JP3670908B2 - 性的機能障害の治療用のピラゾロピリミジノンcGMPPDE5阻害剤 - Google Patents
性的機能障害の治療用のピラゾロピリミジノンcGMPPDE5阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3670908B2 JP3670908B2 JP30206499A JP30206499A JP3670908B2 JP 3670908 B2 JP3670908 B2 JP 3670908B2 JP 30206499 A JP30206499 A JP 30206499A JP 30206499 A JP30206499 A JP 30206499A JP 3670908 B2 JP3670908 B2 JP 3670908B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- mmol
- lower alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 title 1
- DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-one Chemical compound N1=CN=C2C(=O)N=NC2=C1 DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 348
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 claims abstract description 3
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 claims abstract 3
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 claims abstract 3
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 claims abstract 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 110
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 83
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 78
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 71
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 57
- -1 Het Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 6
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 6
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010071445 Bladder outlet obstruction Diseases 0.000 claims description 3
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 claims description 3
- 229910000752 Prince's Metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040893 Skin necrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003800 Urinary Bladder Neck Obstruction Diseases 0.000 claims description 3
- 206010001053 acute respiratory failure Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 3
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 claims description 2
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 claims 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 claims 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 22
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 abstract description 19
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 abstract description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 237
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 52
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 42
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 42
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 19
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102100024085 Alpha-aminoadipic semialdehyde dehydrogenase Human genes 0.000 description 18
- 101710135349 Venom phosphodiesterase Proteins 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 17
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulfur dioxide Inorganic materials O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- FRDAATYAJDYRNW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-pentanol Chemical compound CCC(C)(O)CC FRDAATYAJDYRNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 4
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HKCFTGZESMCKJA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylimidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1C1=CC=NC=C1 HKCFTGZESMCKJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N di(imidazol-1-yl)methanethione Chemical compound C1=CN=CN1C(=S)N1C=CN=C1 RAFNCPHFRHZCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- VWNFFIGQDGOCIA-UHFFFAOYSA-N propylaminoazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCN[NH3+] VWNFFIGQDGOCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJMZHGBTBCQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-propoxybenzoyl chloride Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(Cl)=O BJMZHGBTBCQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- IFKONDWPXROQGA-UHFFFAOYSA-N imidazole-1-carbothioic s-acid Chemical compound OC(=S)N1C=CN=C1 IFKONDWPXROQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000007926 intracavernous injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- ATXLENZWWDUZLH-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;propylhydrazine Chemical compound CCCNN.OC(=O)C(O)=O ATXLENZWWDUZLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMCLXTAKNVTOJO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-6-ethoxypyridin-3-yl)sulfonyl-4-ethylpiperazine Chemical compound C1=C(Br)C(OCC)=NC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 ZMCLXTAKNVTOJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOVKMUJDDMYWRW-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-3-ethyl-6-(2-propoxyphenyl)-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(NC1=O)=NC2=C1C(CC)=NN2C1CCCC1 ZOVKMUJDDMYWRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUXIIJHDLMROAC-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-3-ethyl-6-[5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-propoxyphenyl]-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(=O)(=O)N2CCN(CC)CC2)C=C1C(NC(=O)C=1C(CC)=N2)=NC=1N2C1CCCC1 TUXIIJHDLMROAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFHQQKAADGTSIT-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-6-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylpyridin-3-yl]-3-ethyl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCOC1=NC=C(S(=O)(=O)N2CCN(CC)CC2)C=C1C(NC(=O)C=1C(CC)=N2)=NC=1N2C1CCCC1 CFHQQKAADGTSIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUFIPZGVFBSBS-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-[5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-(2-methoxyethoxy)pyridin-3-yl]-3-phenyl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1CN(CC)CCN1S(=O)(=O)C1=CN=C(OCCOC)C(C=2NC(=O)C=3C(C=4C=CC=CC=4)=NN(CC)C=3N=2)=C1 FGUFIPZGVFBSBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUDCONFKQZXRBU-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-[5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-propan-2-yloxypyridin-3-yl]-3-pyrazin-2-yl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C(C)N1N=C(C2=C1N=C(NC2=O)C=1C(=NC=C(C=1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)CC)OC(C)C)C1=NC=CN=C1 XUDCONFKQZXRBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMDSXDOIJOWVOG-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-propoxyphenyl]-3-phenyl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1C(NC(=O)C=12)=NC=1N(CC)N=C2C1=CC=CC=C1 ZMDSXDOIJOWVOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDWVQNYUHSGOHA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxy-2-methylpropylidene)propanedinitrile Chemical compound CC(C)C(O)=C(C#N)C#N MDWVQNYUHSGOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WASQDKDGTMGHSP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-hydroxy-2-phenylethylidene)propanedinitrile Chemical compound N#CC(C#N)=C(O)CC1=CC=CC=C1 WASQDKDGTMGHSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJCAQSBAVUGUSO-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methoxy-2-methylpropylidene)propanedinitrile Chemical compound COC(C(C)C)=C(C#N)C#N MJCAQSBAVUGUSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEHLSXYZMHGCMZ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methoxy-2-phenylethylidene)propanedinitrile Chemical compound N#CC(C#N)=C(OC)CC1=CC=CC=C1 JEHLSXYZMHGCMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTHOALUTKLBWRL-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methoxy-2-phenylmethoxyethylidene)propanedinitrile Chemical compound N#CC(C#N)=C(OC)COCC1=CC=CC=C1 QTHOALUTKLBWRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGFIHORVILKHIA-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyrimidine Chemical compound BrC1=NC=CC=N1 PGFIHORVILKHIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBHRQIXRVHFRPF-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl KBHRQIXRVHFRPF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IALGRRFZGRXFKT-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1CC1 IALGRRFZGRXFKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXKSEEXWAGLOIY-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 TXKSEEXWAGLOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJHLDYQRURWFKX-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylbenzoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(Cl)=O)C(OCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 NJHLDYQRURWFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXKBXHISFFIMW-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-5-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]sulfonylbenzoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(Cl)=O)C(OCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(CCO)CC1 WYXKBXHISFFIMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCC1=CC=CC=C1 QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAHUAYYDPYXADH-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-6-(2-propoxyphenyl)-1-pyridin-2-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=NN(C=2N=C(N(C(C=21)=O)C)C1=C(C=CC=C1)OCCC)C1=NC=CC=C1 QAHUAYYDPYXADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRLIHFPAWIBYKB-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-6-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-propoxyphenyl]-1-pyridin-2-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=NN(C=2N=C(N(C(C=21)=O)C)C1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C)OCCC)C1=NC=CC=C1 PRLIHFPAWIBYKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBBJLYZSDDBBCU-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-6-(2-propoxyphenyl)-1-propyl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(NC1=O)=NC2=C1C(CO)=NN2CCC HBBJLYZSDDBBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZBQSXGZBAPXMQ-UHFFFAOYSA-N 3-(phenylmethoxymethyl)-6-(2-propoxyphenyl)-1-propyl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(NC1=O)=NC2=C1C(COCC=1C=CC=CC=1)=NN2CCC ZZBQSXGZBAPXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DECWEENZGWUUFD-UHFFFAOYSA-N 3-[hydroxy(pyridin-2-yl)methyl]-6-(2-propoxyphenyl)-1-propyl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(NC1=O)=NC2=C1C(C(O)C=1N=CC=CC=1)=NN2CCC DECWEENZGWUUFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACKGIVRHXVGZRZ-UHFFFAOYSA-N 3-[hydroxy(pyrimidin-2-yl)methyl]-6-(2-propoxyphenyl)-1-propyl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C(NC1=O)=NC2=C1C(C(O)C=1N=CC=CN=1)=NN2CCC ACKGIVRHXVGZRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRRHJAMDQMQGKG-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-methyl-1h-pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CC=1NN=C(N)C=1C#N CRRHJAMDQMQGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKQKVYYIMXLTGM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-methyl-2-propyl-1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound CCCN1NC(C)(C(N)=O)C=C1N OKQKVYYIMXLTGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQRRQJLWMDVNA-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-6-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-1-propyl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N1=C(C=2C(=CC=C(C=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)OCC)NC(=O)C2=C1N(CCC)N=C2CC1=CC=CC=C1 QCQRRQJLWMDVNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFFNLYSGFNWSKC-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6-(2-propoxyphenyl)-2-pyrimidin-2-yl-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=NC2=NN(C=3N=CC=CN=3)C(C)=C2C(=O)N1 JFFNLYSGFNWSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAIMREVRAFPNKC-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6-(5-morpholin-4-ylsulfonyl-2-propoxyphenyl)-1-propyl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=C(C=2NC(=O)C=3C(C)=NN(CCC)C=3N=2)C(OCCC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCOCC1 DAIMREVRAFPNKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGZPCGLBPVAXAK-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-propoxyphenyl]-2-pyrimidin-2-yl-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1C(NC(=O)C1=C2C)=NC1=NN2C1=NC=CC=N1 CGZPCGLBPVAXAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LRTISLQPXYRHER-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-cyclopentyl-3-ethylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC1=C(C(N)=O)C(CC)=NN1C1CCCC1 LRTISLQPXYRHER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDVOJSCELUVYRD-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-ethyl-2-methyl-3-phenylmethoxy-3H-pyrazole-4-carbonitrile Chemical compound NC1=C(C(N(N1CC)C)OCC1=CC=CC=C1)C#N SDVOJSCELUVYRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMCBWWXUKWMIBW-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-ethyl-3-phenylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C(N)N(CC)N=C1C1=CC=CC=C1 OMCBWWXUKWMIBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBDKXBSQVOWAKF-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-ethyl-3-phenylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(N)N(CC)N=C1C1=CC=CC=C1 MBDKXBSQVOWAKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMIQNKJZCDUZBG-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-ethyl-3-pyrazin-2-ylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(N)N(CC)N=C1C1=CN=CC=N1 NMIQNKJZCDUZBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXIQETFGBYFQDX-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-propyl-3-pyrazin-2-ylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C(N)N(CCC)N=C1C1=CN=CC=N1 PXIQETFGBYFQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYUCGYYKSUMCBU-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-propyl-3-pyrazin-2-ylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C(N)N(CCC)N=C1C1=CN=CC=N1 GYUCGYYKSUMCBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNFZZFMPJXCWBW-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-(cyclopropylmethyl)-1-propylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C(N)N(CCC)N=C1CC1CC1 VNFZZFMPJXCWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJFXSJQBLBMXFV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-benzyl-1-propylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C(N)N(CCC)N=C1CC1=CC=CC=C1 BJFXSJQBLBMXFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJXHABAENRPFNV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-propan-2-yl-1-propylpyrazole-4-carbonitrile Chemical compound CCCN1N=C(C(C)C)C(C#N)=C1N FJXHABAENRPFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDTXOFYAGDBFGL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3-propan-2-yl-1-propylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound CCCN1N=C(C(C)C)C(C(N)=O)=C1N YDTXOFYAGDBFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNRCKXZRULNSC-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-2-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(O)=O UHNRCKXZRULNSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYRFWDYIESOSSK-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-(2-propoxyphenyl)-1-propyl-3-pyridin-2-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C(CC)OC1=C(C=CC=C1)C=1N(C(C2=C(N=1)N(N=C2C1=NC=CC=C1)CCC)=O)C ZYRFWDYIESOSSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTGUNVOVWWZTLR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-(2-propoxyphenyl)-1-propyl-3-pyrimidin-2-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C(CC)OC1=C(C=CC=C1)C=1N(C(C2=C(N=1)N(N=C2C1=NC=CC=N1)CCC)=O)C FTGUNVOVWWZTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQULIAFEUMMZOX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-propoxyphenyl]-1-propyl-3-pyrimidin-2-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CN1CCN(CC1)S(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C=1)C=1N(C(C2=C(N=1)N(N=C2C1=NC=CC=N1)CCC)=O)C)OCCC NQULIAFEUMMZOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUHHJFCHARVQPS-UHFFFAOYSA-N 6-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylpyridin-3-yl]-1-ethyl-3-phenyl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCOC1=NC=C(S(=O)(=O)N2CCN(CC)CC2)C=C1C(NC(=O)C=12)=NC=1N(CC)N=C2C1=CC=CC=C1 BUHHJFCHARVQPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRZUXZULWJRPF-UHFFFAOYSA-N 6-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylpyridin-3-yl]-1-propyl-3-pyrazin-2-yl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N1=C(C=2C(=NC=C(C=2)S(=O)(=O)N2CCN(CC)CC2)OCC)NC(=O)C2=C1N(CCC)N=C2C1=CN=CC=N1 JPRZUXZULWJRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJESJFYGJBGUIF-UHFFFAOYSA-N 6-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-1-ethyl-3-phenyl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCOC1=CC=C(S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1C(NC(=O)C=12)=NC=1N(CC)N=C2C1=CC=CC=C1 RJESJFYGJBGUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJLUVLSXALCRIL-UHFFFAOYSA-N 6-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-1-propyl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound CCCN1N=CC(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BJLUVLSXALCRIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGQUUEYLBYDLLF-UHFFFAOYSA-N 6-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-3-propan-2-yl-1-propyl-5H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C(C)OC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C)C=1NC(C2=C(N=1)N(N=C2C(C)C)CCC)=O OGQUUEYLBYDLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VENBCYCCTRVBQR-UHFFFAOYSA-N 6-[5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-propoxyphenyl]-5-methyl-1-propyl-3-pyridin-2-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C(C)N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C=1)C=1N(C(C2=C(N=1)N(N=C2C1=NC=CC=C1)CCC)=O)C)OCCC VENBCYCCTRVBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZDVYXSPSCQJIK-UHFFFAOYSA-N 6-[5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-propoxyphenyl]-5-methyl-1-propyl-3-pyrimidin-2-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C(C)N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C=1)C=1N(C(C2=C(N=1)N(N=C2C1=NC=CC=N1)CCC)=O)C)OCCC GZDVYXSPSCQJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002153 Anal fissure Diseases 0.000 description 1
- 208000016583 Anus disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMCIHHJPGHCNAO-UHFFFAOYSA-N C(CC)[N+](CCC)(CCC)CCC.C(C)OC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C)C=1NC(C2=C(N1)N(N=C2C=O)CCC)=O Chemical compound C(CC)[N+](CCC)(CCC)CCC.C(C)OC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)N1CCN(CC1)C)C=1NC(C2=C(N1)N(N=C2C=O)CCC)=O GMCIHHJPGHCNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013924 Dyskinesia oesophageal Diseases 0.000 description 1
- 208000030644 Esophageal Motility disease Diseases 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 208000009531 Fissure in Ano Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N N-methylpyridinium Chemical compound C[N+]1=CC=CC=C1 PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- HDKAEWUQJAOCRE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCNCC1.C(C1=CC=CC=C1)(=O)O Chemical compound OCCN1CCNCC1.C(C1=CC=CC=C1)(=O)O HDKAEWUQJAOCRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000009975 Urodyn Substances 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- GESSGPHQVIWQGV-UHFFFAOYSA-N chembl183370 Chemical compound CCCN1N=C(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 GESSGPHQVIWQGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 210000005226 corpus cavernosum Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008706 hypoxic vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- XIQIKIYWFOMAQY-UHFFFAOYSA-N n-(5-benzyl-4-cyano-2-propylpyrazol-3-yl)-2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylbenzamide Chemical compound N#CC1=C(NC(=O)C=2C(=CC=C(C=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)OCC)N(CCC)N=C1CC1=CC=CC=C1 XIQIKIYWFOMAQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008695 photoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- TXJKATOSKLUITR-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CN=CC=N1 TXJKATOSKLUITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NSQYMQABPXEHOY-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-one Chemical class C1=NC=C2C(=O)N=NC2=N1 NSQYMQABPXEHOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical group OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005307 thiatriazolyl group Chemical group S1N=NN=C1* 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Oncology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、薬学的に有用な化合物、特に、5型サイクリックグアノシン3′,5′−一リン酸ホスホジエステラーゼ(cGMP PDE5)などのサイクリックグアノシン3′,5′−一リン酸ホスホジエステラーゼ(cGMP PDE)の阻害において有用である化合物に関する。これら化合物は、したがって、雄性勃起機能障害(MED)を含めた様々な治療分野において有用である。
【0002】
【従来の技術】
国際特許出願第WO93/07149号は、若干のピラゾロ[3,4−d]ピリミジノン化合物を抗狭心症薬として開示している。国際特許出願第WO96/16657号は、MEDの処置におけるこれら化合物(数ある中で)の使用を開示している。
【0003】
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するための手段】
本発明により、式IAおよびIB
【0004】
【化7】
【0005】
(式中、Aは、CHまたはNであり;
R1およびR2は、独立して、H、低級アルキル、Het、アルキルHet、アリールまたはアルキルアリールであり、この後者5種類の基は全て、ハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10aR10bおよびSO2NR11aR11bより選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてよく(および/または低級アルキルの場合、終結していてよく);
R3は、Hまたは低級アルキルであり、この後者の基は、アリール、Het、ハロ、シアノ、ニトロ、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9およびNR10aR10bおよびSO2NR11aR11bより選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてよくおよび/または終結していてよく;
R4は、SO2NR12R13であり;
R12およびR13は、それらが結合している窒素と一緒になってHetを形成し;
Hetは、置換されていてよい4〜12員複素環式基であり、この基は、少なくとも1個の窒素原子および、場合により窒素、硫黄および酸素より選択される1個またはそれ以上の別のヘテロ原子を含有し;そして
R5、R6、R7、R8、R9、R10a、R10b、R11aおよびR11bは、独立して、本明細書中で用いられるそれぞれの場合にHまたは低級アルキルである)
を有する化合物;
またはその薬学的にまたは獣医学的に許容しうる誘導体であって;
但し、その化合物が、
6−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−n−プロピル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン;または
3−メチル−6−[5−(モルホリノスルホニル)−2−n−プロポキシフェニル]−1−n−プロピル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
ではないという条件付きであり;
以下、ひとまとめに“本発明の化合物”と称される化合物を提供する。
【0006】
本明細書中で用いられる“アリール”という用語は、フェニルおよびナフチルなどの6〜10員炭素環式芳香族基を含み、これら基は、アリール、低級アルキル、Het、ハロ、シアノ、ニトロ、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10aR10b、SO2NR11aR11bおよびN(H)SO2R11aより選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい。
【0007】
本明細書中で用いられる“Het”という用語は、4〜12員、好ましくは、4〜10員の環系を含み、これは、全体的にまたは部分的に芳香族であってよい。本明細書中で“Het”基はそれぞれ、ハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキル(このアルキル基は、それ自体、R14について下に定義されたように置換されていてよいしまたは終結していてよい)、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9およびNR10aR10b、SO2NR11aR11bおよびN(H)SO2R11aより選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてよい。したがって、この用語は、置換されていてよい、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリダジニル、モルホリニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾピリジニルおよびピペラジニル、例えば、4−R14−ピペラジニルなどの基を含み、ここにおいて、R14はHまたは低級アルキルであり、このアルキル基は、アリール、Het、ハロ、シアノ、ニトロ、OR5、C(O)R6、C(O)OR7、C(O)NR8R9、NR10aR10b、SO2NR11aR11bおよびN(H)SO2R11aより選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてよいしまたは終結していてよい。
【0008】
“Het”基は、N−オキシドの形であってもよい。
不正確を避けるために、R12およびR13が結合している窒素原子は、適切なHet基中に存在すべき窒素原子である。
【0009】
本明細書中で用いられる“低級アルキル”という用語は、C1-6アルキルを指す。R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10a、R10b、R11a、R11bおよびR14でありうるアルキル、およびR1、R2およびHetが置換されうるアルキル基は、充分な数の炭素原子が存在する場合、直鎖状若しくは分岐状であってよいし、飽和若しくは不飽和であってよいし、環状、非環状若しくは部分環状/非環状であってよいし、酸素で中断されていてよいしおよび/または1個若しくはそれ以上のハロ原子で置換されていてよい。
【0010】
“アルキルHet”および“アルキルアリール”という用語は、C1-6アルキルHetおよびC1-6アルキルアリールを含む。アルキルHetおよびアルキルアリールのアルキル基(例えば、C1-6アルキル基)は、充分な数の炭素原子が存在する場合、直鎖状若しくは分岐状であってよいし、飽和若しくは不飽和であってよいしおよび/または酸素で中断されていてよい。この文脈中で用いられる場合、“Het”および“アリール”という用語は、本明細書中で前に定義の通りである。
【0011】
R1、R2、R3、R14、アリール、Hetおよび上述のアルキル基が置換されうるまたは終結しうるハロ基には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。
【0012】
薬学的におよび獣医学的に許容しうる誘導体には、塩および溶媒和化合物が含まれる。挙げることができる塩には、酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、カルボン酸または有機スルホン酸で形成される塩;塩基付加塩;塩基で形成される金属塩、例えば、ナトリウムおよびカリウム塩が含まれる。薬学的に許容しうる誘導体には、C1〜C4アルキルアンモニウム塩も含まれる。
【0013】
本発明の好ましい化合物には、化合物が、R1がC1-6アルキルであり、R2がH、メチルまたはエチルであり、R3がC2-4アルキルであり、そしてAがCHである式IAの化合物である場合に、R12およびR13が、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、1−イミダゾリルまたは4−R14−ピペラジニル(式中、R14は、H、C1-3アルキルまたはヒドロキシC2-3アルキルである)基を形成しないで、複素環式基が、1個または2個のC1-4アルキルで置換されていてよい化合物が含まれる。
【0014】
本発明の更に好ましい化合物には、AがCHである場合に、R2が低級アルキルまたはHではない化合物が含まれる。
本発明の更に好ましい化合物には、AがNである場合に、R1が低級アルキルであり、R2が低級アルキル、Het、アルキルHet、アリールまたはアルキルアリールである化合物が含まれる。
【0015】
本発明の好ましい化合物には、
R1が、直鎖状、分岐状、環状または非環状の低級アルキル、HetまたはアルキルHetであり;
R2が、直鎖状若しくは分岐状、環状、非環状または部分環状の低級アルキル(このアルキル基は、OHで終結していてよい)、アルキルHetまたはアルキルアリール(これら双方のアルキル基は、O原子で中断されていてよい)、アリールまたはHetであり;
R3が、OR5で終結していてよい直鎖状または分岐状の低級アルキルであり、但し、R5がHまたはメチルであり;
R12およびR13が、それらが結合している窒素原子と一緒になって4−R14−ピペラジニルであり、ここにおいて、R14は本明細書中で前に定義の通りである化合物が含まれる。
【0016】
本発明のより好ましい化合物には、
R1が、直鎖状または環状のC2-5アルキル、HetまたはC1-3アルキルHetであり、後者の双方の場合、Hetは、1個または2個の窒素原子を含有する6員芳香環であり;
R2が、直鎖状若しくは分岐状、環状、非環状または部分環状のC1-4アルキル(このアルキル基は、OHで終結していてよい)、C1-3アルキルHet(このHetは、1個または2個の窒素原子を含有する6員複素環式基である)、C1-3アルキルアリール(このアルキル基は、O原子で中断されていてよい)、アリールまたはHet(このHetは、1個または2個の窒素原子を含有する6員複素環式基である)であり;
R3が、OR5で終結していてよい直鎖状または分岐状のC1-4アルキルであり、但し、R5がHまたはメチルであり;
R12およびR13が、それらが結合している窒素原子と一緒になって4−R14−ピペラジニルであり、ここにおいて、R14は、OHで終結していてよい低級アルキルである化合物が含まれる。
【0017】
本発明の特に好ましい化合物には、
R1が、エチル、n−プロピルまたはシクロペンチル、−CH2−Het(式中、Hetはピリジン−2−イルである)またはピリミジン−2−イルであり;
R2が、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、プロピルまたはシクロプロピルメチル、−CH2Het(このHetは、ピリジン−2−イル、ピリミジン−2−イル、モルホリニルまたはピラジン−2−イルである)、ベンジル、−CH2OCH2−フェニル、フェニルまたはピラジン−2−イルであり;
R3が、OCH3で終結していてよい直鎖状または分岐状のC2-3アルキルであり;
R12およびR13が、それらが結合している窒素原子と一緒になって4−R14−ピペラジニルであり、ここにおいて、R14は、OHで終結していてよいC1-3アルキルである化合物が含まれる。
【0018】
本発明の最も好ましい化合物には、以下に記載の実施例1〜25の化合物が含まれる。
本発明の化合物は、互変異性を示すことがありうる。式IAおよびIBの化合物の全ての互変異性体、およびそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【0019】
本発明の化合物は、1個またはそれ以上の不斉炭素原子も含有しうるので、光学および/またはジアステレオ異性を示すことがありうる。ジアステレオ異性体は、慣用的な技法を用いて、例えば、分別結晶またはクロマトグラフィーによって分離することができる。種々の立体異性体は、慣用的な技法、例えば、分別結晶またはHPLCを用いる化合物のラセミ混合物または他の混合物の分離によって単離することができる。所望の光学異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下での適当な光学活性出発物質の反応によって製造することができる。或いは、所望の光学異性体は、適当なキラル支持体を用いるラセミ体化合物のHPLCによるかまたは、適当な場合、ラセミ化合物と適当な光学活性酸または塩基との反応によって形成されたジアステレオ異性体塩の分別結晶による分割によって製造することができる。立体異性体は全て、本発明の範囲内に含まれる。
【0020】
本発明の範囲内に更に含まれるのは、生物学実験に適している式IAおよびIBの化合物の放射性標識誘導体である。
製造
