JPS61103876A - 新規な１，２，４‐トリアゾロ‐カルバメート化合物 - Google Patents
新規な１，２，４‐トリアゾロ‐カルバメート化合物Info
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- JPS61103876A JPS61103876A JP60236563A JP23656385A JPS61103876A JP S61103876 A JPS61103876 A JP S61103876A JP 60236563 A JP60236563 A JP 60236563A JP 23656385 A JP23656385 A JP 23656385A JP S61103876 A JPS61103876 A JP S61103876A
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- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な１，２．４−１１Ｊアゾロ−カルバメー
ト化合物およびその酸付加塩、これらの化合物の製造方
法並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する
。
ト化合物およびその酸付加塩、これらの化合物の製造方
法並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する
。
本発明による新規化合物はムスカリン様コリ／作用薬拮
抗剤の投与後の短期記憶の拘束ケ消去することができる
。中枢神経系におけるアセチルコリンの枯渇をともなう
アルツハイマー氏病タイプの老人性痴呆症に対し、本発
明の新規化合物は中枢アセチルコリンエステラーゼを長
期間持続性であるが、可逆性の様相で阻害する０とから
、この症状を処置するための強力な医薬として使用でき
る。既知のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、たとえ
はアルキルホスフェート類、フィソスチグミン、ネオス
チグミン、ビリドスチグミン等は著しい末梢副作用を有
し、成る場合には脳に作用できない筒い毒性を示すか、
あるいはそれらの活性が短かすぎるかまたは長すぎて、
ヒトに対する治療的使用を非常に困難にするか、あるい
は不可能にする。
抗剤の投与後の短期記憶の拘束ケ消去することができる
。中枢神経系におけるアセチルコリンの枯渇をともなう
アルツハイマー氏病タイプの老人性痴呆症に対し、本発
明の新規化合物は中枢アセチルコリンエステラーゼを長
期間持続性であるが、可逆性の様相で阻害する０とから
、この症状を処置するための強力な医薬として使用でき
る。既知のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、たとえ
はアルキルホスフェート類、フィソスチグミン、ネオス
チグミン、ビリドスチグミン等は著しい末梢副作用を有
し、成る場合には脳に作用できない筒い毒性を示すか、
あるいはそれらの活性が短かすぎるかまたは長すぎて、
ヒトに対する治療的使用を非常に困難にするか、あるい
は不可能にする。
本発明は一般式Ｉ
〔式中Ｒ１は水素、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝鎖状アルキル基、３〜６員の炭素環式環、ベ
ンジルまたはフェネチル基を表わし；Ｒ２は置換基とし
て１個または２個のノーロデン、メチ″・メ）＃７ま“
は１゛ノア″′″メチ″″″有 りしていてもよいフェ
ニルまたはｔリジニル基を表わし； Ｒ３およびＲ′は同一または異なっていてもよく、水素
、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルギル基、６〜６個の炭素原子ヶ有するシクロアルキル
基、あるいは場合により７１０デノ、メトキシまたはト
リフルオルメチルにより、あるいは１〜６１向の炭素原
子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基により置換
されていてもよいアリールまたはへテロアリール基を表
わすか、または Ｒ３とＲ４とは鷺素原子と一緒になって、場合により１
個または２個以上の１〜４個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝鎖状アルキル基により置換されていてもよい
飽和５−または６−員環２表わすことができ、この５−
または６−員環はさらに別のへテロ原子として、窒素、
酸素またはイオウ原子を含有でき、そして窒素の場合に
、これは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基または
１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基でＷ
＝されていてもよい〕 で示される新規な１，２．４−トＩＪアゾローカルバメ
ート化合物およびその生理学的に許容されうる酸付加塩
に関する。
または分枝鎖状アルキル基、３〜６員の炭素環式環、ベ
ンジルまたはフェネチル基を表わし；Ｒ２は置換基とし
て１個または２個のノーロデン、メチ″・メ）＃７ま“
は１゛ノア″′″メチ″″″有 りしていてもよいフェ
ニルまたはｔリジニル基を表わし； Ｒ３およびＲ′は同一または異なっていてもよく、水素
、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルギル基、６〜６個の炭素原子ヶ有するシクロアルキル
基、あるいは場合により７１０デノ、メトキシまたはト
リフルオルメチルにより、あるいは１〜６１向の炭素原
子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基により置換
されていてもよいアリールまたはへテロアリール基を表
わすか、または Ｒ３とＲ４とは鷺素原子と一緒になって、場合により１
個または２個以上の１〜４個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝鎖状アルキル基により置換されていてもよい
飽和５−または６−員環２表わすことができ、この５−
または６−員環はさらに別のへテロ原子として、窒素、
酸素またはイオウ原子を含有でき、そして窒素の場合に
、これは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基または
１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基でＷ
＝されていてもよい〕 で示される新規な１，２．４−トＩＪアゾローカルバメ
ート化合物およびその生理学的に許容されうる酸付加塩
に関する。
別記されていないかぎり、ハロゲンはＦ、Ｃ１、Ｂｒま
たは工を表わすことができる；好ましいアリール基はフ
ェニルであり、一方、好ましいヘテロアリール基はピリ
ジンおよびピラジンである。
たは工を表わすことができる；好ましいアリール基はフ
ェニルであり、一方、好ましいヘテロアリール基はピリ
ジンおよびピラジンである。
一般式Ｉの化合物は場合により既知の方法によりそれら
の生理学的に許容されうる酸付加塩に変換できる。
の生理学的に許容されうる酸付加塩に変換できる。
このために適当な酸はハロゲン化水素酸、＃Ｌ酸、リン
酸およびアミノスルホン酸のような無機酸およびまたギ
酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、グリコール酸、グルコ
ン酸、マレイン酸、フマール酸、コハク酸、酒石酸、安
息香酸、サリチル酸、クエン酸、アスコルビン酸または
ｐ−）ルエンスルホン酸あるいはオキシエタンスルホン
酸のような有機酸を包含する。
