Verfahren zur Herstellung von Pyridoindolderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zu Herstellung von neuen Pyridoindolderivaten der Forme
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worin Rl Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R2
Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenyl -nieder-Alkylgruppe, und R6, RT, Rs und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff, Brom, Chlor, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe bedeuten, wobei wenigstens einer der Reste R6, RT, R8 oder R9 verschieden von Wasserstoff ist und wenn Rf eine niedere Alkylgruppe darstellt, Rs Wasserstoff, Chlor, Brom oder Trifluormethyl bedeutet, und falls R2 Methyl bedeutet,
und entweder R1 und R9 Methyl und R6 und RT Wasserstoff, oder R1 und RT Methyl und R6 und R9 Wasserstoff, oder R1 Methyl und RT Chlor und R6 und R Wasserstoff bedeuten, R8 auch Methyl sein kann, sowie deren Säureadditionssalzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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mit einem Piperidon der Formel
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kondensiert und eine so erhaltene Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt.
Die Kondensation wird zweckmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Benzol und dergleichen, durchgeführt. Der mengenmässige An teil der Reaktionspartner an der Kondensation ist nicht ausschlaggebend, zweckmässig wird jedoch das Piperidon im Überschuss verwendet. Die Kondensation wird zweck mässig bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei einer
Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt; obschon man auch bei höherer und niedrigerer Temperatur arbeiten kann, liegt das bevorzugte Temperaturintervall zwischen ca. 200-1500C.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen gemäss Formel I, worin R8 Brom oder Chlor bedeuten, oder Verbindungen worin R8 und RT unabhängig voneinander Brom, Chlor, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe bedeuten, stellen eine bevorzugte Gruppe dar. Besonders bevorzugte, nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Verbindungen, sind diejenigen Verbindungen gemäss Formel I, worin R8 Brom oder Chlor, R6, R7 und Re je Wasserstoff bedeuten und R1 und R2 die obige Bedeutung haben.
Die in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendeten N-amino-N-arylaminoäthylpyridinderivate, worin wenigstens einer der Reste R6, RT, R8 oder R9 verschieden ist von Wasserstoff, sind neue Verbindungen. Sie werden zweckmässig hergestellt durch Reduktion der entsprechenden N-Nitrosamine der Formel
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Die Reduktion kann nach einer der zur Reduktion von Nitroso- zu Aminogruppen üblichen Methoden durchgeführt werden, vorzugsweise mittels eines milden Reduktionsmittels wie z.B. Zink. Die Reduktion erfolgt zweckmässig in Gegenwart einer wässrigen Säure unterhalb Raumtemperatur, vorzugsweise zwischen 0 und 200C.
Die N-Nitrosamine gemäss Formel IV, worin wenigstens einer der Reste R6, RT, R8 oder Ro verschieden ist von Wasserstoff, sind ebenfalls neue Produkte. Sie werden zweckmässig hergestellt durch Nitrosieren der entsprechenden N-Arylaminoäthylpyridinderivate der Formel
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Die Nitrosierung wird zweckmässig mittels salpetriger Säure durchgeführt, welche man zweckmässig in situ aus Salzsäure und Natriumnitrit herstellt. Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. niederer Alkohol, durchgeführt und vorzugsweise bei einer niedrigen Temperatur, d.h. bei einer Temperatur zwischen OO und 250C.
Die Zwischenprodukte gemäss Formel V, worin wenigstens einer der Reste R6, RT, Rs oder R3 verschieden ist von Wasserstoff, sind ebenfalls neue Verbindungen.
Sie können zweckmässig hergestellt werden durch Kondensation von Anilinderivaten der Formel
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und Vinylpyridinderivaten der Formel
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Die Kondensation wird unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt, wobei Natrium als kondensierendes Mittel verwendet wird. Die Kondensationsreaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder gewünschten falls in Gegenwart eines wasserfreien, inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Reaktion wird zweckmässig bei erhöhter Temperatur durchgeführt, vor zugsweise zwischen ca. 200 und ca. 1000C, wobei aber auch höhere oder tiefere Temperaturen möglich sind.
Die Verbindungen der Formel I können mittels geeigneten organischen und anorganischen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt werden.
Geeignete organische Säuren sind z.B. Maleinsäure, Fumarsäure, Ascorbinsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Bernstein säure, Zitronensäure und dergleichen. Geeignete anorganische Säuren sind z.B. die Halogenwasserstoffsäuren, d.h. Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und dergleichen.
Die Säureadditionssalze werden nach den üblichen, zur Herstellung solcher Salze, bekannten Methoden hergestellt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Endprodukte, d.h. die Verbindungen der Formel I, weisen Antihistamin- und anti-allergische Wirkungen auf. Sie sind speziell wertvoll wegen ihrer starken Antihistamin-Wirkung mit geringem oder gar keinem sedativen oder hypnotischen Effekt. Insbesondere hat die Verbindung 8-Chlor- 1 ,3,4,5-tetrahydro-2-methyl-5-[2-(6- -methyl-3-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido-f4,3-b]indol in Tierversuchen starke Antihistamin-Eigenschaften bei einer viel geringeren Dosierung gezeigt als die bei den üblichen Vergleichsantihistaminen benötigte Dosierung. Ausserdem ist diese Verbindung ein wirksames Antihistaminmittel ohne sedative Nebenwirkungen bei Dosierungen, bei welchen die früher verfügbaren Antihistamine merkliche sedative Nebenwirkungen zeigten.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen, insbesondere 8-Chlor- 1 ,3,4,S-tetrahydro 2-methyl-S-- (6-me- thyl-3 -pyridyl)äthylJ-2H-pyridof4,3-blindol verhüten einen anaphylaktischen Schock.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z.B.
in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung fin den, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw., enthalten, wobei die orale Applikation bevorzugt ist.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisie rungs-, Netz oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer; Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
In ihrer Verwendung als Antihistamine werden die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen in Dosierungen zwischen 2 und 50 mg pro Tag, üblicherweise oral, verabreicht. Bei Tieren verhindern Dosierungen zwischen 0,175 und 1 mg/kg im wesentlichen den Histamineffekt. Vorzugsweise werden die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen in Dosen verabreicht, die zwischen 8 und 12mg pro Patient und pro Tag liegen, gewöhnlich in kleinen Dosen von ca. 4 mg, in Intervallen von je einer Stunde oder mehr. Mehr oder weniger häufige, grössere oder kleinere Dosen sind natürlich möglich, abhängig von den Bedürfnissen des Patienten und der individuellen Ansprache.
Beispiel I
Eine Lösung von 70 g (0,278 Mol) 2-Methyl-5-(N -amino-2-p-chlorphenylaminoäthyl)-pyridin, 38 g (0,336 Mol) l-Methyl-piperidon-4 und 350 ml Benzol wird in einem l-Liter-Dreihalskolben, versehen mit Rührer, Rückflusskühler, Dean-Stark-Abscheider und Tropftrichter, 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Während dieser Zeit werden aus der Reaktionsmischung ca. 4,6 ml Wasser entfernt. Der Rückflusskühler und der Dean-Stark Abscheider werden von dem Kolben genommen und durch eine Vorrichtung für eine Vakuumdestillation ersetzt. Nachdem die flüchtigen Bestandteile auf einem Wasserbad unter vermindertem Druck entfernt wurden, wird die Destillationsvorrichtung wieder durch den Rückflusskühler ersetzt. Zu dem gerührten, warmen Rückstand werden während einer viertel Stunde portionsweise 280 ml
5,3N alkoholische Salzsäure gegeben.
Nach dieser Zugabe wird das Reaktionsgemisch eine weitere halbe Stunde am Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und auf 500g Eis gegossen. Hierauf wird die Mischung mit 6N Natriumhydroxidlösung stark alkalisch gemacht. Die sich abscheidende Base wird viermal mit je 400 ml Äther extrahiert, worauf die Ätherextrakte vereint werden und durch viermalige Extraktion mit je 200 ml Wasser gewaschen werden. Nach dem Trocknen der Ätherlösung und dem Entfernen des Trocknungsmittels durch Filtration wird der Äther unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad von der Lösung abdestilliert.
Der Rückstand wird aus 130 ml Äthylacetat kristallisiert und man erhält 62 g eines nahezu weissen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 113-114 . Nach Umkristallisation der Base aus 130 ml Äthylacetat erhält man 8-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-2-methyl-5-[2-(6-me- thyl-3-pyridyl)-äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol mit einem Schmelzpunkt von 114,5-115,50C. 55 g der reinen Base werden in 75 ml Methanol unter leichtem Erwärmen gelöst. Hierauf wird eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol vorsichtig bis zum Kongorotumschlag zugesetzt.
Die Mischung wird nun für einige Stunden in ein Eisbad gestellt, filtriert und 24 Stunden unter Hochvakuum über P205 getrocknet und man erhält 8 -Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-2-methyl-5-[2-(6-methyl-3-pyri- dyl) - äthyl] - 2H - pyridof4,3-b]indol - dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 260-265 .
50 g des Dihydrochlorides werden durch Umkristallisation aus 1200 ml Äthanol und 200 ml Äther gereinigt.
Das reine Salz wird 48 Stunden im Hochvakuum bei 600 über P2O3 getrocknet und schmilzt bei 264-2660C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methyl-5-(N -amino-2-p-chlorphenylaminoäthyl) - pyridin kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Mischung von 192 g (1,5 Mol) pWChloranilin, 178,5 g (1,5 Mol) 2-Methyl-5-vinylpyridin (über wasserfreiem Kaliumhydroxid getrocknet) und 4,2 g (0,18 Mol) Natrium wird in einem 2-Liter-Dreihalskolben gegeben, welcher mit Rührer, Thermometer, Rückflusskühler und Gaseinleitungsstutzen versehen ist. Das Reaktionsgefäss wird während der Zugabe der Reagenzien mit trockenem Stickstoff durchströmt und während der gesamten Reaktion wird das Gemisch unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten. Die Mischung wird unter Rühren auf einem Dampfbad erhitzt. Nach 7 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und man setzt tropfenweise und unter Rühren 30 ml Äthanol und 30 ml Wasser hinzu.
Das Gemisch wird einer 7stündigen Wasserdampfdestillation unterworfen, der Rückstand auf Raumtemperatur abgekühlt und dreimal mit je 400 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, bis sie neutral sind. Nach dem Trocknen der Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat (24 Stunden) wird das Trocknungsmittel abfiltriert. Nach dem Abdampfen des Äthers wird der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert und man erhält ein Destillat mit einem Siedepunkt von 203-2060C bei 0,3 mm. Das Destillat wird in dem Auffangkolben auskristallisiert und man erhält 5-(2-p-Chlorphenylaminoäthyl)-2-methylpyridin mit einem Schmelzpunkt von 84-850C (aus Heptan).
Zu einer Lösung von 1 Liter 1N Salzsäure und 1 Liter Äthanol in einem 3-Liter-Dreihalskolben, versehen mit Rührer, Thermometer und Tropftrichter, werden 220 g (0,89 Mol) 2-Methyl-5-(2-p-chlorphenylaminoäthyl)-pyridin, hergestellt wie oben beschrieben, zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Auflösung gerührt (ca. 1/2 Stunde) und danach mittels eines Eisbades auf + 50C abgekühlt. Eine Lösung von 72 g (1,04 Mol) Natriumnitrit in 500 ml Wasser wird tropfenweise und unter Rühren hinzugegeben, wobei die Temperatur mittels eines Eisbades bei 50C gehalten wird.
Die Zugabe erstreckt sich über ca. 3 Stunden. Nach der Zugabe lässt man das Reaktionsgemisch sich langsam, während einer Dauer von 3 Stunden, auf Raumtemperatur erwärmen und über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das Gemisch wird wieder 3 Stunden auf Eisbadtemperatur abgekühlt und dann filtriert. Der Filterkuchen wird mehrmals mit kaltem Wasser gewaschen und auf einer porösen Platte 48 Stunden an der Luft getrocknet.
Man erhält 2-Methyl-5-(N-nitroso-2-p-chlorphenylamino äthyl)-pyridin mit einem Schmelzpunkt von 96-970C.
Zu einer gerührten Lösung von 232 g (0,84 Mol) 2 -Methyl - 5 - (N-nitroso - 2-p-chlorphenylaminoäthyl)-pyridin, hergestellt wie oben beschrieben, in 1 Liter Eisessig und 300 ml Wasser in einem 3-Liter-Dreihalskolben, versehen mit Rührer und Thermometer, werden 400 g Zinkstaub während eines Zeitraums von 4 Stunden zugegeben.
Während der Zugabe des Zinkstaubs wird die Temperatur zwischen + 50C und + lO0C mittels eines Eissalzbades gehalten. Nach der vollständigen Zugabe wird das Reaktionsgemisch bei + 50C eine weitere Stunde gerührt, worauf man die Temperatur unter konstantem Rühren und während eines Zeitraums von 3 Stunden bis zur Raumtemperatur ansteigen lässt. Das Reaktionsgemisch wird danach bei 350C eine weitere Stunde gerührt, 1 Liter kaltes Wasser hinzugegeben und das Gemisch filtriert. Der Filterkuchen wird mehrmals mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschwasser werden zusammen gegeben und mit oN Natriumhydroxidlösung stark alkalisch gemacht (bit zur Auflösung des Zinkoxids).
Während der Zugabe des Alkalis wird die Temperatur durch Zugabe von Eis unter 100C gehalten. Die alkalische Mischung wird dreimal mit je 800 ml Äther extrahiert, worauf die Ätherextrakte durch Extraktion mit kaltem Wasser (5 X 200 ml) gewaschen werden. Nach dem Trocknen der Ätherextrakte über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Trocknungsmittel abfiltriert. Der Äther wird auf einem Wasserbad von der Lösung abgedampft und der Rückstand unter Hochvakuum destilliert und man erhält 2-Methyl-5(N-amino-2-p-chlorphenyl aminoäthyl)-pyridin mit einem Siedepunkt von 2142200C bei 0,9 mm.
Beispiel 2
Eine Lösung von 10 g 2-Methyl-5-(N-amino-2-p -chlorphenylaminoäthyl)-pyridin, 10 g l-Benzylpiperi- don-4 und 70 ml Benzol werden 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Während dieser Zeit werden 0,6 ml Wasser mittels eines Dean-Stark-Abscheiders aus dem Reak tionsgemisch entfernt. Nachdem die flüchtigen Bestandteile auf einem Wasserbad und unter vermindertem Druck entfernt wurden, werden 50 ml 5,2N methanolische Salzsäure in kleinen Portionen zu dem warmen gerührten Rückstand gegeben.
Nach der vollständigen Zugabe wird das Reaktionsgemisch eine weitere halbe Stunde am Rückfluss erhitzt, sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und auf 200 g Eis gegossen. 6N Natriumhydroxidlösung wird zugegeben. bis die Mischung stark alkalisch ist, dann wird die in Freiheit gesetzte Base mit Äther extrahiert, worauf die Ätherlösung durch Extraktion mit Wasser gewaschen wird. Nach dem Trocknen der Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Trocknungsmittel abfiltriert und der Äther auf einem Wasserbad entfernt und man erhält 15 g eines viskosen Öles.
Das öl wird in 100 ml Alkohol gelöst, worauf Chlorwasserstoff in Alkohol zugesetzt wird bis zum Kongorotumschlag. Es wird nun etwas Äther zugegeben und der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert. Nach zwei Kristallisationen aus einer Lösung von Äthylacetat und Methanol erhält man 2-Benzyl-8-chlor- 1 ,3,4,5-tetrahydro-5-;[2 -(6 methyl - 3 - pyridyl)-äthyl]-2H-pyridol4,3-b]indol mit einem Schmelzpunkt von 236-2380C.
Beispiel 3
Eine Lösung von 13 g 3-(N-amino-2-p-chlorphenyl aminoäthyl)-pyridin, 7 g 1-Methylpiperidon-4 und 50 ml Benzol wird 18 Stunden am Rückfluss erhitzt. Während dieser Zeit werden 0,7 ml Wasser mittels eines Dean Stark-Abscheiders aus dem Reaktionsgemisch entfernt.
Nachdem die flüchtigen Bestandteile auf einem Wasserbad unter vermindertem Druck entfernt wurden, werden 50 ml 7N äthanolische Salzsäure in kleinen Portionen zu dem warmen gerührten Rückstand gegeben. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch eine weitere halbe Stunde am Rückfluss erhitzt und auf Eis gegossen. Das Gemisch wird mit 6N Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und die in Freiheit gesetzte Base mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird durch Extraktion mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Trocknungsmittels und des Äthers wird der Rückstand aus Äthylacetat kristallisiert und man erhält 8-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-2 -methyl-5-[2- (3 -pyridyl) äthyl] - 2H -pyrido[4,3-b]indol mit einem Schmelzpunkt von 130-1 320C.
7 g reines 8-Chlor-1 3,4,5-tetrahydro-2-methyl-5-U-(3- -pyridyl) thyl]-2H-pyridof4,3-b]indol werden in 20 ml Äthanol gelöst und äthanolischer Chlorwasserstoff wird bis zum Kongorotumschlag zugegeben. Nach Zugabe von etwas Äther wird der sich bildende Niederschlag abril- triert, getrocknet und man erhält das Dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 254-2550C. Ein Teil davon wird aus Äthylacetat und Methanol umkristallisiert und man erreicht einen Schmelzpunkt von 255-2560C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(lY-Amino-2- -p-chlorphenylaminoäthyl)-pyridin kann wie folgt hergestellt werden:
Eine gerührte Mischung von 25,5 g p-Chloranilin, 22 g 3-Vinylpyridin und 0,5 g Natrium wird 7 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wird nun einer Sstündigen Wasserdampfdestillation unterworfen, das Übergegangene auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wird der Äther auf einem Wasserbad entfernt. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert; man erhält 3 -(2-p-Chlorphenylaminoäthyl) -pyrid in mit einem Schmelzpunkt von 86-87 .
Zu einer gerührten, auf 100C abgekühlten Lösung von 15 g 3-(2-p-Chlorphenylaminoäthyl)-pyridin, hergestellt wie oben beschrieben, in 70 ml 1N Salzsäure und 70 ml Äthanol wird während einer Zeitdauer von 2 Stunden eine Lösung von 5 g Natriumnitrit in 30 ml Wasser zugegeben. Während dieser Zugabe wird die Temperatur unter 100C gehalten. Während einer Dauer von 3 Stunden wird das Gemisch ohne Kühlung gerührt, dann auf 20C abgekühlt. Das Gemisch wird filtriert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Trocknungsmittels und des Äthers erhält man 3-(N-Nitroso-2-p-chlorphenylamino äthyl)-pyridin mit einem Schmelzpunkt von 87-880C.
Zu einer gekühlten und gerührten Lösung von 15,7 g 3 -(N-Nitroso-2-p-chlorphenylaminoäthyl)-pyridin, hergestellt wie oben beschrieben, 60 ml Eisessig und 18 ml Wasser werden während eines Zeitraums von 2 Stunden 20 g Zinkstaub zugesetzt. Während der Zugabe des Zinks wird die Temperatur mittels eines Eisbades unterhalb 100C gehalten und nach der Zugabe wird die Reaktionsmischung 2 Stunden ohne Kühlung gerührt. Die Reaktionsmischung wird hierauf eine weitere Stunde bei 370C gerührt, worauf 200 ml Wasser zugesetzt werden.
Die Mischung wird filtriert und der Filterkuchen mehrmals mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschwasser werden zusammengegeben und mit 6N Natriumhydroxid stark alkalisch gemacht. Während der Neutralisation wird zur Temperaturkontrolle Eis zugesetzt. Die alkalische Mischung wird mit Äther extrahiert und die Ätherlösung bis zur Neutralität mit Wasser extrahiert.
Die Ätherlösung wird nun über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel abfiltriert, der Äther abdestilliert und man erhält 3-(N-Amino-2-p-chlor phenylaminoäthyl)-pyridin.
Beispiel 4
Eine Lösung von 34 g rohem 5-(N-Amino-2-p-bromphenylaminoäthyl)-2-methyl-pyridin, I00 ml Benzol und 14 g 1-Methylpiperidon-4 wird 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Während dieser Zeit werden 2,1 ml Wasser mittels eines Dean-Stark-Wasserabscheiders aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Das Reaktionsgemisch wird nun auf einem Wasserbad unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem gerührten warmen Rückstand werden in kleinen Portionen 75 ml 6,1N äthanolische Salzsäure zugesetzt. Nach dieser Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch eine halbe Stunde am Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Eis gegossen. Die Mischung wird mit 6N Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden durch Extraktion mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Nach dem Entfernen des Trocknungsmittels und des Äthers wird der Rückstand aus Äthylacetat kristallisiert und man erhält 8-Brom-1,3, 4,5-tetrahydro -2 - methyl-5-[2-(6-methyl-3-pyridyl)äthyl]- -2H-pyridop4,3-b]indol mit einem Schmelzpunkt von 110 1 130C. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat hat das Produkt einen Schmelzpunkt von 112-1 130C.
9,2 g der reinen Base werden in etwas Äthanol gelöst und ein leichter Überschuss an alkoholischem Chlorwasserstoff wird zugesetzt (Kongorotumschlag). Der Niederschlag wird filtriert und getrocknet und man erhält das Dihydrochlorid als Salz mit einem Schmelzpunkt von 2622630C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-(N-Amino-2 -p-bromphenylaminoäthyl)-2- methylpyridin kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Mischung von 43 g (0,25 Mol) p-Bromanilin, 30 g (0,252 Mol) 2-Methyl-5-vinylpyridin und 1 g (0,044 Mol) Natrium wird unter Rühren auf einem Dampfbad erhitzt. Nach 7 Stunden lässt man das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur abkühlen und setzt tropfenweise und unter Rühren 30 ml Äthanol sowie 30 ml Wasser hinzu. Die Mischung wird einer Sstündigen Wasserdampfdestillation unterworfen. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird der Rückstand mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und durch Extraktion mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen.
Die Ätherlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Trocknungsmittel abfiltriert und der Äther auf einem Dampfbad entfernt. Nach dem Entfernen des Äthers wird der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert und man erhält ein Destillat mit einem Siedepunkt von 195-2040C bei 0,6 mm. Das Destillat kristallisiert im Auffangkolben und man erhält 5-(2-p-Bromphenylaminoäthyl)-2-methylpyridin mit einem Schmelzpunkt von 82-83,5 C (aus Äthylacetat).
Eine Lösung von 9 g (0,13 Mol) Natriumnitrit in 50 ml Wasser wird tropfenweise unter Rühren und während eines Zeitraums von 11/2 Stunden einer Lösung von 32 g (0,11 Mol) 5-(2-p-Bromphenylaminoäthyl)-2-methyl pyridin, hergestellt wie oben beschrieben, in 120 ml 1N Salzsäure und 100 ml Äthanol zugesetzt. Während der Zugabe wird die Temperatur des Gemisches mittels eines Eisbades unterhalb 100 gehalten. Nach der Zugabe lässt man die Temperatur unter Rühren auf Raumtemperatur ansteigen. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf Raumtemperatur gehalten und danach auf 50C abgekühlt. Nach Filtration und Trocknung erhält man 2-Methyl-5-(N-nitroso-2-p-bromphenylaminoäthyl)-pyridin mit einem Schmelzpunkt von 89-91 0C.
Zu einer gerührten Lösung von 42 g 2-Methyl-5-(N -nitroso-2-p-bromphenylaminoäthyl)-pyridin, hergestellt wie oben beschrieben, in 160 ml Eisessig und 49 ml Wasser werden während eines Zeitraums von 2 Stunden 60 g Zinkstaub zugesetzt. Während der Zugabe des Zinkstaubs wird die Reaktionstemperatur mittels eines Eisbades unter 100C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 Stunden ohne Kühlung gerührt, bis die Zinkzugabe fertig ist, worauf das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde bei 350C gerührt wird. 300 ml kaltes Wasser werden zugegeben und das Gemisch filtriert. Der Filterkuchen wird mehrmals mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschwasser werden zusammengegeben und mit 6N Natriumhydroxidlösung stark alkalisch gemacht. Während der Zugabe des Alkalis wird Eis zugegeben, um die Neutralisationswärme klein zu halten.
Die alkalische Mischung wird mit Äther extrahiert, worauf die Ätherextrakte durch Extraktion mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen werden. Die Ätherlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Trocknungsmittel abfiltriert wird. Der Äther wird auf einem Dampfbad entfernt und man erhält 5-(N-Amino -2-p-Bromphenylaminoäthyl)-2-methylpyridin.
Beispiel 5
Eine gerührte Lösung von 20 g 5-[2-(N-Amino-3,4-di- methylphenylamino)äthyl]-2-methylpyridin, 15 g 1 -Me- thyl-piperidon-4 und 100 ml Benzol wird unter Rückfluss erhitzt. Nach 18 Stunden am Rückfluss sind 0,9 ml Wasser mittels eines Dean-Stark-Wasserabscheiders aus dem Gemisch entfernt und es wird nun auf einem Wasserbad unter vermindertem Druck eingeengt. Dem gerührten Rückstand werden 50 ml 6N alkoholischer Chlorwasserstoff in kleinen Portionen (5 ml) zugesetzt. Nach dieser Zugabe wird das Reaktionsgemisch eine weitere halbe Stunde unter Rühren am Rückfluss erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und auf 200 g Eis gegossen. Das Gemisch wird mit 6N Natriumhydroxid stark alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden durch Extraktion mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Trocknungsmittels und des Äthers wird der Rückstand aus Äthylacetat kristallisiert und man erhält die Base mit einem Schmelzpunkt von 139-1420C.
Die Base wird in Äthanol gelöst und ein leichter Überschuss an 6N alkoholischer Salzsäure wird zugesetzt.
Hierauf wird noch etwas Äther zugegeben. Nach Kühlen auf + 50C während 24 Stunden wird das Salz abfiltriert, getrocknet und man erhält 1,3,4,5-Tetrahydro-2,8,9-tri- methyl-5-[2-(6 - methyl-3-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]- indol-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 2372380C. U.V. ivmax bei 225 mp, ± 34000; Kernresonanzspektroskopie der Base zeigt zwei Orthoprotonen am Ben- zolring.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-[-2(N-Amino -3,4-dimethylphenylamino)äthyl] -2 - methylpyridin kann wie folgt hergestellt werden:
Ein Gemisch von 50 g o-Xylidin, 25 g 2-Methyl-5 -vinylpyridin und 1 g Natrium wird 7 Stunden unter Rühren auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wird unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf 30 ml Äthanol und 60 ml Wasser zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird nun einer 7stündigen Wasserdampfdestillation unterworfen, der Rückstand auf Raumtemperatur abgekühlt und dreimal mit je 300 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden nun durch Extraktion mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wird der Äther auf einem Dampfbad entfernt und der Rückstand (Schmelzpunkt 70-720) wird aus Hexan umkristallisiert und man erhält die Base mit einem Schmelzpunkt von 73-740. Die Base wird in Äther gelöst und ein Überschuss an alkoholischem Chlorwasserstoff wird zugesetzt. Nach dem Umkristallisieren des Niederschlages aus einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol erhält man das 5-[2-(3,4-Dimethyl- phenylamino) äthyl] -2 - methylpyridinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 225-2270C.
Eine Lösung von 7,5 g Natriumnitrit in 30 ml Wasser wird während eines Zeitraums von einer Stunde tropfenweise und unter Rühren zu einer Lösung von 24 g 5- [2 - (3,4- Dimethylaminophenyl)äthyl] -2-methylpyridin,
100 ml 1N Salzsäure und 50 ml Äthanol zugesetzt. Während dieser Zugabe wird die Temperatur des Reaktionsgemisches mittels eines Eisbades bei 100C gehalten.
Nach der Zugabe lässt man die Temperatur unter Rühren auf Raumtemperatur ansteigen. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf Raumtemperatur gelassen und dann auf 50 abgekühlt. Nach Filtration und Lufttrocknung erhält man 5-[2-(N-Nitroso-3,4-dimethylphenylamino) äthyl]-2-methylpyridin als braunen Stoff mit einem Schmelzpunkt von 62-650C. Ein geringer Teil hiervon wird aus Hexan umkristallisiert und man erhält nun einen Schmelzpunkt von 69-700C.
Zu einer gerührten Lösung von 50 g 5-:[2-(N-Nitroso- -3,4-dimethylphenylamino)äthyl]-2-methylpyridin, 200 ml Essigsäure und 60 ml Wasser wird während eines Zeitraums von 1 1/2 Stunden 50 g Zinkstaub zugesetzt. Während der Zugabe des Zinks wird die Reaktionstemperatur mittels eines Eisbades unterhalb 100C gehalten. Nach der Zugabe wird das Gemisch noch je 1 Stunde bei 100C und 1 Stunde bei 400C gerührt. Hierauf werden 300 ml Wasser zugesetzt, das Reaktionsgemisch filtriert und der Filterkuchen mehrmals mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschwasser werden vereint und mit 6N Natriumhydroxidlösung stark alkalisch gemacht. Während der Zugabe des Alkalis wird zur Kontrolle der Neutralisationswärme Eis zugesetzt.
Die alkalische Mischung wird mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte durch Extraktion mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen.
Nach dem Trocknen der Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Trocknungsmittel abfiltriert. Der Äther wird nun abgedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 5-[2-(N-Ami no-3,4-dimethylphenylamino)äthyl]-2- methylpyridin mit einem Siedepunkt von 170-1880C bei 0,5 mm erhält.
Beispiel 6
Das Filtrat der Kristallisation von 1,3,4,5-Tetrahydro -2,8,9- trimethyl-5 - f2-(6-methyl-3-pyridyl)äthyU-2H-pyri- do[4,3-b]indol aus Äthylacetat gemäss Beispiel 5 wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand destilliert. Die bei 210-215 bei 0,2 rnm (7 g) siedende Fraktion wird aus Äthylacetat kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 111-1 170C. Nach Umkristallisation aus Heptan erhält man 1,3,4,5-Tetrahydro-2,7,8-trime thyl-5-[2-(6-methyl-3-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4g3-b]indol mit einem Schmelzpunkt von 116-1 170C. U.V. Man bei 228 mu; Kernresonanzspektroskopie zeigt 2 Paraprotonen am Benzolring.
Die Base wird in Äthanol gelöst und ein Überschuss an 6N alkoholischer Salzsäure hinzugegeben. Nach Zugabe von etwas Äther lässt man das Gemisch einen Tag im Kühlschrank stehen. Das Salz wird abfiltriert und getrocknet und man erhält l,3,4,5-Tetrahydro-2,7,8-trime- thyl-5-[2-(6-methyl-3 -pyridyl)äthyl-2H-pyridof4,3 -b]indoldihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 255-2560C.
Beispiel 7
Eine Lösung von 15 g 5-[2-(N-Amino-3-methylphe nylamino)äthyl]-2-methylpyridin, 10 g 1 -Methylpiperi- don-4 und 75 ml Benzol wird 8 Stunden am Rückfluss erhitzt, wobei 0,8 ml Wasser mittels eines Dean-Stark Abscheiders aus dem Gemisch entfernt wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem gerührten Rückstand werden vorsichtig und in kleinen Portionen (ca. 10 ml) 50 ml 7N alkoholischer Chlorwasserstoff zugesetzt. Nach der Zugabe wird das Gemisch eine weitere halbe Stunde unter Rühren am Rückfluss erhitzt und dann auf Eis gegossen. Der pH wird mit 6N Natriumhydroxidlösung über 10 gebracht und das Gemisch mit Äther extrahiert. Hierauf werden die Ätherextrakte durch Extraktion mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels wird der Äther von dem Filtrat abgedampft, der Rückstand destilliert und man erhält 1 ,3,4,5-Tetrahydro-2,7-dimethyl-5-[2-(6- -methyl-3-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol mit einem Siedepunkt von 1 90-2050C bei 0,1 mm. Das Destillat wird in Methanol gelöst und ein Überschuss an alkoholischem Chlorwasserstoff sowie etwas Äther wird zugesetzt. Das Gemisch wird filtriert, der Niederschlag getrocknet und man erhält 1,3,4,5-Tetrahydro-2,7-dimethyl -5-[2-(6-methyl-3-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol-di- hydrochloridmethanolat Nach zweimaligem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äthylacetat hat das Produkt einen Schmelzpunkt von 212-2140C.
U.V. A.maX bei 222 mu; ± 37500. Das Kernresonanzspektrum ist entsprechend und zeigt auch etwas Methanol von der Kristallisation.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-[2-(N-Ami- no - 3 - methylphenylamino)äthyl] - 2-methylpyridin kann wie folgt hergestellt werden:
Eine gerührte Mischung von 43 g m-Toluidin, 48 g 2-Methyl-5-vinylpyridin und 0,8 g Natrium wird 7 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches, unter Rühren, auf Raumtemperatur wird tropfenweise 60 ml Äthanol und 100 ml Wasser zugesetzt. Hierauf wird die Mischung einer 7stündigen Wasserdampfdestillation unterworfen, der Rückstand auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Äther extrahiert.
Die Ätherlösung wird durch Extraktion mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Trocknungsmittels und des Äthers wird der Rückstand destilliert und man erhält 5-[2-(m-Methylphenylamino)äthyl] - 2-methylpyridin mit einem Siedepunkt von 162-1740C bei 0,2 mm; N26D 1,5886.
Eine Lösung von 30 g Natriumnitrit in 100 ml Wasser wird während einer Stunde tropfenweise zu einer gekühlten (+ 100C) und gerührten Lösung von 66 g 5i[2- -(m-Methylphenylamino)äthyl] -2-methylpyridin, 410 ml 1N Salzsäure und 400 ml Äthanol zugesetzt. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch eine Stunde bei Eisbadtemperatur und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird ein Überschuss Natriumchlorid zugesetzt und das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert.
Nach dem Trocknen des Äthers über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Trocknungsmittel abfiltriert, das Filtrat auf einem Wasserbad und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und man erhält 542- - (N-Nitroso-3 -methylphenylamino)äthyl] -2-methylpyridin mit einem Schmelzpunkt von 58-600C. Ein geringer Teil hiervon wird aus Hexan umkristallisiert, doch der Schmelzpunkt bleibt bei 58-600C.
Zu einer gerührten und gekühlten Lösung von 69 g 5- L2-(N - Nitroso -3-methylphenylamino)äthyl]-2-methyl- pyridin, 300 ml Essigsäure und 69 ml Wasser werden in kleinen Portionen während 2 Stunden 80 g Zinkstaub zugesetzt. Während der Zugabe wird die Temperatur mittels eines Eissalzbades unterhalb 100C gehalten. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 0-100 und eine Stunde bei 35-40 gerührt. Hierauf werden 400 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch filtriert.
Der Filterkuchen wird mehrmals mit Wasser gewaschen.
Das Filtrat und die Waschwasser werden vereint und mit 6N Natriumhydroxidlösung stark alkalisch gemacht Während der Zugabe des Alkalis wird zur Kontrolle der Neutralisationswärme Eis zugesetzt. Die alkalische Mischung wird mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte durch Extraktion mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach dem Trocknen der Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Trocknungsmittel abfiltriert. Nach Abdampfung des Äthers erhält man -Amino-3-methylphenylamino)äthyl]-2-methylpyridin als viskoses Öl.
Beispiel 8
Eine gerührte Lösung von 15 g 5-[2-(N-Amino-m -chlorphenylamino)äthyl]-2-methylpyridin, 10 g 1 -Methyl- piperidon-4 und 50 ml Benzol wird 16 Stunden am Rückfluss erhitzt. Während dieser Zeit werden 0,9 ml Wasser mittels eines Dean-Stark-Abscheiders aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Das Reaktionsgemisch wird nun auf einem Wasserbad unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand werden 50 ml 6,1N alkoholische Salzsäure in kleinen Portionen zugesetzt, die Mischung eine weitere halbe Stunde unter Rühren am Rückfluss erhitzt und auf Eis gegossen. Der pH wird mit 6N Natriumhydroxidlösung über 10 gebracht und die alkalische Mischung mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden bis zur Neutralität durch Extraktion mit Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen der Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Trocknungsmittel abfiltriert und der Äther von der Lösung abgedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Äthylacetat und man erhält 7-Chlor- 1 ,3,4,5-tetrahydro -2- methyl-5-[2-(6-methyl-3-py- ridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol mit einem Schmelzpunkt von 124-1250C. Nach einer weiteren Kristallisation aus Äthylacetat hat die Base einen Schmelzpunkt von 126-1270C. U.V. lm,tx bei 234 ma, ± 37900; Kernresonanzspektrum bestätigt die Struktur.
Eine Lösung von 3 g der Base in Methanol wird bis zum Kongorotumschlag mit alkoholischer Salzsäure angesäuert, worauf noch etwas Äthylacetat zugesetzt wird.
Nach Abkühlung wird das Dihydrochlorid gesammelt, an der Luft getrocknet und man erhält 7-Chlor-1,3,4,5-tetra- hydro-2-methyl-5-'[2-(6-methyl-3-pyridyl)äthyl] - 2H -pyri do[4,3 - b]indol - dihydrochloridmonohydrat mit einem Schmelzpunkt von 254-2550C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-[2-(N-Amino- -m-chlorphenylamino)äthyl]-2-methylpyridin kann wie folgt hergestellt werden:
Eine gerührte Mischung von 64 g m-Chloranilin, 59,5 g 2-Methyl-5-vinylpyridin und 1,4 g Natrium wird auf einem Dampfbad 7 Stunden erhitzt. Man lässt die Mischung unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen und fügt 60 ml Äthanol und 100 ml Wasser hinzu. Die Mischung wird einer 7stündigen Wasserdampfdestillation unterworfen, der Rückstand auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden durch Extraktion mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Entfernen des Trocknungsmittels durch Filtration wird der Äther abgedampft und der Rückstand destilliert und man erhält 5-[2-(m-Chlorphenylamino) äthyl]-2-methylpyridin mit einem Siedepunkt von 1651730C bei 0,2 mm.
Eine Lösung von 24 g Natriumnitrit in 70 ml Wasser wird tropfenweise während einer Stunde zu einer gekühlten (+ 100C) und gerührten Lösung von 76 g 5--(m- -Chlorphenylamino)äthyl]-2-methylpyridin, 325 ml 1N Salzsäure und 300 ml Äthanol zugefügt. Nach der Zugabe wird die Mischung weitere 3 Stunden bei 100 gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung wird nun wieder unter Rühren abgekühlt und flitriert. Nach mehrmaligem Waschen des Niederschlages mit Wasser wird dieser 14 Stunden an der Luft getrocknet u. man erhält 5-t2- (N-Nitroso-m-chlorphenylamino)- äthyl]-2-methylpyridin mit einem Schmelzpunkt von 49520C.
In kleinen Portionen werden 95 g Zinkstaub während 2 Stunden einer gekühlten (unter 100C), gerührten Lösung von 89 g 5-[2-(N-Nitroso-m-chlorphenylamino) äthyl]-2-methylpyridin, 350 ml Eisessig und 90 ml Wasser zugesetzt. Nach dieser Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden bei einer Temperatur von 0-10 gerührt und hiernach eine weitere Stunde bei einer Temperatur zwischen 35 und 400. Nun werden 500 ml Wasser zugesetzt und das Reaktionsgemisch filtriert. Der Filterkuchen wird mehrmals mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschwasser werden vereint und mit 6N Natriumhydroxidlösung stark alkalisch gemacht. Das alkalische Gemisch wird mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte durch Extraktion mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen.
Nach dem Trocknen der Ätherextrakte über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Trocknungsmittel abfiltriert, der Äther auf einem Wasserbad abgedampft und man erhält 5--(N-Amino-m-chlorphenylamino)äthyl]-2- -methylpyridin.
Beispiel 9
Eine gerührte Lösung von 15,8 g 5-[2-(N-Amino-3,4 -dichlorphenylamino)äthyl]-2-methylpyridin, 8 g 1 -Me- thylpiperidon-4 und 70 ml Benzol wird unter Rückfluss erhitzt. Nach 11 Stunden am Rückfluss sind 0,7 ml Wasser mittels eines Dean-Stark-Abscheiders aus dem Gemisch entfernt und das Reaktionsgemisch wird auf einem Wasserbad unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem gerührten Rückstand werden 50 ml 7N alkoholische Salzsäure in kleinen Portionen (5 ml) zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch eine weitere halbe Stunde unter Rühren am Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und auf 200 g Eis gegossen. Die Mischung wird mit 6N Natriumhydroxid stark alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden durch Extraktion mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Entfernen des Trocknungsmittels und des Äthers kristallisiert der Rückstand aus Äthylacetat und man erhält 7,8-Dichlor- 1 ,3,4,5-tetrahydro-2-methyl-5-2- -(6- methyl -3- pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol mit einem Schmelzpunkt von 150-1520C; N.V. ) ax 238 my.
s 32500. Kernresonanzspektren zeigen 2 aromatische Paraprotonen (443 und 428 c.p.s.). Ein Teil wird zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert und der Schmelzpunkt steigt auf 151,5-1520C.
Die Base (3,8 g) wird in Methanol gelöst und ein leichter überschuss an 6N alkoholischer Salzsäure hinzugesetzt. Hierauf wird etwas Äther zugesetzt. Nach 24stündigem Kühlen auf 50C wird das Salz abfiltriert und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat und Methanol erhält man 7,8-Dichlor- 1 ,3,4,5-tetrahydro-2- -methyl-5-[2-(6-methyl-3-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3 -b] indol-dihydrochloridmethanolat mit einem Schmelzpunkt von 261-2620C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete SrC2-(N-Amino- -3,4-dichlorphenylamino) äthyl]-2-methylpyridin kann wie folgt hergestellt werden:
Eine gerührte Mischung von 35 g 3,4-Dichloranilin, 23 g 2-Methyl-5-vinylpyridin und 1 g Natrium wird auf einem Dampfbad 7 Stunden erhitzt. Man lässt die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen und fügt 60 ml Äthanol sowie 60 ml Wasser hinzu. Hierauf wird die Mischung einer Sstündigen Wasserdampfdestillation unterworfen, der Rückstand auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden durch Extraktion mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Abdampfen des Äthers wird der Rückstand aus Äthylacetat kristallisiert und man erhält 5-[2-(3,4-Dichlorphenylamino)äthyl]-2-methylpyridin mit einem Schmelzpunkt von 111-1120C.
Eine Lösung von 5 g Natriumnitrit in 40 ml Wasser wird tropfenweise während einer Stunde einer gekühlten (+ 100) und gerührten Lösung von 16 g 5-[2-(3,4-Di- chlorphenylamino)äthyl]-2-methylpyridin, 60 ml Äthanol und 65 ml 1N Salzsäure zugefügt. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Eisbadtemperatur und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Gemisch filtriert. Nach Trocknung an der Luft erhält man 5-t2-(N-Nitroso-3,4-dichlorphenylamino)äthyl]- -2-methylpyridin mit einem Schmelzpunkt von 66-680C.
25 g Zinkstaub werden zu einer gerührten und gekühlten Lösung von 20 g 5-[2-(N-Nitroso-3,4-dichlor phenylamino)äthyl]-2-methylpyridin, 80 ml Eisessig und 20 ml Wasser zugefügt. Während dieser Zugabe wird die Temperatur mittels eines Eissalzbades unterhalb 1 00C gehalten. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch eine weitere Stunde bei einer Temperatur von 0-10 und eine Stunde bei einer Temperatur von 35-400C gerührt.
Hierauf gibt man 200 ml Wasser hinzu, filtriert das Reaktionsgemisch und wäscht den Filterkuchen mehrmals mit Wasser. Das Filtrat und die Waschwasser werden vereint und mit 6N Natriumhydroxid stark alkalisch gemacht. Zur Kontrolle der Neutralisationswärme wird Eis zugegeben. Die alkalische Mischung wird mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte durch Extraktion mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach dem Trocknen der Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Trocknungsmittel abfiltriert. Nach Abdampfen des Äthers erhält man 5-[2-(N-Amino-3,4-dichlorphenylami- no)äthyl]-2-methylpyridin als viskoses Ö1.
Beispiel 10
Eine gerührte Lösung von 20 g 5-[2-(N-Amino-4 -chlor-3-methylphenylamino)äthyl]-2-methylpyridin, 20 g l-Methylpiperidon-4 und 100 ml Benzol wird am Rückfluss erhitzt. Nach 4 Stunden sind 1,2 ml Wasser mittels eines Dean-Stark-Abscheiders aus dem Reaktionsgemisch entfernt und die flüchtigen Bestandteile werden auf einem Wasserbad unter vermindertem Druck abgedampft.
Zu dem gerührten, warmen Rückstand werden 80 ml 6,1N äthanolische Salzsäure in kleinen Portionen zugesetzt. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch eine halbe Stunde unter Rühren am Rückfluss erhitzt, dann auf 400 abgekühlt, auf Eis gegossen und dann mit 6N Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Die in Freiheit gesetzte Base wird mit Äther extrahiert. Hier auf wird die Ätherschicht durch Extraktion mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Abdampfen des Äthers kristallisiert der Rückstand aus 130 ml Äthylacetat und man erhält die Base mit einem Schmelzpunkt von 136-1380C.
Nach einer zweiten Kristallisation aus Äthylacetat erhält man 8-Chlor- 1 ,3,4,5-tetrahydro - 2,7-dimethyl-5-[2-(6-methyl-3- -pyridyl)äthyl-2H-pyrido[4,3-b]indol mit einem Schmelzpunkt von 137,5-139,50C. U.V. lmax 236 m! E 40500; Kernresonanzspektren zeigen 2 Parabenzolprotonen.
Die Base (4 g) wird in wenig Methanol gelöst und ein geringer Überschuss an äthanolischer Salzsäure wird zugefügt. Nach Abkühlen, Filtration und Trocknung erhält man 8-Chlor- 1 ,3,4,5-tetrahydro-2,7-dimethyl-5-f2-(6-me- thyl-3-pyridyl)äthyl]-2H - pyrido[4,3-b]indol-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 268-2690C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-[2-(N-Amino - 4- chlor - 3- methylphenylamino)äthyl]- 2- methylpyridin kann wie folgt hergestellt werden:
Eine gerührte Mischung von 40 g 4-Chlor-3-methylanilin, 25 g 2-Methyl-5-vinylpyridin und 2 g Natrium wird 6 Stunden auf 100-1050C erhitzt. Man lässt nun das Reaktionsgemisch unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen und fügt 30 ml Äthanol sowie 80 ml Wasser hinzu. Die Mischung wird nun einer 7stündigen Wasserdampfdestillation unterworfen, der Rückstand auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Das Trocknungsmittel wird abfiltriert, der Äther abgedampft, der Rückstand destilliert und man erhält 5 -[2-(4-Chlor-3 -methylphenylamino)äthyl] -2-methylpyridin mit einem Siedepunkt von 195-2030C bei 0,12 mm; Schmelzpunkt 95-980C.
Eine Lösung von 8,6 g Natriumnitrit in 50 ml Wasser wird während 20 Minuten tropfenweise einer gerührten und gekühlten (+ 100C) Lösung von 30 g 5-f2-(4- Chlor - 3 - methylphenylamino)äthyl] - 2- methylpyridin,
120 ml 1N Salzsäure und 100 ml Äthanol zugesetzt. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden bei 0-50C gerührt und 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wird nun wiederum auf + 30 abgekühlt, filtriert, an der Luft getrocknet und man erhält 5-[2-(N-Nitroso-4-chlor-3-methylphenylamino)äthyl]-2-methylpyridin mit einem Schmelzpunkt von 80-820C.
Zu einer gerührten und mittels eines Eisbades unter 100 gekühlten Lösung von 30 g 5-[2-(N-Nitroso-4-chlor -3-methylphenylamino)äthyl] -2 - methylpyridin, 120 ml Eisessig und 30 ml Wasser gibt man während 11/2 Stunden in kleinen Portionen 45 g Zinkstaub hinzu. Nach der Zugabe des Zinks wird die Mischung 11/ Stunden bei 3-100C und 1 Stunde bei 35-400C gerührt. 300 ml Wasser werden zugesetzt und das Gemisch filtriert. Der Filterkuchen wird mehrmals mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschwasser werden vereint, worauf Eis und 6N Natriumhydroxidlösung zugefügt werden, bis die Mischung stark alkalisch ist. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte werden durch Extraktion mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen.
Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Trocknungsmittel abfiltriert, der Äther unter vermindertem Druck abgedampft und man erhält 5-f2-(N- -amino-4-chlor-3-methylphenylamino)äthyl]-2 - methylpyridin als dunkelbraunes viskoses Öl.
Beispiel 11
Eine gerührte Mischung von 10 g 5-'[2-(N-Amino-4- -chlor.2-methylphenylamino)äthyl]-2-methylpyridin, 10 g 1 -Methyl-piperidon-4 und 70 ml Benzol wird unter Rückfluss 18 Stunden erhitzt. Nach dieser Zeit sind 0,2 ml Wasser mittels eines Dean-Stark-Abscheiders aus dem Gemisch entfernt und das Reaktionsgemisch wird auf einem Wasserbad unter vermindertem Druck eingeengt.
Zu dem gerührten Rückstand werden 50 ml 6,1N alkoholische Salzsäure in kleinen Portionen (5 ml) zugesetzt.
Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch eine halbe Stunde unter Rühren am Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Eis gegossen. Der pH wird mittels 6N Natriumhydroxidlösung über 10 gebracht und das Gemisch mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden durch Extraktion mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration des Trocknungsmittels und Abdampfen des Äthers kristallisiert der Rückstand aus Äthylacetat und man erhält 8-Chlor-1,3,4,5-tetrahy dro-2,6-dimethyl-5-[2-(6-methyl-3-pyridyl)äthyl]-2H-pyri- do[4,3-b]indol mit einem Schmelzpunkt von 146-1510C.
Nach Umkristallisation aus Äthylacetat steigt der Schmp.
auf 149-1520C; U.V. Glmax 234 mA, ± 41000.
Die Base (2,5 g) wird in Methanol gelöst, dann setzt man einen geringen Überschuss alkoholische Salzsäure sowie etwas Äthylacetat hinzu. Nach Kühlen auf 50C während 24 Stunden wird das Hydrochlorid filtriert und getrocknet und man erhält 8-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro -2,6-dimethyl-5-f2-(6-methyl-3 - pyridyl)äthyl]-2H-pyrido [4,3-b].indol-dihydrochioridmonohydrat mit einem Smp.
von 179-1820C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-f2-(N-Amino- - 4. chlor -2 - methylphenylamino)äthyl] -2- methylpyridin kann wie folgt hergestellt werden:
Eine gerührte Mischung von 50 g 4-Chlor-2-methylanilin, 36 g 2-Methyl-5-vinylpyridin und 1 g Natrium wird 7 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Man lässt das Gemisch unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen und fügt 60 ml Äthanol und 50 ml Wasser dazu. Hierauf wird das Gemisch einer Sstündigen Wasserdampfdestillation unterworfen, der Rückstand auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Äther extrahiert. Die Ätherauszüge werden durch Extraktion mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach Filtration des Trocknungsmittels und Abdampfen des Äthers erhält man festes 5-[2-(4-Chlor-2-methylphenylamino)- äthyl] -2-methylpyridin.
Eine Lösung von 11 g Natriumnitrit in 50 ml Wasser wird während einer Stunde zu einer gerührten und auf 1 00C gekühlten Lösung von 37 g 5-'[2-(4-Chlor-2-methylphenylamino)äthyl]-2-methylpyridin, 150 ml Äthanol und 150 ml 1N Salzsäure zugesetzt. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei Eisbadtemperatur und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte durch Extraktion mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Abdampfen des Äthers erhält man 5-'[2-(N-Nftroso-4-chlor-2-methyi- phenylamino)äthyl]-2-methylpyridin.
Zu einer gekühlten und gerührten Lösung von 38,5 g 5- [2- (N - Nitroso-4-chlor-2-methylphenylamino)äthyl]-2.
-methylpyridin, 160 ml Essigsäure und 40 ml Wasser werden in kleinen Portionen während 2 Stunden 80 g Zinkstaub zugesetzt. Während der Zugabe wird die Temperatur mittels eines Eissalzbades unterhalb 100C gehalten.
Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 0-100C und eine Stunde bei 400C gerührt. Hierauf gibt man 500 ml Wasser dazu und filtriert das Gemisch. Der Filterkuchen wird mit Wasser mehrmals gewaschen. Das Filtrat und die Waschwasser werden zusammengegeben und mit 6N Natriumhydroxidlösung stark alkalisch gemacht. Die alkalische Mischung wird mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte durch Extraktion mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach dem Trocknen des Äthers über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Trocknungsmittel abfiltriert. Nach dem Abdampfen des Äthers erhält man 5-'[2-(N-Amino-4-chlor- -2.methylphenylamino)äthyl]-2-methylpyridin als ein viskoses ö1.
Beispiel 12
Eine gerührte Mischung von 10 g 5-'[2-(N-Amino-3- -chlor-4-methylphenylamino)äthyl]-2-methylpyridin, 10 g 1-Methylpiperidon-4 und 70 ml Benzol wird 4 Stunden am Rückfluss erhitzt. Während dieser Zeit werden 0,7 ml Wasser mittels eines Dean-Stark-Abscheiders aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Nach Entfernung der flüchtigen Bestandteile auf einem Wasserbad unter vermindertem Druck werden dem Rückstand 50 ml 6,1N alkoholische Salzsäure in kleinen Portionen zugesetzt. Nach der vollständigen Zugabe wird das Reaktionsgemisch unter Rühren eine weitere halbe Stunde am Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann auf Eis gegossen. Nun gibt man 6N Natriumhydroxidlösung dazu, bis das Gemisch stark alkalisch ist und extrahiert die in Freiheit gesetzte Base mit Äther.
Die Ätherlösung wird durch Extraktion mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen.
Nach dem Trocknen der Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Trocknungsmittel abfiltriert und der Äther auf einem Wasserbad entfernt. Der Rückstand wird mit Hexan behandelt und man erhält die Base mit einem Schmelzpunkt von 94-1040C. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Äthylacetat erhält man 7-Chlor - 1,3,4,5 - tetrahydro -2,8 - dimethyl - 5- [2-(6-methyl-3-pyri dyl)äthyl]-2H-pyridof4,3-b]indol mit einem Schmelzpunkt von 125-1270C. U.V. lmax 233 mF, ± 36100; Kernresonanzspektren zeigen 2 Parabenzolprotonen.
Die Base (1,4 g) wird in Methanol gelöst und Chlorwasserstoff wird durch die Lösung geleitet bis zum Kongorotumschlag. Nun gibt man etwas Äthylacetat dazu, kühlt ab, filtriert, trocknet und erhält 7-Chlor- 1,3,4,5- -tetrahydro-2,8-dimethyl-5-'[2-(6 - methyl-3-pyridyl)äthyl] -2H-pyrido[4,3-b]indol-dihydrochlorid mit einem Smp.
von 266-2670C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-[2-(N-Amino -3-chlor -4- methylphenylamino)äthyl] -2- methylpyridin kann wie folgt hergestellt werden:
Eine gerührte Mischung von 50 g 3-Chlor-4-methylanilin, 36 g 2-Methyl-5-vinylpyridin und 1 g Natrium wird 7 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Man lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und fügt 30 ml Äthanol sowie 60 ml Wasser dazu. Das erhaltene Gemisch wird einer 7stündigen Wasserdampfdestillation unterworfen, der Rückstand auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden durch Extraktion mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Abdampfen des Äthers erhält man 5 -[2-(3-Chlor-4-methylphenylamino)äthyl]-2-methylpyridin mit einem Schmelzpunkt von 104-1090C. Nach Umkri stallisation aus Hexan steigt der Schmelzpunkt auf 1141160C.
Eine Lösung von 22 g Natriumnitrit in 100 ml Wasser wird tropfenweise während einer Stunde zu einer gekühlten (+ 100C) Lösung von 74,1 g 5-f2-(3-Chlor-4-methyl- phenylamino)äthyl]-2-methylpyridin, 300 ml Äthanol und 300 ml 1N Salzsäure zugesetzt. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 5 Stunden zwischen 0 und 100C gerührt. Nach Filtration und Trocknung an der Luft erhält man 5-[2- (N-Nitroso-3 -chlor-4-methylphenylarnino) - äthyl]-2-methylpyridin mit einem Schmelzpunkt von 78810C.
85 g Zinkstaub werden in kleinen Portionen während l1/2 Stunden zu einer gekühlten Lösung (OOC) von 75 g 5- [2 - (N- Nitroso-3-chlor-4-methylphenylamino) äthyl]-2-methylpyridin, 300 ml Essigsäure und 75 ml Wasser zugesetzt. Während der Zugabe wird die Temperatur mittels eines Eissalzbades unterhalb 100C gehalten. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 0 und eine Stunde bei 400 gerührt. Man setzt 500 ml Wasser dazu und filtriert das Reaktionsgemisch. Der Filterkuchen wird mehrmals mit kaltem Wasser gewaschen.
Das Filtrat und die Waschwasser werden vereint und mit 6N Natriumhydroxidlösung stark alkalisch gemacht. Das alkalische Gemisch wird mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte durch Extraktion mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach dem Trocknen der Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Trocknungsmittel abfiltriert, der Äther auf einem Wasserbad abgedampft und man erhält 5-[2-(N-Amino-3-chlor-4-methyl- phenylamino)äthyl]-2-methylpyridin als viskoses ö1.
Beispiel 13
Eine gerührte Lösung von 13,5 g 5-[2-(N-Amino-3- -trifluormethylphenylamino)äthyl]-2-methylpyridin, 15 g l-Methylpiperidon-4 und 100 ml Benzol wird 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Während dieser Zeit werden 0,7 ml Wasser mittels eines Dean-Stark-Abscheiders aus dem Reaktionsgemisch entfernt. Das Gemisch wird auf einem Wasserbad unter vermindertem Druck eingeengt und man gibt unter Rühren in kleinen Portionen 70 ml 6,1N alkoholische Salzsäure hinzu. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch · Stunde unter Rühren am Rückfluss erhitzt und auf Eis gegossen. Der pH des Gemisches wird mit 6N Natriumhydroxid über 10 gebracht und die alkalische Lösung mit Äther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden durch Extraktion mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration des Trocknungsmittels und Abdampfen des Äthers verbleibt ein roher Rückstand, welcher nach Kristallisation aus Äthylacetat die Base mit einem Schmelzpunkt von 147-1500 ergibt. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat erhält man 1,3,4,5-Tetrahy- dro-2-methyl-5-[2-(6-methyl-3 -pyridyl)-äthyl] -7-trifluor- methyl-2H-pyrido [4,3 -b]indol mit einem Schmelzpunkt von 152-1530C. U.V. Ulmax 235 m, s 33500; Kernreso- nanzspektren zeigen 2 Ortho- und 1 Metabenzolproton.
Die Base (1,2 g) wird in Methanol gelöst und man gibt einen überschuss an alkoholischer Salzsäure dazu sowie etwas Äthylacetat. Nach 18stündiger Abkühlung wird das Salz abfiltriert und getrocknet und ergibt 1,3,4,5 -Tetrahydro-2-methyl-5-[2-(6-methyl -3 - pyridyl)äthyl] 7- -trifluormethyl-2H-pyrido,3 -b]indol-dihydrochiorid-mo- nohydrat mit einem Schmelzpunkt von 261-2630C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-[2-(N-Amino - 3 - trifluormethylphenylamino)äthyl] - 2 - methylpyridin kann wie folgt hergestellt werden:
Eine gerührte Mischung von 36,2 g 3-Trifluormethylanilin, 24 g 2-Methyl-5-vinylpyridin und 1 g Natrium wird 5 Stunden auf 1000 erhitzt (durch die anfängliche Reaktionswärme steigt die Temperatur für kurze Zeit auf 1450 an). Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur werden der Reaktionsmischung 60 ml Äthanol und 60 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird einer 7stündigen Wasserdampfdestillation unterworfen, der Rückstand durch Zugabe von Eis abgekühlt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden durch Extraktion mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen u. über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Abdampfen des Äthers erhält man 5-2-(3 -Trifluormethylphenylamino)äthyl]-2-methyl- pyridin als braunen Feststoff. Ein Teil hiervon wird aus Äthylacetat kristallisiert und zeigt einen Schmelzpunkt von 87-890C.
Eine Lösung von 5 g Natriumnitrit in 50 ml Wasser wird tropfenweise während einer Stunde einer gerührten und auf 100C gekühlten Lösung von 16 g 5-[2-(3-Tri- fluormethylphenylamino)äthyl] -2-methylpyridin, 50 ml Äthanol und 65 ml 1N Salzsäure zugesetzt. Nach der Zugabe wird das Gemisch 5 Stunden bei 0-100C gerührt.
Der Niederschlag wird abfiltriert, an der Luft getrocknet und man erhält 2-Methyl-5-[2-(N-nitroso-3-trifluorme- thylphenylamino)äthyl] -pyridin.
20 g Zinkstaub werden während 1% Stunden zu einer gerührten und mittels eines Salzbades unter 100C gekühlten Lösung von 15 g 5-12-(N-Nitroso-3-trifluorme- thylphenylamino)äthyl]-2-methylpyridin, 60 ml Eisessig und 15 ml Wasser zugesetzt. Nach der Zugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei 0-10 und eine weitere Stunde bei 35-400 gerührt. Man setzt 200 ml Wasser hinzu und filtriert die Mischung. Der Filterkuchen wird mehrmals mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und Waschwasser werden vereint und mit 6N Natriumhydroxidlösung stark alkalisch gemacht. Zur Konstanthaltung der Temperatur wird Eis zugesetzt. Die in Freiheit gesetzte Base wird mit Äther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden durch Extraktion mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration des Trocknungsmittels und Abdampfen des Äthers erhält man 5-t2-(N-Amino-3 -trifluormethylphenylamino) - äthyl] -2-methylpyridin.
Beispiel 14
Eine gerührte Lösung von 10 g 5--(N-Amino-4-me- thylphenylamino)äthyl] -2-methylpyridin, 10 g 1-Benzyl- piperidon-4 und 70 ml Benzol wird 17 Stunden am Rückfluss erhitzt. Während dieser Zeit werden 0,6 ml Wasser mittels eines Dean-Stark-Abscheiders aus dem Gemisch entfernt. Das Benzol wird unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abgedampft und dem Rückstand werden 50 ml 6,1N alkoholische Salzsäure in kleinen Portionen zugesetzt. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch eine halbe Stunde unter Rühren am Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Eis gegossen. Das Gemisch wird durch Zugabe von 6N Natriumhydroxid stark alkalisch gemacht und die in Freiheit gesetzte Base mit Äther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden durch Extraktion mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach dem Trocknen der Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Trocknungsmittel abfiltriert und der Äther auf einem Wasserbad abgedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und mit einem Überschuss an alkoholischer Salzsäure versetzt. Nun setzt man etwas Äthylacetat hinzu, kühlt ab, filtriert, trocknet und erhält das Salz mit einem Schmelzpunkt von 232-2340C. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat und Methanol erhält man 2-Benzyl-8 - methyl - 1,3,4,5- tetrahydro-5 - [2 - (6- methyl -3 -pyridyl) äthyl]-2H-pyrido,[4,3-b]indoldihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 246-2470C.
U.V. RimoaPr H 235 m, ± 34500.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-[2-(N-Amino -4-methylphenylamino)äthyl]-2-methylpyridin kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Mischung von 128,5 g p-Toluidin, 72 g 2-Methyl-5-vinylpyridin und 2,8 g Natrium wird unter Rühren auf einem Dampfbad erhitzt. Nach 5 Stunden lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und setzt 30 ml Äthanol und 30 ml Wasser tropfenweise dazu. Das Gemisch wird einer 7stündigen Wasserdampfdestillation unterworfen, der Rückstand auf Raumtemperatur abgekühlt und dreimal mit je 300 ml Äther extrahiert Die Ätherextrakte werden vereint und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach dem Trocknen der Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Trocknungsmittel abfiltriert.
Nach Entfernen des Äthers wird der Rückstand unter vermindertem Druck mit einem Siedepunkt von 176-1800C bei 0,5 mm destilliert. Das Destillat kristallisiert im Auffangkolben und man erhält 2-Methyl-5-(2-p-tolylaminoäthyl)pyridin mit einem Smp.
von 64-650C.
Einer Lösung von 440 ml 1N Salzsäure und 400 ml Äthanol werden 100 g 2-Methyl-5-(p-tolylaminoäthyl3- -pyridin zugesetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Lösung gerührt (ca. · Stunde), dann auf + 80C abgekühlt. Eine Lösung von 31 g Natriumnitrit in 200 ml Wasser wird unter Rühren tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur mittels eines Eisbades um 50C gehalten wird. Nach dieser Zugabe lässt man die Temperatur des Reaktionsgemisches langsam unter Rühren auf Raumtemperatur ansteigen. Die Mischung wird nun wieder in einem Eisbad abgekühlt und dann filtriert.
Der Filterkuchen wird mehrmals mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet und ergibt 2 - Methyl-5-(N-nitroso-2-p-tolylaminoäthyl)pyridin mit einem Schmelzpunkt von 75-770C.
Einer gerührten Lösung von 92 g 2-Methyl-5-(N-ni troso-2-p-tolylaminoäthyl)pyridin in 400 ml Eisessig und
120 ml Wasser werden während 4 Stunden 180 g Zinkstaub zugesetzt. Während der Zugabe wird die Reaktionstemperatur mittels eines Eissalzbades zwischen 5 und 100C gehalten. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 40 und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert und der Filterkuchen mehrmals mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschwasser werden vereint und mit 6N Natriumhydroxidlösung stark alkalisch gemacht. Während der Zugabe des Alkalis wird die Temperatur durch Zugabe von Eis unter 100C gehalten. Die alkalische Mischung wird viermal mit je 300 ml Äther extrahiert und die Ätherextrakte durch Extraktion mit kaltem Wasser (4 X 100 ml) gewaschen.
Nach dem Trocknen der Ätherextrakte über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Trocknungsmittel abfiltriert. Der Äther wird auf einem Wasserbad von der Lösung abgedampft und der Rückstand im Vakuum bei einem Siedeintervall von 167-1720C bei 0,5 mm destilliert. Während der Destillation kristallisiert die Base im Auffangkolben und man erhält 2-Methyl-5-(N-amino-2-p-tolylaminoäthyl)pyridin mit einem Schmelzpunkt von 55-600C.
Beispiel 15
Ein Gemisch von 5 g 2-Benzyl-8-methyl-1,3,4,5-tetra- hydro-5-[2- (6-methyl -3- pyridyl)äthyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol-dihydrochlorid, 2,5 g 1 < )%-Palladiumkohlekatalysa- tor und 140 ml Methanol wird in einen Parr-Hydrierapparat gegeben. Nach 3·stündigem Schütteln bei 550 unter einer Wasserstoffatmosphäre (Anfangsdruck 3,7 atm.) ist etwas mehr als die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Die Reaktion wird abgebrochen und der Katalysator von dem Gemisch abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol kristallisiert u. man erhält 1,3,4,5-Tetrahydro - 8-methyl- 5- [2-(6-methyl-3-pyridyl)äthyl]-2H-pyrido [4,3-b]indoldihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 259-261 0C. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol hat das Produkt einen Schmelzpunkt von 268-269 . U.V. );imoaPxr H
224-225 mF, E 35500.
Beispiel 16
In zu Beispiel 13 analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 5-[2-(N-Amino-4-trifluormethylphenylamino)äthyl]-2-methylpyridin mit 1 -Methyl-piperidon-4 das 1,3,4,5- Tetrahydro-2-methyl -5-[2-(6-methyl-3-pyridyl) -äthyl]-8-trifluormethyl-2H-pyridot4,3-b]indol.