本発明のもう一つの態様により、下記で詳しく説明される本発明の化合物の製造方法を提供する。
【0021】
次の方法は、本発明の化合物を得るために用いることができる一般的な合成法を例示するものである。
1. 式IAおよびIBを有する化合物は、式IIAおよび式IIB
【0022】
【化8】
【0023】
(式中、R1、R2、R3、R4およびAは、式IAおよびIBの化合物について前に定義の通りである)
を有するそれぞれ該当する化合物の環化によって製造することができる。
【0024】
この環化は、塩基性、中性または酸性の条件下において、ピリミドン環形成について知られている方法を用いて行なうことができる。好ましくは、環化は、塩基性条件下において、ナトリウムエトキシド、カリウムt−ブトキシドまたはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドなどのアルコールまたはアミンのアルカリ金属塩を用いて、適当な溶媒の存在下において、例えば、還流温度で(または密閉容器中で行なわれる場合、還流温度を越える温度で)行なわれる。当業者は、アルコールを溶媒として選択する場合、式R3OHの適当なアルコールまたは立体障害のあるアルコール、例えば、3−メチルペンタン−3−オールを、それがピリジン−3−イルかまたはフェニル置換基の2位でアルコキシド交換を緩和させるためならば用いることができることを理解するであろう。
【0025】
式IIAおよび式IIBの化合物は、式IIIAおよび式IIIB
【0026】
【化9】
【0027】
(式中、R1およびR2は、式IIAおよびIIBの化合物について前に定義の通りである)
を有するそれぞれ該当する化合物と、式IV
【0028】
【化10】
【0029】
(式中、R3、R4およびAは、式IIAおよびIIBの化合物について前に定義の通りである)
を有する化合物またはそのカルボン酸誘導体との反応によって製造することができる。
【0030】
このカップリング反応は、当業者に周知である慣用的なアミド結合形成法によって行なうことができる。例えば、式IVの化合物のアシルハライド(例えば、塩化物)誘導体は、トリエチルアミンまたはピリジンなどの過剰の第三級アミンの存在下の、場合により、4−ジメチルアミノピリジンなどの適当な触媒の存在下の、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中において約0℃〜室温の温度で式IIIAまたは式IIIBの化合物と反応することができる。
【0031】
様々な他のアミノ酸カップリング法を用いて、式IIIAおよび式IIIBの化合物を式IVの化合物とカップリングさせることができる。例えば、式IVの酸またはその適当な塩(例えば、ナトリウム塩)は、適当な活性化試薬、例えば、1,3−ジシクロカルボジイミドまたは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩などのカルボジイミドを、場合により、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および/または4−ジメチルアミノピリジン;ブロモトリス(ピロリジニル)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩などのハロトリスアミノホスホニウム塩;または塩化2−クロロ−1−メチルピリジニウムなどの適当なピリジニウム塩などの触媒の存在下で用いて活性化させることができる。どちらの種類のカップリング反応も、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、場合により、N−メチルモルホリンまたはN−エチルジイソプロピルアミンなどの第三級アミンの存在下において(例えば、式IIIAまたは式IIIBの化合物かまたは活性化剤が酸付加塩の形で存在する場合)約0℃〜ほぼ室温で行なうことができる。好ましくは、約1〜2モル等量の活性化試薬および1〜3モル等量の何等かの既存の第三級アミンを用いることができる。
【0032】
或いは、式IVのカルボン酸基は、N,N′−カルボニルジイミダゾールなどの過剰の試薬を用いて、適当な溶媒、例えば、酢酸エチル、ジクロロメタンまたはブタン−2−オン中においてほぼ室温〜約80℃で活性化後、その中間体イミダゾリドを式IIIAかまたは式IIIBの化合物と約20℃〜約90℃で反応させることができる。
【0033】
もう一つの変法において、前に定義の式IAまたはIBの化合物は、式IIIAまたはIIIBの化合物を式IVの塩化アシル誘導体とカップリングさせ、そして得られた式IIAまたはIIBの中間体化合物を前記の方法で環化させることによってワンポット法で形成することができる。ワンポット法は、式IAまたはIBの化合物を形成する in situ カップリングおよび環化を更に含んでよい。好ましくは、ピリジンは、酸捕捉剤としておよび in situ カップリングおよび環化反応の溶媒として役立ちうる。
【0034】
2. 式IAおよびIBを有する化合物は、式VAおよびVB
【0035】
【化11】
【0036】
(式中、R1、R2、R3、R4およびAは、式IAおよびIBの化合物について前に定義の通りである)
を有するそれぞれ該当する化合物の環化によって製造することができる。
【0037】
好ましくは、この環化は、加水分解によって、より好ましくは、水酸化カリウムなどの適当な塩基および3−メチル−3−ペンタノールのような立体障害のあるアルコールなどの適当な溶媒の存在下において、例えば、還流温度で行なわれる。
【0038】
式VAおよびVBの化合物は、式VIAおよびVIB
【0039】
【化12】
【0040】
(式中、R1およびR2は、式VAおよびVBの化合物について前に定義の通りである)
を有するそれぞれ該当する化合物と、前に定義の式IVの化合物またはそのカルボン酸誘導体との反応により、標準的なアミド結合形成法を用いて、例えば、式IIIAまたは式IIIBの化合物と式IVの化合物とのカップリングに関して本明細書中で前に記載のように製造することができる。
【0041】
3. 式IAおよびIBの化合物は、式VIIAおよび式VIIB
【0042】
【化13】
【0043】
(式中、Yはハロ、好ましくは、クロロ、ブロモまたはヨードであり、R1、R2、R3およびAは、式IAおよびIBの化合物について前に定義の通りである)を有するそれぞれ該当する化合物と、式VIII
R12R13NH VIII
(式中、R12およびR13は、式IAおよびIBの化合物について前に定義の通りである)
を有する化合物との反応によって製造することができる。
【0044】
この反応は、典型的に、0℃〜室温で、好ましくは、C1〜C3アルコールまたはジクロロメタンなどの適当な溶媒の存在下において、場合により、過剰の式VIIIの化合物用い、そして場合により、トリエチルアミンなどの別の適当な塩基の存在下で行なわれる。
【0045】
AがCHである式VIIAおよび式VIIBの化合物は、式IXAおよびIXB
【0046】
【化14】
【0047】
(式中、R1、R2およびR3は、式VIIAおよびVIIBの化合物について前に定義の通りである)
を有するそれぞれ該当する化合物から、例えば、SO2Y基を芳香環系に導入する慣用法、例えば、式SO2Yの化合物および/または式YSO3Hの化合物との反応を用いて製造することができる。Yがクロロである場合、過剰のクロロスルホン酸を、場合により過剰の塩化チオニルと一緒に、適当な有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)中において約0℃〜室温で用いることができる。
【0048】
R1が低級アルキル、アルキルHetまたはアルキルアリールである式IXAおよびIXBの化合物は、式X
【0049】
【化15】
【0050】
(式中、R2およびR3は、式IXAおよびIXBの化合物について前に定義の通りである)
を有する該当する化合物のアルキル化により、例えば、当業者に周知である次の方法を用いて製造することができる。
【0051】
(i)当業者に周知である慣用的な技法を用いる式Xの化合物と式R1aL1(式中、R1aは低級アルキル、アルキルHetまたはアルキルアリールであり、L1は適当な脱離基である)を有する化合物との反応。好ましくは、脱離基はハロ(好ましくは、クロロ、ブロモまたはヨードである)であり、このアルキル化は、適当な塩基の存在下において、場合により、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの存在下において約70℃〜約100℃で行なわれる。好ましくは、アルキル化は、ほぼ室温〜約80℃で行なわれる。
【0052】
適当な塩基−溶媒組合わせは、
(a)炭酸ナトリウム、カリウムまたはセシウム、重炭酸ナトリウムまたはカリウム、またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの第三級アミンと、C1〜C4アルカノール、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルホルムアミドまたはN,N−ジメチルアセトアミド;
(b)水酸化ナトリウムまたはカリウム、またはナトリウムまたはカリウムC1〜C4アルコキシドと、C1〜C4アルカノール、水またはそれらの混合物;
(c)水素化リチウム、ナトリウムまたはカリウム、リチウム、ナトリウムまたはカリウム−ビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミドまたはブチルリチウムと、トルエン、エーテル、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたは1,4−ジオキサン;または
(d)相間移動触媒条件下において、ハロゲン化または水酸化テトラアルキルアンモニウムと、水酸化ナトリウムまたはカリウム水溶液およびジクロロメタン、1,2−ジクロロエタンまたはクロロホルムの混合物
より選択することができる。
【0053】
(ii)式Xの化合物と式R1aOH(式中、R1aは上に定義の通りである)を有する化合物との反応。典型的な反応条件は、トリアリールホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジ(C1〜C4)アルキルの存在下の、テトラヒドロフランまたは1,4−ジオキサンなどの適当な溶媒中において約−50℃〜ほぼ室温でアルカノールを用いてXを処理することを含む。
【0054】
或いは、R2が低級アルキル、アルキルHetまたはアルキルアリールである式IXAおよびIXBの化合物は、式XIAおよびXIB
【0055】
【化16】
【0056】
(式中、R1およびR3は、式IXAおよびIXBの化合物について前に定義の通りである)
を有するそれぞれ該当する化合物から、式
R2aM
[式中、Mは、例えば、LiまたはMgHalであり、Halはハロ(例えば、Br)であり、R2aは、ピラゾール環に結合している−C=O基との反応で適切な基R2を与える基である(例えば、形成される基R2がエチルである場合、R2aはメチルであり、形成される基R2がベンジルである場合、R2aはフェニルである)]
を有する有機金属化合物との反応後、得られた第二級アルコールを、当業者に周知である方法を用いて脱酸素化することによって製造することができる。
【0057】
式R2aMの化合物は、商業的に入手可能であるしまたは周知の方法を用いて、例えば、MがLiであり、R2aがアルキルである場合、アルキルリチウム試薬と、式R2aZ[式中、Zは、ハロ(例えば、ブロモおよびヨード)またはトリアルキルスタンニル基などのリチウム交換される基である]を有する化合物とを、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中において低温、好ましくは、−68℃未満(例えば、−78℃)で反応させることによって入手可能である。
【0058】
好ましくは、式XIAおよびXIBの化合物を、過剰の試薬R2aMと、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中において低温、好ましくは、−68℃未満(例えば、−78℃)で反応させる。好ましくは、得られた第二級アルコールのアルコール官能基をアルキル基に変換する。例えば、チオカルボニルジイミダゾールとの反応後、水素化物で還元する。典型的に、誘導体の第二級アルコールの還元は、水素化トリ−n−ブチルスズなどの水素原子供与体を用いてトルエンなどの適当な溶媒中においてその反応の還流温度で行なう。
【0059】
式XIAおよびXIBの化合物は、式XIIAおよびXIIB
【0060】
【化17】
【0061】
(式中、R1およびR3は、式XIAおよびXIBの化合物について前に定義の通りである)
を有するそれぞれ該当する化合物の酸化により、当業者に周知である方法を用いて製造することができる。
【0062】
式XIIAおよびXIIBの化合物は、式XIIIAおよびXIIIB
【0063】
【化18】
【0064】
(式中、R1およびR3は、式XIIAおよびXIIBの化合物について前に定義の通りであり、R15は、環化反応の条件に安定であり、得られた式XIIAまたはXIIBの化合物の完全性にほとんど影響を与えない温和な条件下で除去されうるベンジルなどのアルコール保護基である)
を有するそれぞれ該当する化合物を環化することによって製造することができる。この環化反応は、式IIAおよびIIBの化合物について前に記載されたのと同様の条件を用いて行なうことができる。
【0065】
典型的に、式XIIIAおよびXIIIBの化合物は、式XIVAおよびXIVB
【0066】
【化19】
【0067】
(式中、R1およびR15は、式XIIIAおよびXIIIBの化合物について前に定義の通りである)
を有するそれぞれの化合物を、式XV
【0068】
【化20】
【0069】
(式中、R3は、式XIIIAおよびXIIIBの化合物について前に定義の通りである)
を有する化合物またはそのカルボン酸誘導体とカップリングさせることによって製造することができる。そのカップリング反応は、当業者に周知である慣用的なアミド結合形成法によって、例えば、式XIIIAまたはXIIIBの化合物を式IVの化合物とカップリングさせるのに用いられるのと類似した技法を用いることによって行なうことができる。
【0070】
AがNである式VIIAおよびVIIBの化合物は、式XVAおよびXVB
【0071】
【化21】
【0072】
(式中、R1、R2およびR3は、式VIIAおよびVIIBの化合物について前に定義の通りである)
を有するそれぞれ該当する化合物から、例えば、アミノ基のSO2Y基(式中、Yは、式VIIAおよびVIIBの化合物について前に定義の通りである)への変換について当業者に知られている方法を用いて製造することができる。例えば、Yがクロロである式VIIAおよびVIIBの化合物は、式XVAまたはXVBの該当する化合物と約2倍過剰の亜硝酸ナトリウムとを、濃塩酸および氷酢酸の混合物中において約−25℃〜約0℃で反応させた後、過剰の液体二酸化硫黄および水性酢酸中の約3倍過剰の塩化第二銅溶液を用いて約−15℃〜ほぼ室温で処理することによって製造することができる。
【0073】
式XVAおよびXVBの化合物は、式XVCまたはXVD(適宜)
【0074】
【化22】
【0075】
(式中、R1、R2およびR3は、式XVAおよびXVBの化合物について前に定義の通りである)
を有する該当する化合物の環化によって、例えば、式IAおよびIBの化合物の製造について前に記載されたのと同様の条件下で製造することができる。
【0076】
或いは、式XVAおよびXVBの化合物は、該当するニトロピリジン化合物の還元によって、当業者に周知である条件下で製造することができる。このようなニトロ化合物は、適当な前駆体の環化によって、例えば、上に記載されたように製造することができる。
【0077】
4. 或いは、R2が低級アルキル、アルキルHetまたはアルキルアリールである式IAおよびIBの化合物は、式XVIAおよび式XVIB
【0078】
【化23】
【0079】
(式中、R1、R3、R4およびAは、式IAおよびIBの化合物について前に定義の通りである)
を有するそれぞれ該当する化合物と、本明細書中で前に定義の式R2aMの有機金属化合物との反応後、当業者に周知である方法を用いる得られた第二級アルコールの脱酸素化かまたは、当業者に周知である方法を用いるピラゾール環に結合している−C=O基との反応で基R2を与える塩基性化合物(例えば、カルボニルとの反応の前に(R2a)-を与えるモルホリニルなどの基)を用いる還元的アミノ化によって製造することができる。
【0080】
式XVIAおよび式XVIBの化合物は、R2がCH2OHである式IAまたはIBの該当する化合物の酸化によって、当業者に周知である方法を用いて製造することができる。
【0081】
5. R2がCH2OHである式IAおよびIBの化合物は、式XVIIAおよび式XVIIB
【0082】
【化24】
【0083】
(式中、R1、R3、R4およびAは、式IAおよびIBの化合物について前に定義の通りであり、R15はアルコール保護基、例えば、ベンジル基である)
を有するそれぞれ該当する化合物の脱保護によって、当業者に周知である方法を用いて製造することができる。(式XVIIAおよび式XVIIBの化合物が本発明の化合物でもありうることは当業者に理解されるであろう。)
6. R1が低級アルキル、アルキルHetまたはアルキルアリールである式IAおよびIBの化合物は、R1がHである式IAおよびIBのそれぞれ該当する化合物のアルキル化によって、例えば、式IXAおよびIXBの化合物の製造について前に記載されたように製造することができる。
【0084】
式IIIAおよびIIIB、IV、VIAおよびVIB、VIII、X、XIVAおよびXIVB、XV、およびXVCおよびXVDの化合物、および式R1L1、R1aOHおよびR2aZの化合物並びにそれらの誘導体は、商業的に入手できないしまたは引続き記載されていない場合、本明細書中で記載された方法の類推によってかまたは標準的な技法による慣用的な合成法によって、容易に得られる出発物質から適当な試薬および反応条件を用いて得ることができる。
【0085】
上述の化合物中のアリール基およびHet基上の置換基は、当業者に周知である技法を用いて導入できるし相互変換することができる。
当業者は、式IAおよびIBの若干の化合物中での様々な標準的な置換基または官能基相互変換および転位が、式IAおよびIBの別の化合物を提供するということも理解するであろう。例には、5−フェニルおよびピリジン−3−イル置換基の2位のアルコキシド交換、およびR1、R2、R3およびR4が、OHで終結しているアルキル基である化合物について、式IAまたはIBの該当するエーテル化合物の脱保護が含まれる(下記の実施例を参照されたい)。更に、式IAおよびIBの若干の化合物、例えば、R12およびR13が、それらが結合している窒素と一緒になって4−R14−ピペラジニル基を形成し、ここにおいて、R14がHでない化合物は、R14が水素である該当するピペラジン類似体から直接的に、標準法(例えば、アルキル化)を用いて製造することができる。
【0086】
本発明の化合物は、それらの反応混合物から慣用的な技法を用いて単離することができる。
上記の方法を実施中に、中間体化合物の官能基を保護基によって保護する必要がありうることは当業者に理解されるであろう。
【0087】
保護することが望まれる官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに適当な保護基には、トリアルキルシリル基およびジアリールアルキルシリル基(例えば、tert ブチルジメチルシリル、tert ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル)およびテトラヒドロピラニルが含まれる。アミノに適当な保護基には、tert ブチルオキシカルボニル、9−フルオレニルメトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルが含まれる。カルボン酸に適当な保護基には、C1-6アルキルまたはベンジルエステルが含まれる。
【0088】
官能基の保護および脱保護は、前に記載の反応工程のいずれかの前または後に行なわれてよい。
保護基は、当業者に周知である技法によって除去することができる。
【0089】
保護基の使用は、“Protective Groups in Organic Chemistry”,JWF McOmie監修の Plenum Press(1973)および“Protective Groups in Organic Synthesis”,第2版,TW Greene & PGM Wutz,Wiley-Interscience(1991)で充分に記載されている。
【0090】
当業者は、式Iの化合物を別の方式で、多くの場合、より好都合な方式で得るために、前述の個々の処理工程を別の順序で行ってよいし、および/または個々の反応を全体の経路中の別の段階で行ってよい(すなわち、置換基の付加および/または化学転位は、特定の反応に関して前に述べた中間体とは異なる中間体に対して行ってよい)ということも理解するであろう。これは、特に、特定の基質中に存在する他の官能基の性質、鍵中間体の利用可能性、および(もしあれば)用いられる保護基戦略などの因子に依るであろう。明らかに、関与する化学の種類は、これら合成工程で用いられる試薬の選択、用いられる保護基の必要性および種類、および合成を行なう順序に影響を与えるであろう。
【0091】
塩基性中心を含有する式IAおよびIBの化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩は、慣用法で製造することができる。例えば、遊離塩基の溶液を、そのままかまたは適当な溶媒中の適当な酸で処理することができ、そして次に、得られた塩を真空下での反応溶媒の濾過によってかまたは蒸発によって単離することができる。薬学的に許容しうる塩基付加塩は、同様に、式IAまたは式IBの化合物の溶液を適当な塩基で処理することによって得ることができる。どちらの種類の塩も、イオン交換樹脂法を用いて形成することができるしまたは相互交換することができる。
【0092】
最終脱保護段階の前に製造されうる式Iの化合物の若干の保護誘導体は、そのままで薬理活性を持たなくてよいが、若干の場合、経口または非経口で投与された後、体内で代謝されて、薬理学的に活性である本発明の化合物を形成することができるということは当業者に理解されるであろう。このような誘導体は、したがって、“プロドラッグ”として記載されうる。更に、式Iの若干の化合物は、式Iの別の化合物のプロドラッグとして作用しうる。
【0093】
式Iの化合物の保護誘導体およびプロドラッグは全て、本発明の範囲内に含まれる。
医学的使用
本発明の化合物は、動物、特に、ヒトを含めた哺乳動物において薬理活性を有するので有用である。それらは、したがって、医薬品としても、動物用薬剤として用いるためにも必要とされる。
【0094】
本発明のもう一つの態様により、医薬品として用いるためのおよび動物用薬剤として用いるための本発明の化合物を提供する。
特に、本発明の化合物は、例えば、下記の試験で示されるように、cGMP PDE5などのcGMP PDEの強力且つ選択的な阻害剤であることが判明したので、cGMP PDE5などのcGMP PDEが必要とされるおよびcGMP PDE5などのcGMP PDEの阻害が望まれるヒトおよび動物の医学的状態の処置において有用である。
【0095】
“処置”という用語により、本発明者は、治療的(治癒的)または予防的処置の両方を包含している。
したがって、本発明のもう一つの態様により、cGMP PDE(例えば、cGMP PDE5)が必要とされる医学的状態の処置用薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。更に、cGMP PDE(例えば、cGMP PDE5)の阻害が望まれる医学的状態の処置用薬剤の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【0096】
本発明の化合物は、したがって、雄性勃起機能障害(MED)、雌性性的機能障害(FSD)、早産、月経困難症、良性前立腺過形成(BPH)、膀胱出口閉塞症、失禁、安定若しくは不安定異型(プリンズメタル型)狭心症、高血圧症、肺高血圧症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、発作、末梢血管病、減少した血管開存状態(例えば、経管的冠動脈形成術後(PTCA後))、慢性喘息、気管支炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障および腸の運動障害を特徴とする疾患(例えば、過敏性腸症候群(IBS))の治癒的または予防的処置に有用であると考えられる。挙げることができる他の状態には、子癇前症、川崎病、硝酸塩耐性、多発性硬化症、末梢糖尿病性神経障害、発作、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊死、癌転移、脱毛、ナットクラッカー食道、肛門裂創および低酸素性血管収縮が含まれる。特に好ましい状態には、MEDおよびFSDが含まれる。
【0097】
したがって、本発明は、動物(例えば、ヒトを含めた哺乳動物)におけるcGMP PDE5阻害剤が必要とされる医学的状態を治療するまたは予防する方法であって、このような処置を必要としている哺乳動物に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
医薬製剤
本発明の化合物は、通常、経口でまたは何等かの非経口経路によって、薬学的に許容しうる剤形中に活性成分を、場合により無毒性の有機または無機の酸または塩基付加塩の形で含む医薬製剤の形で投与されるであろう。処置される障害および患者並びに投与経路によって、組成物を種々の用量で投与することができる。
【0098】
本発明の化合物は、cGMP−PDE5などのcGMP−PDEの阻害において有用な何等かの他の薬物と組合わせることもできる。
ヒト治療の場合、本発明の化合物は単独で投与することができるが、一般的には、目的の投与経路および標準的な薬事慣例に関して選択された適当な医薬用賦形剤、希釈剤または担体との混合物で投与されるであろう。
【0099】
例えば、本発明の化合物は、即時放出、徐放性または制御放出用途のための、着香剤または着色剤を含有してよい錠剤、カプセル剤、小卵剤、エリキシル剤、液剤または懸濁剤の形で経口、口腔内または舌下に投与することができる。本発明の化合物は、海綿体内注射によって投与することもできる。
【0100】
このような錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウムおよびグリシンなどの賦形剤、デンプン(好ましくは、トウモロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン)、ナトリウムデンプングリコラート、クロスカルメロースナトリウムおよび若干の錯ケイ酸塩などの崩壊剤、およびポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの造粒結合剤を含有してよい。更に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリンおよびタルクなどの滑沢剤を含んでよい。
【0101】
類似の種類の固体組成物は、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる。この点について好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁剤および/またはエリキシル剤については、本発明の化合物を、種々の甘味剤または着香剤、着色物質または色素と、乳化剤および/または懸濁化剤と、および水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンなどの希釈剤、並びにそれらの組合わせと一緒に混合してよい。
【0102】
本発明の化合物は、非経口で、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、胸骨内、頭蓋内、筋内または皮下に投与することもできるし、またはそれらを注入技術によって投与しうる。それらは、他の物質、例えば、血液と等張の溶液にする充分な塩類またはグルコースを含有しうる滅菌水溶液の形で最もよく用いられる。これら水溶液は、必要ならば、適当に(好ましくは、3〜9のpHに)緩衝されるべきである。無菌条件下での適当な非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準的な製薬技術によって容易に行なわれる。
【0103】
ヒト患者への経口および非経口投与のために、本発明の化合物1日用量レベルは、通常、10〜500mg/kg(1回にまたは分割量で)であろう。
したがって、例えば、本発明の化合物の錠剤またはカプセル剤は、適宜、1個でまたは一度に2個若しくはそれ以上投与するために5mg〜250mgの活性化合物を含有してよい。いずせれにせよ、医師が、個々のどの患者にも最も適する実際の用量を決定するであろうし、その量は、特定の患者の年齢、体重および反応で異なるであろう。上の用量は平均的な場合を例示するものである。当然ながら、より高いまたはより低い用量範囲に価値があるそれぞれの場合がありうるし、これらは本発明の範囲内である。
【0104】
本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもでき、便宜上、加圧式容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーからの乾燥粉末吸入器またはエアゾルスプレー投与の形で、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFA134ATMまたは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン(HFA 227EATM)などのヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素または他の適当なガスの使用を伴って供給される。加圧式エアゾルの場合、その用量単位は、一定の計量された量を供給するバルブを与えることによって決定しうる。加圧式容器、ポンプ、スプレーまたはネブライザーには、例えば、滑沢剤、例えば、ソルビタントリオレエートを更に含有しうる、溶媒としてエタノールおよび噴射剤の混合物を用いた活性化合物の溶液または懸濁液が入っていてよい。吸入器または吹入器で用いるためのカプセルおよびカートリッジ(例えば、ゼラチン製)は、本発明の化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末配合物を含有するように製剤化することができる。
【0105】
エアゾルまたは乾燥粉末製剤は、好ましくは、計量された各量すなわち“一吹き”が、患者に供給するための1〜50mgの本発明の化合物を含有するように用意される。エアゾルを用いる全1日量は、1回量でまたはより普通には当日中に分割量で投与されうる1〜50mgの範囲内であろう。
【0106】
或いは、本発明の化合物は、坐剤またはペッサリーの形で投与することができるし、またはそれらをローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤または散布剤の形で局所に塗布してよい。本発明の化合物は、例えば、皮膚パッチの使用によって経皮投与してもよい。それらは、眼経路によって、特に、眼病を処置するために投与してもよい。
【0107】
点眼使用には、本発明の化合物を、等張のpH調整された滅菌生理食塩水中の超微粉懸濁剤として、または好ましくは、等張のpH調整された滅菌生理食塩水中の液剤として、場合により、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤と組合わせて製剤化することができる。或いは、それらは、ワセリン剤などの軟膏剤中で製剤化しうる。
【0108】
皮膚への局所塗布には、本発明の化合物を、例えば次の、鉱油、液状ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水の1種類またはそれ以上との混合物中に懸濁されたまたは溶解した活性化合物を含有する適当な軟膏剤として製剤化することができる。或いは、それらは、例えば次の、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステルろう、セテアリール(cetearyl)アルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水の1種類またはそれ以上の混合物中に懸濁されたまたは溶解した適当なローション剤またはクリーム剤として製剤化することができる。
【0109】
当業者は、(MEDおよびFSDを含めた)いくつかの状態の処置において、本発明の化合物を、“要求に応じた”基準で(すなわち、必要に応じてまたは所望のように)1回量として与えうるということも理解するであろう。
【0110】
概して、ヒトの場合、本発明の化合物の経口投与は、最も好都合であり、例えば、MEDの場合、海綿体内(i.c.)投与に関係した周知の欠点を避ける場合に好ましい経路である。
【0111】
MEDの場合の典型的なヒトへの好ましい経口投与計画は、要求される場合、25〜250mgの化合物である。
受容者に飲込み障害があるかまたは経口投与後の薬物吸収に損傷がある状況では、薬物を非経口で、例えば、舌下または口腔内に投与することができる。
【0112】
獣医学的使用には、本発明の化合物を、通常の獣医学慣例によって適当に許容しうる製剤として投与し、獣医が、具体的な動物に最も適する投与計画および投与経路を決定するであろう。
【0113】
したがって、本発明のもう一つの態様により、本発明の化合物を、薬学的にまたは獣医学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む医薬製剤を提供する。
【0114】
本発明の化合物は、サイクリックグアノシン3′,5′−一リン酸ホスホジエステラーゼ(cGMP PDE)を阻害し、そして特に、cGMP PDE5の強力且つ選択的な阻害剤であるということに加えて、本発明の化合物は、先行技術において知られている化合物よりもそれらが有効であり、毒性が少なく、広範囲の活性を有し、強力であり、副作用を生じることが少なく、容易に吸収されうるし、または他の有用な薬理学的性質を有することができるという利点もありうる。
【0115】
本発明の化合物の生物学的活性を次の試験法で決定した。
生物学的試験
ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害活性
サイクリックグアノシン3′,5′−一リン酸(cGMP)およびサイクリックアデノシン3′,5′−一リン酸(cAMP)ホスホジエステラーゼに対する in vitro PDE阻害活性を、それらのIC50値(酵素活性の50%阻害に必要とされる化合物の濃度)の測定によって決定した。
【0116】
必要なPDE酵素は、ヒト海綿体、ヒトおよびウサギ血小板、ヒト心室、ヒト骨格筋およびウシ網膜を含めた種々の源から、本質的には、W.J.Thompson および M.M.Appleman(Biochem., 1971,10,311)の方法によって単離した。具体的には、cGMP特異的PDE(PDE5)およびcGMP阻害cAMP PDE(PDE3)を、ヒト海綿体組織、ヒト血小板またはウサギ血小板から得;cGMP刺激PDE(PDE2)をヒト海綿体から得;カルシウム/カルモジュリン(Ca/CAM)依存性PDE(PDE1)をヒト心室から;cAMP特異的PDE(PDE4)をヒト骨格筋から;そして光受容体PDE(PDE6)をウシ網膜から得た。
【0117】
検定は、W.J.Thompson ら(Biochem., 1979,18,5228)の“バッチ”法の変法を用いて行なった。これら試験による結果は、本発明の化合物が、cGMP特異的PDE5の強力且つ選択的な阻害剤であることを示している。
機能的活性
これは、S.A.Ballard ら(Brit.J.Pharmacol., 1996,118(補遺),抄録153P)によって記載されたように、予め収縮したウサギ海綿体組織細片のニトロプルシドナトリウムに誘発される弛緩を促進する本発明の化合物の能力を決定することによって in vitro で評価した。
in vivo 活性
化合物は、麻酔されたイヌにおいて、Trigo-Rocha ら(Neurourol.and Urodyn., 1994,13,71)によって記載された方法に基づく方法を用いて、ニトロプルシドナトリウムの海綿体内注射によって誘発される陰茎海綿体中の圧力上昇を促進する能力について、静脈内投与後に決定するようにスクリーニングすることができる。
安全性プロフィール
本発明の化合物は、マウスおよびイヌなどの動物において種々の静脈内および経口用量で試験して、どんな不都合な作用についても観察することができる。
【0118】
【実施例】
実施例および製造例
本発明の化合物の合成およびそこで用いるための中間体を、次の実施例および製造例で詳しく説明する。
【0119】
1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Varian Unity 300かまたは Varian Inova 400スペクトロメーターを用いて記録したが、いずれの場合も、考えられた構造と一致した。特徴的な化学シフト(δ)は、主要ピークの呼称の慣用略語、例えば、s,一重線;d,二重線;t,三重線;q,四重線;m,多重線;br,幅広を用いて、テトラメチルシランからのppmダウンフィールドで与えられている。
【0120】
質量スペクトル(m/z)は、Fisons Instruments Trio 質量分析計を用いてサーモスプレーイオン化法で記録した。室温には、20〜25℃が含まれる。
中間体の合成
製造例1
2−(1−ヒドロキシ−2−フェニルエチリデン)マロンニトリル
マロンニトリル(4.0g,60ミリモル)のテトラヒドロフラン(25ml)中溶液を、水素化ナトリウム(4.80g,60%,120ミリモル)のテトラヒドロフラン(75ml)中氷冷懸濁液に1時間にわたって滴加し、その混合物を室温で1時間撹拌後、0℃まで再冷却した。塩化フェニルアセチル(8.0ml,60ミリモル)のテトラヒドロフラン(20ml)中溶液を、10℃未満に温度を維持しながら1時間にわたって滴加した後、その反応混合物を室温で36時間撹拌した。水(10ml)を加え、その混合物を減圧下で濃縮し、残留物をエーテル(50ml)と1N塩酸(50ml)とに分配し、相を分離した。水性層をエーテル(2×50ml)で抽出し、合わせた有機層をブライン(50ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。残留物をアセトニトリル(100ml)中に溶解させ、濾過して残留するシリコーン油を除去し、その濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を褐色油状物(11.20g)として与えた。
δ(CDCl3):3.93(2H,s),7.30(2H,m),7.40(3H,m)。
製造例2
2−[2−(ベンジルオキシ)−1−ヒドロキシエチリデン)マロンニトリル
製造例1で記載されたのと同様の手順を用いて、塩化ベンジルオキシアセチルおよびマロンニトリルから、ジイソプロピルエーテルからの再結晶後にベージュ色固体(33%)として得られた。
δ(CDCl3):4.46(2H,s),4.72(2H,s),7.34(2H,m),7.41(3H,m)。
製造例3
2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピリデン)マロンニトリル
製造例1の手順を用いて、塩化イソプチリルおよびマロンニトリルからベージュ色固体(88%)として得られた。
δ(CDCl3):1.23(6H,d),3.16(1H,m)。
製造例4
2−(2−シクロプロピルメチル−1−ヒドロキシエチリデン)マロンニトリル
製造例1の手順を用いて、塩化シクロプロピルアセチル(J.Med.Chem. 1984,27,1291)およびマロンニトリルから褐色油状物(100%)として得られた。
δ(CDCl3):0.34(2H,m),0.63(2H,m),1.05(1H,m),2.53(2H,d),9.72(1H,s)。
LRMS:m/z166(M+18)+
製造例5
2−(1−メトキシ−2−フェニルエチリデン)マロンニトリル
製造例1の標題化合物(11.20g,62ミリモル)のテトラヒドロフラン(50ml)中溶液を、水素化ナトリウム(5.86g,60%,62ミリモル)のテトラヒドロフラン(40ml)中氷冷溶液に滴加し、その混合物を室温で20分間撹拌後、氷浴中で0℃まで再冷却した。硫酸ジメチル(2.48g,62ミリモル)のテトラヒドロフラン(40ml)中溶液を1時間にわたって滴加し、添加を完了したら、その反応を還流下で3時間加熱後、室温で更に18時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(100ml)と氷冷炭酸水素ナトリウム溶液(50ml)とに分配し、相を分離した。有機層を水(25ml)、ブライン(25ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。残留する油状物を、シリカゲリ上のカラムクロマトグラフィーによって、エーテル:ペンタンの溶離勾配(95:5〜50:50)を用いて精製して、標題化合物を橙色油状物(7.47g)として与えた。
δ(CDCl3):4.02(5H,m),7.22−7.42(5H,m)。
製造例6
2−[2−(ベンジルオキシ)−1−メトキシエチリデン]マロンニトリル
製造例5で記載されたのと同様の手順を用いて、製造例2の標題化合物から褐色油状物(78%)として得られた。
δ(CDCl3):3.98(3H,s),4.20(2H,s),4.43(2H,s),7.38(5H,m)。
製造例7
2−(1−メトキシ−2−メチルプロピリデン)マロンニトリル
製造例3の標題化合物(3.37g,24.8ミリモル)のジオキサン(25ml)中溶液を、水素化ナトリウム(780mg,26ミリモル)のジオキサン(40ml)中懸濁液に加え、その混合物を10分間撹拌し、硫酸ジメチル(2.5ml,26ミリモル)を滴加した。その反応混合物を還流下で18時間加熱し、冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(100ml)と水(50ml)とに分配し、相を分離し、そして有機層をブライン(25ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲリ上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタンを溶離剤として用いて精製して、標題化合物を淡黄色油状物(2.62g)として与えた。
δ(CDCl3):1.20(6H,d),3.19(1H,m),4.38(3H,s)。
LRMS:m/z168(M+18)+
製造例8
2−(2−シクロプロピルメチル−1−メトキシエチリデン)マロンニトリル
製造例5で記載されたのと同様の手順を用いて、製造例4の標題化合物から油状物(45%)として得られた。
δ(CDCl3):0.38(2H,m),0.62(2H,m),0.98(1H,m),2.58(2H,d),4.17(3H,s)。
LRMS:m/z180(M+18)+
製造例9
5−アミノ−3−ベンジル−1−n−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
シュウ酸プロピルヒドラジン(5.0g,30ミリモル)およびナトリウムメトキシド(3.46g,60ミリモル)のメタノール(50ml)中混合物を室温で2時間撹拌した。製造例5の標題化合物(6.03g,30ミリモル)のメタノール(10ml)中溶液を滴加し、その反応混合物を還流下で4時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン:メタノール(90:10)(100ml)溶液中に懸濁させ、濾過した。その濾液を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、シリカゲリ上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン:メタノールの溶離勾配(100:0〜95:5)を用いて精製して、標題化合物を黄色固体(5.13g)として与えた。
δ(CDCl3):0.95(3H,t),1.80(2H,m),3.78(2H,t),4.20(2H,s),7.18−7.34(5H,m)。
LRMS:m/z241(M+1)+
製造例10
5−アミノ−3−(ベンジルオキシ)メチル−1−n−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
ナトリウムメトキシド(7.2g,132ミリモル)を、プロピルヒドラジン塩酸塩(7.3g,66ミリモル)のメタノール(100ml)中懸濁液に滴加し、その混合物を10分間撹拌した。製造例6の標題化合物(15.0g,66ミリモル)のメタノール(50ml)中溶液を1時間にわたって滴加し、添加を完了したら、その反応混合物を還流下で4時間および室温で更に18時間加熱した。水(2ml)を加え、その混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(100ml)とブライン(100ml)とに分配し、相を分離した。水性層を酢酸エチル(2×100ml)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲリ上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン:メタノールの溶離勾配(98:2〜94:6)を用いて精製して、標題化合物(3.7g)を与えた。
δ(CDCl3):0.88(3H,t),1.80(2H,m),3.88(2H,t),4.50(2H,s),4.55(2H,s),7.36(5H,m)。
LRMS:m/z271(M+1)+
製造例11
5−アミノ−3−(ベンジルオキシ)メチル−1−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
製造例10の手順を用いて、製造例6の標題化合物およびシュウ酸エチルヒドラジンから淡黄色油状物(37%)として得られた。
LRMS:m/z258(M+1)+
製造例12
5−アミノ−3−イソプロピル−1−n−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
製造例10の手順を用いて、製造例7の標題化合物およびプロピルヒドラジン塩酸塩から黄色粉末(6%)として得られた。
δ(CDCl3):0.97(3H,t),1.32(6H,d),1.82(2H,m),2.98(1H,m),3.80(2H,t),4.10(2H,s)。
製造例13
5−アミノ−3−シクロプロピルメチル−1−n−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
製造例9の手順を用いて、製造例8の標題化合物およびシュウ酸プロピルヒドラジンから黄色固体(40%)として得られた。
δ(CDCl3):0.22(2H,m),0.50(2H,m),0.92(3H,t),1.02(1H,m),1.80(2H,m),2.47(2H,d),3.78(2H,t),4.10(2H,s)。
LRMS:m/z205(M+1)+
製造例14
5−アミノ−1−エチル−3−(2−ピラジニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
水素化ナトリウム(9.72g,60%,243ミリモル)を、マロンニトリル(7.9g,120ミリモル)のテトラヒドロフラン(75ml)中冷却(5℃)溶液に少量ずつ加え、その混合物を20分間撹拌した。塩化2−ピラジンカルボニル(J.Med.Chem. 1992,35,1214)(17.1g,120ミリモル)のテトラヒドロフラン(250ml)中溶液を、10℃未満の内部温度を維持するように滴加した後、その混合物を室温で1時間撹拌した。硫酸ジメチル(18.16g,144ミリモル)を加え、その混合物を還流下で3時間加熱し、冷却させ、トリエチルアミン(58.5ml,420ミリモル)およびシュウ酸エチルヒドラジン(18g,120ミリモル)を加え、その反応混合物を還流下で18時間加熱した。その冷却反応混合物から溶媒を傾瀉し、残留する褐色ガムをジクロロメタン(2×150ml)で抽出した。合わせた有機溶液を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、シリカゲリ上のカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル:ヘキサン(50:50)を溶離剤として用いて精製して、標題化合物(1.2g)を与えた。
δ(CDCl3):1.48(3H,t),4.03(2H,q),4.35(2H,s),8.50(1H,s),8.61(1H,s),9.17(1H,s)。
LRMS:m/z215(M+1)+
製造例15
5−アミノ−1−n−プロピル−3−(2−ピラジニル)−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
製造例14で記載されたのと同様の手順を用いて、マロンニトリル、プロピルヒドラジン塩酸塩および塩化2−ピラジンカルボニルアセチルから固体(5%)として得られた。
δ(CDCl3):1.02(3H,t),1.94(2H,m),3.97(2H,t),4.37(2H,s),8.55(1H,s),8.65(1H,s),9.20(1H,s)。
LRMS:m/z229(M+1)+
製造例16
5−アミノ−1−エチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
製造例14で記載されたのと同様の手順を用いて、塩化ベンゾイル、マロンニトリルおよびシュウ酸エチルヒドラジンから得られた(23%)。
δ(CDCl3):1.42(3H,t),3.98(2H,q),4.22(2H,s),7.37(3H,m),7.87(2H,d)。
LRMS:m/z213(M+1)+
製造例17
5−アミノ−3−ベンジル−1−n−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
製造例9の標題化合物(1.80g,7.50ミリモル)および水酸化ナトリウム(900mg,22.5ミリモル)のエタノール(15ml)および水(15ml)中混合物を、還流下で24時間加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、固体を吸引乾燥させて、標題化合物を白色固体(1.18g)として与えた。
δ(DMSOd6):0.86(3H,t),1.68(2H,m),3.80(2H,t),4.02(2H,s),6.18(2H,s),6.33(2H,s),7.18(3H,m),7.26(2H,m)。
LRMS:m/z259(M+1)+
製造例18
5−アミノ−3−(ベンジルオキシ)メチル−1−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
製造例17の手順を用いて、製造例11の標題化合物から固体(77%)として得られた。
LRMS:m/z275(M+1)+
製造例19
5−アミノ−3−(ベンジルオキシ)メチル−1−n−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
製造例17の手順を用いて、製造例10の標題化合物から白色結晶(90%)として得られた。
δ(CDCl3):0.84(3H,t),1.75(2H,m),3.80(2H,t),4.58(2H,s),4.63(2H,s),4.85(2H,s),7.34(5H,m)。
製造例20
5−アミノ−3−イソプロピル−1−n−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
製造例12の標題化合物(834mg,4.3ミリモル)および水性水酸化ナトリウム(13ml,1N,13ミリモル)のエタノール(15ml)中混合物を、還流下で72時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(20ml)と水(15ml)とに分配し、相を分離した。水性層を2N塩酸でpH6まで酸性にし、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。これら合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残留する黄色油状物を、シリカゲリ上のカラムクロマトグラフィーによってエーテル:ヘキサンの溶離勾配(35:65〜100:0)を用いて精製して、標題化合物を淡黄色固体(260mg)として与えた。
δ(CDCl3):0.98(3H,t),1.37(6H,d),1.81(2H,m),2.99(1H,m),3.80(2H,t),5.29(2H,s),5.37(2H,s)。
LRMS:m/z211(M+1)+
製造例21
5−アミノ−3−シクロプロピルメチル−1−n−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
製造例20で記載されたのと同様の手順を用いるが、ジクロロメタン:イソプロパノールの溶離勾配(100:0〜90:10)を用いて、製造例13の標題化合物から固体(42%)として得られた。
δ(CDCl3):0.21(2H,m),0.50(2H,m),0.92(3H,t),1.04(1H,m),1.78(2H,m),2.70(2H,d),3.77(2H,t),5.23(2H,s),5.50(2H,s)。
LRMS:m/z223(M+1)+
製造例22
5−アミノ−1−エチル−3−(2−ピラジニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
製造例14の標題化合物(1.1g,5.1ミリモル)および水酸化ナトリウム(617mg,15.4ミリモル)の水(10ml)およびエタノール(10ml)中混合物を、還流下で24時間加熱し、冷却した反応混合物を減圧下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル:ヘキサン:エタノールの溶離勾配(50:50:0〜90:0:10)を用いて精製して、標題化合物を白色固体(695mg)として与えた。
δ(CDCl3):1.49(3H,t),4.02(2H,q),5.44(1H,s),5.74(2H,s),8.42(1H,s),8.55(1H,s),9.50(1H,s),10.43(1H,s)。
LRMS:m/z233(M+1)+
製造例23
5−アミノ−1−n−プロピル−3−(2−ピラジニル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
製造例22の手順を用いて、製造例15の標題化合物から固体(38%)として得られた。
δ(CDCl3):1.01(3H,t),1.94(2H,m),3.96(2H,t),5.42(1H,s),5.70(2H,s),8.42(1H,s),8.55(1H,s),9.48(1H,s),10.44(1H,s)。
LRMS:m/z247(M+1)+
製造例24
5−アミノ−1−エチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
製造例16の標題化合物(1.75g,8.3ミリモル)および水酸化ナトリウム(990mg,24.8ミリモル)の水(25ml)およびエタノール(25ml)中混合物を、還流下で24時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮してエタノールを除去し、残留する水溶液をジクロロメタン(3×25ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル:ヘキサンの溶離勾配(50:50〜100:0)を用いて精製して、標題化合物(460mg)を与えた。
δ(CDCl3):1.40(3H,t),3.96(2H,q),5.15(2H,s),5.37(2H,s),7.41(3H,m),7.52(2H,d)。
LRMS:m/z231(M+1)+
製造例25
3−[(ベンジルオキシ)メチル]−5−(2−n−プロポキシベンズアミド)−1−n−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
塩化2−n−プロポキシベンゾイル(1.98g,10ミリモル)のジクロロメタン(30ml)中溶液を、製造例19の標題化合物(2.88g,10ミリモル)およびトリエチルアミン(2.02g,20ミリモル)のジクロロメタン(30ml)中冷却溶液に加え、その反応を90分間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(200ml)中に懸濁させ、水(50ml)、2N水酸化ナトリウム溶液(50ml)、2N塩酸(50ml)およびブライン(50ml)で逐次的に洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン:酢酸エチルの溶離勾配(100:0〜0:100)を用いて精製して、標題化合物を白色固体(3.17g)として与えた。
δ(CDCl3):0.84(3H,t),1.00(3H,t),1.80(2H,m),1.94(2H,m),4.00(2H,t),4.19(2H,t),4.58(2H,s),4.75(2H,s),6.98(1H,d),7.02(1H,m),7.32(5H,m),7.41(1H,m),8.21(1H,d),10.87(1H,s)。
製造例26
3−[(ベンジルオキシ)メチル]−6−(2−n−プロポキシフェニル)−1−n−プロピル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
製造例25の標題化合物(2.93g,6.5ミリモル)およびカリウムt−ブトキシド(900mg,8.0ミリモル)のイソプロパノール(50ml)中混合物を、還流下で5時間加熱後、冷却した。その反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、塩化アンモニウム溶液(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。その残留物をエーテルから再結晶させて、標題化合物(2.90g)を与えた。
δ(CDCl3):0.92(3H,t),1.16(3H,t),1.98(4H,m),4.17(2H,t),4.22(2H,t),4.58(2H,s),5.01(2H,s),7.00(1H,d),7.10(1H,m),7.29(5H,m),7.44(1H,m),8.60(1H,d),10.96(1H,s)。
製造例27
3−メチル−6−(2−n−プロポキシフェニル)−1H−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン塩化2−n−プロポキシベンゾイル(12.2g,61ミリモル)を、5−アミノ−4−シアノ−3−メチル−1H−ピラゾール(J.Med.Chem. 1996,39,1639)(5.0g,41ミリモル)のピリジン(20ml)中氷冷懸濁液に徐々に加え、その反応を室温で1時間撹拌した。水(3ml)を加え、その混合物を減圧下で濃縮し、その残留物を水(20ml)と酢酸エチル(50ml)とに分配した。相を分離し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させ、そしてトルエンと一緒に共沸させて黄色固体を生じた。この中間体アミドおよびエタノール(300ml)中の水酸化ナトリウム溶液(400ml,1N,400ミリモル)の混合物に30%過酸化ナトリウム溶液(32ml)を徐々に加え、その反応を還流下で18時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、残留する水溶液を、塩酸を用いてpH6まで酸性にし、そして得られた沈澱を濾過し、水およびエーテルで洗浄し、吸引乾燥させた。このベージュ色固体を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル:ヘキサンの溶離勾配(20:80〜50:50)を用いて精製し、メタノールから再結晶させて、標題化合物(2.0g)を与えた。
δ(CDCl3):1.18(3H,t),2.02(2H,m),2.64(3H,s),4.20(2H,t),7.06(1H,d),7.26(1H,m),7.52(1H,m),8.43(1H,d),10.06(1H,s),11.08(1H,s)。
LRMS:m/z285(M+1)+
製造例28
3−メチル−6−(2−n−プロポキシフェニル)−1−(ピリジン−2−イル)メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オンおよび製造例 293−メチル−6−(2−n−プロポキシフェニル)−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
水素化ナトリウム(78mg,60%,2.6ミリモル)を、製造例27の標題化合物(205mg,0.7ミリモル)のテトラヒドロフラン(15ml)中氷冷溶液に加え、その混合物を30分間撹拌した。テトラヒドロフラン(5ml)中の2−クロロメチルピリジン(2.2ミリモルの塩酸塩576mgから製造された)を加え、その反応を50℃で48時間および室温で更に72時間撹拌した。メタノール(2ml)を加え、その反応混合物を減圧下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン:イソプロパノール:0.88アンモニアの溶離勾配(90:10:0.75〜80:20:1.5)を用いて精製し、酢酸エチル:ヘキサン(80:20〜100:0)を用いて繰返して、製造例28の標題化合物(85mg)を与えた。
δ(CDCl3):1.20(3H,t),2.02(2H,m),2.63(3H,s),4.20(2H,t),5.70(2H,s),6.99−7.20(4H,m),7.48(1H,m),7.60(1H,m),8.46(1H,d),8.60(1H,s),11.10(1H,s)。
LRMS:m/z376(M+1)+
続いて、製造例29の標題化合物(210mg)を与えた。
δ(CDCl3):1.14(3H,t),1.98(2H,m),2.69(3H,s),4.16(2H,t),5.50(2H,s),6.99−7.20(4H,m),7.42(1H,m),7.60(1H,m),8.54(1H,d),8.58(1H,d),10.85(1H,d)。
LRMS:m/z376(M+1)+
製造例30
3−メチル−6−(2−n−プロポキシフェニル)−2−(ピリミジン−2−イル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
製造例29で記載されたのと同様の手順を用いるが、クロマトグラフィー溶離剤として酢酸エチル:ヘキサン:エタノール(50:50:0〜95:0:5)を用いて、製造例27の標題化合物および2−ブロモピリミジンから固体(39%)として得られた。
δ(CDCl3):1.18(3H,t),2.00(2H,m),3.13(3H,s),4.18(2H,t),7.02(1H,d),7.12(1H,m),7.30(1H,m),7.46(1H,m),8.62(1H,d),8.85(2H,d),10.91(1H,s)。
LRMS:m/z363(M+1)+
製造例31
3−ヒドロキシメチル−6−(2−n−プロポキシフェニル)−1−n−プロピル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
製造例26の標題化合物(1.19g,2.75ミリモル)および10%木炭上パラジウム(1.0g)の工業用メチル化酒精(IMS;40ml)中混合物を、50psiおよび50℃で72時間水素化した。その反応混合物を濾過し、そのフィルターパッドをIMSで充分に洗浄し、合わせた濾液を減圧下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル:ヘキサン(0:100〜100:0)を用いて精製して、標題化合物を白色固体(615mg)として与えた。
δ(CDCl3):0.94(3H,t),1.16(3H,t),1.98(4H,m),4.16(4H,m),4.94(2H,d),5.62(1H,m),7.02(1H,d),7.12(1H,m),7.45(1H,m),8.60(1H,d),11.14(1H,s)。
製造例32
4−オキソ−6−(2−n−プロポキシフェニル)−1−n−プロピル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボアルデヒド
N−メチルモルホリンオキシド(390mg,3.33ミリモル)に続いて過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(30mg;0.09ミリモル)を、製造例31の標題化合物(569mg,1.66ミリモル)および4Åモレキュラーシーブ(750mg)のアセトニトリル(10ml)およびジクロロメタン(10ml)中混合物に加え、その反応を室温で18時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル(50ml)で希釈し、0.5N塩酸(20ml)に続いてブライン(20ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを溶離剤として用いて精製して、標題化合物を白色結晶性固体(367mg)として与えた。
δ(CDCl3):0.98(3H,t),1.20(3H,t),2.00(4H,m),4.22(2H,t),4.70(2H,t),7.06(1H,d),7.18(1H,m),7.51(1H,m),8.62(1H,d),10.48(1H,s),11.30(1H,s)。
製造例33
3−[ヒドロキシ−(ピリジン−2−イル)メチル]−6−(2−n−プロポキシフェニル)−1−n−プロピル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
n−ブチルリチウム(2.5ml,ヘキサン中1.6M,4ミリモル)を、2−ブロモピリジン(632mg,4ミリモル)のテトラヒドロフラン(10ml)中冷却(−78℃)溶液に滴加し、その混合物を10分間撹拌した。製造例32の標題化合物(340mg,1ミリモル)のテトラヒドロフラン(5ml)中溶液を加え、その反応を30分間撹拌した。2N塩酸(4ml)を加え、その混合物を室温まで暖め、2N水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン:酢酸エチル(100:0〜0:100)を用いて精製して、標題化合物を油状物(246mg)として与えた。
δ(CDCl3):0.93(3H,t),1.14(3H,t),1.21(1H,d),1.98(4H,m),4.13(2H,m),4.34(1H,m),4.49(1H,m),6.18(1H,d),6.97−7.24(3H,m),7.41(1H,m),7.64(2H,m),8.41(1H,s),8.59(1H,m),11.15(1H,s)。
LRMS:m/z420(M+1)+
製造例34
3−[ヒドロキシ−(ピリミジン−2−イル)メチル]−6−(2−n−プロポキシフェニル)−1−n−プロピル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
n−ブチルリチウム(6.6ml,ヘキサン中2.5M,16.5ミリモル)を、トリ−n−ブチルスタンニル−2−ピリミジン(Tetrahedron, 1994,50,275)(6.06g,16.4ミリモル)のテトラヒドロフラン(50ml)中冷却(−78℃)溶液に、−68℃未満の内部温度を維持するように滴加し、その混合物を15分間撹拌した。製造例32の標題化合物(1.86g,5.47ミリモル)のテトラヒドロフラン(50ml)中溶液を20分間にわたって滴加し、その反応を更に30分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(50ml)を加え、その混合物を室温まで暖め、酢酸エチル(100ml)で希釈した。層を分離し、有機層をブライン(50ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン:メタノールの溶離勾配(100:0〜95:5)を用いて精製し、エーテルで研和して、標題化合物を結晶性固体(450mg)として与えた。
δ(CDCl3):0.92(3H,t),1.14(3H,t),1.98(4H,m),4.16(2H,t),4.28(1H,m),4.45(1H,m),6.21(1H,d),7.00(1H,d),7.08(1H,m),7.18(1H,m),7.32(1H,d),7.43(1H,m),8.60(1H,d),8.70(1H,s),11.14(1H,s)。
LRMS:m/z421(M+1)+
製造例35
O−[[4−オキソ−6−(2−n−プロポキシフェニル)−1−n−プロピル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル](2−ピリジニル)メチル]1H−イミダゾール−1−カルボチオエート
製造例33の標題化合物(210mg,0.5ミリモル)およびチオカルボニルジイミダゾール(534mg,3ミリモル)のジクロロメタン(10ml)中混合物を室温で5日間撹拌した。その反応混合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン:酢酸エチルの溶離勾配(100:0〜0:100)を用いて精製して、標題化合物(180mg)を与えた。
δ(CDCl3):1.00(3H,t),1.16(3H,t),1.95−2.16(4H,m),4.18(2H,t),4.60(2H,m),7.07(4H,m),7.46(1H,m),7.77(1H,m),7.93(1H,s),7.99(1H,d),8.10(1H,s),8.52−8.68(3H,m),10.98(1H,s)。
製造例36
O−[[4−オキソ−6−(2−n−プロポキシフェニル)−1−n−プロピル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル](2−ピリミジニル)メチル]1H−イミダゾール−1−カルボチオエート
製造例34の標題化合物(420mg,1.0ミリモル)およびチオカルボニルジイミダゾール(890mg,5.0ミリモル)のジクロロメタン(10ml)中混合物を室温で24時間撹拌した。その反応混合物を水(20ml)中に注ぎ、層を分離し、水性相をジクロロメタン(3×40ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン:酢酸エチルの溶離勾配(100:0〜0:100)を用いて精製して、標題化合物を黄色油状物(469mg)として与えた。
δ(CDCl3):0.84(3H,t),1.12(3H,t),1.97(4H,m),4.11(2H,t),4.38(2H,t),6.99−7.10(4H,m),7.25(1H,m),7.42(1H,m),7.78(1H,s),8.37(1H,s),8.60(1H,d),8.72(2H,m),10.99(1H,s)。
LRMS:m/z531(M+1)+
製造例37
6−(2−n−プロポキシフェニル)−1−n−プロピル−3−(ピリジン−2−イル)メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
製造例35の標題化合物(180mg,0.34ミリモル)のトルエン(10ml)中溶液を、水素化トリ−n−ブチルスズ(291mg,1ミリモル)のトルエン(10ml)中溶液に、還流下で30分間にわたって滴加し、その反応を還流下で更に3時間加熱した。冷却した反応混合物を、直接的に、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン:酢酸エチルの溶離勾配(100:0〜0:100)を用いて精製して、標題化合物を黄色ガム(32mg)として与えた。
δ(CDCl3):0.84(3H,t),1.14(3H,t),1.84(2H,m),1.98(2H,m),4.15(2H,t),4.25(2H,t),4.63(2H,s),7.00(1H,d),7.10(2H,m),7.40(2H,m),7.57(1H,m),8.45(1H,d),8.60(1H,d),10.98(1H,s)。
LRMS:m/z404(M+1)+
製造例38
6−(2−n−プロポキシフェニル)−1−n−プロピル−3−(ピリミジン−2−イル)メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
クロマトグラフィー溶離剤としてジクロロメタン:メタノールの溶離勾配(100:0〜96:4)を用いたことを除いて、製造例37で記載されたのと同様の手順を用いて、製造例36の標題化合物から得られた(32%)。
δ(CDCl3):0.81(3H,t),1.12(3H,t),1.84(2H,m),1.94(2H,m),4.12(4H,m),4.83(2H,s),6.99(1H,d),7.06(1H,m),7.13(1H,m),7.40(1H,m),8.59(1H,d),8.62(2H,m),10.85(1H,s)。
LRMS:m/z405(M+1)+
製造例39
2−エトキシ−5−[4−(2−ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イルスルホニル]安息香酸
N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン(3.40ml,28.0ミリモル)を、2−エトキシ−5−クロロスルホニル安息香酸(EP812845A1)(3.67g,14.0ミリモル)のエタノール(25ml)中溶液に加え、その反応混合物を室温で72時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水中に懸濁させ、pH6まで酸性にし、ジクロロメタン(3×50ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。残留する褐色油状物を、逆相ポリスチレン樹脂上のカラムクロマトグラフィーによって、水:アセトニトリルの溶離勾配(100:0〜80:20)を用いて精製後、アセトニトリルで研和して、標題化合物を白色固体(1.10g)として与えた。
δ(DMSOd6):1.37(3H,t),2.38(2H,t),2.48(4H,m),2.84(4H,m),3.42(2H,t),4.20(2H,q),7.35(1H,d),7.80(1H,d),7.88(1H,s)。
LRMS:m/z359(M+1)+
製造例40
2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)安息香酸クロリド塩酸塩
塩化オキサリル(11.7ml,134ミリモル)を、2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)安息香酸(EP812845A1)(20.0g,60.9ミリモル)およびジメチルホルムアミド(2滴)のジクロロメタン(200ml)中氷冷懸濁液に15分間にわたって滴加し、その反応混合物を室温で18時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残留物をエーテルで、続いて酢酸エチルで研和し、40℃で16時間乾燥させて、標題化合物(19.6g)を与えた。
δ(DMSOd6):1.35(3H,t),2.70(5H,m),3.12(2H,m),3.41(2H,m),3.75(2H,m),4.21(2H,q),7.38(1H,d),7.83(1H,d),7.94(1H,s),11.26(1H,s)。
製造例41
2−エトキシ−5−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルスルホニル]安息香酸クロリド塩酸塩
塩化オキサリル(340ml,2.79ミリモル)を、製造例39の標題化合物(500mg,1.40ミリモル)およびジメチルホルムアミド(2滴)のジクロロメタン(5ml)中氷冷懸濁液に滴加し、その反応を室温で3時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと一緒に共沸させて、標題化合物を白色泡状物(500mg)として与えた。
LRMS:m/z373(M−Cl+OMe)+
製造例42
3−ベンジル−5−[5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−エトキシフェニル]カルボニルアミノ−1−n−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
製造例40の標題化合物(1.14g,3.32ミリモル)を、製造例9の標題化合物(360mg,1.50ミリモル)のピリジン(5ml)中懸濁液に加え、その反応を70℃で20時間撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと一緒に共沸させ、残留する油状物をジクロロメタン(10ml)と重炭酸ナトリウム溶液(20ml)とに分配した。相を分離し、水性層をジクロロメタン(2×15ml)で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル:メタノールの溶離勾配(100:0〜90:10)を用いて精製して、標題化合物をオフホワイト固体(460mg)として与えた。
δ(CDCl3):0.94(3H,t),1.62(3H,t),1.90(2H,m),2.25(3H,s),2.46(4H,m),3.05(4H,m),3.98(2H,t),4.04(2H,s),4.40(2H,q),7.17(1H,d),7.20−7.38(5H,m),7.92(1H,d),8.59(1H,s),9.59(1H,s)。
LRMS:m/z551(M+1)+
製造例43
3−ベンジル−5−{5−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルスルホニル]−(2−エトキシ)フェニル}カルボニルアミノ−1−n−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
製造例17の標題化合物(361mg,1.40ミリモル)および製造例41の標題化合物(527mg,1.40ミリモル)のピリジン(5ml)中混合物を70℃で20時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと一緒に共沸させ、残留する油状物をジクロロメタン(10ml)と重炭酸ナトリウム溶液(20ml)とに分配した。相を分離し、水性層をジクロロメタン(2×20ml)で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。その粗生成物をエーテルで研和して、標題化合物を淡褐色固体(477mg)として与えた。
LRMS:m/z599(M+1)+
製造例44
5−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル]カルボニルアミノ−1−エチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
製造例24の標題化合物(230mg,1.0ミリモル)を、ピリジン(6ml)中の製造例40の標題化合物(383mg,1.0ミリモル)に加え、その反応を60℃で18時間撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと一緒に共沸させた。残留する黄色泡状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン:メタノールの溶離勾配(95:5〜92:8)を用いて精製して、標題化合物(180mg)を与えた。
δ(CDCl3):1.52(3H,t),1.64(3H,t),2.22(3H,s),2.43(4H,m),3.02(4H,m),4.18(2H,q),4.42(2H,q),5.17(1H,s),5.43(1H,s),7.15(1H,d),7.42(3H,m),7.60(2H,m),7.87(1H,d),8.61(1H,s),10.72(1H,s)。
製造例45
3−[(ベンジルオキシ)メチル]−5−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)−フェニル]カルボニルアミノ−1−n−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
製造例43の手順を用いて、製造例19および40の標題化合物から、結晶性固体(47%)として得られた。
δ(CDCl3):0.86(3H,t),1.57(3H,t),1.81(2H,m),2.24(3H,s),2.44(4H,m),3.05(4H,m),4.01(2H,t),4.44(2H,q),4.59(2H,s),4.70(2H,s),7.08(1H,d),7.36(5H,m),7.82(1H,d),8.63(1H,s),11.32(1H,s)。
製造例46
5−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル]カルボニルアミノ−3−メチル−1−n−プロピル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
製造例44で記載の手順を用いて、製造例40の標題化合物および5−アミノ−3−メチル−1−n−プロピル−3−ピラゾールカルボキサミド(WO9307149A1)から褐色泡状物として得られた。
δ(CDCl3):0.93(3H,t),1.62(2H,m),1.90(2H,m),2.26(3H,s),2.45(4H,m),3.07(4H,m),4.00(2H,t),4.41(2H,q),7.15(1H,d),7.90(1H,d),8.61(1H,s),10.44(1H,s)。
LRMS:m/z493(M+1)+
製造例47
ピリジン−2−アミノ−5−スルホン酸
2−アミノピリジン(80g,0.85モル)を、発煙硫酸(320g)に30分間にわたって少量ずつ加え、得られた溶液を140℃で4時間加熱した。冷却しながら、反応を氷(200g)上に注ぎ、その混合物を氷/塩浴中で更に2時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体を氷水(200ml)および冷IMS(200ml)で洗浄し、吸引乾燥させて、標題化合物を固体(111.3g)として与えた。
LRMS:m/z175(M+1)+
製造例48
ピリジン−2−アミノ−3−ブロモ−5−スルホン酸
臭素(99g,0.62モル)を、製造例47の標題化合物(108g,0.62モル)の水(600ml)中熱溶液に、一定の還流を維持するように1時間にわたって滴加した。添加を完了したら、その反応を冷却し、得られた混合物を濾過した。固体を水で洗浄し、吸引乾燥させて、標題化合物(53.4g)を与えた。
δ(DMSOd6):8.08(1H,s),8.14(1H,s)。
LRMS:m/z253(M)+
製造例49
ピリジン−3−ブロモ−2−クロロ−5−スルホニルクロリド
亜硝酸ナトリウム(7.6g,110ミリモル)の水(30ml)中溶液を、製造例48の標題化合物(25.3g,100ミリモル)の塩酸水溶液(115ml,20%)中氷冷溶液に、6℃未満の温度を維持するように滴加した。その反応を0℃で30分間および室温で更に1時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で蒸発させ、その残留物を真空下において70℃で72時間乾燥させた。この固体、五塩化リン(30g,144ミリモル)およびオキシ塩化リン(1ml)の混合物を125℃で3時間加熱した後、冷却した。その反応混合物を氷(100g)上に注ぎ、得られた固体を濾過し、水で洗浄した。その生成物をジクロロメタン中に溶解させ、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色固体(26.6g)として与えた。
δ(CDCl3):8.46(1H,s),8.92(1H,s)。
製造例50
ピリジン−3−ブロモ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−クロリド
1−エチルピペラジン(11.3ml,89ミリモル)およびトリエチルアミン(12.5ml,89ミリモル)のジクロロメタン(150ml)中溶液を、製造例49の標題化合物(23g,79ミリモル)のジクロロメタン(150ml)中氷冷溶液に滴加し、その反応を0℃で1時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、残留する褐色油状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン:メタノールの溶離勾配(99:1〜97:3)を用いて精製して、標題化合物を橙色固体(14.5g)として与えた。
δ(CDCl3):1.05(3H,t),2.42(2H,q),2.55(4H,m),3.12(4H,m),8.24(1H,s),8.67(1H,s)。
製造例51
3−ブロモ−2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン
製造例50の標題化合物(6.60g,17.9ミリモル)およびナトリウムエトキシド(6.09g,89.55ミリモル)のエタノール(100ml)中混合物を還流下で18時間加熱した後、冷却した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水(100ml)と酢酸エチル(100ml)とに分配し、層を分離した。水性相を酢酸エチル(2×100ml)で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させて、標題化合物を褐色固体(6.41g)として与えた。
元素分析実測値:C,41.27;H,5.33;N,11.11。
C13H20BrN3O3Sの計算値:C,41.35;H,5.28;N,10.99%。
δ(CDCl3):1.06(3H,t),1.48(2H,m),2.42(2H,q),2.56(4H,m),3.09(4H,m),4.54(2H,q),8.10(1H,s),8.46(1H,s)。
LRMS:m/z380(M+2)+
製造例52
ピリジン−2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−3−カルボン酸エチルエステル
製造例51の標題化合物(6.40g,16.92ミリモル)、トリエチルアミン(12ml)、およびエタノール(60ml)中のパラジウム(0)トリス(トリフェニルホスフィン)の混合物を、一酸化炭素雰囲気下において100℃および200psiで18時間加熱した後、冷却した。その反応混合物を減圧下で蒸発させ、その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン:メタノールの溶離勾配(100:0〜97:3)を用いて精製して、標題化合物を橙色油状物(6.2g)として与えた。
δ(CDCl3):1.02(3H,t),1.39(3H,t),1.45(3H,t),2.40(2H,q),2.54(4H,m),3.08(4H,m),4.38(2H,q),4.55(2H,q),8.37(1H,s),8.62(1H,s)。
LRMS:m/z372(M+1)+
製造例53
ピリジン−2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−3−カルボン酸
製造例52の標題化合物(4.96g,13.35ミリモル)および水酸化ナトリウム水溶液(25ml,2N)のエタノール(25ml)中混合物を室温で2時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮して半分の容量にし、エーテルで洗浄し、4N塩酸を用いてpH5まで酸性にした。その水溶液をジクロロメタン(3×30ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄褐色固体(4.02g)として与えた。
δ(DMSOd6):1.18(3H,t),1.37(3H,t),3.08(2H,q),3.17−3.35(8H,m),4.52(2H,q),8.30(1H,s),8.70(1H,s)。
製造例54
ピリジン−2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−3−カルボン酸クロリド塩酸酸
塩化オキサリル(0.77ml,8.85ミリモル)を、製造例53の標題化合物(1.52g,4.42ミリモル)およびジメチルホルムアミド(2滴)のジクロロメタン(30ml)中氷冷溶液に滴加し、その反応を室温で18時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで研和した。得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄し、吸引乾燥させて、標題化合物(1.68g)を与えた。
元素分析実測値:C,41.51;H,5.27;N,10.32。
C14H21N3O4S;0.10CH2Cl2の計算値:C,41.73;H,5.02;N,10.36%。
δ(CDCl3):1.46(6H,m),2.95(2H,q),3.11(2H,m),3.48(2H,m),3.55(2H,m),3.92(2H,m),4.60(2H,q),8.58(1H,s),8.66(1H,s),13.16(1H,s)。
製造例55
5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]カルボニルアミノ−1−エチル−3−(ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
製造例22の標題化合物(174mg,0.75ミリモル)を、製造例54の標題化合物(300mg,0.75ミリモル)のピリジン(6ml)の懸濁液に加え、その反応を60℃で18時間撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと一緒に共沸させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってメタノール:酢酸エチル:ジクロロメタンの溶離勾配(5:95:0〜10:90:0〜10:0:90)を用いて精製して、標題化合物(170mg)を与えた。
δ(CDCl3):1.04(3H,t),1.60(6H,m),2.41(2H,q),2.57(4H,m),3.14(4H,m),4.24(2H,q),4.80(2H,q),5.60(1H,s),8.45(1H,s),8.60(1H,s),8.72(1H,s),8.82(1H,s),9.57(1H,s),10.57(1H,s),11.48(1H,s)。
LRMS:m/z558(M+1)+
製造例56
5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]カルボニルアミノ−1−n−プロピル−3−(ピラジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
製造例55に記載の手順を用いて、製造例23および54の標題化合物から得られた(34%)。
δ(CDCl3):1.00(6H,m),1.60(3H,t),2.02(2H,m),2.41(2H,q),2.55(4H,m),3.10(4H,m),4.18(2H,t),4.80(2H,q),5.60(1H,s),8.46(1H,s),8.60(1H,s),8.75(1H,s),8.83(1H,s),9.55(1H,s),10.56(1H,s),11.45(1H,s)。
LRMS:m/z572(M+1)+
製造例57
5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]カルボニルアミノ−1−エチル−3−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
製造例24の標題化合物(200mg,0.9ミリモル)を、製造例54の標題化合物(346mg,0.9ミリモル)のピリジン(6ml)の懸濁液に加え、その反応を60℃で72時間撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと一緒に共沸させ、その残留物を酢酸エチル(30ml)と水(15ml)とに分配した。相を分離し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル:メタノールの溶離勾配(98:2〜90:10)を用いて精製して、標題化合物(70mg)を与えた。
δ(CDCl3):1.01(3H,t),1.56(6H,m),2.40(2H,m),2.55(4H,m),3.13(4H,m),4.48(2H,q),4.75(2H,q),7.38(1H,m),7.43(2H,m),8.39(2H,d),8.66(1H,s),9.07(1H,s),10.78(1H,s)。
LRMS:m/z556(M+1)+
製造例58
3−[(ベンジルオキシ)メチル]−5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]カルボニルアミノ−1−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
製造例54の標題化合物(4.14g,10ミリモル)のジクロロメタン(50ml)中溶液を、製造例18の標題化合物(2.74g,10ミリモル)およびトリエチルアミン(2.02g,20ミリモル)のジクロロメタン(50ml)の氷冷溶液に滴加し、その反応を室温で16時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、その残留物をエーテル(50ml)と1Nクエン酸溶液(20ml)とに分配し、相を分離した。有機層を1Nクエン酸(2×20ml)で抽出し、その水溶液をジクロロメタン(3×60ml)で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン:メタノールの溶離勾配(100:0〜95:5)を用いて精製した後、酢酸エチル:メタノール(100:0〜85:15)を用いて繰返して、標題化合物を透明ガム(944mg)として与えた。
δ(CDCl3):1.00(3H,t),1.46(3H,t),1.58(3H,t),2.39(2H,q),2.50(4H,m),3.04(4H,m),4.10(2H,q),4.53(2H,s),4.70(2H,s),4.78(2H,q),5.22(1H,s),7.29(5H,m),7.79(1H,s),8.65(1H,s),8.80(1H,s),11.04(1H,s)。
LRMS:m/z600(M+1)+
製造例59
6−{2−エトキシ−5−[(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル]フェニル}−3−(ヒドロキシメチル)−1−n−プロピル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
10%木炭上パラジウム(1.7g)を、実施例9の標題化合物(1.20g,2.07ミリモル)のメタノール(50ml)中氷冷懸濁液に少量ずつ加えた後、ギ酸(5ml)を滴加した。その混合物を窒素雰囲気下の還流下で6時間加熱した後、冷却した。酢酸パラジウム(200mg,0.89ミリモル)、トリフェニルホスフィン(460mg,1.7ミリモル)およびギ酸(5ml)を加え、その混合物を還流下で更に8時間加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン(40ml)と飽和重炭酸ナトリウム溶液(15ml)とに分配した。相を分離し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させ、その残留物をエーテルで研和して、標題化合物(240mg)を与えた。
元素分析実測値:C,53.66;H,6.16;N,16.79。
C22H30N6O5Sの計算値:C,53.86;H,6.17;N,17.13%。
δ(CDCl3):1.00(3H,t),1.65(3H,t),2.00(2H,m),2.25(3H,s),2.48(4H,m),3.10(4H,m),4.20(2H,t),4.40(2H,q),5.00(2H,s),5.50(1H,s),7.18(1H,d),7.86(1H,d),8.99(1H,s),10.82(1H,s)。
LRMS:m/z491(M+1)+
製造例60
6−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル]−4−オキソ−1−n−プロピル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−カルボアルデヒド
過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(5mg,0.014ミリモル)を、製造例59の標題化合物(130mg,0.26ミリモル)、4Åモレキュラーシーブ(150mg)およびN−メチルモルホリンN−オキシド(50mg,0.4ミリモル)のジクロロメタン(5ml)およびアセトニトリル(2ml)中懸濁液に加え、その反応を窒素雰囲気下において室温で2時間撹拌した。その反応混合物を、直接的に、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン:メタノールの溶離勾配(99:1〜94:6)を用いて精製して、標題化合物(70mg)を与えた。
δ(CDCl3):0.99(3H,t),1.66(3H,t),2.00(2H,m),2.25(3H,s),2.48(4H,m),3.10(4H,m),4.40(2H,q),4.73(2H,t),7.18(1H,d),7.88(1H,d),8.98(1H,s),10.46(1H,s),10.98(1H,s)。
LRMS:m/z489(M+1)+
製造例61
1−シクロペンチル−5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル]カルボニルアミノ−3−エチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
N−エチルジイソプロピルアミン(410mg,3.16ミリモル)を、製造例53の標題化合物(400mg,1.05ミリモル)および5−アミノ−1−シクロペンチル−3−エチル−4−ピラゾールカルボキサミド(WO9628448)(210mg,0.95ミリモル)および2−クロロ−1−メチルピリジニウムクロリド(403mg,1.58ミリモル)のジクロロメタン(5ml)中懸濁液に加え、その反応を室温で72時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタン(30ml)で希釈し、水(10ml)、飽和重炭酸ナトリウム(10ml)およびブライン(10ml)で逐次的に洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残留する油状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン:メタノール;0.88アンモニアの溶離勾配(90:10:0〜90:10:1)を用いて精製し、ジクロロメタン:メタノール;0.88アンモニア(100:0:1〜94:4:1)を用いて繰返して、標題化合物(263mg)を与えた。
δ(CDCl3):1.04(3H,t),1.33(3H,t),1.58(3H,t),1.65(2H,m),1.94(2H,m),2.10(4H,m),2.41(2H,q),2.54(4H,m),2.81(2H,q),3.10(4H,m),4.52(1H,m),4.79(2H,q),5.58(2H,s),8.69(1H,s),8.82(1H,s),10.45(1H,s)。
LRMS:m/z548(M+1)+
式IAおよびIBの化合物の合成実施例1
6−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−n−プロポキシフェニル]−1−n−プロピル−3−(ピリジン−2−イル)メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
製造例37の標題化合物(32mg,0.08ミリモル)、クロロスルホン酸(140mg,1.2ミリモル)および塩化チオニル(48mg,0.40ミリモル)のジクロロメタン(0.5ml)中混合物を室温で18時間撹拌した。氷(2g)を加えた後、N−エチルピペラジン(570mg,5ミリモル)のジクロロメタン(20ml)中溶液を加え、その反応を更に1時間撹拌した。その混合物を水(20ml)中に注ぎ、層を分離し、水性相をジクロロメタン(3×20ml)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン:メタノールの溶離勾配(100:0〜95:5)を用いて精製して、標題化合物(42mg)を与えた。
δ(CDCl3):0.84(3H,t),0.98(3H,t),1.16(3H,t),1.83(2H,m),2.00(2H,m),2.36(2H,q),2.48(4H,m),3.02(4H,m),4.20(2H,t),4.26(2H,t),4.63(2H,s),7.12(2H,m),7.38(1H,d),7.57(1H,m),7.80(1H,d),8.45(1H,d),8.93(1H,s),10.60(1H,s)。
LRMS:m/z580(M+1)+
実施例2
6−[5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−n−プロポキシフェニル]−1−n−プロピル−3−(ピリミジン−2−イル)メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
エーテル研和によって精製を行なったことを除き、実施例1で記載されたのと同様の手順を用いて、製造例38の標題化合物およびN−メチルピペラジンから白色固体(38%)として得られた。
元素分析実測値:C,54.14;H,5.83;N,18.61。
C27H34N8O4S;0.5CH2Cl2の計算値:C,54.22;H,5.79;N,18.39%。
δ(CDCl3):0.84(3H,t),1.14(3H,t),1.86(2H,m),1.99(2H,m),2.22(3H,s),2.45(4H,m),3.04(4H,m),4.15(2H,t),4.20(2H,t),4.84(2H,s),7.12(2H,m),7.80(1H,d),8.62(2H,d),8.96(1H,s),10.55(1H,s)。
LRMS:m/z567(M+1)+
実施例3
6−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−n−プロポキシフェニル]−1−n−プロピル−3−(ピリミジン−2−イル)メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
ジエチルエーテル研和によって精製を行なったことを除き、実施例1で記載されたのと同様の手順を用いて、製造例38の標題化合物およびN−エチルピペラジンから淡桃色固体(45%)として得られた。
元素分析実測値:C,55.26;H,6.37;N,18.46。
C28H36N8O4S;1.5H2Oの計算値:C,55.34;H,6.47;N,18.44%。
δ(CDCl3):0.84(3H,t),0.99(3H,t),1.14(3H,t),1.86(2H,m),1.98(2H,m),2.38(2H,q),2.48(4H,m),3.03(4H,m),4.14(2H,t),4.20(2H,t),4.84(2H,s),7.12(2H,m),7.81(1H,d),8.63(2H,d),8.94(1H,s),10.54(1H,s)。
LRMS:m/z581(M+1)+
実施例4
3−ベンジル−6−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル]−1−n−プロピル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
粉末の水酸化カリウム(78mg,1.38ミリモル)を、製造例42の標題化合物(254mg,0.46ミリモル)の3−メチル−3−ペンタノール(5ml)中懸濁液に加え、その反応を110℃で18時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(10ml)と水(10ml)とに分配し、相を分離し、水性層を更に酢酸エチル(2×10ml)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。残留する油状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニアの溶離勾配(100:0:0〜85:15:1)を用いて精製して、標題化合物を白色泡状物(23mg)として与えた。
元素分析実測値:C,60.44;H,6.15;N,14.92。
C28H34N6O4Sの計算値:C,61.05;H,6.18;N,15.26%。
δ(CDCl3):0.94(3H,t),1.65(3H,t),1.97(2H,m),2.26(3H,s),2.48(4H,m),3.08(4H,m),4.35(6H,m),7.18(2H,m),7.26(2H,m),7.47(2H,m),7.86(1H,d),8.82(1H,s),10.70(1H,s)。
LRMS:m/z551(M+1)+
実施例5
3−ベンジル−6−{2−エトキシ−5−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イルスルホニル]フェニル}−1−n−プロピル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
製造例43の標題化合物(477mg,0.80ミリモル)およびカリウムt−ブトキシド(313mg,2.79ミリモル)のイソプロパノール(25ml)中混合物を還流下で18時間加熱した後、冷却した。水(50ml)を加え、その混合物を2N塩酸で中和し、減圧下で濃縮した。この溶液をを酢酸エチル(50ml)と重炭酸ナトリウム溶液(25ml)とに分配し、層を分離し、水性相を酢酸エチル(2×25ml)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。残留する褐色油状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン:メタノールの溶離勾配(100:0〜95:5)を用いて精製し、エーテルで研和して、標題化合物(112mg)を与えた。
元素分析実測値:C,59.63;H,6.22;N,14.34。
C29H36N6O5Sの計算値:C,59.98;H,6.20;N,14.49%。
δ(CDCl3):0.95(3H,t),1.63(3H,t),1.96(2H,m),2.26(1H,s),2.55(2H,t),2.60(4H,m),3.09(4H,m),3.58(2H,m),4.35(6H,m),7.18(2H,d),7.26(2H,m),7.46(2H,m),7.87(1H,d),8.83(1H,s),10.70(1H,s)。
LRMS:m/z581(M+1)+
実施例6
6−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル]−1−エチル−3−フェニル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
製造例44の標題化合物(180mg,0.34ミリモル)およびカリウムt−ブトキシド(116mg,1.0ミリモル)のエタノール(10ml)中混合物を還流下で4時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン:メタノールの溶離勾配(100:0〜95:5)を用いて精製して、標題化合物(110mg)を与えた。
元素分析実測値:C,58.74;H,5.88;N,15.66。
C26H30N6O4Sの計算値:C,58.74;H,5.88;N,15.81%。
δ(CDCl3):1.58(3H,t),1.69(3H,t),2.27(3H,s),2.52(4H,m),3.14(4H,m),4.40(2H,q),4.51(4H,q),7.19(1H,d),7.39(1H,m),7.45(1H,m),7.90(1H,d),8.42(1H,d),8.90(1H,s),10.88(1H,s)。
LRMS:m/z523(M+1)+
実施例7
1−エチル−6−[5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−n−プロポキシフェニル]−3−フェニル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
ナトリウム(25mg,1.1ミリモル)のn−プロパノール(1ml)中懸濁液を、n−プロパノール(1ml)中の実施例6の標題化合物(80mg,0.15ミリモル)に加え、その反応混合物を還流下で72時間加熱した。追加のナトリウム(100mg,4.34ミリモル)およびn−プロパノール(5ml)を更に48時間にわたって少量ずつ加えた後、その混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上の分離用薄層クロマトグラフィーによってジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(95:5:0.5)を溶離剤として用いて精製して、標題化合物(8mg)を与えた。
δ(CDCl3):1.19(3H,t),1.58(3H,t),2.02(2H,m),2.28(3H,s),2.52(4H,m),3.13(4H,m),4.24(2H,t),4.48(2H,q),7.18(1H,d),7.37(1H,m),7.43(1H,m),7.86(1H,d),8.40(2H,d),8.86(1H,s),10.90(1H,s)。
LRMS:m/z536(M+1)+
実施例8
3−(ベンジルオキシ)メチル−6−[2−イソプロポキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル]−1−n−プロピル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
および
実施例9
3−(ベンジルオキシ)メチル−6−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル]−1−n−プロピル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
製造例45の標題化合物(1.80g,3.1ミリモル)およびカリウムt−ブトキシド(1.4g,12.4ミリモル)のイソプロパノール(40ml)中混合物を還流下で10時間加熱し、室温で更に16時間撹拌した。水(5ml)を加え、その混合物を2N塩酸でpH6まで酸性にし、減圧下で濃縮してイソプロパノールを除去し、得られた沈澱を濾過し、乾燥させた。この固体を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン:メタノールの溶離勾配(99:1〜92:8)を用いて精製し、ジクロロメタン:イソプロパノール:0.88アンモニアの溶離勾配(98:2:0.1〜90:10:0.5)を用いて繰返して、酢酸エチルで研和後、実施例8の標題化合物(15mg)δ(CDCl3):0.96(3H,t),1.59(6H,d),2.03(2H,m),2.48(3H,s),2.50(4H,m),3.10(4H,m),4.30(2H,t),4.62(2H,s),4.92(1H,m),5.05(2H,s),7.17(1H,d),7.34(5H,m),7.84(1H,d),9.00(1H,s),10.76(1H,s)。
LRMS:m/z595(M+1)+
および実施例9の標題化合物(320mg)を与えた。
元素分析実測値:C,59.78;H,6.21;N,14.37。
C29H36N6O5Sの計算値:C,59.98;H,6.25;N,14.47%。
δ(CDCl3):0.97(3H,t),1.64(3H,t),2.02(2H,m),2.26(3H,s),2.48(4H,m),3.10(4H,m),4.30(2H,t),4.39(2H,q),4.61(2H,s),5.05(2H,s),7.17(1H,d),7.34(5H,m),7.82(1H,d),8.98(1H,s),10.64(1H,s)。
LRMS:m/z581(M+1)+
実施例10
6−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル]−3−メチル−1−n−プロピル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
ジエチルエーテルでの研和によって標題化合物を単離したことを除き、実施例5で記載されたのと同様の手順を用いて、製造例46の標題化合物からオフホワイト固体(43%)として得られた。
δ(CDCl3):0.95(3H,t),1.64(3H,t),1.97(2H,m),2.27(3H,s),2.50(4H,m),2.62(3H,s),3.12(4H,m),4.30(2H,t),4.40(4H,q),7.19(1H,d),7.89(1H,d),8.82(1H,s),10.68(1H,s)。
LRMS:m/z475(M+1)+
実施例11
6−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル]−3−イソプロピル−1−n−プロピル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
製造例40の標題化合物(730mg,1.4ミリモル)のジクロロメタン(3ml)中溶液を、製造例20の標題化合物(243mg,1.2ミリモル)のピリジン(10ml)中溶液に滴加し、その反応を室温で5日間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させた。残留する橙色固体を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン:メタノールの溶離勾配(99:1〜90:10)を用いて精製し、その生成物をジクロロメタン中に懸濁させ、その懸濁液を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(25ml)と水(10ml)とに分配し、相を分離し、有機層をブライン(10ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させて、標題化合物をクリーム色泡状物(48mg)として与えた。
δ(CDCl3):0.90(3H,t),1.38(6H,d),1.62(3H,t),1.89(2H,m),2.26(3H,s),2.48(4H,m),3.05(4H,m),3.26(1H,m),4.00(2H,t),4.42(2H,q),7.18(1H,d),7.92(1H,d),8.62(1H,s),10.22(1H,s)。
LRMS:m/z521(M+18)+
実施例12
3−(シクロプロピル)メチル−6−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル]−1−n−プロピル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
製造例40の標題化合物(490mg,1.4ミリモル)を、製造例21の標題化合物(250mg,1.13ミリモル)のピリジン(6ml)中溶液に加え、その反応を室温で18時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと共沸させ、その残留物をジクロロメタン(40ml)と重炭酸ナトリウム溶液(20ml)とに分配した。相を分離し、有機層をブライン(20ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させて黄色油状物を生じた。この中間体カルボキサミド、およびイソプロパノール(5ml)中のカリウムt−ブトキシド(380mg,3.38ミリモル)の混合物を、還流下で18時間加熱した後、冷却した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(15ml)と水(15ml)とに分配し、層を分離した。水性層を2N塩酸で中和し、酢酸エチル(3×15ml)で抽出し、そしてこれら合わせた有機抽出物をブライン(20ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって2回、ジクロロメタン:イソプロパノールの溶離勾配(99:1〜90:10)を用いて精製して、標題化合物(60mg)を与えた。
