CS255877B2 - Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates - Google Patents

Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates Download PDF

Info

Publication number
CS255877B2
CS255877B2 CS864625A CS462586A CS255877B2 CS 255877 B2 CS255877 B2 CS 255877B2 CS 864625 A CS864625 A CS 864625A CS 462586 A CS462586 A CS 462586A CS 255877 B2 CS255877 B2 CS 255877B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
acid
compound
optionally
vii
Prior art date
Application number
CS864625A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl-Heinz Weber
Dieter Hinzen
Franz J Kuhn
Erich Lehr
Wilhelm Froelke
Wolfgang Troeger
Helmut Ensinger
Gerhard Walther
Albrecht Harreus
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of CS255877B2 publication Critical patent/CS255877B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových 1,2,4-triazolokarbamátu a jejich adičních solí s kyselinami.
Nové sloučeniny podle vynálezu působí proti omezení krátkodobé paměti po podání cholinergních antagonistu muskarinového typu.
Při dementia senilis Alzheimerova typu, která je spojena s úbytkem acetylcholinu v centrálním nervovém systému, je možno tyto nové sloučeniny nasazovat jako potenciální léčiva k léčbě této choroby, protože dlouhodobě, ale reversibilně inhibují centrální acetylcholinesterasu.
Známé inhibitory acetylcholinesterasy, například alkylfosfáty, fysostigmin, neostigmin, pyridostigmin aj., vykazují značné periferní vedlejší účinky a jsou velmi toxické, částečně neprocházejí mozkem, působí bud příliš krátce,nebo příliš dlouze, takže jejich terapeutické použití v humánní medicíně je velmi znesnadněno nebo úplně znemožněno.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových 1,2,4-triazolokarbamátů obecného vzorce I
(i)
O ve kterém
2namená atom vodíku, rozvětvenou nebo přímou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo šestičlenný karbocyklický kruh,
představuje fenylový nebo pyridinylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, methylovou skupinu, methoxyskupinu a trifluormethylovou skupinu a znamená rozvětvenou nebo přímou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, popřípadě substituovaný halogenem, a jejich fyziologicky nezávadných adičních solí s kyselinami.
Pokud není uvedeno jinak, může být halogenem fluor, chlor, brom nebo jod.
Sloučeniny obecného vzorce I je popřípadě možno známými metodami převádět na fyziologicky nezávadné adiční soli s kyselinami.
Jako kyseliny se к tomuto účelu hodí jak anorganické kyseliny, jako halogenovodíkové kyseliny, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina sulfamová, tak organické kyseliny, jako kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina mléčná, kyselina glykolová, kyselina glukonová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina p-toluensulfonová nebo kyselina oxyethansulfonová.
Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R1 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu,
R představuje chlorsubstituovaný fenylový nebo pyridinylový zbytek a
R představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako například následující látky:
4-(5-chlorpyridin-2-yl)-3-methyl-5-[N-terc.butylaminokarbonyl]oxy-1,2,4-triazol,
4-(5-chlorpyridin-2-yl)-3-methyl-5-[N-methylaminokarbonyl] oxy-1,2,4-triazol.
V souladu s vynálezem se sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí tak, že se 5-hydroxy-l,2,4-triazol obecného vzorce II
NОН ve kterém
mají shora uvedený význam, nechá, popřípadě za přídavku báze, reagovat s vhodným isokyanátem obecného vzorce VII (VII) ve kterém
R má shora uvedený význam.
Postupuje se tak, že se sloučenina obecného vzorce II podrobí reakci s isokyanátem, popřípadě za přídavku pomocné terciární organické báze, například triethylaminu nebo pyridinu, nebo jiné báze, nebo že se sloučenina obecného vzorce II převede působením báze na sůl, která se pak podrobí reakci s isokyanátem obecného vzorce VII. Sůl není obecně nutno izolovat.
Reakce se s výhodou provádí v inertních rozpouštědlech, například v etherech, cyklických etherech, jako v tetrahydrofuranu či dioxanu, ve vhodných halogenovaných uhlovodících, například v methylenchloridu, v acetonitrilu, dimethyiformamidu, dimethylsulfoxidu, benzenu nebo toluenu, při teplotě mezi -50 °C a teplotou varu rozpouštědla, za vyloučení vlhkosti.