酸およびアミノスルホン酸のような無機酸およびまたギ
酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、グリコール酸、グルコ
ン酸、マレイン酸、フマール酸、コハク酸、酒石酸、安
息香酸、サリチル酸、クエン酸、アスコルビン酸または
ｐ−）ルエンスルホン酸あるいはオキシエタンスルホン
酸のような有機酸を包含する。
一般式■の好ましい化合物はＨ上がメチルまたはエチル
基を衣わし Ｒ２が塩素置換フエニ／ｌ／ ｉたはピリ
ジニル基乞表わし Ｒ３か水素またはメチルあるいはエ
チル基を表わし Ｒ４が１〜４髄の炭素ｐ子を有する低
級アルキル基を泰わ丁か、またはＲ３とＲ４とが窒素と
一緒になってＮ−メチル１（侠ピペラジニル基を表わす
化合物であり、たとえば下記の化合物があげられる： ４−（５−クロルぎリジン−２−イル）−５−メチル−
５−［（４−メチルピペラジニル）カルボニル〕オキシ
−１，２，４−）リアゾール；４−（５−クロルピリジ
ン−２−イ／Ｉ／）−３−メｆｋ−５−ＣＮ−第６ブチ
ルアミノカルボニル〕オキシ−１，２，４−トリアゾー
ル； ４−（４−クロルフェニル）−６−ニチルー５−（（４
−メチルピペラジニル）カルざニル〕オキシー１，２．
４−トリアゾール； ４−（５−クロルピリジン−２−イル）−５−メチル−
５−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノカルビニル〕オキシ−１
，２，・４−トリアゾール；４−（５−クロルピリジン
−２−イル）−６−メチル−５−（Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル〕オキシ−１，２，４−トリアゾール； ４−（５−クロルピリジン−２−イル）−６−メチル−
５−〔↑Ｊ、Ｎ−ゾメチルアミノカルボカル〕オキシ−
１，２，４−トリアゾール；４−（４−クロルフェニル
）−６−メチル・−５−（（４−メチルピペラジニル）
カルｆニル〕オキシー１，２．４−トリアゾール。
基を衣わし Ｒ２が塩素置換フエニ／ｌ／ ｉたはピリ
ジニル基乞表わし Ｒ３か水素またはメチルあるいはエ
チル基を表わし Ｒ４が１〜４髄の炭素ｐ子を有する低
級アルキル基を泰わ丁か、またはＲ３とＲ４とが窒素と
一緒になってＮ−メチル１（侠ピペラジニル基を表わす
化合物であり、たとえば下記の化合物があげられる： ４−（５−クロルぎリジン−２−イル）−５−メチル−
５−［（４−メチルピペラジニル）カルボニル〕オキシ
−１，２，４−）リアゾール；４−（５−クロルピリジ
ン−２−イ／Ｉ／）−３−メｆｋ−５−ＣＮ−第６ブチ
ルアミノカルボニル〕オキシ−１，２，４−トリアゾー
ル； ４−（４−クロルフェニル）−６−ニチルー５−（（４
−メチルピペラジニル）カルざニル〕オキシー１，２．
４−トリアゾール； ４−（５−クロルピリジン−２−イル）−５−メチル−
５−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノカルビニル〕オキシ−１
，２，・４−トリアゾール；４−（５−クロルピリジン
−２−イル）−６−メチル−５−（Ｎ−メチルアミノカ
ルボニル〕オキシ−１，２，４−トリアゾール； ４−（５−クロルピリジン−２−イル）−６−メチル−
５−〔↑Ｊ、Ｎ−ゾメチルアミノカルボカル〕オキシ−
１，２，４−トリアゾール；４−（４−クロルフェニル
）−６−メチル・−５−（（４−メチルピペラジニル）
カルｆニル〕オキシー１，２．４−トリアゾール。
本発明はさらにまた、一般式の化合物の製造方法に関す
る。
る。
一般式■
Ｈ
（式中Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおりである）の５
−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゾール化合物から出
発して、一般式Ｉの化合物が一般式１１）の５−ヒドロ
キシトリアゾール化合物を場合により塩基ン添加して、
一般式■ バ１ （式中Ｒ３およびＲ４は前記定義のとおりであり、そし
て又はハロゲン、好ましくは塩素である）のハロカルボ
ニルアミド化合物と反応させることにより得られる。一
般式■の化合物を一般式ｍのハロカルボニルアミド化合
物と、場合によりトリエチルアミンまたはピリジンのよ
うな３ｆＩＡ有機塩基を添加して、あるいは別の塩基の
存在下に反応させるか、またに一般式■の化合物を塩基
によりその塩に変換し、これらの塩を一般式■のハロカ
ルごニルアミドと反応させる。一般に、この塩化合物は
単離する必要はない。
−ヒドロキシ−１，２，４−トリアゾール化合物から出
発して、一般式Ｉの化合物が一般式１１）の５−ヒドロ
キシトリアゾール化合物を場合により塩基ン添加して、
一般式■ バ１ （式中Ｒ３およびＲ４は前記定義のとおりであり、そし
て又はハロゲン、好ましくは塩素である）のハロカルボ
ニルアミド化合物と反応させることにより得られる。一
般式■の化合物を一般式ｍのハロカルボニルアミド化合
物と、場合によりトリエチルアミンまたはピリジンのよ
うな３ｆＩＡ有機塩基を添加して、あるいは別の塩基の
存在下に反応させるか、またに一般式■の化合物を塩基
によりその塩に変換し、これらの塩を一般式■のハロカ
ルごニルアミドと反応させる。一般に、この塩化合物は
単離する必要はない。
好適な塩基は水素化す） ＩＪウムまたは水素化カルシ
ウムのようなアル・カリ金属およびアルカリ土類金属水
素化物、あるいはナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、ナトリウムイングロボキシド、カリウム第６
ブトキシドまたはアルミニウムインプロポキッドのよう
なアルコキシドを包含する、 反応は好ましくは有機全課を使用して、０°Ｃ〜溶媒の
沸とう温度で、水分を排除して行なう。適当な溶媒はエ
ーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような
環状エーテル、塩化メチレンのような適当にハロゲン化
されている炭化水素、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシト、トルエンあるいはベン
ゼンン包含する。
ウムのようなアル・カリ金属およびアルカリ土類金属水
素化物、あるいはナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、ナトリウムイングロボキシド、カリウム第６
ブトキシドまたはアルミニウムインプロポキッドのよう
なアルコキシドを包含する、 反応は好ましくは有機全課を使用して、０°Ｃ〜溶媒の
沸とう温度で、水分を排除して行なう。適当な溶媒はエ
ーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような
環状エーテル、塩化メチレンのような適当にハロゲン化
されている炭化水素、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシト、トルエンあるいはベン
ゼンン包含する。
一般式Ｉの化合物のもう一つの製造方法は一般式■の化
合物ン一般式■ （式中Ｘは前記定義のとおりであり、セしてＲ５は脱離
性基として適当なアルキルまたはアリール基を表わす）
の適当なハロカーボネート化合物と場合により塩基を添
加して反応させ、次いで一般式■ （式中Ｒ３およびＲ４は前記定義のとおりである）の１
級または２級アミン化合物と反応させることよりなる。
合物ン一般式■ （式中Ｘは前記定義のとおりであり、セしてＲ５は脱離
性基として適当なアルキルまたはアリール基を表わす）
の適当なハロカーボネート化合物と場合により塩基を添
加して反応させ、次いで一般式■ （式中Ｒ３およびＲ４は前記定義のとおりである）の１
級または２級アミン化合物と反応させることよりなる。
