26 H 7,55 N 9,48 Cl 18,71I Gef.: 63,70 7,64 10,25 18,70
Beispiel 46
l-Benzyl-2-p;uanidinyliden-imidazolidin
aus l-Benzyl-2-cyanimino-imidazolidiri und Ammoniumchlorid nach
Beispiel 1.
ölbadtemperatur: 190-20O0C, Dauer 30 Minuten Ausbeute: 8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 215-2l6°C (,HCl)
309832/1152
-ο.
Schmelzpunkt: 215-216 C (.HCl)
Analyse: · .
Ber.: C 52,p6 H 6,36 N 27,62 Cl 13,96 Gef.: 52,20 6,32 27,80 14,10
Beispiel 47 l-Phenyl-2-guanidinyliden-iinidazo lidin
aus l-Phenyl-2~cyanimino~imidazolidin und Ammoniumchlorid nach
Beispiel 1
Ölbadtemperatur: 19O-2OO°C, Dauer: 10 Minuten Ausbeute: 15 % der Theorie, Schmelzpunkt': 242-243°C (.HCl)
H 5,89 N 29,22 Cl 14,77 5,-99 29,15 14,75
Analyse: 50, 12
Ber.: C 50, 50
Gef. :
Beispiel 48
l-Äthyl-2-guanidinyliden-hexahydropyrimidin
aus l-Äthyl-2-cyanimino-hexahydropyrimidin und Ammoniumchlorid Ölbadtemperatur: 195°C, Dauer: 25 Minuten Aufarbeitung: Erkaltete Schmelze aus Isopropanol umkristallisiert Ausbeute: 24 % der Theorie, Schmelzpunkt: 217°C (.HCl) Analyse:
•Ber.: C 40,91 H 7,85 N 34,02 Cl 17,22 Gef.: 40,85 8,01 34,10 17,43
3098 3 2/1152
Beispiel 49 l-Butyl-2-(3~butyl-f;uanidinyliden)-hexahydro-pyrimidin
aus l-Butyl-2-cyanimino-hexahydro-pyrimidin und Butylaminhydrochlorid
Ölbadtemperatur': l80 C, Dauer: 20 Minuten Aufarbeitung: Schmelze aus Methyl-äthylketon umkristallisiert. .Ausbeute: 5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 122°C (.HCl)
H 9,73 N 24,18 Cl 12,23 9,77 24,05 12,10
Analyse: 50 53 ,85
Ber.: C 53 ,70
Gef.:
Beispiel
l-Propyl-2-(3-butyl-guanidinyliden)-hexahydro-pyrimidin
aus l-Propyl-2-cyanimino-hexahydrc—pyrimidin und Butylaminhydrochlorid
Ölbadtemperatur: l80 C, Dauer: 15 Minuten Aufarbeitung: Schmelze aus Essigester Umkristallisieren Ausbeute: 58 % der Theorie, Schmelzpunkt: 150°C (.HCl) Analyse:
Ber.: C 52,25 H 9,50 N 25,40 Gef.: 52,00 9,33 25,45
Beispiel 51
l-Äthyl-2- (3~butyl-p;uanidir.y liden)~hexahydro-pyrimidin
aus l-Äthyl-2-cyaniiTiino-hexahydpo-pyriiTiidin und Butylaminhydrochlorid nach Beispiel 50.
Ausbeute: 53 % der Theorie, PchmelKpunkfc: 135°C (.HCl)
Analyse: 50 ,48 H 9,;;': N ?J; ,76
Ber.: C 50 ,50 ο ·; (~. 26 ,60
Gef.:
309832/1152
Beispiel 52 l-Butyl-2-guanidinyliden-hexahydro-pyrimidin
aus l-B.utyl-2-cyanimino-hexahydro-pyrimidin und Ammoniumchlorid nach Beispiel 48
Ausbeute: 34 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2OO-2O2°C (.HCl)
H 8,62 N 29.98 Cl 15,19 8,76 30,50 15,81
Analyse: 53 46 ,21
Ber.: G 45 ,90
Qef.: ■
Beispiel
l-Propyl-2-Kuanidinyliden-hexahydro-pyrimidin
aus l-Propyl-2-cyanimino-hexahydropyrimidin und Ammoniumchlorid nach Beispiel 48
Ausbeute: 30 % der Theorie, Schmelzpunkt: 212°C (.HCl) Analyse:
Ber.: C 43,72 H 8,28 N 31,84 Cl 16,16
Gef.: 43,80 8,45 31,80 16,62
Beispiel 54 l-Methyl-2-(3-butyl-ftuanidinyliden)-hexahydro-pyriraidin
aus l-Methyl-2-cyanimino-hexahydro-pyrimidin und Butylaminhydrochlorid nach Beispiel 50.
Ausbeute: 52 % der Theorie, Schmelzpunkt: 189-19O°C (aus Methyl-
äthylketon/Isopropanol) (.HCl) Analyse:
Ber.: C 48,48 H 8,95 N 28,27
Gef.: 48,50 8,88 28,05
309832/1152
Beispiel 55
2-(3-Butyl-guanidinyliden)-4-methyl-in)idazolidin
aus 2-Cyanimino-4-methyl-imidazolidin und 2--Aminobutanhydrochlorid nach Beispiel Ausbeute: k'% der Theorie, Schmelzpunkt: 2O3-2O4°C (.2HCl) Analyse:
Ber.: C 40,00 H 7,83 N 25,91 Gef.: 39,80 7,98 25,90
Beispiel 56
2-(3^-ß-Phenäthyl-f;uanidinyliden)·-4-methyl-iml·dazolidin
aus 2-Cyanimino-4-methyl-imidazolidin und ß-Phenäthylaminhydrochlorid nach Beispiel Ausbeute: 9 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2O7-2O8°C (.2HCl) Analyse:
Ber.: C 49,10 H 6,65 N 21,98 Gef.: 49,20 6,63 22,10
Beispiel 57
l-Methyl-^-guanidinyliden-hexahydro-pyrimidin
aus l-Methyl-2-cyanimino-hexahydro-pyrimidin und Ainmoniuniehloria nach Beispiel Ausbeute: 5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 235-237°C (.HCl) Analyse:
Ber.: C 37,55 H 7,36 N 36,95 Cl 18,07
Gef.: 37,60 7,43 35,90 18,io
309832/1152
36 -
Beispiel 58 2-/3~(2-(4--Chlorphenyl)-äthyl)--guanidinylideri?-imidazolidin
aus 2-Cyanimino-imidazolidin und 2-(4-Chlorphenyl)-äthylaminhydrochlorid nach Beispiel 1.
ölbad temperatur': 180 C, Dauer: 10 Minuten Ausbeute: 16 % der Theorie, Schmelzpunkt: 23O0C Z (.2HCl) Analyse:
Ber.: C 42,55 H 5,35 N 20,68 Gef.: 42,40 5,48 20,70
Beispiel 59
2~/3-(2-(4-Methyl-phenyl)-äthyl)-guanidinyliden7-imidazolidin
aus 2-Cyanimino-imidazolidin und 2-(4-Methyl-phenyl)~äthylaminhydrochlorid nach Beispiel 58 Ausbeute: 28 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2O4-2O5°C (.2HCl) Analyse:
Ber.: C 49,00 H 6,65 N 22,00 Gef.: 49,10 6,75 22,45
Beispiel 60
l-p~Chlorphenyl-?.-/"3-(3,4-dichlorbenzyl)-guanidinyliden_7-imidazolidin
aus l-p-Chlorphenyl-2-cyanimino-iinidazolidin und 3,4-Dichlorbenzylaminhydrochlorid
Ölbadteinperatur: 1900C, Dauer: 15 Minuten Aufarbeitung: Schmelze aus Methylethylketon Umkristallisieren Ausbeute: 69 % «er Theorie, Schmelzpunkt: 1710C (.HCl)
309832/1152
Analyse: 61 47 ,13 H 3 ,97 Cl 32 ,74
Ber.: C 47 ,10 3 32 ,85
Gef. :
Beispiel
2-/3-(2-(4-Methoxy-phenyl)-äthyl)-guanidinyliden?-imidazolidin
aus 2-Cyaniinino-imidazolidin und 2-(4-Methoxy-phenyl)-äthylaminhydrochlorid nach Beispiel 58 Ausbeute: 27 % der Theorie, Schmelzpunkt: 198-20O0C (.2HCl)
Analyse: 46 ,74 H 6 ,33 N 2o ,97
Ber.: C 46 ,80 6 ,35 21 ,25
Gef. :
Beispiel 62
2-(3-Butyl-guanidinyliden)-4,4-dimethyl-imidazolidin
aus 2-Cyanimino-4,4-dimethyl-imidazolidin und Butylaminhydrochlorid nach Beispiel 1.
Ausbeute: 28 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2O8°C (.2HCl) Analyse:
Ber.: C 42,25 H 8,15 N 24,64 Gef.: 42,30 8,34 24,85
Beispiel 63 2-(3-ß-Phenäthyl-p;uanidinyliden)-hexahydro-pyrimidin
aus 2-Cyanimino-hexahydro-pyrimidin und ß-Phenäthylaminhydrochlo- , rid nach Beispiel 50
Ausbeute: l8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 152-154 C (aus Isopro-...... panol) (.HCl)
309832/1152
Analyse: 55, ill
Ber.: C 55, 70
Gef. :'
Beispiel 64
H 7,15 N 24,85 "Cl 12,59 7,11 24,82 12,71
2-Guanidinyliden-hexahydro-pyrimidin
aus 2-Cyanimino-hexahydro-pyrimidin und Ammoniurnchlorid Ölbadtemperatur: 210 C, Dauer: 15 Minuten Ausbeute: 6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 237~24O°C (.HCl)
Analyse:
Ber.: C 33,89 H 6,80 N 39,50 Cl 20,00 Gef.: 33,85 6,77 39,15 20,12
Beispiel 65
2-(3-fi-Phenäthyl-guanidinyliden)-4 Jl-dimethyl-irnidäzolidin
aus 2-Cyanimino-4,4-dimethyl-imidazolidin und ß-Phenäthylaminhydrochlorid nach Beispiel 1 Ausbeute: 35 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2020C (.2HCl)
Analyse:
Ber.: C 50,60 H 6,97 N 21,08 Gef.: 50,80 7,10 20,78
Beispiel 66 l~Methyl-2-£3-(2,6-dichlorphenyl)-guanidinyliden7-imidazolidin
aus l-Methyl-2-cyanimino-imidazolidin und 2,6-Dichloranilin-
hydrochlorid
ölbadteniperatur: l60 C, Dauer: 20 Minuten Aufarbeitung: Erkaltete Schmelze aus Isopropanol umkristallisiert
309832/1152
Ausbeute: 50 % der Theorie, Schmelzpunkt: 233°C (.HCl)
Analyse: 67 40 ,90 H 4 ,37 N 21 ,71
Ber.: C 41 ,00 4 ,32 21 ,50
Gef.:
Beispiel
2-Z3~(2,6-Dichlorphenyl)-p;uanidinyliden_7-iTTiidazolidin
aus 2-Cyanimino-iinidazolidin und 2,6-Dichloranilinhydrochlorid ölbadtemperatur: l60°C, Dauer: 20 Minuten Aufarbeitung: Erkaltete Schmelze mit Isopropanol auskochen und
mit Äther versetzen.
Ausbeute: 3,3/5 der Theorie, Schmelzpunkt: 229 C (aus Isopropanol)
(.HCl) Analyse:
Ber.: C 38,90 H 3,91 N 22,69
Gef.: 38,80 3,92 22,85
Beispiel 68
l-Butyl-2-g;uanidinylidon-5 ,5~ dimethyl- imidazo lidin
aus l-Butyl-2-cyanimino-5,5-dimethyl-imidazolidin und Ammonium Chlorid nach Beispiel 1.
Ausbeute: 14 % der Theorie, Schmelzpunkt: 137-138°C (.2HCl)
Analyse: 42 ,25 H CX) ,15 N 24 ,64
Ber.: C 42 ,50 8 ,32 24 ,81
Gef. :
3 09832/1152
Beispiel 69
1- (*l-Chlorphenyl)-2- (5~adamantyl~ffuanidinyliden)-imidazolidin
aus l-(4-Chlorphenyl)-2-cyanimino-imidazolidin und Adamantylaminhydrochlorid
ölbadtemperatur: 210°C, Dauer: 20 Minuten Aufarbeitung: Schmelze in Methanol heiß lösen, bis zur Trübung
mit 1/10 η Salzsäure versetzen und auskristallisieren
lassen.
Ausbeute: 24 % der Theorie, Schmelzpunkt: 275°C (aus Wasser)(.HCl) Analyse:
Ber.: C 58,82 H 6,66 N 17,15 Cl 17,36 Gef.s 57,90 6,97 17,35 17,*»5
Beispiel 70 2-(3-Methyl-guanidinyliden)-j]~rnethyl-imidazolidin
aus 2-Cyanimino-iJ-methyl-imidazolidin und ?4ethylaminhydrochlorid nach Beispiel 1.
ölbadtemperatur: I8O C, Dauer: 25 Minuten Ausbeute: 3 % der Theorie, Schmelzpunkt: 212-2l4°C (.2HCl) Analyse:
Ber.: C 31,58 H 6,63 N 30,70 Cl 31,09
Gef.: 31,65 6,6H 30,15 31,35
Beispiel 71 2-(3,3-Dimethyl-FJuanidinyliden)-M-methyl-imidazolidin
aus 2-Cyanimino-i4-methyl-imidazolidin und Dimethylaminhydrochlorid nach Beispiel 1.
ölbadtemperatur: l80°C, Schmelzpunkt: 215-217°C (aus Isopropanol)
(.2HCl)
309832/1152
Analyse: 34 ,72
Ber.: C ,25
Öef. i
Beispiel 72
H 7,08 N 28,92 Cl 29,28 7,12 28,65 28,62
l-ß-Phenäthyl-2^(3-butyl-F,uanidinyliden)-hexahydro-pyrimidin
aus l-ß-Phenäthyl-2-cyanimino-hexahydro-pyrinddin und Butylaminhydrochlorid nach Beispiel 50
Ausbeute: 20 % der Theorie, Schmelzpunkt: l6l-l63°C (.HCl)
Analyse:
Ber.i C 60,43 -H 8,35 N 20,73 Cl 10,49 Gef.: 60,60 8,50 20,60 10,57
Beispiel 73
2-(3-Benzy1-guanidinyliden)-hexahydro-pyrimidin
aus 2-Cyanimino~hexahydro-pyrimidin und Benzylaminhydrochlorid
nach Beispiel 50
Ausbeute: 32 % der Theorie, Schmelzpunkt: 17O-172°C (aus Isopro-
panol) (.HCl) Analyse:
Ber.: C 53,83 H 6,78 N 26,15 Cl 13,24 Gef.: 53,95 6,87 26,15 13,23
Beispiel 74
2-(3-Propyl-guanidinyliden)-4-methyl-ipiidazolidin
aus 2-Cyanimino-4-methyl-imidazolidin und Propylaminnydrochlorid nach Beispiel 1.