/
Pokud se sloučeniny obecného vzorce .i/pýévádějí' za přídavku alkoxidů na své soli, je možno použít výševroucí rozpouštědlo, například 4ioxan, aby se vznikající alkohol azeotropicky oddestiloval - před přidáním komponenty tvoř/ic^/kérjbamát, například esteru chloruhličité kyseliny.
Výchozí látky pro shora popsaný způsob jsouf zčásti známé z literatury nebo je lze získat známými postupy. /
Tak například 5-hydroxy-l, 2, 4-triazoly, v nichž R představuje pyridylový zbytek, lze připravit postupem podle následujícího reakčního schématu:
(1) 1. r1-co-nh-nh2
2. záhřev,· například v diethylenglykol-dimethyletheru
(2) (2) Br~ nebo
N-bromsukcinimid (3) octan draselný ledová kyselina octová
(3)
(II)
Reakcí substituovaného 2-aminopyridinu s ethylesterem orthomravenčí kyseliny se získá odpovídající imidoethylester (1), který se záhřevem s hydrazidem kyseliny octové ve výševroucím rozpouštědle, jako například v diethylenglykol-dimethyletheru, cyklizuje na 1,2,4-triazolylderivát (2). Následující bromací bromem nebo N-bromsukcinimidem se získá bromderivát (3), který pak lze hydrolýzovat na 5-hydroxy-l,2,4-triazol obecného vzorce II.
Při farmakologických zkouškách na pokusných zvířatech vykazují nové sloučeniny podle vynálezu následující účinky:
- reversibilní inhibice centrální acetylcholinesterasy,
- zlepšení kortikální reakce bdělosti a probuzení v centrálním nervovém systému,
- výrazné prodloužení spánkové fáze REM při nezměněném celkovém spánkovém schématu,
- aktivace frekvence vybíjení centrálních cholinergních nervových buněk,
- zlepšení učebních a paměťových výkonů,
- zlepšení přechodu obsahu krátkodobé paměti do dlouhodobé paměti po předchozí blokádě cholinergním antagonistou muskarinového typu - skopolaminem.
\ 4 Výše zmíněné farmakologické účinky popisovaných sloučenin dokládá následující test, při němž \e zjišťuje schopnost testovaných látek rušit demenci vyvolanou podáním skopolaminu.
Test\se provádí postupem popsaným v Psychopharmacology, sv. 78, str. 104 až 111 (1982). Jako pokusný zvířata se používají krysy naučené vyhnout se elektrickým šokům, jež dostávají do tlapek prostřednictvím drátěného dna klece, útěkem na izolovanou plošinku. Za určité časové údobí se 80 zvířat naučí, že jsou na této plošince chráněny před účinky elektrického proudu. \
Podá-li se těmtp zvířatům intravenosně skopolamin v dávce 0,6 mg/kg, je možno u 80 % krys pozorovat retrográdní\efekt na krátkodobou paměť, tzn., že zvířata zapomenou, že jsou na izolované plošince v bezpečí.
\
Látka schopná působit proti cerebrální insuficienci může tuto blokádu zrušit. Postupuje se tak, že se zvířatům po e^likaci skopolaminu podá testovaná látka a zjišťuje se, kolik zvířat (v procentech) je schopno, v^dor účinkům skopolaminu, vzpomenout si na dříve naučené chování. V následující tabulce jsou uvévdeny průměrné dávky sloučenin podle vynálezu a srovnávací látky, které u cca 50 % pokusných zvířat ruší demenci způsobenou skopolaminem. Testované látky se krysám podávají orálně. \
Tabulka \
Testovaná látka mg/kg
z příkladu 1 30
z příkladu 2 5
z příkladu 7 50
Piracetam 100
Z uvedených údajů je jasně patrný vyšší účinek sloučenin podle vynálezu oproti známému a zavedenému preparátu Piracetam.
Ve srovnání se známými inhibitory acetylcholinesterasy vykazují sloučeniny podle vynálezu velmi nízkou toxicitu a žádné rušivé periferní vedlejší účinky.
Protože úbytek chemické přenosové látky acetylcholinu v mozku je hlavním.znakem senilní degenerativní demence Alzheimerova typu, která značně ovlivňuje kognitivní a paměťové výkony, je možno nové sloučeniny podle vynálezu používat jako léčiva shora zmíněných stavů.
Nové sloučeniny podle vynálezu je možno používat samostatně nebo v kombinaci s jinými účinnými látkami podle vynálezu a popřípadě i v kombinaci s dalšími farmakologicky aktivními sloučeninami, například s cerebroaktivátory. Vhodnými aplikačními formami jsou například tablety, kapsle, čípky, roztoky, sirupy, emulze nebo dispergovatelné prášky. Příslušné tablety je možno vyrobit například smísením účinné látky nebo účinných látek se známými pomocnými látkami, jako je uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo mléčný cukr, látkami způsobujícími rozpad tablet, jako je kukuřičný škrob nebo alginová kyselina, pojidly, jako je škrob nebo želatina, kluznými látkami, jako je stearát hořečnatý nebo mastek nebo/a činidly к dosažení depotního efektu, jako je karboxypolymethylen, karboxymethylcelulosa, acetátftalát celulosy nebo polyvinylacetát. Tablety mohou rovněž sestávat z několika vrstev.
Dražé je možno vyrobit povlečením jader dražé, připravených analogickým postupem jako tablety, prostředky obvykle používanými к povlékání jader dražé, jako jsou například kolidon nebo šelak, arabská guma, mastek, oxid titaničitý nebo cukr. К dosažení depotního účinku nebo к zamezení projevů inkompatibility mohou jádra dražé rovněž sestávat z několika vrstev. Stejně mohou za účelem dosažení depotního účinku i povlaky draže sestávat z několika vrstev, přičemž je možno používat pomocné látky zmíněné výše u výroby tablet.
Sirupy s obsahem účinné látky podle vynálezu nebo kombinace účinných látek mohou kromě toho obsahovat ještě sladidlo, jako sacharin, cyklamát, glycerin nebo cukr, jakož i činidla zlepšující chuťové vlastnosti, například aromatické látky, jako vanilin nebo pomerančový extrakt. Dále mohou tyto prostředky obsahovat pomocná suspendační činidla nebo zahušťovadla, jako natriumkarboxymethylcelulosu, smáčedla, například kondenzační produkty mastných alkoholů s ethylenoxidem, nebo ochranné látky, jako p-hydroxybenzoáty.
Injekční roztoky se vyrábějí obvyklým způsobem, například za přídavku konservačních činidel, jako p-hydroxybenzoátů, nebo stabilizátorů, jako alkalických solí ethylendiaminotetraoctové kyseliny, a plní se jimi injekční lahvičky nebo ampule.
Kapsle obsahující jednu nebo několik účinných látek nebo kombinací účinných látek je možno připravovat například tak, že se účinná složka smísí s inertními nosnými látkami, jako je mléčný cukr nebo sorbit, a směsí se plní želatinové kapsle.
Vhodné čípky lze získat například tak, že se účinná složka smísí s nosnou látkou vhodnou к danému účelu, jako jsou neutrální tuky nebo polyethylenglykol, popřípadě jeho deriváty.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
4- ( 5--chlorpyridin-2-yl)-3-methyl-5-(N-terč.butylaminokarbony1)oxy-1,2,4-triazol
19,6 g (0,09 mol) 4-(5-chlorpyridin-2-y1)-5-hydroxy-3-methyl-l,2,4-triazolu se suspenduje v 600 ml absolutního tetrahydrofuranu, suspenze se zahřeje к varu, přidá se к ní 20 g (0,2 mol) terč. buty lisokyanátu, směs se 10 minut zahřívá, načež se к ní přidají 4 ml 5% me t.hanolického roztoku methoxidu sodného. Reakční směs se 24 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem, pak se odpaří, odparek se rozpustí v methylenchloridu a nerozpustné podíly se odsají. Organická fáze se postupně promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného' a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se vo vakuu. Po přidání etheru к odparku je možno izolovat 25 g (87 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě krystalů o teplotě tání 132 až 134 °C.
Výchozí 4-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-hydroxy-3-methyl-l,2,4-triazol se připraví následujícím způsobem.
a) 81,6 g (0,64 mol) jemně rozemletého 2-amino-5-chlorpyridinu a 0,6 g jeho hydrochloridu se spolu s 224 g (1,5 mol) ethylesteru orthomravenčí kyseliny zahřívá na olejové lázni na teplotu 130 až 140 °C, přičemž se oddestilovává vznikající ethanol. Tato procedura trvá 5 až hodin. К výslednému pevnému zbytku se přidá 96 g (1,3 mol) hydrazidu kyseliny octové a
1,8 litru ethanolu a směs se 6 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se z reakční směsi získá 82 g krystalického materiálu o teplotě tání 213 až 215 °C.
b) 81,2 g (0,38 mol) shora připravené sloučeniny se suspenduje v 1,5 litru diethylenglykol-dimethyletheru, suspenze se zahřeje na 120 °C, přidá se к ní dalších 96 ml pyridinu a výsledná směs se 20 až 25 hodin zahřívá na 140 až 145 °C. Z reakční směsi se ve vakuu oddestiluje
1,4 litru diethylenglykol-dimethyletherи а к ochlazenému zbytku se přidá 1,7 litru petroletheru, přičemž vykrystaluje triazolový derivát. Po odsátí se získá 62 g žádaného triazolu ve formě krystalické látky o teplotě tání 128 až 130 °C.
c) 61,7 g (0,32 mol) této látky se rozpustí v 720 ml methylenchloridu а к roztoku se přidá 26 ml (0,32 mol) pyridinu. Za míchání při teplotě místnosti se přidá 16,3 ml (0,32 mol) bromu a směs se míchá ještě 5 až 7 hodin. Reakční směs se promyje vodou, methylenchloridová fáze se vysuší a odpaří se. Zbytek poskytne po překrystalování z ethylacetátu 41 g žádaného bromderivátu ve formě krystalů o teplotě tání 150 až 153 °C.
d) 21,6 g (0,08 mol) tohoto bromderivátu se ve 200 ml ledové kyseliny octové a 33,2 g octanu draselného 1 až 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, přidá se к ní 200 ml vody, vysrážené krystaly se odsají a promyjí se vodou. Výtěžek produktu tajícího při 214 až 216 °C činí 14 g.
Tímto nebo analogickým způsobem se získají rovněž následující karbamáty:
r’
O —CO—Y
Příklad číslo
R2
Teplota tání (°C )
H
-N-CH3
155 až 156
н х снз
H
-N-CH3
169 až 170
186 až 187
H ^/CH
-N-C ~CH
184 až 185
CH
H xCH3
-N-C~ CH7
X J
CH3
160 až 161
Ί
Tabulka pokračování
Příklad číslo
Teplota tání (°C
176 až 177
V následující části jsou uvedeny příklady složení a přípravy farmaceutických prostředků.
A) Tablety na 1 tabletu
Složení:
účinná látka 100 mg
práškový mléčný cukr 140 mg
kukuřičný škrob 240 mg
polyvinylpyrrolidon 15 mg
stearát hořečnatý 5 mg
500 mg
Příprava:
Jemn^ rozemletá účinná látka, mléčný cukr a část kukuřičného prošije, zvlhčí se vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu, prohněte a granulát se vysuší. Granulát, zbytek kukuřičného škrobu a stearát hořečnatý se prošijí, smísí se ,a z výsledné směsi se lisují tablety vhodné formy a velikosti.
škrobu se smísí, směs se se, za vlhka se granuluje
B) Tablety na 1 tabletu
Složení:
účinná látka 80 mg
kukuřičný škrob 190 mg
mléčný cukr 55 mg
mikrokrystalická celulosa 35 mg
polyvinylpyrrolidon 15 mg
natrium-karboxymethylškrob 23 mg
stearát hořečnatý 2 mg
00 mg
Příprava:
Jemně rozemletá účinná látka, část kukuřičného škrobu, mléčný cukr, mikrokrystalická celulosa a polyvinylpyrrolidon se smísí, směs se prošije a za použití zbytku kukuřičného škrobu a vody se zpracuje na granulát. Tento granulát se vysuší, prošije se, přidá se к němu natriumkarboxymethylškrob(a stearát hořečnatý, směs se promísí a pak se z ní lisují tablety vhodné velikosti.
C) Ampule
Složení:
- (5-chlorpyridin-2-yl) -3~methyl-5-’r(4-methylpiperazin-l-yl)karbonylj oxy-1,2,4-triazol-fumarát chlorid sodný redestilovaná voda do
50,0
10,0
1,0 mg mg ml
Příprava:
Účinná látka a chlorid sodný se rozpustí v redestilované vodě a roztokem se za podmínek plní ampule.
sterilních t
D) Kapky
Složení:
4-(5-chlorpyridin-2-yl)-3-methyl-5- f (4-methylpiperazin-l-yl)karbony1]oxy-1,2,4-triazol-fumarát methylester p-hydroxybenzoové kyseliny propylester p-hydroxybenzoové kyseliny demineralisovaná voda doplnit do
5,0 g
0,1 g
0,1 g
100,0 ml
Příprava:
Účinná látka a konzervační činidlo se rozpustí v demineralisovaná vodě, roztok se zfiltruje a plní se jím lahvičky o objemu 100 ml.

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby 1,2,4-triazolokarbamátů obecného vzorce I (I) ve kterém znamená atom vodíku, rozvětvenou nebo přímou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo šestičlenný karbocyklický kruh, představuje fenylový nebo pyridinylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, methylovou skupinu, methoxyskupinu a trifluormethylovou skupinu a * .
    znamená rozvětvenou nebo přímou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylový zbytek, popřípadě substituovaný halogenem^ a jejich fyziologicky nezávadných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
    R1
    OH ve kterém
    1 2
    R a R mají shora uvedený význam, nechá, popřípadě za přídavku báze, reagovat s isokyanátem obecného vzorce VII
    0 = C = N - R4 (VII) ve kterém
    R4 má shora uvedený význam, a takto získaný produkt obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji fyziologicky nezávadnou adiční sůl s kyselinou.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II převede působením báze na svoji sůl, která se pak podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce VII.
CS864625A 1984-10-27 1985-10-23 Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates CS255877B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843439450 DE3439450A1 (de) 1984-10-27 1984-10-27 1,2,4-triazolo-carbamate und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS255877B2 true CS255877B2 (en) 1988-03-15

Family

ID=6248953

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS857593A CS255897B2 (en) 1984-10-27 1985-10-23 Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates
CS864625A CS255877B2 (en) 1984-10-27 1985-10-23 Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS857593A CS255897B2 (en) 1984-10-27 1985-10-23 Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4732900A (cs)
EP (1) EP0180115A3 (cs)
JP (1) JPS61103876A (cs)
KR (1) KR860003240A (cs)
AU (1) AU576393B2 (cs)
CA (1) CA1244030A (cs)
CS (2) CS255897B2 (cs)
DD (1) DD236928A5 (cs)
DE (1) DE3439450A1 (cs)
DK (1) DK491385A (cs)
ES (2) ES8701738A1 (cs)
FI (1) FI854178L (cs)
GR (1) GR852581B (cs)
HU (1) HU193351B (cs)
IL (1) IL76823A0 (cs)
NO (1) NO854276L (cs)
NZ (1) NZ213969A (cs)
PH (1) PH22446A (cs)
PL (2) PL264492A1 (cs)
PT (1) PT81370B (cs)
SU (2) SU1436873A3 (cs)
ZA (1) ZA858195B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2784921B2 (ja) * 1988-03-23 1998-08-13 武田薬品工業株式会社 カルバメート化合物
US5331002A (en) * 1990-04-19 1994-07-19 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-aryl-4-alkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers
US5100906A (en) * 1990-04-19 1992-03-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-aryl-4-alkyl-3h-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers
DE4234801A1 (de) * 1992-10-15 1994-04-21 Bayer Ag Sulfonylaminocarbonyltriazolinone
DE4425144A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
US5728834A (en) * 1996-11-14 1998-03-17 Wyckoff Chemical Company, Inc. Process for preparation of 4-aryl-1,2,4-triazol-3-ones
CA2560954A1 (en) * 2004-03-26 2005-10-20 Amphora Discovery Corporation Certain triazole-based compounds, compositions, and uses thereof
US8853205B2 (en) 2005-01-10 2014-10-07 University Of Connecticut Heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors
AU2006203845A1 (en) * 2005-01-10 2006-07-13 Alexandros Makriyannis Novel heteropyrrole analogs acting on cannabiniod receptors
US10053444B2 (en) 2009-02-19 2018-08-21 University Of Connecticut Cannabinergic nitrate esters and related analogs
CA3125847A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Makscientific, Llc Process for making biologically active compounds and intermediates thereof
US12054480B2 (en) 2020-07-31 2024-08-06 Makscientific, Llc Compounds for treating cannabinoid toxicity and acute cannabinoid overdose
CN115991698B (zh) * 2022-11-03 2024-03-29 广东中科药物研究有限公司 一种杂环化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB681376A (en) * 1949-11-23 1952-10-22 Geigy Ag J R Manufacture of heterocyclic carbamic acid derivatives and their use as agents for combating pests
NL7112373A (cs) * 1970-09-25 1972-03-28
US4209515A (en) * 1974-06-14 1980-06-24 Ciba-Geigy Corporation Triazole derivatives
US4160839A (en) * 1976-03-01 1979-07-10 Gulf Oil Corporation Carbamyltriazole insecticides
JPS59199681A (ja) * 1983-04-26 1984-11-12 Ube Ind Ltd １，２，４−トリアゾ−ル−３−カルボン酸アミド類の製造法
FI850994L (fi) * 1984-03-16 1985-09-17 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av nya 1,2,4-triazacykloalkadienderivat.
