JPS61103876A - 新規な1,2,4‐トリアゾロ‐カルバメート化合物 - Google Patents
新規な1,2,4‐トリアゾロ‐カルバメート化合物Info
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- JPS61103876A JPS61103876A JP60236563A JP23656385A JPS61103876A JP S61103876 A JPS61103876 A JP S61103876A JP 60236563 A JP60236563 A JP 60236563A JP 23656385 A JP23656385 A JP 23656385A JP S61103876 A JPS61103876 A JP S61103876A
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- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
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- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な1,2.4−11Jアゾロ−カルバメー
ト化合物およびその酸付加塩、これらの化合物の製造方
法並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する
。
ト化合物およびその酸付加塩、これらの化合物の製造方
法並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する
。
本発明による新規化合物はムスカリン様コリ/作用薬拮
抗剤の投与後の短期記憶の拘束ケ消去することができる
。中枢神経系におけるアセチルコリンの枯渇をともなう
アルツハイマー氏病タイプの老人性痴呆症に対し、本発
明の新規化合物は中枢アセチルコリンエステラーゼを長
期間持続性であるが、可逆性の様相で阻害する0とから
、この症状を処置するための強力な医薬として使用でき
る。既知のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、たとえ
はアルキルホスフェート類、フィソスチグミン、ネオス
チグミン、ビリドスチグミン等は著しい末梢副作用を有
し、成る場合には脳に作用できない筒い毒性を示すか、
あるいはそれらの活性が短かすぎるかまたは長すぎて、
ヒトに対する治療的使用を非常に困難にするか、あるい
は不可能にする。
抗剤の投与後の短期記憶の拘束ケ消去することができる
。中枢神経系におけるアセチルコリンの枯渇をともなう
アルツハイマー氏病タイプの老人性痴呆症に対し、本発
明の新規化合物は中枢アセチルコリンエステラーゼを長
期間持続性であるが、可逆性の様相で阻害する0とから
、この症状を処置するための強力な医薬として使用でき
る。既知のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、たとえ
はアルキルホスフェート類、フィソスチグミン、ネオス
チグミン、ビリドスチグミン等は著しい末梢副作用を有
し、成る場合には脳に作用できない筒い毒性を示すか、
あるいはそれらの活性が短かすぎるかまたは長すぎて、
ヒトに対する治療的使用を非常に困難にするか、あるい
は不可能にする。
本発明は一般式I
〔式中R1は水素、1〜8個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝鎖状アルキル基、3〜6員の炭素環式環、ベ
ンジルまたはフェネチル基を表わし;R2は置換基とし
て1個または2個のノーロデン、メチ″・メ)#7ま“
は1゛ノア″′″メチ″″″有 りしていてもよいフェ
ニルまたはtリジニル基を表わし; R3およびR′は同一または異なっていてもよく、水素
、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルギル基、6〜6個の炭素原子ヶ有するシクロアルキル
基、あるいは場合により710デノ、メトキシまたはト
リフルオルメチルにより、あるいは1〜61向の炭素原
子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基により置換
されていてもよいアリールまたはへテロアリール基を表
わすか、または R3とR4とは鷺素原子と一緒になって、場合により1
個または2個以上の1〜4個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝鎖状アルキル基により置換されていてもよい
飽和5−または6−員環2表わすことができ、この5−
または6−員環はさらに別のへテロ原子として、窒素、
酸素またはイオウ原子を含有でき、そして窒素の場合に
、これは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基または
1〜6個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基でW
=されていてもよい〕 で示される新規な1,2.4−トIJアゾローカルバメ
ート化合物およびその生理学的に許容されうる酸付加塩
に関する。
または分枝鎖状アルキル基、3〜6員の炭素環式環、ベ
ンジルまたはフェネチル基を表わし;R2は置換基とし
て1個または2個のノーロデン、メチ″・メ)#7ま“
は1゛ノア″′″メチ″″″有 りしていてもよいフェ
ニルまたはtリジニル基を表わし; R3およびR′は同一または異なっていてもよく、水素
、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状ア
ルギル基、6〜6個の炭素原子ヶ有するシクロアルキル
基、あるいは場合により710デノ、メトキシまたはト
リフルオルメチルにより、あるいは1〜61向の炭素原
子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基により置換
されていてもよいアリールまたはへテロアリール基を表
わすか、または R3とR4とは鷺素原子と一緒になって、場合により1
個または2個以上の1〜4個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝鎖状アルキル基により置換されていてもよい
飽和5−または6−員環2表わすことができ、この5−
または6−員環はさらに別のへテロ原子として、窒素、
酸素またはイオウ原子を含有でき、そして窒素の場合に
、これは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基または
1〜6個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基でW
=されていてもよい〕 で示される新規な1,2.4−トIJアゾローカルバメ
ート化合物およびその生理学的に許容されうる酸付加塩
に関する。
別記されていないかぎり、ハロゲンはF、C1、Brま
たは工を表わすことができる;好ましいアリール基はフ
ェニルであり、一方、好ましいヘテロアリール基はピリ
ジンおよびピラジンである。
たは工を表わすことができる;好ましいアリール基はフ
ェニルであり、一方、好ましいヘテロアリール基はピリ
ジンおよびピラジンである。
一般式Iの化合物は場合により既知の方法によりそれら
の生理学的に許容されうる酸付加塩に変換できる。
の生理学的に許容されうる酸付加塩に変換できる。
このために適当な酸はハロゲン化水素酸、#L酸、リン
酸およびアミノスルホン酸のような無機酸およびまたギ
酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、グリコール酸、グルコ
ン酸、マレイン酸、フマール酸、コハク酸、酒石酸、安
息香酸、サリチル酸、クエン酸、アスコルビン酸または
p−)ルエンスルホン酸あるいはオキシエタンスルホン
酸のような有機酸を包含する。
酸およびアミノスルホン酸のような無機酸およびまたギ
酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、グリコール酸、グルコ
ン酸、マレイン酸、フマール酸、コハク酸、酒石酸、安
息香酸、サリチル酸、クエン酸、アスコルビン酸または
p−)ルエンスルホン酸あるいはオキシエタンスルホン
酸のような有機酸を包含する。
一般式■の好ましい化合物はH上がメチルまたはエチル
基を衣わし R2が塩素置換フエニ/l/ iたはピリ
ジニル基乞表わし R3か水素またはメチルあるいはエ
チル基を表わし R4が1〜4髄の炭素p子を有する低
級アルキル基を泰わ丁か、またはR3とR4とが窒素と
一緒になってN−メチル1(侠ピペラジニル基を表わす
化合物であり、たとえば下記の化合物があげられる: 4−(5−クロルぎリジン−2−イル)−5−メチル−
5−[(4−メチルピペラジニル)カルボニル〕オキシ
−1,2,4−)リアゾール;4−(5−クロルピリジ
ン−2−イ/I/)−3−メfk−5−CN−第6ブチ
ルアミノカルボニル〕オキシ−1,2,4−トリアゾー
ル; 4−(4−クロルフェニル)−6−ニチルー5−((4
−メチルピペラジニル)カルざニル〕オキシー1,2.
4−トリアゾール; 4−(5−クロルピリジン−2−イル)−5−メチル−
5−(N、N−ジエチルアミノカルビニル〕オキシ−1
,2,・4−トリアゾール;4−(5−クロルピリジン
−2−イル)−6−メチル−5−(N−メチルアミノカ
ルボニル〕オキシ−1,2,4−トリアゾール; 4−(5−クロルピリジン−2−イル)−6−メチル−
5−〔↑J、N−ゾメチルアミノカルボカル〕オキシ−
1,2,4−トリアゾール;4−(4−クロルフェニル
)−6−メチル・−5−((4−メチルピペラジニル)
カルfニル〕オキシー1,2.4−トリアゾール。
基を衣わし R2が塩素置換フエニ/l/ iたはピリ
ジニル基乞表わし R3か水素またはメチルあるいはエ
チル基を表わし R4が1〜4髄の炭素p子を有する低
級アルキル基を泰わ丁か、またはR3とR4とが窒素と
一緒になってN−メチル1(侠ピペラジニル基を表わす
化合物であり、たとえば下記の化合物があげられる: 4−(5−クロルぎリジン−2−イル)−5−メチル−
5−[(4−メチルピペラジニル)カルボニル〕オキシ
−1,2,4−)リアゾール;4−(5−クロルピリジ
ン−2−イ/I/)−3−メfk−5−CN−第6ブチ
ルアミノカルボニル〕オキシ−1,2,4−トリアゾー
ル; 4−(4−クロルフェニル)−6−ニチルー5−((4
−メチルピペラジニル)カルざニル〕オキシー1,2.
4−トリアゾール; 4−(5−クロルピリジン−2−イル)−5−メチル−
5−(N、N−ジエチルアミノカルビニル〕オキシ−1
,2,・4−トリアゾール;4−(5−クロルピリジン
−2−イル)−6−メチル−5−(N−メチルアミノカ
ルボニル〕オキシ−1,2,4−トリアゾール; 4−(5−クロルピリジン−2−イル)−6−メチル−
5−〔↑J、N−ゾメチルアミノカルボカル〕オキシ−
1,2,4−トリアゾール;4−(4−クロルフェニル
)−6−メチル・−5−((4−メチルピペラジニル)
カルfニル〕オキシー1,2.4−トリアゾール。
本発明はさらにまた、一般式の化合物の製造方法に関す
る。
る。
一般式■
H
(式中R1およびR2は前記定義のとおりである)の5
−ヒドロキシ−1,2,4−トリアゾール化合物から出
発して、一般式Iの化合物が一般式11)の5−ヒドロ
キシトリアゾール化合物を場合により塩基ン添加して、
一般式■ バ1 (式中R3およびR4は前記定義のとおりであり、そし
て又はハロゲン、好ましくは塩素である)のハロカルボ
ニルアミド化合物と反応させることにより得られる。一
般式■の化合物を一般式mのハロカルボニルアミド化合
物と、場合によりトリエチルアミンまたはピリジンのよ
うな3fIA有機塩基を添加して、あるいは別の塩基の
存在下に反応させるか、またに一般式■の化合物を塩基
によりその塩に変換し、これらの塩を一般式■のハロカ
ルごニルアミドと反応させる。一般に、この塩化合物は
単離する必要はない。
−ヒドロキシ−1,2,4−トリアゾール化合物から出
発して、一般式Iの化合物が一般式11)の5−ヒドロ
キシトリアゾール化合物を場合により塩基ン添加して、
一般式■ バ1 (式中R3およびR4は前記定義のとおりであり、そし
て又はハロゲン、好ましくは塩素である)のハロカルボ
ニルアミド化合物と反応させることにより得られる。一
般式■の化合物を一般式mのハロカルボニルアミド化合
物と、場合によりトリエチルアミンまたはピリジンのよ
うな3fIA有機塩基を添加して、あるいは別の塩基の
存在下に反応させるか、またに一般式■の化合物を塩基
によりその塩に変換し、これらの塩を一般式■のハロカ
ルごニルアミドと反応させる。一般に、この塩化合物は
単離する必要はない。
好適な塩基は水素化す) IJウムまたは水素化カルシ
ウムのようなアル・カリ金属およびアルカリ土類金属水
素化物、あるいはナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、ナトリウムイングロボキシド、カリウム第6
ブトキシドまたはアルミニウムインプロポキッドのよう
なアルコキシドを包含する、 反応は好ましくは有機全課を使用して、0°C〜溶媒の
沸とう温度で、水分を排除して行なう。適当な溶媒はエ
ーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような
環状エーテル、塩化メチレンのような適当にハロゲン化
されている炭化水素、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシト、トルエンあるいはベン
ゼンン包含する。
ウムのようなアル・カリ金属およびアルカリ土類金属水
素化物、あるいはナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、ナトリウムイングロボキシド、カリウム第6
ブトキシドまたはアルミニウムインプロポキッドのよう
なアルコキシドを包含する、 反応は好ましくは有機全課を使用して、0°C〜溶媒の
沸とう温度で、水分を排除して行なう。適当な溶媒はエ
ーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような
環状エーテル、塩化メチレンのような適当にハロゲン化
されている炭化水素、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシト、トルエンあるいはベン
ゼンン包含する。
一般式Iの化合物のもう一つの製造方法は一般式■の化
合物ン一般式■ (式中Xは前記定義のとおりであり、セしてR5は脱離
性基として適当なアルキルまたはアリール基を表わす)
の適当なハロカーボネート化合物と場合により塩基を添
加して反応させ、次いで一般式■ (式中R3およびR4は前記定義のとおりである)の1
級または2級アミン化合物と反応させることよりなる。
合物ン一般式■ (式中Xは前記定義のとおりであり、セしてR5は脱離
性基として適当なアルキルまたはアリール基を表わす)
の適当なハロカーボネート化合物と場合により塩基を添
加して反応させ、次いで一般式■ (式中R3およびR4は前記定義のとおりである)の1
級または2級アミン化合物と反応させることよりなる。
一般式■の化合物をそのR5が好ましくはフェニル、ニ
トロフェニルまたはベンジル基ン表わす一般式1vの適
当なハロカーボネート化合物と、場合によりトリエチル
アミンまたはピリジンのような6級有極塩基助剤あるい
は別の聰泰乞添加して反応させるか、または一般式■の
化合物ン塩着によりその塩に変換し、次いでハロカーボ
ネート化合物と反応させる。
トロフェニルまたはベンジル基ン表わす一般式1vの適
当なハロカーボネート化合物と、場合によりトリエチル
アミンまたはピリジンのような6級有極塩基助剤あるい
は別の聰泰乞添加して反応させるか、または一般式■の
化合物ン塩着によりその塩に変換し、次いでハロカーボ
ネート化合物と反応させる。
好適な塩基は水素化ナトリウムまたは水素化カルシウム
のようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属水素化物
、およ・びナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウム第3ブトキ
シドまたはアルミニウムイソプロポキシドのようなアル
コキシドを包含する。
のようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属水素化物
、およ・びナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウム第3ブトキ
シドまたはアルミニウムイソプロポキシドのようなアル
コキシドを包含する。
式「の化合物またはその塩と式tVの化合物との反応は
好ましくは、エーテル、テトラヒドロ7ランまたはジオ
キサンのような環状エーテル、塩化メチレンのような適
当にハロゲン化されている炭化水素、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエ
ンまたはベンゼンのような不活性有@浴媒中で、o’c
−溶媒の沸点で、水分ヶ排除して行なう。
好ましくは、エーテル、テトラヒドロ7ランまたはジオ
キサンのような環状エーテル、塩化メチレンのような適
当にハロゲン化されている炭化水素、アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエ
ンまたはベンゼンのような不活性有@浴媒中で、o’c
−溶媒の沸点で、水分ヶ排除して行なう。
この反応中に中間生成物として生成するトリアゾロカル
ボネート化合物は単離でき、あるいはその場でさらに反
応させることもできる。この中間体化合物を1級または
2級アミン化合物と反応させると、一般式Iの相当する
目的生成物が得られる。
ボネート化合物は単離でき、あるいはその場でさらに反
応させることもできる。この中間体化合物を1級または
2級アミン化合物と反応させると、一般式Iの相当する
目的生成物が得られる。
反応は前記溶媒の一種中で、またζ溶媒を使用すること
なく、過剰量のアミン化合物ケ用いて実施できる。反応
温度は−20”C−溶媒の沸とう温 。
なく、過剰量のアミン化合物ケ用いて実施できる。反応
温度は−20”C−溶媒の沸とう温 。
度であるが、各場合の反応粂件はアミンの塩基度および
沸点によって変わる。低沸点アミンの場合には、反応は
成る環境下に、オートクレーブ中で実施しなければなら
ないこともある。
沸点によって変わる。低沸点アミンの場合には、反応は
成る環境下に、オートクレーブ中で実施しなければなら
ないこともある。
一般式lの化合物のもう一つの製造方法は一般式…の化
合物を一般式■ (式中R3、R4およびR5は前記定義のとおりである
)のカルバミジン酸エステルと、塩基ヲ添加して反応さ
せることよりなる。
合物を一般式■ (式中R3、R4およびR5は前記定義のとおりである
)のカルバミジン酸エステルと、塩基ヲ添加して反応さ
せることよりなる。
式■のトリアゾール化合物を塩基の添加により相当する
塩に変換し、次いで式■のエステル化合物と反応させる
。塩の単離は必須ではない。適当な不活性溶媒はエーテ
ル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような環状
エーテル、塩化メチレンのような適当にハロゲン化され
ている炭化水素、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、トルエンまたハヘンゼンを
包含する。
塩に変換し、次いで式■のエステル化合物と反応させる
。塩の単離は必須ではない。適当な不活性溶媒はエーテ
ル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような環状
エーテル、塩化メチレンのような適当にハロゲン化され
ている炭化水素、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、トルエンまたハヘンゼンを
包含する。
好適な塩基は水素化ナトリウムまたは水素化カルシウム
のようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属水素化物
、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナト
リウムイソプロポキシド、カリウム第6ブトキシドまた
はアルミニウムイソプロポキシドのようなアルコキシド
である。反応は好ましくは水分を排除して、0”C−溶
媒の沸点の温度で行なう。
のようなアルカリ金属およびアルカリ土類金属水素化物
、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナト
リウムイソプロポキシド、カリウム第6ブトキシドまた
はアルミニウムイソプロポキシドのようなアルコキシド
である。反応は好ましくは水分を排除して、0”C−溶
媒の沸点の温度で行なう。
そのR3が水素2表わす一般式Iの化合物は一般式Hの
化合物を一般式■ 0 = (:’ : N −R4■ (式中R4は前記定義のとおりである)の適当なインシ
アネート化合物と、場合により塩基を添加して、反応さ
せることにより得られる。
化合物を一般式■ 0 = (:’ : N −R4■ (式中R4は前記定義のとおりである)の適当なインシ
アネート化合物と、場合により塩基を添加して、反応さ
せることにより得られる。
一般式■の化合物をインシアネート化合物と、場合によ
りトリエチルアミンまたはピリジンのような6級有機塩
基助剤あるいは別の塩基を添加して反応させるか、また
は一般式Uの化合物を塩基によりその塩に変換し、次い
でインシア坏−ト化合物と反応させることができる。一
般に、この塩化合物の単1は不必要である。
りトリエチルアミンまたはピリジンのような6級有機塩
基助剤あるいは別の塩基を添加して反応させるか、また
は一般式Uの化合物を塩基によりその塩に変換し、次い
でインシア坏−ト化合物と反応させることができる。一
般に、この塩化合物の単1は不必要である。
反応は好ましくはエーテル、テトラヒドロフランまたは
ジオキサンのような環状エーテル、塩化メチレンのよう
な適当にハロビン化されている炭化氷菓、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ツメチルスルホキシト、ベ
ンゼンf タIri ) # x ンのような不活性浴
剤中で一50’C−1剤の沸点の温度で水分を排除して
行なう。
ジオキサンのような環状エーテル、塩化メチレンのよう
な適当にハロビン化されている炭化氷菓、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ツメチルスルホキシト、ベ