δ(CDCl3):0.34(2H,m),0.46(2H,m),0.95(3H,t),1.30(1H,m),1.65(3H,t),1.98(2H,m),2.28(3H,s),2.51(4H,m),2.90(2H,d),3.10(4H,m),4.38(4H,m),7.18(1H,d),7.86(1H,d),8.83(1H,s),10.70(1H,s)。
LRMS:m/z515(M+1)+
実施例13
6−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル]−3−(モルホリノメチル)−1−n−プロピル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
製造例60の標題化合物(70mg,0.14ミリモル)、モルホリン(15ml,0.17ミリモル)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(43mg,0.20ミリモル)および酢酸(10ml,0.17ミリモル)のジクロロメタン(2ml)中混合物を、室温で18時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタン(10ml)と希重炭酸ナトリウム溶液(10ml)とに分配し、相を分離し、水性層をジクロロメタン(2×10ml)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン:メタノールの溶離勾配(99:1〜94:6)を用いて精製し、酢酸エチルから再結晶させて、標題化合物(30mg)を与えた。
δ(CDCl3):1.00(3H,t),1.63(3H,t),2.05(2H,m),2.26(3H,s),2.48(4H,m),2.58(4H,t),3.09(4H,m),3.67(4H,t),4.00(2H,s),4.36(4H,m),7.16(1H,d),7.84(1H,d),9.00(1H,s),10.62(1H,s)。
LRMS:m/z560(M+1)+
実施例14
3−メチル−6−[5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−n−プロポキシフェニル]−1−(ピリジン−2−イル)メチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
クロロスルホン酸(264mg,2.3ミリモル)中の製造例28の標題化合物(85mg,0.23ミリモル)および塩化チオニル(81mg,0.68ミリモル)の混合物を室温で18時間撹拌した。その混合物を氷浴中で冷却し、氷(1g)を加えた後、エタノール(5ml)およびN−メチルピペラジン(340mg,3.4ミリモル)を加え、その反応を室温で15分間撹拌した。その混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン:メタノールの溶離勾配(98:2〜92:8)を用いて精製して、標題化合物(89mg)を与えた。
元素分析実測値:C,57.13;H,5.81;N,17.79。
C26H31N7O4S;0.5H2Oの計算値:C,57.13;H,5.90;N,17.94%。
δ(CDCl3):1.17(3H,t),2.02(2H,m),2.21(3H,s),2.42(4H,m),2.60(3H,s),3.02(4H,m),4.23(2H,t),5.62(2H,s),7.03(1H,d),7.16(2H,m),7.60(1H,m),7.82(1H,d),8.57(1H,d),8.75(1H,s),10.73(1H,s)。
LRMS:m/z538(M+1)+
実施例15
1−シクロペンチル−3−エチル−6−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−n−プロポキシフェニル]−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
1−シクロペンチル−3−エチル−6−(2−n−プロポキシフェニル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン(WO96/28448)(500mg,1.36ミリモル)を、クロロスルホン酸(1.6g,13.6ミリモル)に少量ずつ加え、その反応を室温で18時間撹拌した。その反応を氷水(30ml)およびジクロロメタン(30ml)の混合物中に撹拌しながら注ぎ、層を分離し、水性層をジクロロメタン(2×30ml)で抽出した。合わせた有機溶液をブライン(30ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて泡状物を生じた。N−エチルピペラジン(108mg,0.95ミリモル)を、この中間体塩化スルホニルのジクロロメタン(3ml)中氷冷溶液に滴加し、その反応を室温で2時間撹拌した。その混合物をジクロロメタン(10ml)で希釈し、水(5ml)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(5ml)およびブライン(5ml)で逐次的に洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン:メタノールの溶離勾配(100:0〜96:4)を用いて精製して、標題化合物(81mg)を与えた。
元素分析実測値:C,59.30;H,7.06;N,15.48。
C27H38N6O4Sの計算値:C,59.75;H,7.06;N,15.48%。
δ(CDCl3):1.02(3H,t),1.19(3H,t),1.38(3H,t),1.75(2H,m),2.02(4H,m),2.16(4H,m),2.40(2H,q),2.54(4H,m),2.98(2H,q),3.10(4H,m),5.25(2H,t),5.18(1H,m),7.18(1H,d),7.86(1H,d),8.84(1H,s),10.70(1H,s)。
LRMS:m/z543(M+1)+
実施例16
3−メチル−6−[5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−n−プロポキシ−フェニル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
実施例14の手順を用いて、製造例29の標題化合物から得られた(19%)。
δ(CDCl3):1.14(3H,t),2.00(2H,m),2.22(3H,s),2.44(4H,m),2.72(3H,s),3.02(4H,m),4.22(2H,t),5.54(2H,s),7.11(1H,d),7.20(2H,m),7.62(1H,m),7.82(1H,d),8.55(1H,d),8.94(1H,s),10.52(1H,s)。
LRMS:m/z538(M+1)+
実施例17
3−メチル−6−[5−(4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−n−プロポキシフェニル]−2−(ピリミジン−2−イル)−2,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
実施例14の手順を用いて、製造例30の標題化合物から得られた(59%)。
元素分析実測値:C,53.65;H,5.48;N,20.63。
C24H28N8O4S;0.8H2Oの計算値:C,53.48;H,5.54;N,20.79%。
δ(CDCl3):1.22(3H,t),2.06(2H,m),2.27(3H,s),2.50(4H,m),3.10(4H,m),3.19(3H,s),4.30(2H,t),7.18(1H,d),7.38(1H,m),7.88(1H,d),8.90(2H,d),9.05(1H,s)。
LRMS:m/z525(M+1)+
実施例18
6−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−1−エチル−3−(ピラジン−2−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
カリウムt−ブトキシド(103mg,0.9ミリモル)を、製造例55の標題化合物(170mg,0.3ミリモル)のエタノール(5ml)中懸濁液に加え、その反応を密閉容器中において100℃で5時間撹拌した。冷却した反応混合物を減圧下で蒸発させ、その残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン:メタノール(85:15)を溶離剤として用いて精製して、標題化合物を褐色固体(130mg)として与えた。
元素分析実測値:C,51.32;H,5.31;N,21.90。
C24H29N9O4S;1.4H2Oの計算値:C,51.04;H,5.67;N,22.32%。
δ(CDCl3):1.04(3H,t),1.62(6H,m),2.42(2H,q),2.59(4H,m),3.18(4H,m),4.61(2H,q),4.80(2H,q),8.61(1H,s),8.75(2H,m),9.13(1H,s),10.00(1H,s),10.92(1H,s)。
LRMS:m/z540(M+1)+
実施例19
6−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−1−n−プロピル−3−(ピラジン−2−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
実施例18で記載されたのと同様の手順を用いるが、クロマトグラフィー溶離剤として酢酸エチル:メタノール(90:10)を用いて、製造例56の標題化合物から得られた(45%)。
δ(CDCl3):1.01(6H,m),1.62(3H,t),2.08(2H,m),2.43(2H,q),2.58(4H,m),3.17(4H,m),4.55(2H,t),4.81(2H,q),8.61(1H,s),8.75(2H,m),9.14(1H,s),9.99(1H,s),10.90(1H,s)。
LRMS:m/z554(M+1)+
実施例20
1−エチル−6−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(イソプロポキシ)ピリジン−3−イル]−3−(ピラジン−2−イル)−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
実施例18の標題化合物(80mg,0.15ミリモル)およびカリウムt−ブトキシド(50mg,0.44ミリモル)のイソプロパノール(4ml)中混合物を、還流下で48時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で蒸発させ、その残留する褐色固体をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル:メタノール(90:10)を溶離剤として用いて精製して、標題化合物(30mg)を与えた。
元素分析実測値:C,53.22;H,5.77;N,21.60。
C25H31N9O4S;0.5H2O;0.2C2H5O2CH3の計算値:C,53.40;H,5.84;N,21.72%。
δ(CDCl3):1.04(3H,t),1.60(9H,m),2.43(2H,q),2.59(4H,m),3.18(4H,m),4.60(2H,q),5.76(1H,m),8.61(1H,s),8.74(2H,m),9.14(1H,s),9.99(1H,s),11.01(1H,s)。
LRMS:m/z554(M+1)+
実施例21
6−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−1−エチル−3−フェニル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
実施例18で記載されたのと同様の手順を用いるが、クロマトグラフィー溶離剤として酢酸エチル:メタノール(95:5)を用いて、製造例57の標題化合物から得られた(38%)。
δ(CDCl3):1.01(3H,t),1.56(6H,m),2.40(2H,q),2.56(4H,m),3.13(4H,m),4.46(2H,q),4.76(2H,q),7.38(1H,m),7.43(2H,m),8.39(2H,d),8.66(1H,s),9.07(1H,s),10.78(1H,s)。
LRMS:m/z539(M+2)+
実施例22
1−エチル−6−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−3−フェニル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(359mg,1.8ミリモル)の2−メトキシエタノール(20ml)中混合物を、90℃で30分間加熱した後、室温まで冷却した。実施例21の標題化合物(200mg,0.36ミリモル)を加え、その反応を還流下で18時間加熱し、冷却させた。その混合物を減圧下で濃縮し、その残留物を酢酸エチル(20ml)と水(20ml)とに分配し、相を分離した。水性層を酢酸エチル(2×20ml)で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン:メタノール(97:3)を溶離剤として用いて精製して、標題化合物(105mg)を与えた。
元素分析実測値:C,56.83;H,5.88;N,16.99。
C27H33N7O5Sの計算値:C,57.13;H,5.86;N,17.27%。
δ(CDCl3):1.04(3H,t),1.59(3H,t),2.42(2H,q),2.58(4H,m),3.17(4H,m),3.59(3H,s),3.88(2H,t),4.51(2H,q),4.81(2H,t),7.39(1H,m),7.45(2H,m),8.40(2H,m),8.70(1H,s),9.04(1H,s),10.92(1H,s)。
LRMS:m/z568(M+1)+
実施例23
3−(ベンジルオキシ)メチル−6−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−1−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
製造例58の標題化合物(940mg,1.57ミリモル)およびナトリウムエトキシド(272mg,4.0ミリモル)のエタノール(25ml)中混合物を還流下で8時間加熱した。冷却した反応混合物を水(25ml)で希釈し、その混合物をジクロロメタン(3×50ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させて、標題化合物(767mg)を与えた。
δ(CDCl3):1.00(3H,t),1.55(6H,m),2.39(2H,q),2.52(4H,m),3.12(4H,m),4.40(2H,q),4.75(4H,m),4.85(2H,s),7.30(3H,m),7.40(2H,m),8.64(1H,s),9.04(1H,s),10.69(1H,s)。
LRMS:m/z582(M+1)+
実施例24
6−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−1−エチル−3−ヒドロキシメチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
ギ酸(1.5ml)を、実施例23の標題化合物(750mg,1.3ミリモル)および10%木炭上パラジウム(750mg)の酢酸エチル(15ml)中混合物に加え、その反応を窒素下において室温で24時間撹拌した。その反応混合物を、Arbocel を介して濾過し、そのフィルターパッドを水(30ml)および酢酸エチル(30ml)で洗浄し、その濾液を2N水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性にした。層を分離し、水性層をジクロロメタン(3×100ml)で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。その残留物をエーテルで研和して、標題化合物を白色固体(375mg)として与えた。
δ(CDCl3):1.02(3H,t),1.54(3H,t),1.60(3H,t),2.42(2H,q),2.57(4H,m),3.16(4H,m),4.42(2H,q),4.60(1H,t),4.79(2H,q),4.92(2H,d),8.70(1H,s),9.08(1H,s),10.88(1H,s)。
LRMS:m/z492(M+1)+
実施例25
1−シクロペンチル−6−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−1,5−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン
製造例61の標題化合物(253mg,0.46ミリモル)およびカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(110mg,0.55ミリモル)のエタノール(10ml)中混合物を、密閉容器中において110℃で18時間加熱した後、冷却した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン(30ml)中に溶解させ、その溶液を水(20ml)で洗浄し、そして塩酸を用いてその混合物のpHを8に調整した。層を分離し、有機層をブライン(10ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下で蒸発させた。残留する油状物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、0.88アンモニアで飽和したジクロロメタン:メタノールの溶離勾配(100:0〜96.4:0.4)を用いて精製して、標題化合物を白色泡状物(210mg)として与えた。
元素分析実測値:C,56.51;H,6.71;N,18.16。
C25H35N7O4Sの計算値:C,56.69;H,6.66;N,18.51%。
δ(CDCl3):1.03(3H,t),1.38(3H,t),1.59(3H,t),1.75(2H,m),2.00(2H,m),2.16(4H,m),2.42(2H,q),2.57(4H,m),2.99(2H,q),3.15(4H,m),4.77(2H,q),5.19(1H,m),8.68(1H,s),9.07(1H,s),10.62(1H,s)。
LRMS:m/z530(M+1)+生物学的活性本発明の化合物は、cGMP PDE5の阻害剤として約100nM未満のIC50値で in vitro 活性を有することが判明した。
【0121】
次の表は、一定範囲の本発明の化合物について、cGMP PDE5の阻害剤としての in vitro 活性を例示する。
Claims (29)
- 式IAまたは式IB
- AがCHである場合に、R2が低級アルキルまたはHではない請求項1に記載の化合物。
- AがNである場合に、R1が低級アルキルであり、R2が低級アルキル、Het、アルキルHet、アリールまたはアルキルアリールである請求項1に記載の化合物。
- R1が、直鎖状、分岐状、環状または非環状の低級アルキル、HetまたはアルキルHetである請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が、直鎖状若しくは分岐状、環状、非環状または部分環状の低級アルキル(このアルキル基は、OHで終結していてよい)、アルキルHetまたはアルキルアリール(これら双方のアルキル基は、O原子で中断されていてよい)、アリールまたはHetである請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、OR5で終結していてよい直鎖状または分岐状の低級アルキルであり、但し、R5がHまたはメチルである請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 医薬品として用いるための請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 動物用薬剤として用いるための請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物を、薬学的にまたは獣医学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含む製剤。
- 医薬製剤である請求項9に記載の製剤。
- 獣医学用製剤である請求項9に記載の製剤。
- cGMP PDE5の阻害が望まれる医学的状態の治癒的または予防的処置のための薬剤の製造における請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 前記状態が、雄性勃起機能障害、雌性性的機能障害、早産、月経困難症、良性前立腺過形成(BPH)、膀胱出口閉塞症、失禁、安定若しくは不安定異型(プリンズメタル型)狭心症、高血圧症、肺高血圧症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、発作、末梢血管病、血管の開通性が低下した状態、慢性喘息、気管支炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、腸の運動障害を特徴とする疾患、子癇前症、川崎病、硝酸塩耐性、多発性硬化症、末梢糖尿病性神経障害、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊死、癌転移または脱毛である請求項12に記載の使用。
- cGMP PDE5の阻害が望まれる医学的状態を処置または予防する必要がある患者に投与する、治療的有効量の請求項9〜11のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記状態が、雄性勃起機能障害、雌性性的機能障害、早産、月経困難症、良性前立腺過形成(BPH)、膀胱出口閉塞症、失禁、安定若しくは不安定異型(プリンズメタル型)狭心症、高血圧症、肺高血圧症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、発作、末梢血管病、血管の開通性が低下した状態、慢性喘息、気管支炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、腸の運動障害を特徴とする疾患、子癇前症、川崎病、硝酸塩耐性、多発性硬化症、末梢糖尿病性神経障害、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊死、癌転移または脱毛である請求項14に記載の製剤。
- 請求項1に記載の式IAまたは式IBを有する化合物の製造方法であって、R2が低級アルキル、アルキルHetまたはアルキルアリールである式IAおよびIBの化合物について、式XVIAまたは式XVIB
- 請求項1に記載の式IAまたは式IBを有する化合物の製造方法であって、R1が低級アルキル、アルキルHetまたはアルキルアリールである式IAまたはIBの化合物について、R1がHである式IAまたはIBのそれぞれ該当する化合物のアルキル化を含む方法。
- 請求項1に記載の式IAまたは式IBを有する化合物の製造方法であって、式IAまたはIBの化合物のフェニル/ピリジニルまたはピラゾロ単位中または上のアリールまたはHet基上の置換基の変換、除去または導入を含む方法。
- 請求項1に記載の式IAまたは式IBを有する化合物の製造方法であって、アルコキシド交換による1個の基R3の別の基への変換を含む方法。
- 請求項1に記載の式IAまたは式IBを有する化合物の製造方法であって、R12およびR13が、それらが結合している窒素と一緒になって4−R14−ピペラジニル基を形成し、ここにおいて、R14がアルキルである式IAまたはIBの化合物について、R14が水素である式IAまたはIBの該当する化合物のアルキル化を含む方法。
- 請求項1に記載の式IAまたは式IBを有する化合物の製造方法であって、式IAまたは式IBの化合物の保護誘導体の脱保護を含む方法。
- 請求項16に記載の式IIAまたは式IIBを有する化合物。
- 請求項17に記載の式VAまたは式VBを有する化合物。
- 請求項18に記載の式VIIAまたは式VIIBを有する化合物であって、AがCHである場合、R2が低級アルキルまたはHではない化合物。
- 請求項19に記載の式XVIAまたは式XVIBを有する化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9823103.8A GB9823103D0 (en) | 1998-10-23 | 1998-10-23 | Pharmaceutically active compounds |
GB9823103.8 | 1998-10-23 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2000128884A JP2000128884A (ja) | 2000-05-09 |
JP3670908B2 true JP3670908B2 (ja) | 2005-07-13 |
Family
ID=10841069
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP30206499A Expired - Fee Related JP3670908B2 (ja) | 1998-10-23 | 1999-10-25 | 性的機能障害の治療用のピラゾロピリミジノンcGMPPDE5阻害剤 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6407114B1 (ja) |
EP (1) | EP0995751B1 (ja) |
JP (1) | JP3670908B2 (ja) |
AT (1) | ATE298753T1 (ja) |
BR (1) | BR9905109A (ja) |
CA (1) | CA2287562A1 (ja) |
DE (1) | DE69925970T2 (ja) |
ES (1) | ES2243037T3 (ja) |
GB (1) | GB9823103D0 (ja) |
Families Citing this family (71)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9423910D0 (en) * | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
SE9902270D0 (sv) * | 1999-06-16 | 1999-06-16 | Astra Ab | Pharmaceutically active compounds |
US7235625B2 (en) | 1999-06-29 | 2007-06-26 | Palatin Technologies, Inc. | Multiple agent therapy for sexual dysfunction |
IL139073A0 (en) * | 1999-10-21 | 2001-11-25 | Pfizer | Treatment of neuropathy |
ATE552013T1 (de) | 2000-09-06 | 2012-04-15 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Zubereitungen zur oralen anwendung |
GB0025782D0 (en) * | 2000-10-20 | 2000-12-06 | Pfizer Ltd | Use of inhibitors |
US6548508B2 (en) | 2000-10-20 | 2003-04-15 | Pfizer, Inc. | Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals |
CA2437754C (en) | 2001-02-15 | 2010-05-18 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Tablets quickly disintegrated in oral cavity |
KR100393160B1 (ko) * | 2001-06-14 | 2003-07-31 | 한국과학기술연구원 | 신규한 피라졸로피리미딘티온 유도체, 그의 제법 및발기부전 치료제로서의 용도 |
DE60222931T2 (de) | 2001-12-13 | 2008-07-10 | Asubio Pharma Co., Ltd. | Pyrazolopyrimidinonderivate mit pde7-hemmender wirkung |
DE10238724A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-04 | Bayer Ag | Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine |
DE10238722A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Bayer Ag | Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse |
DE10238723A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Bayer Ag | Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine |
GB0219961D0 (en) | 2002-08-28 | 2002-10-02 | Pfizer Ltd | Oxytocin inhibitors |
US7323462B2 (en) | 2002-12-10 | 2008-01-29 | Pfizer Inc. | Morpholine dopamine agonists |
CA2509605C (en) | 2002-12-13 | 2010-10-05 | Warner-Lambert Company Llc | Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms |
US20050048573A1 (en) * | 2003-02-03 | 2005-03-03 | Plexxikon, Inc. | PDE5A crystal structure and uses |
DE10320785A1 (de) | 2003-05-09 | 2004-11-25 | Bayer Healthcare Ag | 6-Arylmethyl-substituierte Pyrazolopyrimidine |
US8044060B2 (en) | 2003-05-09 | 2011-10-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cyclylmethyl- and 6-alkylmethyl pyrazolo[3,4-D]pyrimidines, methods for their preparation and methods for their use to treat impairments of perception, concentration learning and/or memory |
CN100374441C (zh) * | 2003-06-06 | 2008-03-12 | 天津倍方科技发展有限公司 | 二氢吡咯[2,3-d]嘧啶-4-酮衍生物,其制备方法及其制药用途 |
JP2006219373A (ja) * | 2003-06-13 | 2006-08-24 | Daiichi Asubio Pharma Co Ltd | Pde7阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体 |
DE10328479A1 (de) | 2003-06-25 | 2005-01-13 | Bayer Ag | 6-Arylamino-5-cyano-4-pyrimidinone |
US20050079548A1 (en) * | 2003-07-07 | 2005-04-14 | Plexxikon, Inc. | Ligand development using PDE4B crystal structures |
EP1675858A2 (en) * | 2003-09-03 | 2006-07-05 | Neurogen Corporation | 5-aryl-pyrazolo [4,3-d] pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds |
US7291640B2 (en) | 2003-09-22 | 2007-11-06 | Pfizer Inc. | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
DE102004001873A1 (de) | 2004-01-14 | 2005-09-29 | Bayer Healthcare Ag | Cyanopyrimidinone |
US20070093493A1 (en) * | 2005-10-12 | 2007-04-26 | Lilly Icos Llc | Treatment of benign prostatic hypertrophy and lower urinary tract symptoms |
US7737149B2 (en) | 2006-12-21 | 2010-06-15 | Astrazeneca Ab | N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof |
US8648085B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-D) pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A mudulators for the treatment of CNS disorders |
UA105362C2 (en) | 2008-04-02 | 2014-05-12 | Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators |
JP2011524888A (ja) * | 2008-06-19 | 2011-09-08 | アストラゼネカ アクチボラグ | ピラゾール化合物436 |
AP2011005672A0 (en) | 2008-09-08 | 2011-04-30 | Boehringer Ingelheim Int | Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of CNS disorders. |
EP2379076B1 (en) | 2008-12-23 | 2014-11-12 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
NZ594567A (en) | 2009-03-31 | 2013-12-20 | Boehringer Ingelheim Int | 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators |
PL390079A1 (pl) * | 2009-12-30 | 2011-07-04 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób otrzymywania wardenafilu i jego izolacji jako soli z kwasem cytrynowym oraz krystaliczna postać tej soli |
WO2012020022A1 (en) | 2010-08-12 | 2012-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a inhibitors |
CN102382129B (zh) * | 2010-08-19 | 2014-02-26 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 螺环取代的磷酸二酯酶抑制剂 |
WO2012088266A2 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3 |
US8809345B2 (en) | 2011-02-15 | 2014-08-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders |
WO2013067309A1 (en) | 2011-11-04 | 2013-05-10 | Xion Pharmaceutical Corporation | Methods and compositions for oral administration of melanocortin receptor agonist compounds |
WO2013101954A1 (en) * | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Allergan, Inc. | 3-phenyl-5-ureidoisothiazole-4-carboximide and 3-amino-5-phenylisothiazole derivatives as kinase inhibitors |
PT3495367T (pt) | 2012-06-13 | 2020-11-12 | Incyte Holdings Corp | Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr |
WO2014026125A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Incyte Corporation | Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors |
US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
US20140179712A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide |
TWI715901B (zh) | 2013-04-19 | 2021-01-11 | 美商英塞特控股公司 | 作為fgfr抑制劑之雙環雜環 |
US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
CN113004278B (zh) | 2015-02-20 | 2023-07-21 | 因赛特控股公司 | 作为fgfr抑制剂的双环杂环 |
WO2016134294A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
MX2018005239A (es) | 2015-11-16 | 2019-09-04 | Topadur Pharma Ag | Derivados de 2-fenil-3,4-dihidropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazinona como inhibidores de fosfodiesterasa y sus usos. |
CN110337437B (zh) | 2016-12-28 | 2023-02-03 | 达特神经科学有限公司 | 作为pde2抑制剂的取代的吡唑并嘧啶酮化合物 |
KR102670626B1 (ko) | 2017-05-22 | 2024-05-29 | 토파두르 파마 아게 | 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성제 및 포스포디에스테라제 억제제의 신규한 이중 작용 방식 및 이의 용도 |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
KR20200108419A (ko) | 2017-11-27 | 2020-09-18 | 다트 뉴로사이언스, 엘엘씨 | Pde1 억제제로서의 치환된 푸라노피리미딘 화합물 |
CR20200591A (es) | 2018-05-04 | 2021-03-31 | Incyte Corp | Sales de un inhibidor de fgfr |
WO2019213544A2 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Incyte Corporation | Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same |
BR112021009958A2 (pt) | 2018-11-28 | 2021-08-17 | Topadur Pharma Ag | modo duplo de ação de ativadores de guanilato ciclase solúveis e inibidores de fosfodiesterase e seus usos |
WO2020185532A1 (en) | 2019-03-08 | 2020-09-17 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor |
WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
TW202128685A (zh) | 2019-10-14 | 2021-08-01 | 美商英塞特公司 | 作為fgfr抑制劑之雙環雜環 |
US11566028B2 (en) | 2019-10-16 | 2023-01-31 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
EP4069696A1 (en) | 2019-12-04 | 2022-10-12 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
CA3162010A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Incyte Corporation | Derivatives of an fgfr inhibitor |
US12012409B2 (en) | 2020-01-15 | 2024-06-18 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
WO2021245192A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Topadur Pharma Ag | Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
CA3220274A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
AU2022354094A1 (en) | 2021-09-29 | 2024-02-15 | Topadur Pharma Ag | Topical compositions of 2-phenyl-3,4-dihydropyrrolo[2,l-f] [1,2,4]triazinone derivatives and uses thereof |
KR20230129639A (ko) | 2022-03-02 | 2023-09-11 | 연세대학교 산학협력단 | 이중작용 pde5 억제제/질산유기에스터의 국소 혈류 증진을 위한 경피 투약 형태 |
WO2023166013A1 (en) | 2022-03-02 | 2023-09-07 | Topadur Pharma Ag | Topical compositions and uses therof |
WO2024084217A1 (en) * | 2022-10-19 | 2024-04-25 | Kalvista Pharmaceuticals Limited | 3a,4,5,6-tetrahydro-1 h-pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(7ah)-one derivatives as factor xiia inhibitors |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4871843A (en) | 1983-10-18 | 1989-10-03 | Dropic-Societe Civile De Gestion De Droits De Propriete Industrielle | Cyclic benzenesulfonamides, process for their preparation and their use as active substance of pharmaceutical compositions |
US4663326A (en) | 1985-04-04 | 1987-05-05 | Warner-Lambert Company | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-5,7-(4H,6H)dione or -5-thione-7-one analogs |
US4666908A (en) | 1985-04-05 | 1987-05-19 | Warner-Lambert Company | 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use |
US5075310A (en) | 1988-07-01 | 1991-12-24 | Smith Kline & French Laboratories, Ltd. | Pyrimidone derivatives as bronchodilators |
US5250534A (en) | 1990-06-20 | 1993-10-05 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents |
GB9013750D0 (en) * | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9114760D0 (en) | 1991-07-09 | 1991-08-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9119704D0 (en) | 1991-09-14 | 1991-10-30 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
FR2681865B1 (fr) * | 1991-10-01 | 1993-11-19 | Bel Laboratoire Roger | Nouveaux derives de la benzonaphtyridine-1,8 leur preparation et les compositions qui les contiennent. |
GB9121028D0 (en) * | 1991-10-03 | 1991-11-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9126260D0 (en) | 1991-12-11 | 1992-02-12 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
US5294612A (en) | 1992-03-30 | 1994-03-15 | Sterling Winthrop Inc. | 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof |
US5734053A (en) | 1992-06-26 | 1998-03-31 | Pfizer Inc | Purinone antianginal agents |
GB9213623D0 (en) * | 1992-06-26 | 1992-08-12 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9218322D0 (en) | 1992-08-28 | 1992-10-14 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9301192D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Trott Francis W | Flower shaped mechanised table |
GB9315017D0 (en) * | 1993-07-20 | 1993-09-01 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
GB9423910D0 (en) | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9423911D0 (en) * | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
JP3713783B2 (ja) * | 1995-01-20 | 2005-11-09 | 大正製薬株式会社 | 1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン誘導体 |
AU708809B2 (en) * | 1995-03-10 | 1999-08-12 | Sanofi Pharmaceuticals, Inc. | 6-aryl pyrazolo{3,4-d}pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof |
US5656629A (en) * | 1995-03-10 | 1997-08-12 | Sanofi Winthrop, Inc. | 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof |
GB9612514D0 (en) * | 1996-06-14 | 1996-08-14 | Pfizer Ltd | Novel process |
DE19709877A1 (de) * | 1997-03-11 | 1998-09-17 | Bayer Ag | 1,5-Dihydro-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidinon-derivate |
KR100390612B1 (ko) * | 1997-04-25 | 2003-07-07 | 화이자 인코포레이티드 | 타입 5 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트포스포디에스테라제를 억제하는 성기능 장애 치료용피라졸로피리미디논 제조용 중간체의 제조 방법 |
AU748352B2 (en) * | 1998-04-20 | 2002-06-06 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone cGMP PDE5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction |
-
1998
- 1998-10-23 GB GBGB9823103.8A patent/GB9823103D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-10-15 DE DE69925970T patent/DE69925970T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-15 ES ES99308158T patent/ES2243037T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 EP EP99308158A patent/EP0995751B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 AT AT99308158T patent/ATE298753T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-10-22 US US09/425,095 patent/US6407114B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-22 CA CA002287562A patent/CA2287562A1/en not_active Abandoned
- 1999-10-22 BR BR9905109-5A patent/BR9905109A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-10-25 JP JP30206499A patent/JP3670908B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2000128884A (ja) | 2000-05-09 |
BR9905109A (pt) | 2000-09-26 |
EP0995751B1 (en) | 2005-06-29 |
ATE298753T1 (de) | 2005-07-15 |
DE69925970T2 (de) | 2006-04-27 |
ES2243037T3 (es) | 2005-11-16 |
GB9823103D0 (en) | 1998-12-16 |
DE69925970D1 (de) | 2005-08-04 |
CA2287562A1 (en) | 2000-04-23 |
US6407114B1 (en) | 2002-06-18 |
EP0995751A2 (en) | 2000-04-26 |
EP0995751A3 (en) | 2000-10-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3670908B2 (ja) | 性的機能障害の治療用のピラゾロピリミジノンcGMPPDE5阻害剤 | |
JP3721023B2 (ja) | 性的機能障害の治療用のピラゾロピリミジノンcGMPPDE5阻害剤 | |
EP1123296B1 (en) | PYRAZOLOPYRIMIDINONE cGMP PDE5 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION | |
JP4036836B2 (ja) | 性的機能障害治療用の5型サイクリックグアノシン3′,5′−一リン酸ホスホジエステラーゼ(cGMPPDE5)を阻害するピラゾロピリミジノン類中間体の製造方法 | |
US6333330B1 (en) | Pyrazolopyrimidinone CGMP PDE5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction | |
US6756373B1 (en) | Pharmaceutically active compounds | |
JP2003511453A (ja) | ピラゾロ〔4,3−d〕ピリミジン誘導体 | |
JPH11501923A (ja) | 6−置換ピラゾロ〔3,4−d〕ピリミジン−4−オン並びにそれらを含有する組成物および使用方法 | |
EA011772B1 (ru) | 5,7-диаминопиразоло [4,3-d] пиримидины c ингибирующей pde - 5 активностью | |
JPH11217383A (ja) | 化合物 | |
MXPA99009816A (en) | Ganosin inhibitors 3 ', 5'-cycle monoprophosphate-phosphodiesterase type 5 pirazolopirimidinone for the treatment of sex dysfunction | |
MXPA99009760A (en) | Inhibitors pirazolopirimidinone of cgmp pde5 for the treatment of sex dysfunction | |
MXPA01004009A (en) | PYRAZOLOPYRIMIDINONE cGMP PDE5 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION | |
MXPA99009762A (en) | PYRAZOLOPYRIMIDINONES WHICH INHIBIT TYPE 5 CYCLIC GUANOSINE 3',5'-MONOPHOSPHATE PHOSPHODIESTERASE (cGMP PDE5) FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20041001 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20041228 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20050216 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20050318 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20050415 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |