KR19980702892A - 6-아릴 피라졸로[3,4-디]피리미딘-4-온 및 그의 조성물 및 그의사용 방법 - Google Patents

6-아릴 피라졸로[3,4-디]피리미딘-4-온 및 그의 조성물 및 그의사용 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 6-아릴 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 유도체, 그를 함유하는 약학 조성물 및 그를 사용하여 cGMP-포스포디에스테라제를 억제하고, 심부전 및/또는 고혈압을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

6-아릴 피라졸로[3,4-디]피리미딘-4-온 및 그의 조성물 및 그의 사용 방법
(b) 정보의 개시
슈미트(Schmidt) 등에게 1965년 1월 12일자로 허여된 미국 특허 제 3,165,520 호에는 관상 확장제로서 하기 화학식의 피라졸로[3,4-d]피리미딘이 개시되어 있다:
상기 식에서,
R1은 수소원자이거나 알킬, 하이드록시알킬, 할로겐-알킬 또는 옥사-알킬 라디칼이거나 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아르알킬 또는 헤테로사이클릴알킬 라디칼이거나 이핵 아릴 또는 헤테로환상 라디칼이고;
R3은 수소원자 또는 저급알킬 라디칼이고;
R5는 지방족, 지환족, 지환족-지방족, 아르지방족 또는 헤테로환-지방족 라디칼이고;
R6은 치환될 수도 있는 지방족 라디칼, 아르알킬 또는 헤테로사이클릴-알킬 라디칼이다.
상기 특허는 더 구체적으로 R1이 수소원자이거나 저급알킬 라디칼 또는 사이클로알킬 라디칼, 하이드록시-저급알킬 라디칼 또는 할로겐-저급알킬, 옥사-저급알킬, 또는 치환되지 않거나 또는 할로겐, 알콕시, 알킬, 메틸렌디옥시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 또는 피리딜 라디칼에 의해 일-, 이- 또는 삼-치환될 수도 있는 아릴 라디칼이고; R3이 수소원자 또는 저급알킬 라디칼이고; R5가 저급알킬 라디칼 또는 저급알킬아미노 라디칼이고; R6이 저급알킬 라디칼 또는 아르알킬 라디칼인 특히 중요한 화합물을 개시하고 있다.
또한, 일련의 1-R1-3-R3-4-하이드록시-6-R6-피라졸로[3,4-d]피리미딘이 최종 생성물의 합성에 중간체로서 유용하다고 개시되어 있다. 중간체들 중에서도 특히 1-사이클로펜틸-4-하이드록시-6-벤질-피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 1-이소프로필-4-하이드록시-6-m-메톡시벤질피라졸로[3,4-d]피리미딘이 개시되어 있다.
슈미트 등에게 1965년 10월 12일자로 허여된 미국 특허 제 3,211,731 호에는 관상 확장제로서 하기 화학식의 피라졸로[3,4-d]피리미딘이 개시되어 있다:
상기 식에서,
R1이 수소, 알킬, 하이드록시-알킬, 할로겐-알킬 또는 옥사-알킬 라디칼, 사이클로-알킬, 사이클로알킬알킬, 아르알킬, 헤테로사이클릴-알킬 라디칼 또는 이핵 아릴 또는 헤테로환상 라디칼이고;
R3은 수소이거나 또는 두번째로 저급알킬 라디칼을 나타내고;
R6은 가능하게 치환된 아르알킬 또는 헤테로사이클릴알킬 라디칼이다.
상기 특허는 더 구체적으로 R1이 수소원자 또는 저급알킬 기, 사이클로알킬, 하이드록시-저급알킬, 할로겐-저급알킬, 옥사-저급알킬 또는 아릴이고; R3이 수소원자 또는 저급알킬이고; R6이 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬인 특히 중요한 화합물을 개시하고 있다. 이들 화합물들 중에서도 특히 1-이소프로필-4-하이드록시-6-(3'-메톡시페닐메틸)피라졸로[3,4-d]피리미딘, 1-사이클로펜틸-4-하이드록시-6-벤질피라졸로[3,4-d]피리미딘, 1-이소프로필-4-하이드록시-6-(β-페닐에틸)피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 1-이소프로필-4-하이드록시-6-(4-아미노벤질)피라졸로[3,4-d]피리미딘이 개시되어 있다.
슈미트 등에게 1965년 10월 12일자로 허여된 미국 특허 제 3,211,732 호에는 중간체로서, R1이 수소원자이거나, 또는 치환되지 않거나 하이드록시 기 또는 저급알콕시 기에 의해 치환된 저급알킬 라디칼이거나, 또는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 라디칼, 또는 페닐 또는 페닐 저급알킬 라디칼이고; R3이 수소원자 또는 저급알킬 라디칼이고; R6이 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐 저급알킬 라디칼을 나타내는 1-R1-3-R3-6-R6-4-하이드록시피라졸로[3,4-d]피리미딘이 개시되어 있다.
특히 1-이소프로필-4-하이드록시-6-벤질피라졸로[3,4-d]피리미딘이 개시되어 있다.
또한, 중간체로서, R1이 수소원자이거나, 또는 치환될 수도 있는 저급알콕시-저급알킬 라디칼 또는 하이드록시-저급알킬 라디칼, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 라디칼 또는 페닐 또는 페닐-저급알킬 라디칼이고; R3이 전술한 의미를 가지고; R6이 치환될 수도 있는 페닐 라디칼을 나타내는 1-R1-3-R3-6-R6-4-하이드록시피라졸로[3,4-d]피리미딘이 개시되어 있다. 특히 1-이소프로필-4-하이드록시-6-페닐피라졸로[3,4-d]피리미딘이 개시되어 있다.
브로이어(Breuer) 등에게 1973년 5월 8일자로 허여된 미국 특허 제 3,732,225 호에는 혈당저하제 또는 항염증제로서 하기 화학식의 피라졸로[3,4-d]피리미딘이 개시되어 있다:
상기 식에서,
R은 수소 또는 저급알킬이고;
R1은 저급알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이고;
R2는 페닐, 치환된 페닐 또는 사이클로알킬이고;
R3은 수소, 저급알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이다.
특히 1-메틸-6-페닐 및 1-메틸-6-(4-클로로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘이 개시되어 있다.
시바 리미티드(CIBA LIMITED)의 명의로 1963년 9월 25일자로 공개된 영국 특허 제 937,722 호에는 관상 확장제로서 1-이소프로필-4-하이드록시-6-벤질-피라졸로[3,4-d]피리미딘이 개시되어 있다.
해밀톤(Hamilton)에게 1987년 5월 19일자로 허여된 미국 특허 제 4,666,908 호에는 하기 화학식의 피라졸로[4,3-d]피리미딘이 개시되어 있다:
상기 식에서,
R1은 탄소수 1 내지 6의 저급알킬, 탄소수 1 내지 6의 저급알킬렌, 탄소수 1 내지 6의 저급하이드록시알킬, 탄소수 2 내지 6의 저급하이드록시알킬렌, 탄소수 1 내지 6의 저급아미노알킬 또는 탄소수 2 내지 6의 저급아미노알킬렌이고;
n은 0 내지 4이고;
Ar은 R2이거나 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜이고;
R2는이고;
X, Y 및 Z는 독립적으로 (1) 수소, (2) 탄소수 1 내지 6의 저급알킬, (3) 할로겐, (4) 하이드록실, (5) 탄소수 1 내지 6의 저급알콕시, (6) 니트로, (7) 아미노, (8) NR'R(이 때, R' 및 R은 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 (b) (i) 아미노, (ii) 모폴리노 또는 (iii) 탄소수 5 내지 7의 사이클로알킬에 의해 임의로 치환된, 탄소수 1 내지 6의 저급알킬이다), (9) 설포닐 또는 (10) -SO2NR'R(이 때, R' 및 R은 상기 정의한 것과 같다)이다.
상기 특허는 더 구체적으로 바람직한 화합물로서 Ar이 R2인 화합물이 개시하고 있다. 이들 화합물은 심혈관 장애의 치료에 유용한 것으로 기술되어 있다.
미야시타(Miyashita) 등의 문헌[Heterocycles 1990, 31, 1309-1314]에는 하기 화학식의 일련의 피라졸로[3,4-d]피리미딘을 제조하는 방법이 기술되어 있다:
상기 식에서,
R은 페닐 또는 메틸이고;
R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 에틸 카복실레이트 또는 페닐이다.
유용성에 관해서는 개시된 바 없다.
해밀톤의 명의로 1988년 1월 14일자로 공개된 PCT 국제 출원 WO 88/00192 호에는 강심제, CNS 흥분제, 항알러지제, 항천식제 또는 인식활성제로서 유용한 것으로 기술된 일련의 5-치환된 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온이 개시되어 있다.
벨(Bell) 등의 명의로 1992년 1월 2일자로 공개된 유럽 특허 출원 제 0463756 호에는 심혈관 장애의 치료에 유용한 것으로 기술된 일련의 5-(2,5-이치환된 페닐)피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온이 개시되어 있다.
포데스바(Podesva) 등에게 1973년 11월 13일자로 허여된 미국 특허 제 3,772,294 호에는 하기 화학식의 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있다:
상기 식에서,
X는 할로겐원자, 유리되거나 치환된 하이드록실, 아미노 또는 머캅토 기이고,
R은 수소원자, 저급알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 라디칼이다.
이들 화합물은 통풍 및 다른 질환과 연관된 요산과다혈증의 치료에 잠재적으로 유용하고, 추가로 X가 할로겐원자인 화합물은 상기 화학식의 다른 화합물의 합성시 중간체로서 유용한 것으로 기술되어 있다. 구체적으로 4-하이드록시-6-페닐-1-피라졸로[3,4-d]피리미딘이 개시되어 있다.
1989년 6월 23일자로 출원된 미국 특허 출원 제 370,494 호로서 코테스(Coates) 및 로울링즈(Rawlings)에게 1991년 12월 24일자로 허여된 미국 특허 제 5,075,310 호에는 하기 화학식의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 개시되고 청구되어 있다:
상기 식에서,
는 하기 화학식의 (a), (b) 또는 (c)의 고리이고;
X는 산소 또는 황이고;
R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-5사이클로알킬-C1-4알킬, 또는 1개 내지 6개의 플루오르 기에 의해 치환된 C1-4알킬이다.
구체적으로 6-(2-프로폭시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온이 개시되어 있다. 이들 화합물은 기관지확장제 및 혈관확장제로서 유용한 것으로 기술되어 있다.
1992년 3월 30일자로 출원된 미국 특허 출원 제 859,770 호로서 베이컨(Bacon) 등에게 1994년 3월 15일자로 허여된 미국 특허 제 5,294,612 호에는 일련의 6-헤테로사이클릴-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온, 예컨대 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-(3-피리딜)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온이 개시되어 있다. 이 화합물은 심부전 및 고혈압을 치료하는데 유용한 것으로 개시되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산-부가 염 및/또는 그의 수화물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 3급부틸 또는 사이클로펜틸이고;
R3은 저급알킬 또는 페닐-저급알킬이고;
R6은 페닐이거나, 또는 저급알콕시, 저급알킬, 하이드록시, 1-이미다졸릴, 저급알케닐옥시, 디저급알킬아미노-저급알콕시, 4-모폴리닐-저급알콕시, 저급알콕시카보닐-저급알콕시, 카복시저급알콕시, 트리플루오로메틸, 1-피페리디닐-저급알콕시, 1-피롤리디닐-저급알콕시, 니트로, 할로, 아미노, -(CH2)2O-, 저급알킬설포닐아미노, 저급알콕시-저급알콕시, 저급알케닐, 디저급알킬아미노, -OCH(CH3)CH2-, 4-모폴리닐카보닐-저급알콕시, 4-티오모폴리닐-저급알콕시, 피리디닐-저급알콕시, 1-저급알킬-3-헥사하이드로아제피닐옥시 및 1-저급알킬-4-피페리디닐 옥시로 이루어진 그룹에서 선택된, 동일하거나 상이한 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이다.
화학식 I의 화합물은 cGMP-PDE V 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌으므로 심부전 및/또는 고혈압의 치료에 유용하다.