ンゼンf タIri ) # x ンのような不活性浴
剤中で一50’C−1剤の沸点の温度で水分を排除して
行なう。
一1式■の化合物をアルコキシド化合物の酢加によりそ
の塩に変換する場合には、ジオキサンのような高沸点溶
媒を使用して、生成するアルコールをカルバメート形成
性成分、たとえは〃ロルカルボ坏−トの添加前に共佛的
に留去できる。
の塩に変換する場合には、ジオキサンのような高沸点溶
媒を使用して、生成するアルコールをカルバメート形成
性成分、たとえは〃ロルカルボ坏−トの添加前に共佛的
に留去できる。
前記諸方法の原料化合物はかなりの場合に文献から既知
であり、あるいはそれ自体既知の方法を用いて製造でき
る。
であり、あるいはそれ自体既知の方法を用いて製造でき
る。
たとえば R2がピリジル基である5−ヒドロキシ−1
,2,4−)!jアゾール化合物は次の合成方法により
製造できる: 置換されている2−アミノピリジン化合物ンエチルオル
トホーメートと反応させ、相当するイミドエチルエステ
ル化合物(1)’Ylる。酢酸ヒドラジドとジグリムの
ような高沸点溶媒中で加熱することにより環化を行ない
、1,2.4−トリアゾール誘導体(2)を生成させる
。次いで臭素またはN−ブロモスクシンイミドで臭素化
して、臭素誘導体(3)を生成させ、この生成物を加水
分解すると、一般式田の5−ヒドロキシ−1,2,4−
トリアゾール化合物が生成できる。
,2,4−)!jアゾール化合物は次の合成方法により
製造できる: 置換されている2−アミノピリジン化合物ンエチルオル
トホーメートと反応させ、相当するイミドエチルエステ
ル化合物(1)’Ylる。酢酸ヒドラジドとジグリムの
ような高沸点溶媒中で加熱することにより環化を行ない
、1,2.4−トリアゾール誘導体(2)を生成させる
。次いで臭素またはN−ブロモスクシンイミドで臭素化
して、臭素誘導体(3)を生成させ、この生成物を加水
分解すると、一般式田の5−ヒドロキシ−1,2,4−
トリアゾール化合物が生成できる。
QC7H。
r
H
■
実験動物を使用する薬理学的試験において、本発明の新
規化合物は下記の活性を示すことが証明された: 1)中枢アセチルコリンエステラーゼの可逆性阻害作用
: 2)中枢神経皮質覚醒反応(cortical wak
ingreaction )における改善; 6)睡眠の全パターンに作用して、レム(RlCM )
睡眠の割合ン有意に増大させる作用; 4)中枢コリン作用性神経細胞の分泌頻度の活性化作用
; 5)学習および記憶能力の促進作用; 6)ムスカリン様コリン作用性拮抗剤スコポラミンによ
り予め阻止された後の短期記憶内容の長期記憶への移行
の改善作用。
規化合物は下記の活性を示すことが証明された: 1)中枢アセチルコリンエステラーゼの可逆性阻害作用
: 2)中枢神経皮質覚醒反応(cortical wak
ingreaction )における改善; 6)睡眠の全パターンに作用して、レム(RlCM )
睡眠の割合ン有意に増大させる作用; 4)中枢コリン作用性神経細胞の分泌頻度の活性化作用
; 5)学習および記憶能力の促進作用; 6)ムスカリン様コリン作用性拮抗剤スコポラミンによ
り予め阻止された後の短期記憶内容の長期記憶への移行
の改善作用。
既知のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と比較して、
本発明による化合物は非常に低毒性であり、およびまた
有害な末梢副作用を示さない。
本発明による化合物は非常に低毒性であり、およびまた
有害な末梢副作用を示さない。
脳における化学的伝達物質であるアセチルコリンの枯渇
はアルツマイヤー氏病タイプの老化変性痴呆症の主要特
徴を構成するものであり、およびまたこの病気が重篤な
認識および記憶能力の減損を付随することから、本発明
による新規化合物はこの症状の処置用の医薬として使用
できる。
はアルツマイヤー氏病タイプの老化変性痴呆症の主要特
徴を構成するものであり、およびまたこの病気が重篤な
認識および記憶能力の減損を付随することから、本発明
による新規化合物はこの症状の処置用の医薬として使用
できる。
本発明の新規化合物にそれら自体だけで、または本発明
による別の活性物質と組合せて使用でき、およびまたそ
の他の薬理学的に活性な物質、たとえは脳活性化剤と組
合せ1使用することもできる。
による別の活性物質と組合せて使用でき、およびまたそ
の他の薬理学的に活性な物質、たとえは脳活性化剤と組
合せ1使用することもできる。
投与に適する形態には錠剤、カプセル、坐薬、溶液、シ
ロップ、エマルションまたは分散性粉末が包含される。
ロップ、エマルションまたは分散性粉末が包含される。
錠剤は、たとえば活性物質(1種または2種以上)を既
知の賦形剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウ
ムまたは乳糖のような不活性稀釈剤、トウモロコシデン
プンまたはアルギニン酸のような崩壊剤、デンプンまた
にゼラチンのような結合剤、ステアリン畝マグネシウム
またはメルクのような潤滑剤および(あるいは)カルブ
キシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セル
ロースアセテート7タレートまたはポリビニルアセテー
トのような結合剤と混合することにより製造できる。錠
剤はまた数層からなることもできる。
知の賦形剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウ
ムまたは乳糖のような不活性稀釈剤、トウモロコシデン
プンまたはアルギニン酸のような崩壊剤、デンプンまた
にゼラチンのような結合剤、ステアリン畝マグネシウム
またはメルクのような潤滑剤および(あるいは)カルブ
キシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セル
ロースアセテート7タレートまたはポリビニルアセテー
トのような結合剤と混合することにより製造できる。錠
剤はまた数層からなることもできる。
被覆錠剤は同様の方法で、錠剤と同様にして生成した芯
?錠剤被覆に慣用の物質、たとえはコリトンまたはシエ
ランク、アラビヤゴム、メルク、二酸化チタンまたは糖
で被覆することにより製造できる。放出遅延性をうるた
めに、または配合禁忌tさけるために、芯はまた数層か
らなることができる。同様に、錠剤被覆物はまた遅延効
果をうるために数層からなることができ、前記錠剤につ
いてあけた賦形剤を使用でざる。
?錠剤被覆に慣用の物質、たとえはコリトンまたはシエ
ランク、アラビヤゴム、メルク、二酸化チタンまたは糖
で被覆することにより製造できる。放出遅延性をうるた
めに、または配合禁忌tさけるために、芯はまた数層か
らなることができる。同様に、錠剤被覆物はまた遅延効
果をうるために数層からなることができ、前記錠剤につ
いてあけた賦形剤を使用でざる。
本発明による活性物質または活性物質組合せ暑含有する
シロップ剤はサッカリン、シクラメート、グリセロール
または糖のような甘味剤および風味改善剤、たとえばバ
ニラまたはオレンジエキスのようなJjL味付与剤をさ
らに含有できる。これらはまたナトリウムカルボキシメ
チルセルロースノヨうな増粘剤または懸濁助剤、脂肪ア
ルコールと酸化エチレンとの縮合生成物のような湿潤剤
、あるいはp−ヒドロキシ安息香酸エステルのような保
存剤乞含有することもできる。
シロップ剤はサッカリン、シクラメート、グリセロール
または糖のような甘味剤および風味改善剤、たとえばバ
ニラまたはオレンジエキスのようなJjL味付与剤をさ
らに含有できる。これらはまたナトリウムカルボキシメ
チルセルロースノヨうな増粘剤または懸濁助剤、脂肪ア
ルコールと酸化エチレンとの縮合生成物のような湿潤剤
、あるいはp−ヒドロキシ安息香酸エステルのような保
存剤乞含有することもできる。
注射用溶液は常法により、たとえはP−ヒドロキシ安息
香酸エステルのような保存剤またはエチ Jレンジアミ
ンテトラ酢酸のアルカリ金属塩のような安定化剤を加え
ることにより製造し、次いで注射用バイアルまたはアン
プルに移す。
香酸エステルのような保存剤またはエチ Jレンジアミ
ンテトラ酢酸のアルカリ金属塩のような安定化剤を加え
ることにより製造し、次いで注射用バイアルまたはアン
プルに移す。
1種または2種以上の活性物質あるいは活性物質の組合
せt含有するカプセル剤は、たとえば活性物質を乳糖ま
たはンルビトールのような不活性担体と混合し、ゼラチ
ンカプセルに封入することにより製造できる。
せt含有するカプセル剤は、たとえば活性物質を乳糖ま
たはンルビトールのような不活性担体と混合し、ゼラチ
ンカプセルに封入することにより製造できる。
適当な坐薬は、たとえば甲性脂肪、あるいはポリエチレ
ングリコールまたはその誘導体のようなこの目的に提供
されている担体と混合することにより製造でざる。
ングリコールまたはその誘導体のようなこの目的に提供
されている担体と混合することにより製造でざる。
次側は本発明の範囲ン制限することなく、本発明を説明
するものである。
するものである。
例 1
4−(5−クロルぎリジン−2−イル)−6−メチル−
5−(、(4−メチルピペラジン−1−イルンカルボニ
ル〕オキシ−1,2,4−)’Jアゾール 4−(5−クロルピリジン−2−イル)−5−ヒドロキ
シ−6−メチル−1,2’、4−1リアゾール50 !
i(0,24モル)乞無水テトラヒドロフラン11甲に
俗解または懸濁する。トルエン中で脱脂した水素化す)
IJウムY55%水素化す) IJウム分散液10.
8 gの添加によりここに加える。
5−(、(4−メチルピペラジン−1−イルンカルボニ
ル〕オキシ−1,2,4−)’Jアゾール 4−(5−クロルピリジン−2−イル)−5−ヒドロキ
シ−6−メチル−1,2’、4−1リアゾール50 !
i(0,24モル)乞無水テトラヒドロフラン11甲に
俗解または懸濁する。トルエン中で脱脂した水素化す)
IJウムY55%水素化す) IJウム分散液10.
8 gの添加によりここに加える。
混合物乞室温で1時間攪拌し、次いで新たに蒸留した1
−クロルカルボニル−4−メチル−ピペラジ/(沸点1
7:120〜124°C)39 、g(0−24モル)
をそこに滴下して加え、混合物を水分の排除下にさらに
5時間撹拌する。生成する懸濁″PILを減圧で蒸発さ
せて濃縮し、残留物を水と注意して混合し、次いで中和
する。カルバメートを含有する溶液を塩化メチン/で数
回抽出し、有機札ヲ水で洗浄し、乾燥させ、次いでaf
aする。残留物をエーテルとすりまぜ、標題の化合物5
5I(理論蕾の68%)ン貼晶形で祷る;分点:121
〜122℃。
−クロルカルボニル−4−メチル−ピペラジ/(沸点1
7:120〜124°C)39 、g(0−24モル)
をそこに滴下して加え、混合物を水分の排除下にさらに
5時間撹拌する。生成する懸濁″PILを減圧で蒸発さ
せて濃縮し、残留物を水と注意して混合し、次いで中和
する。カルバメートを含有する溶液を塩化メチン/で数
回抽出し、有機札ヲ水で洗浄し、乾燥させ、次いでaf
aする。残留物をエーテルとすりまぜ、標題の化合物5
5I(理論蕾の68%)ン貼晶形で祷る;分点:121
〜122℃。
この塩基化付物12.59をメタノール10.0.dに
浴解し、次いで熱いうちにフマール酸4.3g乞加える
。冷却すると、半フマール酸塩が晶出する;融点=17
6〜175℃(収景: 17 、V )。この化合物は
高度に水浴性である;1&徹のpt−t : 3.5゜
原料化合物である4−(5−クロルビリジンー2−イル
)−5−ヒドロキシ−6−メチル−1゜2 、4− ト
1,1アゾールは下記のとおりにして祠らする: a)@かく粉砕した2−アミノ−5−クロルピリジン8
L6E (0,64モル)およびその堪酸嘆0.6g
をエチルオルトホーメート224.!?(1,5モル)
と油で谷中で130〜140’cに加熱し、生成するエ
タノールを留去する。これには約5〜6時間を要する。
浴解し、次いで熱いうちにフマール酸4.3g乞加える
。冷却すると、半フマール酸塩が晶出する;融点=17
6〜175℃(収景: 17 、V )。この化合物は
高度に水浴性である;1&徹のpt−t : 3.5゜
原料化合物である4−(5−クロルビリジンー2−イル
)−5−ヒドロキシ−6−メチル−1゜2 、4− ト
1,1アゾールは下記のとおりにして祠らする: a)@かく粉砕した2−アミノ−5−クロルピリジン8
L6E (0,64モル)およびその堪酸嘆0.6g
をエチルオルトホーメート224.!?(1,5モル)
と油で谷中で130〜140’cに加熱し、生成するエ
タノールを留去する。これには約5〜6時間を要する。
酢酸ヒドラジド96.fi’(1,3モル)およびエタ
ノール1.8 / Y生成する固形残留物に加え、混合
物乞さらに6時間還流させる。冷却後に、結晶82.9
が萄られる;融点=216〜215°C0 b)この化−8物81.2g(0,38モル)t・ジグ
リム1.51に、i濁し、次いで120°Cに加熱する
。
ノール1.8 / Y生成する固形残留物に加え、混合
物乞さらに6時間還流させる。冷却後に、結晶82.9
が萄られる;融点=216〜215°C0 b)この化−8物81.2g(0,38モル)t・ジグ
リム1.51に、i濁し、次いで120°Cに加熱する
。
次いで、ピリジン96.、rnlを加え、混合物を14
0〜145°′Cに20〜25時間、加熱する。ジグリ
ム1.41w次いで減圧で留去し、冷却した残留物を石
油エーテル1.71と混合すると、トリアゾール誘導体
が晶出する。吸引濾過した後に、所望のトリアゾール化
合物62gが結晶形で得られる;融点=128〜160
℃。
0〜145°′Cに20〜25時間、加熱する。ジグリ
ム1.41w次いで減圧で留去し、冷却した残留物を石
油エーテル1.71と混合すると、トリアゾール誘導体
が晶出する。吸引濾過した後に、所望のトリアゾール化
合物62gが結晶形で得られる;融点=128〜160
℃。
C)この物質61.7 N (0,32モル)乞塩化メ
チレン72ONに浴解し、次いでピリジン26r!Ll
(0,32モル)を加える。臭素16.31d (0,
32モル)を室温で撹拌しながら加え、生成する混合物
乞5〜7時間撹拌する。反応混合物を水で洗浄する。次
いで、塩化メチレン相を乾燥させ、蒸発濃縮する。残留
物を酢酸エチルから再結晶させ、臭素化合物41.9Y
結晶形で得る;融点:150〜156℃。
チレン72ONに浴解し、次いでピリジン26r!Ll
(0,32モル)を加える。臭素16.31d (0,
32モル)を室温で撹拌しながら加え、生成する混合物
乞5〜7時間撹拌する。反応混合物を水で洗浄する。次
いで、塩化メチレン相を乾燥させ、蒸発濃縮する。残留
物を酢酸エチルから再結晶させ、臭素化合物41.9Y
結晶形で得る;融点:150〜156℃。
d)この臭素化合物21.6g(0,08モル)を氷酢
酸20 QILtおよび酢酸カリウム33.2 、!9
中で1〜2時間還流させる。混合物を冷却させ、水20
0m15加え、結晶沈殿を吸引−取し、次いで水で洗浄
する。収量:iag:融点:214〜216℃。
酸20 QILtおよび酢酸カリウム33.2 、!9
中で1〜2時間還流させる。混合物を冷却させ、水20
0m15加え、結晶沈殿を吸引−取し、次いで水で洗浄
する。収量:iag:融点:214〜216℃。
例 2
。
。
4−(5−クロルピリジン−2−イル)−6−メチル−
5−(N−第6プチルアミノカルボニ4−(5−クロル
ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−ろ−メチル−
1,2,4−)リアゾール19.6 !!(0,,09
モル)を清水テトラヒドロフラン600反に懸濁する。
5−(N−第6プチルアミノカルボニ4−(5−クロル
ピリジン−2−イル)−5−ヒドロキシ−ろ−メチル−
1,2,4−)リアゾール19.6 !!(0,,09
モル)を清水テトラヒドロフラン600反に懸濁する。
混合物を加熱沸とうさせ、第6プチルイソシアネート2
0.9 (0,2モル)を加え、混合物を10分間加熱
し、反応混合物に5%メタノール性ナトリウムメトキシ
ド浴液4a/g加える。還流条件下に24時間撹拌し、
次いでg 、fi’fYL ’16縮し、残留物乞塩化
メチレンに浴解し、不陥住成分を明り1硯過により除去
する。肩槻相を2N塩酸、炭酸水素ナトリウム溶成およ
び水でiiM次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、次いで減圧で蒸発させる。エーテルの添加後に、標題
の化合物25g(理論示の87%)が結晶形で単離され
る;b点:132〜164℃。
0.9 (0,2モル)を加え、混合物を10分間加熱
し、反応混合物に5%メタノール性ナトリウムメトキシ
ド浴液4a/g加える。還流条件下に24時間撹拌し、
次いでg 、fi’fYL ’16縮し、残留物乞塩化
メチレンに浴解し、不陥住成分を明り1硯過により除去
する。肩槻相を2N塩酸、炭酸水素ナトリウム溶成およ
び水でiiM次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、次いで減圧で蒸発させる。エーテルの添加後に、標題
の化合物25g(理論示の87%)が結晶形で単離され
る;b点:132〜164℃。
この方法でまたは同様の方法により下記の化合物が得ら
れる: 次側は医薬製剤例である。
れる: 次側は医薬製剤例である。
A)錠剤
活性物質 100rnIi
粉末状乳糖 140叩トウモ
ロコシデンプン 240〜ポリビニルピロ
リドン 15■ステアリン酸マグネシウ
ム 5 my500ダ 微粉砕した活性物質、乳糖およびトウモロコシデンプン
のいくらかンー緒に混合する。混合物を篩分けし、ポリ
ビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、練り合せ、湿式顆
粒化し、次いで乾燥させる。
粉末状乳糖 140叩トウモ
ロコシデンプン 240〜ポリビニルピロ
リドン 15■ステアリン酸マグネシウ
ム 5 my500ダ 微粉砕した活性物質、乳糖およびトウモロコシデンプン
のいくらかンー緒に混合する。混合物を篩分けし、ポリ
ビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、練り合せ、湿式顆
粒化し、次いで乾燥させる。
顆粒、残りのトウモロコシデンソ0ンおよびステアリン
酸マグネシウムを篩分けし、−緒に混合する。
酸マグネシウムを篩分けし、−緒に混合する。
混合物乞圧縮成形して儀当な大きさおよび形状の錠剤を
形成する。
形成する。
B)錠剤
1錠当りの量
活性物質 3[1+n9ト
ウモロコシデンプン 190ダ乳糖
551119做結晶セル
ロース 351n9ポリビニルピロ
リド7 15+119ナトリウムカルボ
キシメチルデンプン 23In9ステアリン酸マグネシ
ウム 2 In9400 IIり 微粉砕した活性物質、トウモロコシデンプンのいくらか
、乳糖、微結晶セルロースおよびポリビニルピロリドン
を一緒に混合する。混合物を篩分けし、残りのトウモロ
コシデンプンおよび水で処理し、生成された顆粒乞乾燥
させ、次いで篩分けする。次いで、ナトリウムカルボキ
シメチルデンプンおよびステアリン酸マグネシウムケ加
え、−緒に混合し、混合物を圧縮成形して、適当な寸法
の錠剤を形成する。
ウモロコシデンプン 190ダ乳糖
551119做結晶セル
ロース 351n9ポリビニルピロ
リド7 15+119ナトリウムカルボ
キシメチルデンプン 23In9ステアリン酸マグネシ
ウム 2 In9400 IIり 微粉砕した活性物質、トウモロコシデンプンのいくらか
、乳糖、微結晶セルロースおよびポリビニルピロリドン
を一緒に混合する。混合物を篩分けし、残りのトウモロ
コシデンプンおよび水で処理し、生成された顆粒乞乾燥
させ、次いで篩分けする。次いで、ナトリウムカルボキ
シメチルデンプンおよびステアリン酸マグネシウムケ加
え、−緒に混合し、混合物を圧縮成形して、適当な寸法
の錠剤を形成する。
4−(5−クロルピリジン−2−イル)−6−メチル−
5−((4−メチルぎペラジン−1−イル)カルボニル
〕オキシー1.2.4−トリアゾール7マル酌4
50.0ダ 11塩化ナトリウム
10.0In9 囚二重蒸留水
全量を1.ONにする量 7;製法:
拘]活性物質およ
び塩化ナトリウムを二重蒸留水に 阻」俗解し、浴
液を無菌条件下にアンプルに傾斜によ こ(り充填
する。 は)D
)滴剤 4−(5−クロルピリジン72−イル)−3−71メチ
ル−5−((4−メチルピペラジン−1方2−イル)カ
ルボニル〕オキシ−1,2,4−■7) !J 7 ソ
ー/l/ 77IL 融4m s、o f
! ト。
5−((4−メチルぎペラジン−1−イル)カルボニル
〕オキシー1.2.4−トリアゾール7マル酌4
50.0ダ 11塩化ナトリウム
10.0In9 囚二重蒸留水
全量を1.ONにする量 7;製法:
拘]活性物質およ
び塩化ナトリウムを二重蒸留水に 阻」俗解し、浴
液を無菌条件下にアンプルに傾斜によ こ(り充填
する。 は)D
)滴剤 4−(5−クロルピリジン72−イル)−3−71メチ
ル−5−((4−メチルピペラジン−1方2−イル)カ
ルボニル〕オキシ−1,2,4−■7) !J 7 ソ
ー/l/ 77IL 融4m s、o f
! ト。
p−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル サ
オ0.11 のj p−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル 1
(0,1,9’ (B) 脱鉱物水 全量を100.01Mにする量
−1製法:
ル。
オ0.11 のj p−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル 1
(0,1,9’ (B) 脱鉱物水 全量を100.01Mにする量
−1製法:
ル。
活性物質および保存剤を脱鉱物化水に浴解し、 5
〔1虱 ムスカリン様コリン作用薬拮抗剤の投与(スeラミン0
.6 my/kg i、p、 ) ニヨル短期記憶ノ1
!マたは短期記憶の内容の長期記憶への移行のとを包含
する試験において、本発明の化合物はり薬理学的に誘発
された脳障害に対抗しあるいき療さえすることができる
。
〔1虱 ムスカリン様コリン作用薬拮抗剤の投与(スeラミン0
.6 my/kg i、p、 ) ニヨル短期記憶ノ1
!マたは短期記憶の内容の長期記憶への移行のとを包含
する試験において、本発明の化合物はり薬理学的に誘発
された脳障害に対抗しあるいき療さえすることができる
。
−の試験は7アーマコロジイ(Pharmacolog
y)3.104頁(1968年)に記載されている表に
より行なう。本発明の化合物を5〜507に9の投与量
で投与すると、被験動物の少な(し50%でスフポラミ
ンによる分裂作用が逆向する。他方ピラセタムの場合に
は、50rn9/に9え存置で効果は見られず、また5
0%効果は)OfflP/kgの投与量でのみ得られた
。
y)3.104頁(1968年)に記載されている表に
より行なう。本発明の化合物を5〜507に9の投与量
で投与すると、被験動物の少な(し50%でスフポラミ
ンによる分裂作用が逆向する。他方ピラセタムの場合に
は、50rn9/に9え存置で効果は見られず、また5
0%効果は)OfflP/kgの投与量でのみ得られた
。
アセチルコリン エステラーゼの測定はシャトル オブ
7アーマフセジカル エクス、テ、 (J、Pha
rmacological P:cq、Ther+)
156、)0頁(1967年)に記載されているポッタ
エC5o値はア七チルフリン エステラーゼの加水分解
を約50%減少させる被験化合物の濃度を表わす。本発
明による化合物は約10−3〜10−7モル/lのIC
50値を有することが見い出された。
7アーマフセジカル エクス、テ、 (J、Pha
rmacological P:cq、Ther+)
156、)0頁(1967年)に記載されているポッタ
エC5o値はア七チルフリン エステラーゼの加水分解
を約50%減少させる被験化合物の濃度を表わす。本発
明による化合物は約10−3〜10−7モル/lのIC
50値を有することが見い出された。
他方、ピラセタムは10−3モル/lより大きいIC5
0値を有する。
0値を有する。
Claims (12)
- (1)一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中R^1は水素、1〜8個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状アルキル基、3〜6員炭素環式環、ベ
ンジルまたはフエネチル基を表わし;R^2は置換基と
して1個または2個のハロゲン、メチル、メトキシまた
はトリフルオルメチルを有していてもよいフエニルある
いはピリジニル基を表わし; R^3およびR^4は同一または異なつていてもよく、
水素、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状アルキル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアル
キル基、あるいは場合によりハロゲン、メトキシまたは
トリフルオルメチルにより、あるいは1〜6個の炭素原
子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基により置換
されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基を表
わすか、またはR^3とR^4とは窒素原子と一緒にな
つて、場合により1個または2個以上の1〜4個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基で置換さ
れていてもよい、飽和5−または6−員環を表わすこと
ができ、この5−または6−員環はさらに別のヘテロ原
子として、窒素、酸素またはイオウ原子を含有でき、お
よび窒素の場合に、これは1〜4個の炭素原子を有する
アルキル基または1〜3個の炭素原子を有するヒドロキ
シアルキル基で置換されていてもよい〕 で示される新規な1,2,4−トリアゾローカルバメー
ト化合物およびその生理学的に許容されうる酸付加塩。 - (2)R^1がメチルまたはエチル基を表わし;R^2
が塩素置換フエニルまたはピリジニル基を表わし; R^3が水素、メチルまたはエチル基を表わし;R^4
が1〜4個の炭素原子を有する低級アルキル基を表わす
か;あるいは R^3とR^4とが窒素原子と一緒になつてN−メチル
置換ピペラジニル基を表わす; 式 I の化合物である特許請求の範囲第1項の化合物。 - (3)4−(5−クロルピリジン−2−イル)−3−メ
チル−5−〔(4−メチルピペラジニル)カルボニル〕
オキシ−1,2,4−トリアゾールである特許請求の範
囲第1項の化合物。 - (4)4−(5−クロルピリジン−2−イル)−3−メ
チル−5−〔N−第3ブチルアミノカルボニル〕オキシ
−1,2,4−トリアゾールである特許請求の範囲第1
項の化合物。 - (5)4−(4−クロルフエニル)−3−エチル−5−
〔(4−メチルピペラジニル)カルボニル〕オキシ−1
,2,4−トリアゾールである特許請求の範囲第1項の
化合物。 - (6)4−(5−クロルピリジン−2−イル)−3−メ
チル−5−〔N,N−ジエチルアミノカルボニル〕オキ
シ−1,2,4−トリアゾールである特許請求の範囲第
1項の化合物。 - (7)4−(5−クロルピリジン−2−イル)−3−メ
チル−5−〔N−メチルアミノカルボニル〕オキシ−1
,2,4−トリアゾールである特許請求の範囲第1項の
化合物。 - (8)4−(5−クロルピリジン−2−イル)−3−メ
チル−5−〔N,N−ジメチルアミノカルボニル〕オキ
シ−1,2,4−トリアゾールである特許請求の範囲第
1項の化合物。 - (9)4−(4−クロルフエニル)−3−メチル−5−
〔(4−メチルピペラジニル)カルボニル〕オキシ−1
,2,4−トリアゾールである特許請求の範囲第1項の
化合物。 - (10)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中R^1は水素、1〜8個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状アルキル基、3〜6員炭素環式環、ベ
ンジルまたはフエネチル基を表わし;R^2は置換基と
して1個または2個のハロゲン、メチル、メトキシまた
はトリフルオルメチルを有していてもよいフエニルある
いはピリジニル基を表わし; R^3およびR^4は同一または異なつていてもよく、
水素、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状アルキル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアル
キル基、あるいは場合によりハロゲン、メトキシまたは
トリフルオルメチルにより、あるいは1〜6個の炭素原
子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基により置換
されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基を表
わすか、またはR^3とR^4とは窒素原子と一緒にな
つて、場合により1個または2個以上の1〜4個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基で置換さ
れていてもよい、飽和5−または6−員環表わすことが
でき、この5−または6−員環はさらに別のヘテロ原子
として、窒素、酸素またはイオウ原子を含有でき、およ
び窒素の場合に、これは1〜4個の炭素原子を有するア
ルキル基または1〜3個の炭素原子を有するヒドロキシ
アルキル基で置換されていてもよい〕 で示される新規な1,2,4−トリアゾロ−カルバメー
ト化合物およびその生理学的に許容されうる酸付加塩の
製造方法であつて、 一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼II (式中R^1およびR^2は前記定義のとおりである)
の化合物を、場合により塩基を添加して、 a)一般式III ▲数式、化学式、表等があります▼III (式中R^3およびR^4は前記定義のとおりであり、
そしてXはハロゲン、好ましくは塩素を表わす)のハロ
カルボニルアミド化合物と反応させるか、または b)一般式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV (式中R^5は脱離性基として適するアルキルまたはア
リール基であり、そしてXはハロゲン、好ましくは塩素
である)のハロカーボネートと反応させ、次いで一般式
V ▲数式、化学式、表等があります▼V (式中R^3およびR^4は前記定義のとおりである)
の第1級または第2級アミンと反応させるか;または c)一般式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI (式中R^3、R^4およびR^5は前記定義のとおり
である)のカルバミジン酸エステルと反応させるか;ま
たは d)R^3が水素を表わす一般式 I の化合物を製造す
るために、一般式VII O=C=N−R^4VII (式中R^4は前記定義のとおりである)のイソシアネ
ートと反応させ; 次いで所望により、このようにして得られた一般式 I
の目的生成物を慣用の方法で生理学的に無害の酸付加塩
に変換する; ことを特徴とする方法。 - (11)一般式IIの化合物を塩基によりその塩に変換し
、次いで一般式III、IV、VIまたはVIIの化合物と反応さ
せる特許請求の範囲第10項の方法。 - (12)活性物質として、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中R^1は水素、1〜8個の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鎖状アルキル基、3〜6員炭素環式環、ベ
ンジルまたはフエネチル基を表わし;R^2は置換基と
して1個または2個のハロゲン、メチル、メトキシまた
はトリフルオルメチルを有していてもよいフエニルある
いはピリジニル基を表わし; R^3およびR^4は同一または異なつていてもよく、
水素、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状アルキル基、3〜6個の炭素原子を有するシクロアル
キル基、あるいは場合によりハロゲン、メトキシまたは
トリフルオルメチルにより、あるいは1〜6個の炭素原
子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基により置換
されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基を表
わすか、またはR^3とR^4とは窒素原子と一緒にな
つて、場合により1個または2個以上の1〜4個の炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基で置換さ
れていてもよい、飽和5−または6−員環を表わすこと
ができ、この5−または6−員環はさらに別のヘテロ原
子として、窒素、酸素またはイオウ原子を含有でき、お
よび窒素の場合に、これは1〜4個の炭素原子を有する
アルキル基または1〜3個の炭素原子を有するヒドロキ
シアルキル基で置換されていてもよい〕 で示される新規な1,2,4−トリアゾロ−カルバメー
ト化合物またはその生理学的に許容されうる酸付加塩の
1種または2種以上を慣用の賦形剤および(または)担
体と組合せて含有する医薬製剤。
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US5331002A (en) * | 1990-04-19 | 1994-07-19 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 5-aryl-4-alkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers |
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