JP2000128884A - 性的機能障害の治療用のピラゾロピリミジノンｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤 - Google Patents

性的機能障害の治療用のピラゾロピリミジノンｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 性的機能障害の治療用のピラゾロピリミジノ
ンｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤を提供すること。 【解決手段】 サイクリックグアノシン３′，５′−一
リン酸ホスホジエステラーゼ（例えば、ｃＧＭＰ ＰＤ
Ｅ５）の阻害が望まれる医学的状態の治癒的および予防
的処置において有用である式ＩＡおよび式ＩＢ 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＡは、明細書中で与
えられた意味を有する）を有する化合物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、薬学的に有用な化
合物、特に、５型サイクリックグアノシン３′，５′−
一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ ＰＤＥ５）
などのサイクリックグアノシン３′，５′−一リン酸ホ
スホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ ＰＤＥ）の阻害におい
て有用である化合物に関する。これら化合物は、したが
って、雄性勃起機能障害（ＭＥＤ）を含めた様々な治療
分野において有用である。
【０００２】
【従来の技術】国際特許出願第ＷＯ９３／０７１４９号
は、若干のピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジノン化合物
を抗狭心症薬として開示している。国際特許出願第ＷＯ
９６／１６６５７号は、ＭＥＤの処置におけるこれら化
合物（数ある中で）の使用を開示している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段】本発明により、式ＩＡおよびＩＢ
【０００４】
【化７】
【０００５】（式中、Ａは、ＣＨまたはＮであり；Ｒ1
およびＲ2は、独立して、Ｈ、低級アルキル、Ｈｅｔ、
アルキルＨｅｔ、アリールまたはアルキルアリールであ
り、この後者５種類の基は全て、ハロ、シアノ、ニト
ロ、低級アルキル、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ
7、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10aＲ10bおよびＳＯ2ＮＲ
11aＲ11bより選択される１個またはそれ以上の置換基で
置換されていてよく（および／または低級アルキルの場
合、終結していてよく）；Ｒ3は、Ｈまたは低級アルキ
ルであり、この後者の基は、アリール、Ｈｅｔ、ハロ、
シアノ、ニトロ、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ7、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ 9およびＮＲ10aＲ10bおよびＳＯ2
ＮＲ11aＲ11bより選択される１個またはそれ以上の置換
基で置換されていてよくおよび／または終結していてよ
く；Ｒ4は、ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13であり；Ｒ12およびＲ
13は、それらが結合している窒素と一緒になってＨｅｔ
を形成し；Ｈｅｔは、置換されていてよい４〜１２員複
素環式基であり、この基は、少なくとも１個の窒素原子
および、場合により窒素、硫黄および酸素より選択され
る１個またはそれ以上の別のヘテロ原子を含有し；そし
てＲ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ11aおよ
びＲ11bは、独立して、本明細書中で用いられるそれぞ
れの場合にＨまたは低級アルキルである）を有する化合
物；またはその薬学的にまたは獣医学的に許容しうる誘
導体であって；但し、その化合物が、６−［２−エトキ
シ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）
フェニル］−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ−４
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン；ま
たは３−メチル−６−［５−（モルホリノスルホニル）
−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−ｎ−プロピル−
１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン−４−オンではないという条件付きであり；以
下、ひとまとめに“本発明の化合物”と称される化合物
を提供する。
【０００６】本明細書中で用いられる“アリール”とい
う用語は、フェニルおよびナフチルなどの６〜１０員炭
素環式芳香族基を含み、これら基は、アリール、低級ア
ルキル、Ｈｅｔ、ハロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ5、Ｃ
（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ
10aＲ10b、ＳＯ2ＮＲ11aＲ11bおよびＮ（Ｈ）ＳＯ2Ｒ
11aより選択される１個またはそれ以上の置換基で置換
されていてよい。
【０００７】本明細書中で用いられる“Ｈｅｔ”という
用語は、４〜１２員、好ましくは、４〜１０員の環系を
含み、これは、全体的にまたは部分的に芳香族であって
よい。本明細書中で“Ｈｅｔ”基はそれぞれ、ハロ、シ
アノ、ニトロ、低級アルキル（このアルキル基は、それ
自体、Ｒ14について下に定義されたように置換されてい
てよいしまたは終結していてよい）、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）
Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9およびＮＲ10a
Ｒ10b、ＳＯ2ＮＲ11aＲ11bおよびＮ（Ｈ）ＳＯ2Ｒ11aよ
り選択される１個またはそれ以上の置換基で置換されて
いてよい。したがって、この用語は、置換されていてよ
い、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イン
ドリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリア
ゾリル、ピリダジニル、モルホリニル、ピリミジニル、
ピラジニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニ
ル、ピペリジニル、ピラゾリル、イミダゾピリジニルお
よびピペラジニル、例えば、４−Ｒ14−ピペラジニルな
どの基を含み、ここにおいて、Ｒ14はＨまたは低級アル
キルであり、このアルキル基は、アリール、Ｈｅｔ、ハ
ロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ7、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10aＲ10b、ＳＯ2ＮＲ11a
Ｒ11bおよびＮ（Ｈ）ＳＯ2Ｒ11aより選択される１個ま
たはそれ以上の置換基で置換されていてよいしまたは終
結していてよい。
【０００８】“Ｈｅｔ”基は、Ｎ−オキシドの形であっ
てもよい。不正確を避けるために、Ｒ12およびＲ13が結
合している窒素原子は、適切なＨｅｔ基中に存在すべき
窒素原子である。
【０００９】本明細書中で用いられる“低級アルキル”
という用語は、Ｃ1-6アルキルを含む。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ11a、Ｒ
11bおよびＲ14でありうるアルキル、およびＲ1、Ｒ2お
よびＨｅｔが置換されうるアルキル基は、充分な数の炭
素原子が存在する場合、直鎖状若しくは分岐状であって
よいし、飽和若しくは不飽和であってよいし、環状、非
環状若しくは部分環状／非環状であってよいし、酸素で
中断されていてよいしおよび／または１個若しくはそれ
以上のハロ原子で置換されていてよい。
【００１０】“アルキルＨｅｔ”および“アルキルアリ
ール”という用語は、Ｃ1-6アルキルＨｅｔおよびＣ1-6
アルキルアリールを含む。アルキルＨｅｔおよびアルキ
ルアリールのアルキル基（例えば、Ｃ1-6アルキル基）
は、充分な数の炭素原子が存在する場合、直鎖状若しく
は分岐状であってよいし、飽和若しくは不飽和であって
よいしおよび／または酸素で中断されていてよい。この
文脈中で用いられる場合、“Ｈｅｔ”および“アリー
ル”という用語は、本明細書中で前に定義の通りであ
る。
【００１１】Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ14、アリール、Ｈｅｔ
および上述のアルキル基が置換されうるまたは終結しう
るハロ基には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード
が含まれる。
【００１２】薬学的におよび獣医学的に許容しうる誘導
体には、塩および溶媒和化合物が含まれる。挙げること
ができる塩には、酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素
酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、カルボン酸または
有機スルホン酸で形成される塩；塩基付加塩；塩基で形
成される金属塩、例えば、ナトリウムおよびカリウム塩
が含まれる。薬学的に許容しうる誘導体には、Ｃ1〜Ｃ4
アルキルアンモニウム塩も含まれる。
【００１３】本発明の好ましい化合物には、化合物が、
Ｒ1がＣ1-6アルキルであり、Ｒ2がＨ、メチルまたはエ
チルであり、Ｒ3がＣ2-4アルキルであり、そしてＡがＣ
Ｈである式ＩＡの化合物である場合に、Ｒ12およびＲ13
が、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリ
ジニル、ピペリジニル、モルホリニル、１−イミダゾリ
ルまたは４−Ｒ14−ピペラジニル（式中、Ｒ14は、Ｈ、
Ｃ1-3アルキルまたはヒドロキシＣ2-3アルキルである）
基を形成しないで、複素環式基が、１個または２個のＣ
1-4アルキルで置換されていてよい化合物が含まれる。
【００１４】本発明の更に好ましい化合物には、ＡがＣ
Ｈである場合に、Ｒ2が低級アルキルまたはＨではない
化合物が含まれる。本発明の更に好ましい化合物には、
ＡがＮである場合に、Ｒ1が低級アルキルであり、Ｒ2が
低級アルキル、Ｈｅｔ、アルキルＨｅｔ、アリールまた
はアルキルアリールである化合物が含まれる。
【００１５】本発明の好ましい化合物には、Ｒ1が、直
鎖状、分岐状、環状または非環状の低級アルキル、Ｈｅ
ｔまたはアルキルＨｅｔであり；Ｒ2が、直鎖状若しく
は分岐状、環状、非環状または部分環状の低級アルキル
（このアルキル基は、ＯＨで終結していてよい）、アル
キルＨｅｔまたはアルキルアリール（これら双方のアル
キル基は、Ｏ原子で中断されていてよい）、アリールま
たはＨｅｔであり；Ｒ3が、ＯＲ5で終結していてよい直
鎖状または分岐状の低級アルキルであり、但し、Ｒ5が
Ｈまたはメチルであり；Ｒ12およびＲ13が、それらが結
合している窒素原子と一緒になって４−Ｒ14−ピペラジ
ニルであり、ここにおいて、Ｒ14は本明細書中で前に定
義の通りである化合物が含まれる。
【００１６】本発明のより好ましい化合物には、Ｒ
1が、直鎖状または環状のＣ2-5アルキル、Ｈｅｔまたは
Ｃ1-3アルキルＨｅｔであり、後者の双方の場合、Ｈｅ
ｔは、１個または２個の窒素原子を含有する６員芳香環
であり；Ｒ2が、直鎖状若しくは分岐状、環状、非環状
または部分環状のＣ1-4アルキル（このアルキル基は、
ＯＨで終結していてよい）、Ｃ1-3アルキルＨｅｔ（こ
のＨｅｔは、１個または２個の窒素原子を含有する６員
複素環式基である）、Ｃ1- 3アルキルアリール（このア
ルキル基は、Ｏ原子で中断されていてよい）、アリール
またはＨｅｔ（このＨｅｔは、１個または２個の窒素原
子を含有する６員複素環式基である）であり；Ｒ3が、
ＯＲ5で終結していてよい直鎖状または分岐状のＣ1-4ア
ルキルであり、但し、Ｒ5がＨまたはメチルであり；Ｒ
12およびＲ13が、それらが結合している窒素原子と一緒
になって４−Ｒ14−ピペラジニルであり、ここにおい
て、Ｒ14は、ＯＨで終結していてよい低級アルキルであ
る化合物が含まれる。
【００１７】本発明の特に好ましい化合物には、Ｒ
1が、エチル、ｎ−プロピルまたはシクロペンチル、−
ＣＨ2−Ｈｅｔ（式中、Ｈｅｔはピリジン−２−イルで
ある）またはピリミジン−２−イルであり；Ｒ2が、メ
チル、ヒドロキシメチル、エチル、プロピルまたはシク
ロプロピルメチル、−ＣＨ2Ｈｅｔ（このＨｅｔは、ピ
リジン−２−イル、ピリミジン−２−イル、モルホリニ
ルまたはピラジン−２−イルである）、ベンジル、−Ｃ
Ｈ2ＯＣＨ2−フェニル、フェニルまたはピラジン−２−
イルであり；Ｒ3が、ＯＣＨ3で終結していてよい直鎖状
または分岐状のＣ2-3アルキルであり；Ｒ12およびＲ13
が、それらが結合している窒素原子と一緒になって４−
Ｒ14−ピペラジニルであり、ここにおいて、Ｒ14は、Ｏ
Ｈで終結していてよいＣ1-3アルキルである化合物が含
まれる。
【００１８】本発明の最も好ましい化合物には、以下に
記載の実施例１〜２５の化合物が含まれる。本発明の化
合物は、互変異性を示すことがありうる。式ＩＡおよび
ＩＢの化合物の全ての互変異性体、およびそれらの混合
物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００１９】本発明の化合物は、１個またはそれ以上の
不斉炭素原子も含有しうるので、光学および／またはジ
アステレオ異性を示すことがありうる。ジアステレオ異
性体は、慣用的な技法を用いて、例えば、分別結晶また
はクロマトグラフィーによって分離することができる。
種々の立体異性体は、慣用的な技法、例えば、分別結晶
またはＨＰＬＣを用いる化合物のラセミ混合物または他
の混合物の分離によって単離することができる。所望の
光学異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさ
ない条件下での適当な光学活性出発物質の反応によって
製造することができる。或いは、所望の光学異性体は、
適当なキラル支持体を用いるラセミ体化合物のＨＰＬＣ
によるかまたは、適当な場合、ラセミ化合物と適当な光
学活性酸または塩基との反応によって形成されたジアス
テレオ異性体塩の分別結晶による分割によって製造する
ことができる。立体異性体は全て、本発明の範囲内に含
まれる。
【００２０】本発明の範囲内に更に含まれるのは、生物
学実験に適している式ＩＡおよびＩＢの化合物の放射性
標識誘導体である。 製造 本発明のもう一つの態様により、下記で詳しく説明され
る本発明の化合物の製造方法を提供する。
【００２１】次の方法は、本発明の化合物を得るために
用いることができる一般的な合成法を例示するものであ
る。 １． 式ＩＡおよびＩＢを有する化合物は、式IIＡおよ
び式IIＢ
【００２２】
【化８】
【００２３】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＡは、
式ＩＡおよびＩＢの化合物について前に定義の通りであ
る）を有するそれぞれ該当する化合物の環化によって製
造することができる。
【００２４】この環化は、塩基性、中性または酸性の条
件下において、ピリミドン環形成について知られている
方法を用いて行なうことができる。好ましくは、環化
は、塩基性条件下において、ナトリウムエトキシド、カ
リウムｔ−ブトキシドまたはカリウムビス（トリメチル
シリル）アミドなどのアルコールまたはアミンのアルカ
リ金属塩を用いて、適当な溶媒の存在下において、例え
ば、還流温度で（または密閉容器中で行なわれる場合、
還流温度を越える温度で）行なわれる。当業者は、アル
コールを溶媒として選択する場合、式Ｒ3ＯＨの適当な
アルコールまたは立体障害のあるアルコール、例えば、
３−メチルペンタン−３−オールを、それがピリジン−
３−イルかまたはフェニル置換基の２位でアルコキシド
交換を緩和させるためならば用いることができることを
理解するであろう。
【００２５】式IIＡおよび式IIＢの化合物は、式IIIＡ
および式IIIＢ
【００２６】
【化９】
【００２７】（式中、Ｒ1およびＲ2は、式IIＡおよびII
Ｂの化合物について前に定義の通りである）を有するそ
れぞれ該当する化合物と、式IV
【００２８】
【化１０】
【００２９】（式中、Ｒ3、Ｒ4およびＡは、式IIＡおよ
びIIＢの化合物について前に定義の通りである）を有す
る化合物またはそのカルボン酸誘導体との反応によって
製造することができる。
【００３０】このカップリング反応は、当業者に周知で
ある慣用的なアミド結合形成法によって行なうことがで
きる。例えば、式IVの化合物のアシルハライド（例え
ば、塩化物）誘導体は、トリエチルアミンまたはピリジ
ンなどの過剰の第三級アミンの存在下の、場合により、
４−ジメチルアミノピリジンなどの適当な触媒の存在下
の、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中において約０℃
〜室温の温度で式IIIＡまたは式IIIＢの化合物と反応す
ることができる。
【００３１】様々な他のアミノ酸カップリング法を用い
て、式IIIＡおよび式IIIＢの化合物を式IVの化合物とカ
ップリングさせることができる。例えば、式IVの酸また
はその適当な塩（例えば、ナトリウム塩）は、適当な活
性化試薬、例えば、１，３−ジシクロカルボジイミドま
たは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩などのカルボジイミドを、場合に
より、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および
／または４−ジメチルアミノピリジン；ブロモトリス
（ピロリジニル）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
などのハロトリスアミノホスホニウム塩；または塩化２
−クロロ−１−メチルピリジニウムなどの適当なピリジ
ニウム塩などの触媒の存在下で用いて活性化させること
ができる。どちらの種類のカップリング反応も、ジクロ
ロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒
中、場合により、Ｎ−メチルモルホリンまたはＮ−エチ
ルジイソプロピルアミンなどの第三級アミンの存在下に
おいて（例えば、式IIIＡまたは式IIIＢの化合物かまた
は活性化剤が酸付加塩の形で存在する場合）約０℃〜ほ
ぼ室温で行なうことができる。好ましくは、約１〜２モ
ル等量の活性化試薬および１〜３モル等量の何等かの既
存の第三級アミンを用いることができる。
【００３２】或いは、式IVのカルボン酸基は、Ｎ，Ｎ′
−カルボニルジイミダゾールなどの過剰の試薬を用い
て、適当な溶媒、例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン
またはブタン−２−オン中においてほぼ室温〜約８０℃
で活性化後、その中間体イミダゾリドを式IIIＡかまた
は式IIIＢの化合物と約２０℃〜約９０℃で反応させる
ことができる。
【００３３】もう一つの変法において、前に定義の式Ｉ
ＡまたはＩＢの化合物は、式IIIＡまたはIIIＢの化合物
を式IVの塩化アシル誘導体とカップリングさせ、そして
得られた式IIＡまたはIIＢの中間体化合物を前記の方法
で環化させることによってワンポット法で形成すること
ができる。ワンポット法は、式ＩＡまたはＩＢの化合物
を形成する in situ カップリングおよび環化を更に含
んでよい。好ましくは、ピリジンは、酸捕捉剤としてお
よび in situ カップリングおよび環化反応の溶媒とし
て役立ちうる。
【００３４】２． 式ＩＡおよびＩＢを有する化合物
は、式ＶＡおよびＶＢ
【００３５】
【化１１】
【００３６】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＡは、
式ＩＡおよびＩＢの化合物について前に定義の通りであ
る）を有するそれぞれ該当する化合物の環化によって製
造することができる。
【００３７】好ましくは、この環化は、加水分解によっ
て、より好ましくは、水酸化カリウムなどの適当な塩基
および３−メチル−３−ペンタノールのような立体障害
のあるアルコールなどの適当な溶媒の存在下において、
例えば、還流温度で行なわれる。
【００３８】式ＶＡおよびＶＢの化合物は、式VIＡおよ
びVIＢ
【００３９】
【化１２】
【００４０】（式中、Ｒ1およびＲ2は、式ＶＡおよびＶ
Ｂの化合物について前に定義の通りである）を有するそ
れぞれ該当する化合物と、前に定義の式IVの化合物また
はそのカルボン酸誘導体との反応により、標準的なアミ
ド結合形成法を用いて、例えば、式IIIＡまたは式IIIＢ
の化合物と式IVの化合物とのカップリングに関して本明
細書中で前に記載のように製造することができる。
【００４１】３． 式ＩＡおよびＩＢの化合物は、式VI
IＡおよび式VIIＢ
【００４２】
【化１３】
【００４３】（式中、Ｙはハロ、好ましくは、クロロ、
ブロモまたはヨードであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＡ
は、式ＩＡおよびＩＢの化合物について前に定義の通り
である）を有するそれぞれ該当する化合物と、式VIII Ｒ12Ｒ13ＮＨ VIII （式中、Ｒ12およびＲ13は、式ＩＡおよびＩＢの化合物
について前に定義の通りである）を有する化合物との反
応によって製造することができる。
【００４４】この反応は、典型的に、０℃〜室温で、好
ましくは、Ｃ1〜Ｃ3アルコールまたはジクロロメタンな
どの適当な溶媒の存在下において、場合により、過剰の
式VIIIの化合物用い、そして場合により、トリエチルア
ミンなどの別の適当な塩基の存在下で行なわれる。
【００４５】ＡがＣＨである式VIIＡおよび式VIIＢの化
合物は、式IXＡおよびIXＢ
【００４６】
【化１４】
【００４７】（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式VIIＡお
よびVIIＢの化合物について前に定義の通りである）を
有するそれぞれ該当する化合物から、例えば、ＳＯ2Ｙ
基を芳香環系に導入する慣用法、例えば、式ＳＯ2Ｙの
化合物および／または式ＹＳＯ3Ｈの化合物との反応を
用いて製造することができる。Ｙがクロロである場合、
過剰のクロロスルホン酸を、場合により過剰の塩化チオ
ニルと一緒に、適当な有機溶媒（例えば、ジクロロメタ
ン）中において約０℃〜室温で用いることができる。
【００４８】Ｒ1が低級アルキル、アルキルＨｅｔまた
はアルキルアリールである式IXＡおよびIXＢの化合物
は、式Ｘ
【００４９】
【化１５】
【００５０】（式中、Ｒ2およびＲ3は、式IXＡおよびIX
Ｂの化合物について前に定義の通りである）を有する該
当する化合物のアルキル化により、例えば、当業者に周
知である次の方法を用いて製造することができる。
【００５１】（ｉ）当業者に周知である慣用的な技法を
用いる式Ｘの化合物と式Ｒ1aＬ1（式中、Ｒ1aは低級ア
ルキル、アルキルＨｅｔまたはアルキルアリールであ
り、Ｌ 1は適当な脱離基である）を有する化合物との反
応。好ましくは、脱離基はハロ（好ましくは、クロロ、
ブロモまたはヨードである）であり、このアルキル化
は、適当な塩基の存在下において、場合により、ヨウ化
ナトリウムまたはヨウ化カリウムの存在下において約７
０℃〜約１００℃で行なわれる。好ましくは、アルキル
化は、ほぼ室温〜約８０℃で行なわれる。
【００５２】適当な塩基−溶媒組合わせは、 （ａ）炭酸ナトリウム、カリウムまたはセシウム、重炭
酸ナトリウムまたはカリウム、またはトリエチルアミン
またはピリジンなどの第三級アミンと、Ｃ1〜Ｃ4アルカ
ノール、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラ
ン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ピリジン、
ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトア
ミド； （ｂ）水酸化ナトリウムまたはカリウム、またはナトリ
ウムまたはカリウムＣ 1〜Ｃ4アルコキシドと、Ｃ1〜Ｃ4
アルカノール、水またはそれらの混合物； （ｃ）水素化リチウム、ナトリウムまたはカリウム、リ
チウム、ナトリウムまたはカリウム−ビス（トリメチル
シリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミドまたは
ブチルリチウムと、トルエン、エーテル、１，２−ジメ
トキシエタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオ
キサン；または （ｄ）相間移動触媒条件下において、ハロゲン化または
水酸化テトラアルキルアンモニウムと、水酸化ナトリウ
ムまたはカリウム水溶液およびジクロロメタン、１，２
−ジクロロエタンまたはクロロホルムの混合物より選択
することができる。
【００５３】（ii）式Ｘの化合物と式Ｒ1aＯＨ（式中、
Ｒ1aは上に定義の通りである）を有する化合物との反
応。典型的な反応条件は、トリアリールホスフィンおよ
びアゾジカルボン酸ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルの存在下
の、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなど
の適当な溶媒中において約−５０℃〜ほぼ室温でアルカ
ノールを用いてＸを処理することを含む。
【００５４】或いは、Ｒ2が低級アルキル、アルキルＨ
ｅｔまたはアルキルアリールである式IXＡおよびIXＢの
化合物は、式XIＡおよびXIＢ
【００５５】
【化１６】
【００５６】（式中、Ｒ1およびＲ3は、式IXＡおよびIX
Ｂの化合物について前に定義の通りである）を有するそ
れぞれ該当する化合物から、式 Ｒ2aＭ ［式中、Ｍは、例えば、ＬｉまたはＭｇＨａｌであり、
Ｈａｌはハロ（例えば、Ｂｒ）であり、Ｒ2aは、ピラゾ
ール環に結合している−Ｃ＝Ｏ基との反応で適切な基Ｒ
2を与える基である（例えば、形成される基Ｒ2がエチル
である場合、Ｒ2aはメチルであり、形成される基Ｒ2が
ベンジルである場合、Ｒ2aはフェニルである）］を有す
る有機金属化合物との反応後、得られた第二級アルコー
ルを、当業者に周知である方法を用いて脱酸素化するこ
とによって製造することができる。
【００５７】式Ｒ2aＭの化合物は、商業的に入手可能で
あるしまたは周知の方法を用いて、例えば、ＭがＬｉで
あり、Ｒ2aがアルキルである場合、アルキルリチウム試
薬と、式Ｒ2aＺ［式中、Ｚは、ハロ（例えば、ブロモお
よびヨード）またはトリアルキルスタンニル基などのリ
チウム交換される基である］を有する化合物とを、テト
ラヒドロフランなどの適当な溶媒中において低温、好ま
しくは、−６８℃未満（例えば、−７８℃）で反応させ
ることによって入手可能である。
【００５８】好ましくは、式XIＡおよびXIＢの化合物
を、過剰の試薬Ｒ2aＭと、テトラヒドロフランなどの適
当な溶媒中において低温、好ましくは、−６８℃未満
（例えば、−７８℃）で反応させる。好ましくは、得ら
れた第二級アルコールのアルコール官能基をアルキル基
に変換する。例えば、チオカルボニルジイミダゾールと
の反応後、水素化物で還元する。典型的に、誘導体の第
二級アルコールの還元は、水素化トリ−ｎ−ブチルスズ
などの水素原子供与体を用いてトルエンなどの適当な溶
媒中においてその反応の還流温度で行なう。
【００５９】式XIＡおよびXIＢの化合物は、式XIIＡお
よびXIIＢ
【００６０】
【化１７】
【００６１】（式中、Ｒ1およびＲ3は、式XIＡおよびXI
Ｂの化合物について前に定義の通りである）を有するそ
れぞれ該当する化合物の酸化により、当業者に周知であ
る方法を用いて製造することができる。
【００６２】式XIIＡおよびXIIＢの化合物は、式XIIIＡ
およびXIIIＢ
【００６３】
【化１８】
【００６４】（式中、Ｒ1およびＲ3は、式XIIＡおよびX
IIＢの化合物について前に定義の通りであり、Ｒ15は、
環化反応の条件に安定であり、得られた式XIIＡまたはX
IIＢの化合物の完全性にほとんど影響を与えない温和な
条件下で除去されうるベンジルなどのアルコール保護基
である）を有するそれぞれ該当する化合物を環化するこ
とによって製造することができる。この環化反応は、式
IIＡおよびIIＢの化合物について前に記載されたのと同
様の条件を用いて行なうことができる。
【００６５】典型的に、式XIIIＡおよびXIIIＢの化合物
は、式XIVＡおよびXIVＢ
【００６６】
【化１９】
【００６７】（式中、Ｒ1およびＲ15は、式XIIIＡおよ
びXIIIＢの化合物について前に定義の通りである）を有
するそれぞれの化合物を、式XV
【００６８】
【化２０】
【００６９】（式中、Ｒ3は、式XIIIＡおよびXIIIＢの
化合物について前に定義の通りである）を有する化合物
またはそのカルボン酸誘導体とカップリングさせること
によって製造することができる。そのカップリング反応
は、当業者に周知である慣用的なアミド結合形成法によ
って、例えば、式XIIIＡまたはXIIIＢの化合物を式IVの
化合物とカップリングさせるのに用いられるのと類似し
た技法を用いることによって行なうことができる。
【００７０】ＡがＮである式VIIＡおよびVIIＢの化合物
は、式XVＡおよびXVＢ
【００７１】
【化２１】
【００７２】（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式VIIＡお
よびVIIＢの化合物について前に定義の通りである）を
有するそれぞれ該当する化合物から、例えば、アミノ基
のＳＯ2Ｙ基（式中、Ｙは、式VIIＡおよびVIIＢの化合
物について前に定義の通りである）への変換について当
業者に知られている方法を用いて製造することができ
る。例えば、Ｙがクロロである式VIIＡおよびVIIＢの化
合物は、式XVＡまたはXVＢの該当する化合物と約２倍過
剰の亜硝酸ナトリウムとを、濃塩酸および氷酢酸の混合
物中において約−２５℃〜約０℃で反応させた後、過剰
の液体二酸化硫黄および水性酢酸中の約３倍過剰の塩化
第二銅溶液を用いて約−１５℃〜ほぼ室温で処理するこ
とによって製造することができる。
【００７３】式XVＡおよびXVＢの化合物は、式XVＣまた
はXVＤ（適宜）
【００７４】
【化２２】
【００７５】（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式XVＡお
よびXVＢの化合物について前に定義の通りである）を有
する該当する化合物の環化によって、例えば、式ＩＡお
よびＩＢの化合物の製造について前に記載されたのと同
様の条件下で製造することができる。
【００７６】或いは、式XVＡおよびXVＢの化合物は、該
当するニトロピリジン化合物の還元によって、当業者に
周知である条件下で製造することができる。このような
ニトロ化合物は、適当な前駆体の環化によって、例え
ば、上に記載されたように製造することができる。
【００７７】４． 或いは、Ｒ2が低級アルキル、アル
キルＨｅｔまたはアルキルアリールである式ＩＡおよび
ＩＢの化合物は、式XVIＡおよび式XVIＢ
【００７８】
【化２３】
【００７９】（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4およびＡは、式Ｉ
ＡおよびＩＢの化合物について前に定義の通りである）
を有するそれぞれ該当する化合物と、本明細書中で前に
定義の式Ｒ2aＭの有機金属化合物との反応後、当業者に
周知である方法を用いる得られた第二級アルコールの脱
酸素化かまたは、当業者に周知である方法を用いるピラ
ゾール環に結合している−Ｃ＝Ｏ基との反応で基Ｒ2を
与える塩基性化合物（例えば、カルボニルとの反応の前
に（Ｒ2a）-を与えるモルホリニルなどの基）を用いる
還元的アミノ化によって製造することができる。
【００８０】式XVIＡおよび式XVIＢの化合物は、Ｒ2が
ＣＨ2ＯＨである式ＩＡまたはＩＢの該当する化合物の
酸化によって、当業者に周知である方法を用いて製造す
ることができる。
【００８１】５． Ｒ2がＣＨ2ＯＨである式ＩＡおよび
ＩＢの化合物は、式XVIIＡおよび式XVIIＢ
【００８２】
【化２４】
【００８３】（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4およびＡは、式Ｉ
ＡおよびＩＢの化合物について前に定義の通りであり、
Ｒ15はアルコール保護基、例えば、ベンジル基である）
を有するそれぞれ該当する化合物の脱保護によって、当
業者に周知である方法を用いて製造することができる。
（式XVIIＡおよび式XVIIＢの化合物が本発明の化合物で
もありうることは当業者に理解されるであろう。） ６． Ｒ1が低級アルキル、アルキルＨｅｔまたはアル
キルアリールである式ＩＡおよびＩＢの化合物は、Ｒ1
がＨである式ＩＡおよびＩＢのそれぞれ該当する化合物
のアルキル化によって、例えば、式IXＡおよびIXＢの化
合物の製造について前に記載されたように製造すること
ができる。
【００８４】式IIIＡおよびIIIＢ、IV、VIＡおよびVI
Ｂ、VIII、Ｘ、XIVＡおよびXIVＢ、XV、およびXVＣおよ
びXVＤの化合物、および式Ｒ1Ｌ1、Ｒ1aＯＨおよびＲ2a
Ｚの化合物並びにそれらの誘導体は、商業的に入手でき
ないしまたは引続き記載されていない場合、本明細書中
で記載された方法の類推によってかまたは標準的な技法
による慣用的な合成法によって、容易に得られる出発物
質から適当な試薬および反応条件を用いて得ることがで
きる。
【００８５】上述の化合物中のアリール基およびＨｅｔ
基上の置換基は、当業者に周知である技法を用いて導入
できるし相互変換することができる。当業者は、式ＩＡ
およびＩＢの若干の化合物中での様々な標準的な置換基
または官能基相互変換および転位が、式ＩＡおよびＩＢ
の別の化合物を提供するということも理解するであろ
う。例には、５−フェニルおよびピリジン−３−イル置
換基の２位のアルコキシド交換、およびＲ1、Ｒ2、Ｒ3
およびＲ4が、ＯＨで終結しているアルキル基である化
合物について、式ＩＡまたはＩＢの該当するエーテル化
合物の脱保護が含まれる（下記の実施例を参照された
い）。更に、式ＩＡおよびＩＢの若干の化合物、例え
ば、Ｒ12およびＲ13が、それらが結合している窒素と一
緒になって４−Ｒ14−ピペラジニル基を形成し、ここに
おいて、Ｒ14がＨでない化合物は、Ｒ14が水素である該
当するピペラジン類似体から直接的に、標準法（例え
ば、アルキル化）を用いて製造することができる。
【００８６】本発明の化合物は、それらの反応混合物か
ら慣用的な技法を用いて単離することができる。上記の
方法を実施中に、中間体化合物の官能基を保護基によっ
て保護する必要がありうることは当業者に理解されるで
あろう。
【００８７】保護することが望まれる官能基には、ヒド
ロキシ、アミノおよびカルボン酸が含まれる。ヒドロキ
シに適当な保護基には、トリアルキルシリル基およびジ
アリールアルキルシリル基（例えば、tert ブチルジメ
チルシリル、tert ブチルジフェニルシリルまたはトリ
メチルシリル）およびテトラヒドロピラニルが含まれ
る。アミノに適当な保護基には、tert ブチルオキシカ
ルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルまたは
ベンジルオキシカルボニルが含まれる。カルボン酸に適
当な保護基には、Ｃ1-6アルキルまたはベンジルエステ
ルが含まれる。
【００８８】官能基の保護および脱保護は、前に記載の
反応工程のいずれかの前または後に行なわれてよい。保
護基は、当業者に周知である技法によって除去すること
ができる。
【００８９】保護基の使用は、“Protective Groups in
Organic Chemistry”，JWF McOmie監修の Plenum Pres
s（1973）および“Protective Groups in Organic Synt
hesis”，第２版，TW Greene & PGM Wutz，Wiley-Inter
science（1991）で充分に記載されている。
【００９０】当業者は、式Ｉの化合物を別の方式で、多
くの場合、より好都合な方式で得るために、前述の個々
の処理工程を別の順序で行ってよいし、および／または
個々の反応を全体の経路中の別の段階で行ってよい（す
なわち、置換基の付加および／または化学転位は、特定
の反応に関して前に述べた中間体とは異なる中間体に対
して行ってよい）ということも理解するであろう。これ
は、特に、特定の基質中に存在する他の官能基の性質、
鍵中間体の利用可能性、および（もしあれば）用いられ
る保護基戦略などの因子に依るであろう。明らかに、関
与する化学の種類は、これら合成工程で用いられる試薬
の選択、用いられる保護基の必要性および種類、および
合成を行なう順序に影響を与えるであろう。
【００９１】塩基性中心を含有する式ＩＡおよびＩＢの
化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩は、慣用法で製造
することができる。例えば、遊離塩基の溶液を、そのま
まかまたは適当な溶媒中の適当な酸で処理することがで
き、そして次に、得られた塩を真空下での反応溶媒の濾
過によってかまたは蒸発によって単離することができ
る。薬学的に許容しうる塩基付加塩は、同様に、式ＩＡ
または式ＩＢの化合物の溶液を適当な塩基で処理するこ
とによって得ることができる。どちらの種類の塩も、イ
オン交換樹脂法を用いて形成することができるしまたは
相互交換することができる。
【００９２】最終脱保護段階の前に製造されうる式Ｉの
化合物の若干の保護誘導体は、そのままで薬理活性を持
たなくてよいが、若干の場合、経口または非経口で投与
された後、体内で代謝されて、薬理学的に活性である本
発明の化合物を形成することができるということは当業
者に理解されるであろう。このような誘導体は、したが
って、“プロドラッグ”として記載されうる。更に、式
Ｉの若干の化合物は、式Ｉの別の化合物のプロドラッグ
として作用しうる。
【００９３】式Ｉの化合物の保護誘導体およびプロドラ
ッグは全て、本発明の範囲内に含まれる。 医学的使用 本発明の化合物は、動物、特に、ヒトを含めた哺乳動物
において薬理活性を有するので有用である。それらは、
したがって、医薬品としても、動物用薬剤として用いる
ためにも必要とされる。
【００９４】本発明のもう一つの態様により、医薬品と
して用いるためのおよび動物用薬剤として用いるための
本発明の化合物を提供する。特に、本発明の化合物は、
例えば、下記の試験で示されるように、ｃＧＭＰＰＤＥ
５などのｃＧＭＰ ＰＤＥの強力且つ選択的な阻害剤で
あることが判明したので、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５などのｃ
ＧＭＰ ＰＤＥが必要とされるおよびｃＧＭＰ ＰＤＥ
５などのｃＧＭＰ ＰＤＥの阻害が望まれるヒトおよび
動物の医学的状態の処置において有用である。
【００９５】“処置”という用語により、本発明者は、
治療的（治癒的）または予防的処置の両方を包含してい
る。したがって、本発明のもう一つの態様により、ｃＧ
ＭＰ ＰＤＥ（例えば、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５）が必要と
される医学的状態の処置用薬剤の製造における本発明の
化合物の使用を提供する。更に、ｃＧＭＰ ＰＤＥ（例
えば、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５）の阻害が望まれる医学的状
態の処置用薬剤の製造における本発明の化合物の使用を
提供する。
【００９６】本発明の化合物は、したがって、雄性勃起
機能障害（ＭＥＤ）、雌性性的機能障害（ＦＳＤ）、早
産、月経困難症、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、膀胱出
口閉塞症、失禁、安定若しくは不安定異型（プリンズメ
タル型）狭心症、高血圧症、肺高血圧症、うっ血性心不
全、アテローム性動脈硬化症、発作、末梢血管病、減少
した血管開存状態（例えば、経管的冠動脈形成術後（Ｐ
ＴＣＡ後））、慢性喘息、気管支炎、アレルギー性喘
息、アレルギー性鼻炎、緑内障および腸の運動障害を特
徴とする疾患（例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ））の
治癒的または予防的処置に有用であると考えられる。挙
げることができる他の状態には、子癇前症、川崎病、硝
酸塩耐性、多発性硬化症、末梢糖尿病性神経障害、発
作、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊
死、癌転移、脱毛、ナットクラッカー食道、肛門裂創お
よび低酸素性血管収縮が含まれる。特に好ましい状態に
は、ＭＥＤおよびＦＳＤが含まれる。
【００９７】したがって、本発明は、動物（例えば、ヒ
トを含めた哺乳動物）におけるｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害
剤が必要とされる医学的状態を治療するまたは予防する
方法であって、このような処置を必要としている哺乳動
物に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含
む方法を提供する。 医薬製剤 本発明の化合物は、通常、経口でまたは何等かの非経口
経路によって、薬学的に許容しうる剤形中に活性成分
を、場合により無毒性の有機または無機の酸または塩基
付加塩の形で含む医薬製剤の形で投与されるであろう。
処置される障害および患者並びに投与経路によって、組
成物を種々の用量で投与することができる。
【００９８】本発明の化合物は、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ５な
どのｃＧＭＰ−ＰＤＥの阻害において有用な何等かの他
の薬物と組合わせることもできる。ヒト治療の場合、本
発明の化合物は単独で投与することができるが、一般的
には、目的の投与経路および標準的な薬事慣例に関して
選択された適当な医薬用賦形剤、希釈剤または担体との
混合物で投与されるであろう。
【００９９】例えば、本発明の化合物は、即時放出、徐
放性または制御放出用途のための、着香剤または着色剤
を含有してよい錠剤、カプセル剤、小卵剤、エリキシル
剤、液剤または懸濁剤の形で経口、口腔内または舌下に
投与することができる。本発明の化合物は、海綿体内注
射によって投与することもできる。
【０１００】このような錠剤は、微結晶性セルロース、
ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第
二リン酸カルシウムおよびグリシンなどの賦形剤、デン
プン（好ましくは、トウモロコシ、バレイショまたはタ
ピオカデンプン）、ナトリウムデンプングリコラート、
クロスカルメロースナトリウムおよび若干の錯ケイ酸塩
などの崩壊剤、およびポリビニルピロリドン、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシ
プロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン
およびアラビアゴムなどの造粒結合剤を含有してよい。
更に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘ
ン酸グリセリンおよびタルクなどの滑沢剤を含んでよ
い。
【０１０１】類似の種類の固体組成物は、ゼラチンカプ
セル中の充填剤として用いることもできる。この点につ
いて好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セル
ロース、乳糖または高分子量ポリエチレングリコールが
含まれる。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤につ
いては、本発明の化合物を、種々の甘味剤または着香
剤、着色物質または色素と、乳化剤および／または懸濁
化剤と、および水、エタノール、プロピレングリコール
およびグリセリンなどの希釈剤、並びにそれらの組合わ
せと一緒に混合してよい。
【０１０２】本発明の化合物は、非経口で、例えば、静
脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、胸骨内、頭蓋
内、筋内または皮下に投与することもできるし、または
それらを注入技術によって投与しうる。それらは、他の
物質、例えば、血液と等張の溶液にする充分な塩類また
はグルコースを含有しうる滅菌水溶液の形で最もよく用
いられる。これら水溶液は、必要ならば、適当に（好ま
しくは、３〜９のｐＨに）緩衝されるべきである。無菌
条件下での適当な非経口製剤の製造は、当業者に周知の
標準的な製薬技術によって容易に行なわれる。
【０１０３】ヒト患者への経口および非経口投与のため
に、本発明の化合物１日用量レベルは、通常、１０〜５
００ｍｇ／ｋｇ（１回にまたは分割量で）であろう。し
たがって、例えば、本発明の化合物の錠剤またはカプセ
ル剤は、適宜、１個でまたは一度に２個若しくはそれ以
上投与するために５ｍｇ〜２５０ｍｇの活性化合物を含
有してよい。いずせれにせよ、医師が、個々のどの患者
にも最も適する実際の用量を決定するであろうし、その
量は、特定の患者の年齢、体重および反応で異なるであ
ろう。上の用量は平均的な場合を例示するものである。
当然ながら、より高いまたはより低い用量範囲に価値が
あるそれぞれの場合がありうるし、これらは本発明の範
囲内である。
【０１０４】本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入に
よって投与することもでき、便宜上、加圧式容器、ポン
プ、スプレーまたはネブライザーからの乾燥粉末吸入器
またはエアゾルスプレー投与の形で、適当な噴射剤、例
えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロ
メタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，
２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ＡTMまたは
１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン
（ＨＦＡ ２２７ＥＡTM）などのヒドロフルオロアルカ
ン、二酸化炭素または他の適当なガスの使用を伴って供
給される。加圧式エアゾルの場合、その用量単位は、一
定の計量された量を供給するバルブを与えることによっ
て決定しうる。加圧式容器、ポンプ、スプレーまたはネ
ブライザーには、例えば、滑沢剤、例えば、ソルビタン
トリオレエートを更に含有しうる、溶媒としてエタノー
ルおよび噴射剤の混合物を用いた活性化合物の溶液また
は懸濁液が入っていてよい。吸入器または吹入器で用い
るためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチ
ン製）は、本発明の化合物およびラクトースまたはデン
プンなどの適当な粉末基剤の粉末配合物を含有するよう
に製剤化することができる。
【０１０５】エアゾルまたは乾燥粉末製剤は、好ましく
は、計量された各量すなわち“一吹き”が、患者に供給
するための１〜５０ｍｇの本発明の化合物を含有するよ
うに用意される。エアゾルを用いる全１日量は、１回量
でまたはより普通には当日中に分割量で投与されうる１
〜５０ｍｇの範囲内であろう。
【０１０６】或いは、本発明の化合物は、坐剤またはペ
ッサリーの形で投与することができるし、またはそれら
をローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤または散布
剤の形で局所に塗布してよい。本発明の化合物は、例え
ば、皮膚パッチの使用によって経皮投与してもよい。そ
れらは、眼経路によって、特に、眼病を処置するために
投与してもよい。
【０１０７】点眼使用には、本発明の化合物を、等張の
ｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の超微粉懸濁剤とし
て、または好ましくは、等張のｐＨ調整された滅菌生理
食塩水中の液剤として、場合により、塩化ベンジルアル
コニウムなどの保存剤と組合わせて製剤化することがで
きる。或いは、それらは、ワセリン剤などの軟膏剤中で
製剤化しうる。
【０１０８】皮膚への局所塗布には、本発明の化合物
を、例えば次の、鉱油、液状ワセリン、白色ワセリン、
プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシ
プロピレン化合物、乳化ろうおよび水の１種類またはそ
れ以上との混合物中に懸濁されたまたは溶解した活性化
合物を含有する適当な軟膏剤として製剤化することがで
きる。或いは、それらは、例えば次の、鉱油、ソルビタ
ンモノステアレート、ポリエチレングリコール、流動パ
ラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、
セテアリール（cetearyl）アルコール、２−オクチルド
デカノール、ベンジルアルコールおよび水の１種類また
はそれ以上の混合物中に懸濁されたまたは溶解した適当
なローション剤またはクリーム剤として製剤化すること
ができる。
【０１０９】当業者は、（ＭＥＤおよびＦＳＤを含め
た）いくつかの状態の処置において、本発明の化合物
を、“要求に応じた”基準で（すなわち、必要に応じて
または所望のように）１回量として与えうるということ
も理解するであろう。
【０１１０】概して、ヒトの場合、本発明の化合物の経
口投与は、最も好都合であり、例えば、ＭＥＤの場合、
海綿体内（i.c.）投与に関係した周知の欠点を避ける場
合に好ましい経路である。
【０１１１】ＭＥＤの場合の典型的なヒトへの好ましい
経口投与計画は、要求される場合、２５〜２５０ｍｇの
化合物である。受容者に飲込み障害があるかまたは経口
投与後の薬物吸収に損傷がある状況では、薬物を非経口
で、例えば、舌下または口腔内に投与することができ
る。
【０１１２】獣医学的使用には、本発明の化合物を、通
常の獣医学慣例によって適当に許容しうる製剤として投
与し、獣医が、具体的な動物に最も適する投与計画およ
び投与経路を決定するであろう。
【０１１３】したがって、本発明のもう一つの態様によ
り、本発明の化合物を、薬学的にまたは獣医学的に許容
しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含
む医薬製剤を提供する。
【０１１４】本発明の化合物は、サイクリックグアノシ
ン３′，５′−一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭ
Ｐ ＰＤＥ）を阻害し、そして特に、ｃＧＭＰ ＰＤＥ
５の強力且つ選択的な阻害剤であるということに加え
て、本発明の化合物は、先行技術において知られている
化合物よりもそれらが有効であり、毒性が少なく、広範
囲の活性を有し、強力であり、副作用を生じることが少
なく、容易に吸収されうるし、または他の有用な薬理学
的性質を有することができるという利点もありうる。
【０１１５】本発明の化合物の生物学的活性を次の試験
法で決定した。 生物学的試験 ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害活性 サイクリックグアノシン３′，５′−一リン酸（ｃＧＭ
Ｐ）およびサイクリックアデノシン３′，５′−一リン
酸（ｃＡＭＰ）ホスホジエステラーゼに対するin vitro
ＰＤＥ阻害活性を、それらのＩＣ50値（酵素活性の５
０％阻害に必要とされる化合物の濃度）の測定によって
決定した。
【０１１６】必要なＰＤＥ酵素は、ヒト海綿体、ヒトお
よびウサギ血小板、ヒト心室、ヒト骨格筋およびウシ網
膜を含めた種々の源から、本質的には、W.J.Thompson
および M.M.Appleman（Biochem., 1971,10,311）の方法
によって単離した。具体的には、ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ
（ＰＤＥ５）およびｃＧＭＰ阻害ｃＡＭＰ ＰＤＥ（Ｐ
ＤＥ３）を、ヒト海綿体組織、ヒト血小板またはウサギ
血小板から得；ｃＧＭＰ刺激ＰＤＥ（ＰＤＥ２）をヒト
海綿体から得；カルシウム／カルモジュリン（Ｃａ／Ｃ
ＡＭ）依存性ＰＤＥ（ＰＤＥ１）をヒト心室から；ｃＡ
ＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ４）をヒト骨格筋から；そし
て光受容体ＰＤＥ（ＰＤＥ６）をウシ網膜から得た。
【０１１７】検定は、W.J.Thompson ら（Biochem., 197
9,18,5228）の“バッチ”法の変法を用いて行なった。
これら試験による結果は、本発明の化合物が、ｃＧＭＰ
特異的ＰＤＥ５の強力且つ選択的な阻害剤であることを
示している。 機能的活性 これは、S.A.Ballard ら（Brit.J.Pharmacol., 1996,11
8（補遺），抄録153Ｐ）によって記載されたように、予
め収縮したウサギ海綿体組織細片のニトロプルシドナト
リウムに誘発される弛緩を促進する本発明の化合物の能
力を決定することによって in vitro で評価した。 in vivo 活性 化合物は、麻酔されたイヌにおいて、Trigo-Rocha ら
（Neurourol.and Urodyn., 1994,13,71）によって記載
された方法に基づく方法を用いて、ニトロプルシドナト
リウムの海綿体内注射によって誘発される陰茎海綿体中
の圧力上昇を促進する能力について、静脈内投与後に決
定するようにスクリーニングすることができる。 安全性プロフィール 本発明の化合物は、マウスおよびイヌなどの動物におい
て種々の静脈内および経口用量で試験して、どんな不都
合な作用についても観察することができる。
【０１１８】
【実施例】実施例および製造例 本発明の化合物の合成およびそこで用いるための中間体
を、次の実施例および製造例で詳しく説明する。
【０１１９】1Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、V
arian Unity ３００かまたは Varian Inova ４００スペ
クトロメーターを用いて記録したが、いずれの場合も、
考えられた構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）
は、主要ピークの呼称の慣用略語、例えば、ｓ，一重
線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重
線；ｂｒ，幅広を用いて、テトラメチルシランからのｐ
ｐｍダウンフィールドで与えられている。
【０１２０】質量スペクトル（ｍ／ｚ）は、Fisons Ins
truments Trio 質量分析計を用いてサーモスプレーイオ
ン化法で記録した。室温には、２０〜２５℃が含まれ
る。中間体の合成 製造例１ ２−（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチリデン）マロ
ンニトリル マロンニトリル（４．０ｇ，６０ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン（２５ｍｌ）中溶液を、水素化ナトリウム
（４．８０ｇ，６０％，１２０ミリモル）のテトラヒド
ロフラン（７５ｍｌ）中氷冷懸濁液に１時間にわたって
滴加し、その混合物を室温で１時間撹拌後、０℃まで再
冷却した。塩化フェニルアセチル（８．０ｍｌ，６０ミ
リモル）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中溶液を、
１０℃未満に温度を維持しながら１時間にわたって滴加
した後、その反応混合物を室温で３６時間撹拌した。水
（１０ｍｌ）を加え、その混合物を減圧下で濃縮し、残
留物をエーテル（５０ｍｌ）と１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）と
に分配し、相を分離した。水性層をエーテル（２×５０
ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍ
ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発
させた。残留物をアセトニトリル（１００ｍｌ）中に溶
解させ、濾過して残留するシリコーン油を除去し、その
濾液を減圧下で蒸発させて、標題化合物を褐色油状物
（１１．２０ｇ）として与えた。 δ（ＣＤＣｌ3）：３．９３（２Ｈ，ｓ），７．３０
（２Ｈ，ｍ），７．４０（３Ｈ，ｍ）。製造例２ ２−［２−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシエチリ
デン）マロンニトリル 製造例１で記載されたのと同様の手順を用いて、塩化ベ
ンジルオキシアセチルおよびマロンニトリルから、ジイ
ソプロピルエーテルからの再結晶後にベージュ色固体
（３３％）として得られた。 δ（ＣＤＣｌ3）：４．４６（２Ｈ，ｓ），４．７２
（２Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４１（３
Ｈ，ｍ）。製造例３ ２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピリデン）マロ
ンニトリル 製造例１の手順を用いて、塩化イソプチリルおよびマロ
ンニトリルからベージュ色固体（８８％）として得られ
た。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．２３（６Ｈ，ｄ），３．１６
（１Ｈ，ｍ）。製造例４ ２−（２−シクロブチル−１−ヒドロキシエチリデン）
マロンニトリル 製造例１の手順を用いて、塩化シクロプロピルアセチル
（J.Med.Chem. 1984,27,1291）およびマロンニトリルか
ら褐色油状物（１００％）として得られた。 δ（ＣＤＣｌ3）：０．３４（２Ｈ，ｍ），０．６３
（２Ｈ，ｍ），１．０５（１Ｈ，ｍ），２．５３（２
Ｈ，ｄ），９．７２（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ１６６（Ｍ＋１８）+ 製造例５ ２−（１−メトキシ−２−フェニルエチリデン）マロン
ニトリル 製造例１の標題化合物（１１．２０ｇ，６２ミリモル）
のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中溶液を、水素化ナ
トリウム（５．８６ｇ，６０％，６２ミリモル）のテト
ラヒドロフラン（４０ｍｌ）中氷冷溶液に滴加し、その
混合物を室温で２０分間撹拌後、氷浴中で０℃まで再冷
却した。硫酸ジメチル（２．４８ｇ，６２ミリモル）の
テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中溶液を１時間にわた
って滴加し、添加を完了したら、その反応を還流下で３
時間加熱後、室温で更に１８時間撹拌した。その反応混
合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）と氷冷炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）とに分
配し、相を分離した。有機層を水（２５ｍｌ）、ブライ
ン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減
圧下で蒸発させた。残留する油状物を、シリカゲリ上の
カラムクロマトグラフィーによって、エーテル：ペンタ
ンの溶離勾配（９５：５〜５０：５０）を用いて精製し
て、標題化合物を橙色油状物（７．４７ｇ）として与え
た。 δ（ＣＤＣｌ3）：４．０２（５Ｈ，ｍ），７．２２−
７．４２（５Ｈ，ｍ）。 製造例６ ２−［２−（ベンジルオキシ）−１−メトキシエチリデ
ン］マロンニトリル 製造例５で記載されたのと同様の手順を用いて、製造例
２の標題化合物から褐色油状物（７８％）として得られ
た。 δ（ＣＤＣｌ3）：３．９８（３Ｈ，ｓ），４．２０
（２Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），７．３８（５
Ｈ，ｍ）。製造例７ ２−（１−メトキシ−２−メチルプロピリデン）マロン
ニトリル 製造例３の標題化合物（３．３７ｇ，２４．８ミリモ
ル）のジオキサン（２５ｍｌ）中溶液を、水素化ナトリ
ウム（７８０ｍｇ，２６ミリモル）のジオキサン（４０
ｍｌ）中懸濁液に加え、その混合物を１０分間撹拌し、
硫酸ジメチル（２．５ｍｌ，２６ミリモル）を滴加し
た。その反応混合物を還流下で１８時間加熱し、冷却
し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）と水（５０ｍｌ）とに分配し、相を分離し、そして
有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカ
ゲリ上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメ
タンを溶離剤として用いて精製して、標題化合物を淡黄
色油状物（２．６２ｇ）として与えた。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．２０（６Ｈ，ｄ），３．１９
（１Ｈ，ｍ），４．３８（３Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ１６８（Ｍ＋１８）+ 製造例８ ２−（２−シクロブチル−１−メトキシエチリデン）マ
ロンニトリル 製造例５で記載されたのと同様の手順を用いて、製造例
４の標題化合物から油状物（４５％）として得られた。 δ（ＣＤＣｌ3）：０．３８（２Ｈ，ｍ），０．６２
（２Ｈ，ｍ），０．９８（１Ｈ，ｍ），２．５８（２
Ｈ，ｄ），４．１７（３Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ１８０（Ｍ＋１８）+ 製造例９ ５−アミノ−３−ベンジル−１−ｎ−プロピル−１Ｈ−
ピラゾール−４−カルボニトリル シュウ酸プロピルヒドラジン（５．０ｇ，３０ミリモ
ル）およびナトリウムメトキシド（３．４６ｇ，６０ミ
リモル）のメタノール（５０ｍｌ）中混合物を室温で２
時間撹拌した。製造例５の標題化合物（６．０３ｇ，３
０ミリモル）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液を滴加
し、その反応混合物を還流下で４時間加熱した。冷却し
た混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタン：
メタノール（９０：１０）（１００ｍｌ）溶液中に懸濁
させ、濾過した。その濾液を減圧下で蒸発させ、粗生成
物を、シリカゲリ上のカラムクロマトグラフィーによっ
て、ジクロロメタン：メタノールの溶離勾配（１００：
０〜９５：５）を用いて精製して、標題化合物を黄色固
体（５．１３ｇ）として与えた。 δ（ＣＤＣｌ3）：０．９５（３Ｈ，ｔ），１．８０
（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｔ），４．２０（２
Ｈ，ｓ），７．１８−７．３４（５Ｈ，ｍ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ２４１（Ｍ＋１）+ 製造例１０ ５−アミノ−３−（ベンジルオキシ）メチル−１−ｎ−
プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル ナトリウムメトキシド（７．２ｇ，１３２ミリモル）
を、プロピルヒドラジン塩酸塩（７．３ｇ，６６ミリモ
ル）のメタノール（１００ｍｌ）中懸濁液に滴加し、そ
の混合物を１０分間撹拌した。製造例６の標題化合物
（１５．０ｇ，６６ミリモル）のメタノール（５０ｍ
ｌ）中溶液を１時間にわたって滴加し、添加を完了した
ら、その反応混合物を還流下で４時間および室温で更に
１８時間加熱した。水（２ｍｌ）を加え、その混合物を
減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）と
ブライン（１００ｍｌ）とに分配し、相を分離した。水
性層を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせ
た有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させ
た。粗生成物を、シリカゲリ上のカラムクロマトグラフ
ィーによって、ジクロロメタン：メタノールの溶離勾配
（９８：２〜９４：６）を用いて精製して、標題化合物
（３．７ｇ）を与えた。 δ（ＣＤＣｌ3）：０．８８（３Ｈ，ｔ），１．８０
（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｔ），４．５０（２
Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），７．３６（５Ｈ，
ｍ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ２７１（Ｍ＋１）+ 製造例１１ ５−アミノ−３−（ベンジルオキシ）メチル−１−エチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル 製造例１０の手順を用いて、製造例６の標題化合物およ
びシュウ酸エチルヒドラジンから淡黄色油状物（３７
％）として得られた。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ２５８（Ｍ＋１）+ 製造例１２ ５−アミノ−３−イソプロピル−１−ｎ−プロピル−１
Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル 製造例１０の手順を用いて、製造例７の標題化合物およ
びプロピルヒドラジン塩酸塩から黄色粉末（６％）とし
て得られた。 δ（ＣＤＣｌ3）：０．９７（３Ｈ，ｔ），１．３２
（６Ｈ，ｄ），１．８２（２Ｈ，ｍ），２．９８（１
Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｔ），４．１０（２Ｈ，
ｓ）。製造例１３ ５−アミノ−３−シクロプロピルメチル−１−ｎ−プロ
ピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル 製造例９の手順を用いて、製造例８の標題化合物および
シュウ酸プロピルヒドラジンから黄色固体（４０％）と
して得られた。 δ（ＣＤＣｌ3）：０．２２（２Ｈ，ｍ），０．５０
（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｔ），１．０２（１
Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，
ｄ），３．７８（２Ｈ，ｔ），４．１０（２Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ２０５（Ｍ＋１）+ 製造例１４ ５−アミノ−１−エチル−３−（２−ピラジニル）−１
Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル 水素化ナトリウム（９．７２ｇ，６０％，２４３ミリモ
ル）を、マロンニトリル（７．９ｇ，１２０ミリモル）
のテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中冷却（５℃）溶液
に少量ずつ加え、その混合物を２０分間撹拌した。塩化
２−ピラジンカルボニル（J.Med.Chem. 1992,35,1214）
（１７．１ｇ，１２０ミリモル）のテトラヒドロフラン
（２５０ｍｌ）中溶液を、１０℃未満の内部温度を維持
するように滴加した後、その混合物を室温で１時間撹拌
した。硫酸ジメチル（１８．１６ｇ，１４４ミリモル）
を加え、その混合物を還流下で３時間加熱し、冷却さ
せ、トリエチルアミン（５８．５ｍｌ，４２０ミリモ
ル）およびシュウ酸エチルヒドラジン（１８ｇ，１２０
ミリモル）を加え、その反応混合物を還流下で１８時間
加熱した。その冷却反応混合物から溶媒を傾瀉し、残留
する褐色ガムをジクロロメタン（２×１５０ｍｌ）で抽
出した。合わせた有機溶液を減圧下で蒸発させ、粗生成
物を、シリカゲリ上のカラムクロマトグラフィーによっ
て、酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０）を溶離剤とし
て用いて精製して、標題化合物（１．２ｇ）を与えた。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．４８（３Ｈ，ｔ），４．０３
（２Ｈ，ｑ），４．３５（２Ｈ，ｓ），８．５０（１
Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，
ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ２１５（Ｍ＋１）+ 製造例１５ ５−アミノ−１−ｎ−プロピル−３−（２−ピラジニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル 製造例１４で記載されたのと同様の手順を用いて、マロ
ンニトリル、プロピルヒドラジン塩酸塩および塩化２−
（２−ピラジニル）アセチルから固体（５％）として得
られた。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．０２（３Ｈ，ｔ），１．９４
（２Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｔ），４．３７（２
Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，
ｓ），９．２０（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ２２９（Ｍ＋１）+ 製造例１６ ５−アミノ−１−エチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−カルボニトリル 製造例１４で記載されたのと同様の手順を用いて、塩化
ベンゾイル、マロンニトリルおよびシュウ酸エチルヒド
ラジンから得られた（２３％）。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．４２（３Ｈ，ｔ），３．９８
（２Ｈ，ｑ），４．２２（２Ｈ，ｓ），７．３７（３
Ｈ，ｍ），７．８７（２Ｈ，ｄ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋１）+ 製造例１７ ５−アミノ−３−ベンジル−１−ｎ−プロピル−１Ｈ−
ピラゾール−４−カルボニトリル 製造例９の標題化合物（１．８０ｇ，７．５０ミリモ
ル）および水酸化ナトリウム（９００ｍｇ，２２．５ミ
リモル）のエタノール（１５ｍｌ）および水（１５ｍ
ｌ）中混合物を、還流下で２４時間加熱した。冷却した
反応混合物を濾過し、固体を吸引乾燥させて、標題化合
物を白色固体（１．１８ｇ）として与えた。 δ（ＤＭＳＯｄ6）：０．８６（３Ｈ，ｔ），１．６８
（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｔ），４．０２（２
Ｈ，ｓ），６．１８（２Ｈ，ｓ），６．３３（２Ｈ，
ｓ），７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｍ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ２５９（Ｍ＋１）+ 製造例１８ ５−アミノ−３−（ベンジルオキシ）メチル−１−エチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド 製造例１７の手順を用いて、製造例１１の標題化合物か
ら固体（７７％）として得られた。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ２７５（Ｍ＋１）+ 製造例１９ ５−アミノ−３−（ベンジルオキシ）メチル−１−ｎ−
プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド 製造例１７の手順を用いて、製造例１０の標題化合物か
ら白色結晶（９０％）として得られた。 δ（ＣＤＣｌ3）：０．８４（３Ｈ，ｔ），１．７５
（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｔ），４．５８（２
Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，
ｓ），７．３４（５Ｈ，ｍ）。製造例２０ ５−アミノ−３−イソプロピル−１−ｎ−プロピル−１
Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド 製造例１２の標題化合物（８３４ｍｇ，４．３ミリモ
ル）および水性水酸化ナトリウム（１３ｍｌ，１Ｎ，１
３ミリモル）のエタノール（１５ｍｌ）中混合物を、還
流下で７２時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エ
チル（２０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）とに分配し、相を分
離した。水性層を２Ｎ塩酸でｐＨ６まで酸性にし、酢酸
エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。これら合わせた有
機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ4）、減圧下で蒸発させた。残留する黄色油状物を、
シリカゲリ上のカラムクロマトグラフィーによってエー
テル：ヘキサンの溶離勾配（３５：６５〜１００：０）
を用いて精製して、標題化合物を淡黄色固体（２６０ｍ
ｇ）として与えた。 δ（ＣＤＣｌ3）：０．９８（３Ｈ，ｔ），１．３７
（６Ｈ，ｄ），１．８１（２Ｈ，ｍ），２．９９（１
Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｔ），５．２９（２Ｈ，
ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ２１１（Ｍ＋１）+ 製造例２１ ５−アミノ−３−シクロブチルメチル−１−ｎ−プロピ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド 製造例２０で記載されたのと同様の手順を用いるが、ジ
クロロメタン：イソプロパノールの溶離勾配（１００：
０〜９０：１０）を用いて、製造例１３の標題化合物か
ら固体（４２％）として得られた。 δ（ＣＤＣｌ3）：０．２１（２Ｈ，ｍ），０．５０
（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｔ），１．０４（１
Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，
ｄ），３．７７（２Ｈ，ｔ），５．２３（２Ｈ，ｓ），
５．５０（２Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ２２３（Ｍ＋１）+ 製造例２２ ５−アミノ−１−エチル−３−（２−ピラジニル）−１
Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド 製造例１４の標題化合物（１．１ｇ，５．１ミリモル）
および水酸化ナトリウム（６１７ｍｇ，１５．４ミリモ
ル）の水（１０ｍｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）中
混合物を、還流下で２４時間加熱し、冷却した反応混合
物を減圧下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル：ヘ
キサン：エタノールの溶離勾配（５０：５０：０〜９
０：０：１０）を用いて精製して、標題化合物を白色固
体（６９５ｍｇ）として与えた。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．４９（３Ｈ，ｔ），４．０２
（２Ｈ，ｑ），５．４４（１Ｈ，ｓ），５．７４（２
Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，
ｓ），９．５０（１Ｈ，ｓ），１０．４３（１Ｈ，
ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ２３３（Ｍ＋１）+ 製造例２３ ５−アミノ−１−ｎ−プロピル−３−（２−ピラジニ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド 製造例２２の手順を用いて、製造例１５の標題化合物か
ら固体（３８％）として得られた。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．０１（３Ｈ，ｔ），１．９４
（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｔ），５．４２（１
Ｈ，ｓ），５．７０（２Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，
ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），９．４８（１Ｈ，ｓ），
１０．４４（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋１）+ 製造例２４ ５−アミノ−１−エチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−カルボキサミド 製造例１６の標題化合物（１．７５ｇ，８．３ミリモ
ル）および水酸化ナトリウム（９９０ｍｇ，２４．８ミ
リモル）の水（２５ｍｌ）およびエタノール（２５ｍ
ｌ）中混合物を、還流下で２４時間加熱した。冷却した
反応混合物を減圧下で濃縮してエタノールを除去し、残
留する水溶液をジクロロメタン（３×２５ｍｌ）で抽出
した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、
減圧下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル：ヘキサ
ンの溶離勾配（５０：５０〜１００：０）を用いて精製
して、標題化合物（４６０ｍｇ）を与えた。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．４０（３Ｈ，ｔ），３．９６
（２Ｈ，ｑ），５．１５（２Ｈ，ｓ），５．３７（２
Ｈ，ｓ），７．４１（３Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，
ｄ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ２３１（Ｍ＋１）+ 製造例２５ ３−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−（２−ｎ−プ
ロポキシベンズアミド）−１−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−カルボキサミド 塩化２−ｎ−プロポキシベンゾイル（１．９８ｇ，１０
ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中溶液を、製
造例１９の標題化合物（２．８８ｇ，１０ミリモル）お
よびトリエチルアミン（２．０２ｇ，２０ミリモル）の
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中冷却溶液に加え、その反
応を９０分間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮
し、残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）中に懸濁させ、
水（５０ｍｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍ
ｌ）、２Ｎ塩酸（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍ
ｌ）で逐次的に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧
下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーによって、ヘキサン：酢酸エチルの
溶離勾配（１００：０〜０：１００）を用いて精製し
て、標題化合物を白色固体（３．１７ｇ）として与え
た。 δ（ＣＤＣｌ3）：０．８４（３Ｈ，ｔ），１．００
（３Ｈ，ｔ），１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９４（２
Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｔ），４．１９（２Ｈ，
ｔ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），
６．９８（１Ｈ，ｄ），７．０２（１Ｈ，ｍ），７．３
２（５Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｍ），８．２１（１
Ｈ，ｄ），１０．８７（１Ｈ，ｓ）。製造例２６ ３−［（ベンジルオキシ）メチル］−６−（２−ｎ−プ
ロポキシフェニル）−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒ
ドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
オン 製造例２５の標題化合物（２．９３ｇ，６．５ミリモ
ル）およびカリウムｔ−ブトキシド（９００ｍｇ，８．
０ミリモル）のイソプロパノール（５０ｍｌ）中混合物
を、還流下で５時間加熱後、冷却した。その反応混合物
を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、塩化アンモニウ
ム溶液（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。そ
の残留物をエーテルから再結晶させて、標題化合物
（２．９０ｇ）を与えた。 δ（ＣＤＣｌ3）：０．９２（３Ｈ，ｔ），１．１６
（３Ｈ，ｔ），１．９８（４Ｈ，ｍ），４．１７（２
Ｈ，ｔ），４．２２（２Ｈ，ｔ），４．５８（２Ｈ，
ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ），
７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２９（５Ｈ，ｍ），７．４
４（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｄ），１０．９６
（１Ｈ，ｓ）。製造例２７ ３−メチル−６−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−１
Ｈ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−４−オン 塩化２−ｎ−プロポキシベンゾイル（１２．２ｇ，６１
ミリモル）を、５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−
１Ｈ−ピラゾール（J.Med.Chem. 1996,39,1639）（５．
０ｇ，４１ミリモル）のピリジン（２０ｍｌ）中氷冷懸
濁液に徐々に加え、その反応を室温で１時間撹拌した。
水（３ｍｌ）を加え、その混合物を減圧下で濃縮し、そ
の残留物を水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）と
に分配した。相を分離し、有機層を乾燥させ（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、減圧下で蒸発させ、そしてトルエンと一緒に共
沸させて黄色固体を生じた。この中間体アミドおよびエ
タノール（３００ｍｌ）中の水酸化ナトリウム溶液（４
００ｍｌ，１Ｎ，４００ミリモル）の混合物に３０％過
酸化ナトリウム溶液（３２ｍｌ）を徐々に加え、その反
応を還流下で１８時間加熱した。冷却した反応混合物を
減圧下で濃縮し、残留する水溶液を、塩酸を用いてｐＨ
６まで酸性にし、そして得られた沈澱を濾過し、水およ
びエーテルで洗浄し、吸引乾燥させた。このベージュ色
固体を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
って、酢酸エチル：ヘキサンの溶離勾配（２０：８０〜
５０：５０）を用いて精製し、メタノールから再結晶さ
せて、標題化合物（２．０ｇ）を与えた。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．１８（３Ｈ，ｔ），２．０２
（２Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｓ），４．２０（２
Ｈ，ｔ），７．０６（１Ｈ，ｄ），７．２６（１Ｈ，
ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｄ），
１０．０６（１Ｈ，ｓ），１１．０８（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ２８５（Ｍ＋１）+ 製造例２８ ３−メチル−６−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−１
−（ピリジン−２−イル）メチル−１，５−ジヒドロ−
４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン および 製造例２９ ３−メチル−６−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−２
−（ピリジン−２−イル）メチル−２，５−ジヒドロ−
４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 水素化ナトリウム（７８ｍｇ，６０％，２．６ミリモ
ル）を、製造例２７の標題化合物（２０５ｍｇ，０．７
ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中氷冷溶
液に加え、その混合物を３０分間撹拌した。テトラヒド
ロフラン（５ｍｌ）中の２−クロロメチルピリジン
（２．２ミリモルの塩酸塩５７６ｍｇから製造された）
を加え、その反応を５０℃で４８時間および室温で更に
７２時間撹拌した。メタノール（２ｍｌ）を加え、その
反応混合物を減圧下で蒸発させた。その残留物を、シリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサ
ン：イソプロパノール：０．８８アンモニアの溶離勾配
（９０：１０：０．７５〜８０：２０：１．５）を用い
て精製し、酢酸エチル：ヘキサン（８０：２０〜１０
０：０）を用いて繰返して、製造例２８の標題化合物
（８５ｍｇ）を与えた。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．２０（３Ｈ，ｔ），２．０２
（２Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ），４．２０（２
Ｈ，ｔ），５．７０（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．２０
（４Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｍ），７．６０（１
Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｄ），８．６０（１Ｈ，
ｓ），１１．１０（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋１）+ 続いて、製造例２９の標題化合物（２１０ｍｇ）を与え
た。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．１４（３Ｈ，ｔ），１．９８
（２Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，ｓ），４．１６（２
Ｈ，ｔ），５．５０（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．２０
（４Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．６０（１
Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｄ），８．５８（１Ｈ，
ｄ），１０．８５（１Ｈ，ｄ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋１）+ 製造例３０ ３−メチル−６−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−２
−（ピリミジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 製造例２９で記載されたのと同様の手順を用いるが、ク
ロマトグラフィー溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン：
エタノール（５０：５０：０〜９５：０：５）を用い
て、製造例２７の標題化合物および２−ブロモピリミジ
ンから固体（３９％）として得られた。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．１８（３Ｈ，ｔ），２．００
（２Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），４．１８（２
Ｈ，ｔ），７．０２（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，
ｍ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｍ），
８．６２（１Ｈ，ｄ），８．８５（２Ｈ，ｄ），１０．
９１（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ３６３（Ｍ＋１）+ 製造例３１ ３−ヒドロキシメチル−６−（２−ｎ−プロポキシフェ
ニル）−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 製造例２６の標題化合物（１．１９ｇ，２．７５ミリモ
ル）および１０％木炭上パラジウム（１．０ｇ）の工業
用メチル化酒精（ＩＭＳ；４０ｍｌ）中混合物を、５０
ｐｓｉおよび５０℃で７２時間水素化した。その反応混
合物を濾過し、そのフィルターパッドをＩＭＳで充分に
洗浄し、合わせた濾液を減圧下で蒸発させた。その残留
物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによっ
て、酢酸エチル：ヘキサン（０：１００〜１００：０）
を用いて精製して、標題化合物を白色固体（６１５ｍ
ｇ）として与えた。 δ（ＣＤＣｌ3）：０．９４（３Ｈ，ｔ），１．１６
（３Ｈ，ｔ），１．９８（４Ｈ，ｍ），４．１６（４
Ｈ，ｍ），４．９４（２Ｈ，ｄ），５．６２（１Ｈ，
ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｍ），
７．４５（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｄ），１１．
１４（１Ｈ，ｓ）。製造例３２ ４−オキソ−６−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−１
−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド Ｎ−メチルモルホリンオキシド（３９０ｍｇ，３．３３
ミリモル）に続いて過ルテニウム酸テトラプロピルアン
モニウム（３０ｍｇ；０．０９ミリモル）を、製造例３
１の標題化合物（５６９ｍｇ，１．６６ミリモル）およ
び４Åモレキュラーシーブ（７５０ｍｇ）のアセトニト
リル（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ｍｌ）中
混合物に加え、その反応を室温で１８時間撹拌した。そ
の反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（５０ｍｌ）
で希釈し、０．５Ｎ塩酸（２０ｍｌ）に続いてブライン
（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧
下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーによって、酢酸エチルを溶離剤とし
て用いて精製して、標題化合物を白色結晶性固体（３６
７ｍｇ）として与えた。 δ（ＣＤＣｌ3）：０．９８（３Ｈ，ｔ），１．２０
（３Ｈ，ｔ），２．００（４Ｈ，ｍ），４．２２（２
Ｈ，ｔ），４．７０（２Ｈ，ｔ），７．０６（１Ｈ，
ｄ），７．１８（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｍ），
８．６２（１Ｈ，ｄ），１０．４８（１Ｈ，ｓ），１
１．３０（１Ｈ，ｓ）。製造例３３ ３−［ヒドロキシ−（ピリジン−２−イル）メチル］−
６−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−１−ｎ−プロピ
ル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−４−オン ｎ−ブチルリチウム（２．５ｍｌ，ヘキサン中１．６
Ｍ，４ミリモル）を、２−ブロモピリジン（６３２ｍ
ｇ，４ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中
冷却（−７８℃）溶液に滴加し、その混合物を１０分間
撹拌した。製造例３２の標題化合物（３４０ｍｇ，１ミ
リモル）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液を加
え、その反応を３０分間撹拌した。２Ｎ塩酸（４ｍｌ）
を加え、その混合物を室温まで暖め、２Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液で塩基性にし、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で
抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍｌ）
で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させ
た。その残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーによって、ヘキサン：酢酸エチル（１００：０〜
０：１００）を用いて精製して、標題化合物を油状物
（２４６ｍｇ）として与えた。 δ（ＣＤＣｌ3）：０．９３（３Ｈ，ｔ），１．１４
（３Ｈ，ｔ），１．２１（１Ｈ，ｄ），１．９８（４
Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，
ｍ），４．４９（１Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｄ），
６．９７−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，
ｍ），７．６４（２Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｓ），
８．５９（１Ｈ，ｍ），１１．１５（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋１）+ 製造例３４ ３−［ヒドロキシ−（ピリミジン−２−イル）メチル］
−６−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−１−ｎ−プロ
ピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−４−オン ｎ−ブチルリチウム（６．６ｍｌ，ヘキサン中２．５
Ｍ，１６．５ミリモル）を、トリ−ｎ−ブチルスタンニ
ル−２−ピリミジン（Tetrahedron, 1994,50,275）
（６．０６ｇ，１６．４ミリモル）のテトラヒドロフラ
ン（５０ｍｌ）中冷却（−７８℃）溶液に、−６８℃未
満の内部温度を維持するように滴加し、その混合物を１
５分間撹拌した。製造例３２の標題化合物（１．８６
ｇ，５．４７ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｍ
ｌ）中溶液を２０分間にわたって滴加し、その反応を更
に３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（５０
ｍｌ）を加え、その混合物を室温まで暖め、酢酸エチル
（１００ｍｌ）で希釈した。層を分離し、有機層をブラ
イン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、
減圧下で蒸発させた。その残留物を、シリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン：メ
タノールの溶離勾配（１００：０〜９５：５）を用いて
精製し、エーテルで研和して、標題化合物を結晶性固体
（４５０ｍｇ）として与えた。 δ（ＣＤＣｌ3）：０．９２（３Ｈ，ｔ），１．１４
（３Ｈ，ｔ），１．９８（４Ｈ，ｍ），４．１６（２
Ｈ，ｔ），４．２８（１Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，
ｍ），６．２１（１Ｈ，ｄ），７．００（１Ｈ，ｄ），
７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３
２（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｍ），８．６０（１
Ｈ，ｄ），８．７０（１Ｈ，ｓ），１１．１４（１Ｈ，
ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋１）+ 製造例３５ Ｏ−［［４−オキソ−６−（２−ｎ−プロポキシフェニ
ル）−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］（２−ピ
リジニル）メチル］１Ｈ−イミダゾール−１−カルボチ
オエート 製造例３３の標題化合物（２１０ｍｇ，０．５ミリモ
ル）およびチオカルボニルジイミダゾール（５３４ｍ
ｇ，３ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中混合
物を室温で５日間撹拌した。その反応混合物を、シリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサ
ン：酢酸エチルの溶離勾配（１００：０〜０：１００）
を用いて精製して、標題化合物（１８０ｍｇ）を与え
た。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．００（３Ｈ，ｔ），１．１６
（３Ｈ，ｔ），１．９５−２．１６（４Ｈ，ｍ），４．
１８（２Ｈ，ｔ），４．６０（２Ｈ，ｍ），７．０７
（４Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｍ），７．７７（１
Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，
ｄ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．５２−８．６８（３
Ｈ，ｍ），１０．９８（１Ｈ，ｓ）。製造例３６ Ｏ−［［４−オキソ−６−（２−ｎ−プロポキシフェニ
ル）−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］（２−ピ
リミジニル）メチル］１Ｈ−イミダゾール−１−カルボ
チオエート 製造例３４の標題化合物（４２０ｍｇ，１．０ミリモ
ル）およびチオカルボニルジイミダゾール（８９０ｍ
ｇ，５．０ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中
混合物を室温で２４時間撹拌した。その反応混合物を水
（２０ｍｌ）中に注ぎ、層を分離し、水性相をジクロロ
メタン（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出
物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。そ
の残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
によって、ヘキサン：酢酸エチルの溶離勾配（１００：
０〜０：１００）を用いて精製して、標題化合物を黄色
油状物（４６９ｍｇ）として与えた。 δ（ＣＤＣｌ3）：０．８４（３Ｈ，ｔ），１．１２
（３Ｈ，ｔ），１．９７（４Ｈ，ｍ），４．１１（２
Ｈ，ｔ），４．３８（２Ｈ，ｔ），６．９９−７．１０
（４Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．４２（１
Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，
ｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ），８．７２（２Ｈ，ｍ），
１０．９９（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ５３１（Ｍ＋１）+ 製造例３７ ６−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−１−ｎ−プロピ
ル−３−（ピリジン−２−イル）メチル−１，５−ジヒ
ドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
オン 製造例３５の標題化合物（１８０ｍｇ，０．３４ミリモ
ル）のトルエン（１０ｍｌ）中溶液を、水素化トリ−ｎ
−ブチルスズ（２９１ｍｇ，１ミリモル）のトルエン
（１０ｍｌ）中溶液に、還流下で３０分間にわたって滴
加し、その反応を還流下で更に３時間加熱した。冷却し
た反応混合物を、直接的に、シリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィーによって、ヘキサン：酢酸エチルの溶離
勾配（１００：０〜０：１００）を用いて精製して、標
題化合物を黄色ガム（３２ｍｇ）として与えた。 δ（ＣＤＣｌ3）：０．８４（３Ｈ，ｔ），１．１４
（３Ｈ，ｔ），１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９８（２
Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｔ），４．２５（２Ｈ，
ｔ），４．６３（２Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ），
７．１０（２Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５
７（１Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｄ），８．６０（１
Ｈ，ｄ），１０．９８（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ４０４（Ｍ＋１）+ 製造例３８ ６−（２−ｎ−プロポキシフェニル）−１−ｎ−プロピ
ル−３−（ピリミジン−２−イル）メチル−１，５−ジ
ヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−オン クロマトグラフィー溶離剤としてジクロロメタン：メタ
ノールの溶離勾配（１００：０〜９６：４）を用いたこ
とを除いて、製造例３７で記載されたのと同様の手順を
用いて、製造例３６の標題化合物から得られた（３２
％）。 δ（ＣＤＣｌ3）：０．８１（３Ｈ，ｔ），１．１２
（３Ｈ，ｔ），１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９４（２
Ｈ，ｍ），４．１２（４Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，
ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．０６（１Ｈ，ｍ），
７．１３（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），８．５
９（１Ｈ，ｄ），８．６２（２Ｈ，ｍ），１０．８５
（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋１）+ 製造例３９ ２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシメチル）ピ
ペラジン−１−イルスルホニル］安息香酸 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（３．４０ｍ
ｌ，２８．０ミリモル）を、２−エトキシ−５−クロロ
スルホニル安息香酸（ＥＰ８１２８４５Ａ１）（３．６
７ｇ，１４．０ミリモル）のエタノール（２５ｍｌ）中
溶液に加え、その反応混合物を室温で７２時間撹拌し
た。その反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水中に
懸濁させ、ｐＨ６まで酸性にし、ジクロロメタン（３×
５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ
（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残留する褐色油
状物を、逆相ポリスチレン樹脂上のカラムクロマトグラ
フィーによって、水：アセトニトリルの溶離勾配（１０
０：０〜８０：２０）を用いて精製後、アセトニトリル
で研和して、標題化合物を白色固体（１．１０ｇ）とし
て与えた。 δ（ＤＭＳＯｄ6）：１．３７（３Ｈ，ｔ），２．３８
（２Ｈ，ｔ），２．４８（４Ｈ，ｍ），２．８４（４
Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｔ），４．２０（２Ｈ，
ｑ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ），
７．８８（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ３５９（Ｍ＋１）+ 製造例４０ ２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル
スルホニル）安息香酸クロリド塩酸塩 塩化オキサリル（１１．７ｍｌ，１３４ミリモル）を、
２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル
スルホニル）安息香酸（ＥＰ８１２８４５Ａ１）（２
０．０ｇ，６０．９ミリモル）およびジメチルホルムア
ミド（２滴）のジクロロメタン（２００ｍｌ）中氷冷懸
濁液に１５分間にわたって滴加し、その反応混合物を室
温で１８時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、
残留物をエーテルで、続いて酢酸エチルで研和し、４０
℃で１６時間乾燥させて、標題化合物（１９．６ｇ）を
与えた。 δ（ＤＭＳＯｄ6）：１．３５（３Ｈ，ｔ），２．７０
（５Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），３．４１（２
Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，
ｑ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），
７．９４（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｓ）。製造例４１ ２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジン−１−イルスルホニル］安息香酸クロリド塩酸
塩 塩化オキサリル（３４０ｍｌ，２．７９ミリモル）を、
製造例３９の標題化合物（５００ｍｇ，１．４０ミリモ
ル）およびジメチルホルムアミド（２滴）のジクロロメ
タン（５ｍｌ）中氷冷懸濁液に滴加し、その反応を室温
で３時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、
トルエンと一緒に共沸させて、標題化合物を白色泡状物
（５００ｍｇ）として与えた。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ３７３（Ｍ−Ｃｌ＋ＯＭｅ）+ 製造例４２ ３−ベンジル−５−［５−（４−メチルピペラジン−１
−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−
１−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニト
リル 製造例４０の標題化合物（１．１４ｇ，３．３２ミリモ
ル）を、製造例９の標題化合物（３６０ｍｇ，１．５０
ミリモル）のピリジン（５ｍｌ）中懸濁液に加え、その
反応を７０℃で２０時間撹拌した。冷却した反応混合物
を減圧下で濃縮し、トルエンと一緒に共沸させ、残留す
る油状物をジクロロメタン（１０ｍｌ）と重炭酸ナトリ
ウム溶液（２０ｍｌ）とに分配した。相を分離し、水性
層をジクロロメタン（２×１５ｍｌ）で抽出し、合わせ
た有機溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発さ
せた。その粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマト
グラフィーによって、酢酸エチル：メタノールの溶離勾
配（１００：０〜９０：１０）を用いて精製して、標題
化合物をオフホワイト固体（４６０ｍｇ）として与え
た。 δ（ＣＤＣｌ3）：０．９４（３Ｈ，ｔ），１．６２
（３Ｈ，ｔ），１．９０（２Ｈ，ｍ），２．２５（３
Ｈ，ｓ），２．４６（４Ｈ，ｍ），３．０５（４Ｈ，
ｍ），３．９８（２Ｈ，ｔ），４．０４（２Ｈ，ｓ），
４．４０（２Ｈ，ｑ），７．１７（１Ｈ，ｄ），７．２
０−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ），
８．５９（１Ｈ，ｓ），９．５９（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ５５１（Ｍ＋１）+ 製造例４３ ３−ベンジル−５−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピペラジン−１−イルスルホニル］−（２−ｎ−プ
ロポキシ）フェニル｝−１−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−カルボキサミド 製造例１７の標題化合物（３６１ｍｇ，１．４０ミリモ
ル）および製造例４１の標題化合物（５２７ｍｇ，１．
４０ミリモル）のピリジン（５ｍｌ）中混合物を７０℃
で２０時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で濃
縮し、トルエンと一緒に共沸させ、残留する油状物をジ
クロロメタン（１０ｍｌ）と重炭酸ナトリウム溶液（２
０ｍｌ）とに分配した。相を分離し、水性層をジクロロ
メタン（２×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を
乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。その粗
生成物をエーテルで研和して、標題化合物を淡褐色固体
（４７７ｍｇ）として与えた。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ５９９（Ｍ＋１）+ 製造例４４ ５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１
−イルスルホニル）フェニル］−１−エチル−３−フェ
ニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド 製造例２４の標題化合物（２３０ｍｇ，１．０ミリモ
ル）を、ピリジン（６ｍｌ）中の製造例４０の標題化合
物（３８３ｍｇ，１．０ミリモル）に加え、その反応を
６０℃で１８時間撹拌した。冷却した反応混合物を減圧
下で濃縮し、トルエンと一緒に共沸させた。残留する黄
色泡状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
によって、ジクロロメタン：メタノールの溶離勾配（９
５：５〜９２：８）を用いて精製して、標題化合物（１
８０ｍｇ）を与えた。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．５２（３Ｈ，ｔ），１．６４
（３Ｈ，ｔ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．４３（４
Ｈ，ｍ），３．０２（４Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，
ｑ），４．４２（２Ｈ，ｑ），５．１７（１Ｈ，ｓ），
５．４３（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ），７．４
２（３Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｍ），７．８７（１
Ｈ，ｄ），８．６１（１Ｈ，ｓ），１０．７２（１Ｈ，
ｓ）。製造例４５ ３−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−［２−エトキ
シ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニ
ル）−フェニル］−１−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−カルボキサミド 製造例４３の手順を用いて、製造例１９および４０の標
題化合物から、結晶性固体（４７％）として得られた。 δ（ＣＤＣｌ3）：０．８６（３Ｈ，ｔ），１．５７
（３Ｈ，ｔ），１．８１（２Ｈ，ｍ），２．２４（３
Ｈ，ｓ），２．４４（４Ｈ，ｍ），３．０５（４Ｈ，
ｍ），４．０１（２Ｈ，ｔ），４．４４（２Ｈ，ｑ），
４．５９（２Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），７．０
８（１Ｈ，ｄ），７．３６（５Ｈ，ｍ），７．８２（１
Ｈ，ｄ），８．６３（１Ｈ，ｓ），１１．３２（１Ｈ，
ｓ）。製造例４６ ５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１
−イルスルホニル）フェニル］−３−メチル−１−ｎ−
プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド 製造例４４で記載の手順を用いて、製造例４０の標題化
合物および５−アミノ−３−メチル−１−ｎ−プロピル
−３−ピラゾールカルボキサミド（ＷＯ９３０７１４９
Ａ１）から褐色泡状物として得られた。 δ（ＣＤＣｌ3）：０．９３（３Ｈ，ｔ），１．６２
（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），２．２６（３
Ｈ，ｓ），２．４５（４Ｈ，ｍ），３．０７（４Ｈ，
ｍ），４．００（２Ｈ，ｔ），４．４１（２Ｈ，ｑ），
７．１５（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄ），８．６
１（１Ｈ，ｓ），１０．４４（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ４９３（Ｍ＋１）+ 製造例４７ ピリジン−２−アミノ−５−スルホン酸 ２−アミノピリジン（８０ｇ，０．８５モル）を、発煙
硫酸（３２０ｇ）に３０分間にわたって少量ずつ加え、
得られた溶液を１４０℃で４時間加熱した。冷却しなが
ら、反応を氷（２００ｇ）上に注ぎ、その混合物を氷／
塩浴中で更に２時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過
し、固体を氷水（２００ｍｌ）および冷ＩＭＳ（２００
ｍｌ）で洗浄し、吸引乾燥させて、標題化合物を固体
（１１１．３ｇ）として与えた。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ１７５（Ｍ＋１）+ 製造例４８ ピリジン−２−アミノ−３−ブロモ−５−スルホン酸 臭素（９９ｇ，０．６２モル）を、製造例４７の標題化
合物（１０８ｇ，０．６２モル）の水（６００ｍｌ）中
熱溶液に、一定の還流を維持するように１時間にわたっ
て滴加した。添加を完了したら、その反応を冷却し、得
られた混合物を濾過した。固体を水で洗浄し、吸引乾燥
させて、標題化合物（５３．４ｇ）を与えた。 δ（ＤＭＳＯｄ6）：８．０８（１Ｈ，ｓ），８．１４
（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ２５３（Ｍ）+ 製造例４９ ピリジン−３−ブロモ−２−クロロ−５−スルホニルク
ロリド 亜硝酸ナトリウム（７．６ｇ，１１０ミリモル）の水
（３０ｍｌ）中溶液を、製造例４８の標題化合物（２
５．３ｇ，１００ミリモル）の塩酸水溶液（１１５ｍ
ｌ，２０％）中氷冷溶液に、６℃未満の温度を維持する
ように滴加した。その反応を０℃で３０分間および室温
で更に１時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で蒸発
させ、その残留物を真空下において７０℃で７２時間乾
燥させた。この固体、五塩化リン（３０ｇ，１４４ミリ
モル）およびオキシ塩化リン（１ｍｌ）の混合物を１２
５℃で３時間加熱した後、冷却した。その反応混合物を
氷（１００ｇ）上に注ぎ、得られた固体を濾過し、水で
洗浄した。その生成物をジクロロメタン中に溶解させ、
乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させ
て、標題化合物を黄色固体（２６．６ｇ）として与え
た。 δ（ＣＤＣｌ3）：８．４６（１Ｈ，ｓ），８．９２
（１Ｈ，ｓ）。製造例５０ ピリジン−３−ブロモ−５−（４−エチルピペラジン−
１−イルスルホニル）−２−クロリド １−エチルピペラジン（１１．３ｍｌ，８９ミリモル）
およびトリエチルアミン（１２．５ｍｌ，８９ミリモ
ル）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中溶液を、製造例
４９の標題化合物（２３ｇ，７９ミリモル）のジクロロ
メタン（１５０ｍｌ）中氷冷溶液に滴加し、その反応を
０℃で１時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮
し、残留する褐色油状物を、シリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィーによってジクロロメタン：メタノールの
溶離勾配（９９：１〜９７：３）を用いて精製して、標
題化合物を橙色固体（１４．５ｇ）として与えた。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．０５（３Ｈ，ｔ），２．４２
（２Ｈ，ｑ），２．５５（４Ｈ，ｍ），３．１２（４
Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，
ｓ）。製造例５１ ３−ブロモ−２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジ
ン−１−イルスルホニル）ピリジン 製造例５０の標題化合物（６．６０ｇ，１７．９ミリモ
ル）およびナトリウムエトキシド（６．０９ｇ，８９．
５５ミリモル）のエタノール（１００ｍｌ）中混合物を
還流下で１８時間加熱した後、冷却した。その反応混合
物を減圧下で濃縮し、残留物を水（１００ｍｌ）と酢酸
エチル（１００ｍｌ）とに分配し、層を分離した。水性
相を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた
有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させ
て、標題化合物を褐色固体（６．４１ｇ）として与え
た。 元素分析実測値：Ｃ，４１．２７；Ｈ，５．３３；Ｎ，
１１．１１。 Ｃ13Ｈ20ＢｒＮ3Ｏ3Ｓの計算値：Ｃ，４１．３５；Ｈ，
５．２８；Ｎ，１０．９９％。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．０６（３Ｈ，ｔ），１．４８
（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｑ），２．５６（４
Ｈ，ｍ），３．０９（４Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，
ｑ），８．１０（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋２）+ 製造例５２ ピリジン−２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン
−１−イルスルホニル）−３−カルボン酸エチルエステ
ル 製造例５１の標題化合物（６．４０ｇ，１６．９２ミリ
モル）、トリエチルアミン（１２ｍｌ）、およびエタノ
ール（６０ｍｌ）中のパラジウム（０）トリス（トリフ
ェニルホスフィン）の混合物を、一酸化炭素雰囲気下に
おいて１００℃および２００ｐｓｉで１８時間加熱した
後、冷却した。その反応混合物を減圧下で蒸発させ、そ
の残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
によってジクロロメタン：メタノールの溶離勾配（１０
０：０〜９７：３）を用いて精製して、標題化合物を橙
色油状物（６．２ｇ）として与えた。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．０２（３Ｈ，ｔ），１．３９
（３Ｈ，ｔ），１．４５（３Ｈ，ｔ），２．４０（２
Ｈ，ｑ），２．５４（４Ｈ，ｍ），３．０８（４Ｈ，
ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ），４．５５（２Ｈ，ｑ），
８．３７（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ３７２（Ｍ＋１）+ 製造例５３ ピリジン−２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン
−１−イルスルホニル）−３−カルボン酸 製造例５２の標題化合物（４．９６ｇ，１３．３５ミリ
モル）および水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ，２
Ｎ）のエタノール（２５ｍｌ）中混合物を室温で２時間
撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮して半分の容
量にし、エーテルで洗浄し、４Ｎ塩酸を用いてｐＨ５ま
で酸性にした。その水溶液をジクロロメタン（３×３０
ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄褐色固
体（４．０２ｇ）として与えた。 δ（ＤＭＳＯｄ6）：１．１８（３Ｈ，ｔ），１．３７
（３Ｈ，ｔ），３．０８（２Ｈ，ｑ），３．１７−３．
３５（８Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｑ），８．３０
（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ）。製造例５４ ピリジン−２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン
−１−イルスルホニル）−３−カルボン酸クロリド塩酸
酸 塩化オキサリル（０．７７ｍｌ，８．８５ミリモル）
を、製造例５３の標題化合物（１．５２ｇ，４．４２ミ
リモル）およびジメチルホルムアミド（２滴）のジクロ
ロメタン（３０ｍｌ）中氷冷溶液に滴加し、その反応を
室温で１８時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮
し、残留物を酢酸エチルで研和した。得られた固体を濾
過し、エーテルで洗浄し、吸引乾燥させて、標題化合物
（１．６８ｇ）を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，４１．５１；Ｈ，５．２７；Ｎ，
１０．３２。 Ｃ14Ｈ21Ｎ3Ｏ4Ｓ；０．１０ＣＨ2Ｃｌ2の計算値：Ｃ，
４１．７３；Ｈ，５．０２；Ｎ，１０．３６％。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．４６（６Ｈ，ｍ），２．９５
（２Ｈ，ｑ），３．１１（２Ｈ，ｍ），３．４８（２
Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，
ｍ），４．６０（２Ｈ，ｑ），８．５８（１Ｈ，ｓ），
８．６６（１Ｈ，ｓ），１３．１６（１Ｈ，ｓ）。製造例５５ ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１
−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１−エチル
−３−（ピラジン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−４
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 製造例２２の標題化合物（１７４ｍｇ，０．７５ミリモ
ル）を、製造例５４の標題化合物（３００ｍｇ，０．７
５ミリモル）のピリジン（６ｍｌ）の懸濁液に加え、そ
の反応を６０℃で１８時間撹拌した。冷却した反応混合
物を減圧下で濃縮し、トルエンと一緒に共沸させた。残
留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによっ
てメタノール：酢酸エチル：ジクロロメタンの溶離勾配
（５：９５：０〜１０：９０：０〜１０：０：９０）を
用いて精製して、標題化合物（１７０ｍｇ）を与えた。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．０４（３Ｈ，ｔ），１．６０
（６Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｑ），２．５７（４
Ｈ，ｍ），３．１４（４Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，
ｑ），４．８０（２Ｈ，ｑ），５．６０（１Ｈ，ｓ），
８．４５（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），８．７
２（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ），９．５７（１
Ｈ，ｓ），１０．５７（１Ｈ，ｓ），１１．４８（１
Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ５５８（Ｍ＋１）+ 製造例５６ ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１
−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１−ｎ−プ
ロピル−３−（ピラジン−２−イル）−１，５−ジヒド
ロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オ
ン 製造例５５に記載の手順を用いて、製造例２３および５
４の標題化合物から得られた（３４％）。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．００（６Ｈ，ｍ），１．６０
（３Ｈ，ｔ），２．０２（２Ｈ，ｍ），２．４１（２
Ｈ，ｑ），２．５５（４Ｈ，ｍ），３．１０（４Ｈ，
ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ），４．８０（２Ｈ，ｑ），
５．６０（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），８．６
０（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ），８．８３（１
Ｈ，ｓ），９．５５（１Ｈ，ｓ），１０．５６（１Ｈ，
ｓ），１１．４５（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ５７２（Ｍ＋１）+ 製造例５７ ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１
−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１−エチル
−３−フェニル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 製造例２４の標題化合物（２００ｍｇ，０．９ミリモ
ル）を、製造例５４の標題化合物（３４６ｍｇ，０．９
ミリモル）のピリジン（６ｍｌ）の懸濁液に加え、その
反応を６０℃で７２時間撹拌した。冷却した反応混合物
を減圧下で濃縮し、トルエンと一緒に共沸させ、その残
留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）とに分
配した。相を分離し、有機層を乾燥させ（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル：メタノ
ールの溶離勾配（９８：２〜９０：１０）を用いて精製
して、標題化合物（７０ｍｇ）を与えた。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．０１（３Ｈ，ｔ），１．５６
（６Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５５（４
Ｈ，ｍ），３．１３（４Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，
ｑ），４．７５（２Ｈ，ｑ），７．３８（１Ｈ，ｍ），
７．４３（２Ｈ，ｍ），８．３９（２Ｈ，ｄ），８．６
６（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ），１０．７８
（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ５５６（Ｍ＋１）+ 製造例５８ ３−［（ベンジルオキシ）メチル］−５−［２−エトキ
シ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニ
ル）ピリジン−３−イル］−１−エチル−１，５−ジヒ
ドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
オン 製造例５４の標題化合物（４．１４ｇ，１０ミリモル）
のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液を、製造例１８の
標題化合物（２．７４ｇ，１０ミリモル）およびトリエ
チルアミン（２．０２ｇ，２０ミリモル）のジクロロメ
タン（５０ｍｌ）の氷冷溶液に滴加し、その反応を室温
で１６時間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮
し、その残留物をエーテル（５０ｍｌ）と１Ｎクエン酸
溶液（２０ｍｌ）とに分配し、相を分離した。有機層を
１Ｎクエン酸（２×２０ｍｌ）で抽出し、その水溶液を
ジクロロメタン（３×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた
ジクロロメタン抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧
下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィーによってジクロロメタン：メタノールの溶
離勾配（１００：０〜９５：５）を用いて精製した後、
酢酸エチル：メタノール（１００：０〜８５：１５）を
用いて繰返して、標題化合物を透明ガム（９４４ｍｇ）
として与えた。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．００（３Ｈ，ｔ），１．４６
（３Ｈ，ｔ），１．５８（３Ｈ，ｔ），２．３９（２
Ｈ，ｑ），２．５０（４Ｈ，ｍ），３．０４（４Ｈ，
ｍ），４．１０（２Ｈ，ｑ），４．５３（２Ｈ，ｓ），
４．７０（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｑ），５．２
２（１Ｈ，ｓ），７．２９（５Ｈ，ｍ），７．７９（１
Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，
ｓ），１１．０４（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ６００（Ｍ＋１）+ 製造例５９ ６−｛２−エトキシ−５−［（４−メチルピペラジン−
１−イルスルホニル］フェニル｝−３−（ヒドロキシメ
チル）−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン １０％木炭上パラジウム（１．７ｇ）を、実施例９の標
題化合物（１．２０ｇ，２．０７ミリモル）のメタノー
ル（５０ｍｌ）中氷冷懸濁液に少量ずつ加えた後、ギ酸
（５ｍｌ）を滴加した。その混合物を窒素雰囲気下の還
流下で６時間加熱した後、冷却した。酢酸パラジウム
（２００ｍｇ，０．８９ミリモル）、トリフェニルホス
フィン（４６０ｍｇ，１．７ミリモル）およびギ酸（５
ｍｌ）を加え、その混合物を還流下で更に８時間加熱し
た。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮
し、残留物をジクロロメタン（４０ｍｌ）と飽和重炭酸
ナトリウム溶液（１５ｍｌ）とに分配した。相を分離
し、有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発さ
せ、その残留物をエーテルで研和して、標題化合物（２
４０ｍｇ）を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，５３．６６；Ｈ，６．１６；Ｎ，
１６．７９。 Ｃ22Ｈ30Ｎ6Ｏ5Ｓの計算値：Ｃ，５３．８６；Ｈ，６．
１７；Ｎ，１７．１３％。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．００（３Ｈ，ｔ），１．６５
（３Ｈ，ｔ），２．００（２Ｈ，ｍ），２．２５（３
Ｈ，ｓ），２．４８（４Ｈ，ｍ），３．１０（４Ｈ，
ｍ），４．２０（２Ｈ，ｔ），４．４０（２Ｈ，ｑ），
５．００（２Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｓ），７．１
８（１Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｄ），８．９９（１
Ｈ，ｓ），１０．８２（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ４９１（Ｍ＋１）+ 製造例６０ ６−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１
−イルスルホニル）フェニル］−４−オキソ−１−ｎ−
プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド 過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（５ｍｇ，
０．０１４ミリモル）を、製造例５９の標題化合物（１
３０ｍｇ，０．２６ミリモル）、４Åモレキュラーシー
ブ（１５０ｍｇ）およびＮ−メチルモルホリンＮ−オキ
シド（５０ｍｇ，０．４ミリモル）のジクロロメタン
（５ｍｌ）およびアセトニトリル（２ｍｌ）中懸濁液に
加え、その反応を窒素雰囲気下において室温で２時間撹
拌した。その反応混合物を、直接的に、シリカゲル上の
カラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メ
タノールの溶離勾配（９９：１〜９４：６）を用いて精
製して、標題化合物（７０ｍｇ）を与えた。 δ（ＣＤＣｌ3）：０．９９（３Ｈ，ｔ），１．６６
（３Ｈ，ｔ），２．００（２Ｈ，ｍ），２．２５（３
Ｈ，ｓ），２．４８（４Ｈ，ｍ），３．１０（４Ｈ，
ｍ），４．４０（２Ｈ，ｑ），４．７３（２Ｈ，ｔ），
７．１８（１Ｈ，ｄ），７．８８（１Ｈ，ｄ），８．９
８（１Ｈ，ｓ），１０．４６（１Ｈ，ｓ），１０．９８
（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ４８９（Ｍ＋１）+ 製造例６１ ６−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１
−イルスルホニル）フェ ニル］−４−オキソ−１−ｎ−
プロピル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−３−カルボアルデヒド Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（４１０ｍｇ，３．１
６ミリモル）を、製造例５３の標題化合物（４００ｍ
ｇ，１．０５ミリモル）および５−アミノ−１−シクロ
ペンチル−３−エチル−４−ピラゾールカルボキサミド
（ＷＯ９６２８４４８）（２１０ｍｇ，０．９５ミリモ
ル）および２−クロロ−１−メチルピリジニウムクロリ
ド（４０３ｍｇ，１．５８ミリモル）のジクロロメタン
（５ｍｌ）中懸濁液に加え、その反応を室温で７２時間
撹拌した。その反応混合物をジクロロメタン（３０ｍ
ｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム
（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で逐次的に洗
浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。
残留する油状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーによってジクロロメタン：メタノール；０．８８
アンモニアの溶離勾配（９０：１０：０〜９０：１０：
１）を用いて精製し、ジクロロメタン：メタノール；
０．８８アンモニア（１００：０：１〜９４：４：１）
を用いて繰返して、標題化合物（２６３ｍｇ）を与え
た。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．０４（３Ｈ，ｔ），１．３３
（３Ｈ，ｔ），１．５８（３Ｈ，ｔ），１．６５（２
Ｈ，ｍ），１．９４（２Ｈ，ｍ），２．１０（４Ｈ，
ｍ），２．４１（２Ｈ，ｑ），２．５４（４Ｈ，ｍ），
２．８１（２Ｈ，ｑ），３．１０（４Ｈ，ｍ），４．５
２（１Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｑ），５．５８（２
Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，
ｓ），１０．４５（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ５４８（Ｍ＋１）+ 式ＩＡおよびＩＢの化合物の合成 実施例１ ６−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニ
ル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−ｎ−プロピ
ル−３−（ピリジン−２−イル）メチル−１，５−ジヒ
ドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−
オン 製造例３７の標題化合物（３２ｍｇ，０．０８ミリモ
ル）、クロロスルホン酸（１４０ｍｇ，１．２ミリモ
ル）および塩化チオニル（４８ｍｇ，０．４０ミリモ
ル）のジクロロメタン（０．５ｍｌ）中混合物を室温で
１８時間撹拌した。氷（２ｇ）を加えた後、Ｎ−エチル
ピペラジン（５７０ｍｇ，５ミリモル）のジクロロメタ
ン（２０ｍｌ）中溶液を加え、その反応を更に１時間撹
拌した。その混合物を水（２０ｍｌ）中に注ぎ、層を分
離し、水性相をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出
した。合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減
圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタノール
の溶離勾配（１００：０〜９５：５）を用いて精製し
て、標題化合物（４２ｍｇ）を与えた。 δ（ＣＤＣｌ3）：０．８４（３Ｈ，ｔ），０．９８
（３Ｈ，ｔ），１．１６（３Ｈ，ｔ），１．８３（２
Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，
ｑ），２．４８（４Ｈ，ｍ），３．０２（４Ｈ，ｍ），
４．２０（２Ｈ，ｔ），４．２６（２Ｈ，ｔ），４．６
３（２Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．３８（１
Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，
ｄ），８．４５（１Ｈ，ｄ），８．９３（１Ｈ，ｓ），
１０．６０（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ５８０（Ｍ＋１）+ 実施例２ ６−［５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニ
ル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−ｎ−プロピ
ル−３−（ピリミジン−２−イル）メチル−１，５−ジ
ヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−オン エーテル研和によって精製を行なったことを除き、実施
例１で記載されたのと同様の手順を用いて、製造例３８
の標題化合物およびＮ−メチルピペラジンから白色固体
（３８％）として得られた。 元素分析実測値：Ｃ，５４．１４；Ｈ，５．８３；Ｎ，
１８．６１。 Ｃ27Ｈ34Ｎ8Ｏ4Ｓ；０．５ＣＨ2Ｃｌ2の計算値：Ｃ，５
４．２２；Ｈ，５．７９；Ｎ，１８．３９％。 δ（ＣＤＣｌ3）：０．８４（３Ｈ，ｔ），１．１４
（３Ｈ，ｔ），１．８６（２Ｈ，ｍ），１．９９（２
Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．４５（４Ｈ，
ｍ），３．０４（４Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｔ），
４．２０（２Ｈ，ｔ），４．８４（２Ｈ，ｓ），７．１
２（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ），８．６２（２
Ｈ，ｄ），８．９６（１Ｈ，ｓ），１０．５５（１Ｈ，
ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ５６７（Ｍ＋１）+ 実施例３ ６−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニ
ル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１−ｎ−プロピ
ル−３−（ピリミジン−２−イル）メチル−１，５−ジ
ヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−オン ジエチルエーテル研和によって精製を行なったことを除
き、実施例１で記載されたのと同様の手順を用いて、製
造例３８の標題化合物およびＮ−エチルピペラジンから
淡桃色固体（４５％）として得られた。 元素分析実測値：Ｃ，５５．２６；Ｈ，６．３７；Ｎ，
１８．４６。 Ｃ28Ｈ36Ｎ8Ｏ4Ｓ；１．５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，５５．
３４；Ｈ，６．４７；Ｎ，１８．４４％。 δ（ＣＤＣｌ3）：０．８４（３Ｈ，ｔ），０．９９
（３Ｈ，ｔ），１．１４（３Ｈ，ｔ），１．８６（２
Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，
ｑ），２．４８（４Ｈ，ｍ），３．０３（４Ｈ，ｍ），
４．１４（２Ｈ，ｔ），４．２０（２Ｈ，ｔ），４．８
４（２Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．８１（１
Ｈ，ｄ），８．６３（２Ｈ，ｄ），８．９４（１Ｈ，
ｓ），１０．５４（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ５８１（Ｍ＋１）+ 実施例４ ３−ベンジル−６−［２−エトキシ−５−（４−メチル
ピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］−１−ｎ
−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−４−オン 粉末の水酸化カリウム（７８ｍｇ，１．３８ミリモル）
を、製造例４２の標題化合物（２５４ｍｇ，０．４６ミ
リモル）の３−メチル−３−ペンタノール（５ｍｌ）中
懸濁液に加え、その反応を１１０℃で１８時間加熱し
た。冷却した反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）と水
（１０ｍｌ）とに分配し、相を分離し、水性層を更に酢
酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶
液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残
留する油状物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーによってジクロロメタン：メタノール：０．８８ア
ンモニアの溶離勾配（１００：０：０〜８５：１５：
１）を用いて精製して、標題化合物を白色泡状物（２３
ｍｇ）として与えた。 元素分析実測値：Ｃ，６０．４４；Ｈ，６．１５；Ｎ，
１４．９２。 Ｃ28Ｈ34Ｎ6Ｏ4Ｓの計算値：Ｃ，６１．０５；Ｈ，６．
１８；Ｎ，１５．２６％。 δ（ＣＤＣｌ3）：０．９４（３Ｈ，ｔ），１．６５
（３Ｈ，ｔ），１．９７（２Ｈ，ｍ），２．２６（３
Ｈ，ｓ），２．４８（４Ｈ，ｍ），３．０８（４Ｈ，
ｍ），４．３５（６Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｍ），
７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｍ），７．８
６（１Ｈ，ｄ），８．８２（１Ｈ，ｓ），１０．７０
（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ５５１（Ｍ＋１）+ 実施例５ ３−ベンジル−６−｛２−エトキシ−５−［４−（２−
ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルスルホニル］
フェニル｝−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ−４
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 製造例４３の標題化合物（４７７ｍｇ，０．８０ミリモ
ル）およびカリウムｔ−ブトキシド（３１３ｍｇ，２．
７９ミリモル）のイソプロパノール（２５ｍｌ）中混合
物を還流下で１８時間加熱した後、冷却した。水（５０
ｍｌ）を加え、その混合物を２Ｎ塩酸で中和し、減圧下
で濃縮した。この溶液をを酢酸エチル（５０ｍｌ）と重
炭酸ナトリウム溶液（２５ｍｌ）とに分配し、層を分離
し、水性相を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。
合わせた有機溶液を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で
蒸発させた。残留する褐色油状物を、シリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタ
ノールの溶離勾配（１００：０〜９５：５）を用いて精
製し、エーテルで研和して、標題化合物（１１２ｍｇ）
を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，５９．６３；Ｈ，６．２２；Ｎ，
１４．３４。 Ｃ29Ｈ36Ｎ6Ｏ5Ｓの計算値：Ｃ，５９．９８；Ｈ，６．
２０；Ｎ，１４．４９％。 δ（ＣＤＣｌ3）：０．９５（３Ｈ，ｔ），１．６３
（３Ｈ，ｔ），１．９６（２Ｈ，ｍ），２．２６（１
Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｔ），２．６０（４Ｈ，
ｍ），３．０９（４Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｍ），
４．３５（６Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｄ），７．２
６（２Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｍ），７．８７（１
Ｈ，ｄ），８．８３（１Ｈ，ｓ），１０．７０（１Ｈ，
ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ５８１（Ｍ＋１）+ 実施例６ ６−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１
−イルスルホニル）フェニル］−１−エチル−３−フェ
ニル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−４−オン 製造例４４の標題化合物（１８０ｍｇ，０．３４ミリモ
ル）およびカリウムｔ−ブトキシド（１１６ｍｇ，１．
０ミリモル）のエタノール（１０ｍｌ）中混合物を還流
下で４時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で蒸
発させ、残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーによってジクロロメタン：メタノールの溶離勾配
（１００：０〜９５：５）を用いて精製して、標題化合
物（１１０ｍｇ）を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，５８．７４；Ｈ，５．８８；Ｎ，
１５．６６。 Ｃ26Ｈ30Ｎ6Ｏ4Ｓの計算値：Ｃ，５８．７４；Ｈ，５．
８８；Ｎ，１５．８１％。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．５８（３Ｈ，ｔ），１．６９
（３Ｈ，ｔ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．５２（４
Ｈ，ｍ），３．１４（４Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，
ｑ），４．５１（４Ｈ，ｑ），７．１９（１Ｈ，ｄ），
７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｍ），７．９
０（１Ｈ，ｄ），８．４２（１Ｈ，ｄ），８．９０（１
Ｈ，ｓ），１０．８８（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ５２３（Ｍ＋１）+ 実施例７ １−エチル−６−［５−（４−メチルピペラジン−１−
イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−３
−フェニル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−４−オン ナトリウム（２５ｍｇ，１．１ミリモル）のｎ−プロパ
ノール（１ｍｌ）中懸濁液を、ｎ−プロパノール（１ｍ
ｌ）中の実施例６の標題化合物（８０ｍｇ，０．１５ミ
リモル）に加え、その反応混合物を還流下で７２時間加
熱した。追加のナトリウム（１００ｍｇ，４．３４ミリ
モル）およびｎ−プロパノール（５ｍｌ）を更に４８時
間にわたって少量ずつ加えた後、その混合物を冷却し、
減圧下で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上の分離用
薄層クロマトグラフィーによってジクロロメタン：メタ
ノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶
離剤として用いて精製して、標題化合物（８ｍｇ）を与
えた。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．１９（３Ｈ，ｔ），１．５８
（３Ｈ，ｔ），２．０２（２Ｈ，ｍ），２．２８（３
Ｈ，ｓ），２．５２（４Ｈ，ｍ），３．１３（４Ｈ，
ｍ），４．２４（２Ｈ，ｔ），４．４８（２Ｈ，ｑ），
７．１８（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４
３（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ），８．４０（２
Ｈ，ｄ），８．８６（１Ｈ，ｓ），１０．９０（１Ｈ，
ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ５３６（Ｍ＋１）+ 実施例８ ３−（ベンジルオキシ）メチル−６−［２−イソプロポ
キシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニ
ル）フェニル］−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ
−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン および 実施例９ ３−（ベンジルオキシ）メチル−６−［２−エトキシ−
５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フ
ェニル］−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 製造例４５の標題化合物（１．８０ｇ，３．１ミリモ
ル）およびカリウムｔ−ブトキシド（１．４ｇ，１２．
４ミリモル）のイソプロパノール（４０ｍｌ）中混合物
を還流下で１０時間加熱し、室温で更に１６時間撹拌し
た。水（５ｍｌ）を加え、その混合物を２Ｎ塩酸でｐＨ
６まで酸性にし、減圧下で濃縮してイソプロパノールを
除去し、得られた沈澱を濾過し、乾燥させた。この固体
を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって
ジクロロメタン：メタノールの溶離勾配（９９：１〜９
２：８）を用いて精製し、ジクロロメタン：イソプロパ
ノール：０．８８アンモニアの溶離勾配（９８：２：
０．１〜９０：１０：０．５）を用いて繰返して、酢酸
エチルで研和後、実施例８の標題化合物（１５ｍｇ）δ
（ＣＤＣｌ3）：０．９６（３Ｈ，ｔ），１．５９（６
Ｈ，ｄ），２．０３（２Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，
ｓ），２．５０（４Ｈ，ｍ），３．１０（４Ｈ，ｍ），
４．３０（２Ｈ，ｔ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．９
２（１Ｈ，ｍ），５．０５（２Ｈ，ｓ），７．１７（１
Ｈ，ｄ），７．３４（５Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，
ｄ），９．００（１Ｈ，ｓ），１０．７６（１Ｈ，
ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ５９５（Ｍ＋１）+ および実施例９の標題化合物（３２０ｍｇ）を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，５９．７８；Ｈ，６．２１；Ｎ，
１４．３７。 Ｃ29Ｈ36Ｎ6Ｏ5Ｓの計算値：Ｃ，５９．９８；Ｈ，６．
２５；Ｎ，１４．４７％。 δ（ＣＤＣｌ3）：０．９７（３Ｈ，ｔ），１．６４
（３Ｈ，ｔ），２．０２（２Ｈ，ｍ），２．２６（３
Ｈ，ｓ），２．４８（４Ｈ，ｍ），３．１０（４Ｈ，
ｍ），４．３０（２Ｈ，ｔ），４．３９（２Ｈ，ｑ），
４．６１（２Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），７．１
７（１Ｈ，ｄ），７．３４（５Ｈ，ｍ），７．８２（１
Ｈ，ｄ），８．９８（１Ｈ，ｓ），１０．６４（１Ｈ，
ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ５８１（Ｍ＋１）+ 実施例１０ ６−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１
−イルスルホニル）フェニル］−３−メチル−１−ｎ−
プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−４−オン ジエチルエーテルでの研和によって標題化合物を単離し
たことを除き、実施例５で記載されたのと同様の手順を
用いて、製造例４６の標題化合物からオフホワイト固体
（４３％）として得られた。 δ（ＣＤＣｌ3）：０．９５（３Ｈ，ｔ），１．６４
（３Ｈ，ｔ），１．９７（２Ｈ，ｍ），２．２７（３
Ｈ，ｓ），２．５０（４Ｈ，ｍ），２．６２（３Ｈ，
ｓ），３．１２（４Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｔ），
４．４０（４Ｈ，ｑ），７．１９（１Ｈ，ｄ），７．８
９（１Ｈ，ｄ），８．８２（１Ｈ，ｓ），１０．６８
（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ４７５（Ｍ＋１）+ 実施例１１ ６−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１
−イルスルホニル）フェニル］−３−イソプロポキシ−
１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 製造例４０の標題化合物（７３０ｍｇ，１．４ミリモ
ル）のジクロロメタン（３ｍｌ）中溶液を、製造例２０
の標題化合物（２４３ｍｇ，１．２ミリモル）のピリジ
ン（１０ｍｌ）中溶液に滴加し、その反応を室温で５日
間撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエ
ンと共沸させた。残留する橙色固体を、シリカゲル上の
カラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：メ
タノールの溶離勾配（９９：１〜９０：１０）を用いて
精製し、その生成物をジクロロメタン中に懸濁させ、そ
の懸濁液を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を
酢酸エチル（２５ｍｌ）と水（１０ｍｌ）とに分配し、
相を分離し、有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、
乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、標題化
合物をクリーム色泡状物（４８ｍｇ）として与えた。 δ（ＣＤＣｌ3）：０．９０（３Ｈ，ｔ），１．３８
（６Ｈ，ｄ），１．６２（３Ｈ，ｔ），１．８９（２
Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．４８（４Ｈ，
ｍ），３．０５（４Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｍ），
４．００（２Ｈ，ｔ），４．４２（２Ｈ，ｑ），７．１
８（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．６２（１
Ｈ，ｓ），１０．２２（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ５２１（Ｍ＋１８）+ 実施例１２ ３−（シクロプロピル）メチル−６−［２−エトキシ−
５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フ
ェニル］−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 製造例４０の標題化合物（４９０ｍｇ，１．４ミリモ
ル）を、製造例２１の標題化合物（２５０ｍｇ，１．１
３ミリモル）のピリジン（６ｍｌ）中溶液に加え、その
反応を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を減圧
下で濃縮し、トルエンと共沸させ、その残留物をジクロ
ロメタン（４０ｍｌ）と重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍ
ｌ）とに分配した。相を分離し、有機層をブライン（２
０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で
蒸発させて黄色油状物を生じた。この中間体カルボキサ
ミド、およびイソプロパノール（５ｍｌ）中のカリウム
ｔ−ブトキシド（３８０ｍｇ，３．３８ミリモル）の混
合物を、還流下で１８時間加熱した後、冷却した。その
反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１
５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）とに分配し、層を分離した。
水性層を２Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチル（３×１５ｍ
ｌ）で抽出し、そしてこれら合わせた有機抽出物をブラ
イン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、
減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーによって２回、ジクロロメタン：
イソプロパノールの溶離勾配（９９：１〜９０：１０）
を用いて精製して、標題化合物（６０ｍｇ）を与えた。 δ（ＣＤＣｌ3）：０．３４（２Ｈ，ｍ），０．４６
（２Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｔ），１．３０（１
Ｈ，ｍ），１．６５（３Ｈ，ｔ），１．９８（２Ｈ，
ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．５１（４Ｈ，ｍ），
２．９０（２Ｈ，ｄ），３．１０（４Ｈ，ｍ），４．３
８（４Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ），７．８６（１
Ｈ，ｄ），８．８３（１Ｈ，ｓ），１０．７０（１Ｈ，
ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ５１５（Ｍ＋１）+ 実施例１３ ６−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１
−イルスルホニル）フェニル］−３−（モルホリノメチ
ル）−１−ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 製造例６０の標題化合物（７０ｍｇ，０．１４ミリモ
ル）、モルホリン（１５ｍｌ，０．１７ミリモル）、水
素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４３ｍｇ，０．
２０ミリモル）および酢酸（１０ｍｌ，０．１７ミリモ
ル）のジクロロメタン（２ｍｌ）中混合物を、室温で１
８時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタン（１
０ｍｌ）と希重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）とに分
配し、相を分離し、水性層をジクロロメタン（２×１０
ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ（Ｎａ
2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメタン：
メタノールの溶離勾配（９９：１〜９４：６）を用いて
精製し、酢酸エチルから再結晶させて、標題化合物（３
０ｍｇ）を与えた。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．００（３Ｈ，ｔ），１．６３
（３Ｈ，ｔ），２．０５（２Ｈ，ｍ），２．２６（３
Ｈ，ｓ），２．４８（４Ｈ，ｍ），２．５８（４Ｈ，
ｔ），３．０９（４Ｈ，ｍ），３．６７（４Ｈ，ｔ），
４．００（２Ｈ，ｓ），４．３６（４Ｈ，ｍ），７．１
６（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），９．００（１
Ｈ，ｓ），１０．６２（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ５６０（Ｍ＋１）+ 実施例１４ ３−メチル−６−［５−（４−メチルピペラジン−１−
イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１
−（ピリジン−２−イル）メチル−１，５−ジヒドロ−
４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン クロロスルホン酸（２６４ｍｇ，２．３ミリモル）中の
製造例２８の標題化合物（８５ｍｇ，０．２３ミリモ
ル）および塩化チオニル（８１ｍｇ，０．６８ミリモ
ル）の混合物を室温で１８時間撹拌した。その混合物を
氷浴中で冷却し、氷（１ｇ）を加えた後、エタノール
（５ｍｌ）およびＮ−メチルピペラジン（３４０ｍｇ，
３．４ミリモル）を加え、その反応を室温で１５分間撹
拌した。その混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロ
メタン：メタノールの溶離勾配（９８：２〜９２：８）
を用いて精製して、標題化合物（８９ｍｇ）を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，５７．１３；Ｈ，５．８１；Ｎ，
１７．７９。 Ｃ26Ｈ31Ｎ7Ｏ4Ｓ；０．５Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，５７．
１３；Ｈ，５．９０；Ｎ，１７．９４％。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．１７（３Ｈ，ｔ），２．０２
（２Ｈ，ｍ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．４２（４
Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．０２（４Ｈ，
ｍ），４．２３（２Ｈ，ｔ），５．６２（２Ｈ，ｓ），
７．０３（１Ｈ，ｄ），７．１６（２Ｈ，ｍ），７．６
０（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．５７（１
Ｈ，ｄ），８．７５（１Ｈ，ｓ），１０．７３（１Ｈ，
ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ５３８（Ｍ＋１）+ 実施例１５ １−シクロペンチル−３−エチル−６−［５−（４−エ
チルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロ
ポキシフェニル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン １−シクロペンチル−３−エチル−６−（２−ｎ−プロ
ポキシフェニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（ＷＯ９６／２８
４４８）（５００ｍｇ，１．３６ミリモル）を、クロロ
スルホン酸（１．６ｇ，１３．６ミリモル）に少量ずつ
加え、その反応を室温で１８時間撹拌した。その反応を
氷水（３０ｍｌ）およびジクロロメタン（３０ｍｌ）の
混合物中に撹拌しながら注ぎ、層を分離し、水性層をジ
クロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有
機溶液をブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎ
ａ 2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させて泡状物を生じた。Ｎ−
エチルピペラジン（１０８ｍｇ，０．９５ミリモル）
を、この中間体塩化スルホニルのジクロロメタン（３ｍ
ｌ）中氷冷溶液に滴加し、その反応を室温で２時間撹拌
した。その混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈
し、水（５ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍ
ｌ）およびブライン（５ｍｌ）で逐次的に洗浄し、乾燥
させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。その残留物
をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジ
クロロメタン：メタノールの溶離勾配（１００：０〜９
６：４）を用いて精製して、標題化合物（８１ｍｇ）を
与えた。 元素分析実測値：Ｃ，５９．３０；Ｈ，７．０６；Ｎ，
１５．４８。 Ｃ27Ｈ38Ｎ6Ｏ4Ｓの計算値：Ｃ，５９．７５；Ｈ，７．
０６；Ｎ，１５．４８％。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．０２（３Ｈ，ｔ），１．１９
（３Ｈ，ｔ），１．３８（３Ｈ，ｔ），１．７５（２
Ｈ，ｍ），２．０２（４Ｈ，ｍ），２．１６（４Ｈ，
ｍ），２．４０（２Ｈ，ｑ），２．５４（４Ｈ，ｍ），
２．９８（２Ｈ，ｑ），３．１０（４Ｈ，ｍ），５．２
５（２Ｈ，ｔ），５．１８（１Ｈ，ｍ），７．１８（１
Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｄ），８．８４（１Ｈ，
ｓ），１０．７０（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ５４３（Ｍ＋１）+ 実施例１６ ３−メチル−６−［５−（４−メチルピペラジン−１−
イルスルホニル）フェニル］−２−（ピリジン−２−イ
ル）メチル−２，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄ］ピリミジン−４−オン 実施例１４の手順を用いて、製造例２９の標題化合物か
ら得られた（１９％）。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．１４（３Ｈ，ｔ），２．００
（２Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．４４（４
Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），３．０２（４Ｈ，
ｍ），４．２２（２Ｈ，ｔ），５．５４（２Ｈ，ｓ），
７．１１（１Ｈ，ｄ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．６
２（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．５５（１
Ｈ，ｄ），８．９４（１Ｈ，ｓ），１０．５２（１Ｈ，
ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ５３８（Ｍ＋１）+ 実施例１７ ３−メチル−６−［５−（４−メチルピペラジン−１−
イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−２
−（ピリミジン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−４Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 実施例１４の手順を用いて、製造例３０の標題化合物か
ら得られた（５９％）。 元素分析実測値：Ｃ，５３．６５；Ｈ，５．４８；Ｎ，
２０．６３。 Ｃ24Ｈ28Ｎ8Ｏ4Ｓ；０．８Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，５３．
４８；Ｈ，５．５４；Ｎ，２０．７９％。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．２２（３Ｈ，ｔ），２．０６
（２Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．５０（４
Ｈ，ｍ），３．１０（４Ｈ，ｍ），３．１９（３Ｈ，
ｓ），４．３０（２Ｈ，ｔ），７．１８（１Ｈ，ｄ），
７．３８（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ），８．９
０（２Ｈ，ｄ），９．０５（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ５２５（Ｍ＋１）+ 実施例１８ ６−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１
−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１−エチル
−３−（ピラジン−２−イル）−１，５−ジヒドロ−４
Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン カリウムｔ−ブトキシド（１０３ｍｇ，０．９ミリモ
ル）を、製造例５５の標題化合物（１７０ｍｇ，０．３
ミリモル）のエタノール（５ｍｌ）中懸濁液に加え、そ
の反応を密閉容器中において１００℃で５時間撹拌し
た。冷却した反応混合物を減圧下で蒸発させ、その残留
物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって
ジクロロメタン：メタノール（８５：１５）を溶離剤と
して用いて精製して、標題化合物を褐色固体（１３０ｍ
ｇ）として与えた。 元素分析実測値：Ｃ，５１．３２；Ｈ，５．３１；Ｎ，
２１．９０。 Ｃ24Ｈ29Ｎ9Ｏ4Ｓ；１．４Ｈ2Ｏの計算値：Ｃ，５１．
０４；Ｈ，５．６７；Ｎ，２２．３２％。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．０４（３Ｈ，ｔ），１．６２
（６Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｑ），２．５９（４
Ｈ，ｍ），３．１８（４Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，
ｑ），４．８０（２Ｈ，ｑ），８．６１（１Ｈ，ｓ），
８．７５（２Ｈ，ｍ），９．１３（１Ｈ，ｓ），１０．
００（１Ｈ，ｓ），１０．９２（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ５４０（Ｍ＋１）+ 実施例１９ ６−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１
−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１−ｎ−プ
ロピル−３−（ピラジン−２−イル）−１，５−ジヒド
ロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オ
ン 実施例１８で記載されたのと同様の手順を用いるが、ク
ロマトグラフィー溶離剤として酢酸エチル：メタノール
（９０：１０）を用いて、製造例５６の標題化合物から
得られた（４５％）。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．０１（６Ｈ，ｍ），１．６２
（３Ｈ，ｔ），２．０８（２Ｈ，ｍ），２．４３（２
Ｈ，ｑ），２．５８（４Ｈ，ｍ），３．１７（４Ｈ，
ｍ），４．５５（２Ｈ，ｔ），４．８１（２Ｈ，ｑ），
８．６１（１Ｈ，ｓ），８．７５（２Ｈ，ｍ），９．１
４（１Ｈ，ｓ），９．９９（１Ｈ，ｓ），１０．９０
（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ５５４（Ｍ＋１）+ 実施例２０ １−エチル−６−［５−（４−エチルピペラジン−１−
イルスルホニル）−２−（イソプロポキシ）ピリジン−
３−イル］−３−（ピラジン−２−イル）−１，５−ジ
ヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４
−オン 実施例１８の標題化合物（８０ｍｇ，０．１５ミリモ
ル）およびカリウムｔ−ブトキシド（５０ｍｇ，０．４
４ミリモル）のイソプロパノール（４ｍｌ）中混合物
を、還流下で４８時間加熱した。冷却した反応混合物を
減圧下で蒸発させ、その残留する褐色固体をシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーによって酢酸エチル：メ
タノール（９０：１０）を溶離剤として用いて精製し
て、標題化合物（３０ｍｇ）を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，５３．２２；Ｈ，５．７７；Ｎ，
２１．６０。 Ｃ25Ｈ31Ｎ9Ｏ4Ｓ；０．５Ｈ2Ｏ；０．２Ｃ2Ｈ5Ｏ2ＣＨ
3の計算値：Ｃ，５３．４０；Ｈ，５．８４；Ｎ，２
１．７２％。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．０４（３Ｈ，ｔ），１．６０
（９Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｑ），２．５９（４
Ｈ，ｍ），３．１８（４Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，
ｑ），５．７６（１Ｈ，ｍ），８．６１（１Ｈ，ｓ），
８．７４（２Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｓ），９．９
９（１Ｈ，ｓ），１１．０１（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ５５４（Ｍ＋１）+ 実施例２１ ６−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１
−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１−エチル
−３−フェニル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 実施例１８で記載されたのと同様の手順を用いるが、ク
ロマトグラフィー溶離剤として酢酸エチル：メタノール
（９５：５）を用いて、製造例５７の標題化合物から得
られた（３８％）。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．０１（３Ｈ，ｔ），１．５６
（６Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｑ），２．５６（４
Ｈ，ｍ），３．１３（４Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，
ｑ），４．７６（２Ｈ，ｑ），７．３８（１Ｈ，ｍ），
７．４３（２Ｈ，ｍ），８．３９（２Ｈ，ｄ），８．６
６（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ），１０．７８
（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ５３９（Ｍ＋２）+ 実施例２２ １−エチル−６−［５−（４−エチルピペラジン−１−
イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリ
ジン−３−イル］−３−フェニル−１，５−ジヒドロ−
４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３５９ｍ
ｇ，１．８ミリモル）の２−メトキシエタノール（２０
ｍｌ）中混合物を、９０℃で３０分間加熱した後、室温
まで冷却した。実施例２１の標題化合物（２００ｍｇ，
０．３６ミリモル）を加え、その反応を還流下で１８時
間加熱し、冷却させた。その混合物を減圧下で濃縮し、
その残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）
とに分配し、相を分離した。水性層を酢酸エチル（２×
２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥させ（Ｎ
ａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。その残留物をシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーによってジクロロメ
タン：メタノール（９７：３）を溶離剤として用いて精
製して、標題化合物（１０５ｍｇ）を与えた。 元素分析実測値：Ｃ，５６．８３；Ｈ，５．８８；Ｎ，
１６．９９。 Ｃ27Ｈ33Ｎ7Ｏ5Ｓの計算値：Ｃ，５７．１３；Ｈ，５．
８６；Ｎ，１７．２７％。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．０４（３Ｈ，ｔ），１．５９
（３Ｈ，ｔ），２．４２（２Ｈ，ｑ），２．５８（４
Ｈ，ｍ），３．１７（４Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，
ｓ），３．８８（２Ｈ，ｔ），４．５１（２Ｈ，ｑ），
４．８１（２Ｈ，ｔ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４
５（２Ｈ，ｍ），８．４０（２Ｈ，ｍ），８．７０（１
Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１０．９２（１Ｈ，
ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ５６８（Ｍ＋１）+ 実施例２３ ３−（ベンジルオキシ）メチル−６−［２−エトキシ−
５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピ
リジン−３−イル］−１−エチル−１，５−ジヒドロ−
４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 製造例５８の標題化合物（９４０ｍｇ，１．５７ミリモ
ル）およびナトリウムエトキシド（２７２ｍｇ，４．０
ミリモル）のエタノール（２５ｍｌ）中混合物を還流下
で８時間加熱した。冷却した反応混合物を水（２５ｍ
ｌ）で希釈し、その混合物をジクロロメタン（３×５０
ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させて、標題化合物（７６７
ｍｇ）を与えた。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．００（３Ｈ，ｔ），１．５５
（６Ｈ，ｍ），２．３９（２Ｈ，ｑ），２．５２（４
Ｈ，ｍ），３．１２（４Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，
ｑ），４．７５（４Ｈ，ｍ），４．８５（２Ｈ，ｓ），
７．３０（３Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｍ），８．６
４（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），１０．６９
（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ５８２（Ｍ＋１）+ 実施例２４ ６−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１
−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１−エチル
−３−ヒドロキシメチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ギ酸（１．５ｍｌ）を、実施例２３の標題化合物（７５
０ｍｇ，１．３ミリモル）および１０％木炭上パラジウ
ム（７５０ｍｇ）の酢酸エチル（１５ｍｌ）中混合物に
加え、その反応を窒素下において室温で２４時間撹拌し
た。その反応混合物を、Arbocel を介して濾過し、その
フィルターパッドを水（３０ｍｌ）および酢酸エチル
（３０ｍｌ）で洗浄し、その濾液を２Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液を用いて塩基性にした。層を分離し、水性層をジ
クロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有
機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させ
た。その残留物をエーテルで研和して、標題化合物を白
色固体（３７５ｍｇ）として与えた。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．０２（３Ｈ，ｔ），１．５４
（３Ｈ，ｔ），１．６０（３Ｈ，ｔ），２．４２（２
Ｈ，ｑ），２．５７（４Ｈ，ｍ），３．１６（４Ｈ，
ｍ），４．４２（２Ｈ，ｑ），４．６０（１Ｈ，ｔ），
４．７９（２Ｈ，ｑ），４．９２（２Ｈ，ｄ），８．７
０（１Ｈ，ｓ），９．０８（１Ｈ，ｓ），１０．８８
（１Ｈ，ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ４９２（Ｍ＋１）+ 実施例２５ １−シクロペンチル−６−［２−エトキシ−５−（４−
エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３
−イル］−３−エチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン 製造例６１の標題化合物（２５３ｍｇ，０．４６ミリモ
ル）およびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド
（１１０ｍｇ，０．５５ミリモル）のエタノール（１０
ｍｌ）中混合物を、密閉容器中において１１０℃で１８
時間加熱した後、冷却した。その反応混合物を減圧下で
濃縮し、残留物をジクロロメタン（３０ｍｌ）中に溶解
させ、その溶液を水（２０ｍｌ）で洗浄し、そして塩酸
を用いてその混合物のｐＨを８に調整した。層を分離
し、有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ4）、減圧下で蒸発させた。残留する油状物
をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって、
０．８８アンモニアで飽和したジクロロメタン：メタノ
ールの溶離勾配（１００：０〜９６．４：０．４）を用
いて精製して、標題化合物を白色泡状物（２１０ｍｇ）
として与えた。 元素分析実測値：Ｃ，５６．５１；Ｈ，６．７１；Ｎ，
１８．１６。 Ｃ25Ｈ35Ｎ7Ｏ4Ｓの計算値：Ｃ，５６．６９；Ｈ，６．
６６；Ｎ，１８．５１％。 δ（ＣＤＣｌ3）：１．０３（３Ｈ，ｔ），１．３８
（３Ｈ，ｔ），１．５９（３Ｈ，ｔ），１．７５（２
Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｍ），２．１６（４Ｈ，
ｍ），２．４２（２Ｈ，ｑ），２．５７（４Ｈ，ｍ），
２．９９（２Ｈ，ｑ），３．１５（４Ｈ，ｍ），４．７
７（２Ｈ，ｑ），５．１９（１Ｈ，ｍ），８．６８（１
Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ），１０．６２（１Ｈ，
ｓ）。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ５３０（Ｍ＋１）+ 生物学的活性 本発明の化合物は、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５の阻害剤として
約１００ｎＭ未満のＩＣ50値で in vitro 活性を有する
ことが判明した。
【０１２１】次の表は、一定範囲の本発明の化合物につ
いて、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５の阻害剤としての in vitro
活性を例示する。 実施例 ＩＣ50（ｎＭ） １ ９．３０ ４ ５．６１ １４ ４．４０ １８ ８．１０ １９ ７．６７ ２１ ４．６０
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 11/00 11/00 11/06 11/06 13/00 13/00 13/08 13/08 13/10 13/10 15/10 15/10 17/00 17/00 17/06 17/06 17/14 17/14 25/00 25/00 25/28 25/28 27/06 27/06 35/04 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 ジョン・ポール・マティアス イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ (72)発明者 スティーヴン・デレク・アルバート・スト リート イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ (72)発明者 アンソニー・ウッド イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式ＩＡまたは式ＩＢ 【化１】 （式中、Ａは、ＣＨまたはＮであり；Ｒ1およびＲ2は、
    独立して、Ｈ、低級アルキル、Ｈｅｔ、アルキルＨｅ
    ｔ、アリールまたはアルキルアリールであり、この後者
    ５種類の基は全て、ハロ、シアノ、ニトロ、低級アルキ
    ル、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、Ｃ（Ｏ）Ｎ
    Ｒ8Ｒ9、ＮＲ10aＲ10bおよびＳＯ2ＮＲ11aＲ11bより選
    択される１個またはそれ以上の置換基で置換されていて
    よく（および／または低級アルキルの場合、それらの置
    換基で終結していてよく）；Ｒ3は、Ｈまたは低級アル
    キルであり、この後者の基は、アリール、Ｈｅｔ、ハ
    ロ、シアノ、ニトロ、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）Ｏ
    Ｒ7、Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ 9およびＮＲ10aＲ10bおよびＳＯ2
    ＮＲ11aＲ11bより選択される１個またはそれ以上の置換
    基で置換されおよび／または終結していてよく；Ｒ
    4は、ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13であり；Ｒ12およびＲ13は、それ
    らが結合している窒素と一緒になってＨｅｔを形成し；
    Ｈｅｔは、置換されていてよい４〜１２員複素環式基で
    あり、この基は、少なくとも１個の窒素原子および、場
    合により窒素、硫黄および酸素より選択される１個また
    はそれ以上の別のヘテロ原子を含有し；そしてＲ5、
    Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10a、Ｒ10b、Ｒ11aおよびＲ11b
    は、独立して、Ｈまたは低級アルキルである）を有する
    化合物；またはその薬学的にまたは獣医学的に許容しう
    る誘導体であって；但し、化合物が、 ６−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジ
    ニルスルホニル）フェニル］−１−ｎ−プロピル−１，
    ５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
    ン−４−オン；または３−メチル−６−［５−（モルホ
    リノスルホニル）−２−ｎ−プロポキシフェニル］−１
    −ｎ−プロピル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ
    ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オンではないという条
    件付きである上記化合物または誘導体。
  2. 【請求項２】 化合物が、Ｒ1がＣ1-6アルキルであり、
    Ｒ2がＨ、メチルまたはエチルであり、Ｒ3がＣ2-4アル
    キルであり、そしてＡがＣＨである式ＩＡの化合物であ
    る場合に、Ｒ12およびＲ13が、それらが結合している窒
    素と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、モル
    ホリニル、１−イミダゾリルまたは４−Ｒ14−ピペラジ
    ニル（式中、Ｒ14は、Ｈ、Ｃ1-3アルキルまたはヒドロ
    キシＣ2 -3アルキルである）基を形成しないで、複素環
    式基が、１個または２個のＣ1-4アルキルで置換されて
    いてよい請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ＡがＣＨである場合に、Ｒ2が低級アル
    キルまたはＨではない請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ＡがＮである場合に、Ｒ1が低級アルキ
    ルであり、Ｒ2が低級アルキル、Ｈｅｔ、アルキルＨｅ
    ｔ、アリールまたはアルキルアリールである請求項１に
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1が、直鎖状、分岐状、環状または非
    環状の低級アルキル、ＨｅｔまたはアルキルＨｅｔであ
    る請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2が、直鎖状若しくは分岐状、環状、
    非環状または部分環状の低級アルキル（このアルキル基
    は、ＯＨで終結していてよい）、アルキルＨｅｔまたは
    アルキルアリール（これら双方のアルキル基は、Ｏ原子
    で中断されていてよい）、アリールまたはＨｅｔである
    請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ3が、ＯＲ5で終結していてよい直鎖状
    または分岐状の低級アルキルであり、但し、Ｒ5がＨま
    たはメチルである請求項１〜６のいずれか１項に記載の
    化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ12およびＲ13が、それらが結合してい
    る窒素原子と一緒になって４−Ｒ14−ピペラジニルであ
    り、ここにおいて、Ｒ14はＨまたは低級アルキルであ
    り、このアルキル基は、アリール、Ｈｅｔ、ハロ、シア
    ノ、ニトロ、ＯＲ5、Ｃ（Ｏ）Ｒ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、Ｃ
    （Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、ＮＲ10aＲ10b、ＳＯ2ＮＲ11aＲ11bお
    よびＮ（Ｈ）ＳＯ2Ｒ11aより選択される１個またはそれ
    以上の置換基で置換されていてよいしまたは終結してい
    てよい請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 医薬品として用いるための請求項１〜８
    のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 動物用薬剤として用いるための請求項
    １〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜８のいずれか１項に記載の
    化合物を、薬学的にまたは獣医学的に許容しうるアジュ
    バント、希釈剤または担体との混合物で含む製剤。
  12. 【請求項１２】 医薬製剤である請求項１１に記載の製
    剤。
  13. 【請求項１３】 獣医学用製剤である請求項１１に記載
    の製剤。
  14. 【請求項１４】 ｃＧＭＰ ＰＤＥ５の阻害が望まれる
    医学的状態の治癒的または予防的処置のための薬剤の製
    造における請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物
    の使用。
  15. 【請求項１５】 ｃＧＭＰ ＰＤＥ５の阻害が望まれる
    医学的状態を処置するまたは予防する方法であって、こ
    のような処置を必要としている患者に治療的有効量の請
    求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を投与するこ
    とを含む方法。
  16. 【請求項１６】 前記状態が、雄性勃起機能障害、雌性
    性的機能障害、早産、月経困難症、良性前立腺過形成
    （ＢＰＨ）、膀胱出口閉塞症、失禁、安定若しくは不安
    定異型（プリンズメタル型）狭心症、高血圧症、肺高血
    圧症、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、発
    作、末梢血管病、減少した血管開存状態、慢性喘息、気
    管支炎、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内
    障、腸の運動障害を特徴とする疾患、子癇前症、川崎
    病、硝酸塩耐性、多発性硬化症、末梢糖尿病性神経障
    害、発作、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮
    膚壊死、癌転移または脱毛である請求項１４に記載の使
    用または請求項１５に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 請求項１に記載の式ＩＡまたは式ＩＢ
    を有する化合物の製造方法であって、 （ａ）式IIＡまたは式IIＢ 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＡは、請求項１で定
    義の通りである）を有するそれぞれ該当する化合物の環
    化； （ｂ）式ＶＡまたは式ＶＢ 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＡは、請求項１で定
    義の通りである）を有するそれぞれ該当する化合物の環
    化； （ｃ）式VIIＡまたは式VIIＢ 【化４】 （式中、Ｙはハロであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＡは、
    請求項１で定義の通りである）を有するそれぞれ該当す
    る化合物と、式VIII Ｒ12Ｒ13ＮＨ VIII （式中、Ｒ12およびＲ13は、請求項１で定義の通りであ
    る）を有する化合物との反応； （ｄ）Ｒ2が低級アルキル、アルキルＨｅｔまたはアル
    キルアリールである式ＩＡおよびＩＢの化合物につい
    て、式XVIＡまたは式XVIＢ 【化５】 （式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4およびＡは、請求項１で定義の
    通りである）を有するそれぞれ該当する化合物と、式Ｒ
    2aＭ（式中、ＭはＬｉまたはＭｇＨａｌであり、Ｈａｌ
    はハロであり、Ｒ2aは、ピラゾール環に結合している−
    Ｃ＝Ｏ基との反応で適切な基Ｒ2を与える基である）を
    有する有機金属化合物との反応後、得られた第二級アル
    コールの脱酸素化かまたは、ピラゾール環に結合してい
    る−Ｃ＝Ｏ基との反応で基Ｒ2を与える塩基性化合物を
    用いる還元的アミノ化； （ｅ）Ｒ2がＣＨ2ＯＨである式ＩＡおよびＩＢの化合物
    について、式XVIIＡまたは式XVIIＢ 【化６】 （式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4およびＡは、請求項１で定義の
    通りであり、Ｒ15はアルコール保護基である）を有する
    それぞれ該当する化合物の脱保護； （ｆ）Ｒ1が低級アルキル、アルキルＨｅｔまたはアル
    キルアリールである式ＩＡまたはＩＢの化合物につい
    て、Ｒ1がＨである式ＩＡまたはＩＢのそれぞれ該当す
    る化合物のアルキル化； （ｇ）式ＩＡまたはＩＢの化合物のフェニル／ピリジニ
    ルまたはピラゾロ単位中または上のアリールまたはＨｅ
    ｔ基上の置換基の変換、除去または導入； （ｈ）アルコキシド交換による１個の基Ｒ3の別の基へ
    の変換； （ｉ）Ｒ12およびＲ13が、それらが結合している窒素と
    一緒になって４−Ｒ14−ピペラジニル基を形成し、ここ
    において、Ｒ14がアルキルである式ＩＡまたはＩＢの化
    合物について、Ｒ14が水素である式ＩＡまたはＩＢの該
    当する化合物のアルキル化；または （ｊ）式ＩＡまたは式ＩＢの化合物の保護誘導体の脱保
    護を含む方法。
  18. 【請求項１８】 請求項１７に記載の式IIＡまたは式II
    Ｂを有する化合物。
  19. 【請求項１９】 請求項１７に記載の式ＶＡまたは式Ｖ
    Ｂを有する化合物。
  20. 【請求項２０】 請求項１７に記載の式VIIＡまたは式V
    IIＢを有する化合物。
  21. 【請求項２１】 請求項１７に記載の式XVIＡまたは式X
    VIＢを有する化合物。
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