상기 화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 R1이 사이클로펜틸이고; R3이 메틸 또는 에틸이고; R6이 페닐이거나, 또는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸, 하이드록시, 1-이미다졸릴, CH=CH2CH2O-, 2-(디메틸아미노)에톡시, 3-(디메틸아미노)프로폭시, 2-(4-모폴리닐)에톡시, 3-(4-모폴리닐)프로폭시, 에톡시카보닐 메톡시, 카복시메톡시, 트리플루오로메틸, 2-(1-피페리디닐)에톡시, 2-(1-피롤리디닐)에톡시, 니트로, 클로로, 아미노, -(CH2)2O-, 메틸설포닐아미노, 2-(메톡시)에톡시, CH2=CHCH2-, 디에틸아미노, -OCH(CH3)CH2-. 4-모폴리닐-카보닐메톡시, 2-(4-티오모폴리닐) 에톡시, 4-피리디닐메톡시, 1-메틸-3-헥사하이드로아제피닐옥시 및 1-메틸-4-피페리디닐옥시로 이루어진 그룹에서 선택된, 동일하거나 상이한 1개 내지 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐인 화합물이다.
본 발명의 특히 바람직한 종은 다음과 같다:
1-사이클로펜틸-3-에틸-6-(2-프로폭시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[4-(1-이미다졸릴)페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[3-(2-(4-모폴리닐)에톡시)페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온,
1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[2-에톡시-4-(1-이미다졸릴)페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온, 및
1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[2-(CH2=CHCH2O)페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물과 함께 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 cGMP-포스포디에스테라제를 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 심부전 및/또는 고혈압을 치료하는 방법에 관한 것이다.
(a) 발명의 분야
본 발명은 6-아릴 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온, 그를 함유하는 약학 조성물 및 cGMP-포스포디에스테라제를 억제하고, 심부전 및/또는 고혈압을 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 상응하는 에놀 형태와 함께 호변이성질성 평형상태로 존재할 수도 있다:
이 화합물은 주로 케토 형태인 것으로 생각되어 본 명세서 전체에 걸쳐 그러한 것으로 표현되지만, 본 발명은 두 형태 및 이들의 혼합물 형태인 것으로 이해해야 한다.
본원에 사용된 저급알킬이란 용어는 탄소원자 수 1개 내지 약 4개의 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄를 뜻하고, 따라서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸 등을 포함된다.
본원에 사용된 저급알콕시란 용어는 탄소원자수 1개 내지 약 4개의 선형 또는 분지형 알콕시 치환체를 뜻하고, 따라서 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 2급부톡시 등이 포함된다.
본원에 사용된 할로겐, 할라이드 또는 할로란 용어는 브롬, 염소, 요오드 또는 플루오르를 뜻한다.
본원에 사용된 저급알케닐이란 용어는 탄소원자 수 2개 내지 약 4개의 선형 또는 분지형 탄화수소 라디칼을 뜻하고, 따라서 1-에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 이소프로페닐, 2-부테닐, 이소부테닐 등을 포함된다.
본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식 A에 제시한 바와 같이 나타낼 수 있다:
임의로 적합한 유기 용매(바람직하게는 크실렌 또는 벤젠)의 존재하에, 산 촉매(바람직하게는 p-톨루엔설폰산, 아세트산 또는 메탄설폰산)를 사용하거나 사용하지 않고, 임의로는 탄소상 팔라듐의 존재하에, 적절히 치환된 화학식(II)의 5-아미노-1H-4-카복스아미드를, 약 실온 내지 반응 혼합물의 비점, 바람직하게는 반응 혼합물의 비점에서, 적절히 치환된 과량의 화학식(III)의 알데하이드와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다.
또 다르게는, 알콜계 용매중에서, 염기(바람직하게는 에톡시화 나트륨)의 존재하에, 적절히 치환된 5-아미노-1H-피라졸로-4-카복스아미드(II)를, 약 실온 내지 사용된 용매의 비점, 바람직하게는 사용된 용매의 비점에서 과량의 화학식 R6C(O)OR(이 때, R은 저급알킬, 바람직하게는 에틸이다)의 에스테르로 처리하여, 화학식 I의 화합물을 수득한다.
화학식 I의 화합물은 또한 하기 반응식 B에 제시한 바와 같이 합성할 수 있다:
적합한 유기 용매(바람직하게는, 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디옥산)중에서, 적합한 과량의 염기(바람직하게는 수소화 나트륨)의 존재하에, 약 실온 내지 사용된 용매의 비점에서, 적절히 치환된 화학식(II)의 5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드를 과량의 화학식(V)의 니트릴로 처리하여, 직접 화학식 I의 화합물을 수득하거나 또는 화학식 I의 화합물과 화학식(VI)의 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 혼합물을 수득한다. 이 혼합물은 1/1 물/산 혼합물, 바람직하게는 1/1 물/황산 혼합물중에서 약 -10℃ 내지 약 실온에서 과량의 나트륨 니트라이트로 처리하여, 화학식 I의 화합물을 수득한다.
화학 분야의 숙련자에게 통상적이고 널리 공지된 간단한 화학 전환반응을 사용하여, 화학식 I의 화합물의 작용기를 변화시킨다. 예를 들어, 아릴 에테르를 디알킬화하여 상응하는 페놀 유도체를 얻고, 에스테르를 가수분해하여 상응하는 산을 얻고, 니트로 유도체를 촉매적으로 환원시켜 상응하는 아민을 수득하고, 아민을 설포닐화하여 상응하는 설폰아미드 유도체를 수득한다.
화학식 I의 화합물은 유리 염기 형태 및 산-부가 염 형태 둘다로 유용하고, 두 형태는 본 발명의 범위에 포함된다. 종종 산 부가 염이 사용하기에 더 편리한 형태이고; 실제로는 이러한 염 형태의 사용은 결국 염기 형태를 사용하는 것이 된다. 산 부가 염을 제조하는데 사용할 수 있는 산으로는, 바람직하게 유리 염기와 합쳐지면 약학적으로 허용가능한 염, 즉 약학적 투여량일 때 염의 음이온이 동물에게 비교적 해가 없는 염을 생산하여 유리 염기 고유의 이로운 특성이 음이온으로 인한 부작용에 의해 손상되지 않는 산을 들 수 있다. 본 발명을 실시하는데 있어서, 유리 염기 형태 또는 하이드로클로라이드, 푸마레이트, 톨루엔설포네이트 메탄설포네이트 또는 말리에이트 염을 사용하는 것이 편리하다. 그러나, 본 발명의 범주에 포함되는 다른 적당한 약학적으로 허용가능한 염은 다른 광산 및 유기산으로부터 유도된 것이다. 염기성 화합물의 산 부가 염은, 적당한 산을 함유하는 알콜 수용액에 유리 염기를 용해시키고 이 용액을 증발시키는 것; 또는 염이 직접 분리되거나 제 2의 유기 용매에 의해 침전되거나 또는 용액의 농축에 의해 수득될 수 있는 경우에는 유기 용매중에서 유리 염기와 산을 반응시키는 것을 비롯한(이에 한정되지는 않음) 당분야에 널리 공지된 표준의 방법에 의해 제조한다. 염기성 화합물의 의학적으로 허용가능한 염이 바람직하지만, 모든 산 부가 염은 본 발명의 범주에 포함된다. 모든 산 부가 염은 자체 공지의 특정 염이 중간생성물로서만 요구될지라도, 예를 들어 염을 정제 또는 동정의 목적으로 형성시키는 경우 또는 예컨대 이온교환 방법에 의해 의학적으로 허용가능한 염을 제조할 때 중간생성물로서 사용하는 경우에 유리 염기 형태의 원료로서 유용하다.
적당히 치환된 화학식(II)의 5-아미노-1H-피라졸로-4-카복스아미드는 공지되어 있으므로 공지된 방법에 의해 제조할 수 있거나(예를 들어, 그 전체 내용이 본원에 참조로 인용된, 1994년 3월 15일자로 허여된 미국 특허 제 5,294,612 호를 참조한다), 또는 실시예에 후술하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 화학식(III)의 알데하이드, 화학식(IV)의 에스테르 및 화학식(V)의 니트릴은 시중에서 구할 수 있거나, 당분야에 공지된 방법 또는 실시예에 후술하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 구조는 합성 방식 및 원소분석, 적외선, 핵자기 공명 및 질량 분광기 중 하나 이상에 의해 정하였다. 반응의 과정 및 생성물의 종류 및 동질성은 박층 크로마토그래피(TLC), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 기체-액체 크로마토그래피(GLC) 중 하나 이상에 의해 평가하였다.
다음의 실시예는 본 발명을 더 예시하지만 본 발명을 이에 한정시키지는 않는다. 모든 융점(m.p.)은 섭씨 도(℃)로 주어지며 보정되지 않는다.
실시예 1
(a)
DMF(65㎖) 내 살리실알데하이드(12.21g, 0.1몰)의 용액을 얼음/물 욕에서 아르곤하에 냉각하고, 광유 내 60% 수소화 나트륨(4.0g, 0.1몰)을 몇 개의 분량으로 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간동안 교반한 다음, 요오도프로판(16.99g, 0.1몰)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(800㎖)에 붓고, 교반하였다. 혼합물을 클로로포름(3×)으로 추출하고, 클로로포름 층을 진공중에서 농축하고, 이렇게 형성된 암색의 오일을 진공하에(92-94℃, 1.15mmHg) 증류하여, 2-프로폭시벤즈알데하이드 12.68g(77%)을 수득하였다.
(b)
물(150㎖) 내 KOH(12.16g, 184.2밀리몰)의 용액을 얼음욕에서 냉각시킨 다음, 1-사이클로펜틸-3-메틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카보니트라이트(5.0g, 26.3밀리몰)에 이어 30% 과산화수소(13.5㎖, 131.6밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수획하고, 에테르로 세척하여, 백색 고체로서 1-사이클로펜틸-3-메틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드를 수득하였다. 여액을 농축하고, 여과에 의해 추가의 생성물을 수획하여, 총 4.46g의 생성물을 수득하였다.
또 다르게는, 카복스아미드를 다음과 같이 제조하였다. 진한 황산(50㎖) 용액을 -5℃로 냉각하고, 1-사이클로펜틸-3-메틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카보니트릴(2.0g, 10.5밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 그대로 2시간동안, 이어 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 400㎖ 및 NH4OH(100㎖)에 붓고, 1시간동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수획하였다. 여액을 아세트산으로 pH 5로 산성화한 다음, 클로로포름으로 추출하여, 추가의 생성물을 수득하였다. 클로로포름 층을 진공중에서 농축하고, 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 100℃에서 밤새 건조시켜, 1-사이클로펜틸-3-메틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(m.p. 191-192℃) 1.67g(76%)을 수득하였다.
(c)
1-사이클로펜틸-3-메틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(3.98g, 0.019밀리몰), 2-프로폭시벤즈알데하이드(6.35g, 0.038몰), 크실렌(150㎖) 및 메탄설폰산(0.5㎖)의 혼합물을, 물을 공비 제거하면서 39시간동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하고, 잔류물을 10% K2CO3및 에테르로 처리하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 에테르로 추출하고, 에테르 층을 합하여 진공중에서 농축하였다. TLC에 의한 반응 혼합물의 분석 결과, 반응이 아직 완료되지 않은 것으로 나타났으므로, 혼합물을 180℃의 오일욕에서 가열하였다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 실리카겔상에서 헥산(100%)으로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1-사이클로펜틸-3-메틸-6-(2-프로폭시페닐)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(m.p. 130-132℃) 2.67g(41%)을 수득하였다.
또 다르게는, 최종 생성물을 다음과 같이 제조하였다. 1-사이클로펜틸-3-메틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(1.0g, 4.8밀리몰) 및 2-프로폭시벤즈알데하이드(10.6g, 10밀리몰)의 혼합물을 160℃의 오일욕에서 4시간동안, 이어 170℃에서 48시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 클로로포름(5㎖)을 첨가하고, 용액을 실리카겔 칼럼상에서 에테르(100㎖)로 전개시키고, 사이클로헥산으로 재결정화하여, 1-사이클로펜틸-3-메틸-6-(2-프로폭시페닐)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 0.16g을 수득하였다.
실시예 2
1-사이클로펜틸-3-에틸-5-(4-퀴놀리닐-CH=N-)-1H-피라졸-4-카복스아미드(6.34g, 0.018몰), 벤즈알데하이드(0.96g, 0.009몰), 크실렌(150㎖) 및 메탄설폰산(0.5㎖)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하고, 잔류물을 에탄올(200㎖)로 처리하고, 공비증류하였다. 그 다음, 잔류물을 10% K2CO3(100㎖)으로 처리하고, 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 물로 세척하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하고, 100℃에서 건조시켜, 조 생성물 2.68g을 수득하고, 이를 실리칼겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1-사이클로펜틸-3-에틸-페닐-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(m.p. 221-222℃) 0.603g을 수득하였다.
또 다르게는, 바람직하게 실시예 1(c)에 기술된 것과 유사한 과정을 따라 1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드와 벤즈알데하이드로부터 최종 생성물을 제조할 수 있다.
실시예 3
1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(2.0g, 9밀리몰), o-톨루엔알데하이드(2.16g, 18밀리몰), 메탄설폰산(0.5㎖) 및 크실렌(50㎖)의 혼합물을 32시간동안 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에탄올(100㎖)로 처리한 다음, 농축하여 건조시켰다. 암색의 잔류물을 10% K2CO3및 클로로포름으로 처리하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 클로로포름(2×100㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 약 20㎖로 농축한 다음, 실리카겔(30g)에 첨가하였다. 전배합한 실리카겔을 실리카겔 칼럼에 놓고 Et2O/헥산(2/8 내지 5/5)으로 용출시키고, 70℃, 진공중에서 건조시켜, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-(2-메틸페닐)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(m.p. 133-134℃) 1.10g(40%)을 수득하였다.
실시예 4
1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(2.0g, 9밀리몰), o-에톡시벤즈알데하이드(2.7g, 18밀리몰), 메탄설폰산(5방울) 및 크실렌(50㎖)의 혼합물을 48시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 스트리핑(stripping)하여 건조시키고, 10% K2CO3및 CHCl3(100㎖)으로 처리하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 클로로포름(2×100㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 진공중에서 농축하였다. 이렇게 형성된 암색의 오일을 CH2Cl2(30㎖)에 용해시키고, 실리카겔(30g)과 합하였다. 전배합한 실리카겔을 실리카겔 칼럼에 놓고, Et2O/헥산(20/80) 내지 Et2O(100%)로 용출하여, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-(2-에톡시페닐)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(m.p. 146-147℃) 1.41g(45%)을 수득하였다.
실시예 5
1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-카복스아미드(2.0g, 9밀리몰), 아니스알데하이드(2.45g, 18밀리몰), 크실렌(50㎖) 및 p-톨루엔설폰산(0.5g)의 혼합물을 32시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 스트리핑하여 건조시키고, 에탄올(100㎖)로 처리한 다음, 다시 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 CHCl3(100㎖) 및 10% K2CO3(100㎖)으로 처리하고, 층들을 분리하고, 수성층을 클로로포름(3×100㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 약 25㎖로 농축한 다음, 실리카겔(30g)과 합하였다. 전배합된 실리카를 실리카겔 칼럼에 놓고, 에테르/헥산(8/10) 내지 에테르(100%)로 용출하고, 사이클로헥산으로부터 재결정화하여, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-(2-메톡시페닐)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(m.p. 135-136℃) 1.25g(41%)을 수득하였다.
실시예 6
1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(1.0g, 4.5밀리몰), 2-프로폭시벤즈알데하이드(1.5g, 9밀리몰), p-톨루엔설폰산(0.5g) 및 크실렌(50㎖)의 혼합물을 20시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 스트리핑하여 건조시키고, 에탄올로 처리하고, 다시 농축하여 건조시켜다. 잔류물을 CHCl3(100㎖)으로 처리하고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 암색의 오일로 농축하고, 이를 CH2Cl2(30㎖)에 용해하고, 실리카겔(50g)과 합하였다. 전배합된 실리카겔을 실리카겔 칼럼에 놓고, 10% 헥산/에테르 내지 에테르(100%)로 용출하고, 헥산으로부터 결정화하여, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-(2-프로폭시페닐)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(m.p. 93-94℃) 0.492g(30%)을 수득하였다.
실시예 7
DMF(10㎖) 내 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-(2-메톡시페닐)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(0.5g, 1.5밀리몰)의 용액에 NaH(0.15g, 3.75밀리몰, 광유 내 60% NaH)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분동안 교반한 다음, 프로판티올(0.228g, 3.0밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간동안, 이어 110℃에서 9시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 스트리핑하여 건조시킨 다음, 물(15㎖)에 이어 아세트산(1㎖)을 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수획하고, 물로 세척하고, 다르코(DARCO, 등록상표) 처리제에 의해 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 백색 섬유상 침상결정으로서 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-(2-하이드록시페닐)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(m.p. 272-273℃) 0.28g(58%)을 수득하였다.
실시예 8
(a)
1-사이크롤펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(1.18g, 5.32밀리몰), 4-(1-이미다졸릴)벤즈알데하이드(1.37g) 및 크실렌(8㎖)의 혼합물을 30분동안 130℃로, 이어 3일동안 160℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 생성물을 여과에 의해 수획하고, Et2O로 세척하여, 6,7-포화된 유도체로서 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[4-(1-이미다졸릴)페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 1.88g을 수득하였다. 이 유도체를 에탄올(300㎖) 및 30% H2O2(3.0㎖)와 혼합하고, 밤새 환류시켰다. 추가의 30% H2O2(3㎖)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류시켰다. 출발물질이 여전히 존재하였으므로 추가의 30% H2O210㎖를 첨가하고, 혼합물을 8시간동안 환류시켰다. 추가의 30% H2O210㎖를 첨가하고, 혼합물을 4시간동안 환류시킨 다음, 추가의 30% H2O2(10㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 1시간동안 교반한 다음, 실온에서 정치시켰다. 반응 혼합물을 스트리핑하여 황색 액체를 얻고, 실리카겔상에서 에틸 아세테이트(5%)에 이어 5% 메탄올/에틸 아세테이트로 용출하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[4-(1-이미다졸릴)페닐]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 1/2 수화물(m.p.300℃) 0.4g을 수득하였다.
(b)
또 다르게는, 생성물을 다음과 같이 제조할 수 있다.
이미다졸(5.13g, 75.35밀리몰), K2CO3(11.45g) 및 DMSO(50㎖)의 실온의 혼합물에 한 분량의 4-플루오로벤조니트릴(10.04g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 다음, 증기상에서 2시간동안 가온시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 냉수에 부었다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수획하고, 물로 세척하고, CHCl3/헥산으로 재결정화하여, 4-(1-이미다졸릴)벤조니트릴(m.p. 146-148℃) 4.07g을 수득하였다.
DMF(20㎖) 내 4-(1-이미다졸릴)벤조니트릴(0.9g, 5.27밀리몰), 1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(1.17g)의 실온의 혼합물에 NaH(0.63 g, 광유 내 60% 분산액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 추가의 NaH(0.5g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 약 2일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물(500㎖)에 붓고, 아세트산으로 중화시키고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수획하고, 헥산으로 세척하고, CHCl3에 용해시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하고, 유사한 두 실험으로부터 얻은 생성물과 합하고, CH3CN/CHCl3으로부터 재결정화하여, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[4-(1-이미다졸릴)페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(m.p.300℃)을 수득하였다.
실시예 9
(a)
DMF(400㎖) 내 에틸 살리실레이트(100g, 0.602밀리몰)의 용액에 K2CO3(150g)을 첨가한 후, 알릴 브로마이드(87.5g, 0.723몰)를 적가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 증기욕에서 2시간동안 가열하고, K2CO3을 여과에 의해 제거하고, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트(3×300㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 제거하여, 에틸 2-(2-프로페닐옥시)벤조에이트 122g(98%)을 수득하였다.
(b)
나트륨 구(207㎎)를 에탄올(15㎖)에 용해시키고, 1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(1g, 45밀리몰)에 이어 에틸 2-(2-프로페닐옥시)벤조에이트(1.85g, 9밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 냉각하고, 에탄올을 스트리핑하고, 물을 첨가하였다. pH를 약 7로 조절하고, 여과에 의해 고체를 단리하였다. 고체를 에테르에 넣고, 묽은 HCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하고, 고체 잔류물을 에테르로부터 재결정화하여, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-(2-(CH2=CH-CH2O)페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온((m.p. 119-120℃) 0.56g을 수득하였다.
실시예 10
1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(2.03g, 9.14밀리몰), 4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]벤즈알데하이드(2.76㎖) 및 크실렌의 혼합물을 120℃에서 1시간동안, 160℃에서 6시간동안 가열하였다. p-톨루엔설폰산(300㎎)을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 혼합물을 160℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 크림상의 백색 고체가 형성되고, 이를 여과에 의해 수획하고, 메탄올로 세척하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 백색 고체로서 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(m.p. 175-178℃)을 수득하였다.
실시예 11
(a)
아세토니트릴(20㎖) 내 살리실알데하이드(2㎖)의 용액에 K2CO3(5.71g)에 이어 N-(2-클로로에틸)모폴린 염산염(3.5g)을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고, 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 진공중에서 농축하여, 황색 오일로서 2-[2-(4-모폴리닐)에톡시]벤즈알데하이드를 수득하였다.
(b)+(c)
1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(0.95g, 4.28밀리몰), 2-[2-(4-모폴리닐)에톡시]벤즈알데하이드(1.51g) 및 크실렌(15㎖)의 혼합물을 120℃로 1시간동안, 이어 반응이 완료될 때까지 160℃로 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100%)에 이어 에탄올/에틸 아세테이트(1/1)로 용출하면서 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오일로서 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[2-[2-(4-모폴리닐)에톡시]페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(실시예 11(b))을 수득하였다. 그 다음, 유리 염기를 그의 염산염으로 전환시키고, 이를 에탄올로부터 재결정화하고, 110℃에서 고진공하에 건조시켜, 회백색 분말로서 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[2-[2-(4-모폴리닐)에톡시]페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(m.p. 235-237℃, 실시예 11(c)로 함) 0.5g을 수득하였다.
실시예 12
(a)
2-포르밀페녹시아세트산(9.01g, 0.05몰), 에탄올(4.6g), 진한 H2SO4(0.4㎖) 및 톨루엔(40㎖)의 혼합물을 가열하여 환류시키면서, 1시간동안 물을 공비 제거하였다. 반응 혼합물을 10% KHCO3(100㎖)에 붓고, 층들을 분리하고, 수성층을 에테르(2×75㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 진공중에서 농축하여, 2-(에톡시카보닐메톡시)벤즈알데하이드 9.1g(95%)을 수득하였다.
(b)
1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(5.26g, 23.7밀리몰), 2-(에톡시카보닐메톡시)벤즈알데하이드(9.10g, 47.3밀리몰), p-톨루엔설폰산(0.2g) 및 크실렌(100㎖)의 혼합물을 18시간동안 환류시키면서 물을 공비 제거하였다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 에탄올로 처리하고, 증발에 의해 건조시켰다. 잔류물을 클로로포름과 10% 수성 K2CO3사이에 분배시키고, 층들을 분리하고, 수성층을 클로로포름(100㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔에 전배합시킨 다음, 실리카겔상에서 헥산(100%) 내지 20% 에테르/헥산으로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[2-(에톡시카보닐메톡시)페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(m.p. 116-117℃) 3.74g(38%)을 수득하였다.
실시예 13
(a)
아세토니트릴(15㎖) 내 3-하이드록시벤즈알데하이드(3.05g, 24.97밀리몰)의 용액에 K2CO3(7.6g)에 이어 N-(2-클로로에틸)모폴린 염산염(4.65g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 다음, 밤새 환류시켰다. 추가의 N-(2-클로로에틸)모폴린 염산염(0.93g) 및 K2CO3(0.7g)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 6시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 진공중에서 농축하였다. 잔류물을 물과 클로로포름 사이에 분배시키고, 층들을 분리하고, 수성층을 클로로포름(2×75㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 스트리핑하여, 호박색 액체로서 3-[2-(4-모폴리닐)에톡시]벤즈알데하이드 7.3g을 수득하였다.
(b)
1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(1.05g, 4.73밀리몰), 3-[2-(4-모폴리닐)에톡시]벤즈알데하이드(1.67g) 및 크실렌(7㎖)의 혼합물을 160℃에서 밤새 가열하였다. 추가의 알데하이드(0.4g)를 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 혼합물을 160℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 형성된 고체를 여과에 의해 수획하고, 에테르로 세척하였다. 여액을 농축하여 건조시키고, 잔류물을 고체와 합하고, 실리카겔상에서 에틸 아세테이트/에탄올(60/40)로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이렇게 생성된 고체 생성물을 에테르로 세척하고, 에틸 아세테이트로 재결정화한 다음, 에테르로 다시 세척하여, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[3-[2-(4-모폴리닐)에톡시]페닐]-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(m.p. 173-176℃)을 수득하였다.
실시예 14
1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(1.19g, 5.38밀리몰), 2-메톡시-4-카복시메톡시벤즈알데하이드(1.13g) 및 빙초산(25㎖)의 혼합물을 4일동안 가온시켜 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 스트리핑하여, 슬러리를 수득하고, 이를 메탄올로 세척하고, 여과에 의해 수획한 다음, 에테르로 세척하였다. 생성물을 에탄올로부터 재결정화하고, 에테르로 세척하여, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[(2-메톡시-4-카복시메톡시)페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 수득하였다.
실시예 15
1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(0.59g, 2.65밀리몰), 2-트리플루오로메틸벤즈알데하이드(0.5㎖) 및 빙초산(25㎖)의 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 추가의 알데하이드 0.5당량을 첨가하고, 혼합물을 약 3일동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산을 스트리핑하고, 잔류물을 냉각시키고, 에테르로 세정하여, 백색 고체를 수득하고, 이를 여과에 의해 수획하고, 3급부틸 디메틸 에테르/헥산으로부터 재결정화하여, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-(2-트리플루오로메틸페닐)-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(m.p. 201-202℃)을 수득하였다.
실시예 16
1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[2-(에톡시카보닐메톡시)페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(3.0g, 7.3밀리몰), K2CO3(3.04g), 물(20㎖) 및 에탄올(50㎖)의 혼합물을 1.5시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 물로 슬러리화하고, 산성화하였다. 형성된 침전물을 여과에 수획하고, 이소프로판올로부터 재결정화하고, 90℃에서 건조시켰다. 고체를 10% K2CO3(100㎖)에 용해시키고, 다르코로 처리하고, 여과하고, 여액을 아세트산으로 산성화하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수획하고, 110℃에서 건조시켰다. 고체 생성물을 유사한 실험에서 얻은 고체 생성물과 합하고, 6N HCl(100㎖)과 함께 교반하고, 여과하고, P2O5로 100℃, 진공하에 건조시켜, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[2-(카복시메톡시)페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 1/2 수화물(m.p. 208-209℃) 2.09g을 수득하였다.
실시예 17
(a)
물(500㎖) 및 85% KOH(37.91g)의 0℃의 혼합물에 30% H2O2(49.4㎖, 483밀리몰)에 이어 1-3급부틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카보니트릴(15.83g, 96.5밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간동안, 이어 실온에서 1시간동안 교반하였다. 황색 침전물이 형성되었고, 이를 여과에 의해 수획하고, 공기 건조시켜, 1-3급부틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(m.p. 193-195℃) 13.2g(75%)을 수득하였다.
(b)
2-프로폭시벤즈알데하이드(3.0g, 18.27밀리몰), 1-3급부틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(2.5g, 13.7밀리몰), 메탄설폰산(0.2㎖) 및 크실렌(50㎖)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 스트리핑하여 건조시키고, 에탄올로 처리하고, 다시 스트리핑하여 건조시켰다. 잔류물을 클로로포름과 10% KHCO3사이에 분배시키고, 층들을 분리하고, 수성층을 클로로포름(2×100㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 진공중에서 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2(30㎖)에 용해시키고, 실리카겔(20g)과 합하였다. 전배합된 실리카겔을 실리카겔 칼럼에 놓고 70% 에테르/헥산에 이어 에테르(100%)로 용출시켜, 1-3급부틸-6-(2-프로폭시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 1/100 수화물(m.p. 130-131℃) 0.98g(22%)을 수득하였다.
(c)
1-3급부틸-6-(2-프로폭시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 1/100 수화물(0.68g, 2.1밀리몰) 및 트리플루오로아세트산(50㎖)의 혼합물을 증기욕에서 3.5시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 스트리핑하여 건조시키고, 잔류물을 실리카겔상에서 에테르로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 6-(2-프로폭시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 1/4 수화물(m.p. 170-171℃) 0.45g(79%)을 수득하였다.
실시예 18
(a)
아세토니트릴(50㎖) 내 4-하이드록시벤즈알데하이드(4.04g, 33.08밀리몰)의 용액에 K2CO3(10.1g)에 이어 N-(2-클로로에틸)모폴린 염산염(6.16g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 가열하여 환류시키고, 추가의 N-(2-클로로에틸)모폴린 염산염(0.6g) 및 K2CO3(0.5g)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 3시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 여액을 다르코로 처리하고, 여과하고, 용매를 스트리핑하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3(150㎖)과 에틸 아세테이트(300㎖) 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고, 유기층을 1N NaOH로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 스트리핑하여,호박색 오일로서 4-[2-(4-모폴리닐)에톡시]벤즈알데하이드 6.41g을 수득하였다.
(b)
1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(2.19g, 9.86밀리몰), 4-[2-(4-모폴리닐)에톡시]벤즈알데하이드(3.5g) 및 크실렌(10㎖)의 혼합물을 160℃에서 밤새 가열하였다. p-톨루엔설폰산(0.2g)을 첨가하고, 혼합물을 160℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 형성된 침전물을 메탄올로 슬러리화하고, 여과에 의해 수획하고, 메탄올에 이어 에테르로 세척하였다. 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화하여, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[4-[2-(4-모폴리닐)에톡시]페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 수득하였다.
실시예 19
(a)
3-하이드록시벤즈알데하이드(5.42g, 44.38밀리몰), K2CO3(13.5g) 및 아세토니트릴의 혼합물에 N-(2-클로로에틸)피페리딘 염산염(9.8g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 여액을 스트리핑하여 오일을 수득하고, 이를 CHCl3(350㎖)과 1M NaOH(200㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 1M NaOH(2×200㎖)로 세척하고, 다르코에 이어 MgSO4로 처리한 다음, 여과하고, 스트리핑하여, 암색의 오일상 액체로서 3-[2-(1-피페리디닐)에톡시]벤즈알데하이드 6.28g을 수득하였다.
(b)
1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(2.02g, 9.09밀리몰), 3-[2-(1-피페리디닐)에톡시]벤즈알데하이드(3.18g) 및 크실렌(10㎖)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 추가의 알데하이드(0.5g)를 첨가하고, 혼합물을 160℃에서 6시간동안 가열하였다. 반응이 아직 완료되지 않았으므로, 추가의 알데하이드 0.5g을 첨가하고, 혼합물을 약 2일동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 스트리핑하여, 오일상 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 아세토니트릴로 처리하고, 냉각시키고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수획하고, 에테르로 세척하였다. 생성물을 실리카겔상에서 에틸 아세테이트/헥산(1/1)으로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 아세토니트릴로부터 재결정화하여, 백색 고체로서 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[3-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(m.p. 180℃)을 수득하였다.
실시예 20
(a)
3-하이드록시벤즈알데하이드(5.17g, 42.34밀리몰), K2CO3(5.85g) 및 아세톤(50㎖)의 혼합물에 에틸 브로모아세테이트(5.2㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 추가의 K2CO3(1당량)을 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 교반한 다음, 추가의 에틸 브로모아세테이트(0.5당량)를 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액에 물을 첨가하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 에테르에 용해시키고, 1M NaOH(2×100㎖)로 추출하고, 에테르 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 스트리핑하여, 액체로서 3-(에톡시카보닐메톡시) 벤즈알데하이드 7.89g을 수득하였다.
(b)
1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(3.54g, 15.95밀리몰), 3-(에톡시카보닐메톡시)벤즈알데하이드(4.3g) 및 크실렌(20㎖)의 혼합물을 160℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수획하고, 메탄올에 이어 에테르로 세척하였다. 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화하여, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[3-(에톡시카보닐메톡시)페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 2.48g을 수득하였다. 여액을 재결정화하여 추가의 생성물 0.3g을 또한 얻어, 총 2.78g을 수득하였다.
실시예 21
에탄올(10㎖) 내 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[3-(에톡시카보닐메톡시)페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(1.23g, 3.0밀리몰)의 슬러리에 물(100㎖)에 이어 85% KOH(0.4g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 증기욕에서 3시간동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 여액을 냉각하고 아세트산으로 산성화하여, 백색 침전물을 수득하고, 이를 여과에 의해 수획하고, 물에 이어 에탄올, 마지막으로 에테르로 세척하였다. 생성물을 다른 실험에서 얻은 생성물과 합한 다음, DMF/CH3CN으로부터 재결정화하여, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[3-(카복시메톡시)페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(m.p. 299-300℃) 0.98g을 수득하였다.
실시예 22
(a)
3-하이드록시벤즈알데하이드(4.15g, 33.98밀리몰), KOH(4.93g) 및 DMSO(50㎖)의 혼합물에 N-(2-클로로에틸)피롤리딘 염산염(6.94g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물(750㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트(350㎖)를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 물(2×1000㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 스트리핑하여, 3-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]벤즈알데하이드 7.12g을 수득하였다.
(b)
1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸로-4-카복스아미드(2.32g, 10.45밀리몰), 3-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]벤즈알데하이드(2.98g) 및 크실렌(10㎖)의 혼합물을 160℃에서 밤새 가열하였다. 추가의 알데하이드(0.5g) 및 p-톨루엔설폰산(0.5g)을 첨가하고, 160℃에서 밤새 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 스트리핑하고, 잔류물을 실리카겔상에서 에틸 아세테이트(100%)에 이어 에탄올/에틸 아세테이트(1/1)로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화하였다. 재결정화 단계로부터 얻은 모액을 에틸 아세테이트로 용출시키면서 제조용 박층 크로마토그래피에 의해 추가의 생성물을 얻어, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[3-[2-(1-피롤리디닐)에톡시]페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 0.6g(14%)을 수득하였다.
실시예 23
(a)
3-하이드록시벤즈알데하이드(5.44g, 44.55밀리몰), K2CO3(13.6g) 및 DMF(50㎖)의 혼합물에 2-디메틸아미노에틸클로라이드 염산염(7.1g)을 일정분량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 여액을 스트리핑하였다. 잔류물을 1N HCl(300㎖)로 희석하고, 에테르로 추출하고, 에테르 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 스트리핑하였다. 산성 유기층을 냉각시킨 다음, 염기성으로 될 때까지 8N NaOH로 처리한 다음, 에테르(3×150㎖)로 추출하였다. 에테르 층을 합하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 스트리핑하여, 오일상 액체로서 3-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤즈알데하이드 1.43g을 수득하였다.
(b)+(c)
1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(3.50g, 15.74밀리몰), 3-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤즈알데하이드(3.95g) 및 크실렌(10㎖)의 혼합물을 160℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 스트리핑하고, 잔류물을 클로로포름과 물 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고, 수성층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 스트리핑하여, 오일로서 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[3-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(실시예 23(b)로 함)을 수득하였다. 유리 염기를 에탄올 HCl로 처리하여, 생성물을 염산염(실시예 23(C)로 함)으로서 수득하였다.
실시예 24
(a)
3-플루오로벤조니트릴(18㎖, 168.38밀리몰), 이미다졸(11.46g), K2CO3(25.59g), 구리(1.75g), 요오드화칼륨(1.75g) 및 DMF(125㎖)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 얼음/물(600㎖)에 부었다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수획하고, 물로 세척하고, 에탄올(25㎖)/CHCl3(500㎖)에 용해시키고, 여과하였다. 여액을 물에 분배시키고, 유기층을 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고, 스트리핑하였다. 잔류물을 다른 실험에서 얻은 생성물과 합하고, CHCl3/헥산으로부터 재결정화하여, 3-[1-이미다졸릴)벤조니트릴 13.4g을 수득하였다.
(b)
3-(1-이미다졸릴)벤조니트릴(3.16g), 1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(3.77g, 16.98밀리몰) 및 DMF(75㎖)의 혼합물에 NaH(0.78g, 광유 내 60% 분산액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 2일동안 교반한 다음, 추가의 니트릴(0.1당량) 및 NaH(0.2당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 스트리핑하고, 잔류물을 클로로포름(150㎖)과 물(350㎖) 사이에 분배시켰다. 층들을 분리하고, 수성층을 클로로포름(2×100㎖)으로 추출하고, 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 스트리핑하였다. 생성물을 고온의 3급부틸디메틸 에테르에 용해시키고, 여과하고, 스트리핑하였다. 잔류물을 CH3CN으로 처리하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수획하여, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[3-(1-이미다졸릴)페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 2.10g을 수득하였다.
(c)
EtOH/얼음 욕중의, H2O/H2SO4(1:1) 45㎖ 내 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[3-(1-이미다졸릴)페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(6.24g, 16.7밀리몰)의 용액에 소량의 물(5㎖) 내 나트륨 니트라이트(5.77g)를 1.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물(500㎖)에 붓고, NH4OH로 중화하여, 황색 침전물을 수득하고, 이를 여과에 의해 수득하고, 물에 이어 에테르로 세척하였다. 생성물을 EtOAc/MeOH에 이어 MeOH로부터 재결정화하여, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[3-(1-이미다졸릴)페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(m.p. 264-265℃)을 수득하였다.
실시예 25
(a)
3,4-디하이드록시벤즈알데하이드(3.46g, 25.05밀리몰), K2CO3(11.08g) 및 DMF(50㎖)의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고, 이 혼합물에 N-(2-클로로에틸)모폴린 염산염(9.79g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 증기욕에서 6시간동안 교반하였다. 출발물질이 여전히 존재하므로 추가의K2CO3(1.73g) 및 N-(2-클로로에틸) 모폴린 염산염(4.66g)을 첨가하고, 혼합물을 증기욕에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 스트리핑하고, 잔류물을 2N HCl(200㎖)에 넣고, CHCl3(100㎖)으로 분배시켰다. 수성층을 CHCl3(2×150㎖)으로 추출하고, 유기층을 합하였다. 수성층을 냉각한 다음, 중성으로 될 때까지 진한 NH4OH로 처리하였다. 그 다음, 수성층을 CHCl3(3×150㎖)으로 추출하고, 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 스트리핑하여, 3,4-[2-(4-모폴리닐)에톡시]벤즈알데하이드를 수득하였다.
(b)
1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(2.09g, 9.4밀리몰), 3,4-[2-(4-모폴리닐)에톡시]벤즈알데하이드(5.14g) 및 크실렌(25㎖)의 혼합물을 160℃에서 약 2일동안 밤새 교반하였다. 출발물질이 여전히 존재하므로, p-톨루엔설폰산(6.0g)을 첨가하고, 혼합물을 160℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 및 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 스트리핑하여 오일상 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 1N NaOH(300㎖)와 EtOAc(100㎖) 사이에 분배시키고, 층들을 분리하고, 수성층을 EtOAc(1×150㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 스트리핑하였다. 고체 생성물을 EtOAc로부터 재결정화하여, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[3,4-[2-(4-모폴리닐)에톡시]페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 1.51g을 수득하였다.
실시예 26
(a)
에틸 2-하이드록시벤조에이트(2.4㎖, 16.38밀리몰), K2CO3(4.98g) 및 DMF(30㎖)의 혼합물에 N-(3-클로로프로필)모폴린 염산염(3.93g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 다음, 증기욕에서 밤새 가온하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 스트리핑하여, 액체를 수득하고, 이를 EtOAc(350㎖)와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 물(2×200㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 스트리핑하여, 에틸 2-[3-(4-모폴리닐)프로폭시)벤조에이트를 수득하였다.
(b)+(c)
나트륨 구(0.42g)를 에탄올(20㎖)에 용해시킨 다음, 1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(2.02g, 9.10밀리몰)에 이어 에틸 2-[3-(4-모폴리닐 프로폭시]벤조에이트(5.33g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3일동안 환류시킨 다음, 실온에서 교반하고, 용매를 스트리핑하였다. 잔류물을 물(250㎖)에 용해시키고, 아세트산으로 pH 약 7로 산성화하고, CHCl3으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 스트리핑하여, 오일을 수득하였다. 오일을 에테르에 넣고, 여과하고, 여액을 스트리핑하고, 실리카겔상에서 EtOAc(100%)에 이어 EtOAc/MeOH(80/20)로 용출하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 액체로서 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[2-[3-(4-모폴리닐)프로폭시]페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(실시예 26(b)로 함) 2.71g을 수득하였다. 유리 염기를 EtOH·HCl로 처리하고, 염산염(m.p. 220-221℃, 실시예 26(c)로 함) 1.14g을 수득하였다.
실시예 27
(a)
DMSO(15㎖) 내 KOH(5.81g)의 교반중인 용액에 이미다졸(5.0g, 73.4밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반한 다음, DMSO(10㎖) 내 2-플루오로벤조니트릴(8.76㎖)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 생성물을 여과에 의해 수획하고, 물로 세척하여, 백색 고체로서 2-(1-이미다졸릴)벤조니트릴 10.91g을 수득하였다.
(b)
2-(1-이미다졸릴)벤조니트릴(3.14g), 1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(3.75g, 16.59밀리몰) 및 DMF(75㎖)의 혼합물을 60% NaH(0.78g, 광유 내 60% 분산액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 얼음/물(600㎖)에 붓고, pH 7이 될 때까지 아세트산으로 처리하였다. 생성물을 여과에 의해 수획하고, EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[2-(1-이미다졸릴)페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민·1/4 수화물 2.82g을 수득하였다.
(c)
EtOH/얼음 욕중의, H2O/H2SO4(1/1) 35㎖ 내 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[2-(1-이미다졸릴)페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 1/4수화물(2.55g, 6.837밀리몰)의 용액에 물(10㎖) 내 NaNO2(2.36g)를 2시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 얼음물(750㎖)에 붓고, NH4OH로 중화하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수획하고, 물에 이어 에테르로 세척하고, 생성물 0.75g을 수득하였다. 추가의 생성물 1.74g을 여액으로부터 추출하고, 이들 생성물 분획을 합하여 EtOAc로부터 재결정화한 다음, 클로로포름에 용해시키고, 스트리핑하여, 백색 분말로서 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[2-(1-이미다졸릴)페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(m.p. 192-194℃) 1.42g을 수득하였다.
실시예 28
1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(2.0g, 9밀리몰), 4-니트로벤즈알데하이드(2.04g, 13.5밀리몰), 메탄설폰산(0.25㎖) 및 크실렌(50㎖)의 혼합물을 밤새 환류하면서 가열하고, 추가의 6시간동안 환류하면서 가열하였다. 에탄올(200㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 환류시킨 다음, 다르코로 처리하여다. 반응 혼합물을 여과하고, 100㎖로 농축한 다음, 냉각시켰다. 형성된 황색 침상결정을 여과에 의해 수획하고, 에테르로부터 세척하여, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-(4-니트로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(m.p. 321-323℃, 분해점) 0.53g (17%)을 수득하였다.
실시예 29
(a)
얼음욕중에서 냉각시킨, 1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(5.0g, 22.5밀리몰), 에틸 4-클로로-2-에톡시벤조에이트(5.4g, 23.6밀리몰) 및 DMF(50㎖)의 혼합물에 NaH(3.9g, 97.5밀리몰, 광유 내 60% 분산액)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음욕에서 2시간동안, 이어 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 진공중에서 농축하고, 잔류물을 물(100㎖)로 처리하고, 아세트산으로 산성화하였다. 혼합물을 CHCl3(2×150㎖)으로 추출하고, 유기층을 진공중에서 농축하고, 오일상 잔류물을 에테르로부터 결정화하였다. 생성물을 여과에 의해 수획하고, 건조시켰다. 생성물을 이소프로판올/에테르로부터 재결정화하여, 1-사이클로펜틸-3-에틸-5-(4-클로로-2-에톡시페닐카보스아미도)-1H-피라졸-4-카복스아미드(m.p. 175-177℃) 6.2g을 수득하였다.
(b)
1-사이클로펜틸-3-에틸-5-(4-클로로-2-에톡시페닐카복스아미도)-1H-피라졸-4-카복스아미드(1.0g, 2.11밀리몰) 및 N-메틸-2-피롤리디논(3㎖)의 혼합물을 185 내지 190℃에서 6시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(25㎖)로 처리하고, 생성물을 여과에 의해 수획하고, 이소프로판올로부터 재결정화하여, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-(4-클로로-2-에톡시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 (m.p. 185-187℃)을 수득하였다.
실시예 30
1-사이클로펜틸-3-에틸-5-(4-클로로-2-에톡시페닐카복스아미도)-1H-피라졸-4-카복스아미드(4g, 9.8밀리몰), 이미다졸(5.0g, 73.5밀리몰), KF(4.5g, 77.5밀리몰) 및 N-메틸-2-피롤리디논(10㎖)의 혼합물을 185 내지 190℃에서 2.5시간동안, 이어 실온에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물에 물(20㎖)을 첨가하고, 혼합물을 아세트산으로 산성화하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수획하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 백색 침상결정으로서 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-(4-클로로-2-하이드록시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(m.p.300℃) 2.8g을 수득하였다.
실시예 31
1-사이클로펜틸-3-에틸-6-(4-니트로페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(1.38g, 3.9밀리몰), SnCl2·2H2O(2.64g, 11.72밀리몰), 에탄올(24㎖) 및 물(10㎖)의 혼합물에 진한 HCl(14.5㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 환류시키고, 냉각하고, 생성물을 여과에 의해 수획하고, 진공중에서 건조시켜, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-(4-아미노페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 염산염 1/3 수화물(m.p. 279℃, 분해점) 0.85g(67%)을 수득하였다.
실시예 32
1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(2.0g, 9.0밀리몰), 2,3-디하이드로벤조[b]푸란-5-카복스알데하이드(1.73g, 11.7밀리몰), 메탄설폰산(0.25㎖) 및 크실렌(50㎖)의 혼합물을 20시간동안 환류시킨 다음, 약 2일동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 생성물을 여과에 의해 수획하고, 건조시켜, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-(2,3-디하이드로벤조[b]푸란-5-일)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 1/10 수화물(m.p. 253-254℃) 1.65g(52%)을 수득하였다.
실시예 33
얼음욕중의, 무수 피리딘(20㎖) 내 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-(4-아미노페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 염산염 1/3 수화물(0.61g, 1.7밀리몰)의 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(0.49g, 4.25밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 2일동안 교반하고, 용매를 스트리핑하여 건조시키고, 잔류물을 물로 처리하였다. 생성물을 여과에 의해 수획하고, 에탄올로부터 재결정화하고, 다르코 처리하여, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[4-(메틸설포닐아미노)페닐] 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(m.p. 325℃, 분해점) 0.49g(72%)을 수득하였다.
실시예 34
(a)
얼음욕중의, 아르곤하의 DMF(50㎖) 내 2-하이드록시벤즈알데하이드(6.11g, 0.05밀리몰)의 용액에 NaH(2.0g, 0.05몰, 광유 내 60% 분산액)를 첨가하고, 1시간 후 2-클로로에틸메틸 에테르(4.73g, 0.05몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 2일동안 정치시킨 다음, 70℃에서 7시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 스트리핑하여 건조시키고, 잔류물을 물과 CHCl3사이에 분배시키고, 층들을 분리하고, 수성층을 CHCl3(2×75㎖)으로 추출하였다. 생성물은 두 층에 모두 존재하는 것으로 보이므로, 이들을 진공중에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔상에서 에테르로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-[2-(메톡시)에톡시]벤즈알데하이드 1.5g을 수득하였다.
(b)
1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(1.07g, 4.8밀리몰), 2-[2-(메톡시)에톡시]벤즈알데하이드(1.31g, 7.2밀리몰), 크실렌(40㎖) 및 메탄설폰산(0.25㎖)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 스트리핑하여 건조시키고, 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에 분배시키고, 층들을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2(2×100㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 진공중에서 농축하고, 실리카겔(30g)과 합하였다. 전배합된 실리카겔을 실리카겔 칼럼에 놓고, 헥산/에테르(1/1)로 용출시키고, 헥산/3급부틸메틸 에테르(25/1)로부터 결정화하여, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[2-[2-(메톡시)에톡시]페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(m.p. 71-72℃) 0.305g(17%)을 수득하였다.
실시예 35
(a)
CH3CN(50㎖) 내 3-하이드록시-4-메톡시벤즈알데하이드(8.56g, 56.26밀리몰)의 용액에 CH3CN(20㎖)과 함께 K2CO3(17.1g)을 첨가하고, 20분 후 N-(2-클로로에틸)모폴린 염산염(11.52g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 실온으로 냉각하고, 여과하고, 용매를 스트리핑하여, 호박색 오일로서 4-메톡시-3-[2-(4-모폴리닐)에톡시]벤즈알데하이드를 수득하였다.
(b)
1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(1.25g, 5.63밀리몰), 4-메톡시-3-[2-(4-모폴리닐)에톡시]벤즈알데하이드(1.64g) 및 크실렌(12㎖)의 혼합물을 160℃에서 밤새 가열하였다. 추가의 알데하이드(0.5g)를 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 혼합물을 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 스트리핑하고, 잔류물을 EtOAC로 슬러리화화고, 생성물을 여과에 의해 수획하고, 유사한 실험에서 얻은 생성물과 합하였다. 생성물을 합하고, CH3CN으로부터 재결정화하여, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[4-메톡시-3-[2-(4-모폴리닐)에톡시]페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(m.p. 205-206℃)을 수득하였다.
실시예 36
1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[2-(CH2=CH=CHO)페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(5.84g)을 210℃에서 2시간동안 가열하였다. 에테르를 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 생성물을 에탄올에 이어 DMF로부터 재결정화하여, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[2-하이드록시-3-(2-프로페닐)페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(m.p.280℃) 3.42g을 수득하였다.
실시예 37
(a)
2-하이드록시-4-(디에틸아미노)벤즈알데하이드(10.0g, 51.75밀리몰), K2CO3(14.3g) 및 DMF(150㎖)의 실온의 혼합물에 요오드화에틸(4.1㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 2일동안 교반하고, 여과하고, 여액을 진공중에서 농축하였다. 잔류물을 에테르와 포화 Ns2CO3사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고, 목탄으로 처리하고, 여과하고, 진공중에서 농축하였다. 고체 생성물을 헥산으로부터 재결정화하여, 분홍색 결정질 고체로서 2-에톡시-4-(디에틸아미노)벤즈알데하이드(m.p. 58-59℃) 9.8g을 수득하였다.
(b)
2-에톡시-4-(디에틸아미노)벤즈알데하이드(7.87g, 35.56밀리몰), 1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(3.95g, 17.78밀리몰), p-톨루엔설폰산 일수화물(0.05g), 10% 탄소상 팔라듐(0.11g) 및 벤젠(150㎖)의 혼합물을 밤새 환류시키면서 물을 공비 제거하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공중에서 농축하였다. 잔류물을 유사한 실험에서 얻은 잔류물과 합하고, CH2Cl2에 용해시키고, 실리카겔 칼럼에 가하였다. 칼럼을 에테르/헥산(60/40)으로 용출시켜, 녹색의 포옴(foam)을 얻고, 이를 환류 헥산으로 분쇄하고, 냉각하여, 담황색 침상결정으로서 생성물을 수득하고, 이를 여과에 의해 수획하여, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[2-에톡시-4-(디에틸아미노)페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(m.p. 138-139℃) 1.19g(8%)을 수득하였다.
실시예 38
(a)
CH3CN(300㎖) 내 K2CO3(82.88g, 0.6몰)의 현탁액에 3,5-디하이드록시벤조산(4.62g, 0.03몰)을 첨가하고, 10분 후 N-(2-클로로에틸)모폴린 염산염(18.42g, 0.099몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 냉각하고, 여과하고, 여액을 진공중에서 농축하였다. 오일상 잔류물을 실리카겔상에서 아세톤으로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 195보다 높은 온도, 0.2mmHg에서 쿠겔로흐(Kugelrohr) 증류하여, 4-모폴리닐에틸 3,5-디-[2-(4-모폴리닐)에톡시]벤조에이트 7.45g을 수득하였다.
(b)
4-모폴리닐에틸 3,5-디-[2-(4-모폴리닐)에톡시]벤조에이트(2.0g, 4밀리몰), 1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(0.45g, 2밀리몰), NaOCH3(0.23g, 4밀리몰) 및 에탄올(50㎖)의 혼합물을 96시간동안 환류시켰다. 반응이 불완전하였으로, 추가 당량의 벤조에이트 및 NaOCH3을 첨가하고, 이 혼합물을 48시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 스트리핑하여 건조시키고, 잔류물을 물로 처리하고, 아세트산으로 산성화하였다. 혼합물을 냉각하고, 생성물을 여과에 의해 단리하고, 90℃에서 건조시켜, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[3,5-디[2-(4-모폴리닐)에톡시]페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(m.p. 182-183℃) 0.61g(54%)을 수득하였다.
실시예 39
아세트산(15㎖) 내 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[2-하이드록시-3-(2-프로페닐)페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(1.0g)의 현탁액을 황산(15㎖)에 첨가하면서, 얼음욕에서 냉각하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물에 붓고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수획하고, 물로 세척하였다. 생성물을 에테르로부터 재결정화하고, 이어 실리카겔상에서 25% EtOAc/헥산으로 용출하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[2-메틸-2,3-디하이드로벤조[b]푸란-5-일]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(m.p. 164-165℃) 0.5g을 수득하였다.
실시예 40
(a)
3-(에톡시카보닐메톡시)벤즈알데하이드(9.55g, 45.91밀리몰)를 에탄올(75㎖) 및 물(25㎖)에 용해시킨 다음, KOH(3.02g)를 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 생성물을 여과에 의해 수획하고, 건조시켜, 백색 분말로서 3-(카복시메톡시)벤즈알데하이드의 칼륨 염 3.78g을 수득하였다.
(b)
3-(카복시메톡시)벤즈알데하이드의 칼륨 염을 물에 용해시키고, 9N HNO3으로 처리하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수획하고, 물로 세척하고, 75℃, 고 진공하에 건조시켜, 3-(카복시메톡시)벤즈알데하이드 1.66g을 수득하였다.
(c)
3-(카복시메톡시)벤즈알데하이드(1.63g, 9.05밀리몰)를 p-디옥산(20㎖)에 용해시키고, 얼음욕에서 냉각시킨 다음, N,N'-카보닐디이미다졸(1.9g)을 한 분량으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 교반한 다음, 모폴린(0.8㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 CHCl3(100㎖)과 2N HCl(75㎖) 사이에 분배시키고, 층들을 분리하고, 수성층을 CHCl3(2×75㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4상에서 건조시키고, 스트리핑하여, 오일을 수득하고, 이를 유사한 실험에서 얻은 생성물과 합하고, 실리카겔상에서 클로로포름으로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-[4-모폴리닐카보닐메톡시]벤즈알데하이드 2.1g을 수득하였다.
(d)
1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(1.87g), 3-[4-모폴리닐카보닐메톡시]벤즈알데하이드(2.1g, 8.43밀리몰) 및 크실렌(20㎖)의 혼합물을 160℃에서 약 2일동안 가열하였다. 용매를 제거한 다음, 잔류물에 메탄올을 첨가하고, 생성물을 여과에 의해 수획하였다. 추가의 생성물을 여액으로부터 얻고, 생성물 분획을 모아 CH3CN/CHCl3으로부터 재결정화하여, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[3-(4-모폴리닐카보닐메톡시)페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(m.p. 212-213℃)을 수득하였다.
실시예 41
(a)
3-하이드록시벤즈알데하이드(5.17g, 42.33밀리몰), K2CO3(58.5g) 및 CH3CN(100㎖)의 혼합물을 실온에서 15분동안 교반한 다음, 디브로모에탄(18.3㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 다음, 3 내지 4시간동안 환류시켰다. 추가의 디브로모에탄을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여액을 스트리핑하여 오일을 수득하였다. 오일을 에테르(300㎖)에 용해시키고, 5N NaOH(2×75㎖)로 세척하고, 에테르 층을 MgSO4상에서 건조시키고, 스트리핑하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-(2-브로모에톡시)벤즈알데하이드 5.23g을 수득하였다.
(b)
3-(2-브로모에톡시)벤즈알데하이드(3.91g, 17.07밀리몰), K2CO3(3.1g), 티오모폴린(1.9㎖) 및 DMF(30㎖)의 혼합물을 증기욕에서 밤새 가온시켰다. 추가의 K2CO3(0.7g) 및 티오모폴린(1.0㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 증기욕에서 밤새 가온시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여액을 스트리핑하여, 호박색 오일을 수득하였다. 이 오일을 유사한 실험에서 얻은 생성물과 합하고, 실리카겔상에서 EtOAc(100%)로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 오일로서 3-[2-(4-티오모폴리닐)에톡시]벤즈알데하이드를 수득하였다.
(c)
3-[2-(4-티오모폴리닐)에톡시]벤즈알데하이드(3.2g, 12.75밀리몰), 1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(2.55g) 및 크실렌(20㎖)의 혼합물을 160℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음욕에서 냉각한 다음, 용매를 제거하여, 오일을 수득하고, 이를 정치시켜 결정화하였다. 생성물을 고온의 MeOH/Et2O로 처리하고, 혼합물을 냉각하고, 생성물을 여과에 의해 수획하고, 에테르로 세척하여, 목적하는 생성물 0.51g을 수득하였다. 여액을 진공중에서 농축하여, 6,7-디하이드로 유도체 5.0g을 수득하고, 이를 크실렌(25㎖)에 용해시키고, 탄소상 팔라듐으로 처리하고, 110℃에서 3시간동안 가열하였다. 추가의 탄소상 팔라듐(1.5g)을 첨가하고, 2시간동안 계속 가열하였다. 혼합물을 셀라이트(CELITE, 등록상표)를 통하여 여과하고, 여액을 스트리핑하였다. 잔류물을 메탄올로 처리하고, 생성물을 여과에 의해 수획하고, 수득한 생성물 0.51g과 유사한 실험에서 얻은 생성물을 합하였다. 생성물 분획을 합하고, 이를 EtOAC로부터 재결정화하고, 에테르로 세척하고, 100℃, 고 진공하에 건조시켜, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[3-[2-(4-티오모폴리닐)에톡시]페닐 피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 수득하였다.
실시예 42
(a)
아르곤하의, 3-하이드록시벤조니트릴(4.76g, 0.04몰), K2CO3(16.6g, 0.12몰) 및 DMF(100㎖)의 혼합물에 4-클로로메탈피리딘 염산염(6.56g, 0.04몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 2일동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물과 CH2Cl2사이에 분배시켰다. 유기층을 2N 수성 NaOH(1×100㎖), 염수로 세척한 다음, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공중에서 제거하여, 호박색 고체로서 3-(4-피리디닐메톡시)벤조니트릴 9.0g을 수득하였다.
(b)
75% 포름산(35㎖) 내 3-(4-피리디닐메톡시)벤조니트릴(2.5g, 0.012몰)의 혼합물을 레이니 니켈(2g)로 처리하고, 4시간동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 슈퍼셀(SUPERCELL, 등록상표)을 통하여 여과하고, 여액을 5N NaOH로 pH 8 내지 9로 만들고, EtOAc(3×150㎖)로 추출하고, 유기층을 합하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 스트리핑하였다. 잔류물을 실리카겔상에서 EtOAc(100%)로 용출하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-(4-피리디닐메톡시) 벤즈알데하이드 0.94g(37%)을 수득하였다.
(c)
1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(2.7g, 0.124몰), 3-(4-피리디닐메톡시)벤즈알데하이드(3.95g, 0.0185몰) 및 크실렌(100㎖)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 추가의 카복스아미드(1g)를 첨가하고, 혼합물을 추가의 2일동안 환류시켰다. 10% 탄소상 팔라듐(1g)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 3시간동안 환류시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공중에서 농축하고, 고체 잔류물을 여과에 의해 수획하였다. 추가의 생성물을 모액의 농축에 의해 수득하고, 생성물 분획을 합하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[3-[4-피리디닐메톡시]페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(m.p. 230-232℃) 1.66g을 수득하였다.
실시예 43
(a)
3-하이드록시벤즈알데하이드(3.66g, 0.03몰), K2CO3(12.43g. 0.09몰) 및 CH3CN(100㎖)의 혼합물을 실온에서 1/2시간동안 교반한 다음, N-메틸-2-클로로메틸피페리딘 염산염(5.49g, 0.03몰)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 교반한 다음, 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 CHCl3과 물 사이에 분배시켰다. 수성층을 CHCl3(3×100㎖)으로 추출하고, 유기층을 합하고, 진공중에서 농축하여, 3-(1-메틸-3-헥사하이드로아제피닐옥시)벤즈알데하이드를 수득하였다.
(b)
3-(1-메틸-3-헥사하이드로아제피닐옥시) 벤즈알데하이드(0.79g, 3.4몰), 1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(0.5g, 2.2몰), 메탄설폰산(0.25㎖) 및 크실렌(25㎖)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 스트리핑하고, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 실리카겔상에서 에테르에 이어 아세톤, 그리고 0.5% Et3N/아세톤으로 용출하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[3-(1-메틸-3-헥사하이드로아제피닐옥시)페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(m.p. 195-196℃) 0.43g(45%)을 수득하였다.
실시예 44
아세트산(100㎖)/물(50㎖) 내 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[3-[4-피리디닐메톡시]페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(1.1g)의 혼합물에 Pt2O(200㎎)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간동안 가열하면서 50psi에서 수소화하였다(40℃, 배리액 세트(variac set)). 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축하고, 잔류물을 NH4OH와 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 에틸 아세테이트로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 에틸 아세테이트로 용출사면서 제조용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하고, EtOAc로부터 재결정화하여, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-(3-하이드록시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(m.p. 275-278℃) 64㎎을 수득하였다.
실시예 45
(a)
3-하이드록시알데하이드(8g, 65밀리몰), 1-메틸-4-피페리디놀(7.5g, 65밀리몰), 트리페닐포스핀(13.1g, 65밀리몰) 및 THF(100㎖)의 용액에 THF(20㎖) 내 디에틸아조디카복실레이트(11.4g, 65밀리몰)를 35분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음욕중에서 3시간동안, 이어 실온에서 5일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하고, CHCl3(300㎖)과 3N HCl(300㎖) 사이에 분배시켰다. 수성층을 진공중에서 농축하고, 잔류물을 10% K2CO3으로 처리하고, CHCl3(2×100㎖)으로 추출하였다. 용매를 진공중에서 제거하여, 3-(1-메틸-4-피페리디닐옥시)벤즈알데하이드 7.4g을 수득하였다.
(b)
3-(1-메틸-4-피페리디닐옥시)벤즈알데하이드(7.4g, 1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(2g) 및 크실렌(200㎖)의 혼합물을 31시간동안 환류시킨 다음, 실온에서 며칠동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고, 이 잔류물을 실리카겔상에서 에테르(100%) 내지 10% 메탄올/에테르로 용출하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이소프로판올로부터 재결정화하여, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[3-(1-메틸-4-피페리디닐옥시)페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 1/4 수화물 2.3g을 수득하였다.
실시예 46
(a)
얼음욕중의, p-톨루엔(250㎖) 내 2,4-디플루오로벤조니트릴(25g, 0.18몰)의 교반중인 용액에 나트륨 에톡사이드(15g, 0.22몰)를 45분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 그대로 2시간동안, 이어 실온에서 18시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 농축하고, 잔류물을 물(200㎖)과 CH2Cl2(400㎖) 사이에 분배시키고, 아세트산으로 산성화하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고, 진공중에서 농축하여, 황색 오일로서 2-에톡시-4-플루오로벤조니트릴과 4-에톡시-2-플루오로벤조니트릴의 혼합물 26.7g을 수득하였다.
(b)
얼음욕에서 냉각시킨, 실시예 46(a)의 벤조니트릴(26.5g, 0.16몰), 이미다졸릴(11.5g, 0.17몰) 및 p-디옥산(150㎖)의 혼합물에 NaH(6.8g, 광유 내 60% 분산액)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 그대로 1시간동안, 이어 실온에서 24시간동안 교반한 후, 실온에서 24시간동안 정치시켰다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2(2×300㎖)와 물(100㎖) 사이에 분배시켰다. CH2Cl2추출물을 합하고, 진공중에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔상에서 에테르(100%) 내지 10% 메탄올/에테르로 용출하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-(1-이미다졸릴)-2-에톡시 벤조니트릴(m.p. 134-136℃) 10.1g을 수득하였다.
(c)
1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드(1.5g, 6.3밀리몰), 4-(1-이미다졸릴)-2-에톡시벤조니트릴(1.5g, 7밀리몰), NaH(0.84g, 21밀리몰, 광유 내 60% 분산액) 및 p-디옥산(75㎖)의 혼합물을 증기욕에서 12시간동안 가열한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산으로 산성화하고, 진공중에서 농축하고, 잔류물에 물을 첨가하였다. 형성된 고무상 고체를 수획하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 실리카겔상에서 에테르(100%) 내지 15% 메탄올/에테르로 용출하면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 아세토니트릴로부터 재결정화하여, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[4-(1-이미다졸릴)-2-에톡시페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(m.p. 204-260℃) 0.78g(36%)을 수득하였다.
실시예 47
1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드 대신에 1-3급부틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드를, 2-프로폭시벤즈알데하이드 대신에 2,4,6-트리메틸벤즈알데하이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(c)에 기술한 것과 유사한 과정에 따라, 1-3급부틸-3-에틸-6-[2,4,6-트리메틸페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 제조할 수 있는 것으로 생각된다.
실시예 48
실시예1(b)에서 1-사이클로펜틸-3-에틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카보니트릴 대신에 1-사이클로펜틸-3-페닐메틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카보니트릴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1(b) 및 1(c)에 기술된 것과 유사한 과정에 따라, (a) 1-사이클로펜틸-3-페닐메틸-5-아미노-1H-피라졸-4-카복스아미드, (b) 1-사이클로펜틸-3-페닐메틸-6-(2-프로폭시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온을 제조할 수 있을 것으로 생각된다.
생물학적 시험 결과
표준의 생물학적 시험 과정에서, 화학식 I의 화합물은 cGMP-PDE V(이전에는 cGMP-PDE I) 억제 활성을 가져 심부전 및 고혈압의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다. 화학식 I의 화합물은 또한, 질산염과 함께, 질산염-유도성 내성의 역전 또는 감소에 유용하므로 협심증, 울혈성 심장 질환 및 심근경색의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
환상 뉴클레오타이드 포스포디에스테라제(PDE)의 다수의 동위원소 형태는 포유동물 세포에서 밝혀졌다. 이들 동위효소는 환상 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 및/또는 환상 구아노신 모노포스페이트(cGMP)를 추측상 생물학적으로 불활성인 5'-뉴클레오타이드 포스페이트로 가수분해한다. 혈관 평활근중에서 세포내 cGMP 양이 증가하면 근육 긴장의 감소를 가져오는 다단계 효과가 개시되지만, 세뇨관 세포 cGMP의 감소는 나트륨배설증가 및 이뇨를 촉진한다. 혈관 평활근 및 신장 세포는 cGMP의 가수분해시 낮은 Km(1μM)을 갖는 포스포디에스테라제 동위효소를 함유한다. 이 동위효소는 cGMP-PDE 또는 cGMP-PDE V(이는 150 내지 200mM의 나트륨 아세테이트 농도일 때 PDE 활성의 최초 피크에서 음미온교환 세파로즈로부터 용출되기 때문에 이전에는 cGMP-PDE로 불렀다)로서 불린다. 따라서, cGMP-PDE 동위효소의 억제는 생존가능한 아세포 메카니즘이며, 이로써 cGMP의 증가는 전체 주변 내성의 감소 및 나트륨배설증가 및 이뇨의 촉진을 가져올 수 있다. cGMP-PDE 억제제의 개발은 심부전 및 고혈압을 치료하기에 유용한 약제를 발견하는 것이다. 예를 들어, cGMP-PDE에 대하여 높은 억제능을 갖는 화합물은 혈압을 낮추고 나트륨배설증가 및 이뇨를 유도하는 것으로 예상된다.
본 발명의 대표적인 화합물의 cGMP-PDE V 억제 활성은 다음의 과정에 의해 증명하였다.
cGMP-PDE 및 다른 PDE 동위효소는 실버(Silver) 등의 문헌[Sec. Messeng. Phos. 13:13-25, 1991] 에 기술된 것과 같이 음이온교환 크로마토그래피 및 친화성 크로마토그래피에 의해 각종 동물 종 및 인간의 심혈관 조직(심장 및 대동맥)으로부터 단리하였고, PDE 활성은 시험 화합물의 존재 및 부재하에 본질적으로 톰슨(Thompson) 등의 문헌[Adv. Cyclic Nucleotides Res. 10:69-92]에 기술된 바와 같이 결정하였다. 화합물의 PDE 억제제로서의 능력 및 선택성을 결정하기 위하여, 화합물을 10μM에서의 환상 뉴클레오타이드 가수분해에 대한 이들의 효과에 대하여 가려내었다. 50% 이상의 PDE 활성이 관측되면, IC50값(PDE 활성을 50% 감소시키는 화합물의 농도) 및 상응하는 95% 신뢰구간이 얻어진다. IC50값은 탈라리다(Tallarida) 및 머레이(Murray)의 문헌[Manual of Pharmacologic Calculations with Computer Programs, Procedure 8, Graded Dose-response, pp. 14-19, Springer-Verlag, New York, 1981]에 기술된 농도-반응 곡선으로부터 계산하였다.
다음의 표는 본 발명의 대표 화합물을 시험하여 얻은 결과를 요약한 것이다.
실시예 번호 주어진 μM 또는 IC50(nM)에서의 억제율
cGMP-PDE V
1(c) 7/3*
2 250
3 200
4 5.8
5 87
6 1.6
7 51%(10μM) 또는 20%(1μM)
8(a) 410/430*
8(b) 70%(1μM) 또는 32%(0.1μM)
9(b) 4.9
10 85%(10μM) 또는 15%(1μM)
11(c) 2700/4500*
12(b) 74%(1μM) 또는 30%(0.1μM)
13(b) 107
14 810
15 500
16 68%(10μM) 또는 19%(1μM) 또는 780nM
17(c) 14%(0.1μM) 또는 19%(1μM) 또는 39%(10μM)
18(b) 370
19(b) 73
20(b) 94
21 93
22(b) 140
23(c) 540
24(c) 130
25(b) 14/51*
26(c) 28%(1μM)
27(c) 73%(1μM) 또는 21%(0.1μM)
28 40%(1μM)
29(b) 7.4/8.4*
실시예 번호 주어진 μM 또는 IC50(nM)에서의 억제율
cGMP-PDE V
30 53%(1μM) 또는 9%(0.1μM)
31 61%(1μM) 또는 31%(0.1μM)
32 47%(1μM) 또는 23%(0.1μM)
33 56%(1μM) 또는 21%(0.1μM)
34(b) 56%(0.1μM) 또는 28%(0.01μM)
35(b) 58%(0.1μM) 또는 13%(0.01μM)
36 0%(0.1μM) 또는 4%(1μM)
37(b) 73%(1μM) 또는 31%(0.1μM)
38(b) 63%(0.1μM) 또는 11%(0.01μM)
39 65%(0.1μM) 또는 24%(0.01μM)
40(d) 74%(1μM) 또는 47%(0.1μM)
41(c) 56%(0.1μM) 또는 25%(0.01μM)
42(c) 56%(0.1μM) 또는 25%(0.01μM)
43(b) 75%(1μM) 또는 41%(0.1μM)
44 56%(1μM) 또는 29%(0.1μM)
46(c) 26%(0.1μM) 또는 76%(1μM) 또는90%(10μM) 또는 18nM
*숫자는 별개의 실험에서 IC50(nM)을 나타낸다.
본 발명의 대표적인 화합물의 항고혈압 활성은 다음의 과정에 의해 증명하였다.
자발적 고혈압 래트(SHR)를 나트륨 펜토바비탈(50㎎/㎏, ip)로 마취시키고, 약물을 투여하고 동맥 혈압 및 심장속도를 각각 기록하기 위하여 하대정맥 및 복부 대동맥에 카테터가 위치하도록 설치하였다. 수술로부터 회복하는 2일간의 회복 후, 의식있는 SHR에서 5분 간격으로 3가지의 기준선 혈압을 측정하였다. 그 다음, 시험할 화합물 또는 부형제를 투여량-의존 방식으로 정맥내 투여하고(0.3-10㎎ 염기/㎏), 동맥 혈압을 폴리그래프(polygraph)에 연속적으로 기록하였다. 각 투여량의 시험 화합물 및 누적량 방식으로 주어진 다음 투여량을 투여하고 5분 후에 중간 동맥 혈압 반응을 측정하였다. 각 투여량의 시험 화합물에 대한 반응을 3가지 기준선 측정값의 중간값으로부터 차이로서 계산하였다.
다음의 표는 본 발명의 대표적인 화합물을 시험하여 얻은 결과를 요약한 것이다.
실시예 번호 SHR iv주어진 ㎎/㎏ 또는 ED25(㎎/㎏)에서의중간 동맥 혈압의 변화율(%)
1(c) -5%(1㎎/㎏)
3 -7%(1㎎/㎏)
4 -13%(10㎎/㎏)
5 -8%(1㎎/㎏)
6 -1%(10㎎/㎏)
8(a) 5.7 또는 -35%(10㎎/㎏) 또는-20%(3㎎/㎏) 또는 -81%(30㎎/㎏, po)
9(b) -19%(10㎎/㎏)
13(b) 9.5 또는 -58%(30㎎/㎏, po) 또는-19%(3㎎/㎏) 또는 -14%(1㎎/㎏) 또는-11%(0.3㎎/㎏)
19(b) 12.5 또는 -19%(10㎎/㎏)
21 -1%(10㎎/㎏)
22(b) 17.9 또는 -18%(10㎎/㎏)
24(c) 12.7 또는 -21%(10㎎/㎏) 또는 -13%(3㎎/㎏)
25(b) 4.5 또는 -38%(10㎎/㎏) 또는-27%(3㎎/㎏) 또는 -18%(1㎎/㎏) 또는 -18%(10㎎/㎏, po)
본 발명의 대표적인 화합물의 질산염-유도성 내성을 역전 또는 감소시키는 활성은 다음의 과정에 의해 증명하였다.
자발적 고혈압 래트(연령 17 내지 25주)를, 다량의 니트로글리세린(100㎎/㎏, s.c., 3회/1일 3일 연속)을 반복 투여함으로써 니트로글리세린 내성으로 만들었다. 내성을 확인하기 위하여, 시험량의 니트로글리세린을 1 내지 300㎍/㎏의 양으로 정맥내 투여하고, 각 투여량에 대하여 중간 동맥 혈압(MAP)의 최대 변화율을 기록하였다. 시험량의 니트로글리세린을 투여하기 5 내지 10분 전에 내성 래트의 그룹을 정맥내로 본 발명의 화합물로 전처리하거나(내성 전처리 그룹) 또는 부형제(0.05N NaOH)로 전처리하였다(내성 부형제 전처리 그룹). 시험량의 니트로글리세린을 비내성 래트(비내성 그룹)에게 투여함으로써 MAP가 투여량-의존식으로 10 내지 40mmHg 감소하였다. 내성 부형제 전처리 그룹에 대한 시험량의 니트로글리세린 투여량은 고혈압 반응의 상당한 감소를 가져왔다. 본 발명의 화합물로 전처리한 내성 래트(내성 전처리 그룹)에 대한 시험량의 니트로글리세린의 투여는 고혈압 반응의 다양한 복원 정도를 가져온다. 투여량-MAP 곡선아래의 면적은 비내성 그룹 및 내성 부형제 전처리 그룹 및 내성 전처리 그룹에 대하여 계산하였다. 질산염-유도성 내성의 역전율은 다음과 같이 계산하였다:
역전율 = (AUC내성-전처리- AUC내성-부형제) / (AUC비내성- AUC내성-부형제) × 100
상기 식에서,
AUC비내성은 비내성 그룹에 대한 투여량-MAP 곡선아래의 면적이고,
AUC내성-부형제는 내성 부형제 전처리 그룹에 대한 투여량-MAP 곡선아래의 면적이고,
AUC내성-전처리는 내성 전처리 그룹에 대한 투여량-MAP 곡선아래의 면적이다.
100% 이상의 역전율은 질산염-유도성 내성의 완벽한 역전을 나타내는 반면에, 0%의 역전율은 질산염-유도성 내성의 역전이 일어나지 않았음을 나타낸다. 다음의 표는 본 발명의 대표적인 화합물을 시험하여 얻은 결과를 요약한 것이다.
실시예 번호 투여량(㎎/㎏) 니트로글리세린-유도성 내성의 역전율(%)
6 1.0 49
8(a) 0.3 5
13(a) 0.3 58
본 발명의 화합물은 당분야에 널리 공지된 통상의 약제학 과정에 의해, 즉 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상의 생리학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는, 고체 또는 액체 형태의 경구 투여용, 비경구 투여용, 국소 투여용 또는 에어로졸 흡입 투여용 약학 조성물을 제형화함으로써 약학 용도로 제조할 수 있다.
경구 투여용 고체 조성물로는 압착 정제, 환제, 분말 및 과립이 있다. 이러한 고체 조성물에서, 활성 화합물은 하나 이상의 희석제(예: 전분, 탄산칼슘, 슈크로즈 또는 락토즈)와 함께 혼합한다. 이들 조성물은 또한 불활성 희석제(예컨대, 스테아르산마그네슘, 활석 등과 같은 윤활제)가 아닌 다른 물질을 함유할 수도 있다.
경구 투여용 액체 조성물로는 당분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제(예: 물 및 액체 파라핀)를 함유한, 약학적으로 허용가능한 유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 있다. 불활성 희석제이외에, 이러한 조성물은 또한 보조제(예: 습윤제, 현탁제 및 감미제, 가향제, 향료, 및 방부제)를 함유할 수도 있다. 본 발명에 따라, 경구 투여용 화합물로는 또한 희석제 또는 익사이피언트(excipient)를 첨가하거나 첨가하지 않고 활성 성분을 함유하는 흡수성 물질(예: 젤라틴)의 캡슐이 있다.
비경구 투여를 위한 본 발명에 따른 배합물로는 멸균 수성, 수성-유기, 및 유기 용액, 현탁액 및 유화액이 있다. 유기 용매 또는 현탁 매질의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예: 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스테르(예: 에틸 올리에이트)가 있다. 이들 조성물은 또한 보조제(예: 안정화제, 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제)를 함유할 수도 있다.
국소 투여 또는 에어로졸 흡입 투여를 위한 본 발명에 따른 배합물로는 약학적으로 허용가능한 부형제(예: 물, 수성 알콜, 글리콜, 오일 용액 또는 오일-물 유화액 등)에 본 발명의 화합물을 용해하거나 현탁하는 것이 있다.
경우에 따라, 본 발명의 화합물은 또한 서방성 또는 표적 전달 시스템(예: 중합체 매트릭스, 리포좀 및 미소구)으로 혼입될 수 있다.
이러한 조성물중의 활성 성분의 백분율은 적합한 투여량이 얻어지도록 변할 수도 있다. 특정 환자에게 투여되는 양은 다음과 같은 기준을 사용하여 임상 의사의 판단에 따라 변화될 수 있다: 투여 경로, 치료 기간, 환자의 체구 및 신체 조건, 활성 성분의 능력 및 그에 대한 환자의 반응. 따라서, 유효량의 활성 성분은 임상 의사가 모든 기준을 고려한 후 환자를 위한 최선의 선택을 하여 쉽게 결정할 수 있다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산-부가 염 및/또는 그의 수화물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 3급부틸 또는 사이클로펜틸이고;
    R3은 저급알킬 또는 페닐-저급알킬이고;
    R6은 페닐이거나, 또는 저급알콕시, 저급알킬, 하이드록시, 1-이미다졸릴, 저급알케닐옥시, 디저급알킬아미노-저급알콕시, 4-모폴리닐-저급알콕시, 저급알콕시카보닐-저급알콕시, 카복시저급알콕시, 트리플루오로메틸, 1-피페리디닐-저급알콕시, 1-피롤리디닐-저급알콕시, 니트로, 할로, 아미노, -(CH2)2O-, 저급알킬설포닐아미노, 저급알콕시-저급알콕시, 저급알케닐, 디저급알킬아미노, -OCH(CH3)CH2-, 4-모폴리닐카보닐-저급알콕시, 4-티오모폴리닐-저급알콕시, 피리디닐-저급알콕시, 1-저급알킬-3-헥사하이드로아제피닐옥시 및 1-저급알킬-4-피페리디닐 옥시로 이루어진 그룹에서 선택된, 동일하거나 상이한 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 사이클로펜틸이고; R3이 저급알킬인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R3이 메틸 또는 에틸인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R6이 페닐이거나, 또는 저급알콕시, 저급알킬, 하이드록시, 1-이미다졸릴, 저급알케닐옥시, 디저급알킬아미노-저급알콕시, 4-모폴리닐-저급알콕시, 저급알콕시카보닐-저급알콕시, 카복시저급알콕시, 트리플루오로메틸, 1-피페리디닐-저급알콕시, 1-피롤리디닐-저급알콕시, 니트로, 할로, 아미노, -(CH2)2O-, 저급알킬설포닐아미노, 저급알콕시-저급알콕시, 저급알케닐, 디저급알킬아미노, -OCH(CH3)CH2-, 4-모폴리닐카보닐-저급알콕시, 4-티오모폴리닐-저급알콕시, 피리디닐-저급알콕시, 1-저급알킬-3-헥사하이드로아제피닐옥시 및 1-저급알킬-4-피페리디닐옥시로 이루어진 그룹에서 선택된, 동일하거나 상이한 1개 내지 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R6이 페닐이거나, 또는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸, 하이드록시, 1-이미다졸릴, CH2=CHCH20-, 2-(디메틸아미노)에톡시, 3-(디메틸아미노)프로폭시, 2-(4-모폴리닐)에톡시, 3-(4-모폴리닐)프로폭시, 에톡시카보닐메톡시, 카복시메톡시, 트리플루오로메틸, 2-(1-피페리디닐)에톡시, 2-(1-피롤리디닐)에톡시, 니트로, 클로로, 아미노, -(CH2)2O-, 메틸설포닐아미노, 2-(메톡시)에톡시, CH2=CHCH2-, 디에틸아미노, -OCH(CH3)CH2-, 4-모폴리닐카보닐메톡시, 2-(4-티오모폴리닐)에톡시, 4-피리디닐메톡시, 1-메틸-3-헥사하이드로아제피닐옥시 및 1-메틸-4-피페리디닐옥시로 이루어진 그룹에서 선택된, 동일하거나 상이한 1개 내지 2개의 치환체로 치환된 페닐인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    1-사이클로펜틸-3-에틸-6-(2-프로폭시페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[4-(1-이미다졸릴)페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[3-(2-(4-모폴리닐)에톡시)페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온, 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[2-에톡시-4-(1-이미다졸릴)페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 및 1-사이클로펜틸-3-에틸-6-[2-(CH2=CHCH2O)페닐]피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온으로 이루어진 그룹에서 선택되는 화합물.
  7. 제 1 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  8. 제 2 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  9. 제 3 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  10. 제 4 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  11. 제 5 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  12. 제 6 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  13. 제 1 항에 따른 유효량의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 cGMP-포스포디에스테라제를 억제하는 방법.
  14. 제 2 항에 따른 유효량의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 cGMP-포스포디에스테라제를 억제하는 방법.
  15. 제 3 항에 따른 유효량의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 cGMP-포스포디에스테라제를 억제하는 방법.
  16. 제 4 항에 따른 유효량의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 cGMP-포스포디에스테라제를 억제하는 방법.
  17. 제 5 항에 따른 유효량의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 cGMP-포스포디에스테라제를 억제하는 방법.
  18. 제 6 항에 따른 유효량의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 cGMP-포스포디에스테라제를 억제하는 방법.
  19. 제 1 항에 따른 유효량의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 심부전 및/또는 고혈압을 치료하는 방법.
  20. 제 2 항에 따른 유효량의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 심부전 및/또는 고혈압을 치료하는 방법.
  21. 제 3 항에 따른 유효량의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 심부전 및/또는 고혈압을 치료하는 방법.
  22. 제 4 항에 따른 유효량의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 심부전 및/또는 고혈압을 치료하는 방법.
  23. 제 5 항에 따른 유효량의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 심부전 및/또는 고혈압을 치료하는 방법.
  24. 제 6 항에 따른 유효량의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 심부전 및/또는 고혈압을 치료하는 방법.
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