一般式■の化合物をそのＲ５が好ましくはフェニル、ニ
トロフェニルまたはベンジル基ン表わす一般式１ｖの適
当なハロカーボネート化合物と、場合によりトリエチル
アミンまたはピリジンのような６級有極塩基助剤あるい
は別の聰泰乞添加して反応させるか、または一般式■の
化合物ン塩着によりその塩に変換し、次いでハロカーボ
ネート化合物と反応させる。
トロフェニルまたはベンジル基ン表わす一般式１ｖの適
当なハロカーボネート化合物と、場合によりトリエチル
アミンまたはピリジンのような６級有極塩基助剤あるい
は別の聰泰乞添加して反応させるか、または一般式■の
化合物ン塩着によりその塩に変換し、次いでハロカーボ
ネート化合物と反応させる。
好適な塩基は水素化ナトリウムまたは水素化カルシウム
のようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属水素化物
、およ・びナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウム第３ブトキ
シドまたはアルミニウムイソプロポキシドのようなアル
コキシドを包含する。
のようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属水素化物
、およ・びナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウム第３ブトキ
シドまたはアルミニウムイソプロポキシドのようなアル
コキシドを包含する。
式「の化合物またはその塩と式ｔＶの化合物との反応は
好ましくは、エーテル、テトラヒドロ７ランまたはジオ
キサンのような環状エーテル、塩化メチレンのような適
当にハロゲン化されている炭化水素、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエ
ンまたはベンゼンのような不活性有＠浴媒中で、ｏ’ｃ
−溶媒の沸点で、水分ヶ排除して行なう。
好ましくは、エーテル、テトラヒドロ７ランまたはジオ
キサンのような環状エーテル、塩化メチレンのような適
当にハロゲン化されている炭化水素、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエ
ンまたはベンゼンのような不活性有＠浴媒中で、ｏ’ｃ
−溶媒の沸点で、水分ヶ排除して行なう。
この反応中に中間生成物として生成するトリアゾロカル
ボネート化合物は単離でき、あるいはその場でさらに反
応させることもできる。この中間体化合物を１級または
２級アミン化合物と反応させると、一般式Ｉの相当する
目的生成物が得られる。
ボネート化合物は単離でき、あるいはその場でさらに反
応させることもできる。この中間体化合物を１級または
２級アミン化合物と反応させると、一般式Ｉの相当する
目的生成物が得られる。
反応は前記溶媒の一種中で、またζ溶媒を使用すること
なく、過剰量のアミン化合物ケ用いて実施できる。反応
温度は−２０”Ｃ−溶媒の沸とう温 。
なく、過剰量のアミン化合物ケ用いて実施できる。反応
温度は−２０”Ｃ−溶媒の沸とう温 。
度であるが、各場合の反応粂件はアミンの塩基度および
沸点によって変わる。低沸点アミンの場合には、反応は
成る環境下に、オートクレーブ中で実施しなければなら
ないこともある。
沸点によって変わる。低沸点アミンの場合には、反応は
成る環境下に、オートクレーブ中で実施しなければなら
ないこともある。
一般式ｌの化合物のもう一つの製造方法は一般式…の化
合物を一般式■ （式中Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記定義のとおりである
）のカルバミジン酸エステルと、塩基ヲ添加して反応さ
せることよりなる。
合物を一般式■ （式中Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記定義のとおりである
）のカルバミジン酸エステルと、塩基ヲ添加して反応さ
せることよりなる。
式■のトリアゾール化合物を塩基の添加により相当する
塩に変換し、次いで式■のエステル化合物と反応させる
。塩の単離は必須ではない。適当な不活性溶媒はエーテ
ル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような環状
エーテル、塩化メチレンのような適当にハロゲン化され
ている炭化水素、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、トルエンまたハヘンゼンを
包含する。
塩に変換し、次いで式■のエステル化合物と反応させる
。塩の単離は必須ではない。適当な不活性溶媒はエーテ
ル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような環状
エーテル、塩化メチレンのような適当にハロゲン化され
ている炭化水素、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、トルエンまたハヘンゼンを
包含する。
好適な塩基は水素化ナトリウムまたは水素化カルシウム
のようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属水素化物
、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナト
リウムイソプロポキシド、カリウム第６ブトキシドまた
はアルミニウムイソプロポキシドのようなアルコキシド
である。反応は好ましくは水分を排除して、０”Ｃ−溶
媒の沸点の温度で行なう。
のようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属水素化物
、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナト
リウムイソプロポキシド、カリウム第６ブトキシドまた
はアルミニウムイソプロポキシドのようなアルコキシド
である。反応は好ましくは水分を排除して、０”Ｃ−溶
媒の沸点の温度で行なう。
そのＲ３が水素２表わす一般式Ｉの化合物は一般式Ｈの
化合物を一般式■ ０ ＝ （：’ ： Ｎ −Ｒ４■ （式中Ｒ４は前記定義のとおりである）の適当なインシ
アネート化合物と、場合により塩基を添加して、反応さ
せることにより得られる。
化合物を一般式■ ０ ＝ （：’ ： Ｎ −Ｒ４■ （式中Ｒ４は前記定義のとおりである）の適当なインシ
アネート化合物と、場合により塩基を添加して、反応さ
せることにより得られる。
一般式■の化合物をインシアネート化合物と、場合によ
りトリエチルアミンまたはピリジンのような６級有機塩
基助剤あるいは別の塩基を添加して反応させるか、また
は一般式Ｕの化合物を塩基によりその塩に変換し、次い
でインシア坏−ト化合物と反応させることができる。一
般に、この塩化合物の単１は不必要である。
りトリエチルアミンまたはピリジンのような６級有機塩
基助剤あるいは別の塩基を添加して反応させるか、また
は一般式Ｕの化合物を塩基によりその塩に変換し、次い
でインシア坏−ト化合物と反応させることができる。一
般に、この塩化合物の単１は不必要である。
反応は好ましくはエーテル、テトラヒドロフランまたは
ジオキサンのような環状エーテル、塩化メチレンのよう
な適当にハロビン化されている炭化氷菓、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ツメチルスルホキシト、ベ
ンゼンｆ タＩｒｉ ） ＃ ｘ ンのような不活性浴
剤中で一５０’Ｃ−１剤の沸点の温度で水分を排除して
行なう。
ジオキサンのような環状エーテル、塩化メチレンのよう
な適当にハロビン化されている炭化氷菓、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ツメチルスルホキシト、ベ
ンゼンｆ タＩｒｉ ） ＃ ｘ ンのような不活性浴
剤中で一５０’Ｃ−１剤の沸点の温度で水分を排除して
行なう。
一１式■の化合物をアルコキシド化合物の酢加によりそ
の塩に変換する場合には、ジオキサンのような高沸点溶
媒を使用して、生成するアルコールをカルバメート形成
性成分、たとえは〃ロルカルボ坏−トの添加前に共佛的
に留去できる。
の塩に変換する場合には、ジオキサンのような高沸点溶
媒を使用して、生成するアルコールをカルバメート形成
性成分、たとえは〃ロルカルボ坏−トの添加前に共佛的
に留去できる。
前記諸方法の原料化合物はかなりの場合に文献から既知
であり、あるいはそれ自体既知の方法を用いて製造でき
る。
であり、あるいはそれ自体既知の方法を用いて製造でき
る。
たとえば Ｒ２がピリジル基である５−ヒドロキシ−１
，２，４−）！ｊアゾール化合物は次の合成方法により
製造できる： 置換されている２−アミノピリジン化合物ンエチルオル
トホーメートと反応させ、相当するイミドエチルエステ
ル化合物（１）’Ｙｌる。酢酸ヒドラジドとジグリムの
ような高沸点溶媒中で加熱することにより環化を行ない
、１，２．４−トリアゾール誘導体（２）を生成させる
。次いで臭素またはＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化
して、臭素誘導体（３）を生成させ、この生成物を加水
分解すると、一般式田の５−ヒドロキシ−１，２，４−
トリアゾール化合物が生成できる。
，２，４−）！ｊアゾール化合物は次の合成方法により
製造できる： 置換されている２−アミノピリジン化合物ンエチルオル
トホーメートと反応させ、相当するイミドエチルエステ
ル化合物（１）’Ｙｌる。酢酸ヒドラジドとジグリムの
ような高沸点溶媒中で加熱することにより環化を行ない
、１，２．４−トリアゾール誘導体（２）を生成させる
。次いで臭素またはＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化
して、臭素誘導体（３）を生成させ、この生成物を加水
分解すると、一般式田の５−ヒドロキシ−１，２，４−
トリアゾール化合物が生成できる。
ＱＣ７Ｈ。
ｒ
Ｈ
■
実験動物を使用する薬理学的試験において、本発明の新
規化合物は下記の活性を示すことが証明された： １）中枢アセチルコリンエステラーゼの可逆性阻害作用
： ２）中枢神経皮質覚醒反応（ｃｏｒｔｉｃａｌ ｗａｋ
ｉｎｇｒｅａｃｔｉｏｎ ）における改善； ６）睡眠の全パターンに作用して、レム（ＲｌＣＭ ）
睡眠の割合ン有意に増大させる作用； ４）中枢コリン作用性神経細胞の分泌頻度の活性化作用
； ５）学習および記憶能力の促進作用； ６）ムスカリン様コリン作用性拮抗剤スコポラミンによ
り予め阻止された後の短期記憶内容の長期記憶への移行
の改善作用。
規化合物は下記の活性を示すことが証明された： １）中枢アセチルコリンエステラーゼの可逆性阻害作用
： ２）中枢神経皮質覚醒反応（ｃｏｒｔｉｃａｌ ｗａｋ
ｉｎｇｒｅａｃｔｉｏｎ ）における改善； ６）睡眠の全パターンに作用して、レム（ＲｌＣＭ ）
睡眠の割合ン有意に増大させる作用； ４）中枢コリン作用性神経細胞の分泌頻度の活性化作用
； ５）学習および記憶能力の促進作用； ６）ムスカリン様コリン作用性拮抗剤スコポラミンによ
り予め阻止された後の短期記憶内容の長期記憶への移行
の改善作用。
既知のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と比較して、
本発明による化合物は非常に低毒性であり、およびまた
有害な末梢副作用を示さない。
本発明による化合物は非常に低毒性であり、およびまた
有害な末梢副作用を示さない。
脳における化学的伝達物質であるアセチルコリンの枯渇
はアルツマイヤー氏病タイプの老化変性痴呆症の主要特
徴を構成するものであり、およびまたこの病気が重篤な
認識および記憶能力の減損を付随することから、本発明
による新規化合物はこの症状の処置用の医薬として使用
できる。
はアルツマイヤー氏病タイプの老化変性痴呆症の主要特
徴を構成するものであり、およびまたこの病気が重篤な
認識および記憶能力の減損を付随することから、本発明
による新規化合物はこの症状の処置用の医薬として使用
できる。
本発明の新規化合物にそれら自体だけで、または本発明
による別の活性物質と組合せて使用でき、およびまたそ
の他の薬理学的に活性な物質、たとえは脳活性化剤と組
合せ１使用することもできる。
による別の活性物質と組合せて使用でき、およびまたそ
の他の薬理学的に活性な物質、たとえは脳活性化剤と組
合せ１使用することもできる。
投与に適する形態には錠剤、カプセル、坐薬、溶液、シ
ロップ、エマルションまたは分散性粉末が包含される。
ロップ、エマルションまたは分散性粉末が包含される。
錠剤は、たとえば活性物質（１種または２種以上）を既
知の賦形剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウ
ムまたは乳糖のような不活性稀釈剤、トウモロコシデン
プンまたはアルギニン酸のような崩壊剤、デンプンまた
にゼラチンのような結合剤、ステアリン畝マグネシウム
またはメルクのような潤滑剤および（あるいは）カルブ
キシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セル
ロースアセテート７タレートまたはポリビニルアセテー
トのような結合剤と混合することにより製造できる。錠
剤はまた数層からなることもできる。
知の賦形剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウ
ムまたは乳糖のような不活性稀釈剤、トウモロコシデン
プンまたはアルギニン酸のような崩壊剤、デンプンまた
にゼラチンのような結合剤、ステアリン畝マグネシウム
またはメルクのような潤滑剤および（あるいは）カルブ
キシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セル
ロースアセテート７タレートまたはポリビニルアセテー
トのような結合剤と混合することにより製造できる。錠
剤はまた数層からなることもできる。
被覆錠剤は同様の方法で、錠剤と同様にして生成した芯
？錠剤被覆に慣用の物質、たとえはコリトンまたはシエ
ランク、アラビヤゴム、メルク、二酸化チタンまたは糖
で被覆することにより製造できる。放出遅延性をうるた
めに、または配合禁忌ｔさけるために、芯はまた数層か
らなることができる。同様に、錠剤被覆物はまた遅延効
果をうるために数層からなることができ、前記錠剤につ
いてあけた賦形剤を使用でざる。
？錠剤被覆に慣用の物質、たとえはコリトンまたはシエ
ランク、アラビヤゴム、メルク、二酸化チタンまたは糖
で被覆することにより製造できる。放出遅延性をうるた
めに、または配合禁忌ｔさけるために、芯はまた数層か
らなることができる。同様に、錠剤被覆物はまた遅延効
果をうるために数層からなることができ、前記錠剤につ
いてあけた賦形剤を使用でざる。
本発明による活性物質または活性物質組合せ暑含有する
シロップ剤はサッカリン、シクラメート、グリセロール
または糖のような甘味剤および風味改善剤、たとえばバ
ニラまたはオレンジエキスのようなＪｊＬ味付与剤をさ
らに含有できる。これらはまたナトリウムカルボキシメ
チルセルロースノヨうな増粘剤または懸濁助剤、脂肪ア
ルコールと酸化エチレンとの縮合生成物のような湿潤剤
、あるいはｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルのような保
存剤乞含有することもできる。
シロップ剤はサッカリン、シクラメート、グリセロール
または糖のような甘味剤および風味改善剤、たとえばバ
ニラまたはオレンジエキスのようなＪｊＬ味付与剤をさ
らに含有できる。これらはまたナトリウムカルボキシメ
チルセルロースノヨうな増粘剤または懸濁助剤、脂肪ア
ルコールと酸化エチレンとの縮合生成物のような湿潤剤
、あるいはｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルのような保
存剤乞含有することもできる。
注射用溶液は常法により、たとえはＰ−ヒドロキシ安息
香酸エステルのような保存剤またはエチ Ｊレンジアミ
ンテトラ酢酸のアルカリ金属塩のような安定化剤を加え
ることにより製造し、次いで注射用バイアルまたはアン
プルに移す。
香酸エステルのような保存剤またはエチ Ｊレンジアミ
ンテトラ酢酸のアルカリ金属塩のような安定化剤を加え
ることにより製造し、次いで注射用バイアルまたはアン
プルに移す。
１種または２種以上の活性物質あるいは活性物質の組合
せｔ含有するカプセル剤は、たとえば活性物質を乳糖ま
たはンルビトールのような不活性担体と混合し、ゼラチ
ンカプセルに封入することにより製造できる。
せｔ含有するカプセル剤は、たとえば活性物質を乳糖ま
たはンルビトールのような不活性担体と混合し、ゼラチ
ンカプセルに封入することにより製造できる。
適当な坐薬は、たとえば甲性脂肪、あるいはポリエチレ
ングリコールまたはその誘導体のようなこの目的に提供
されている担体と混合することにより製造でざる。
ングリコールまたはその誘導体のようなこの目的に提供
されている担体と混合することにより製造でざる。
次側は本発明の範囲ン制限することなく、本発明を説明
するものである。
するものである。
例 １
４−（５−クロルぎリジン−２−イル）−６−メチル−
５−（、（４−メチルピペラジン−１−イルンカルボニ
ル〕オキシ−１，２，４−）’Ｊアゾール ４−（５−クロルピリジン−２−イル）−５−ヒドロキ
シ−６−メチル−１，２’、４−１リアゾール５０ ！
ｉ（０，２４モル）乞無水テトラヒドロフラン１１甲に
俗解または懸濁する。トルエン中で脱脂した水素化す）
ＩＪウムＹ５５％水素化す） ＩＪウム分散液１０．
８ ｇの添加によりここに加える。
５−（、（４−メチルピペラジン−１−イルンカルボニ
ル〕オキシ−１，２，４−）’Ｊアゾール ４−（５−クロルピリジン−２−イル）−５−ヒドロキ
シ−６−メチル−１，２’、４−１リアゾール５０ ！
ｉ（０，２４モル）乞無水テトラヒドロフラン１１甲に
俗解または懸濁する。トルエン中で脱脂した水素化す）
ＩＪウムＹ５５％水素化す） ＩＪウム分散液１０．
８ ｇの添加によりここに加える。
混合物乞室温で１時間攪拌し、次いで新たに蒸留した１
−クロルカルボニル−４−メチル−ピペラジ／（沸点１
７：１２０〜１２４°Ｃ）３９ 、ｇ（０−２４モル）
をそこに滴下して加え、混合物を水分の排除下にさらに
５時間撹拌する。生成する懸濁″ＰＩＬを減圧で蒸発さ
せて濃縮し、残留物を水と注意して混合し、次いで中和
する。カルバメートを含有する溶液を塩化メチン／で数
回抽出し、有機札ヲ水で洗浄し、乾燥させ、次いでａｆ
ａする。残留物をエーテルとすりまぜ、標題の化合物５
５Ｉ（理論蕾の６８％）ン貼晶形で祷る；分点：１２１
〜１２２℃。
−クロルカルボニル−４−メチル−ピペラジ／（沸点１
７：１２０〜１２４°Ｃ）３９ 、ｇ（０−２４モル）
をそこに滴下して加え、混合物を水分の排除下にさらに
５時間撹拌する。生成する懸濁″ＰＩＬを減圧で蒸発さ
せて濃縮し、残留物を水と注意して混合し、次いで中和
する。カルバメートを含有する溶液を塩化メチン／で数
回抽出し、有機札ヲ水で洗浄し、乾燥させ、次いでａｆ
ａする。残留物をエーテルとすりまぜ、標題の化合物５
５Ｉ（理論蕾の６８％）ン貼晶形で祷る；分点：１２１
〜１２２℃。
この塩基化付物１２．５９をメタノール１０．０．ｄに
浴解し、次いで熱いうちにフマール酸４．３ｇ乞加える
。冷却すると、半フマール酸塩が晶出する；融点＝１７
６〜１７５℃（収景： １７ 、Ｖ ）。この化合物は
高度に水浴性である；１＆徹のｐｔ−ｔ ： ３．５゜
原料化合物である４−（５−クロルビリジンー２−イル
）−５−ヒドロキシ−６−メチル−１゜２ 、４− ト
１，１アゾールは下記のとおりにして祠らする： ａ）＠かく粉砕した２−アミノ−５−クロルピリジン８
Ｌ６Ｅ （０，６４モル）およびその堪酸嘆０．６ｇ
をエチルオルトホーメート２２４．！？（１，５モル）
と油で谷中で１３０〜１４０’ｃに加熱し、生成するエ
タノールを留去する。これには約５〜６時間を要する。
浴解し、次いで熱いうちにフマール酸４．３ｇ乞加える
。冷却すると、半フマール酸塩が晶出する；融点＝１７
６〜１７５℃（収景： １７ 、Ｖ ）。この化合物は
高度に水浴性である；１＆徹のｐｔ−ｔ ： ３．５゜
原料化合物である４−（５−クロルビリジンー２−イル
）−５−ヒドロキシ−６−メチル−１゜２ 、４− ト
１，１アゾールは下記のとおりにして祠らする： ａ）＠かく粉砕した２−アミノ−５−クロルピリジン８
Ｌ６Ｅ （０，６４モル）およびその堪酸嘆０．６ｇ
をエチルオルトホーメート２２４．！？（１，５モル）
と油で谷中で１３０〜１４０’ｃに加熱し、生成するエ
タノールを留去する。これには約５〜６時間を要する。
酢酸ヒドラジド９６．ｆｉ’（１，３モル）およびエタ
ノール１．８ ／ Ｙ生成する固形残留物に加え、混合
物乞さらに６時間還流させる。冷却後に、結晶８２．９
が萄られる；融点＝２１６〜２１５°Ｃ０ ｂ）この化−８物８１．２ｇ（０，３８モル）ｔ・ジグ
リム１．５１に、ｉ濁し、次いで１２０°Ｃに加熱する
。
ノール１．８ ／ Ｙ生成する固形残留物に加え、混合
物乞さらに６時間還流させる。冷却後に、結晶８２．９
が萄られる；融点＝２１６〜２１５°Ｃ０ ｂ）この化−８物８１．２ｇ（０，３８モル）ｔ・ジグ
リム１．５１に、ｉ濁し、次いで１２０°Ｃに加熱する
。
次いで、ピリジン９６．、ｒｎｌを加え、混合物を１４
０〜１４５°′Ｃに２０〜２５時間、加熱する。ジグリ
ム１．４１ｗ次いで減圧で留去し、冷却した残留物を石
油エーテル１．７１と混合すると、トリアゾール誘導体
が晶出する。吸引濾過した後に、所望のトリアゾール化
合物６２ｇが結晶形で得られる；融点＝１２８〜１６０
℃。
０〜１４５°′Ｃに２０〜２５時間、加熱する。ジグリ
ム１．４１ｗ次いで減圧で留去し、冷却した残留物を石
油エーテル１．７１と混合すると、トリアゾール誘導体
が晶出する。吸引濾過した後に、所望のトリアゾール化
合物６２ｇが結晶形で得られる；融点＝１２８〜１６０
℃。
Ｃ）この物質６１．７ Ｎ （０，３２モル）乞塩化メ
チレン７２ＯＮに浴解し、次いでピリジン２６ｒ！Ｌｌ
（０，３２モル）を加える。臭素１６．３１ｄ （０，
３２モル）を室温で撹拌しながら加え、生成する混合物
乞５〜７時間撹拌する。反応混合物を水で洗浄する。次
いで、塩化メチレン相を乾燥させ、蒸発濃縮する。残留
物を酢酸エチルから再結晶させ、臭素化合物４１．９Ｙ
結晶形で得る；融点：１５０〜１５６℃。
チレン７２ＯＮに浴解し、次いでピリジン２６ｒ！Ｌｌ
（０，３２モル）を加える。臭素１６．３１ｄ （０，
３２モル）を室温で撹拌しながら加え、生成する混合物
乞５〜７時間撹拌する。反応混合物を水で洗浄する。次
いで、塩化メチレン相を乾燥させ、蒸発濃縮する。残留
物を酢酸エチルから再結晶させ、臭素化合物４１．９Ｙ
結晶形で得る；融点：１５０〜１５６℃。
ｄ）この臭素化合物２１．６ｇ（０，０８モル）を氷酢
酸２０ ＱＩＬｔおよび酢酸カリウム３３．２ 、！９
中で１〜２時間還流させる。混合物を冷却させ、水２０
０ｍ１５加え、結晶沈殿を吸引−取し、次いで水で洗浄
する。収量：ｉａｇ：融点：２１４〜２１６℃。
酸２０ ＱＩＬｔおよび酢酸カリウム３３．２ 、！９
中で１〜２時間還流させる。混合物を冷却させ、水２０
０ｍ１５加え、結晶沈殿を吸引−取し、次いで水で洗浄
する。収量：ｉａｇ：融点：２１４〜２１６℃。
例 ２
。
。
４−（５−クロルピリジン−２−イル）−６−メチル−
５−（Ｎ−第６プチルアミノカルボニ４−（５−クロル
ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−ろ−メチル−
１，２，４−）リアゾール１９．６ ！！（０，，０９
モル）を清水テトラヒドロフラン６００反に懸濁する。
５−（Ｎ−第６プチルアミノカルボニ４−（５−クロル
ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−ろ−メチル−
１，２，４−）リアゾール１９．６ ！！（０，，０９
モル）を清水テトラヒドロフラン６００反に懸濁する。
混合物を加熱沸とうさせ、第６プチルイソシアネート２
０．９ （０，２モル）を加え、混合物を１０分間加熱
し、反応混合物に５％メタノール性ナトリウムメトキシ
ド浴液４ａ／ｇ加える。還流条件下に２４時間撹拌し、
次いでｇ 、ｆｉ’ｆＹＬ ’１６縮し、残留物乞塩化
メチレンに浴解し、不陥住成分を明り１硯過により除去
する。肩槻相を２Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム溶成およ
び水でｉｉＭ次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、次いで減圧で蒸発させる。エーテルの添加後に、標題
の化合物２５ｇ（理論示の８７％）が結晶形で単離され
る；ｂ点：１３２〜１６４℃。
０．９ （０，２モル）を加え、混合物を１０分間加熱
し、反応混合物に５％メタノール性ナトリウムメトキシ
ド浴液４ａ／ｇ加える。還流条件下に２４時間撹拌し、
次いでｇ 、ｆｉ’ｆＹＬ ’１６縮し、残留物乞塩化
メチレンに浴解し、不陥住成分を明り１硯過により除去
する。肩槻相を２Ｎ塩酸、炭酸水素ナトリウム溶成およ
び水でｉｉＭ次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、次いで減圧で蒸発させる。エーテルの添加後に、標題
の化合物２５ｇ（理論示の８７％）が結晶形で単離され
る；ｂ点：１３２〜１６４℃。
この方法でまたは同様の方法により下記の化合物が得ら
れる： 次側は医薬製剤例である。
れる： 次側は医薬製剤例である。
Ａ）錠剤
活性物質 １００ｒｎＩｉ
粉末状乳糖 １４０叩トウモ
ロコシデンプン ２４０〜ポリビニルピロ
リドン １５■ステアリン酸マグネシウ
ム ５ ｍｙ５００ダ 微粉砕した活性物質、乳糖およびトウモロコシデンプン
のいくらかンー緒に混合する。混合物を篩分けし、ポリ
ビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、練り合せ、湿式顆
粒化し、次いで乾燥させる。
粉末状乳糖 １４０叩トウモ
ロコシデンプン ２４０〜ポリビニルピロ
リドン １５■ステアリン酸マグネシウ
ム ５ ｍｙ５００ダ 微粉砕した活性物質、乳糖およびトウモロコシデンプン
のいくらかンー緒に混合する。混合物を篩分けし、ポリ
ビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、練り合せ、湿式顆
粒化し、次いで乾燥させる。
顆粒、残りのトウモロコシデンソ０ンおよびステアリン
酸マグネシウムを篩分けし、−緒に混合する。
酸マグネシウムを篩分けし、−緒に混合する。
混合物乞圧縮成形して儀当な大きさおよび形状の錠剤を
形成する。
形成する。
Ｂ）錠剤
１錠当りの量
活性物質 ３［１＋ｎ９ト
ウモロコシデンプン １９０ダ乳糖
５５１１１９做結晶セル
ロース ３５１ｎ９ポリビニルピロ
リド７ １５＋１１９ナトリウムカルボ
キシメチルデンプン ２３Ｉｎ９ステアリン酸マグネシ
ウム ２ Ｉｎ９４００ ＩＩり 微粉砕した活性物質、トウモロコシデンプンのいくらか
、乳糖、微結晶セルロースおよびポリビニルピロリドン
を一緒に混合する。混合物を篩分けし、残りのトウモロ
コシデンプンおよび水で処理し、生成された顆粒乞乾燥
させ、次いで篩分けする。次いで、ナトリウムカルボキ
シメチルデンプンおよびステアリン酸マグネシウムケ加
え、−緒に混合し、混合物を圧縮成形して、適当な寸法
の錠剤を形成する。
ウモロコシデンプン １９０ダ乳糖
５５１１１９做結晶セル
ロース ３５１ｎ９ポリビニルピロ
リド７ １５＋１１９ナトリウムカルボ
キシメチルデンプン ２３Ｉｎ９ステアリン酸マグネシ
ウム ２ Ｉｎ９４００ ＩＩり 微粉砕した活性物質、トウモロコシデンプンのいくらか
、乳糖、微結晶セルロースおよびポリビニルピロリドン
を一緒に混合する。混合物を篩分けし、残りのトウモロ
コシデンプンおよび水で処理し、生成された顆粒乞乾燥
させ、次いで篩分けする。次いで、ナトリウムカルボキ
シメチルデンプンおよびステアリン酸マグネシウムケ加
え、−緒に混合し、混合物を圧縮成形して、適当な寸法
の錠剤を形成する。
４−（５−クロルピリジン−２−イル）−６−メチル−
５−（（４−メチルぎペラジン−１−イル）カルボニル
〕オキシー１．２．４−トリアゾール７マル酌４
５０．０ダ １１塩化ナトリウム
１０．０Ｉｎ９ 囚二重蒸留水
全量を１．ＯＮにする量 ７；製法：
拘］活性物質およ
び塩化ナトリウムを二重蒸留水に 阻」俗解し、浴
液を無菌条件下にアンプルに傾斜によ こ（り充填
する。 は）Ｄ
）滴剤 ４−（５−クロルピリジン７２−イル）−３−７１メチ
ル−５−（（４−メチルピペラジン−１方２−イル）カ
ルボニル〕オキシ−１，２，４−■７） ！Ｊ ７ ソ
ー／ｌ／ ７７ＩＬ 融４ｍ ｓ、ｏ ｆ
！ ト。
５−（（４−メチルぎペラジン−１−イル）カルボニル
〕オキシー１．２．４−トリアゾール７マル酌４
５０．０ダ １１塩化ナトリウム
１０．０Ｉｎ９ 囚二重蒸留水
全量を１．ＯＮにする量 ７；製法：
拘］活性物質およ
び塩化ナトリウムを二重蒸留水に 阻」俗解し、浴
液を無菌条件下にアンプルに傾斜によ こ（り充填
する。 は）Ｄ
）滴剤 ４−（５−クロルピリジン７２−イル）−３−７１メチ
ル−５−（（４−メチルピペラジン−１方２−イル）カ
ルボニル〕オキシ−１，２，４−■７） ！Ｊ ７ ソ
ー／ｌ／ ７７ＩＬ 融４ｍ ｓ、ｏ ｆ
！ ト。
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル サ
オ０．１１ のｊ ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル １
（０，１，９’ （Ｂ） 脱鉱物水 全量を１００．０１Ｍにする量
−１製法：
ル。
オ０．１１ のｊ ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル １
（０，１，９’ （Ｂ） 脱鉱物水 全量を１００．０１Ｍにする量
−１製法：
ル。
活性物質および保存剤を脱鉱物化水に浴解し、 ５
〔１虱 ムスカリン様コリン作用薬拮抗剤の投与（スｅラミン０
．６ ｍｙ／ｋｇ ｉ、ｐ、 ） ニヨル短期記憶ノ１
！マたは短期記憶の内容の長期記憶への移行のとを包含
する試験において、本発明の化合物はり薬理学的に誘発
された脳障害に対抗しあるいき療さえすることができる
。
〔１虱 ムスカリン様コリン作用薬拮抗剤の投与（スｅラミン０
．６ ｍｙ／ｋｇ ｉ、ｐ、 ） ニヨル短期記憶ノ１
！マたは短期記憶の内容の長期記憶への移行のとを包含
する試験において、本発明の化合物はり薬理学的に誘発
された脳障害に対抗しあるいき療さえすることができる
。
−の試験は７アーマコロジイ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ）３．１０４頁（１９６８年）に記載されている表に
より行なう。本発明の化合物を５〜５０７に９の投与量
で投与すると、被験動物の少な（し５０％でスフポラミ
ンによる分裂作用が逆向する。他方ピラセタムの場合に
は、５０ｒｎ９／に９え存置で効果は見られず、また５
０％効果は）ＯｆｆｌＰ／ｋｇの投与量でのみ得られた
。
ｙ）３．１０４頁（１９６８年）に記載されている表に
より行なう。本発明の化合物を５〜５０７に９の投与量
で投与すると、被験動物の少な（し５０％でスフポラミ
ンによる分裂作用が逆向する。他方ピラセタムの場合に
は、５０ｒｎ９／に９え存置で効果は見られず、また５
０％効果は）ＯｆｆｌＰ／ｋｇの投与量でのみ得られた
。
アセチルコリン エステラーゼの測定はシャトル オブ
７アーマフセジカル エクス、テ、 （Ｊ、Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐ：ｃｑ、Ｔｈｅｒ＋）
１５６、）０頁（１９６７年）に記載されているポッタ
エＣ５ｏ値はア七チルフリン エステラーゼの加水分解
を約５０％減少させる被験化合物の濃度を表わす。本発
明による化合物は約１０−３〜１０−７モル／ｌのＩＣ
５０値を有することが見い出された。
７アーマフセジカル エクス、テ、 （Ｊ、Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐ：ｃｑ、Ｔｈｅｒ＋）
１５６、）０頁（１９６７年）に記載されているポッタ
エＣ５ｏ値はア七チルフリン エステラーゼの加水分解
を約５０％減少させる被験化合物の濃度を表わす。本発
明による化合物は約１０−３〜１０−７モル／ｌのＩＣ
５０値を有することが見い出された。
他方、ピラセタムは１０−３モル／ｌより大きいＩＣ５
０値を有する。
０値を有する。
Claims (12)
- （１）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１は水素、１〜８個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状アルキル基、３〜６員炭素環式環、ベ
ンジルまたはフエネチル基を表わし；Ｒ＾２は置換基と
して１個または２個のハロゲン、メチル、メトキシまた
はトリフルオルメチルを有していてもよいフエニルある
いはピリジニル基を表わし； Ｒ＾３およびＲ＾４は同一または異なつていてもよく、
水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアル
キル基、あるいは場合によりハロゲン、メトキシまたは
トリフルオルメチルにより、あるいは１〜６個の炭素原
子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基により置換
されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基を表
わすか、またはＲ＾３とＲ＾４とは窒素原子と一緒にな
つて、場合により１個または２個以上の１〜４個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基で置換さ
れていてもよい、飽和５−または６−員環を表わすこと
ができ、この５−または６−員環はさらに別のヘテロ原
子として、窒素、酸素またはイオウ原子を含有でき、お
よび窒素の場合に、これは１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基または１〜３個の炭素原子を有するヒドロキ
シアルキル基で置換されていてもよい〕 で示される新規な１，２，４−トリアゾローカルバメー
ト化合物およびその生理学的に許容されうる酸付加塩。 - （２）Ｒ＾１がメチルまたはエチル基を表わし；Ｒ＾２
が塩素置換フエニルまたはピリジニル基を表わし； Ｒ＾３が水素、メチルまたはエチル基を表わし；Ｒ＾４
が１〜４個の炭素原子を有する低級アルキル基を表わす
か；あるいは Ｒ＾３とＲ＾４とが窒素原子と一緒になつてＮ−メチル
置換ピペラジニル基を表わす； 式 I の化合物である特許請求の範囲第１項の化合物。 - （３）４−（５−クロルピリジン−２−イル）−３−メ
チル−５−〔（４−メチルピペラジニル）カルボニル〕
オキシ−１，２，４−トリアゾールである特許請求の範
囲第１項の化合物。 - （４）４−（５−クロルピリジン−２−イル）−３−メ
チル−５−〔Ｎ−第３ブチルアミノカルボニル〕オキシ
−１，２，４−トリアゾールである特許請求の範囲第１
項の化合物。 - （５）４−（４−クロルフエニル）−３−エチル−５−
〔（４−メチルピペラジニル）カルボニル〕オキシ−１
，２，４−トリアゾールである特許請求の範囲第１項の
化合物。 - （６）４−（５−クロルピリジン−２−イル）−３−メ
チル−５−〔Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル〕オキ
シ−１，２，４−トリアゾールである特許請求の範囲第
１項の化合物。 - （７）４−（５−クロルピリジン−２−イル）−３−メ
チル−５−〔Ｎ−メチルアミノカルボニル〕オキシ−１
，２，４−トリアゾールである特許請求の範囲第１項の
化合物。 - （８）４−（５−クロルピリジン−２−イル）−３−メ
チル−５−〔Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル〕オキ
シ−１，２，４−トリアゾールである特許請求の範囲第
１項の化合物。 - （９）４−（４−クロルフエニル）−３−メチル−５−
〔（４−メチルピペラジニル）カルボニル〕オキシ−１
，２，４−トリアゾールである特許請求の範囲第１項の
化合物。 - （１０）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１は水素、１〜８個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状アルキル基、３〜６員炭素環式環、ベ
ンジルまたはフエネチル基を表わし；Ｒ＾２は置換基と
して１個または２個のハロゲン、メチル、メトキシまた
はトリフルオルメチルを有していてもよいフエニルある
いはピリジニル基を表わし； Ｒ＾３およびＲ＾４は同一または異なつていてもよく、
水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアル
キル基、あるいは場合によりハロゲン、メトキシまたは
トリフルオルメチルにより、あるいは１〜６個の炭素原
子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基により置換
されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基を表
わすか、またはＲ＾３とＲ＾４とは窒素原子と一緒にな
つて、場合により１個または２個以上の１〜４個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基で置換さ
れていてもよい、飽和５−または６−員環表わすことが
でき、この５−または６−員環はさらに別のヘテロ原子
として、窒素、酸素またはイオウ原子を含有でき、およ
び窒素の場合に、これは１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基または１〜３個の炭素原子を有するヒドロキシ
アルキル基で置換されていてもよい〕 で示される新規な１，２，４−トリアゾロ−カルバメー
ト化合物およびその生理学的に許容されうる酸付加塩の
製造方法であつて、 一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｒ＾１およびＲ＾２は前記定義のとおりである）
の化合物を、場合により塩基を添加して、 ａ）一般式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中Ｒ＾３およびＲ＾４は前記定義のとおりであり、
そしてＸはハロゲン、好ましくは塩素を表わす）のハロ
カルボニルアミド化合物と反応させるか、または ｂ）一般式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中Ｒ＾５は脱離性基として適するアルキルまたはア
リール基であり、そしてＸはハロゲン、好ましくは塩素
である）のハロカーボネートと反応させ、次いで一般式
Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中Ｒ＾３およびＲ＾４は前記定義のとおりである）
の第１級または第２級アミンと反応させるか；または ｃ）一般式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI （式中Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は前記定義のとおり
である）のカルバミジン酸エステルと反応させるか；ま
たは ｄ）Ｒ＾３が水素を表わす一般式 I の化合物を製造す
るために、一般式VII Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ＾４VII （式中Ｒ＾４は前記定義のとおりである）のイソシアネ
ートと反応させ； 次いで所望により、このようにして得られた一般式 I
の目的生成物を慣用の方法で生理学的に無害の酸付加塩
に変換する； ことを特徴とする方法。 - （１１）一般式IIの化合物を塩基によりその塩に変換し
、次いで一般式III、IV、VIまたはVIIの化合物と反応さ
せる特許請求の範囲第１０項の方法。 - （１２）活性物質として、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１は水素、１〜８個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状アルキル基、３〜６員炭素環式環、ベ
ンジルまたはフエネチル基を表わし；Ｒ＾２は置換基と
して１個または２個のハロゲン、メチル、メトキシまた
はトリフルオルメチルを有していてもよいフエニルある
いはピリジニル基を表わし； Ｒ＾３およびＲ＾４は同一または異なつていてもよく、
水素、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアル
キル基、あるいは場合によりハロゲン、メトキシまたは
トリフルオルメチルにより、あるいは１〜６個の炭素原
子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基により置換
されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基を表
わすか、またはＲ＾３とＲ＾４とは窒素原子と一緒にな
つて、場合により１個または２個以上の１〜４個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基で置換さ
れていてもよい、飽和５−または６−員環を表わすこと
ができ、この５−または６−員環はさらに別のヘテロ原
子として、窒素、酸素またはイオウ原子を含有でき、お
よび窒素の場合に、これは１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基または１〜３個の炭素原子を有するヒドロキ
シアルキル基で置換されていてもよい〕 で示される新規な１，２，４−トリアゾロ−カルバメー
ト化合物またはその生理学的に許容されうる酸付加塩の
１種または２種以上を慣用の賦形剤および（または）担
体と組合せて含有する医薬製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3439450.8 | 1984-10-27 | ||
| DE19843439450 DE3439450A1 (de) | 1984-10-27 | 1984-10-27 | 1,2,4-triazolo-carbamate und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61103876A true JPS61103876A (ja) | 1986-05-22 |
Family
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|---|---|---|---|
| JP60236563A Pending JPS61103876A (ja) | 1984-10-27 | 1985-10-24 | 新規な１，２，４‐トリアゾロ‐カルバメート化合物 |
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| EP (1) | EP0180115A3 (ja) |
| JP (1) | JPS61103876A (ja) |
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| HU (1) | HU193351B (ja) |
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| PT (1) | PT81370B (ja) |
| SU (2) | SU1436873A3 (ja) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01242526A (ja) * | 1988-03-23 | 1989-09-27 | Takeda Chem Ind Ltd | カルバメート化合物 |
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|---|---|---|---|---|
| US5100906A (en) * | 1990-04-19 | 1992-03-31 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 5-aryl-4-alkyl-3h-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers |
| US5331002A (en) * | 1990-04-19 | 1994-07-19 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 5-aryl-4-alkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers |
| US5728834A (en) * | 1996-11-14 | 1998-03-17 | Wyckoff Chemical Company, Inc. | Process for preparation of 4-aryl-1,2,4-triazol-3-ones |
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|---|---|---|---|---|
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-
1985
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- 1985-10-26 KR KR1019850007921A patent/KR860003240A/ko not_active Application Discontinuation
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|---|---|---|---|---|
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