DE2519077B2 - 3-Amino-4^,6,7-tetrahydroindazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents
3-Amino-4^,6,7-tetrahydroindazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische ZubereitungenInfo
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Description
R.
^)/~\=N —NH-R'
(IX)
20
C-N
umsetzt, in welchen Formeln Ri, R2, R, R' und X die
in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen besitzen und die erhaltene Verbindung in saurem Medium zu
dem Tetrahydroindazol der allgemeinen Formel I cyclisierL
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
ein Cyclohexanon der allgemeinen Formel II
25
R1
(II)
in der Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
besitzen, mit einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel VIII
R' —NH-NH2
(VIII)
in der R' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, zu einem Hydrazon der aligemeinen
Formel X
Ri
Ν — Ν
(X)
umsetzt, in der Ri, R2 und R' die in Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen besitzen, und die erhaltene Verbindung mit einem Phosgenimoniumhalogenid
der allgemeinen Formel XI
Cl
Cl
C = N
Cl
(Xl)
in der R ie oben angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert und das erhaltene Produkt durch Er
30
40
4
55
b0 hitzen zu dem gewünschten Tetrahydroindazol der
allgemeinen Formel 1 cyclisiert, das man gewünschtenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen
Säure in ein Salz überführen oder, wenn das Molekül ein asymmetrisches Kohlenstoffatom
aufweist, in die optischen Isomeren aufspalten kann.
5. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Verbindung gemäß
Anspruch 1 als Wirkstoff und inerten, nicht toxischen, pharmazeutisch verträglichen Bindemitteln,
Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen bestehen.
mit dem Enamin der allgemeinen Formel VI oder VI' unter Bildung eines Hydrazons der allgemeinen
Formel IX Die Erfindung betrifft 3-Amino-4,5,6,7-tetΓahydroindazole.
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Zubereitungen.
Bei den oben angegebenen Definitionen steht die niedrigmolekulare Alkylgruppe für eine geradkettige oder
verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit t bis 6 Kohlenstoffatomen.
Die Säureadditionssalze der beanspruchten Verbindungen ergeben sich durch die Überführung der außerhalb
des Kerns stehenden Amingruppe in das Salz. Das Stickstoffatom des Pyrazolkems ist nicht basisch genug,
um unter den normalen Salzbildungsbedingungen in das Salz überführt zu werden. Als Salze, die aus den 3-Amino-4,5,6,7-ietrahydroindazolen
mit einer anorganischen oder organischen Säure gebildet werden können, kann man vorzugsweise jene mit einer physiologisch verträglichen
Säure nennen, wie die Salze der Chlorwasserstoffsäure, der Bromwasserstoffsäure, der Phosphorsäure,
der Salpetersäure, der Schwefelsäure, der Essigsäure, der Benzoesäure, der Salicylsäure, der Trimethoxybenzoesäure,
der Naphthoesäure. der Furanessigsäure, der Thiazol-5-carbonsäure oder der Nicotinsäure. Man
kann die Salze auch mit Sulfonsäuren, wie der Isäthionsäure, der Methansulfonsäure, der Benzolsulfonsäure,
der p-ToIuolsulfonsäure oder einer Naphthalinsulfonsäure
bilden. Man kann die Salze auch mit organischen Phosphorsäuren oder Phosphonsäuren herstellen, beispielsweise
mit Glucose-!-phosphorsäure. Glucose-1,6-diphosphorsäure
oder mit Äthylphosphorsäure.
Schließlich kann man die Salze mit therapeutisch nicht verträglichen Säuren bilden. Diese Salze können
der Reinigung oder der Identifizierung dienen. Wenn das Molekül ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweist,
können die Verbindungen in optisch aktiver Form vorliegen, so daß man entweder die Verwendungen
im Verlaufe der Synthese oder die Endverbindungen in die optischen Antipoden aufspalten kann.
Weiterhin ist es möglich, eine optisch aktive Verbindung dadurch herzustellen, daß man ein bereits in die
optischen Antipoden aufgespaltenes Ausgangsmaterial einsetzt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I gemäß Anspruch 2.
Die Erfindung betrifft ferner eine Abänderung dieses Verfahrens gemäß Anspruch 3.
Die Verfahren gemäß den Ansprüchen 2 und 3 werden bevorzugt wie folgt durchgeführt:
a) Man bewirkt die Bildung des Enamins der allgemeinen
Formel IV in einem nicht reaktiven Lösungsmittel, wie einem Alkanol, beispielsweise
Methanol oder Äthanol, einem halogenierten l.ö-
sungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff
oder Dichloräthan, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, einem aliphatischen oder
cyclischen Äther, beispielsweise Isopropyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran; oder einem tertiären
aliphatischen oder aromatischen Amin, wie Triethylamin oder Dimethylanilin.
b) Die Kondensation erfolgt in Gegenwart eines sauren Katalysators, beispielsweise einer starken
Mineralsäure, einer Alkylsulfonsäure, wie Methansulfonsäure
oder einer Arylsulfonsäure, wie Benzolsulfonsäure
oder p-Toluolsulfonsäure.
c) Man kann die Kondensation des Enamins der allgemeinen Formel IV mit einem Isocyanat oder
Isothiocyanat der allgemeinen Formel V durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 50 und 150° C
bewirken.
d) Man bewerkstelligt die Kondensation des Enamins der allgemeinen Formel IV mit einem Isocyanat
oder einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel V in Gegenwart einer Lewis-Säure, beispielsweise
in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid.
e) Man führt die Kondensation des Enamins der allgemeinen
Formel IV mit dem Carbamoylhalogenid der allgemeinen Formel V in einem inerten Lösungsmittel
durch.
f) Die Hydrolyse des Amids der allgemeinen Formel VI oder VI' wird mit einem sauren Mittel bewirkt,
beispielsweise mit einer aliphatischen Säurt oder einer Aryl- oder Alkylsulfonsäure oder durch Austauschen
dieser Funktion mit einer «-Ketosäure oder einer «-Aldehydsäure.
g) Man führt die Cyclisierung des Ketoamids der allgemeinen Formel VII in Gegenwart einer anorganischen
oder organischen Säure oder einer Lewis-Säure, beispielsweise in Gegenwart von Essigsäure,
Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Bortrifluorid, durch.
h) Die Reaktion des Hydrazinderivats mit dem Enamin der allgemeinen Formel VI oder VI' wird
in einem sauren organischen Medium, wie Essigsäure, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I gemäß Anspruch 4.
Die bei dieser Verfahrensführung angewandten Phosgenimoniumhalogenide der allgemeinen Formel
Xl erhält man nach dem von H. G. Viehe und Z. Janousek (Angewandte Chemie 73 [1973] 581) beschriebenen
Verfahren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die Salze dieser Verbindungen besitzen interessante
pharmakologische Eigenschaften. Sie entfalten insbesondere eine reduzierende Wirkung auf die Fertilität
von Säugern, die insbesondere auf die antinidatorischen (d. h. die Einnistung verhindernden) Eigenschaften zurückzuführen
ist. Sie besitzen nur eine sehr schwache Toxizität, so daß sie eine beträchtliche terapeutische
Sicherheitsmarge aufweisen und während längerer Zeitdauer ohne unerwünschte Nebeneffekte verarbeitet
werden können. b5
Gegenstand der Erfindung sind daher auch die pharmazeutischen Zubereitungen oder Arzneimittel gemäß
Anspruch 5, die zur Geburtenregelung bei Zuchttieren und in der Humanmedizin verwendet werden.
In den verabreichten Dosierungen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen frei von endokrinen Wirkungen
und insbesondere von einer inhibierenden Wirkung auf die Hypophysensekretion.
Die mit dem Verabreichungsweg und der Art des behandelten Säugers variierende nützliche Dosierung erstreckt
sich pro Verabreichung zwischen 1 und 50 mg, wobei die Arzneimittel ein- oder zweimal täglich gegeben
werden können.
Die pharmazeutischen Zubereitungen oder Arzneimittel
liegen vorzugsweise in einer für die Verabreichung auf parenteralem, buccalem, rektalem oder
perlingualem Weg geeigneten Form vor, beispielsweise in Form von Ampullen, Tabletten, umhüllten Tabletten,
Suppositorien, Granulaten oder Sublingualtabletten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls auch in Futterzubereitungen
eingearbeitet werden, die an Zuchttiere, wie Rinder, Pferde, Schafe oder Ziegen, verfüttert werden.
Die der allgemeinen Formel II entsprechenden, als Ausgangsmaterialien verwendeten Cyclohexanone sind
bekannte Produkte, die insbesondere nach dem in der BE-PS 7 40 769 beschriebenen Verfahren hergestellt
werden können.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
S-Cyclohexyl-S-methylamino^-methyM.S.ej-tetrahydroindazol
und dessen saures Tartrat
Stufe A
4-Cyclohexyl-1 -morpholyl-cyclohex-1 -en
4-Cyclohexyl-1 -morpholyl-cyclohex-1 -en
Man löst 54 g 4-Cyclohexyl-cyclohexanon in 90 ml
Benzol, setzt 39 ml Morpholin und einige Kristalle p-Toluolsulfonsäure zu. Man erhitzt während 3 Tagen
zum Sieden am Rückfluß, wobei man die gebildete Wasser-Benzol-Mischung abdestilliert. Die Benzollösung
wird anschließend im Vakuum eingeengt. Man erhält 76,8 g eines trockenen kristallinen Rückstands, der
bei 88 bis 90° C schmilzt. Das rohe Produkt wird zerkleinert und dann im Vakuum getrocknet. Man erhält in
dieser Weise 74,3 g (Ausbeute = 99,3%) 4-Cyclohexyl-l morpholyl-cyclohex-1
-en.
Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Synthesestufe eingesetzt.
Stufe B
4-Cyclohexyl-2-methyithiocarbamoyl-l-rnoΓpholylcycIohex-1-en
Man beschickt einen Dreihalskolben nacheinander mit 2,04 g Methylisothiocyanat und 20 ml Heptan, gibt
dann im Verlaufe von 5 Minuten eine Lösung von 7,1 g 4-Cyclohexyl-l-morpholyl-cyclohex-1-en in 80 ml
Heptan zu, spült den Tropftrichter mit 20 ml Heptan und rührt dann die Reaktionsmischung während 18
Stunden bei Raumtemperatur. Es bildet sich ein schwacher rötlicher Niederschlag. Man erhitzt die Mischung
während 6 Stunden zum Rückfluß des Heptans und läßt sie dann über Nacht stehen. Anschließend
trennt man die Heptanphase durch Filtration ab und engt im Vakuum ein. In dieser Weise erhält man 5,48 g
eines gelben Öls. Der abfiltrierte feste Rückstand wiegt 3,6 g.
Man vermischt die beiden, in einem Minimum von warmem Isopropanol gelösten Fraktionen und kristallisiert
das ^Cyclohexyl^-methylthiocarbamoyl-l-morpholino-cyclohex-1-en
durch Abkühlen aus. Man trennt ab, saugt ab und trocknet.
Man kann das 4-Cyclohexyl-2-methylthiocarbamoyl-1-morpholino-cyclohex-l-en
auch mit Hilfe des folgenden Verfahrens herstellen:
Man löst 62,4 g 4-Cyclchexyl-i-morpholino-cyclohex-l-en
und 18,2 g Methylisothicyanat in 600 ml ChIo- to roform. Dann überführt man die Lösung in einen hermetisch
verschlossenen Behälter und erhitzt auf 70°C.
Die orangefarbene Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, unH man erhält 85,2 g eines gelben
kristallisierten Produktes. is
Durch Erhitzen und Abkühlen kristallisiert man es aus Isopropanol um. Nach dem Stehenlassen über
Nacht im Kühlschrank irennt man die Kristalle ab, saugt sie ab und spült sie mit Isopropanol und dann mit
Äther. Man trocknet anschließend bei 40°C. In dieser Weise erhält man 39, g 4-Cyclohexyl-2-methylthiocarbamoyl-1-morpholino-cyclohex-i-en,
das bei 167° C schmilzt.
Die zur Analyse aus Äthanol umkristallisierte Probe des reinen Produktes schmilzt bei 174 bis 175° C.
Stufe C
S-Cyclohexyl-S-methylamino^-methyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol
25
30
Man beschickt einen Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer und einem Tropftrichter ausgerüstet
ist, mit 9.67 g 4-Cyclohexyl-2-methylthiocarbamoyl-l-morpholino-cyclohex-l-en,
3,6 g Essigsäure und 60 m! Äthanol. Man erhält eine Suspension, die man während 15 Minuten rührt.
Dann gibt man über den Tropftrichter tropfenweise und ohne daß die Temperatur 30° C übersteigt, eine «in
Lösung von 1,52 m Methylhydrazin in 60 ml Äthanol zu. Die in dieser Weise gebildete gelborange gefärbte
Hydrazonlösung wird während 3 Stunden zum Rückflußsieden des Äthanols erhitzt, bis kein Schwefelwasserstoff
mehr freigesetzt wird.
Anschließend verdampft man das Äthanol zur Trockne und erhält 15,1 g des rohen Produktes. Man
nimmt es mit 50 ml Äther auf, filtriert das in Äther unlösliche, aus Morpholinacetat bestehende Produkt ab
und engt das Filtrat zur Trockne ein, wobei man 10,5 g eines roten Öls erhält.
Man löst das Öl in 50 ml 1 n-Chlorwasserstoffsäure
und 50 ml Äther. Man dekantiert die wäßrige Phase ab und wäscht sie dreimal mit 50 ml Äther. Die wäßrige
Lösung wird anschließend durch Zugabe von Kaliumcarbonat neutralisiert.
Das S-Cyclohexyl-S-methylamino^-methyMAöJ-tetrahydroindazol
fällt aus. Man trennt den Niederschlag ab und extrahiert ihn dreimal mit Äther. Die vereinigten
Ätherlösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt
Es fällt ein kristalliner Rückstand mit einem Gewicht von 5,8 g an. Der Rückstand wird durch Auflösen in
warmem Hexan gereinigt Die erhaltene orangefarbene Lösung liefert beim Abkühlen Kristalle. Man trennt die
Kristalle ab, saugt sie ab und spült sie mit Heptan. Anschließend trocknet man das Produkt bei 45°C im
Trockenschrank.
In dieser Weise erhält man 3,8 g (Ausbeute 51%) S-Cyclohexyl-S-methylamino^-methyl^.S.ej-tetrahydroindazol
mit einem Schmelzpunkt von 127°C.
Stufe D
Saures Tartrat des S-Cyclohexyl-S-methylamino-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydroindazols
Man suspendiert 3,75 g S-Cyclohexyl-S-methylamino-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol
in 90 ml Äther. Dann gibt man eine Lösung von 2,4 g d-Weinsäure in 20 ml Äthanol zu. Es bildet sich ein Tartrat-Niederschlag, den
man abtrennt. Das ätherische Filtrat wird im Wasserbad bis zum Auftreten eines kristallinen Niederschlags eingeengt.
Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, trennt dann die Kristalle ab, saugt sie ab, spült
sie mit Äther und trocknet sie dann im Vakuum.
Man erhält in dieser Weise 4,8 g (Ausbeute = 40,3%) des sauren d-Tartrats, das bei 152°C schmilzt. Das saure
Tartrat ist in Wasser löslich und ergibt eine Lösung mit einem pH-Wert von 5.
5-CycIohexyl-3-methylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol und dessen Hydrochlorid
Nach der Verfahrensweise der Stufe C des Beispiels 1 erhält man, ausgehend von 6,44 g 4-Cyclohexyl-2-methylthiocarbamoyl-1
-morpholino-cyclohex-1 -en in
40 ml Äthanol und 2,4 g Essigsäure einerseits und 1,1 g Hydrazin in 40 ml Äthanol andererseits, 11,2g rohes
S-CycIohexyl-S-methylamino^S.ej-tetrahydroindazol.
Man suspendiert dieses Material in 100 ml Äther und gibt 100 ml einer 1 n-Chlorwasserstoffsäure zu. Man
trennt den Hydrochlorid-Niederschlag ab. saugt ihn ab, spült ihn mit Wasser und dann mit Äther. In dieser
Weise erhält man 1,7 g S-Cyclohexyl-S-methylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazoI-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 177° C, dann von 240° C und dann
von 270° C. Die ätherischen Mutterlaugen werden abgetrennt, worauf die saure wäßrige Phase dreimal mit
Äther extrahiert wird. Man vereinigt die Ätherphasen, stellt sie mit Kaliumcarbonat alkalisch, dekantiert den
gebildeten gelben öligen Niederschlag ab und extrahiert erneut mit Äther. Die Ätherlösungen werden
über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
In dieser Weise erhält man 2,8 g 5-Cyclohexyl-3-methylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol,
das man erneut durch Oberführen in das Hydrochlorid reinigt. Man erhält eine weitere Charge des Materials mit einem Gewicht
von 2 g, as bei 174 bis 178° C schmilzt, das
S-Cyclohexyl-S-methylamino^S.öJ-tetrahydroindazolhydrochlorid
liegt in Form von hellgelben wasserlöslichen Kristallen vor.
Beispiel 3 S-Cyclohexyl-S-methylamino^Äej-tetrahydroindazol
Die Verbindung des Beispiels 2 kann auch wie folgt hergestellt werden:
Stufe A
4-Cyclohexyl-2-methyIthiocarbamoyl-cyclohexanon
4-Cyclohexyl-2-methyIthiocarbamoyl-cyclohexanon
Man löst 1 g4~Cyclohexyl-2-methylthiocarbamoyl-lmorpholino-cyclohex-1-en
bei Raumtemperatur in 20 ml Äthanol. Dann gibt man zu der äthanolischen
Lösung 2 ml 4 n-Chlorwasserstoffsäure, wodurch die äthanolische Lösung eine hellgelbe Färbung annimmt.
Man rührt die Reaktionsmischung während '/2 Stunde, wobei sich die Farbe der Lösung zu orange vertieft. Anschließend
setzt man 60 ml Wasser zu, wodurch ein rötlichgefärbter Niederschlag auftritt. Man löst den Niederschlag
in Benzol und engt dann die benzolische Lösung zur Trockne ein. Man nimmt den rötlichen
amorphen Niederschlag erneut mit Wasser und Benzol auf, dekantiert die wäßrige Phase ab, wäscht die Benzolphase
bis zum Verschwinden von Chlorionen in den Waschwässern mit Wasser, trocknet dann über Magnesiumsulfat,
filtriert und engt im Vakuum zur Trockne ein.
In dieser Weise erhält man 0,7 g 4-Cyclohexyl-2-methylthiocarbamoyl-cyciohexanon,
das man ohne weitere Reinigung in der nächsten Synthesestufe einsetzt.
Stufe B
S-Cyclohexyl-S-methylamino^S.ö.T-tetrahydroindazol
S-Cyclohexyl-S-methylamino^S.ö.T-tetrahydroindazol
Man löst 0,7 g 4-Cyclohexyl-2-methylthiocarbamoy]-cyclohexanon in 30 ml Äthanol, setzt 0,15 g Hydrazinhydrat
zu und erhitzt während 30 Minuten zum Rückflußsieden des Äthanols, bis kein Schwefelwasserstoff
mehr freigesetzt wird. Dann gibt man 0,3 ml Essigsäure zu und erhitzt erneut während 3 Stunden zum Sieden
am Rückfluß. Dann engt man das Lösungsmittel im Vakuum ein. Der gelbe flüssige Rückstand wird mit Äther
aufgenommen, mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität der
Waschwässer gewaschen. Der Äther wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft.
Man erhält 0,6 g S-Cyclohexyl-S-methylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol,
das man aus der minimalen Menge Isopropanol umkristallisiert.
Beispiel 4 S-CyclohexylO-phenylamino^S.ey-tetrahydroindazol
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 erhält man, ausgehend von 9,2 g 4-Cyclohexyl-l-morphoiino-cyclohex-l-en
(das man in der Stufe A des Beispiels 1 erhalten hat) und 5 g Phenylisothiocyanat, 7,8 g 4-Cyclohexyl-2-phenylthiocarbamoyl-1
-morpholino-cyclohex-1-en, das bei 143°C schmilzt.
Durch Hydrolyse von 7 g 4-Cyclohexyl-2-phenylthiocarbamoyl-l-morpholino-cyclohex-l-en
mit Chlorwasserstoffsäure erhält man 4,5 g 4-Cyclohexyl-2-phenylthiocarbamoyl-cyclohexanon,
das bei 150° C schmilzt.
Unter Anwendung der Verfahrensmaßnahmen des Beispiels 2 erhält man, ausgehend von 6,9 g 4-Cyclohexyl^-phenylthiocarbamoyl-cyclohexanon
und 1,19 g Hydrazin-hydrat, 3,1 g einer ersten Charge des Produkts,
das nach der Umkristallisation aus Methanol bei 167° C schmilzt
hydroindazol
Nach der Verfahrensweise der Stufe C des Beispiels 1
erhält man, ausgehend von 6,9 g 4-Cyclohexyl-2-phenylthiocarbamoyl-cyclohexanon
und 1,1 g Methyl-hydrazin, nach der Umkristallisation aus Methanol 5,8 g
4-Cyclohexyl-2-phenylthiocarbamoyl-cyclohexanon und 1,70 g Allylhydrazin, 5,4 g S-Cyclohexyl-S-phenylamino-2-propenyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol.
5-Isobutyl-3-phenylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 erhält man, ausgehend von 46,2 g 4-Isobutyl-cyclohexanon und
ίο 39,1 g Morpholin, nacheinander
4-lsobutyl-l-morpholinyI-cyclohex-l-en (Siedepunkt
113 bis 115°C/0,05 mm Hg),
4-lsobutyl-2-phenylthiocarbamoyl-l-morpholinylcyclohex-1-en
(Schmelzpunkt 134 bis 135° C, Methanoi),
4-Isobutyl-2-phenylthiocarbamoyl-cyclohexanon (Schmelzpunkt 121 bis 122° C) und
5-Isobutyl-3-phenylamino-4,5,6,7-tetrahydroindazol (Schmelzpunkt 1100C und dann 126 bis 128°C).
5-lsobutyl-3-phenylamino-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol
droindazol, das bei 166 bis 167° C schmilzt
In gleicher Weise bereitet man, ausgehend von 6,9 g Nach der Verfahrensweise der Stufe B des Beispiels 3
erhält man, ausgehend von 10 g 4-Isobutyl-2-phenylthiocarbamoyl-cyclohexanon und 1,74 g Methyl-hydrazin,
20,1 g des rohen Produktes, das nach der Umkristallisation aus wäßrigem Methanol und schließlich aus
Hexan 6,8 g (Ausbeute 70%) 5-Isobutyl-3-phenylamino-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol
mit einem Schmelzpunkt von 1300C ergibt.
Beispiel 8 S-Cyclohexyl-S-allylamino^Aej-tetrahydroindazol
Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 erhält man, ausgehend von 9,2 g 4-Cyclohexyl-l-morpholinyl-cyclohex-l-en
(das man gemäß der Stufe B des Beispiels 1 erhalten hat) und 3,66 g Allylisothiocyanat, nacheinander:
4-Cyclohexyl-2-allylthiocarbamoyl-1 -morpholinylcyclohex-1-en
(flüssig) und
S-Cyclohexyl-S-aHylamino^S.ej-tetrahydroindazol (Schmelzpunkt = 163°C nach der Umkristallisation aus Äthanol).
S-Cyclohexyl-S-aHylamino^S.ej-tetrahydroindazol (Schmelzpunkt = 163°C nach der Umkristallisation aus Äthanol).
S-Cyclohexyl-S-allylamino^-methyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol
Nach der Verfahrensweise der Stufe C des Beispiels 1 erhält man, ausgehend von 4,25 g 4-Cyclohexyl-2-alIylthiocarbamoyl-1-morpholinyl-cydohex-l-en
und 1,44 g
bo Methylhydrazin, 5,7 g rohes S-Cyclohexyl-S-allylamino-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol.
Zur Analyse wird das Produkt über das Hydrochlorid gereinigt und aus einer Äther/Isopropanol-Mischung umknstallisiert Das
Material schmilzt (unter Sublimieren) oberhalb 260° C
es Das nach der alkalischen Behandlung des Hydrochloride
erhaltene S-Cyclohexyl-S-allylamino^-methyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol
schmilzt (nach der Umkristallisation aus Äthanol) bei 1*8° C.
S-Cyano-S-phenyl-S-äthylamino^-phenyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol
Stufe A ■)
Natriunvt-phenyl-^-cyano^-carbomethoxycyclohex-1-en-olat
Man bereitet eine Lösung von Natriummethylat, in- m dem man 30,4 g abgebeiztes Natrium mit 432 ml Methanol
unter Kühlen der Mischung umsetzt. Nach Beendigung der Reaktion setzt man tropfenweise unter Rühren
150 g Benzylcyanid und schließlich im Verlauf von 25 Minuten 223,8 g frisch destilliertes Methylacrylat zu.
Man erhitzt die Mischung während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß und läßt dann über Nacht stehen.
Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mehrfach mit Äther gewaschen und dann bei 500C getrocknet.
Man erhält in dieser Weise 179,7 g Natrium-4-cyano-4-phenyl-2-carbomethoxy-cyclohexenolat
mit einem Gehalt von 99%. Das Produkt wird so, wie es ist, in der nächsten Synthesestufe eingesetzt.
Stufe B
4-Phenyl-4-cyano-cyclohexanon
Man beschickt einen Kolben nacheinander unter einer Stickstoffatmosphäre mit 179,7 g Natrium-4-phe-
nyM-cyano^-carbomethoxy-cyclohex-1 -en-olat, jo
450 ml Wasser, 450 ml Essigsäure und schließlich 180 ml
Chlorwasserstoffsäure. Es bildet sich eine weißliche Suspension, die man unter Rühren zum Sieden erhitzt.
Nach Ablauf von 5 Stunden ist die Freisetzung von Kohlendioxyd beendet, und man erhält eine homogene j5
grüne Lösung. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, neutralisiert durch langsame Zugabe von 5 n-Natriumhydroxydlösung,
wobei man die Temperatur des Mediums mit Hilfe eines Eisbades bei 20°C hält. Das 4-Phenyl-4-cyano-cyclohexanon
fällt aus. Man trennt es ab, saugt es ab und wäscht es mit Wasser. Dann nimmt man
es unter Auflösen mit Benzol auf, wäscht die benzolische Lösung mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat,
filtriert und engt zur Trockne ein. Man erhält in dieser Weise 101,3g 4-Phenyl-4-cyano-cyclohexanon, das man j-,
aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 86,4 g (Ausbeute 67,5%) des reinen Produkts, das bei 115° C
schmilzt.
Stufe C
4-Phenyl-4-cyano-1 -pyrrolidino-cyclohex-1 -en
4-Phenyl-4-cyano-1 -pyrrolidino-cyclohex-1 -en
50
Nach der Verfahrensweise der Stufe A des Beispiels 1 erhält man, ausgehend von 79,6 g 4-Phenyl-4-cyanocyclohexanon
und 56,8 g Pyrrolidin, mit einer quantitativen Ausbeute 4-Phenyl-4-cyano-l-pyrrolidino-cyclohex-l-en.
Fp. 149-1500C.
Stufe D
4-Phenyl-4-cyano-2-äthylthiocarbamoyl-1
-pyrrolidino-cyclohexen
Nach der Verfahrensweise der Stufe B des Beispiels 1
erhält man, ausgehend von 126 g 4-Phenyl-4-cyano-
60 l-pyrrolidino-cyclohex-l-en und 40g Äthylisothiocyanat,
nach den üblichen Reinigungen 107 25 g 4-Phenyl-4-cyano-2-äthylthiocarbamoyl-l-pyrrolidinocyclohex-l-en.
Fp. 176-1770C.
Stufe E
5-Phenyl-5-cyano-3-äthylamino-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydroindazol
Nach der Verfahrensweise der Stufe C des Beispiels 1 erhält man, ausgehend von 97,5 g 4-Phenyl-4-cyano-
2-methylthiocarbamoyl-1 -pyrrolidino-cyclohex-1 -en
und 18 g Essigsäure, unter Zugabe von 18,5 g Phenylhydrazin nach der Umkristallisation aus Isopropanol
49,78 g (Ausbeute = 61%) S-Phenyl-S-cyanoO-äthylamino-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydroinda7.ol.
Fp. 202— 2030C.
Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen
a) Untersuchung der toxischen Dosis
Die an Gruppen von 10 Mäusen mit einem Gewicht zwischen 20 und 22 g auf buccalem Wege in wachsenden
Dosierungen verabreichten erfindungsgemäßen Verbindungen der Beispiele 1 — 10 führen bei einer
Dosis von 2 g/kg zu keinerlei toxischen Phänomenen.
b) Nachweis der empfängnisverhütenden Wirkung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Beispiele 1 — 10 wurden nach der von G.W. Duncan und Kollegen
(»Proc. Soc. Exp. Biol. Med.«, 112 (1963) S. 439 bis
442) beschriebenen Methode untersucht.
Gemäß dieser Methode werden Gruppen von 4 weiblichen Mäusen in Käfige eingebracht. Jede Gruppe von
4 Mäusen erhält am ersten Tag der Woche die erste Dosis der zu untersuchenden Verbindung auf buccalem
Wege. 12 Stunden später werden die Gruppen der weiblichen Mäuse in einen Käfig mit männlichen Mäusen
überführt, wo die Kohabitation im Verlaufe von
5 Tagen erfolgt. Die weiblichen Mäuse werden dann in ihre ursprünglichen Käfige zurückgebracht
Das Produkt wird vom zweiten Tag der Untersuchung bis zum auf das Ende der Kohabitation folgenden
Tag verabreicht. Die Begattungspfropfen werden für jede tägliche Dosis gezählt Die Tiere werden während
der gesamten Periode der sexuellen Aktivität und während der darauf folgenden Woche bei einer Temperatur
zwischen 20 und 22°C gehalten. Anschließend werden die Tiere getötet und die Uteri entnommen. Die Abwesenheit
von Embryonen ist der Beweis für die empfängnisverhütende Wirkung.
Da die Verabreichungsdauer des Wirkstoffs sich über den Zyklus der Östrogenaktivität hinaus erstreckt und
die Verabreichung des Wirkstoffs vor, während und nach der Begattungsdauer erfolgt, erlaubt diese Methode,
unterschiedliche Mechanismen der empfängnisverhütenden Wirkung anzuwenden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden bei Dosierungen von 10 bis 25 mg/kg untersucht Die
höchste Dosis erlaubt eine vollständige Unterdrückung der Nidation.
Claims (3)
-
25 19
1in der y^~y=o (in A 5 077
2R—N—COHaI y<^y=o H (νιο Ri eine Cyclohexylgruppe, eine lsobutylgruppe R2 ~ HN (IM) im
deutungen besitzt, in Gegenwart oder in AbwesenI (V) R2 \ Y ■ i Patentansprüche: oder eine Phenylgruppe, \
B10 heit einer Lewis-Säure zu einem Amid der allge H C-N i
/ \ iR2 ein Wasserstoffatom oder eine Cyanogruppe, in der Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Be meinen Formel Vl X R 1. 3-Amino-4,5,6,7-tetrahydroindazole der allge R' ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare deutungen besitzen, mit einem sekundären Amin der in der A und B, die gleichartig oder verschieden sein in der Hai ein Halogenatom darstellt und R die oben meinen Formel I Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe und allgemeinen Formel III können, niedrigmolekulare Alkylgruppen, Phenyl- 15 R. ^^^ /A angegebenen Bedeutungen besitzt, zu einem Amid hydrolysiert, in der Ri, R2, R und X die oben ange R1 NH-R R eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine gioippen oder gemeinsam den Alkylenrest eines R \. \ der allgemeinen Formel VI' gebenen Bedeutungen besitzen, und diese Verbin Λ I ι w
R2 \y\ /N—R'
NPhenylgruppe oder eine AJlylgruppe Stickstoffheterocyclus, der zusätzlich ein weiteres C—Ν —Η
/■ ιdung in saurem Medium mit einem Hydrazin der all- | bedeuten, wobei für den Fall, daß R2 ein Wasser Hydroatom enthalten kann, bedeuten, zu einem X R R / gemeinen Formel VIII jjj stoffatom ist, Ri eine Cyclohexylgruppe oder eine Enamin der allgemeinen Formel IV in der Ri, R2, R, A, B und X die oben angegebenen I lsobutylgruppe darstellt und für den Fall, daß R2 20 Bedeutungen besitzen. /\/\ (V|f) R'—NH- NH2 (VIII) f eine Cyanogruppe ist, Ri eine Phenylgruppe dar R1 A oder mit einem Carbamoylhalogenid der allgemei R ' \ ^ ' ϊ stellt, und deren Additionssalze mit anorganischen \Y \—mY /ivv nen Formel V 2 \ B in der R' die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutun- > | oder organischen Säuren und deren optisch aktive C-N-H
/ Igen besitzt, unter Bildung eines Tetrahydroindazols j I Isomeren. R2 ~ B O R der allgemeinen Formel 1 | 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen kondensiert, in der Ri, R2, A und B die oben angege 25 in der Ri, R2, R, A und B die oben angegebenen Be R1 NH-R 1 nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man benen Bedeutungen besitzen, das man deutungen besitzen, umsetzt, die Enaminfunktion in YY-Y ... Ii ein in der 4-Stellung substituiertes Cyclohexanon entweder mit einem lsocyanat oder einem Isothio- saurem Medium unter Bildung eines «-Ketoamids R2 \/\ /N-R' ■;.;
Kl "' 'der allgemeinen Formel 11 cyanat der allgemeinen Formel V der allgemeinen Formel VII N ,;; R, R-N=C = X (V) R cyclisiert, in der Ri, R2, R und R' die in Anspruch 1 ; \ 30 angegebenen Bedeutungen besitzen, das man ge- ]| in der X ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom wünschtenfalls durch Zugabe einer anorganischen ti bedeutet und R die in Anspruch 1 angegebenen Be- 35 40 45 50 55 60 b5 - oder organischen Säure in ein Salz überführen, oder, wenn das Molekül ein asymmetisches Kohlenstoffatom aufweist, durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Carbonsäure, Sulfonsäure oder Phosphorsäure in die optisch aktiven Isomeren aufspalten kann.
- 3. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Hydrazin der allgemeinen Formel VIII10R'—NH-NH,(VIII)
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