309832/11B2
Ölbadtemperatur: l8O°C, Dauer: 30 Minuten Ausbeute: 10 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2l8-22O°C (aus Isoprc-
panol) (.2HCl) Analyse:
Ber.: . C 37,51 H 7,48 N 27,33 Cl 27,68. Gef.: 37,75 7,52 27,25 27,50
Beispiel 75 l-ß-Phenäthyl-2-guanidinyliden-hexahydro-pyrimidin
aus l-ß-Phenäthyl-2-cyanimino-hexahydro-pyriinidin und Ammoniumchlorid
ölbadtemperatur: 210°C, Dauer: 30 Minuten Aufarbeitung: Schmelze wurde direkt aus Isopropanol umkristallli-
siert.
Ausbeute: 18 % der Theorie, Schmelzpunkt: 220-221°C (.HCl) Analyse:
Ber.: C 55,41 H 7,16 N 24,85 Cl 12,58
Gef.: 55,30 7,16 24,75 12,72
Beispiel 76 l-ß-Phenäthyl-2-(3-propyl-guanidinyliden)-hexahydro-pyrimidin
aus l-ß-Phenäthyl-2-cyanimino-hexahydro-pyriinidin und Propylaminhydrochlorid nach Beispiel 50
Ausbeute: 28 % der Theorie, Schmelzpunkt: 187-188°C (aus Methyl-
äthylketon) (.HCl)
M 21,62 Cl 10,95 · 21,50 10,98
Analyse • C 59 ,34 H 8 ,09
Ber. : 59 ,60 8 ,15
Gef. :
309832/1152
Beispiel 77
l-ß-Phenäthyl-2-(3-ß-phenäthyl-p:uanidinyliden)-hcyahydro-^pyrimidin
aus l-ß-Phenäthyl-2-cyanimino-hexahydro-pyrimidin und ß-Phenäthylaminhydrochlorid nach Beispiel 50 Ausbeute: 50- % der Theorie, Schmelzpunkt: 17O-171°C (.HCl) Analyse:
Ber.: C 65,35 H 7,31 N 18,15 Cl 9,19 Gef.: 65,30 7,39 18,10 9,18
Beispiel 78
l-Phenyl-2-(3-isopropyl-guanidinyliden)-amidazolidin
aus l-Phenyl-2-cyanimino-imidazolidin und Isopropylaminhydrochlorid nach Beispiel 1.
Ausbeute: 5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 194-196 C (.HCl) Analyse:
Ber.: C 55,41 H 7,15 N 24,86 Cl 12,58 Gef.: 55,30 7,14 24,75 32,68
Beispiel 79
l-Butyl-2-(3-ß~Phenäthyl-guanidinyliden)-hexahydro-pyrirnidin
aus l-Butyl-2-cyanimino-hexahydro-pyrimidin und ß-PhenSthylaminhydrochlorid nach Beispiel 50
Ausbeute: 9 % der Theorie, Schmelzpunkt: l65~l67°C (.HCl) Analyse:
Ber.: C 60,44 H 8,35 N 2o,72 Cl 10t«9 Gef.: 60,20 8,27 20,80 10,60
309832/ 1 1 52
Analyse: 42 ,26
Bet». C 42 ,55
Gef. :
- & _ 22057U
Beispiel 80 i-Kthyl-2-(3-isobutyl-Rnanidinyliden)-imidazolidin
aus i-iithyl-2-cyanimino-imidazolidin und Isobutylaminhydrochlorid nach Beispiel i.
Ausbeut'e: 4", 5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 18O-182°C (aus Iso-
propanol) (.2HCl)
H 8,16 N 24,64 Cl 24,94 8,20 24,60 24,85
Beispiel 81 l-Äthyl-2-/_3-(l-raethyl-propyl)-guanidinyliden/~'ifflidazolidin
aus l~Äthyl-2-cyanimino-imidazolidin und 2-Aminobutanhydrochlorid
nach Beispiel 1.
Ausbeute: 28 % der Theorie, Schmelzpunkt: 168-17O0C (aus Isopro-
panol/Essigester) (.2HCl) Analyse:
Ber.: C 42,26 H 8,16 N 24,64 Cl 24,94 Gef.: 42,45 8,32 24,40 23,70
Beispiel 82 l-(4-Mcthyl-phenyl)-2-(3-isobutyl-guanidinyliden)-imidazolidin
aus l-(4-Methyl-phenyl)-2~cyaniniino-imidazolidin und Isobutylaminhydrochlorid nach Beispiel 1.
Ausbeute: 19 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2O3-2O4°C (aus Wasser)
(.HCl) Analyse:
Ber.: C 58,15 H 7,'8l N 22,60 Cl 11,44
Gef.: 58,50 7,91 22,65 11,30
309832/1152
Beispiel 83 2-(3-Isobutyl-guanidinyliden)-imidazolidin
aus 2-Cyanimino-imidazolidin und Isobutylaminhydrochlorid nach Beispiel 1.
Ausbeut'e: Ϊ8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 217 C (aus Isopropanol)
(.2HCl)
H 7,^7 N 27,34 Cl 27,68 7,62 27,50 27,55
Analyse: 37, 51
Ber.: C 37, 80
Gef.:
Beispiel 84
1-(fr-Methyl-phenyl)-2-(3-propyl-guanidinyliden)-imidazolidin
aus l-(4-Methyl-phenyl)-2-cyanimino-imidazolidin und Propylaminhydrochlorid
Ölbadtemperatur: 18O°C, Dauer 40 Minuten Aufarbeitung: Schmelze direkt aus Aceton umkristallisiert Ausbeute: 22 % der Theorie, Schmelzpunkt: l8O-l82°C (.HCl) Analyse:
Ber.: C 56,85 H 7,49 N 23,67 Cl 11,99 Gef.: 57,00 7,81 23,75 12,03
Beispiel 85
l-(*l-Methyl-phenyl )-2- (3~butyl-guanidinyliden)-iTnidazolidin
aus l-(4-Methyl-phenyl)-2-cyanimino-iinidazolidin und Butylaminhydrochlorid nach Beispiel 84.
Ölbadtemperatur: 1900C, Dauer: 35 Minuten Ausbeute: 26 % der Theorie, Schmelzpunkt: 156-157°C (.HCl) Analyse:
Ber.: C ' 58,15 H 7,81 N 22,60 Cl 11,44 Gef.: 58,30 8,03 22,50 11,25
309832/1152
Beispiel 86 2-(3~ß~Phenäthylrguanidinyliden)-5-methyl-hexahydro--pyrinidin
aus 2-Cyanimino-5-methyl-hexahydro-pyrimidin und ß-Phenäthylaminhydrochlorid
Ölbadtemperatur: 155 C, Dauer: 20 Minuten Aufarbeitung: Schmelze direkt aus Isopropanol Umkristallisieren Ausbeute: 56 % der Theorie, Schmelzpunkt: l8O-l8l°C (.HCl) Analyse:
Ber.: C 56,85 H 7,50 N 23,72
Gef.: 57,00 7,38 23,70
Beispiel 87
2-(3-ß-Phenäthyl-guanidinyliden)-5,5-dimethyl-hexahydro-pyrimidin
aus 2-Cyanimino-5,5-dimethyl-hexahydro-pyrimidin und ß-Phenäthylaminhydrochlorid nach Beispiel '86.
Ausbeute: 56 % der Theorie, Schmelzpunkt: 125-13O°C (.HCl) Analyse:
Ber.: C 58,20 H 7,80 N 22,00
Gef.: 58,50 7,74 22,65
Beispiel 88 2-(3-Isobutyl-g;uanidinyliden)-5-methyl-hexahydro-pyrimidin
aus 2-Cyanimino-5-methyl"hexahydro-pyriinidin und Isobutylaminhydrochlorid nach Beispiel 86.
■Ausbeute: 56 % der Theorie, Schmelzpunkt: 146-1470C ( .HCl) Analyse:
Ber.: C 48,50 H 8,95 N 28,26
Gef.: 48,70 9,00 28,00
309832/1152
•-»τ- 22057A4
Beispiel 89
l-Äthyl-2-(3~t-butyl-guanidir.y liden)-imidazo lidin
aus l-Äthyl-2-cyanimino-imidazolidin und t-Butylaminhydrochlorid nach Beispiel 1
Ausbeute: 7 % der Theorie, Schmelzpunkt: 170°C (aus Isopropanol/
Essigester) (.2HCl) Analyse:
Ber.: C 42,26 H 8,16 N 24,64 Cl 24,94 Gef.: 42,00 8,29 24,50 24,60
Beispiel 90
l-Methyl-2- (3-isobuty1-guanidinyliden)-imidazolidin
aus l-Methyl-2-cyanimino-imidazolidin und Isobutylaminhydrochlorid nach Beispiel 1.
Ausbeute: 18 % der Theorie, Schmelzpunkt: 19O-191°C (aus Isopropanol) (.2HCl)
H 7,83 N 25,92 Cl 26,24 7,94 25,90 26,00
Analyse: 91 40 ,01
Ber.: C 40 ,00
Gef.:
Beispiel
l-ft-Phenäthyl-2-(3-isobutyl-guanidinylidon)-imidazo!idin
aus i-ß-Phenäthyl-2-cyanimino-imidazolidin und Isobiitylaininhydrochlorid
Ölbadtemperatur: 1500C, Dauer: 40 Minuten Aufarbeitung: Schmelze direkt aus Essigester umkristallisiert:.
Ausbeute: 9 % der Theorie, Schmelzpunkt: l80°C (.2Im^L) Analyse:
Ber.: C 53,33 H 7,55 N 19,4 4 Cl 19,6f-; Gef.: 53,50 7,61 19,00 19,'i0
309832/1 152
SB
Beispiel 92 !-(M-Methoxy-phenyD-^-Q-isobutyl-guanidinylidepQ-imidazolidin
* 3
aus l-(4-Methoxy-phenyl)-2--cyanimino-imidazolidin und Isobutylaminhydrochlorid
ölbad temperatur·: 19O°C, Dauer: 30 Minuten Aufarbeitung: Schmelze direkt aus Aceton umkristallisiert Ausbeute: 3i % der Theorie, Schmelzpunkt: 187°C (aus Wasser) (.HCl) Analyse:
Ber.: C 55,30 H 7,42- N 21,49 01 10,88
Gef.: - 55,15 . 7,61 21,35 10,80
Beispiel 93
1- (4-Methoxy-phenyl )-2- (3-butyl~guanidinyliden)-imidazoliain
aus l-(4-Methoxy-phenyl)-2-cyanirnino--imidazolidin und Butylaminhydrochlorid analog Beispiel 92
Ausbeute: 3^ % der Theorie, Schmelzpunkt: 115-116 C (aus Wasser)
(.HCl) Analyse:
Ber.: C 55,30 H 7,^2 N 21,19 Cl 10,88 Gef.: 55,50 7,32 21,35 10,72
Beispiel 9^
l-Äthyl-2-(3-isobutyl-guanidinyliden)-hexahydro-pyrimidin
aus l-Ä'thyl-2-cyanimino-hexahydro-pyrimidin und Isobutylamin hydrochlorid
Ölbadtemperatur: l80°C, Dauer: 15 Minuten
Aufarbeitung: Schmelze direkt aus Essigester/lsopropanol umkristallisiert .
309832/1152
VO
Ausbeute : 55 % 95 de
Analyse:
Ber.: C 50, 47
Gef. : 50, 25
*
Beispiel
H 9,24 N 26,75 Cl 13,51I 9,40 26,32 13,37
l-(4-Methoxy-phenyl)-2-(3-propyl-guanidinyliden)-imidazolidin
aus l-(4-Methoxy-phenyl)-2-eyanimino-imidazolidin und Propylaminhydrochlori.d analog Beispiel 92.
Ausbeute: 28 % der Theorie, Schmelzpunkt: 123-125°C (.HCl)
Analyse:
Ber.: C 53,94 H 7,11 N 22,46 Cl 11,37
Gef.: 54,10 7,04 2,95 11,25
Beispiel 96 l-Butyl-2-(3-hexyl-guanidinyliden)-imidazolidin
aus l-Butyl-2-cyanimino-imidazolidin und Hexylaminhydrochlorid
nach Beispiel 1
Ausbeute: 38,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1300C (.2HCl)
Analyse:
Ber.: C 49,4l H 9,18 N 20,58 Gef.: 49,80 " 9,28 20,05
Beispiel 97
l-(3-Methoxy-phenyl)-2-Ö-(2-methyl-propyl)-Kuanidinyliden?imi
dazolidin
aus l-(3-Methoxy-phenyl)-2-cyanimino-imidazolidin'und Isobutyl a?r;inhydrochlorid nach Beispiel 92
309832/1152
Ausbeute: 46 % der Theorie, Schmelzpunkt:. 174°C (.HCl) Analyse:
Ber.: C 55,30 H 7,42 N 21,49 Cl 10,88"
Gef.: 55,40 7,51 21,68 10,70
Beispiel 98
1»(3-Methoxy-pheny1)-2-(3-butyl-guanidinyliden)-imidazolidin \
aus l-(3-Methoxy-phenyl)-2-cyanimino-imidazolidin und Butylaminhydrochlorid nach, Beispiel 92
Ausbeute: 38 % der Theorie, Schmelzpunkt: 72-73°C (.HCl) Analyse:
Ber.: C 55,30 H 7,42 N 21,49 Cl 10,88 Gef.: ' 55,40 7,51 21,68 10,70
Beispiel 99
l-(3-Methoxy-phenyl)-2~(3-propyl~Kuanidinyliden)-imidazolidin
aus l-(3-Methoxy-phenyl)-2-cyanimino-imidazolidin und Propylaminhydrochlorid nach Beispiel 92
Ausb'eute: 42 % der Theorie, Schmelzpunkt: 1310C (.HCl) Analyse:
Ber.: C 53,94 H 7,11 N 22,46 Cl 11,37
Gef.: 53,60 6,98 22,60 11,12
Beispiel 100
1-Buty1-2"(3-isobuty1-guanidinyliden)-imidazolidin
aus l-Butyl-2-cyanimino-imidazolidin und Isobutylamin-hydro-Chlorid nach Beispiel 1
Ausbeute: 44,8 % der Theorie, Schmelzpunkt: 2O5-2O6°C (.2HCl)
309832/1182
_ί* . 22057U
Hl
Analyse:
Ber.: C 46,16 H 8,71 N 22,43 Cl 22,70 Gef.: 16,40 8,55 22,65 22,60
Beispiel l-Isobutyl-2-(3-isobutyl-guanidinyliden)-im idazolidin
aus l-Isobutyl-2-cyaniraino-imidazolidin und Isobutylamin-hydrochlorid nach Beispiel 1 Ausbeute: 33,3 % der Theorie, Schmelzpunkt: l84-l85°C (.2HCl) Analyse:
Ber.: C 46,16 H 8,71 N 22,43 Cl 22,70
Gef.: 46,30 8,67 22,20 22,60
Beispiel
l-Isobutyl-2~(3-fi~phenäthyl-guanidinyliden)-imidazolidin
aus l-Isobutyl-2-cyanimino-imidazolidin und ß-Phenäthylaminhydrochlorid nach Beispiel Ausbeute: 47,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 153-155°C (.HCl) Analyse:
Ber.: C 53,34 H 7,55 N 19,43
Gef.: 53,30 7,64 19,00
309832/1152
HS
Beispiel 103 l-Isobutyl-g'-guanidinyliden-imidazolidin
aus l-Isobutyl--2-cyanimino-imida2olidin und Ammoniumchlorid nach Beispiel 1
Ausbeute: 37,9 % der Theorie, Schmelzpunkt: 223°C (.2HCl) Analyse:
Ber.: C 37,51 H 7,^7 N 27,31I Cl 27,68 Gef. : 37,60 7,36 27,50 27,80
*2ur pharmazeutischen Anwendung können die neuen Substanzen in die üblichen pharmazeutischen Präparate eingearbeitet werden. Es können antimikrobiell wirksame Präparate zur topischen Anwendung hergestellt werden, deren Wirkstoffgehalt beträgt 0,5 - 5 %> Die antidiabetisch wirksamen Präparate für die perorale Applikation enthalten pro Einzeldosis 20 bis 100 mg, die Tagesdosis beträgt 60 - 200 mg.
309832/1152
22Ö57U
Die nachstehenden Beispiele beschreiben einige pharmazeutische Präparate:
Beispiel I (Tinktur)
Zusammensetzung:
lOÖ g enthalten:
l-(3,1i-Diefilörbenzy$-2-(3-adamantyl-güanidihyliden)-imidazolidiri 2,0 g
Dest. Wasser 5OjO g
Isopropanöl ad 10O1O g
Herstellungsverfahren:
Die Wirksubstanz in dest. Wasser lösen und mit Isopropanöl auf das angegebene'Volumen ergänzen.
Beispiel II (Salbe)
Zusammensetzung:
100 g enthalten:
(3~adamanty1-guänidinyliden)-
imidazolidin 2,0 g
Dehymuls K (eingetragenes Warenzeichen) 60,0 g
Desti Wasser 38,Og
(Dehymuls K ist ein höhermolekularer aliphatischer Mischester, der geringe Mengen Kohlenwasserstoffe und Cetipl enthält)
3098-32/1 152
Herstellungsverfahren:
Die Wirksubstanz in 70° heißem Wasser lösen, Dehymuls bei 70° schmelzen, beide Phasen zusammenemulgieren und unter Rühren abkühlen.
Beispiel III ,
Tabletten mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
l-Methyl-2-guanidinyliden-imidazolidin Milchzucker
Maisstärke
Polyvinylpyrrolidon mikrokristalline Cellulose Magnesiumstearat
50,0 mg
70,0 mg
74,0 mg
5,0 mg
20,0 mg
1,0 mg
220,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Wirksubstanz, Milchzucker und Maisstärke werden gemischt und mit einer 15£igen alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon befeuchtet. Die feuchte Mischung wird durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite granuliert, bei einer Temperatur von *J5 C getrocknet und anschließend nochmals durch das Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gegeben. Nach Zusatz von mikrokristalliner Cellulase und Magnesium· stearat und homogener Verteilung im Kubusmischer werden auf einer üblichen Tablettenpresse Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 220 mg Stempel: .9 mm
309832/1152
^ - 22Q57U
Beispiel IV
Depot-Dragees mit 75 mg Wirkstoff
1 Drageekern enthält:
l-Äthyl-2-(3-butyl-guanidinyliden)-
imidazolidin · 75,0 mg
Polyvinylacetat 30,0 mg
Carboxymethylcellulose 144,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
250,0 mg Herstellungsverfahren;
Die Wirksubstanz und Carboxymethylcellulose werden gemischt und mit einer Lösung von Polyvinylacetat in Aceton intensiv durchgeknetet. Die gleichmäßig durchfeuchtete Masse wird durch ein Sieb von 1,5 mm-Maschenweite gegeben, bei 45 C getrocknet und nach dem Trocknen nochmals durch ein Sieb von 1,5 mm-Maschenweite geschlagen. Nach Zugabe von Magnesiumstearat und homogener Verteilung werden auf einer üblichen Tablettenpresse Drageekerne gepreßt.
Kerngewicht: 250 mg
Stempel: 9 nun
Die so hergestellten Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.
Darägeegewicht: 350 mg.
309832/ 1 152
Beispiel M (Creme)
Zusammensetzung:
100 g enthalten:
i-(3,ii-Dit;hlorbenzyi)-2-(3~äclämantyi-guanidinyliden)-
imidäzölidin 2,0 g
Cremophor Ä Ί,Ο g
Glycerinmonostearat 1,0 g
Cetyläikohol 8,0 g
Isopropylmyristat 10,0 g
Des. Wasser 72,Og
Herstellungsverfahren:
Die Wirksubstanz wird in ca. 70 heißem Wasser gelöst. Gremophor A, Glycerinmonostearat, Cetyläikohol und Isopropylmyristat bei 70 zusammenschmelzen. Beide Phasen züsämmenemulgieren und unter Rühren abkühlen.
309832/1 1 B 2

Claims (18)

Patentansprüche
1.) Neue durch einen Guanidinylidenrest substituierte Heterocyclen der allgemeinen Formel I
in der
R und R Wasserstoffatome oder geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste mit 1-k Kohlenstoffatomen und einer dieser Reste auch eine Hydroxylgruppe,
R und Rk Wasserstoffatome oder geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
Rp- ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1-2 Kohlenstoffatomen, Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder durch Nitrilgruppen mono- oder disubstituierten Phenylrest, einen gegebenenfalls durch Halogenatome mono- oder disubstituiierten Benzyl- oder Phenyläthylrest oder den Adamantylrest,
309832/1 1 52
Rg ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
R17 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten
niederen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen Hydroxyalkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch Halogenatome niedere Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituierten Benzyl- oder Phenäthylrest, einen gegebenenfalls durch Chlor-atome, Carboxyl- oder Aminosulfonylgruppen substituierten Phenylrest öder
einen Adamantylrest,
Ro ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten
niederen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder zusammen
mit Ry und dem dazwischenliegenden Stickstoffatom, einen 5~ bis 7-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
durch ein weiteres Stickstoffatom, das durch einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest substituiert sein kann,
unterbrochen ist, und η 0 oder 1 bedeuten, sowie ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2.) 2-(3~ß~Phenäthyl-guanidinyliden)-imidazolidin und seine Säureadditionssalze.
3.) l-Methyl-2-(3-ß~Phenäthyl-guanidinyliden)-imidazolidin und
seine Säureadditionssalze.
4.) 2-(3-Butyl-guanidinyliden)-imidazolidin und seine.Säureadditionssalze.
5.) l-(ß-Phenäthyl-2-guanidinyliden)-imidazolidin und seine.Säureadditionssalze.
6.) l-Methyl-2-guanidinyliden-inidazolidin und seine Säureadditionssalze.
309832/ 1 152
7.) l-Äthyl-2-(3-butyl-guanidinyliden)-imidazolidin und seine Säureadditionssalze.
8.) l-Butyl-2-(3-butyl~Suanidinyliden)-imidazolidin und seine Säureadditionssalze.
9·) l-(,3>^~Dichlorbenzyl)-2- (3-adamantyl-guanidinyIiden)-imidazolidin und seine Säureadditionssalze.
10.) l-Butyl-2-(3-butyl-£uanidinyliden)-hexahydro-pyrimidin und seine Säureadditionssalze.
11.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß eine Cyaniminoverbindung der Formel II
N-CN 1X
in der
die Reste R- bis R^ und η die angeführten Bedeutungen aufweisen, mit einem Amin der Formel III
^ R HN
in der die Reste
R„ und Rn die im Anspruch 1 definierten Bedeutungen aufweisen, vorzugsweise mit einem Sn'ureadditionssals dieses Amins, umgesetzt wird.
309832/ 11 52
12.) Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrochloric des Amins der Formel III verwendet wird.
13·) Verfahren nach den Ansprüchen 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 80 und 2000C in der Schmelze durchgeführt wird.
14..) Verfahren nach den Ansprüchen 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 80 und 220°C in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
15.) Verfahren nach den Ansprüchen 11 bis 1'4, dadurch gekennzeichnet, daß zunächst erhaltene Säureadditionssalse nach bekannten Methoden in ihre freien Basen überführt und diese mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein beliebiges physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt wird.
16.) Verfahren nach den Ansprüchen 11 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I, in der η 0 bedeutet, über ihre schwer löslichen gut kristallisierbaren Kupferkomplexe gereinigt werden.
17.) Arzneimittelzubereitungen,gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem oder mehreren Wirkstoffen der allgemeinen Formel I neben den üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen.
18.) Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß ein öder mehrere Wirkstoffe der allgemeinen Formel I nach bekannten galenischen Methoden mit den üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen zusammen verarbeitet werden.
309832/1.152
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