US4610717A (en) * 1985-11-26 1986-09-09 Shell Oil Company Certain 5-(R-oxy)-1-phenyl or (3-(trifluoromethyl)phenyl)triazoles, useful for controlling undesired plant growth

Also Published As

Publication number Publication date
EP0180115A3 (de) 1987-01-21
ES554373A0 (es) 1987-04-01
HUT40091A (en) 1986-11-28
FI854178A7 (fi) 1986-04-28
FI854178A0 (fi) 1985-10-25
PL255940A1 (en) 1987-07-13
SU1436873A3 (ru) 1988-11-07
IL76823A0 (en) 1986-02-28
NZ213969A (en) 1987-11-27
DK491385A (da) 1986-04-28
AU576393B2 (en) 1988-08-25
DE3439450A1 (de) 1986-05-07
DD236928A5 (de) 1986-06-25
SU1429934A3 (ru) 1988-10-07
ES8701738A1 (es) 1986-12-01
US4732900A (en) 1988-03-22
ES8704468A1 (es) 1987-04-01
KR860003240A (ko) 1986-05-21
EP0180115A2 (de) 1986-05-07
ES548206A0 (es) 1986-12-01
DK491385D0 (da) 1985-10-25
FI854178L (fi) 1986-04-28
CS255897B2 (en) 1988-03-15
PT81370B (de) 1987-08-20
CA1244030A (en) 1988-11-01
JPS61103876A (ja) 1986-05-22
AU4909485A (en) 1986-05-01
NO854276L (no) 1986-04-28
PT81370A (de) 1985-11-01
GR852581B (cs) 1986-02-26
PH22446A (en) 1988-09-12
PL264492A1 (en) 1987-11-30
HU193351B (en) 1987-09-28
ZA858195B (en) 1987-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0009425B1 (en) Novel naphtyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPS6049192B2 (ja) 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬
HU179745B (en) Process for preparing new phthalazine derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds
IL32853A (en) 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)-(1,4)benzodiazepine-6-ones substituted in 11-position and processes for the production thereof
US3183234A (en) Octahydroindoloquinolines
CS255877B2 (en) Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates
CZ9797A3 (en) Triazole derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
EP0125607A2 (en) Pyrido(1,5)benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof
KR850000216B1 (ko) 피페라진 유도체의 제조방법
US4179563A (en) 3-Aryloxy-substituted-aminopyridines and methods for their production
JPH0428269B2 (cs)
EP0003016B1 (en) Pyrazino-benzoxazepine and -benzthiazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
CS274446B2 (en) Method of 1-acyl-3-/4-/2-pyrimidinyl/-1-piperazinyl/propanes production
CS259516B2 (en) Method of new heterocyclic compounds production
JPS6335573A (ja) 新規置換ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン，その製法及びその化合物を含む医薬
CA2141366A1 (en) Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds
US4150132A (en) Oxadiazolopyrimidine derivatives
HU179391B (en) Process for producing thiasolo-square bracket-2,3-b-square bracket closed-quinasoline derivatives
HU187572B (en) Process for preparing 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one derivatives
US3847923A (en) N-(1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-carbonyloxy)succinimide and glutarimide
CS226020B2 (en) Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives
US4223146A (en) 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo-[4,5-c]-pyridine derivatives
US4187311A (en) 3-Aryloxy-1-carboalkoxyethylpyridinium compounds and compositions
US3536814A (en) 1-cycloalkenyl-4-phenyl-4-alkoxycarbonyl-piperidines as analgesics
EP0182271B1 (de) Neue Nb-quartäre Dibromderivate von Ajmalin, Isoajmalin, Sandwicin und Isosandwicin sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung