CS255897B2 - Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates - Google Patents

Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates Download PDF

Info

Publication number
CS255897B2
CS255897B2 CS857593A CS759385A CS255897B2 CS 255897 B2 CS255897 B2 CS 255897B2 CS 857593 A CS857593 A CS 857593A CS 759385 A CS759385 A CS 759385A CS 255897 B2 CS255897 B2 CS 255897B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
methyl
optionally
acid
compound
Prior art date
Application number
CS857593A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl-Heinz Weber
Dieter Hinzen
Franz J Kuhn
Erich Lehr
Wilhelm Froelke
Wolfgang Troeger
Helmut Ensinger
Gerhard Walther
Albrecht Harreus
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of CS255897B2 publication Critical patent/CS255897B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových 1,2,4-triazolokarbamátů a jejich adičních solí s kyselinami.
Nové sloučeniny podle vynálezu působí proti omezení krátkodobé paměti po podání cholinergních antagonistů muskarlnového typu.
Při dementia senilis Alzheimerova typu, která je spojena s úbytkem acetylcholinu v centrálním nervovém systému, je možno tyto nové sloučeniny nasazovat jako potenciální léčiva k léčbě této choroby, protože dlouhodobě, ale reversibilně inhibují centrální acetylcholinesterasu.
Známé inhibitory acetylcholinesterasy, například alkylfosfáty, fysostigmin, neostigmin, pyridostigmin aj., vykazují značné periferní vedlejší účinky a jsou velmi toxické, částečně neprocházejí mozkem, působí bučí příliš krátce nebo příliš dlouze, takže jejich terapeutické použití v humánní medicíně je velmi znesnadněno nebo úplně znemožněno.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových 1,2,4-triazolokarbamátů obecného vzorce I
R1
ve kterém
R1 znamená atom vodíku, rozvětvenou nebo přímou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo šestičlenný karbocyklický kruh,
R2 představuje fenylový nebo pyridinylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, methylovou skupinu, methoxyskupinu a trifluormethylovou skupinu,
R3 a R4 jsou bud stejné nebo rozdílné a znamenají vždy methylovou nebo ethylovou skupinu,
R3 a R4 nebo společně s dusíkovým atomem tvoří nasycený šestičlenný kruh, popřípadě substituovaný dvěma methylovými skupinami, který může jako další heteroatom obsahovat dusík, přičemž tento další dusík je popřípadě substituován methylovou skupinou,
a jejich fyziologicky nezávadných adičních solí s kyselinami.
Pokud není uvedeno jinak, může být halogenem fluor, chlor, brom nebo jod.
Sloučeniny gicky nezávadné obecného vzorce I je popřípadě možno známými metodami převádět na fyzioloadiční soli s kyselinami.
Jako kyseliny se к tomuto účelu hodí jak anorganické kyseliny, jako halogenovodíkové kyseliny, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina sulfamová, tak organické kyseliny, jako kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina mléčná, kyselina glykolová, kyselina glukonová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina p-toluensulfonová nebo kyselina oxyethansulfonová.
Výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém .
R1 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu,
R2 představuje chlorsubstituovaný fenylový nebo pyridinylový zbytek,
R3 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu,
R4 představuje alkylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku nebo
R3 a R4 společně s dusíkovým atomem tvoří N-methylsubstituovaný piperazinylový zbytek,
jako například následující látky:
4-(5-chlorpyridin-2-yl)-3-methyl-5- ^4-methylpiperazinyl) karbony lj oxy-1,2,4-tria2ol,
4-(4-chlorfenyl)-3-ethyl~5- p4-methylpiperazinyl)-karbonyl]oxy-l,2,4-triazol,
4-(5-chlorpyridin-2-yl)-3-methyl-5~^N,N-diethylaminokarbonyl]oxy-l,2,4-triazol,
4-(5-chlorpyridín-2-yl)-3-methyl-5-^N,N-dimethylaminokarbonyl]oxy-1,2,4-triazol,
4-(4-chlorfenyl) -3-methyl-5- f (4-methylpiperazinyl) karbonylj oxy-1,2,4-triazol.
V souladu 8 vynálezem se sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí tak, že se 5-hydroxy-1,2,4-triazol obecného vzorce II
OH (II) ve kterém mají shora uvedený význam, popřípadě za přídavku báze nechá reagovat s halogenkarbonylamidem obecného vzorce III
(III) ve kterém
R
mají shora uvedený význam a představuje atom halogenu, s výhodou chloru.
Postupuje se tak, že se sloučenina obecného vzorce II bud uvede do reakce s halogenkarbonylamidem obecného vzorce III, účelně za přídavku terciární organické báze, například triethylaminu nebo pyridinu, nebo v přítomnosti jiné báze, nebo se sloučenina obecného vzorce II působením báze převede na sůl, která se pak podrobí reakci s halogenkarbonylamidem obecného vzorce III. Soli není obvykle třeba izolovat.
Jako báze se s výhodou používají hydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například natriumhydrid nebo hydrid vápníku, alkoxidy, například methoxid sodný, ethoxid sodný, isopropoxid sodný terc.butoxid draselný nebo také isopropoxid hlinitý.
Reakce se s výhodou provádí za použití organického rozpouštědla při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu použitého rozpouštědla, za vyloučení vlhkosti. Vhodnými rozpouštědly jsou ethery, cyklické ethery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, vhodné halogenované uhlovodíky, jako například methylenchlorid, dále acetonitril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, toluen nebo benzen.
Výchozí látky pro shora popsaný způsob jsou zčásti známé z literatury nebo je lze získat známými postupy.
Tak například 5-hydroxy-l,2,4-triazoly, v nichž lze připravit postupem podle následujícího reakčního
R představuje pyridylový zbytek, schématu:
OCoHc / h5c2o-ch-oc2h5
n=ch-oc2h5
d)
1. R1-CO-NH-NH„ (1) ---------2---
2. záhřev, například v diethylenglykoldimethyletheru _
Br~ nebo (2) ----------------=>
N-bromsukcinimid (3) octan draselný ledová kyselina octová
R1
(2)
R1
Br
(II)
Reakcí substituovaného 2-aminopyridinu s ethylesterem orthomravenčí kyseliny se získá odpovídající imidoethylester (1), který se záhřevem s hydrazidem kyseliny octové ve výševroucím rozpouštědle, jako například v diethylenglykol-dimethyletheru, cyklizuje na 1,2,4-triazollylderivát (2). Následující bromací bromem nebo N-bromsukcinimidem se získá bromderivát (3), který pak lze hydrolyzovat na 5-hydroxy-l,2,4-triazol obecného vzorce II.
Při farmakologických zkouškách na pokusných zvířatech vykazují nové sloučeniny podle vynálezu následující účinky:
- reversibilní inhibice centrální acetylcholinesterasy, .
- zlepšení kortikální reakce bdělosti a probuzení v centrálním nervovém systému,
- výrazné prodloužení spánkové fáze REM při nezměněném celkovém spánkovém schématu,
- aktivace frekvence vybíjení centrálních cholinergních nervových buněk,
- zlepšení učebních a paměťových výkonů,
- zlepšení přechodu obsahu krátkodobé paměti do dlouhodobé paměti po předchozí blokádě cholinergním antagonistou muskarinového typu - skopolaminem.
Výše zmíněné farmakologické účinky popisovaných sloučenin dokládá následující test, při němž se zjišťuje schopnost testovaných látek rušit demenci vyvolanou podáním skopolaminu.
Test se provádí postupem popsaným v Psychopharmacology, sv. 78, str. 104 až 111 (1982). Jako pokusná zvířata se používají krysy naučené vyhnout se elektrickým šokům, jež dostávají do tlapek prostřednictvím drátěného dna klece, útěkem na izolovanou plošinku. Za určité časové údobí se 80 % zvířat naučí, že jsou na této plošince chráněny před účinky elektrického proudu.
Podá-li se těmto zvířatům intravenosně skopolamin v dávce 0,6 mg/kg, je možno u 80 % krys pozorovat retrográdní efekt na krátkodobou paměť, tzn., že zvířata zapomenou, že jsou na izolované plošince v bezpečí.
Látka schopná působit proti cerebrální insuficienci může tuto blokádu zrušit. Postupuje se tak, že se zvířatům po aplikaci skopolaminu podá testovaná látka a zjišťuje se, kolik zvířat (v(procentech) je schopno, vzdor účinkům skopolaminu, vzpomenout si na dříve naučené chování. V následující tabulce jsou uvedeny průměrné dávky sloučenin podle vynálezu a srovnávací látky, které u cca 50 % pokusných zvířat ruší demenci způsobenou skopolaminem. Testované látky se krysám podávají orálně.
Tabulka
Testovaná látka mg/kg
z příkladu 1 50
z příkladu 2 30
z příkladu 3 30
z příkladu 4 5
z příkladu 6 30
z příkladu 10 50
z příkladu 11 30
z příkladu 12 г
z příkladu 14 30
z příkladu 15 50
Piracetam 100
Z uvedených údajů je jasně patrný vyšší účinek sloučenin podle vynálezu oproti známému a zavedenému preparátu Piracetam.
Ve srovnání se známými inhibitory acetylcholinesterasy vykazují sloučeniny podle vynálezu velmi nízkou toxicitu a žádné rušivé periferní vedlejší účinky.
Protože úbytek chemické přenosové látky acetylcholinu v mozku je hlavním znakem senilní degenerativní demence Alzheimerova typu, která značně ovlivňuje kognitivní a paměťové výkony, je možno nové sloučeniny podle vynálezu používat jako léčiva shora zmíněných stavů.
Nové sloučeniny podle vynálezu je možno používat samostatně nebo v kombinaci s jinými účinnými látkami podle vynálezu a popřípadě i v kombinaci s dalšími farmakologicky aktivními sloučeninami, například s cerebroaktivátory. Vhodnými aplikačními formami jsou například tablety, kapsle, čípky, roztoky, sirupy, emulze nebo dispergovatelné prášky. Příslušné tablety je možno vyrobit například smísením účinné lá^ky nebo účinných látek se známými pomocnými látkami, jako je uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo mléčný cukr, látkami způsobujícími rozpad tablet, jako je kukuřičný škrob nebo alginová kyselina, pojidly, jako je škrob nebo želatina, kluznými látkami, jako je stearát hořečnatý nebo mastek nebo/a činidly к dosažení depotního efektu, jako je karboxypolymethylen, karboxymethylcelulóza, acetátftalát celulózy nebo polyvinylacetát. Tablety mohou rovněž sestávat z několika vrstev.
Dražé je možno vyrobit povlečením jader dražé, připravených analogickým postupem jako tablety, prostředky obvykle používanými к povlékání jader dražé, jako jsou například kolidon nebo šelak, arabská guma, mastek, oxid titaničitý nebo cukr. К dosažení depotního účinku nebo к zamezení projevů inkompatibility mohou jádra dražé rovněž sestávat z několika vrstev. Stejně mohou za účelem dosažení depotního účinku i povlaky dražé sestávat z několika vrstev, přičemž je možno pužívat pomocné látky zmíněné výše u výroby tablet.
Sirupy s obsahem účinné látky podle vynálezu nebo kombinace účinných látek mohou kromě toho obsahovat ještě sladidlo, jako sacharin, cyklamát, glycerin nebo cukr, jakož i činidla zlepšující chuťové vlastnosti, například aromatické látky, jako vanilin nebo pomerančový extrakt. Dále mohou tyto prostředky obsahovat pomocná suspendační činidla nebo zahušťovadla, jako natriumkarboxymethylcelulózu, smáčedla, například kondenzační produkty mastných alkoholů s ethylenoxidem, nebo ochranné látky, jako p-hydroxybenzoáty.
Injekční roztoky se vyrábějí obvyklým způsobem, například za přídavku konzervačních činidel, jako p-hydroxybenzoátů, nebo stabilizátorů, jako alkalických solí ethylendiamintetraoctové kyseliny, a plní se jimi injekční lahvičky nebo ampule.
Kapsle obsahující jednu nebo několik účinných látek nebo kombinací účinných látek je možno připravovat například tak, že se účinná složka smísí s inertními nosnými látkami, jako je mléčný cukr nebo sorbit, a směsí se plní želatinové kapsle.
Vhodné čípky lze získat například tak, že se účinná složka smísí s nosnou látkou vhodnou к danému účelu, jako jsou neutrální tuky nebo polyethylenglykol, popřípadě jeho deriváty.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
4-(5-chlorpyridin-2-yl)-3-methyl-5-£(4-methylpiperazin-l-yl)karbony ljoxy-l,2,4-tria2ol g (0,24 mol) 4~(5-chlorpyridin“2-yl)-5-hydroxy-3-methyl-l,2,4-triazolu se rožpustí, popřípadě suspenduje v 1 litru absolutního tetrahydrofuranu. К roztoku nebo suspenzi se přidá natriumhydrid získaný z 10,8 g 55% olejové disperze odstraněním oleje toluenem, směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se к ní přikape 39 g (0,24 mol) čerstvě destilovaného l-chlorkarbonyl-4-methylpiperazinu (teplota varu 120 až 124 °C/2,27 kPa) a výsledná směs se za vyloučení vlhkosti míchá ještě dalších 5 hodin. Vzniklá suspenze se odpaří ve vakuu, zbytek se opatrně rozmíchá s vodou a neutralizuje se. Roztok obsahující karbamát se několikrát vytřepe methylenchloridem, organická fáze se promyje vodou a po vysušení se odpaří. Z odparku se po trituraci s etherem získá 55 g (68 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě krystalů o teplotě tání 121 až 122 °C.
12,5 g této báze se rozpustí ve 100 ml methanolu а к horkému roztoku se přidá 4,3 g kyseliny fumarové. Po ochlazení z roztoku vykrystaluje 17 g semifumarátu o teplotě tání 173 až 175 °C. Produkt je dobře rozpustný ve vodě. Roztok má pH 3,5.
Výchozí 4-(5-chlorpyridin-2-yl)-5-hydroxy-3-methyl-l,2,4-triazol se připraví následujícím způsobem.
a) 81,6 g (0,64 mol) jemně rozemletého 2-amino-5-chlorpyridinu a 0,6 g jeho hydrochloridu se spolu s 224 g (1,5 mol) ethylesteru orthomravenčí kyseliny zahřívá na olejové lázni na teplotu 130 až 140 °C, přičemž se oddestilovává vznikající ethanol. Tato procedura trvá až 6 hodin. К výslednému pevnému zbytku se přidá 96 g (1,3 mol) hydrazidu kyseliny octové a 1,8 litru ethanolu a směs se 6 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se z reakční směsi získá 82 g krystalického materiálu o teplotě tání 213 až 215 °C.
b) 81,2 g (0,38 mol) shora připravené sloučeniny se suspenduje v 1,5 litru diethylenglykol-dimethyletheru suspenze se zahřeje na 120 °C, přidá se к ní dalších 96 ml pyridinu a výsledná směs se 20 až 25 hodin zahřívá na 140 až 145 °C. Z reakční směsi se ve vakuu oddestiluje 1,4 litru diethylenglykol-dimethyletheru а к ochlazenému zbytku se přidá 1,7 litru petroletheru, přičemž vykrystaluje triazolový derivát. Po odsátí se získá 62 g žádaného triazolu ve formě krystalické látky o teplotě tání 128 až 130 °C.
c) 61,7 g (0,32 mol) této látky se rozpustí v 720 ml methylenchloridu а к roztoku se přidá 26 ml (0,32 mol) pyridinu. Za míchání při teplotě místnosti se přidá 16,3 ml (0,32 mol) bromu a směs se míchá ještě 5 až 7 hodin. Reakční směs se promyje vodou, methylen255897 chloridová fáze se vysuší a odpaří se. Zbytek poskytne po překrystalování z ethylacetátu g žádaného bromderivátu ve formě krystalů o teplotě tání 150 až 153 °C.
d) 2J,6a (0,08 mol) tohoto bromderi vátu se ve 200 ml ledové kyseliny octové a 33,2 g octanu draselného 1 až 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí» přidá se к ní 200 ml vody, vysrážené krystaly se odsají a promyjí se vodou. Výtěžek produktu tajícího při 214 až 216 °C činí 14 g.
Tímto nebo analogickým způsobem se získají rovněž následující karbamáty:
O -CO-Y
Příklad
2 číslo R R
Teplota tání (°C)
167-168
177-178
151-152
N N —CHo 3
154-156
128-129
158-160 (fumarát)
204-205 (fumarát)
Teplota tání
pokračování tabulky
Příklad
Číslo (°C)
CH 3 13 CH3
-CH3
161-162 (fumarát)
174-175 (fumarát)
124-125 (fumarát)
135-136
101-103
123-124
192-193
V následující části jsou uvedeny příklady složení a přípravy farmaceutických prostředků.
A) Tablety Složení: na 1 tabletu
účinná látka práškový mléčný cukr kukuřičný škrob polyvinylpyrrolidon stearát hořečnatý 100 mg 140 mg 24 0 mg 15 mg 5 mg
500 mg
Příprava :
Jemně rozemletá účinná látka, mléčný cukr a část kukuřičného škrobu se smísí, směs se prošije, zvlhčí se vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu, prohněte se, za vlhka se granuluje a granulát se vysuší. Granulát, zbytek kukuřičného škrobu a stearát horečnatý se prošijí, smísí se a z výsledné směsi se lisují tablety,vhodné formy a velikosti.
B) Tablety
Složení na 1 tabletu účinná látka mg kukuřičný škrob
190 mg mléčný cukr mg niikrokrystalická celulóza 35 mg polyvinylpyrrolidon mg natrium-karboxymethylškrob 23 mg stearát hořečnatý mg
00 mg
Příprava:
Jemně rozemletá účinná látka, část kukuřičného Škrobu, mléčný cukr, mikrokrystalická celulóza a polyvinylpyrrolidon se smísí, směs se prošije a za použití zbytku kukuřičného Škrobu a vody se zpracuje na granulát. Tento granulát se vysuší, prošije se, přidá se к němu natrium-karboxymethylškrob a stearát hořečnatý, směs se promísí a pak se z ní lisují tablety vhodné velikosti.
C) Ampule Složení
4-(5-chlorpyridin-2-yl)-3-methyl-
-5-r(4-methylpiperazin-l~yl)karbonyljoxy-1,2,4-triazol-fumarát 50,0 mg chlorid sodný 10,0 mg redestilovaná voda do 1,0 ml
Příprava:
Účinná látka a chlorid sodný se rozpustí v redestilované vodě a roztokem se za sterilních podmínek plní ampule.
4-(5-chlorpyridin-2-yl)-3-methyl-5- p4-methylpiperazin-l-yl) k.arbonyl]oxy-l,2,4-triazol-fumarát methylester p-hydroxybenzoové kyseliny propylester p-hydroxybenzoové kyseliny
D) Kapky
Složení:
5,0 g o,i g
1,0 ml
Příprava:
Účinná látka a konzervační činidlo se rozpustí v demineralizované vodě, roztok se zfiltruje a plní se jím lahvičky o objemu 100 ml.

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZ U
    1. Způsob výroby 1,2,4-ti:iг zo.l окат Егг. Л tů obecného vzorce I
    R1
    0-CII \
    R3
    R4 ve kterém
    R1 znamená atom vodíku, rozvětvenou nebo přímou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo šestičlenný karbocyklický kruh,
    R2 představuje fenylový nebo pyridinylový zbytek, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, methylovou skupinu, methoxyskupinu a trifluormethylovou skupinu,
    R3 a R4 jsou bud stejné nebo rozdílné a znamenají vždy methylovou nebo ethylovou skupinu , nebo
    R3 a R4 společně s dusíkovým atomem tvoří nasycený Šestičlenný kruh, popřípad^/substituovaný dvěma methylovými skupinami, který může jako další heteroatqm obsahovat dusík, přičemž tento další dusík je popřípadě substituován methylovou skupinou, a jejich fyziologicky nezávadných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém
    OH (II) ь
    1 2
    R a R mají shora uvedený význam, nechá, popřípadě za přídavku báze, reagovat s halogenkarbonylamidem obecného vzorce III
    X 0 II C (III) ve kterém
    3 4
    R a R mají shora uvedený význam a
    X představuje atom halogenu, s výhodou chloru, a takto získaný produkt obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji fyziologicky nezávadnou adiční sůl s kyselinou.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II převede působením báze na svoji sůl, která se pak podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce III.
CS857593A 1984-10-27 1985-10-23 Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates CS255897B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843439450 DE3439450A1 (de) 1984-10-27 1984-10-27 1,2,4-triazolo-carbamate und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS255897B2 true CS255897B2 (en) 1988-03-15

Family

ID=6248953

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS857593A CS255897B2 (en) 1984-10-27 1985-10-23 Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates
CS864625A CS255877B2 (en) 1984-10-27 1985-10-23 Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS864625A CS255877B2 (en) 1984-10-27 1985-10-23 Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4732900A (cs)
EP (1) EP0180115A3 (cs)
JP (1) JPS61103876A (cs)
KR (1) KR860003240A (cs)
AU (1) AU576393B2 (cs)
CA (1) CA1244030A (cs)
CS (2) CS255897B2 (cs)
DD (1) DD236928A5 (cs)
DE (1) DE3439450A1 (cs)
DK (1) DK491385A (cs)
ES (2) ES8701738A1 (cs)
FI (1) FI854178L (cs)
GR (1) GR852581B (cs)
HU (1) HU193351B (cs)
IL (1) IL76823A0 (cs)
NO (1) NO854276L (cs)
NZ (1) NZ213969A (cs)
PH (1) PH22446A (cs)
PL (2) PL264492A1 (cs)
PT (1) PT81370B (cs)
SU (2) SU1436873A3 (cs)
ZA (1) ZA858195B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2784921B2 (ja) * 1988-03-23 1998-08-13 武田薬品工業株式会社 カルバメート化合物
US5331002A (en) * 1990-04-19 1994-07-19 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-aryl-4-alkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers
US5100906A (en) * 1990-04-19 1992-03-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-aryl-4-alkyl-3h-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers
DE4234801A1 (de) * 1992-10-15 1994-04-21 Bayer Ag Sulfonylaminocarbonyltriazolinone
DE4425144A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
US5728834A (en) * 1996-11-14 1998-03-17 Wyckoff Chemical Company, Inc. Process for preparation of 4-aryl-1,2,4-triazol-3-ones
CA2560954A1 (en) * 2004-03-26 2005-10-20 Amphora Discovery Corporation Certain triazole-based compounds, compositions, and uses thereof
US8853205B2 (en) 2005-01-10 2014-10-07 University Of Connecticut Heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors
AU2006203845A1 (en) * 2005-01-10 2006-07-13 Alexandros Makriyannis Novel heteropyrrole analogs acting on cannabiniod receptors
US10053444B2 (en) 2009-02-19 2018-08-21 University Of Connecticut Cannabinergic nitrate esters and related analogs
CA3125847A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Makscientific, Llc Process for making biologically active compounds and intermediates thereof
US12054480B2 (en) 2020-07-31 2024-08-06 Makscientific, Llc Compounds for treating cannabinoid toxicity and acute cannabinoid overdose
CN115991698B (zh) * 2022-11-03 2024-03-29 广东中科药物研究有限公司 一种杂环化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB681376A (en) * 1949-11-23 1952-10-22 Geigy Ag J R Manufacture of heterocyclic carbamic acid derivatives and their use as agents for combating pests
NL7112373A (cs) * 1970-09-25 1972-03-28
US4209515A (en) * 1974-06-14 1980-06-24 Ciba-Geigy Corporation Triazole derivatives
US4160839A (en) * 1976-03-01 1979-07-10 Gulf Oil Corporation Carbamyltriazole insecticides
JPS59199681A (ja) * 1983-04-26 1984-11-12 Ube Ind Ltd １，２，４−トリアゾ−ル−３−カルボン酸アミド類の製造法
FI850994L (fi) * 1984-03-16 1985-09-17 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av nya 1,2,4-triazacykloalkadienderivat.
US4610717A (en) * 1985-11-26 1986-09-09 Shell Oil Company Certain 5-(R-oxy)-1-phenyl or (3-(trifluoromethyl)phenyl)triazoles, useful for controlling undesired plant growth

Also Published As

Publication number Publication date
EP0180115A3 (de) 1987-01-21
ES554373A0 (es) 1987-04-01
HUT40091A (en) 1986-11-28
FI854178A7 (fi) 1986-04-28
FI854178A0 (fi) 1985-10-25
PL255940A1 (en) 1987-07-13
SU1436873A3 (ru) 1988-11-07
IL76823A0 (en) 1986-02-28
NZ213969A (en) 1987-11-27
DK491385A (da) 1986-04-28
AU576393B2 (en) 1988-08-25
DE3439450A1 (de) 1986-05-07
DD236928A5 (de) 1986-06-25
SU1429934A3 (ru) 1988-10-07
ES8701738A1 (es) 1986-12-01
CS255877B2 (en) 1988-03-15
US4732900A (en) 1988-03-22
ES8704468A1 (es) 1987-04-01
KR860003240A (ko) 1986-05-21
EP0180115A2 (de) 1986-05-07
ES548206A0 (es) 1986-12-01
DK491385D0 (da) 1985-10-25
FI854178L (fi) 1986-04-28
PT81370B (de) 1987-08-20
CA1244030A (en) 1988-11-01
JPS61103876A (ja) 1986-05-22
AU4909485A (en) 1986-05-01
NO854276L (no) 1986-04-28
PT81370A (de) 1985-11-01
GR852581B (cs) 1986-02-26
PH22446A (en) 1988-09-12
PL264492A1 (en) 1987-11-30
HU193351B (en) 1987-09-28
ZA858195B (en) 1987-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS6049192B2 (ja) 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬
EP0009425A1 (en) Novel naphtyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CS255897B2 (en) Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates
CA1168232A (en) Isoquinoline derivatives, a process for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and their use
KR960010346B1 (ko) 4(3h)-퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물
EP0125607A2 (en) Pyrido(1,5)benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof
US4782055A (en) Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers
JPH09501171A (ja) ５ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニストとしてのアミド誘導体
KR19980702892A (ko) 6-아릴 피라졸로[3,4-디]피리미딘-4-온 및 그의 조성물 및 그의사용 방법
US4179563A (en) 3-Aryloxy-substituted-aminopyridines and methods for their production
US4575508A (en) 2-Substituted 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolines, and their use as antiarrhythmic agents
CS241549B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridines production
EP0003016B1 (en) Pyrazino-benzoxazepine and -benzthiazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
CA1207774A (en) 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
DE3132915A1 (de) 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
HU179391B (en) Process for producing thiasolo-square bracket-2,3-b-square bracket closed-quinasoline derivatives
US3530137A (en) Certain alkyl and aryl ethers and thioethers of tropine and derivatives thereof
IE46318B1 (en) Oxydiazolopyrimidine derivatives
DE2233682A1 (de) 2- eckige klammer auf 3-(subst. aminomethyl)-4-h-1,2,4-triazol-4-yl eckige klammer zu -benzophenone, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
US4221798A (en) Hypotensive 2-heterocycloamino-imidazolines
US4076717A (en) Derivatives of 1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid
US4021554A (en) 1,4-Oxathiino[2,3-c]pyrrole derivatives
IL32604A (en) 5-Aryl Compounds-H1-1,5-Benzodiazepine-2,4-Discussion and Preparation
US5011838A (en) Pharmacologically active 2-substituted 3-(2-ethoxyethyl) imidazo[4,5-b]pyridines and pharmaceutical compositions containing them
CA1262545A (en) Imidazo-isoquinoline and imidazo-thienopyridine compounds