NO123950B

NO123950B -

Info

Publication number: NO123950B
Application number: NO168102A
Authority: NO
Inventors: L Berger; A J Corraz
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1966-05-12
Filing date: 1967-05-11
Publication date: 1972-02-07
Also published as: YU94367A; CH494234A; BE698183A; FI48093B; ES340412A1; GB1173999A; NL6706671A; DE1695187A1; DK123655B; SE342231B; FI48093C; GB1173997A; GB1173998A; US3409628A; FR7024M; IL27956A; FR1522686A

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridoindolderivater.

Nærværende oppfinnelse vedrbrer en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente, terapeutisk aktive, pyridoindolderivater med den generelle formel hvor R^betegner metyl, eller hydrogen eller metyl, hvis Rg er metyl,

R2hydrogen eller metyl og

Rg, R^, Rg og-Rg uavhengig av hverandre betyr hydrogen, brom, klor eller metyl, idet minst en av restene. R&, R^, Rg eller Rg er forskjellig fra hydrogen, og når R2er metyl, betyr Rg hydrogen, klor eller brom$ og hvis R2betyr metyl og enten R^og Rg betyr metyl og R&og R^hydrogen, eller R1 og R^metyl og Rfi og Rg hydrogen, eller R^metyl og R^klor og R^og Rg hydrogen, kan Rg også være metyl;

og hvis R2betyr metyl, R&, R^og Rg hydrogen og

Rg klor, kan R^ også være hydrogen,

såvel som deres syreaddisjonssalter.

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen karakteriseres ved at man kondenserer en forbindelse med den generelle formel hvor R^, Rg, R^, RQog Rg har foran angitte

betydning,

med et piperidon med den generelle formel

hvor R2har foran angitte betydning,

og omdanner en således erholdt base til et syreaddisjonssalt.

Kondensasjonen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av et inert organisk opplosningsmiddel, f.eks. benzen og lignende. Den mengdemessige del av reaksjonskomponentene ved kondensasjonen er ikke utslagsgivende, dog anvendes hensiktsmessig piperidonet i overskudd. Kondensasjonen gjennomføres hensiktsmessig ved oket temperatur, fortrinnsvis ved en temperatur mellom romtemperatur og kokepunktet for reaksjonsblandingen. Selv om man også kan arbeide ved hoyere eller lavere temperatur, ligger det foretrukne temperaturintervall mellom ca. 20 - 150°C.

De etter fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen fremstilte forbindelser med formel I, hvor Rg betyr brom eller klor, eller forbindelser, hvor Rg og R^uavhengig av hverandre betyr brom, klor, en metyl- eller trifluormetylgruppe, danner en foretruk- ken gruppe. Spesielt foretrukne etter fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen fremstilte forbindelser er de forbindelser med formel I, hvor Rg betyr brom eller klor, Rg, R^og Rg hver hydrogen og R^ og R^ har foran angitte betydning. -

De ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen anvendte N-amino-N-arylaminoetylpyridinderivater} hvor. minst en av restene Rg, R^, Rg eller Rg er forskjellig fra hydrogen, er nye forbindelser. De fremstilles hensiktsmessig ved reduksjon av de tilsvarende N-nitrosaminer med den generelle formel

hvor R^, Rg, R^, Rg og Rg har den samme betydning som i formel I.

Reduksjonen kan gjennomfores etter en av de for reduksjonen av nitroso- til aminogrupper vanlige metoder, fortrinnsvis ved hjelp av et mildt reduksjonsmiddel, som f.eks. sink. Reduksjonen finner hensiktsmessig sted.i nærvær av en vandig syre under romtemperatur, fortrinnsvis mellom-0 og 20°C.

N-nitrosaminene med formel IV, hvor minst en av restene Rg, R^, Rg eller Rg er forskjellig fra hydrogen, er likeledes nye produkter. De fremstilles hensiktsmessig ved nitrosering av de tilsvarende N-arylaminoetylpyridinderiyater med den generelle formel

hvor R^,Rg, R^, Rg og Rg har den samme betydning som i formel I. Nitroseringen gjennomfores hensiktsmessig ved hjelp av salpe-tersyrling, hvilen man fortrinnsvis fremstiller in situ fra saltsyre og natriumnitrit. Reaksjonen gjennomfores hensiktsmessig i nærvær av et inert organisk opplosningsmiddel, f.eks. lavere alkohol, og fortrinnsvis ved en lavere temperatur, dvs. ved en temperatur mellom 0 og 25°C. Mellomproduktene med formel V, hvor minst en av restene Rg, R^, Rg eller Rg er forskjellig fra hydrogen, er likeledes nye forbindelser. De kan hensiktsmessig fremstilles ved kondensa-sjon av anilinderivater med den generelle formel

hvor Rg, R^, Rg og Rg har den samme betydning som

i formel I,

og vinylpyridinderivater med den generelle formel

"hvor har den samme betydning som i formel I.

Kondensasjonen gjennomfores under vannfrie betingelser, hvorved natrium anvendes som kondenserende middel. Kondensasjons-reaksjonen kan gjennomfores i fravær av ét opplosningsmiddel eller, hvis onsket, i nærvær av et vannfritt, inert organisk opplosningsmiddel. Reaksjonen gjennomfores hensiktsmessig ved oket temperatur, fortrinnsvis mellom ca. 20 og ca. 100°C, hvorved også hoyere eller lavere temperaturer er mulig.

Forbindelsene med formel I kan overfores ved hjelp av egnede organiske og uorganiske syrer til de tilsvarende syreaddisjonssalter. Egnede organiske syrer er f.eks. maleinsyre, fumarsyre, askorbinsyre, vinsyre, salicylsyre, ravsyre, sitron-syre og lignende. Egnede uorganiske syrer er f.eks. halogen-hydrogensyrene, dvs. saltsyre og bromhydrogensyre, svovelsyre, sulfaminsyre, fosforsyre og lignende. Syreaddisjonssaltene fremstilles etter de vanlige for fremstillingen av slike salter kjente metoder.

De etter fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen fremstilte slutt-produkter, dvs. forbindelsene med den generelle formel I, oppviser antihistamin- og antiallergiske virkninger. De er spesielt verdifulle på grunn av deres sterke antihistaminvirk-ning med liten eller slett ingen sedativ eller hypnotisk effekt. I særdeleshet har forbindelsen, 8-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2-metyl-5-[2-(6-metyl-3-pyridyl)etyl]-2H-pyrido [4,3-b]indol, i dyreforsbk vist sterke antihistamin-egenskaper ved en meget lavere dosering enn den dosering som er nodvendig ved de vanlige sammenligningsantihistaminer. Dessuten er denne forbindelse et virksomt antihistaminmiddel uten sedative bivirkninger ved doseringer, ved hvilke de tidligere disponible antihistaminer viste merkbare sedative bivirkninger. De etter fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen erholdte forbindelser, spesielt 8-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2-metyl-5-[2-(6-metyl-3-pyridyl) etyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol forebygger et anafylaktisk sjokk.

De forbindelser som oppnås ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen er dessuten de av Kost et al., in ZhurnalObshchei Khimii 32, [6], 2030-36 (1962) beskrevne pyridoindoler vesentlig over-legne med hensyn til deres antihistamin-virkning.

Fremgangsmåteproduktene kan finne anvendelse som legemidler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater, hvilke inneholder de eller deres salter i blanding med et for den enterale, perkutane eller parenterale administrasjon egnet farmasøytisk, organisk eller uorganisk inert bæremateriale, som f.eks. vann, gelatin, gummi arabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstea-rat, talkum, vegetabilske oljer, polyalkylenglykoler, vaselin osv., hvorved den orale administrasjon er foretrukket. De farmasoytiske preparatene kan foreligge i fast form, f.eks.

som tabletter, dragéer, suppositorier, kapsler; i halvfast form, f.eks. som salver; eller i flytende form, f.eks. som opplosninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og henh. eller inneholder hjelpestoffer, som kon-serverings-, stabiliserings-, fuktnings- eller emulgermidler, salter til forandring av det osmotiske trykk eller puffer. De kan også inneholde ennå andre terapeutisk verdifulle stoffer.

I sin anvendelse som antihistaminer administreres de etter fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen erholdte forbindelser i doseringer mellom 2 og 50 mg pr. dag, vanligvis oralt. Hos dyr forhindrer doseringer mellom 0,175 og 1 mg/kg i det ves-entlige histamineffekten. Fortrinnsvis administreres de etter fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen erholdte forbindelser i doser, som ligger mellom 8 og 12 mg pr. pasient og pr. dag, vanligvis i små doser på ca. 4 mg, i intervaller på hver 1 time eller mer. Mer eller mindre hyppige, storre eller mindre doser er naturligvis mulig, avhengig av pasientens behov og det individuelle krav.

EKSEMPEL 1

En opplosning av 70 g (0,278 mol) 2-metyl-5-(N-amino-2-p-klorfenylaminoetyD-pyridin, 38 g (0,336 mol) 1-metyl-piperidon-4 og 350 ml benzen oppvarmes i en 1 liter trehaiskolbe, forsynt med omrorer, tilbakeldpskjoler, Dean-Stark utskiller og dråpetrakt, i 24 timer under tilbakelop. I lopet av denne tid fjernes fra reaksjonsblandingen ca. 4,6 ml vann.. Tilbakelopskjoleren og Dean-Stark utskilleren tas bort fra kolben og erstattes med en anordning for en vakuumdestillasjon. Etter at de flyktige bestanddelene fjernes fra vannbadet under forminsket trykk, erstattes destillasjonsanordningen igjen med tilbakelopskjoleren. Til den omrorte, varme rest tilsettes i lopet av en 1/4 time porsjonsvis 280 ml 5,3-n alkoholisk saltsyre. Etter denne tilsetning oppvarmes reaksjonsblandingen ennå i en 1/2 time under tilbakelop, avkjoles så til romtemperatur og helles på 500 g is. Deretter gjores blandingen sterkt alkalisk med 6-n natriumhydroksydopplosning. Basen som skil-ler seg ut, ekstraheres fire ganger hver gang med 400 ml eter, hvorpå eterekstraktene forenes og vaskes ved fire gangers ekstraksjon hver gang med 200 ml vann. Etter torkingen av eteropplosningen og fjerningen av torkemidlet ved filtrering avdestilleres eteren under forminsket trykk på et vannbad fra oppløsningen. Resten krystalliseres fra i30 ml etylacetat og man oppnår 62 g av et nesten hvitt produkt med et smeltepunkt på 113 - 114°C. Etter omkfystallisasjon av basen fra 130 ml etylacetat oppnår man 8-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2-metyl-5-[2-(6-metyl-3-pyridyl)-etyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol med et smeltepunkt på 114,5 - 115,5°C. 55 g av den rene base opploses i 75 ml metanol under lett oppvarmning. Deretter tilsettes en mettet opplosning av klorhydrogén i metanol forsiktig inntil kongorod forandring. Blandingen stilles nå i noen timer i et isbad, filtreres og torkes i 24 timer under hoyvakuum over P2°5' °9 m^n°PPnår 8-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2-metyl-5-[2-(6-metyl-3-pyridyl)-etyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol-dihydroklorid med et smeltepunkt på 260 - 265°C.

50 g av dihydrokloridét renses ved omkrystallisasjon fra 1200 ml etanol og 200 ml eter. Det rene salt torkes i 48 timer

i hoyvakuum ved 60° over & 2®s og smelter ved 264 - 266°C.

Det som utgangsmateriale anvendte 2-metyl-5-(N-amino-2-p-klor-f enylaminoétyl) -pyridin kan fremstilles på folgende måte: En blanding av 192 g (1,5 mol) p-kloranilin, 178,5 g <1,5 mol) 2-metyl-5-vinylpyridin (torket over vannfritt kaliumhydroksyd) og ,4,2 g (0,18 mol) natrium tilsettes i en 2 liter trehaiskolbe, som er forsynt med omrorer, termometer, tilbakelopskjoler og gassinnledningsmunnstykke. Reaksjonskaret gjennomstrommes under tilsetning av reagenser med torr nitrogen og i lopet av den totale reaksjon holdes blandingen under en nitrogenatmos-fære. Blandingen oppvarmes under omroring på et dampbad. Etter 7 timer avkjoles reaksjonsblandingen til romtemperatur, og man tilforer dråpevis og under omroring 30 ml etanol og 30 ml vann. Blandingen underkastes en 7 timers vanndampdestillasjon, resten avkjoles til romtemperatur og ekstraheres tre ganger hver gang med 400 ml eter. Eterekstraktene vaskes med vann inntil de er noytrale. Etter torring av eteropplosningen over vannfritt natriumsulfat (24 timer) frafiltreres torringsmidiet. Etter avdampning av eteren destilleres resten under forminsket trykk, og man oppnår et destillat med et kokepunkt på 203 - 206°C ved 0,3 mm. Destillatet utkrystalli-seres i samlerkolben, og man oppnår 5-<2^p-klorfenylamino-étyl) - 2-metylpyridin med et smeltepunkt på 84 - 85°C (fra heptan).

Til en opplosning av 1 liter l-n saltsyre og 1 liter etanol i en 3 liter trehaiskolbe, forsynt med omrorer, termometer og dråpetrakt, tilsettes 220 g (0,89 mol) 2-metyl-5-(2-p-klor-fenylaminoétyl)-pyridin, fremstilt som ovenfor beskrevet. Blandingen omrores ved romtemperatur inntil fullstendig opplosning (ca. 1/2 time) og avkjoles så ved hjelp av et isbad til +5°C. En opplosning av 72 g (1,04 mol) natriumnitrit i 500 ml vann tilfores dråpevis og under omroring, hvorved temperaturen holdes ved 5°C ved hjelp av et isbad. Tilsetningen strekker seg over ca. 3 timer. Etter tilsetning lar man reaksjonsblandingen oppvarmes langsomt, i lopet av et tidsrom på 3 timer, til romtemperatur og står natten over ved romtemperatur. Blandingen avkjoles igjen i 3 timer til isbadtemperatur og filtreres så. Filterkaken vaskes flere ganger med kaldt vann og torkes på en poros plate i 48 timer i luft. Man oppnår 2-metyl-5-(N-nitroso-2-p-klorfenylaminoétyl)-pyridin med et smeltepunkt på 96 - 97°C.

Til en omrort opplosning av 232 g (0,84 mol) 2-metyl-5-(N-nitroso-2-p-klorfenylaminoétyl)-pyridin, fremstilt som ovenfor beskrevet, i 1 liter iseddik og 300 ml vann i én 3 liter trehaiskolbe forsynt med omrorer og termometer, tilsettes 400 g sinkstov i lopet av et tidsrom på 4 timer. I lopet av tilsetningen av sinkstovet holdes temperaturen mellom +5 og +10°C ved hjelp av et issaltbad. Etter fullstendig tilsetning omrores reaksjonsblandingen ytterligere 1 time ved +5°C, hvorpå man lar temperaturen stige under konstant omroring og i lopet av et tidsrom på 3 timer inntil romtemperatur. Reaksjonsblandingen omrores deretter ved 35°C i ytterligere 1 time, 1 liter kaldt vann tilfores, og blandingen filtreres. Filterkaken vaskes flere ganger med vann. Filtratet og vaskevannet tilsettes sammen og gjores sterkt alkalisk med 6-n riatriumhydrok-sydopplosning (inntil opplosning av sinkoksyd). I lopet av tilsetningen av alkali holdes temperaturen ved tilsetning av is under 10°C. Den alkaliske blanding ekstraheres tre ganger hver gang med 800 ml eter, hvorpå eterekstraktene vaskes med kaldt vann (5 x 200 ml), ved ekst r aks jon. Etter torking av eterekstraktene over vannfritt natriumsulfat filtreres torkemidlet fra. Eteren dampes av på et vannbad fra oppløsningen, og resten destilleres under hoyvakuum, og man oppnår 2-metyl-5-(N-amino-2-p-klorfenylaminoétyl)-pyridin med et kokepunkt på 214 - 220°C ved 0,9 mm.

EKSEMPEL 2

En opplosning av 13 g 3-(N-amino-2-p-klorfenylaminoétyl)-pyri-din, 7 g l-metylpiperidoh-4 og 50 ml benzen oppvarmes i 18 timer under tilbakelop/ I lopet av denne tid fjernes 0,7 ml vann ved hjelp av en Dean-Stårk utskiller fra reaksjonsblandingen. Etter at de flyktige bestanddelene blir fjernet på ét vannbad under forminsket trykk, tilsettes 50 ml 7-n etanolisk saltsyre i små porsjoner til den varmt oarrorte rest. Etter tilsetningen oppvarmes reaksjonsblandingen ytterligere 1/2 time under tilbakelop og helles på is. Blandingen gjores alkalisk med 6-n natriumhydrbksydbpplosning og den frisatte base ekstraheres med eter. Eteropplosningen vaskes ved ekstraksjon med vann bg torkes over vannfritt natriumsulfat. Etter fjerningen av tbrremidlet og eteren krystalliseres resten fra etylacetat, og man oppnår 8-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2-metyl-5-[2-(3-pyridyl)etyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol med et smeltepunkt på 130 132°C. 7 g rent 8-klor-l,3,4,5-tétrahydro-2-metyl-5-[2-(3-pyridyl)-etyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol opplbses i 20 ml etanol og etanolisk klorhydrogen tilsettes inntil kbngorbd forandring. Etter tilsetning av noe eter filtreres det dannede bunnfall fra, torkes,bg man oppnår dihydrokloridet med ét smeltepunkt på 254 - 255°C. En del derav omkrystalliseres fra etylacetat og metanol, og man oppnår et smeltepunkt på 255 256°C.

Det som utgangsmateriale anvendte 3-(N-amino-2-p-klorfenyl-aminoétyl ) -pyridin kan fremstilles på fblgende måte: En omrbrt blanding av 25,5 g p-kloranilin, 22 g 3-vinylpyridin og 0,5 g natrium oppvarmes i 7 timer på et dampbad, og blandingen står til henstand natten over ved romtemperatur. Blandingen underkastes nå en 5 timers vanndampdestillasjon, det som går over avkjoles til romtemperatur og ekstraheres méd eter. Eterekstraktene vaskes med vann og torkes over vannfritt natriumsulfat. Etter frafiltreringen av tbrremidlet fjernes eteren på et vannbad. Resten krystalliseres fra etylacetat, man oppnår 3-(2-p-klorfenylaminoétyl)-pyridin med et smeltepunkt på 86 - 87°.

Til en omrbrt, til 10°C avkjblt opplosning av 15 g 3-(2-p-klorf enylaminoétyl) -pyridin, fremstilt som beskrevet ovenfor, i 70 ml l-n saltsyre og 70 ml etanol tilsettes i lopet av et tidsrom på 2 timer én opplosning av 5 g natriumnitrit i 30 ml vann. Under denne tilsetningen holdes temperaturen under 10°C. I lopet av en tid på 3 timer omrores blandingen uten avkjoling, avkjoles så til 2°C. Blandingen filtreres, vaskes med vann og torkes over vannfritt natriumsulfat. Etter fjerningen av torremidlet og eteren oppnår man 3-(N-nitroso-2-p-klorfenylamino-étyl) -pyridin med et smeltepunkt på 87 — 88°C.

Til en avkjolt og omrort opplosning av 15,7 g 3-(N-nitroso-2-p-klorfenylaminoétyl)-pyridin, fremstilt som beskrevet ovenfor, 60 ml iseddik og 18 ml vann tilsettes i lopet av et tidsrom på 2 timer 20 g sinkstov. Under tilsetningen av sink holdes temperaturen ved hjelp av et isbad under 10°C og etter tilsetningen omrores reaksjonsblandingen i 2 timer uten avkjoling. Reaksjonsblandingen omrores deretter ytterligere i 1 time ved 37°C, hvorpå 200 ml vann tilsettes. Blandingen filtreres, og filterkaken vaskes flere ganger med vann. Filtratet og vaskevannet fores sammen og gjores sterkt alkalisk med 6-n natriumhydroksyd. Under noytralisasjonen tilsettes is til temperaturkontrollen. Den alkaliske blanding ekstraheres med eter, og eteropplosningen ekstraheres inntil noytralitet med vann. Eteropplosningen torkes nå over vannfritt natriumsulfat, torremidlet filtreres fra, eteren avdestilleres, og man oppnår 3-(N-amino-2-p-klorfenylaminoétyl)-pyridin.

EKSEMPEL 3

En opplosning av 34 g rå 5-(N-amino-2-p-bromfenylaminoétyl)- 2-metyl-pyridin, 100 ml benzen og 14 g l-metyl-piperidon-4 oppvarmes i 24 timer under tilbakelop. I lopet av denne tid fjernes 2,1 ml vann ved hjelp av én Dean-Stark vannavskiller fra reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen konsentreres nå på et vannbad under forminsket trykk. Til den omrorte varme rest tilsettes i små porsjoner 75 ml 6,l-n etanolisk saltsyre. Etter denne tilsetning oppvarmes reaksjonsblandingen ennå en 1/2 time under tilbakelop, avkjoles så til romtemperatur og helles på is. Blandingen gjores alkalisk med 6-n natriumhydroksydopplosning og ekstraheres med eter. Eterekstraktene vaskes ved ekstraksjon med vann og torkes over natriumsulfat. Etter fjerning av torremidlet og eteren krystalliseres resten fra etylacetat, og man oppnår 8-brom-l,3,4,5-tetrahydro-2-metyl-5-[2-(6-metyl-3-pyrldyljetyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol med et smeltepunkt på 110 - li3°C. Etter omkrystallisasjon fra etylacetat har produktet et smeltepunkt på 112 - 113°C.

9,2 g av den rene base opploses i noe etanol og tilsettes et lett overskudd av alkoholisk klorhydrogen (kongorbd forandring). Bunnfallet filtreres og torkes., og man oppnår dihydrokloridet

som salt med et smeltepunkt på 262 - 263^C.

Det som.utgangsmateriale anvendte 5-(N-amino-2-p-bromfenyl-aminoétyl) - 2-metylpyridin kan fremstilles på fblgende måte: En blanding av 43 g (0,25 mol) p-bromanilin, 30 g (0,252 mol) 2-metyl-5-vinylpyridin og 1 g (0,044 mol.) natrium oppvarmes under omroring på et dampbad. Etter 7 timer lar man reaksjonsblandingen langsomt avkjole til romtemperatur og tilsetter dråpevis og under omroring 30 ml etanol såvel som 30 ml vann. Blandingen underkastes en 5 timers vanndampdestillasjon.

Etter avkjoling til romtemperatur ekstraheres resten med eter. Eterekstraktene forenes og vaskes ved ekstraksjon med vann

inntil noytralitet. Eteropplosningen torkes over vannfritt natriumsulf at., torremidlet filtreres fra og eteren fjernes på

et dampbad. Etter fjerningen av eteren destilleres resten under forminsket trykk, og man oppnår et destillat med et kokepunkt på 195 - 204°C ved 0,6 mm. Destillatet krystalli-

seres i samlekolben, og man oppnår 5-(2-p-bromfenylaminoétyl)-2-metylpyridin med et smeltepunkt på 82 - 83,5°C (fra etyl-

acetat) .

En opplosning av 9 g (0,13 mol) natriuranitrit i 50 ml vann tilsettes dråpevis under, omroring og i lopet av et tidsrom på

1 1/2 time en opplosning av 32 g (0,11 mol) 5-(2-p-bromfenyl-

. aminoetyl)-2-metylpyridin, fremstilt som beskrevet ovenfor, i

120 ml l-n saltsyre og 100 ml etanol. I lopet av tilsetningen holdes temperaturen for blandingen ved hjelp av et isbad under 10°. Etter tilsetningen lar man temperaturen stige under omroring til romtemperaturi Reaksjonsblandingen holdes natten

over ved romtemperatur og avkjoles déretter til 5°C. Etter filtrering og torring oppnår man 2-metyl-5-(N-nitroso-2-p-bromf enylaminoétyl)-pyridin med et smeltepunkt på 89 - 91°C.

Til en omrort opplosning av 42 g 2-metyl-5-(N-nitroso-2-p-bromf enylaminoétyl)-pyridin, fremstilt som beskrevet ovenfor,

i 160 ml iseddik og 49 ml vann tilsettes i lopet av et tidsrom på 2 timer 60 g sinkstov. I lopet av tilsetningen av sinkstovet holdés reaksjonstemperaturen ved hjelp av et isbad under 10°C. Reaksjonsblandingen omrores ennå i 2 timer uten avkjoling inntil sinktilsetningen er ferdig, hvorpå reaksjonsblandingen omrores ytterligere il time ved 35°C. 300 ml kaldt vann tilsettes, og blandingen filtreres. Filterkaken vaskes flere ganger med vann. Filtratet og vaskevannet tilsettes sammen og gjores sterkt alkalisk med 6-n natriumhydroksydopplosning. Under tilsetningen av alkalien tilsettes is for å holde noytralisasjonsvarmen liten. Den alkaliske blanding

ekstraheres med eter, hvorpå eterekstraktene vaskes ved ekstraksjon med vann inntil noytralitet. Eteropplosningen torkes over vannfritt natriumsulfat, hvorpå torremidlet filtreres fra. Eteren fjernes på et dampbad, og man oppnår 5-(N-amino-2-p-bromf enylaminoétyl )-2-metylpyridin.

EKSEMPEL 4

En omrort opplosning av 20 g 5-[2-(N-amino-3,4-dimétylfenyl-amino)etylJ-2-metylpyridin, 15 g l-metylpiperidon-4 og 100 ml benzen oppvarmes under tilbakelop. Etter 18 timer under tilbakelop er 0,9 ml vann fjernet fra blandingen ved hjelp av en Dean-Stark vannavskiller, og det konsentreres nå på et vannbad under forminsket trykk. Den omrdrte rest tilsettes 50 ml 6-n alkoholisk klorhydrogen i små porsjoner (5 ml). Etter denne tilsetning oppvarmes reaksjonsblandingen ytterligere 1/2 time under omroring under tilbakelop, avkjoles så til romtemperatur og helles på 200 g is. Blandingen gjorés sterkt alkalisk med 6-n natriumhydroksyd og ekstraheres med eter. Eterekstraktene vaskes ved ekstraksjon med vann og torkes over vannfritt natriumsulfat. Etter fjerning av torremidlet og eteren krystalliseres resten fra etylacetat, og man oppnår basen med et smeltepunkt på 139 - 142°C. Basen opploses i etanol og et lett overskudd av 6-n alkoholisk saltsyre tilsettes. Derpå tilsettes ennå noe eter. TStter avkjoling tii +5°C i 24 timer filtreres saltet fra, torkes, og man oppnår 1,3,4,5-tetrahydro-2,8,9-trimetyl-5-[2- (6-metyl-3-pyridyl)etyl]-2H-pyrido[4,3-b] indol-dihydroklorid med et smeltepunkt på 237 238°C.

U.V.JX, max ved 225 mu, £, 34000; kjernéresonansspektroskopi

av basen viser to ortoprotoner på benzenringén.

Det som utgangsmateriale anvendte 5-[2-(N-amino-3,4-dimetyl-fenylaminojetyl]-2-metylpyridin kan fremstilles på fblgende måte:

En blanding av 50 g o-xylidin, 25 g 2-metyl-5-vinylpyridin og

1 g natrium oppvarmes i 7 timer under omroring på et dampbad. Blandingen avkjoles under omroring til romtemperatur, hvorpå 30 ml etanol og 60 ml vann tilsettes. Reaksjonsblandingen underkastes nå en"7 timers vanndampdestillasjon, resten avkjoles til romtemperatur og ekstraheres tre ganger hver gang med 300 ml eter. Eterekstraktene vaskes nå ved ekstraksjon

med vann inntil nøytralitet og torkes over vannfritt natriumsulfat. Etter frafiltréring av torremidlet fjernes eteren på

et dampbad, og resten (smeltepunkt 70 - 7 2°1 omkrystalliseres fra heksan., og man oppnår basen med et smeltepunkt på 73 -

74°. Basen opploses i eter og et overskudd av alkoholisk klorhydrogen tilsettes. Etter omkrystallisasjon av bunnfallet fra en blanding av etylacetat og metanol oppnår man 5-[2-(3,4-dimetylfenylamino)etyl]-2-metylpyridinhydroklorid med et smeltepunkt på 225 - 227°C.

En opplosning av 7,5 g natriumnitrit i 30 ml vann tilsettes i lopet av et tidsrom på 1 time dråpevis og under omroring til en opplosning av 24 g 5-[2-(3,4-dimetylfenyl)etyl]-2-metylpyri-din, lOO ml l-n saltsyre og 50 ml etanol. Under denne tilsetning holdes temperaturen for reaksjonsblandingen ved hjelp av et isbad ved 10°C. Etter tilsetningen lar man temperaturen stige under omroring ti! romtemperatur. Reaksjonsblandingen står natten over til henstand ved romtemperatur og avkjoles så til 5°C . Etter filtrering og lufttbrking oppnår man 5-[2-(N-nitroso-3,4-dimetylfenylamino)etyl]-2-metylpyridin som brunt stoff med et smeltepunkt på.62:- 65°C. En liten del herav omkrystalliseres fra heksan, og man oppnår nå et smeltepunkt på 69 - 70°C.

Til en omrbrt opplosning av 50 g 5-[2-(N-nitroso-3,4-dimetyl-fenylamino)etyl]-2-metylpyridin, 200 ml eddiksyre bg 60 ml vann tilsettes i lopet av et tidsrom på 1 1/2 time 50 g sinkstbv. Under denne tilsetning.ay sinken holdes reaksjonstemperaturen under 10°C ved hjelp av et isbad. Etter.tilsetning omrores blandingen ennå i 1 time ved 10°C og 1 time ved 40°C. Hvorpå tilsettes 300 ml vann, reaksjonsblandingen filtreres,

og filterkaken vaskes flere ganger med vann. Filtratet og vaskevannet forenes og gjores sterkt alkalisk med 6-n natriumhydroksydopplbsning. Under tilsetningen av alkali tilsettes is for kontroll av nbytralisasjonsvarmen.. Den. alkaliske blanding ekstraheres med eter, og eterekstraktene vaskes ved.ekstraksjon med.vann inntil nøytralitet. Etter tbrking av eteropplosningen over vannfritt natriumsulfat filtreres torremidlet fra. Eteren dampes nå ay, og resten destilleres under forminsket trykk, hvorved man oppnår 5-[2-(N-amino-3,4-dimetyl-fenylamino)etylJ-2-metylpyridin med et kokepunkt på 170 - 188°C ved 0,5 mm.

EKSEMPEL 5

Krystallisasjonsfiltratet av 1,3,4,5-tetrahydro-2,8,9-trimetyl-5-[2-(6-metyl-3-pyridyl)etyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol fra etylacetat ifolge eksempel 5 konsentreres under forminsket trykk, og resten destilleres. Den ved 210 - 215°C ved 0,2 mm (7 g) kokende fraksjon krystalliseres fra etylacetat og har et smeltepunkt på 111 - 117°C. Etter omkrystallisasjon fra heptan oppnår man 1,3,4,5-tetrahydro-2,7,8-trimetyl-5-[2-(6-metyl-3-pyridyl)-etyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol med et smeltepunkt på

116 - 117°C. U.V.^ max ved 228 mu; kjernéresonansspektroskopi viser to paraprotoner på benzenringen.

Basen opploses i etanol og et overskudd av 6-n alkoholisk salt syre tilsettes. Etter tilsetning av noe eter lar man blandingen stå 1 dag i -kjoleskap. Saltet filtreres fra og torkes, og man oppnår 1,3,4,5-tetrahydro-2,7,8-trimétyl-5-[2-(6-metyl-3-pyridyl)etyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol-dihydroklbrid med et smeltepunkt på 255 - 256°C.

EKSEMPEL 6

En opplosning av 15-g 5-[2-(N-amino-3-metylferiylamino)étyl]-2-metylpyridin, 10 g 1-metylpiperidon-4 og 75 ml benzen oppvarmes i 8 timer under tilbakelop, hvorved 0,8 ml vann fjernes fra blandingen ved hjelp av en Déan-Stark avskiller. Deretter konsentreres reaksjonsblandingen'. under forminsket trykk. Til den omrorte rest tilsettes forsiktig og i små porsjoner (ca. 10 ml) 50 ml 7-n alkoholisk klorhydrogen. Etter tilsetningen oppvarmes blandingen ytterligere 1/2 time under omroring under tilbakelop og helles så på is. pH bringes over 10 med 6-n natriumhydroksydopplosning, og blandingen ekstraheres med eter. Deretter vaskes eterekstraktene ved ekstraksjori med vann og torkes over vannfritt natriumsulfat. Etter frafiltrering av torremidlet dampes eteren av fra filtratet, resten destilleres, og man oppnår 1,3,4,5-tetrahydro-2,7-dimetyl-5-[2-(6-metyl-3-pyridyl)etyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol med et kokepunkt på 190 - 205°C ved 0,1 mm. Destillatet opploses i metanol og et overskudd av alkoholisk klorhydrogen såvel som noe eter tilsettes. Blandingen filtreres, bunnfallet torkes, og man oppnår 1,3,4,5-tetrahydro-2,7-dimetyl-5-[2-(6-metyl-3-pyridyl)etyl]-2H-pyrido [4,3-b]indol-dihydroklorid-metanolat. Etter to gangers omkrystallisasjon fra en blanding av metanol og etylacetat har produktet et smeltepunkt på 212 - 214°C. u»v->v max ved 222 mY' i 37500. Kjerneresonansspektret er tilsvarende og viser også noe metanol av krystallisasjonen.

Det som utgangsmateriale anvendte 5-[2-(N-amino-3-metylfenyl-amino)etyl]-2-metylpyridin, kan fremstilles på folgeride måte: En omrort blanding av 43 g m-toluidiri, 48 g 2-metyl-5-vinylpyridin og 0,8 g natrium oppvarmes i 7 timer på et dampbad. Etter avkjoling av reaksjonsblandingen, under omroring, ved romtemperatur tilsettes dråpevis 60 ml etanol og 100 ml vann. Deretter underkastes blandingen en 7 timers vanndampdestilla-. sjon, resten avkjoles til romtemperatur og ekstraheres med eter. Eteropplosningen vaskes ved ekstraksjon med vann<p>g torkes over vannfritt natriumsulfat. Etter fjerning av torremidlet og eteren destilleres resten, og man oppnår 5-[2-(m-metylfenylamino)etyl]-2-metylpyridin med et kokepunkt på 162 - 174°C ved 0,2 mm-, N^6 1,5886.

En opplosning av 30 g natriumnitrit i 100 ml vann tilsettes i lopet av 1 time dråpevis.til en avkjolt (+10°C) og omrort opplosning av 66 g 5-[2-(m-metylfenylamino)etyl]-2-metylpyridin, 410 ml l-n saltsyre.og 400 ml etanol. Etter tilsetningen omrores reaksjonsblandingen 1 time ved isbadtemperatur og i 5 timer ved romtemperatur. Deretter tilsettes et overskudd av natriumklorid, og reaksjonsblandingen ekstraheres med eter. Etter torking av eteren.over vannfritt natriumsulfat filtreres torremidlet fra, filtratet iiindampes på et vannbad og under forminsket trykk til torrhet, og man oppnår 5-[2-(N-nitroso-3-metylfenylamino)etyl]^2-metylpyridin med et smeltepunkt på 58 - 60 C. En liten del herav omkrystalliseres fra heksan, dog blir smeltepunktet ved 58 60°C.

Til. en omrort og avkjolt opplosning av 69 g 5-[2-(N-nitroso-S-metylf enylamino) etyl]- 2-metylpyridin, 300 ml eddiksyre og 69 ml vann tilsettes i små porsjoner i lopet av 2 timer 80 g sinkstov. Under tilsetningen holdes temperaturen ved hjelp av et issaltbad under 10°C. Etter tilsetning omrores reaksjonsblandingen i 1 time ved 0 - 10°C og i 1 time ved 35 - 40°C. Deretter -tilsettes 400 ml vann, og blandingen filtreres.. Filterkaken vaskes flere ganger med vann. Filtratet og vaskevannet forenes og gjores sterkt alkalisk med 6-n natriumhydroksydopplosning. Under tilsetningen av alkali tilsettes for kontroll av ndytra-lisasjonsvarmen is. Den alkaliske blanding ekstraheres med eter, og eterekstraktene vaskes ved ekstraksjon med vann inntil noytralitet. Etter torking av eteropplosningen over vannfritt natriumsulfat filtreres torremidlet fra. Etter avdampning av eteren oppnår man 5-[2-(N-amino-3-metylfenylamino)etyl]-2-

metylpyridin som viskos olje.

EKSEMPEL 7

En omrort op<p>losning av 15 g 5-[ 2-(N-amino-m-klorfenylamino) - etyl]-2-metylpyridin, 10 g l-metylpiperidon-4 og 50 ml benzen oppvarmes i 16 timer under tilbakelop. I lopet av denne tid fjernes 0,9 ml vann fra reaksjonsblandingen ved hjelp av en Dean-Stark avskiller. Reaksjonsblandingen konsentreres nå på et vannbad under forminsket trykk. Resten tilsettes 50 ml 6,l-n alkoholisk saltsyre i små porsjoner, blandingen oppvarmes ytterligere 1/2 time under omroring under tilbakelop og helles på is. pH bringes over 10 med 6-n natriumhydroksydopplosning, og den alkaliske blanding ekstraheres med eter. Eterekstraktene vaskes inntil noytralitet ved ekstraksjon med vann. Etter torking av eteropplosningen over vannfritt natriumsulfat filtreres torremidlet fra, og eteren avdampes fra opplosningen. Resten krystalliseres fra etylacetat , og "man oppnår 7-klor-1,3,4,5-tetrahydro-2-metyl-5-[2-(6-metyl-3-pyridyl)etyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol med et smeltepunkt på 124 - 125°C. Etter en ytterligere krystallisasjon fra etylacetat har basen et smeltepunkt på 126 - 127°C. U-V.\maxved 234mp; £.37 900; kjerneresonansspektret bekrefter strukturen.

En opplosning av 3 g av basen i metanol ansyres inntil kongorod forandring med alkoholisk saltsyre, hvorpå ennå noe etylacetat tilsettes. Etter avkjoling samles dihydrokloridet, torkes i luft, og man oppnår 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2-metyl-5-[2-(6-metyl-3-pyridyl)etyl]-2H-pyrido[4,3-b]iridol-dihydrokloridmonohydrat med et smeltepunkt på 254 - 255°C.

Det som utgangsmateriale anvendte 5-[2-(N-amino-m-klorfenyl-amino) etyl]- 2-metylpyridin kan fremstilles på folgende måte: En omrort blanding av 64 g m-kloranilin, 59,5 g 2-metyl-5-vinylpyridin og 1,4 g natrium oppvarmes på et dampbad i 7 timer. Man lar blandingen avkjole til romtemperatur under omroring og tilforer 60 ml etanol og 100 ml vann. Blandingen underkastes en 7 timers vanndampdestillasjon, resten avkjoles til. romtemperatur og ekstraheres med eter. Eterekstraktene vaskes med vanri ved ekstraksjon inntil nbytralitet og torkes over vannfritt.natriumsulfat. Etter fjerning av torremidlet ved filtrering dampes eteren av, og resten destilleres, og man oppnår 5-[2-(m-klorfenylamino)etyl]-2-metylpyridin med et kokepunkt på 165 173°C ved 0,2 mm.

En opplosning av 24 g natriumnitrit i 70 ml vann tilfores, dråpevis i lopet av 1 time til en avkjolt (+1D°C) og omrort opplosning av 76 g 5-£2-(m-klorfenylamino)etyl]-2-metylpyridin, 325 ml l-n saltsyre og 300 ml etanol. Etter tilsetningen omrores blandingen ytterligere i 3 timer ved 10°C og står til henstand natten over ved romtemperatur. Blandingen avkjoles nå igjen under omroring og filtreres. Etter flere gangers vasking av bunnfallet med vann torkes denne i 14 timer i luft, og man oppnår 5-[2-(N-nitroso-m-klorfenylamino)etyl]-2-metyl-pyridin med et smeltepunkt på 49 - 52°C.

I små porsjoner tilsettes 95 g sinkstov 1 lopet av 2 timer en avkjolt (under 10°C), omrort opplosning av 89 g 5-[2-(N-nitroso-m-klorf enylamino) etyl]- 2-metylpyridin, 350ml iseddik og 90 ml vann. Etter denne tilsetning omrores blandingen i 2 timer ved en temperatur på 0 - 10°C og deretter ytterligere i 1 time ved en temperatur mellom 35 og 40°C. Nå tilsettes 500 ml vann, og reaksjonsblandingen filtreres. Filterkaken vaskes flere ganger med vann. Filtratet og vaskevannet forenes og gjores sterkt alkalisk med 6-n natriumhydrbksydopplosning. Den alkaliske blanding ekstraheres med eter, og eterekstraktene vaskes med vann ved ekstraksjon inntil nbytralitet. Etter torking av eterekstraktene over vannfritt natriumsulfat filtreres torremidlet fra, eteren avdampes på et vannbad, og man oppnår 5-[2-(N-amino-m-klorfenylamino)etyl]-2-metylpyridin.

EKSEMPEL 8

En omrbrt opplosning av 15,8 g 5-£2- (N-amino-3-, 4-diklorf enylamino) etyl]-2-metylpyridin, 8 g l-metylpiperidon-4 og 70 ml benzen oppvarmes under tilbakelop. Etter 11 timer under tilbakelop er 0,7 ml vann fjernet ved hjelp av en Dean-Stark av skiller fra blandingen, og reaksjonsblandingen konsentreres på et vannbad under forminsket trykk. Til den omrorte rest tilsettes 50 ml 7-n alkoholisk saltsyre i små porsjoner (5 ml). Etter fullstendig tilsetning oppvarmes reaksjonsblandingen ytterligere i 1/2 time under omroring under tilbakelop, avkjoles til romtemperatur og helles på 200 g is. Blandingen gjores sterkt alkalisk med 6-n natriumhydroksyd og ekstraheres med eter. Eterekstraktene vaskes med vann ved ekstraksjon og torkes over vannfritt natriumsulfat. Etter fjerning av torremidlet og eter krystalliseres resten fra etylacetat, og man oppnår 7,8-diklor-l,3,4,5-tetrahydro-2-metyl-5-[2-(6-metyl-3-pyridyl) etyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol med et smeltepunkt på 150 - 152°C; U.V.\ - 238 mu, £, 32500. Kjerneresonansspektrene viser to aromatiske paraprotoner (443 og 428 c.p.s.). En del omkrystal-liséres to ganger fra etylacetat og smeltepunktet stiger til 151,5 - 152°C.

Basen (3,8 g) opploses i metanol og et lett overskudd av 6-n alkoholisk saltsyre. Deretter tilsettes noe eter. Etter 24 timers avkjoling til 5°C filtreres saltet fra og torkes. Etter omkrystallisasjon fra etylacetat og metanol oppnår man 7,8-diklor-1,3,4,5-tetrahydro-2-metyl-5-[2-(6-metyl-3-pyridyl) etyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol-dihydroklorid-metanolat med et smeltepunkt på 261 - 262°C.

Det som utgangsmateriale anvendte 5-[2-(N-amino-3,4-diklorfenyl-amino) etyl]- 2-metylpyridin kan fremstilles på foldende måte: En omrort blanding av 35 g 3,4-dikloranilin, 23 g 2-metyl-5-vinylpyridin og 1 g natrium oppvarmes på et dampbad i 7 timer. Man lar blandingen avkjole til romtemperatur og tilforer 60 ml etanol såvel som 60ml vann. Deretter underkastes blandingen en 5 timers vanndampdestillasjon, resten avkjoles til romtemperatur og ekstraheres med eter. Eterekstraktene vaskes med vann ved ekstraksjon inntil nbytralitet og torkes over vannfritt natriumsulfat. Etter frafiltrering av torremidlet og avdampning av eteren krystalliseres resten fra etylacetat, og man oppnår 5-[2-(3,4-diklorfenylamino)etyl]-2-metylpyridin med

et smeltepunkt på 111 - 112°C.

En opplosning av 5 g riatriumnitrit i 40 ml vann tilfores dråpevis i lopet av 1 time en avkjolt (+lO°C) og omrort opplosning av 16 g 5- \_ 2- (3, 4-diklorf enylamino) etyl]-2-metylpyridin, 60 ml etanol og 65 ml l-n saltsyre. Etter tilsetningen omrores reaksjonsblandingen i 3 timer ved isbadtemperatur og i 1 time ved romtemperatur. Deretter filtreres blandingen. Etter torking i luft oppnår man 5-[2-(N-nitroso-3,4-diklorfenylamino) etyl]-2-metylpyridin med et smeltepunkt på 66 - 68°C.

25 g sink-stov .tilfores til en omrort og avkjolt opplosning av 20 g 5-[2-(N-nitroso-3,4-diklorfenylamino)etyl]-2-metylpyridin, 80 ml iseddik og 20 ml vann. I lopet av tilsetningen holdes

temperaturen ved hjelp av et issaltbad under 10°C. Etter tilsetningen omrores reaksjonsblandingen ennå ytterligere i 1 time ved en temperatur på 0 - 10°C og i 1 time ved en temperatur på 35 - 40°C. Deretter tilsetter man 200 ml vann, filtrerer reaksjonsblandingen og vasker.filterkaken flere ganger med vann. Filtratet og vaskevannet forenes og gjores sterkt alkalisk med 6-n natriumhydroksyd. For kontroll av noytralisasjonsvarmen tilsettes is. Den alkaliske blanding ekstraheres med eter, og eterekstraktene vaskes med vann ved ekstraksjon inntil noytralitet. Etter torking av eteropplosningen over vannfritt natriumsulfat filtreres torremidlet fra. Etter avdampning av eteren oppnår man 5-[2-(N-amino-3,4-diklorfenyl-amino) etyl] -2-metylpyridin som viskos olje.

EKSEMPEL 9

En. omrort opplosning av 20 g 5-[2-(N-amino-4-klor-3-metylfenyl-amino) etyl]-2-metylpyridin, 20 g l-metylpiperidon-4 og lOO ml benzen oppvarmes under tilbakelop. Etter 4 timer er 1,2 ml vann fjernet fra reaksjonsblandingen ved hjelp av en Dean-Stark avskiller, og de flyktige bestanddelene avdampes på et vannbad under forminsket trykk. Til den omrorte, varme -rest tilsettes 80 ml 6,1-n etanolisk saltsyre i små porsjoner. Etter tilsetningen oppvarmes reaksjonsblandingen ennå i 1/2 time under omroring under tilbakelop, avkjoles så til 40°, helles på is og gjores deretter alkalisk med 6-n natriumhydroksydopplbsning. Den frisatte base ekstraheres med eter. Deretter vaskes eter-skiktet med vann ved ekstraksjon inntil nbytralitet og torkes over vannfritt natriumsulfat. Ettér frafiltrering av torremidlet og avdampning av eteren krystalliserer resten fra 130 ml etylacetat, og man oppnår basen med et smeltepunkt på 136 - 138°C. Etter en andre krystallisasjon fra etylacetat oppnår man 8-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2,7-dimetyl-5-[2-(6-metyl-3-pyridyl)etyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol med et smeltepunkt på 137,5 - 139,5°C. U-V-J\max 236 mji; £. 40500; kjerneresonansspektrene viser to parabenzenprotoner.

Basen (4 g) opploses i lite metanol og et lite overskudd av etanolisk saltsyre tilfores. Etter avkjoling, filtrering og torking oppnår man 8-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2,7-dimetyl-5-[2-(6-metyl-3-pyridyl)etyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol-dihydroklorid med et smeltepunkt på 268 - 269°C.

Det som utgangsmateriale anvendte 5-[2-(N-amino-4-klor-3-metylfenylamino)etyl]-2-metylpyridin kan fremstilles på folgende måte: En omrort blanding av 40g 4-klor-3-metylanilin, 25 g 2-metyl-5-vinylpyridin og 2 g natrium oppvarmes i 6 timer til 100 - 105°C. Man lar nå reaksjonsblandingen avkjble under omroring til romtemperatur og tilforer 30 ml etanol såvel som 80 ml vann. Blandingen underkastes nå en 7 timers vanndampdestillasjon, resten avkjoles til romtemperatur og ekstraheres med eter. Eterekstraktene vaskes med vann inntil nbytralitet og torkes over vannfritt natriumsulfat. Torremidlet filtreres fra, eteren avdampes, resten destilleres, og man oppnår 5-[2-(4-klor-3-metylfenylamino)etyl]-2-metylpyridin med et kokepunkt på 195 - 203°C ved 0,12 mm; smeltepunkt 95 - 98°C.

En opplosning av 8,6 g natriumnitrit i 50 ml vann tilsettes i lopet av 20 minutter dråpevis en omrbrt<p>g avkjolt (+10°C) opplosning av 30 g 5-[2-(4-klor-3-metylfenylamino)etyl]-2-metylpyridin, 120 ml l-n saltsyre og 100 ml etanol. Etter tilsetningen omrores reaksjonsblandingen ytterligere i 3 timer ved 0 - 5°C og står til henstand i 18 timer ved romtemperatur. Blandingen avkjoles nå igjen til +3°, filtreres, torkes i luft

og man oppnår 5-[2-(N-nitroso-4-klor-3-metylfenylamino)-etyl]-2-metylpyridin med et smeltepunkt på 80 r 82°C.

Til en omrort og ved hjelp av et isbad under 10°C avkjolt opplosning av 30 g 5-[2-(N-nitroso-4-klor-3-metylfenylamino)etyl]-2-metylpyridin, 120 ml iseddik og 30 ml vann tilsetter man i lopet av 1 1/2 time i små porsjoner- 45 g sinkstov. Etter til-'

.setning av sinken omrores blandingen i 1 1/2 time ved 3 - 10°C

og i 1 time ved 35 - 40°C. 300 ml vann tilsettes, og blandin-

gen filtreres. Filterkaken vaskes flere ganger med vann. Filtratet og vaskevannet forenes, hvorpå is og 6-n natriumhydroksydopplbsning tilfores inntil blandingen er sterkt alka-

lisk. Blandingen ekstraheres med eter, og eterekstraktene

vaskes med vann ved ekstraksjon inntil nbytralitet. Etter tor-

king over vannfritt natriumsulfat filtreres torremidlet fra, eteren dampes av under forminsket trykk, og man oppnår 5-[2-(N-amino-4-klor-3-metylfenylamino)etylJ-2-metylpyridin som mbrkebrun viskos olje.

EKSEMPEL 10

En omrbrt blanding av 10 g 5-[2-(N-amino-4-klor-2-metylfenyl-amino) etyl]-2-metylpyridin, 10 g l-metylpiperidon-4 og 70 ml benzen oppvarmes under tilbakelop i 18 timer. Etter denne tid er 0,2 ml vann fjernet fra blandingen ved hjelp av en Dean-

Stark avskiller, og reaksjonsblandingen konsentreres på et vann-

bad under forminsket trykk. Til den omrbrte rest tilsettes

50 ml 6,1-n alkoholisk saltsyre i små porsjoner (5 ml). Etter tilsetningen oppvarmes reaksjonsblandingen ennå i 1/2 time under omroring under tilbakelop, avkjoles til romtemperatur og helles på is. pH bringes over 10 ved hjelp av 6-natriumhydroksydopplbsning, og blandingen ekstraheres med eter. Eterekstraktene vaskes med vann ved ekstraksjon inntil nbytralitet og torkes over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering av torremidlet og avdampning av eteren krystalliserer resten fra etylacetat, og man oppnår 8-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2,6-dimetyl- 5-[2-(6-metyl-3-pyridyl)-etyl]-2H-pyrido[4,3-bJindol med et smeltepunkt på 146 - 151°C. Etter omkrystallisasjon fra etylacetat stiger smeltepunktet til 149 - 152°C5U.V.^ max 234 mp, 41000.

Basen (2,5 g) opploses i metanol, deretter tilsetter man et lite overskudd av alkoholisk saltsyre såvel som etylacetat. Etter avkjoling til 5°C i lopet av 24 timer filtreres hydro-kloridet og torkes, og man oppnår 8-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2,6-dimetyl-5-[2-(6-metyl-3-pyridyl)etyl]-2H-pyrido[4,3-b] indol-dihydrokloridmonohydrat med et smeltepunkt på 179 - 182°C.

Det som utgangsmateriale anvendte 5-[2-(N-amino-4-klor-2-metylfenylamino)etyl]-2-metylpyridin kan fremstilles på folgende måte: En omrort blanding a<y>50 g 4-klor-2-metylanilin, 36 g 2-metyl-5-vinylpyridin og 1 g natrium oppvarmes i 7 timer på et dampbad. Man lar blandingen avkjole under omroring til romtemperatur og tilforer 60 ml etanol og 50 ml vann. Deretter underkastes blandingen en 5 timers vanndampdestillasjon, resten avkjoles til romtemperatur og ekstraheres med eter. Eteruttrekkene vaskes med vann ved ekstraksjon og torkes over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering av torremidlet og avdampning av eteren oppnår man fast 5-[2-(4-klor-2-metyl-fenylamino)etyl]-2-metylpyridin.

En opplosning av 11 g natriumnitrit i 50 ml vann tilsettes i lopet av 1 time til en omrort og til 10°C avkjolt opplosning av 37 g 5-[2-(4-klor-2-metylfenylamino)etyl]-2-metylpyridin, 150 ml etanol og 150 ml l-n saltsyre. Etter tilsetning omrores reaksjonsblandingen ennå i 1 time ved isbadtemperatur og i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ekstraheres med eter, og eterekstraktene vaskes ved ekstraksjon med vann og torkes over vannfritt natriumsulfat. Etter frafiltrering av torremidlet og. avdampning av eteren oppnår man 5-[2-(N-nitro so-4-klor-2-mety1feny1amino)etyl]-2-metylpyri di n.

Til en avkjolt og omrort opplosning av 38,5 g 5-[2-(N-nitroso-4-klor-2-metylfenylamino)etyl]-2-metylpyridin, 160 ml eddiksyre og 40 ml vann tilsettes i små porsjoner i lopet av 2 timer 80 g sinkstov. Under tilsetningen holdes temperaturen under 10°C ved hjelp av et issaltbad. Etter tilsetningen omrores reaksjonsblandingen ennå i 2 timer ved 0 - 10°C og i en time ved 40°C. Deretter tilsetter man 500 ml vann og filtrerer blandingen. Filterkaken vaskes flere ganger med vann. Filtratet og vaskevannet tilfores sammen og gjores sterkt alkalisk med 6-n natriumhydroksydopplosning. Den alkaliske blanding ekstraheres med eter, og eterekstraktene vaskes ved ekstraksjon med vann inntil nbytralitet. Etter torking av eteren over vannfritt natriumsulfat filtreres torremidlet fra. Etter avdampning av eteren oppnår man 5-[2-(N-amino-4-klor-2-metyl-fenylamino)etyl]-2-metylpyridin som en viskos olje.

EKSEMPEL 11

En omrbrt blanding av 10 g 5-[2-(N-amino-3-klor-4-metylfenyl-amino) etyl] - 2-metylpyridin , 10 g l-metylpiperidon-4 og 70 ml benzen oppvarmes i 4 timer under tilbakelop. I lopet av denne tid fjernes 0,7 ml vann fra reaksjonsblandingen ved hjelp av en Dean-Stark utsTciller. Etter fjerning av de flyktige bestand-deler på et vannbad under forminsket trykk tilsettes resten 50 ml 6,l-n alkoholisk saltsyre i små porsjoner. Etter den fullstendige tilsetning oppvarmes reaksjonsblandingen under omroring ytterligere i 1/2 time under tilbakelop, avkjoles til romtemperatur og helles så på is. Nå tilsetter man 6-n natriumhydroksydopplosning inntil blandingen er sterkt alkalisk og ekstraherer den frisatte base med eter. Eteropplosningen vaskes ved ekstraksjon med vann inntil nbytralitet. Etter torking av eteropplosningen over vannfritt natriumsulfat filtreres torremidlet fra, og eteren fjernes på et vannbad. Resten be-handles med heksan, og man oppnår basen med et smeltepunkt på 94 - 104°C. Etter to gangers omkrystallisasjon fra etylacetat oppnår man 7-klor-l,3,4,5-tetrahydro-2,8-dimetyl-5-[2-.(6-metyl-3-pyridyl)etyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol med et smeltepunkt på 125 - 127°C. U.V.X 233 mu, £ 36100: kjerneresonansspektrene viser to parabenzenprotoner.

Basen (1,4 g) opploses i metanol og klorhydrogen ledes gjennom opplosningen inntil kongorbd forandring. Nå tilsetter man noe etylacetat, avkjoler, filtrerer, torker og oppnår 7-klor-1,3,4,5-tetrahydro-2,8-dimetyl-5-[2-(6-metyl-3-pyridyl)etyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol-dihydroklorid med et smeltepunkt på

266 - 267°C.

Det som utgangsmateriale anvendte 5-[2-(N-amino-3-klor-4-metylfenylamino)etyl]-2-metylpyridin kan fremstilles på folgende måte: En omrort blanding av 50 g 3-klor-4-metylanilin, 36 g 2-metyl-5-vinylpyridin og 1 g natrium oppvarmes i 7 timer på et dampbad. Man lar reaksjonsblandingen avkjole til romtemperatur og tilforer 30 ml etanol såvel som 60 ml vann. Den erholdte blanding underkastes en 7 timers vanndampdestillasjon, resten avkjoles til romtemperatur og ekstraheres med eter. Eterekstraktene vaskes med vann ved ekstraksjon inntil nbytralitet og torkes over vannfritt natriumsulf at.. Etter avfiltrering av torremidlet og avdampning av eteren oppnår man 5-[2-(3-klor-4-metylfenylamino)etyl]-2-metylpyridin med et smeltepunkt på

104 - 109°C. Etter omkrystallisasjon fra heksan stiger smeltepunktet til 114 - 116°C.

En opplosning av 22 g natriumnitrit i 100 ml vann tilsettes dråpevis i lopet av 1 time til en avkjolt (+10°C) opplosning av 74,1 g 5-[2-(3-klor-4-metylfenylamino)etyl]-2-metylpyridin, 300 ml etanol og 300 ml l-n saltsyre. Etter tilsetningen omrores reaksjonsblandingen i 5 timer mellom 0 og 10°C. Etter filtrering og torking i luft oppnår man 5-[2-(N-nitroso-3-klor-4-metylfenylamino)etyl]-2-metylpyridin med et smeltepunkt på 78 - 81°C.

85 g sinkstbv tilsettes i små porsjoner i lopet av 1 1/2 time

til en avkjolt opplosning (0°C) av 75 g 5-[2-(N-nitroso-3-klor-4-metylfenylamino)etyl]-2-metylpyridin, 300 ml eddiksyre og 75 ml vann. Under tilsetningen holdes temperaturen under 10°C ved hjelp av et issaltbad. Etter tilsetningen omrores

reaksjonsblandingen ennå i 2 timer ved 0°C og i 1 time ved 40°C. Man tilsetter 500 ml vann og filtrerer reaksjonsblandingen. Filterkaken vaskes flere ganger med kaldt vann. Filtratet og vaskevannet forenes og gjores sterkt alkalisk med 6-n natriumhydroksydoppldsning. Den alkaliske blanding ekstraheres med eter, og eterekstraktene vaskes med vann ved ekstraksjon inntil noytralitet. Etter torking av eteropplosningen over vannfritt natriumsulfat filtreres torremidlet fra, eteren avdampes på et vannbad, og man oppnår 5-[2-(N-amino-3-klor-4-metylfenylamino)etyl]-2-metylpyridin som viskos olje.

EKSEMPEL 12

En omrort opplosning av 13,5 g 5-[2-(N-amino-3-trifluormetyl-fenylamino)-etyl]-2-metylpyridin, 15 g l-metylpiperidon-4 og 100 ml benzen oppvarmes i 5 timer under tilbakelop. I lopet av denne tid fjernes 0,7 ml vann fra reaksjonsblandingen ved hjelp av en Dean-Stark utskiller. Blandingen konsentreres på et vannbad under forminsket trykk, og man tilsetter under omroring i små porsjoner 70 ml 6,l-n alkoholisk saltsyre. Etter tilsetningen oppvarmes reaksjonsblandingen 1/2 time under omroring under tilbakelop og helles på is. pH for blandingen bringes over 10 med 6-n natriimhydroksyd, og den alkaliske opplosning ekstraheres med eter. Eterekstraktene vaskes med vann ved ekstraksjon inntil noytralitet og torkes over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering av torremidlet og avdampning av eteren forblir en rå rest, som etter krystallisasjon fra etylacetat gir basen med et smeltepunkt på 147 - 150°C. Etter omkrystallisasjon fra etylacetat oppnår man 1,3,4,5-tetrahydro-2-metyl-5-[2-(6-metyl-3-pyridyl)etyl]-7-trifluor-metyl-2H-pyrido[4,3-b]indol med et smeltepunkt på 152 - 153°C. U.V.^max235 mp, £ 33500; kjerneresonansspektrene viser to oirto- og en metabenzenproton.

Basen (1,2 g) opploses i metanol, og man tilsetter et overskudd av alkoholisk saltsyre såvel som noe etylacetat. Etter 18 timers avkjoling filtreres saltet fra og torkes og gir 1,3,4,5-tetrahydro-2-metyl-5-[2-(6-metyl-3-pyridyl)etyl]-7-trifluormetyl-2H-pyrido[4,3-b]indol-dihydroklorid-monohydrat

med et smeltepunkt på 261 263°C.

Det som utgangsmateriale anvendte 5-[2-(N-amino-3-trifluor-metylfenylamino)etyl]-2-metylpyridin kan fremstilles på folgende måte: En omrort blanding av 36,2 g 3-trifluormetylanilin, 24 g 2-metyl-5-vinylpyridin og 1 g natrium oppvarmes i 5 timer til 100°C. (ved den begynnende reaksjonsvarme stiger temperaturen i kort tid til 145°C.) Etter avkjoling til romtemperatur tilsettes reaksjonsblandingen 60 ml etanol og 60 ml vann. Blandingen underkastes en 7 timers vanndampdéstillasjon, resten avkjoles ved tilsetning av is og ekstraheres med eter. Eterekstraktene vaskes med vann ved ekstraksjon inntil noytralitet og torkes over vannfritt natriumsulfat. Etter avfiltrering av torremidlet og avdampning av eteren oppnår man 5-[2-(3-tri-fluormetylfenylamino)-etyl]-2-metylpyridin som brunt fast stoff. En del derav krystalliseres fra etylacetat og viser et smeltepunkt på 87 - 89°C.

En opplosning av 5 g natriumnitrit i 50 ml vann tilsettes dråpevis i lopet av 1 time til en omrort og til 10°C avkjolt opplosning av 16 g 5-[2-(3-trifluormetylfenylamino)etyl]-2-metylpyridin, 50 ml etanol og 65 ml l-n saltsyre. Etter tilsetningen omrores blandingen i 5 timer ved 0 - 10°C. Bunnfallet filtreres fra, torkes i luft, og man oppnår 2-metyl-5-[2-(N-nitroso-3-trifluormetylfenylamino)etyl]-pyridin.

20 g sinkstov tilsettes i lopet av 1 1/2 time til en omrort og ved hjelp av et saltbad under 10°C avkjolt opplosning av 15 g 5-[2-(N-nitroso-3-trifluormetylfenylamino)etyl]-2-metylpyridin, 60 ml iseddik og 15 ml vann. Etter tilsetningen omrores blandingen i 1 time ved 0 - lO°C og ytterligere 1 time ved 35 - 40°C. Man tilsetter 200 ml vann og filtrerer blandingen. Filterkaken vaskes flere ganger med vann. Filtratet og vaskevannet forenes og gjores sterkt alkalisk med 6-n natriumhydroksydopplosning. For konstantholdelse av temperaturen tilsettes is. Den frisatte base ekstraheres med eter. Etereks traktene vaskes med vann ved ekstraksjon inntil noytralitet og torkes over vannfritt natriumsulfat. Etter filtrering av torremidlet og avdampning av eteren oppnår man 5-[2-(N-amino-B-trif luormetylf enylamino) etyl]- 2-metylpyridin.

EKSEMPEL 13

En blanding av 5 g 2-benzyl-8-metyl-l,3,4,5-tetrahydro-5-[2-(6-metyl-3-pyridyl)etyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol-dihydroklorid,

2,5 g 10 % palladiumkullkatalysator og 140 ml metanol tilset-

tes i et Parr-hydreringsapparat. Etter 3 1/2 times rystning ved 55 o C under en hydrogenatmosfære (beg"<y>nnelsestr<y>k<k>3,7 atm.)

er noe mer opptatt enn den teoretiske mengde hydrogen. Reaksjonen avbrytes, og katalysatoren filtreres fra blandingen. Filtratet dampes inn under forminsket trykk til torrhet.

Resten krystalliseres fra en blanding av etylacetat og meta-

nol, og man oppnår 1,3,4,5-tetrahydro-8-metyl-5-[2-(6-metyl-3-pyridyl)etyl]-2H-pyrido[4,3-b]indol-dihydroklorid med et smeltepunkt på 259 - 261°C. Etter to gangers omkrystallisasjon fra en blanding av etylacetat og metanol har produktet et u-v-XmaxPr°H

£, 35500.

Claims

1.Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridoindoIderivater med den generelle formel

hvor R^betegner metyl, eller hydrogen eller metyl hvis Rg er metyl, R2hydrogen eller metyl og Rg, R7, Rg og Rg uavhengig av hverandre betyr hydrogen, brom, klor eller metyl, idet minst en av restene Rg, R^, Rg eller Rg er forskjellig fra hydrogen, og når R2 er metyl, betyr Rg hydrogen, klor eller brom; og hvis R2 betyr metyl og enten R^og Rg betyr metyl og Rg og R^ hydrogen, eller R^og R^metyl og Rg og Rg hydrogen, eller R^ metyl og R^klor og Rg og Rg hydrogen, kan Rg også være metyl; og hvis R2betyr metyl, Rg, R^ og Rg hydrogen og Rg klor, kan R^også være hydrogen, såvel som deres syreaddisjonssalter,karakterisert vedat man kondenserer en forbindelse med den generelle formel hvor R^, Rg, R^, RQ og Rg har den foran angitte betydning, med et piperidon med den generelle formel

hvor R» har den foran angitte betydning, og omdanner den således erholdte base eventuelt til et syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte etter krav 1,karakterisert vedat man anvender utgangsmaterialer med formlene II og III, hvor R^og R2hver betyr en metylgruppe og fig klor.