JP2008500944A - 2−置換フェニル−5,7−ジアルキル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン誘導体、その製法およびその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】下記一般式Iで表される化合物。
【化1】
Description
R2は、水素原子;炭素数1〜3の分枝または直鎖状のアルキル基;炭素数1〜3のハロゲン化された分枝または直鎖状のアルキル基;炭素数2〜6のアルケニル基;炭素数2〜4のアルキニル基;または置換フェニル基を表し、水素原子を除き、上記置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、カルボキシル基、グアニジノ基、炭素数1〜4のアルキル基、炭素数1〜4のアルコキシ基、炭素数1〜4のアルカノイル基、炭素数3〜5のシクロアルキル基、置換複素環基、CONR6R7、 NR6R7、 CO2R8、 NHSO2R9およびSO2NR10R11から選ばれる1またはそれ以上の基により任意に置換されていてもよい;
R3は、水素原子;(a)炭素数3〜6のシクロアルキル基または(b)炭素数1〜4のアルコキシ基で、任意に置換されていてもよい炭素数1〜6の分枝または直鎖状のアルキル基;炭素数2〜4のアルケニル基;または炭素数2〜4のアルキニル基を表す;
R4は、水素原子;(a)炭素数3〜6のシクロアルキル基または(b)炭素数1〜4のアルコキシ基で、任意に置換されていてもよい炭素数1〜6の分枝または直鎖状のアルキル基;炭素数2〜4のアルケニル基;または炭素数2〜4のアルキニル基を表す;
R5は、水素原子;(a)OH、(b)NR6R7、(c)CN、(d)CONR6R7または(e)CO2R8で、任意に置換されていてもよい炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基;(a)CN、(b)CONR6R7または(c)CO2R8で、任意に置換されていてもよい炭素数2〜4のアルケニル基; NR6R7で任意に置換されていてもよい炭素数2〜4のアルコキシ基;(a)OHまたは(b)NR6R7で、任意に置換されていてもよい(炭素数2〜3のアルコキシ基)−炭素数1〜2の分枝または直鎖状のアルキル基;CONR6R7;CO2R8;ハロゲン原子;NR6R7;NHSO2NR6R7;NHSO2R9;SO2NR10R11; またはメチル基で任意に置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チエニル基またはトリアゾリル基を表す;
R6およびR7は、それぞれ独立して水素原子;炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基;またはR6およびR7が、結合している窒素原子と一緒になって、ピロリニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、4−N(R12)−ピペラジニル基またはイミダゾリル基を表し、これらの基はメチル基または水酸基で任意に置換されていてもよい;
R8は、水素原子;(a)炭素数1〜4のアルコキシ基、(b)炭素数1〜4のアルキルアミノ基または(c)ジアルキルアミノ基で、任意に置換されていてもよい炭素数1〜6の分枝または直鎖状のアルキル基;または置換フェニル基または置換複素環基を表し、該置換フェニル基および該置換複素環基の環上の置換基は前記と同意義である;
R9は、NR6R7で任意に置換されていてもよい炭素数1〜3のアルキル基を表す;
R10およびR11は、それぞれ独立して水素原子;または炭素数1〜12の分枝または直鎖状のアルキル基;ハロゲン化された炭素数1〜3の分枝または直鎖状のアルキル基;炭素数2〜6のアルケニル基;炭素数2〜6のアルキニル基;または炭素数3〜6のシクロアルキル基;またはR10およびR11は、一緒になって、ピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基、モルホリニル基、または4−N(R13)−ピペラジニル基を形成してもよく;またはR10およびR11は、結合している窒素原子と一緒になって、ピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基、モルホリニル基、または4−N(R13)−ピペラジニル基を形成してもよく、これらの基はOH、CN、CO2R8、炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基、炭素数1〜3のアルコキシ基、NR14R15またはCONR14R15で任意に置換されていてもよく;置換フェニル基、置換複素環基、または置換フェニル基または置換複素環基で置換されている炭素数1〜6の分枝または直鎖状のアルキル基を表し、これらの基はOH、CO2R8、NR14R15あるいはCONR14R15でさらに置換されていてもよく、さらにカルボニル基を介して別の置換フェニル基または置換複素環と結合していてもよい;
R12は、水素原子;(a)フェニル基、(b)水酸基で置換された炭素数2〜3のアルキル基または(c)炭素数1〜4のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい、炭素数1〜6の分枝または直鎖状のアルキル基;炭素数1〜3のフルオロアルキル基;炭素数2〜6のアルケニル基;炭素数2〜6のアルキニル基;または炭素数3〜6のシクロアルキル基を表す;
R13は、水素原子;炭素数1〜6の分枝または直鎖状のアルキル基;炭素数1〜3のアルコキシ基で置換されている、炭素数2〜6の分枝または直鎖状のアルキル基;水酸基で置換されている、炭素数2〜6の分枝または直鎖状のアルキル基;NR14R15で置換されている、炭素数2〜6の分枝または直鎖状のアルキル基;フェニル基で置換されている、炭素数2〜6の分枝または直鎖状のアルキル基;CONR14R15で置換されている、炭素数1〜6の分枝または直鎖状のアルキル基;CO2R8で置換されている、炭素数2〜6の分枝または直鎖状の炭化水素基;置換基として置換フェニル基又は置換複素環基を有する、炭素数2〜6の分枝または直鎖状の炭化水素基;CO2R8、CONR14R15、CSNR14R15またはC(NH)NR14R15;ハロゲン化された分枝または直鎖状の炭素数1〜3のアルキル基;炭素数2〜6のアルケニル基;炭素数2〜6のアルキニル基または炭素数3〜6のシクロアルキル基;またはポリエチレングリコール基(n=2〜20)を表し、その末端で炭素数1〜6のアルキル基で任意に置換されていてもよい;
R14およびR15は、それぞれ独立して水素原子;炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基;炭素数1〜3のアルコキシ基で置換されている、炭素数2〜4の分枝または直鎖状のアルキル基;または水酸基で置換されている、炭素数2〜4の分枝または直鎖状のアルキル基;あるいはR14およびR15は、結合している窒素原子と一緒になってピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基またはモルホリニル基を形成する;
上記置換フェニル基は、炭素数1〜4アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、CF3、OCF3および炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基から選ばれる1またはそれ以上の基でベンゼン環が置換されているフェニル基を意味し;上記置換複素環は、1個または2個の窒素原子を含む6員環およびそれらのオキサイドを、あるいは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる2個または3個のヘテロ原子を含む5員環を意味し、該複素環上の置換基は、炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基、炭素数1〜4のアルコキシ基、アミノ基のみならず、炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキルアミノ基、炭素数1〜4のアルコキシアミノ基を表す。)で示される構造を有する。
一般式Iの化合物の製法は、以下のとおりである。
式IEの化合物と式IFの化合物
とを、ジクロロメタン、トルエン等の不活性溶媒中で反応させ、式ID
の化合物を得る。
本反応は、触媒として第3級アミン、ピリジン等の有機塩基、および酸中和剤の存在下、−20℃〜80℃で実施される。
で表される化合物を製造することができる。
この環化反応は、ピリミドンの合成に対する公知の通常の方法と同様に実施される。反応は、酸性、塩基性または中性の適当な溶液中、還流して実施される。好ましくは、アルコールのアルカリ金属塩またはアミンあるいは有機塩基が、および溶媒としてエタノールが使用される。したがって、例えば、環化反応はエタノール中、第3級ブトキサイドまたはナトリウムエトキサイドの存在下、還流することにより実施される。
一般的に、この反応は、式IDの化合物をP2O5、水および第3級アミン、特にジメチルシクロヘキシルアミンの混合物中、100℃〜300℃で加熱して実施される。
この反応は、無水あるいは一般的に塩酸を用いた酸性水溶液の条件下で、室温または加熱して実施される。
式IC
の化合物は、式IFの化合物と式IE(式中、R5は水素原子である)の化合物とから容易に製造することができる。
の化合物は、式ICの化合物をクロロスルホン酸と反応させることにより製造される。
本反応は、一般的に、過剰のクロロスルホン酸の存在下、式ICの化合物を加熱することにより実施される。また、この反応はジクロロメタン、クロロホルムあるいは他の不活性または極性の非プロトン性溶媒中で実施することができる。特に、反応物質がクロロスルホン酸に対する溶解性が劣るときには、上記した溶媒の使用が重要と思われる。この反応は100℃の高温で副産物を生じることなく実施できるが、一般的には氷浴中で実施される。
上記アシル化反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、第3級アミンあるいは他の不活性または極性の非プロトン性溶媒中で等量もしくは過剰のアミンを用いて、−78℃〜100℃で実施することができる。過剰量のアミンは、反応物質としてのみならず、溶媒としても使用される。
と、式IH
の化合物とを反応させて製造することができる。ここに、式IGの化合物は、R3が水素原子の場合の式Iで表される化合物である。
本反応は、非極性プロトン溶媒中、触媒として有機塩基または非有機塩基と共に、一般的にはアセトンなどのケトン溶媒中、炭酸カリなどの炭酸アルカリと共に、加熱還流して実施される。
必要に応じて、式Iの化合物は、薬学的に許容される酸と反応させることにより対応する塩に変換することができる。
オキザリルクロライドを使用する場合は、本反応はジクロロメタン、クロロホルム、トルエンなどの非プロトン性溶媒中、−10℃〜60℃、2〜10時間、等量もしくは過剰(4倍以下)のオキザリルクロライドを用い、触媒として0.05〜1等量のジメチルホルムアミドの存在下、実施するのがよい。この反応溶液は、式IDの化合物の製造に直接、用いることができるし、あるいは減圧蒸留して精製物とすることができる。
塩化チオニルを使用する場合は、本反応はジクロロメタン、クロロホルム、トルエンなどの非プロトン性溶媒中で、あるいは塩化チオニルそのものを溶媒として、より好ましくは0.5〜3時間、還流条件下で実施するのがよい。得られた反応溶液は、式IDの化合物の製造に直接、用いることができるし、あるいは減圧蒸留して精製物とすることができる。
本反応は、水中で、触媒として水酸化カリ、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物の存在下、4℃〜60℃で実施することができる。反応液を希釈し、ろ過し、乾燥して生成物を得る。水に対する溶解性が低い置換2−アミノケトン類を使用する場合は、この反応は、相間移動触媒の存在下、水と有機試薬の2相系で実施するか、あるいは触媒としてピリジン、トリエチルアミンなどの窒素含有有機塩基の存在下、有機溶媒中で実施することができる。得られた化合物は、再結晶によって精製することができる。
本発明の別の実施態様は、ヒトを含む雄の動物の勃起不全の治療のための薬学的組成物の製造法に関し、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩と1種またはそれ以上の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体とを製剤化するものである。
本発明の化合物は、勃起不全または雄の性機能不全の治療を主として意図するものではあるが、これらの化合物はまた、雌のクリトリス障害に関連したオルガニズム不全の治療にも有用である。
したがって、本発明の実施態様によれば、式Iの化合物を、ヒトを含む雄の動物における勃起不全、およびPDE5関連疾患の治療または予防のための使用をも提供するものである。
上記したPDE5関連疾患としては、 該疾患が雄の性交(勃起)不全、雌の性機能障害、未熟児出産、月経困難症、良性前立腺肥大症、膀胱障害、失禁、安定または不安定狭心症、高血圧症、肺高血圧症、鬱血性心不全、動脈硬化症、脳卒中、末梢循環疾患、低血管開存性、慢性喘息、アレルギー性喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、緑内障、胃腸運動障害、発作の前兆、川崎病、硝酸エステル耐性、多発性硬化症、糖尿病性末梢神経症候群、アルツハイマー病(AD)、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊疽、癌細胞転移、脱毛、食道運動障害(nutcracker syndrome)、裂肛、および低酸素誘導性血管収縮を含む。
本発明の化合物は、1またはそれ以上の不斉炭素を含有することができ、エピマーとしてあるいは光学的異性体として存在することができる。さらに、動力学的な結晶化あるいはクロマトグラフィーなどの通常の方法によりエナンチオマーに分離することができる。
さらに、本発明の化合物は、キラルな出発原料あるいは試薬から不斉合成によって合成される。全てのエピマーおよび光学異性体のみならず、それらの混合物は本発明の請求項の範囲に含まれる。
本発明は、有機アルカリあるいは無機アルカリのみならず、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、フマール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシ酢酸、コハク酸、4−トルエンスルホン酸、ガラクチュロン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸などの有機または無機の酸と反応させて形成される混合物あるいは薬学的に許容される単離した個々の塩を包含する。
R2は、水素原子;または(a)置換フェニル基、(b)置換複素環基、(c)CONR6R7および(d)NR6R7からなる群から選ばれる1またはそれ以上の基で任意に置換されていてもよい、炭素数1から3の分枝または直鎖状のアルキル基を表す;
R3は、水素原子;(a)炭素数3〜4のシクロアルキル基または(b)炭素数1〜3のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい、炭素数2〜4の分枝または直鎖状のアルキル基;炭素数2〜4のアルケニル基;または炭素数2〜4のアルキニル基を表す;
R4は、水素原子;(a)炭素数3〜5のシクロアルキル基または(b)炭素数1〜3のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい、炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基;炭素数2〜4のアルケニル基;または炭素数2〜4のアルキニル基を表す;
R5は、水素原子;(a)OH、(b)NR6R7、(c)CN、(d)CONR6R7または(e)CO2R8で、任意に置換されていてもよい炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基;NR6R7で任意に置換されていてもよい炭素数2〜4のアルコキシ基;NR6R7;NHSO2NR6R7;NHSO2R9;SO2NR10R11;またはフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チエニル基またはトリアゾリル基を表し、これらの基はメチル基で任意に置換されていてもよい;
R6およびR7は、それぞれ独立して水素原子;または炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基;またはR6およびR7が、結合している窒素原子と一緒になって、ピロリニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、4−N(R12)−ピペラジニル基またはイミダゾリル基を表し、これらの基はメチル基および水酸基で任意に置換されていてもよい;
R8は、水素原子;または炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基を表す;
R9は、NR6R7で任意に置換されていてもよい、炭素数1〜3のアルキル基を表す;
R10およびR11は、それぞれ独立して水素原子、または炭素数1〜12の分枝または直鎖状のアルキル基;ハロゲン化された炭素数1〜3の分枝または直鎖状のアルキル基;炭素数2〜6のアルケニル基;炭素数2〜6のアルキニル基、または炭素数3〜6のシクロアルキル基;またはR10およびR11は、一緒になって、ピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基、モルホリニル基、または4−N(R13)−ピペラジニル基を形成し;R10およびR11は、結合する窒素原子と一緒になって、ピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基、モルホリニル基、または4−N(R13)−ピペラジニル基を形成し;上記したこれらの基は、OH、CN、CO2R8、炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基、炭素数1〜3のアルコキシ基、NR14R15またはCONR14R15で任意に置換されていてもよい;置換フェニル基、置換複素環基、または(a)置換フェニル基または(b)置換複素環基で置換されている、炭素数1〜6の分枝または直鎖状のアルキル基を表し;これらの上記した基は、さらにOH、CO2R8,NR14R15、CONR14R15で置換されており、カルボニル基を介して別の置換フェニル基または置換複素環基に結合している;
R12は、水素原子;(a)炭素数2〜3のアルキル基または(b)炭素数1〜4のアルコキシ基で、任意に置換されていてもよい炭素数1〜6の分枝または直鎖状のアルキル基を表し、 該アルキル基および該アルコキシ基は、フェニル基、水酸基で置換されている;炭素数2〜6のアルケニル基;または炭素数3〜6のシクロアルキル基を表す;
R13は、水素原子;炭素数1〜6の分枝または直鎖状のアルキル基;炭素数1〜3のアルコキシ基で置換されている、炭素数2〜6の分枝または直鎖状のアルキル基;水酸基で置換されている、炭素数2〜6の分枝または直鎖状のアルキル基;NR14R15で置換されている、炭素数2〜6の分枝または直鎖状のアルキル基;フェニル基で置換されている、炭素数2〜3の分枝または直鎖状のアルキル基;CONR14R15で置換されている、炭素数1〜6の分枝または直鎖状のアルキル基;CO2R8、CONR14R15、CSNR14R15またはC(NH)NR14R15;ハロゲン化された分枝または直鎖状の炭素数1〜3のアルキル基;炭素数2〜6のアルケニル基;炭素数2〜6のアルキニル基または炭素数3〜6のシクロアルキル基を表す;
R14およびR15は、それぞれ独立して水素原子;炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基;炭素数1〜3のアルコキシ基で置換されている、炭素数2〜4の分枝または直鎖状のアルキル基;または水酸基で置換されている、炭素数2〜4の分枝または直鎖状のアルキル基;あるいはR14およびR15は、結合している窒素原子と一緒になってピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基またはモルホリニル基を形成する;
上記置換フェニル基は、炭素数1〜4アルコキシ基、ハロゲン原子、CN、CF3、OCF3および炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基から選ばれる1またはそれ以上の基で置換されているフェニル基を意味し;上記置換複素環基は、1個または2個の窒素原子を含む6員環およびそれらのオキサイドを表し;あるいは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる2個または3個のヘテロ原子を含む5員環を意味し、該複素環上の置換基は、炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基、炭素数1〜4のアルコキシ基、アミノ基のみならず、炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキルアミノ基または炭素数1〜4のアルコキシアミノ基を表す。)およびその薬学的に許容される塩。
R2は、水素原子を表す;
R3は、水素原子;炭素数3〜4のシクロアルキル基で任意に置換されていてもよい、炭素数2〜4の分枝または直鎖状のアルキル基;炭素数2〜4のアルケニル基;または炭素数2〜4のアルキニル基を表す;
R4は、炭素数1〜3のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい、炭素数2〜4の分枝または直鎖状のアルキル基;炭素数2〜4のアルケニル基;または炭素数2〜4のアルキニル基を表す;
R5は、SO2NR10R11を表す;
R6およびR7は、結合している窒素原子と一緒になって、ピロリニル基、ピペリジル基、またはモルホリニル基を形成する;
R8は、水素原子;または炭素数1〜4の分枝または直鎖上のアルキル基を表す;
R10およびR11は、それぞれ独立して水素原子;炭素数1〜12の分枝または直鎖状のアルキル基;または炭素数3〜6のシクロアルキル基;あるいはR10およびR11は、一緒になって、ピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基、モルホリニル基、または4−N(R13)−ピペラジニル基を形成し;あるいはR10およびR11は、結合する窒素原子と一緒になって、ピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基、モルホリニル基、または4−N(R13)−ピペラジニル基を形成し;上記したこれらの基は、OH、炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基、炭素数1〜3のアルコキシ基、NR14R15またはCONR14R15で任意に置換されていてもよい;上記置換フェニル基、置換複素環基、または置換フェニル基または置換複素環基で置換されている、炭素数1〜6の分枝または直鎖状のアルキル基を表し、これらの基は、さらにOH、CO2R8,NR14R15またはCONR14R15で置換されており、カルボニル基を介して別の置換フェニル基または置換複素環基に結合している;
R13は、水素原子;炭素数1〜3の分枝または直鎖状のアルキル基;炭素数1〜3のアルコキシ基で置換されている、炭素数2〜3の分枝または直鎖状のアルキル基;水酸基で置換されている、炭素数2〜3の分枝または直鎖状のアルキル基;NR14R15で置換されている、炭素数2〜6の分枝または直鎖状のアルキル基;フェニル基で置換されている、炭素数2〜3の分枝または直鎖状のアルキル基;CONR14R15で置換されている、炭素数1〜6の分枝または直鎖状のアルキル基;CO2R8またはCONR14R15を表す;
R14およびR15は、それぞれ独立して水素原子;炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基;炭素数1〜3のアルコキシ基で置換されている、炭素数2〜4の分枝または直鎖状のアルキル基;または水酸基で置換されている、炭素数2〜4の分枝または直鎖状のアルキル基;あるいはR14およびR15は、結合している窒素原子と一緒になってピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基またはモルホリニル基を形成する;
上記置換フェニル基は、炭素数1〜4アルコキシ基、ハロゲン原子、CN、CF3、OCF3および炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基から選ばれる1もしくはそれ以上の基で置換されているフェニル基を意味し;上記置換複素環は、1個または2個の窒素原子を含む6員環およびそれらのオキサイドを表し、あるいは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる2個または3個のヘテロ原子を含む5員環を意味し;該複素環上の置換基は、炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基、炭素数1〜4のアルコキシ基、アミノ基のみならず、炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキルアミノ基、炭素数1〜4のアルコキシアミノ基である。)で表される化合物およびその薬学的に許容される塩である。
2−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−メトキシ−5−(4−エチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−n−プロポキシ−5−(4−エチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−アリルエトキシ−5−(4−エチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−n−プロポキシ−5−(4−エチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−エチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−エチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(4−エトキシカルボニルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(ピロリジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−{2−エトキシ−5−[3−(2−オキシ−ピロリジン−1−イル)−n−プロピルアミノ−N−スルホニル]}−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−{2−エトキシ−5−[2−(ピロリジン−1−イル)−エチルアミノ−N−スルホニル]フェニル}−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(モルホリノ−4−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(3−(モルホリン−4−イル)−n−プロピルアミノ−N−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(2−(モルホリン−4−イル)−エチルアミノ−N−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(2,6−ジメチルモルホリノ−N−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(1−ベンジルピペリジル−4−アミノスルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(2−(ピペリジン−1−イル)エチルアミノ−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(4−ベンジルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(4−フェニルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(ピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−{2−エトキシ−5−[4−(3−フェニル−n−プロパン−1−イル)ピペリジル−1−スルホニル]フェニル}−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(n−プロピルアミノ−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−{2−エトキシ−5−[N,N−ジ(2−ヒドロキシエチル)アミノスルホニル]フェニル}−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−{2−エトキシ−5−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル]アミノスルホニル}フェニル−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−{2−エトキシ−5−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−エチル]アミノスルホニル}フェニル−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−{2−エトキシ−5−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−n−ブチル]アミノスルホニル}フェニル−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(p−エトキシカルボキシルフェニルアミノ)−N−スルホニル]フェニル−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(o−ベンゾイルフェニルアミノ)−N−スルホニル]フェニル−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(N2−アセトヒドラジド−N1−スルホニル]フェニル−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)−N−スルホニル]フェニル−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−エチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−モルホリノメチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−(ピリミジニル−2)−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−[N−(2−ヒドロキシエチル)−n−ブチル]アミノスルホニル}フェニル−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(p−エトキシカルボキシルフェニルアミノ)−N−スルホニル}フェニル−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−{2−エトキシ−5−(o−ベンゾイルフェニルアミノ)−N−スルホニル}フェニル}−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−{2−エトキシ−5−(N2−アセトヒドラジド)−N1−スルホニル}フェニル}−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−{2−エトキシ−5−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)−N−スルホニル}フェニル}−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−{2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−エチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−モルホリノメチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−(ピリミジニル−2)−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
および
2−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−アリル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩
などが挙げられる。
式Iの化合物は、外用目的で軟膏とすることもできる。同様に、これらの化合物は静脈注射剤とすることもできる。一般的に、ヒトに対しては、本発明の化合物は、経口投与が好ましい投与経路であり、経口投与は最も便利な投与経路であり、陰茎海綿体への投与に伴う不便さが回避される。
経口投与後の嚥下障害あるいは薬剤吸収損傷に罹患している患者の場合には、薬剤は非経口的に、例えば舌下的に、頬側的に、経皮的にあるいは注射形態で投与することができる。
動物薬として使用するために、式Iの化合物またはその非毒性塩は、通常の獣医学の実務にしたがい、適当な許容される剤形で投与され、獣医により特定の雄の動物に対する最適の服用量範囲および投与経路が決定される。
さらに、ラットおよび犬に対する本発明の試験化合物は、3mg/kgまで静脈内注射(i.v.)あるいは経口的に投与しても、急性の副作用の明らかな兆候は何も見られなかった。マウスの場合、100mg/kg(i.v.)まで服用しても、死亡しなかった。化合物Iの塩酸塩のマウスにおける単回投与に対するLD50は、2000mg/kgである。
2−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩および2塩酸塩の製造
合成ルート
(1b):N−プロピル−2−アミノ−3−シアノ−4−メチルピロール;
(2)2−エトキシベンゾイルクロライド;
(3a):N−(3−シアノ−4−メチル−1H−ピロール−2−イル)−2−エトキシベンズアミド;
(3b)N−(3−シアノ−4−メチル−1−n−プロピル−1H−ピロール−2−イル)−2−エトキシベンズアミド;
(4a)2−(2−エトキシベンズアミド)−4−メチル−1H−ピロロ−3−ホルムアミド;
(4b):2−(2−エトキシベンズアミド)−4−メチル−1−n−プロピル−1H−ピロロ−3−ホルムアミド;
(5):2−(2−エトキシフェニル)−5−メチル−3,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン;
(6):2−(2−エトキシフェニル)−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン;
(7):4−エトキシ3−(5−メチル−4−オキシ−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ベンゼンスルホニルクロライド;
(8):2−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン。
N−(3−シアノ−4−メチル−1H−ピロール−2−イル)−2−エトキシベンズアミド(3a)およびN−(3−シアノ−4−メチル−1−n−プロピル−1H−ピロール−2−イル)−2−エトキシベンズアミド(3b)
2−エトキシ安息香酸(10.0 g,60.2 mmol)を塩化チオニル(20 ml)に加え、混合液を攪拌しながら40分間、還流した後、過剰の塩化チオニルを減圧留去した。残渣をジクロロメタン(20 ml)に溶解した。30分の範囲内で、氷浴中で攪拌し、上に得られた2−エトキシベンゾイルクロライドの溶液を、化合物(1a)(7.0 g,56.8 mmol)のテトラハイドロフラン(80ml)−トリエチルアミン(8.5 ml,61.0 mmol)溶液に滴下した。滴下終了後、混合液を0℃で1時間、攪拌した。反応液を水洗し、珪藻土を使用してろ過した後、20 gのシリカゲルと混合し、蒸発乾固した。得られた残渣をシリカゲル(80 g)のカラムを使い、ジクロロメタンで溶出して7.5 gの固体(3a)を収率48%で得た。さらに、分析用サンプルが、カラムクロマトグラフィー(展開剤:ジクロロメタン:n−ヘキサン=1:2)および再結晶(ジクロロメタン:n−ヘキサン=1:5)により製造された。
融点 183〜184℃(162℃で昇華)
IR (cm−1): 3326, 3309, 2981, 2938, 2915, 2854, 2208, 1647, 1593, 1471, 1309, 1302, 1232, 1039, 923, 727, 655, 648;
1H NMR (CDCl3): δ1.70 (t, J=7.0Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 4.32 (q, J=7.0Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 8.20 (dd, J=7.9 and 1.8Hz, 1H), 10.69 (brs, 1H), 10.80 (s, 1H);
13C NMR (CDCl3): δ(CH3) 10.6, 15.0; (CH2) 65.7; (CH) 110.3, 112.3, 121.4 132.1, 134.2; (C) 78.7, 115.6, 119.2, 119.4, 136.7, 157.0, 163.2;
MS (ES+): m/z 287 (M+NH4).
元素分析(C15H15N3O2):C 66.90%; H 5.61%; N 15.60%; O 11.88%.
化合物(3b)は、上記した方法に従い化合物(Ib)から収率41%で得られた。
融点 58〜61℃
IR (cm−1): 3596, 3336, 2969, 2937, 2877, 2216, 1676, 1658, 1603, 1571, 1537, 1475, 1431, 1292, 1232, 1122, 1037, 927, 789, 752, 577;
1H NMR (CDCl3): δ0.88 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.58 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.75(m, 2H), 2.16 (s, 3H), 3.73 (t, J=7.4Hz, 2H),4.30 (q, J=7.0Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 8.23 (dd, J=7.9 and 1.8Hz, 1H), 9.62 (brs, 1H);
13C NMR (CDCl3): δ(CH3) 11.1, 14.8; (CH2) 23.6, 48.3, 65.2; (CH) 112.5,117.0, 121.3, 132.5, 134.1; (C) 89.2, 115.6, 119.8, 120.5, 131.2, 157.1, 165.0;
MS (ES+): m/z 329 (M+NH4).
2−(2−エトキシベンズアミド)−4−メチル−1H−ピロロ−3−ホルムアミド(4a)および2−(2−エトキシベンズアミド)−4−メチル−1−n−プロピル−1H−ピロロ−3−ホルムアミド(4b)
製法1で得られたN−(3−シアノ−4−メチル−1H−ピロール−2−イル)−2−エトキシベンズアミド(3a)(2.00 g,7.44 mmol)またはN−(3−シアノ−4−メチル−1−n−プロピル−1H−ピロール−2−イル)−2−エトキシベンズアミド(3b)(2.30 g,7.44 mmol)と85%リン酸(14.8 ml)の混合物を130℃で20分間、攪拌した、冷却した後、砕氷(80g)上に注いだ。生じた沈殿物をろ取し、乾燥して化合物(3a)または(3b)の暗赤色固体を収率80%で得た。本工程における生成物(3a)および(3b)は、さらに精製することなく次の工程にそのまま、使用することができる。
2−(2−エトキシフェニル)−5−メチル−3,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(5)および2−(2−エトキシフェニル)−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(6)
製法2で得られた2−(2−エトキシベンズアミド)−4−メチル−1H−ピロロ−3−ホルムアミド(4a)(7.0 g,25.5 mmol)およびジメチルシクロヘキシルアミン(20 ml)の混合物を、N,N−ジメチルホルムアミド(100 ml)中で11時間、攪拌しながら還流した。溶媒を減圧留去して、残渣をジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン抽出液を水洗した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、n−ヘキサン(80 ml)を残渣に加え、擦り、ろ取して生成物(5)(6.0 g)を91%の収率で得た。
融点 219〜221℃
IR (cm−1): 3187, 3114, 3062, 2978, 2923, 1658, 1587, 1460, 1321, 1292, 1250, 1044, 771, 763;
1H NMR (DMSO−d6): δ1.35 (t, J=6.9Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 4.13 (q, J=7.0Hz, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 11.35 (brs, 1H), 11.54 (brs, 1H);
13C NMR (DMSO−d6): δ(CH3) 11.2, 14.5; (CH2) 64.2; (CH) 113.0, 118.0, 120.6, 130.1, 131.9, (C) 105.0, 113.6, 121.9, 148.5, 149.8, 156.5, 159.2;
MS(ES+): m/z 287 (M+NH4).
化合物(6)は、上記した方法に従って化合物(4b)から、収率85%で製造された。
融点 124〜127℃
IR (cm−1): 3234, 3184, 3141, 3103, 3056, 2956, 2943, 2869, 1654, 1595, 1567, 1468, 1311, 1267, 1243, 1191, 1118, 1047, 758;
1H NMR (CDCl3): δ0.88 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.23 (t, 3H), 1.80 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 4.08 (t, J=7.2Hz, 2H), 4.22 (q, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.40 (m, 1H), 8.35 (dd, J=8.0 および 1.9 Hz, 1H), 11.02 (brs, 1H).
2−(2−エトキシフェニル)−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(6)
製法3で得た化合物(5)(1.5 g,5.57 mmol),臭化n−プロピル(2.0 g,16.3 mmol)および炭酸カリ(5 g,36.2 mmol)をアセトン(15 ml)に溶解し、攪拌しながら15時間、加熱還流し、生成する固体をろ去し、ろ液を減圧乾燥した。得られた残渣を、移動相としてジクロロメタンを用いてカラムクロマトグラフィーを行い、0.6 gの生成物(6)を収率35%で得た。この生成物の物理的/化学的データは、上記したものと同一であった。
4−エトキシ3−(5−メチル−4−オキシ−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ベンゼンスルホニルクロライド(7)
製法4で得られた2−(2−エトキシフェニル)−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(6)(1.25 g,4.01 mmol)を酢酸エチル(20 ml)に溶解したクロロスルホン酸(4 ml)に加え、二つのバッチで0℃で攪拌した。得られた溶液を0℃で30分間、攪拌し、次いで攪拌しながら室温で3時間、反応させた。得られた溶液を氷水(50 ml)と酢酸エチル(50 ml)の混合液に注いだ。有機層を分離し、冷水(5 ml)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固して1.33gの黄色泡状物質を得た。収率は81%であった。生成物は、直接、次の反応に用いた。
2−[2−エトキシ5−(4−エチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロ−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(8)
製法5で得られた4−エトキシ3−(5−メチル−4−オキシ−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロ−3H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ベンゼンスルホニルクロライド(7)(1.00 g,2.44 mmol)をジクロロメタン(20 ml)に溶解し、0℃で攪拌し、これにゆっくりと1−エチルピペラジン(0.78 ml,6.10 mmol)を加えた。反応液を0℃で5分間、攪拌し、引き続き室温で5時間攪拌した。粗生成物を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して黄色泡状の生成物1.2 gを得た。続いて、生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=20:1)で精製して0.89 gの黄色固体の生成物を、収率75%で得た。
融点 174〜176℃(酢酸エチル)
IR (cm−1): 3324, 2960, 2923, 2869, 2862, 2767, 1682, 1560, 1458, 1355,1282, 1247, 1172, 1149, 739, 615, 588, 555;
1H NMR(CDCl3):δ 0.89(t,J=7.4Hz,3H), 0.99(t,J=7.2Hz,3H), 1.61(t,J=7.0Hz,3H), 1.77−1.86(m,2H), 2.35(m,2H), 2.41(s,3H), 2.50(brs, 4H), 3.05(brs, 4H), 4.08(t,J=7.0Hz,2H), 4.29−4.37(q,2H), 6.61(s,1H), 7.11(d,J=8.8Hz,1H), 7.77(dd,J=8.7 and 2.2Hz,1H), 8.74(d,J=2.2Hz, 1H), 10.63(brs, 1H);
13C NMR(CDCl3):δ(CH3)11.0, 11.3, 11.8, 14.3;(CH2)23.8, 45.9, 46.1, 51.6, 51.7, 65.8;(CH)112.9, 121.1, 130.6, 131.3;(C)105.7,114.6, 121.4, 127.8, 146.8, 147.3, 159.3, 159.6;
MS(ES+): m/z 505(M+NH4).
元素分析 (C24H33N5O4S): 理論値 C 59.12%; H 6.82%; N 14.36%; 実測値 C59.38%; H 7.10%; N 14.12%.
2−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン 1塩酸塩(9)
遊離の塩基性化合物(化合物1)(1.00 g, 2.05 mmol)をエーテル(10 ml)およびジクロロメタン(10 ml)に溶解し、ここへエチルエーテル(10 ml)で希釈した、4M塩酸−ジオキサン(0.51 ml,2.04 mmol)溶液を攪拌しながら滴下した。滴下終了後、得られた溶液を室温で20分間、攪拌し、ろ過し、乾燥して1.01gの表題の1塩酸塩を94%の収率で得た。
融点:147〜150℃
IR(cm−1):2964, 2931, 2675, 2599, 2462, 1668, 1574, 1456, 1348, 1167, 933, 588;
1H NMR(D2O):δ 0.72(m, 3H) ,1.24(t, J=7.3Hz, 3H), 1.45(m, 3H), 1.59(m, 2H), 2.04(s, 3H), 2.77−3.81(all brs, 8H), 3.20(q, 2H), 3.75(m, 2H), 4.20(m, 2H), 6.62(m, 1H), 7.17(m, 1H), 7.73(m, 1H), 8.22(s,1H).
元素分析(C24H33N5O4S.HCl): 理論値C 55.00%; H 6.54%; N 13.36%; 実測値 C55.28%; H 6.41%; N 13.07%.
2−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン 2塩酸塩(9)
融点:177〜180℃
IR(cm−1):2962, 2929, 2677,2597,2456, 1652,1569,1458, 1357, 1276, 1 162, 1093, 1027, 939, 731, 582;
1H NMR(D2O):δ0. 64(t, J=7.4Hz ,3H), 1.23(t, J=7.3Hz,3H), 1.40(t, J=6.9Hz, 3H), 1.51(m, 2H), 1.98(s, 3H), 2.74(m, 2H), 3.12(m, 2H), 3.19(t, 2H), 3.56(m, 2H), 3.65(t, 2H), 3.78(d, 2H), 4.12(q ,2H), 6.43(s, 1H), 7.10(d, J=9.1Hz, 1H) ,7.68(dd,J=8.8 and 2.3Hz,1H), 8.16(d, J=2.3Hz, 1H).
同様の方法を用いて相当する出発原料から以下の化合物を同様に合成した。
2−[2−メトキシ−5−(4−エチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
4−メトキシ−3−(5−メチル−4−オキシ−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ベンゼンスルホニルクロライド(IB)は、出発原料として、2−アミノ−3−シアノ−4−メチルピロール(IE)および2−メトキシベンゾイルクロライド(IF)を用い、相当する中間体ID、IA、IG(IH)およびICを経由して製造された。得られた化合物を1−エチルピペラジンと反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3):δ0.86(t, 3H), 0.99(t, 3H),1.73(m, 2H), 2.32(q, 2H), 2.40(s, 3H), 2.48(brs, 4H),3.04(brs, 4H),4.08(t,2H), 4.14(s, 3H), 6.60(s, lH), 7.0(d, 1H), 7.74(dd, 1H), 8.77(d, 1H).
MS(ES): m/z 491 (M+NH4).
2−[2−n−プロピルオキシ−5−(4−エチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
4−n−プロピルオキシ−3−(5−メチル−4−オキシ−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ベンゼンスルホニルクロライド(IB)は、出発原料として2−アミノ−3−シアノ−4−メチルピロール(IE)および2−n−プロピルオキシベンゾイルクロライド(IF)を用い、相当する中間体ID、 IA、IG(IH)およびICを経由して製造された。得られた化合物を1−エチルピペラジンと反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ:0.87(t, 3H), 1.00(t, 3H), 1.16(t, 3H), 1.79(m 2H), 2.01(m,2H), 2.36(q, 2H), 2.42(s, 3H), 2.50(brs, 4H), 3.04(brs, 4H), 4.08(t, 2H), 4.21(t, 2H), 6.60(s, 1H), 7.09(d, 1H), 7.77(dd, 1H), 8.77(d, 1H).
MS(ES+): m/z 519 (M+NH4).
2−[2−アリルオキシ−5−(4−エチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン:
4−アリルオキシ−3−(5−メチル−4−オキシ−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ベンゼンスルホニル クロライド(IB)が、出発原料として2−アミノ−3−シアノ−4−メチルピロール(IE)および2−アリルオキシベンゾイルクロライド(IF)を用い、相当する中間体ID、IA、IG(IH)およびICを経由して製造された。得られた本化合物を1−エチルピペラジンと反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ:0.83(t, 3H), 0.97(t, 3H), 1.82(, 2H), 2.37(q, 2H), 2.41(s, 3H), 2.52(brs, 4H), 3.07(brs, 4H), 4.07(t, 2H), 4.62(m, 2H), 5.24(m, 2H), 5.83(m, 1H), 6.62(s, 1H), 7.12(d, 1H), 7.79(dd, 1H), 8.69(d, 1H), 9.97(br, 1H).
MS(ES+):m/z 517(M+NH4).
2−[2−n−プロピルオキシ−5−(4−エチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−エチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン:
4−n−プロピルオキシ−3−(5−エチル−4−オキシ−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ベンゼンスルホニル クロライド(IB)が、出発原料として2−アミノ−3−シアノ−4−エチルピロール(IE)および2−プロピルオキシベンゾイルクロライド(IF)を用い、相当する中間体ID、IA、IG(IH)およびICを経由してを製造された。得られた本化合物を1−エチルピペラジンと反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ:0.88(t, 3H), 0.99(t, 3H), 1.04(t,3H), 1.52(t, 3H), 1.74−1.84(m, 4H), 2.35(q, 2H), 2.46(brs, 4H), 2.68(q, 2H), 3.05(brs, 4H), 4.09(t, 2H), 4.36(t ,2H), 6.61(s, 1H), 7.09(d,1H), 7.81(dd, 1H),8.71(d, 1H).
MS(ES+):m/z 533(M+NH4).
2−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン:
上記製法5で得られた4−エトキシ−3−(5−メチル−4−オキシ−7−n−プロピル−4,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ベンゼンスルホニル クロライド(IB)と1−メチルピペラジンとを反応させて表題化合物を製造した。
1H NMR(D2O):δ:0.90(t, 3H), 1.62(s, 3H), 1.78(m, 2H), 2.15(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.48(brs, 4H), 3.04(brs, 4H), 4.08(t, 2H), 4.34(q, 2H), 6.61(s, 1H), 7.09(d, 1H), 7.74(dd, 1H), 8.76(d, 1H).
MS(ES):m/z 491(M+NH4).
2−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−エチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン:
4−エトキシ−3−(5−エチル−4−クロロ−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ベンゼンスルホニルクロライド(IB)が、出発原料として2−エトキシベンゾイルクロライド(IF)および2−プロピルオキシベンゾイルクロライド(IF)を用い、相当する中間体ID、IA、IG(IH)およびICを経由して製造された。得られた本化合物を1−メチルピペラジンと反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ:0.92(t,3H), 1.54−1.64 (m, 6H), 1.75(m, 2H), 2.14(s, 3H), 2.53(m, 6H), 3.04(brs, 4H), 4.09(t, 2H), 4.37(q, 2H) 6.62(s, 1H), 7.11(d, 1H), 7.80(dd, 1H), 8.76(d, 1H).
MS(ES): m/z 505 (M+NH4).
2−[2−エトキシ−5−(4−エトキシカルボニルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン:
上記製法5で得られた4−エトキシ−3−(5−メチル−4−オキシ−7−n−プロピル−4,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ベンゼンスルホニルクロライド(IB)と1−エトキシカルボニルピペラジンとを反応させて表題化合物を製造した。
1H NMR(CDCl3) δ:0.90(t,3H), 1.25(t, 3H), 1.62(t, 3H), 1.83(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.48(brs, 4H), 3.07(brs, 4H), 4.05(q, 2H), 4.32(q, 2H), 4.41(q, 2H), 6.62(s, 1H), 7.12(d, 1H), 7.81(d, 1H), 8.67(s, 1H).
MS(ES+): m/z 549 (M+NH4).
2−[2−エトキシ−5−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン:
前記製法5で得られた4−エトキシ−3−(5−メチル−4−オキシ−7−n−プロピル−4,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ベンゼンスルホニル クロライド(IB)と1−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンとを反応させて表題化合物を製造した。
1H NMR(CDCl3) δ: 0.89(t, 3H), 1.61(t, 3H), 1.72(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.49−2.58(m, 6H), 3.07(brs, 4H), 3.67(m, 2H), 4.08(t, 2H), 4.33(q, 2H), 6.61(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.76(dd, lH), 8.69(d, 1H).
MS(ES+): m/z 521 (M+NH4).
2−[2−エトキシ−5−(ピロリジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン:
上記製法5で得られた4−エトキシ−3−(5−メチル−4−オキシ−7−n−プロピル−4,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ベンゼンスルホニル クロライド(IB)とピロリジンとを反応させて表題化合物を製造した。
1H NMR(CDCl3) δ: 0.89(t, 3H), 1.61(t, 3H), 1.81(m, 6H), 2.41(s, 3H), 3.25(m, 4H), 4.10(t, 2H), 4.34(q, 2H), 6.62(s, 1H), 7.12(d, 1H), 7.85(dd, 1H), 8.83(t, 1H), 10.76(brs, 1H).
MS(ES+): m/z 462 (M+NH4).
2−{2−エトキシ−5−[3−(2−オキシ−ピロリジニル−1)−n−プロピルアミノ−N−スルホニル]フェニル}−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン:
製法5で得られた4−エトキシ−3−(5−メチル−4−オキシ−7−n−プロピル−4,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ベンゼンスルホニル クロライド(IB)と3−(2−オキシ−ピロリジニル−1)−n−プロピルアミンとを反応させて表題化合物を製造した。
1H NMR(CDCl3) δ:0.90(t, 3H), 1.55(t, 2H), 1.68(m, 2H),1.78 (m, 2H), 1.94(t, 2H), 2. 27(t, 2H), 2.38(s, 3H), 2.87(t, 2H), 3.28(m, 4H) 4.07 (t, 2H), 4.30(t, 2H), 6.30(m, 1H), 6.60(s, 1H), 7.08(d, 1H), 7.88(dd, 1H), 8.79(d, 1H), 10.79(brs, 1H).
MS(ES+): m/z 533 (M+NH4).
2−{2−エトキシ−5−[2−(ピロリジニル−1)エチルアミノ−N−スルホニル]フェニル}−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン:
製法5で得られた4−エトキシ−3−(5−メチル−4−オキシ−7−n−プロピル−4,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ベンゼンスルホニル クロライド(IB)と2−(ピロリジニル−1)エチルアミンとを反応させて表題化合物を製造した。
1H NMR(CDCl3) δ:0.89(t, 3H), 1.59(t, 3H), 1.64(brs, 4H), 1.81(q, 2H), 2.33(brs, 4H), 2.41(s, 3H), 2.52(t, 2H), 3.01(t, 2H), 4.09(t, 2H), 4.33(q, 2H), 6.60(s, 1H), 7.09(d, 1H), 7.89(dd, 1H), 8.84(s, 1H).
MS(ES+): m/z 505 (M+NH4).
2−[2−エトキシ−5−(モルホリノ−4−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン:
2−[2−エトキシ−5−(モルホリノ−4−スルホニル)フェニル]−5−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンが、2−アミノ−3−シアノ−4−メチルピリジン(IE)と2−エトキシ−(1−モルホリノ−4−スルホニル)ベンゾイルクロライド(IF)とを反応させて、対応する中間体(ID)を経由して製造された。得られた本化合物を臭化n−プロピル(IH)と反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 0.91(t, 3H), 1.64(t, 3H), 1.80(m, 2H), 2.42(s, 3H), 3.03(m, 4H), 3.74(m, 4H), 4.10(t, 2H), 4.39(q, 2H), 6.66(s, 1H), 7.15(d, 1H), 7.80(dd, 1H), 8.77(d, 1H), 10.89(brs, 1H).
MS(ES+): m/z 478 (M+NH4).
2−[2−エトキシ−5−(3−(モルホリノ−4)−n−プロピルアミノ−N−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン:
製法5で得られた4−エトキシ−3−(5−メチル−4−オキシ−7−n−プロピル−4,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ベンゼンスルホニルクロライド(IB)と3−(モルホリノ−4)−n−プロピルアミンとを反応させて、表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ:0.92(t, 3H), 1.59(t, 3H), 1.72(m, 2H), 1.84(q, 2H), 2.43(s, 3H), 2.40−2.50(m, 6H), 3.11(t, 2H), 3.72(m, 4H), 4.11(t, 2H), 4.32(q, 2H), 6.60(s, 1H), 7.13(t, lH), 7.88(d, 1H), 8.79(s, 1H), 9.95(brs, 1H).
MS(ES+): m/z 535 (M+NH4).
2−[2−エトキシ−5−(2−(モルホリノ−4)−エチルアミノ−N−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン:
製法5で得られた4−エトキシ−3−(5−メチル−4−オキシ−7−n−プロピル−4,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ベンゼンスルホニル クロライド(IB)と2−(モルホリノ−4)エチルアミンとを反応させて、表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ:0.90 (t, 3H), 1.58 (t, 3H), 1.80 (m, 2H), 2.32(m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.74 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 3.58 (m, 4H), 4.06 (t, 2H), 4.30 (q, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.79 (d, 1H), 10.82(brs, 1H).
MS(ES+): m/z 521 (M+NH4).
2−[2−エトキシ−5−(2,6−ジメチルモルホリノ−N−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン:
2−アミノ−3−シアノ−4−メチルピロール(IE)と、2−エトキシ−5−(2,6−ジメチルモルホリノ−4−スルホニル)ベンゾイルクロライド(IF)とを反応させて、対応する中間体(ID)を経由して2−[2−エトキシ−5−(2,6−ジメチルモルホリノ−4−スルホニル)フェニル]−5−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(IG)を製造した。得られた本化合物を臭化n−プロピル(IH)と反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ:0.87 (t, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.61 (t, 3H), 1.80 (m, 2H), 1.96 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.53(s, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.70 (m, 2H), 4.08 (t, 2H), 4.33 (q, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.69 (d, 1H), 10.76 (br, 1H).
MS(ES+): m/z 506 (M+NH4).
2−[2−エトキシ−5−(ベンジルピペリジル−4−アミノスルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン:
2−エトキシ−5−(1−ベンジルピペリジル−4−アミノスルホニル)ベンゾイルクロライド(IF)と1−n−プロピル−2−アミノ−3−シアノ−4−メチルピロール(IE)とを反応させて表題化合物を製造した。
1H NMR(CDCl3) δ:0.82 (t, 3H), 1.50−1.80 (m, 9H), 2.01(m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.76 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), (s, 2H), 3.99(t, 2H), 4.23 (q, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.21−7.27 (m, 5H), 7.84 (dd, 1H), 8.75 (d, 1H).
MS(ES+): m/z 581 (M+NH4).
2−[2−エトキシ−5−(2−(ピペリジン−1−イル)エチルアミン−1−スルホニル)フェニル−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン:
製法5で得られた4−エトキシ−3−(5−メチル−4−オキシ−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ベンゼンスルホニルクロライド(IB)と2−(ピペリジン−1−イル)エチルアミンとを反応させて、表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)δ:0.89(t, 3H), 1.40(m, 2H), 1.50−1.70(m, 7H), 1.79(m 2H), 2.38(s, 3H), 2.57(brs,, 4H), 2.65(t, 2H), 3.07(t, 2H), 4.08(t, 2H), 4.29(q, 2H), 6.61(s, 1H), 7.08(d, 1H), 7.87(d, 1H), 8.77(s,1H).
MS(ES+): m/z 519 (M+NH4).
2−[2−エトキシ−5−(4−(ベンジルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル)−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン:
2−エトキシ−5−(4−ベンジルピペラジニル−1−スルホニル)ベンゾイルクロライド(IF)と1−n−プロピル−2−アミノ−3−シアノ−4−メチルピロール(IE)とを反応させ、中間体IDを経由して表題化合物を製造した。
1H NMR(CDCl3)δ: 0.97(t, 3H), 1.62(t, 3H), 1.80(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.60(m, 4H), 2.63(s, 2H), 3.09(m, 4H), 4.07(t, 2H), 4.35(q, 2H), 6.61(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.21−7.29(m, 5H), 7.78(dd, lH), 8.78(d, 1H), 10.64(brs, 1H).
MS(ES+): m/z 567 (M+NH4).
2−[2−エトキシ−5−(4−フェニルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン:
1−n−プロピル−2−アミノ−3−シアノ−4−メチルピロール(IE)と2−エトキシ−5−(4−ベンジルピペリジニル−1−スルホニル)ベンゾイルクロライド(IF)とを反応させて、中間体IDを経由して、1−n−プロピル−2−(2−エトキシ−5−(4−フェニルピペラジニル−1−スルホニル)ベンゾイルアミノ)−4−メチル−1H−ピロロ−3−ホルムアミド(IA)を製造した。化合物IAを環化して効果的に表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ:0.91(t, 3H), 1.64(t, 3H), 1.82(m, 2H), 2.41(s,3H), 3.29 (m, 8H), 4.11(t, 2H), 4.36(q, 2H), 6.63(s, 1H), 6.84−7.05(m, 2H), 7.14(d, 1H), 7.20−7.30(m, 3H), 7.84(dd, 1H), 8.82(d, 1H), 10.64(brs, 1H).
MS(ES+): m/z 553 (M+NH4).
2−[2−エトキシ−5−(ピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン:
表題化合物は、4−エトキシ−3−(5−メチル−4−オキシ−7−n−プロピル−4,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ベンゼンスルホニルクロライド(IB)と過剰のピペラジンを反応させることにより製造された。
1H NMR(CDCl3) δ:0.91(t, 3H), 1.60(t, 3H), 1.77−1.86(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.47(brs, 4H), 2.96(brs, 4H), 4.08(t, 2H), 4.29−4.35(q, 2H), 6.61(s, 1H), 7.14(d, 1H), 7.80(dd, 1H), 8.70(d, 1H), 10.68(s, 1H).
MS(ES+): m/z 477 (M+NH4).
2−[2−エトキシ−5−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−メチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン:
1−n−プロピル−2−アミノ−3−シアノ−4−メチルピロール(IE)と2−エトキシ−5−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−メチルピペラジニル−1−スルホニル)ベンゾイルクロライド(IF)を反応させて、中間体IDを経由して、1−n−プロピル−2−(2−エトキシ−5−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−メチルピペラジニル−1−スルホニル)ベンゾイルアミノ)−4−メチル−1H−ピロロ−3−ホルムアミド(IA)を製造した。化合物IAを環化して効果的に表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ:0.87(t, 3H), 1.63(t, 3H), 1.76(m, 2H), 2.41(s,3H), 2.51(brs, 4H), 3.08 (brs, 4H),3.38(s,2H), 4.08 (t, 2H), 4.34(q, 2H), 5.89(s, 2H), 6.61(s, 1H), 6.62−6.80(m, 3H), 7.11(d, 1H), 7.75(dd, 1H), 8.76(d, 1H), 10.64(s, 1H).
MS(ES+): m/z 611 (M+NH4).
2−{2−エトキシ−5−[4−(3−フェニル−n−プロパン−1−イル)ピペリジル−1−スルホニル]フェニル}−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン:
製法5で得られた4−エトキシ−3−(5−メチル−4−オキシ−7−n−プロピル−4,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−ベンゼンスルホニルクロライド(IB)と、4−(3−フェニル−n−プロパン−1−イル)ピペリジンとを反応させて、表題化合物を製造した。
1H NMR(CDCl3)δ: 0.90(t, 3H), 1.23−1.31(m, 5H), 1.50−1.85(m, 9H), 2.25(t, 2H), 2.41(s, 3H), 2.52(m, 2H), 3.77 (d, 2H), 4.09(t, 2H), 4.34(q, 2H), 6.61(s, 1H), 7.08−7.29(m, 6H), 7.80(dd, 1H), 8.78(d, 1H).
MS(ES+): m/z 594 (M+NH4).
2−{2−エトキシ−5−(n−プロピルアミノ−1−スルホニル)フェニル}−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン:
1−n−プロピル−2−アミノ−3−シアノ−4−エチルピロール(IE)と2−エトキシベンゾイルクロライド(IF)とを反応させて、中間体ID、IAおよびICを経由して、4−エトキシ−3−(5−エチル−4−オキシ−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ベンゼンスルホニルクロライド(IB)を製造した。得られた化合物をn−プロピルアミンと反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ:0.94−0.99(m, 6H), 1.52(q, 2H), 1.61(t, 3H), 1.77(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.92(brs, 2H), 4.09(t, 2H), 4.34(q, 2H), 4.82(brs, 1H), 6.64(s, 1H), 7.08(d, 1H), 7.89(dd, 1H), 8.83(d, 1H), 10.90(brs, 1H).
MS(ES+): m/z 450 (M+NH4).
2−{2−エトキシ−5−(N,N−ジ(2−ヒドロキシエチル)アミノスルホニル)フェニル}5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン:
1−n−プロピル−2−アミノ−3−シアノ−4−エチルピロール(IE)と2−エトキシベンゾイルクロライド(IF)とを反応させて、中間体ID、IAおよびICを経由して、4−エトキシ−3−(5−エチル−4−オキシ−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ベンゼンスルホニルクロライド(IB)を製造した。得られたこの化合物をN,N−ジ(2−ヒドロキシエチル)アミンと反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ: 0.90(t, 3H), 1.58(t, 3H), 1.78(m, 2H), 2.39(s, 3H), 3.32 (t, 4H), 3.85(t, 4H), 4.10(t, 2H), 4.35(q, 2H), 6.64(s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.85(dd, 1H), 8.79(d, 1H), 10.84(brs, 1H).
MS(ES+): m/z 496 (M+NH4).
2−{2−エトキシ−5−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル]アミノスルホニル}フェニル−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン:
1−n−プロピル−2−アミノ−3−シアノ−4−エチルピロール(IE)と2−エトキシベンゾイルクロライド(IF)とを反応させて、中間体ID、IAおよびICを経由して、4−エトキシ−3−(5−エチル−4−オキシ−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ベンゼンスルホニルクロライド(IB)を製造した。得られた本化合物をN−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルアミンと反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ:0.90(t, 3H), 1.62(t, 3H), 1.78(m, 2H), 2.41(s, 3H), 2.87(s, 3H), 3.20(t, 2H), 3.77(t, 2H), 4.10(t, 2H), 4.35(q, 2H), 6.65(s, 1H), 7.14(d, 1H), 7.85(dd, 1H), 8.79(d, 1H), 10.89(brs, 1H).
MS(ES+): m/z 466 (M+NH4).
2−{2−エトキシ−5−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−エチル]アミノスルホニル]フェニル}−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン:
1−n−プロピル−2−アミノ−3−シアノ−4−エチルピロール(IE)と2−エトキシベンゾイルクロライド(IF)とを反応させて、対応する中間体ID、IAおよびICを経由して、4−エトキシ−3−(5−エチル−4−オキシ−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ベンゼンスルホニルクロライド(IB)を製造した。得られた本化合物をN−(2−ヒドロキシエチル)−N−エチルアミンと反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ:0.90(t, 3H), 1.18(t, 3H), 1.62(t, 3H), 1.79(m, 2H), 2.41(s, 3H), 3.30(m, 4H), 3, 75 (t, 2H), 4.08(t, 2H), 4.32(q, 2H), 6.61(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.86(d, 1H), 8.81(d, 1H), 10.69(brs, 1H).
MS(ES+): m/z 480 (M+NH4).
2−{2−エトキシ−5−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−ブチル]アミノスルホニル}フェニル−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン:
製法5で得られた4−エトキシ−3−(5−メチル−4−オキシ−7−n−プロピル−4,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ベンゼンスルホニルクロライド(IB)と、N−(2−ヒドロキシエチル)−N−n−ブチルアミンを反応させて、表題化合物を製造した。
1H NMR(CDCl3) δ:0.85−0.93(m, 6H), 1.29−1.40(t, 2H), 1.49−1.65(m, 3H), 1.82, 2H), 2.40(s, 3H), 3.15−3.30(m, 4H), 3.78(t, 2H), 4.11(t, 2H), 4.38(q, 2H), 6.66(s, 1H), 7.12(d, 1H), 7.88(dd, 1H), 8.82(d, 1H), 10.96(brs, 1H).
MS(ES+): m/z 508 (M+NH4).
2−{2−エトキシ−5−(p−エトキシカルボキシルフェニルアミノ)−N−スルホニル}フェニル−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン:
2−アミノ−3−シアノ−4−メチルピロール(IE)と2−エトキシ−5−(p−エトキシカルボキシフェニルアミノ−N−スルホニル)ベンゾイルクロライド(IF)とを反応させて、対応する中間体IDおよびIAを経由して、2−[2−エトキシ−5−(p−エトキシカルボキシフェニルアミノ)−N−スルホニル)フェニル]−5−メチル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン(IG)を製造した。得られた本化合物を臭化n−プロピル(IH)と反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ:0.82(t, 3H), 1.31(t, 3H), 1.49(t, 3H), 1.74(m, 2H), 2.40(s, 3H), 3.95(t, 2H), 4.16−4.32(m, 4H), 6.60(m, 3H), 6.90(d, 1H), 7.25(d, 2H), 7.79−7.90(m, 3H), 8.70(d, 1H), 8.97(s, 1H), 10.83(s, 1H).
MS(ES+): m/z 566 (M+NH4).
2−{2−エトキシ−5−(o−ベンゾイルフェニルアミノ)−N−スルホニル}フェニル−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン:
製法5で得られた4−エトキシ−3−(5−メチル−4−オキシ−7−n−プロピル−4,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ベンゼンスルホニルクロライド(IB)と、o−ベンゾイルフェニルアミンとを反応させて、表題化合物を製造した。
1H NMR(CDCl3) δ:0.91(t, 3H), 1.52(t, 3H), 1.78(m, 2H), 2.41(s,3H), 4.02(t, 2H), 4.13(m, 2H), 6.63(s, 1H), 6.80(d, 1H), 7.0−7.55(m, 7H), 7.72(dd, 1H), 7.80(d, 2H), 8.54(d, 1H), 9.79(s,1H, 10.62(brs, 1H).
MS(ES+): m/z 588 (M+NH4).
2−{2−エトキシ−5−(N2−アセトヒドラジド)−N1−スルホニル}フェニル}−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン:
製法5で得られた4−エトキシ−3−(5−メチル−4−オキシ−7−n−プロピル−4,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ベンゼンスルホニルクロライド(IB)と、アセトヒドラジドとを反応させて、表題化合物を製造した。
1H NMR(CDCl3) δ:0.90(t, 3H), 1.56(t, 3H), 1.79(m, 2H), 1.90(s,3H), 2.39(s, 3H), 4.09(t, 2H), 4.27(q, 2H), 6.67(s, 1H), 7.01(d, 1H), 7.52(brs, 1H, 7.9(dd, 1H), 8.74(m, 2H).
MS(ES+): m/z 465 (M+NH4).
2−{2−エトキシ−5−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)−N−スルホニル}フェニル}−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン:
製法5で得られた4−エトキシ−3−(5−メチル−4−オキシ−7−n−プロピル−4,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ベンゼンスルホニルクロライド(IB)と、2−ジメチルアミノエチルアミンとを反応させて、表題化合物を製造した。
1H NMR(CDCl3) δ:0.90(t, 3H), 1.61(t, 3H), 1.80(m, 2H), 2.09(m, 6H), 2.36(t, 2H), 2.40(s, 3H), 3.02(t, 2H), 4.10(t, 2H), 4.34(q, 2H), 6.61(s, 1H), 7.11(d, 1H), 7.90(dd, 1H), 8,83(d, 1H).
MS(ES+): m/z 479 (M+NH4).
2−{2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル}−5−エチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン:
2−アミノ−3−シアノ−4−エチルピロール(IE)と2−エトキシベンゾイルクロライド(IF)とを反応させて、対応する中間体ID、IA、IG(IH)およびICを経由して、4−エトキシ−3−(5−エチル−4−オキシ−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ベンゼンスルホニルクロライド(IB)を製造した。得られた本化合物を1−エチルピペラジンと反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ:0.90−0.95(m, 6H), 1.56−1.60(m, 6H), 1.75(m, 2H), 2.49(brs, 4H), 2.53(q, 2H), 3.06(m, 4H), 4.05(q, 2H), 4.34(q, 2H), 6.61(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.75(dd, 1H), 8.79(d, 1H), 9.90(br, 1H).
MS(ES+): m/z 519 (M+NH4).
2−{2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル}−5−モルホリノメチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン:
2−アミノ−3−シアノ−4−モルホリノメチルピロール(IE)と2−エトキシベンゾイルクロライド(IF)とを反応させて、対応する中間体ID、IA、IG(IH)およびICを経由して、4−エトキシ−3−(5−モルホリノメチル−4−オキシ−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ベンゼンスルホニルクロライド(IB)を製造した。得られた本化合物を1−エチルピペラジンと反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ:0.90−1.00(m, 6H), 1.61(t, 3H), 1.74(m, 2H), 2.32−2.56(m, 8H), 3.06(m, 4H), 3.67(m, 4H), 3.94(s, 2H), 4.07(t, 2H), 4.34(q, 2H), 6.55(s, 1H), 7.15(d, 1H), 7.78(dd, 1H), 8.75(d, 1H).
MS(ES+): m/z 576 (M+NH4)
2−{2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル}−5−ピリミジニル−2)メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン:
2−アミノ−3−シアノ−4−(ピリミジニル−2)メチルピロール(IE)と2−エトキシベンゾイルクロライド(IF)とを反応させて、対応する中間体ID、IA、IG(IH)およびICを経由して、4−エトキシ−3−(5−ピリミジニル−2)メチル−4−オキシ−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ベンゼンスルホニルクロライド(IB)を製造した。得られた本化合物を1−エチルピペラジンと反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ:0.90−1.00(m, 6H), 1.60(m, 6H), 1.75(m, 2H), 2.37(q, 2H), 2.53(m, 4H), 3.06(m, 4H), 4.01(s, 2H), 4.07(t, 2H), 4.35(q, 2H), 6.69(s, 1H), 7.11−7.15(m, 2H), 7.77(dd, 1H), 8.68−8.71(m, 3H).
MS(ES+): m/z 569 (M+NH4).
2−{2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル}−5−メチル−7−アリル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン:
2−アミノ−3−シアノ−4−メチルピロール(IE)と2−エトキシベンゾイルクロライド(IF)とを反応させて、対応する中間体ID、IA、IG(IH)およびICを経由して、4−エトキシ−3−(5−メチル−4−オキシ−7−アリル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)ベンゼンスルホニルクロライド(IB)を製造した。得られた本化合物を1−エチルピペラジンと反応させて表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ:1.00(t, 3H), 1.65(t, 3H), 2.37(q, 2H), 2.41(s, 3H), 2.50(m, 4H), 3.09(br, 4H), 4.31(q, 2H), 4.95(m, 2H), 4.96(dd, 1H), 5.01(dd, 1H), 5.68(m, 1H), 6.61(s, 1H), 7.11(d, 1H), 7.82(dd, 1H), 8.71(d, 1H), 9.77(br, 1H).
MS(ES+): m/z 503 (M+NH4).
ペニスの勃起実験
機能的インポテンツの治療に、式Iで表される化合物が有効であることを証明するために、Bischoffの方法(Bischoff E.; Schneider K, International Journal of Impotence Research, 2001, 13, 230−235)に従い、雄ウサギを実験モデルとして用い、ペニスの勃起実験を確立した。
3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン誘導体の塩酸塩を水に溶かし、覚醒ウサギに静脈注射(0.1 mg〜3 mg/kg)した。勃起は、上記薬剤の静脈注射の前、および0、30、60、90、120分後に、ペニスの長さを比較することにより評価した。この勃起実験の代表的な薬剤の結果を表1に示した。
購入後、雄ラットと発情した雌ラットとを2日間、同じケージに維持し、雄ラットは性的経験を獲得した。次いで、雌ラットをケージから取り出し、雄ラットがケージ内に単独で5日間、過ごした後に、実験を開始した。各試験化合物を経口で24mg/kg投与し、陽性群には、クエン酸シルデナフィル(バイアグラ)を24mg/kg投与し、対照群には、同量(0.1 ml/10g)の生理食塩水を投与した。投与50分後に、被験雄ラットを観察用容器(容器の直径および高さはともに24cm)に入れ、雄ラットを5分間、新しい環境に馴化させた。その後、2匹の発情した雌ラットを容器に入れた。20分間における雄ラットの性的行動を、パナソニックWVCP410Gモニターを使い、非干渉条件下、跨ぐ行為(straddle)までの時間、跨ぐ回数のみならず性交までの時間、性交回数を観察した。全ての実験は21〜24℃で実施され、午前11時前には終了した。本発明化合物の比較実験結果、ブランク、陽性対照薬クエン酸シルナデフィル群を、表2に示した。
この実験結果によれば、ラットの性機能の全ての指標が、化合物1の塩酸塩を投与後、明らかに上昇した。すなわち、跨ぐ行為までの時間および性交までの時間が、非常に短縮され、性交回数は明らかに増加した。化合物1の1塩酸塩の効果は、クエン酸シルデナフィル群よりも強かった。特に、性交回数は陽性対照群(p<0.05)のそれよりも多かった。ラットの性機能の全ての指標が、化合物6の塩酸塩の経口投与後では、明らかに上昇した。特に、性交までの時間が、陽性対照群に比べて非常に短かった。したがって、本発明の一般式Iで表される化合物は、明らかにラットの性機能を高め、その効果はクエン酸シルデナフィルより強かった。
式Iで表される化合物のホスホジエステラーゼ5(PDE5)阻害生物活性は、Hidaka H et al.,Biochim. Biochim. Biophys. Acta, 1976, 429, 485およびKim D−K, et al., Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 3013等の方法を参照して測定された。PDE5の阻害活性は、SPA手法および化学蛍光法によって測定された。この方法を以下に説明する。まず最初に、PDE5の反応系における反応時間曲線と酵素濃度曲線とをMicroplate Scintillation & Luminescence Counter(TopCount Counter)で測定し、それにより最適反応条件を決定した。最適条件下、PDE5に対する阻害実験を実施した。その結果、化合物Iは、シルデナフィルよりもより強い阻害活性をホスホジエステラーゼ5に対して有していることが判明した。例えば、化合物1の塩酸塩の濃度が10−8 mol/Lのとき、PDE5に対する化合物1の塩酸塩の阻害割合は、65.62%であったが、シルデナフィルのPDE5に対する阻害割合は31.67%であった。
Claims (10)
- 下記一般式I
R2は、水素原子;炭素数1〜3の分枝または直鎖状のアルキル基;炭素数1〜3のハロゲン化された分枝または直鎖状のアルキル基;炭素数2〜6のアルケニル基;炭素数2〜4のアルキニル基;または置換フェニル基を表し、水素原子を除き、上記置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、カルボキシル基、グアニジノ基、炭素数1〜4のアルキル基、炭素数1〜4のアルコキシ基、炭素数1〜4のアルカノイル基、炭素数3〜5のシクロアルキル基、置換複素環基、CONR6R7、NR6R7、CO2R8、NHSO2R9およびSO2NR10R11から選ばれる1またはそれ以上の基により任意に置換されていてもよい;
R3は、水素原子;(a)炭素数3〜6のシクロアルキル基または(b)炭素数1〜4のアルコキシ基で、任意に置換されていてもよい炭素数1〜6の分枝または直鎖状のアルキル基;炭素数2〜4のアルケニル基;または炭素数2〜4のアルキニル基を表す;
R4は、水素原子;(a)炭素数3〜6のシクロアルキル基または(b)炭素数1〜4のアルコキシ基で、任意に置換されていてもよい炭素数1〜6の分枝または直鎖状のアルキル基;炭素数2〜4のアルケニル基;または炭素数2〜4のアルキニル基を表す;
R5は、水素原子;(a)OH、(b)NR6R7、(c)CN、(d)CONR6R7または(e)CO2R8で、任意に置換されていてもよい炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基;(a)CN、(b)CONR6R7または(c)CO2R8で、任意に置換されていてもよい炭素数2〜4のアルケニル基; NR6R7で任意に置換されていてもよい炭素数2〜4のアルコキシ基;(a)OHまたは(b)NR6R7で、任意に置換されていてもよい(炭素数2〜3のアルコキシ基)−炭素数1〜2の分枝または直鎖状のアルキル基;CONR6R7;CO2R8;ハロゲン原子;NR6R7;NHSO2NR6R7;NHSO2R9;SO2NR10R11; またはメチル基で任意に置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チエニル基またはトリアゾリル基を表す;
R6およびR7は、それぞれ独立して水素原子;炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基;またはR6およびR7が、結合している窒素原子と一緒になって、ピロリニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、4−N(R12)−ピペラジニル基またはイミダゾリル基を表し、これらの基はメチル基または水酸基で任意に置換されていてもよい;
R8は、水素原子;(a)炭素数1〜4のアルコキシ基、(b)炭素数1〜4のアルキルアミノ基または(c)ジアルキルアミノ基で、任意に置換されていてもよい炭素数1〜6の分枝または直鎖状のアルキル基;または置換フェニル基および置換複素環基を表し、該置換フェニル基および該置換複素環基の環上の置換基は前記と同意義である;
R9は、NR6R7で任意に置換されていてもよい炭素数1〜3の分枝または直鎖状のアルキル基を表す;
R10およびR11は、それぞれ独立して水素原子;または炭素数1〜12の分枝または直鎖状のアルキル基;ハロゲン化された炭素数1〜3の分枝または直鎖状のアルキル基;炭素数2〜6のアルケニル基;炭素数2〜6のアルキニル基;または炭素数3〜6のシクロアルキル基;またはR10およびR11は、一緒になって、ピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基、モルホリニル基、または4−N(R13)−ピペラジニル基を形成してもよく;またはR10およびR11は、結合している窒素原子と一緒になって、ピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基、モルホリニル基、または4−N(R13)−ピペラジニル基を形成してもよく、これらの基はOH、CN、CO2R8、炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基、炭素数1〜3のアルコキシ基、NR14R15またはCONR14R15で任意に置換されていてもよい;置換フェニル基、置換複素環基、または置換フェニル基または置換複素環基で置換されている炭素数1〜6の分枝または直鎖状のアルキル基を表し、これらの基はOH、CO2R8、NR14R15、CONR14R15でさらに置換されていてもよく、あるいはカルボニル基を介して別の置換フェニル基または置換複素環と結合していてもよい;
R12は、水素原子;(a)フェニル基、(b)水酸基で置換された炭素数2〜3のアルキル基または(c)炭素数1〜4のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい、炭素数1〜6の分枝または直鎖状のアルキル基;炭素数1〜3のフルオロアルキル基;炭素数2〜6のアルケニル基;炭素数2〜6のアルキニル基;または炭素数3〜6のシクロアルキル基を表す;
R13は、水素原子;炭素数1〜6の分枝または直鎖状のアルキル基;炭素数1〜3のアルコキシ基で置換されている、炭素数2〜6の分枝または直鎖状のアルキル基;水酸基で置換されている、炭素数2〜6の分枝または直鎖状のアルキル基;NR14R15で置換されている、炭素数2〜6の分枝または直鎖状のアルキル基;フェニル基で置換されている、炭素数2〜6の分枝または直鎖状のアルキル基;CONR14R15で置換されている、炭素数1〜6の分枝または直鎖状のアルキル基;CO2R8で置換されている、炭素数2〜6の分枝または直鎖状の炭化水素基;置換基として置換フェニル基又は置換複素環基を有する、炭素数2〜6の分枝または直鎖状の炭化水素基;CO2R8、CONR14R15、CSNR14R15またはC(NH)NR14R15;ハロゲン化された分枝または直鎖状の炭素数1〜3のアルキル基;炭素数2〜6のアルケニル基;炭素数2〜6のアルキニル基または炭素数3〜6のシクロアルキル基;またはポリエチレングリコール基(n=2〜20)を表し、その末端で炭素数1〜6のアルキル基で任意に置換されていてもよい;
R14およびR15は、それぞれ独立して水素原子;炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基;炭素数1〜3のアルコキシ基で置換されている、炭素数2〜4の分枝または直鎖状のアルキル基;または水酸基で置換されている、炭素数2〜4の分枝または直鎖状のアルキル基;あるいはR14およびR15は、結合している窒素原子と一緒になってピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基またはモルホリニル基を形成する;
上記置換フェニル基は、炭素数1〜4アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、CF3、OCF3および炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基から選ばれる1またはそれ以上の基でベンゼン環が置換されているフェニル基を意味し;上記置換複素環は、1個または2個の窒素原子を含む6員環およびそれらのオキサイドを、あるいは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる2個または3個のヘテロ原子を含む5員環を意味し、該複素環上の置換基は、炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基、炭素数1〜4のアルコキシ基、アミノ基のみならず、炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキルアミノ基、炭素数1〜4のアルコキシアミノ基を表す。)で表される化合物、または薬学的に許容される塩。
- R1が、(a)炭素数1〜4のアルキル基、(b)炭素数1〜4のアルコキシ基、(c)炭素数1〜4のアルカノイル基、(d)置換フェニル基、(e)置換複素環、(f)CONR6R7および(g)NR6R7からなる群から選択される1以上の基で任意に置換されていてもよい、炭素数1〜3の分枝または直鎖状のアルキル基を表す;
R2は、水素原子;または(a)置換フェニル基、(b)置換複素環基、(c)CONR6R7および(d)NR6R7からなる群から選ばれる1またはそれ以上の基で任意に置換されていてもよい、炭素数1から3の分枝または直鎖状のアルキル基を表す;
R3は、水素原子;(a)炭素数3〜4のシクロアルキル基または(b)炭素数1〜3のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい、炭素数2〜4の分枝または直鎖状のアルキル基;炭素数2〜4のアルケニル基;または炭素数2〜4のアルキニル基を表す;
R4は、水素原子;(a)炭素数3〜5のシクロアルキル基または(b)炭素数1〜3のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい、炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基;炭素数2〜4のアルケニル基;または炭素数2〜4のアルキニル基を表す;
R5は、水素原子;(a)OH、(b)NR6R7、(c)CN、(d)CONR6R7または(e)CO2R8で、任意に置換されていてもよい炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基;NR6R7で任意に置換されていてもよい炭素数2〜4のアルコキシ基;NR6R7;NHSO2NR6R7;NHSO2R9;SO2NR10R11;またはフェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チエニル基またはトリアゾリル基を表し、これらの基はメチル基で任意に置換されていてもよい;
R6およびR7は、それぞれ独立して水素原子;または炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基;またはR6およびR7が、結合している窒素原子と一緒になって、ピロリニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、4−N(R12)−ピペラジニル基またはイミダゾリル基を表し、これらの基はメチル基および水酸基で任意に置換されていてもよい;
R8は、水素原子;または炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基を表す;
R9は、NR6R7で任意に置換されていてもよい、炭素数1〜3のアルキル基を表す;
R10およびR11は、それぞれ独立して水素原子、または炭素数1〜12の分枝または直鎖状のアルキル基;ハロゲン化された炭素数1〜3の分枝または直鎖状のアルキル基;炭素数2〜6のアルケニル基;炭素数2〜6のアルキニル基、または炭素数3〜6のシクロアルキル基;またはR10およびR11は、一緒になって、ピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基、モルホリニル基、または4−N(R13)−ピペラジニル基を形成し;R10およびR11は、結合する窒素原子と一緒になって、ピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基、モルホリニル基、または4−N(R13)−ピペラジニル基を形成し;上記したこれらの基は、OH、CN、CO2R8、炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基、炭素数1〜3のアルコキシ基、NR14R15またはCONR14R15で任意に置換されていてもよい;置換フェニル基、置換複素環基、または(a)置換フェニル基または(b)置換複素環基で置換されている、炭素数1〜6の分枝または直鎖状のアルキル基を表し;これらの上記した基は、さらにOH、CO2R8,NR14R15、CONR14R15で置換されており、カルボニル基を介して別の置換フェニル基または置換複素環基に結合している;
R12は、水素原子;(a)炭素数2〜3のアルキル基または(b)炭素数1〜4のアルコキシ基で、任意に置換されていてもよい炭素数1〜6の分枝または直鎖状のアルキル基を表し、 該アルキル基および該アルコキシ基は、フェニル基、水酸基で置換されている;炭素数2〜6のアルケニル基;または炭素数3〜6のシクロアルキル基を表す;
R13は、水素原子;炭素数1〜6の分枝または直鎖状のアルキル基;炭素数1〜3のアルコキシ基で置換されている、炭素数2〜6の分枝または直鎖状のアルキル基;水酸基で置換されている、炭素数2〜6の分枝または直鎖状のアルキル基;NR14R15で置換されている、炭素数2〜6の分枝または直鎖状のアルキル基;フェニル基で置換されている、炭素数2〜3の分枝または直鎖状のアルキル基;CONR14R15で置換されている、炭素数1〜6の分枝または直鎖状のアルキル基;CO2R8、CONR14R15、CSNR14R15またはC(NH)NR14R15;ハロゲン化された分枝または直鎖状の炭素数1〜3のアルキル基;炭素数2〜6のアルケニル基;炭素数2〜6のアルキニル基または炭素数3〜6のシクロアルキル基を表す;
R14およびR15は、それぞれ独立して水素原子;炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基;炭素数1〜3のアルコキシ基で置換されている、炭素数2〜4の分枝または直鎖状のアルキル基;または水酸基で置換されている、炭素数2〜4の分枝または直鎖状のアルキル基;あるいはR14およびR15は、結合している窒素原子と一緒になってピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基またはモルホリニル基を形成する;
上記置換フェニル基は、炭素数1〜4アルコキシ基、ハロゲン原子、CN、CF3、OCF3および炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基から選ばれる1またはそれ以上の基で置換されているフェニル基を意味し;上記置換複素環基は、1個または2個の窒素原子を含む6員環およびそれらのオキサイドを表し;あるいは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる2個または3個のヘテロ原子を含む5員環を意味し、該複素環上の置換基は、炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基、炭素数1〜4のアルコキシ基、アミノ基のみならず、炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキルアミノ基または炭素数1〜4のアルコキシアミノ基を表す;または薬学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- R1は、置換複素環基およびNR6R7からなる群から選択される1またはそれ以上の基で任意に置換されていてもよい、炭素数2〜3の分枝または直鎖状のアルキル基を表す;
R2は、水素原子を表す;
R3は、水素原子;炭素数3〜4のシクロアルキル基で任意に置換されていてもよい、炭素数2〜4の分枝または直鎖状のアルキル基;炭素数2〜4のアルケニル基;または炭素数2〜4のアルキニル基を表す;
R4は、炭素数1〜3のアルコキシ基で任意に置換されていてもよい、炭素数2〜4の分枝または直鎖状のアルキル基;炭素数2〜4のアルケニル基;または炭素数2〜4のアルキニル基を表す;
R5は、SO2NR10R11を表す;
R6およびR7は、結合している窒素原子と一緒になって、ピロリニル基、ピペリジル基、またはモルホリニル基を形成する;
R8は、水素原子;または炭素数1〜4の分枝または直鎖上のアルキル基を表す;
R10およびR11は、それぞれ独立して水素原子;炭素数1〜12の分枝または直鎖状のアルキル基;または炭素数3〜6のシクロアルキル基;あるいはR10およびR11は、一緒になって、ピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基、モルホリニル基、または4−N(R13)−ピペラジニル基を形成し;あるいはR10およびR11は、結合する窒素原子と一緒になって、ピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基、モルホリニル基、または4−N(R13)−ピペラジニル基を形成し;上記したこれらの基は、OH、炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基、炭素数1〜3のアルコキシ基、NR14R15またはCONR14R15で任意に置換されていてもよい;上記置換フェニル基、置換複素環基、または置換フェニル基または置換複素環基で置換されている、炭素数1〜6の分枝または直鎖状のアルキル基を表し、これらの基は、さらにOH、CO2R8,NR14R15またはCONR14R15で置換されており、カルボニル基により、別の置換フェニル基または置換複素環基に結合している;
R13は、水素原子;炭素数1〜3の分枝または直鎖状のアルキル基;炭素数1〜3のアルコキシ基で置換されている、炭素数2〜3の分枝または直鎖状のアルキル基;水酸基で置換されている、炭素数2〜3の分枝または直鎖状のアルキル基;NR14R15で置換されている、炭素数2〜6の分枝または直鎖状のアルキル基;フェニル基で置換されている、炭素数2〜3の分枝または直鎖状のアルキル基;CONR14R15で置換されている、炭素数1〜6の分枝または直鎖状のアルキル基;CO2R8またはCONR14R15を表し;
R14およびR15は、それぞれ独立して水素原子;炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基;炭素数1〜3のアルコキシ基で置換されている、炭素数2〜4の分枝または直鎖状のアルキル基;または水酸基で置換されている、炭素数2〜4の分枝または直鎖状のアルキル基;あるいはR14およびR15は、結合している窒素原子と一緒になってピロリニル基、ピロリノン基、ピペリジル基またはモルホリニル基を形成する;
上記置換フェニル基は、炭素数1〜4アルコキシ基、ハロゲン原子、CN、CF3、OCF3および炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基から選ばれる1もしくはそれ以上の基で置換されているフェニル基を意味し;上記置換複素環は、1個または2個の窒素原子を含む6員環およびそれらのオキサイドを表し、あるいは窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる2個または3個のヘテロ原子を含む5員環を意味し;該複素環上の置換基は、炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキル基、炭素数1〜4のアルコキシ基、アミノ基のみならず、炭素数1〜4の分枝または直鎖状のアルキルアミノ基、炭素数1〜4のアルコキシアミノ基である、ことを特徴とする請求項1または2に記載の化合物。
- 化合物が、
2−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−メトキシ−5−(4−エチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンおよびその塩酸塩;
2−[2−n−プロポキシ−5−(4−エチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オンおよびその塩酸塩;
2−[2−アリルオキシ−5−(4−エチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−n−プロポキシ−5−(4−エチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−エチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(4−メチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−エチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(4−エトキシカルボニルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(ピロリジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−{2−エトキシ−5−[3−(2−オキシ−ピロリジン−1−イル)−n−プロピルアミノ−N−スルホニル]フェニル}−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−{2−エトキシ−5−[2−(ピロリジン−1−イル)−エチルアミノ−N−スルホニル]フェニル}−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(モルホリノ−4−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(3−(モルホリン−4−イル)−n−プロピルアミノ−N−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(2−(モルホリン−4−イル)−エチルアミノ−N−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(2,6−ジメチルモルホリノ−N−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(1−ベンジルピペリジル−4−アミノスルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(2−(ピペリジン−1−イル)エチルアミノ−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(4−ベンジルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(4−フェニルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(ピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(4−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−{2−エトキシ−5−[4−(3−フェニル−n−プロパン−1−イル)ピペリジル−1−スルホニル]フェニル}−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(n−プロピルアミノ−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−{2−エトキシ−5−[N,N−ジ(2−ヒドロキシエチル)アミノスルホニ]−フェニル−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−{2−エトキシ−5−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル]アミノスルホニル}フェニル−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−{2−エトキシ−5−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−エチル]アミノスルホニル}フェニル−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−{2−エトキシ−5−[N−(2−ヒドロキシエチル)−N−n−ブチル]アミノスルホニル}フェニル−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(p−エトキシカルボキシルフェニルアミノ)−N−スルホニル]フェニル−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(o−エトキシカルボキシルフェニルアミノ)−N−スルホニル]フェニル−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(N2−アセトヒドラジド−N1−スルホニル]フェニル−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)−N−スルホニル]フェニル−5−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−エチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−モルホリノメチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
2−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−(ピリミジニル−2)−メチル−7−n−プロピル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
および
2−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジニル−1−スルホニル)フェニル]−5−メチル−7−アリル−3,7−ジヒドロピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−オン、その1塩酸塩、2塩酸塩および他の可能な塩酸塩;
からなる群より選択されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその1塩酸塩、2塩酸塩あるいは他の可能な塩。
- 化合物IEを、触媒としての有機塩基および酸中和剤の存在下、−20℃〜80℃で不活性溶媒中、化合物IFと反応させて、化合物IDを製造し、
次に、化合物IDを酸性水溶液中で加熱して化合物IAを製造し、
(式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、前記と同意義を有する。)
次に、化合物IAを、酸性、塩基性または中性の溶液の条件下で加熱、還流して環化反応を行い式I
の化合物を得るか、あるいは対応する化合物IDを、
a)五酸化リン、水および三級アミンの混合物中で100℃〜300℃に加熱する、または
b)塩基性の過酸化水素水溶液中、室温下または加熱下に反応させる、または
c)酸性の水溶液中で、あるいは無水の条件下、室温であるいは加熱して反応させる、
の条件下、直接に環化することにより、式Iの化合物を得ることを特徴とする、請求項1に記載の一般式Iの化合物の製造方法、
あるいは化合物IFと化合物IE(R5は水素原子)とを反応させて化合物IC
次に、化合物ICをクロロスルホン酸単独、またはジクロロメタン、クロロホルム、他の不活性あるいは極性の非プロトン性溶媒中で、反応させて化合物IB
次に、化合物IBと適当なアミンとを、ジクロロメタン、クロロホルム、第3級アミンあるいは他の不活性または極性の非プロトン性溶媒中、−78℃ 〜100℃でアシル化反応を行い、R5がSO2NR11R12(R11およびR12は、請求項1に記載と同意義を有する)である一般式Iで表される化合物を得ることを特徴とする、R5がSO2NR11R12である一般式Iで表される特定化合物の製造方法、
あるいは化合物IG
とを、極性の非プロトン性溶媒中、塩基性触媒の存在下、反応させて式Iで表される化合物Iを得ることを特徴とする製造方法、そして所望により、式Iで表される化合物を薬学的に許容される酸と反応させて対応する塩に変換する製造方法。
- 有効成分として請求項1〜4のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含有することを特徴とする薬学的組成物。
- 有効成分として請求項1〜4のいずれかに記載の化合物および獣医学的に許容される賦形剤を含有することを特徴とする動物薬。
- ホスホリパーゼ関連疾患およびホスホリパーゼ機能関連疾患の治療または予防用医薬の製造のための、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物の使用。
- 該疾患が雄の性交(勃起)不全、雌の性機能障害、未熟児出産、月経困難症、良性前立腺肥大症、膀胱障害、失禁、安定または不安定狭心症、高血圧症、肺高血圧症、鬱血性心不全、動脈硬化症、脳卒中、末梢循環疾患、低血管開存性、慢性喘息、アレルギー性喘息、気管支炎、アレルギー性鼻炎、緑内障、胃腸運動障害、発作の前兆、川崎病、硝酸エステル耐性、多発性硬化症、糖尿病性末梢神経症候群、アルツハイマー病(AD)、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊疽、癌細胞転移、脱毛、食道運動障害(nutcracker syndrome)、裂肛、および低酸素誘導性血管収縮であることを特徴とする請求項8に記載の使用。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012118042A1 (ja) * | 2011-02-28 | 2012-09-07 | 独立行政法人国立循環器病研究センター | 悪性腫瘍転移抑制用医薬 |
JP2013503131A (ja) * | 2009-08-26 | 2013-01-31 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | メチルピロロピリミジンカルボキサミド |
JP2015522557A (ja) * | 2012-06-07 | 2015-08-06 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | タンキラーゼのピロロピリミドン及びピロロピリドン阻害剤 |
JP2018503608A (ja) * | 2014-12-19 | 2018-02-08 | ヤンツェー リバー ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド | 塩酸ヨンケナフィルの多形体及びその調製方法、組成物並びに用途 |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100792126B1 (ko) | 2006-04-04 | 2008-01-04 | 동아제약주식회사 | 피라졸로피리미디논 화합물을 유효성분으로 함유하는전립선 비대증 예방 및 치료제 |
CN101456862B (zh) * | 2007-12-12 | 2012-10-24 | 上海特化医药科技有限公司 | 含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途 |
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CN102311447B (zh) * | 2010-07-07 | 2013-11-27 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 杂环并嘧啶酮类dpp-iv抑制剂 |
CN102329325B (zh) * | 2010-07-07 | 2013-11-27 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 吡咯并嘧啶酮类dpp-iv抑制剂 |
CN106333953A (zh) * | 2015-07-08 | 2017-01-18 | 珠海津之敦医药科技有限公司 | 尤克那非新用途 |
AU2018274599B9 (en) * | 2017-05-22 | 2022-04-07 | Topadur Pharma Ag | Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof |
CN112266349B (zh) * | 2020-11-17 | 2022-02-15 | 上海凌凯医药科技有限公司 | 一种制备2-氨基-4-甲基-1-丙基-1h-吡咯-3-甲腈的方法 |
CN112961160A (zh) * | 2021-03-05 | 2021-06-15 | 遂成药业股份有限公司 | 一种西地那非的改良合成工艺 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000128884A (ja) * | 1998-10-23 | 2000-05-09 | Pfizer Inc | 性的機能障害の治療用のピラゾロピリミジノンcGMPPDE5阻害剤 |
WO2000064424A2 (en) * | 1999-04-22 | 2000-11-02 | University Of Wales College Of Medicine | Cystic fibrosis medicaments |
WO2001060825A1 (en) * | 2000-02-17 | 2001-08-23 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Pyrrolopyrimidinone derivatives, process of preparation and use |
WO2002000659A2 (en) * | 2000-06-23 | 2002-01-03 | Neotherapeutics, Inc. | Methods of synthesis for 9-substituted hypoxanthine derivatives |
WO2002074774A1 (en) * | 2001-03-16 | 2002-09-26 | Pfizer Limited | Cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterase inhibitors |
WO2003055882A1 (de) * | 2001-12-24 | 2003-07-10 | Merck Patent Gmbh | Pyrrolopyrimidine als phosphodiesterase-vii-hemmer |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5235053A (en) * | 1992-06-22 | 1993-08-10 | Eli Lilly And Company | Process for the synthesis of 4-hydroxy-5-halopyrrold[2,3-d]pyrimidine intermediates |
GB9301192D0 (en) | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Trott Francis W | Flower shaped mechanised table |
GB9423911D0 (en) | 1994-11-26 | 1995-01-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9612514D0 (en) | 1996-06-14 | 1996-08-14 | Pfizer Ltd | Novel process |
US5958926A (en) * | 1996-11-01 | 1999-09-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
JP4166859B2 (ja) * | 1997-03-17 | 2008-10-15 | 富士フイルム株式会社 | 2−アミノピロール誘導体及びその製造方法 |
GB9708831D0 (en) | 1997-04-30 | 1997-06-25 | Unilever Plc | Suspensions with high storage stability, comprising an aqueous silicate solution and filler material |
IL135462A0 (en) | 1997-11-12 | 2001-05-20 | Bayer Ag | 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors |
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EA200000969A1 (ru) | 1998-04-20 | 2001-06-25 | Пфайзер Инк. | ИНГИБИТОРЫ цГМБ ФДЭ5 НА ОСНОВЕ ПИРАЗОЛПИРИМИДИНОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПОЛОВЫХ ДИСФУНКЦИЙ |
US6878716B1 (en) * | 1998-06-02 | 2005-04-12 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof |
ATE250063T1 (de) | 1998-10-23 | 2003-10-15 | Pfizer | Pyrazolopyrimidinone, cgmp pde5 inhibitoren, zur behandlung von sexuellen funktionsstörungen |
KR100353014B1 (ko) | 1998-11-11 | 2002-09-18 | 동아제약 주식회사 | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물 |
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AU2000267375A1 (en) | 2000-08-23 | 2002-03-04 | Lg Life Sciences Ltd. | Polyethoxylated pyrazolo pyrimidinone derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same for the treatment of impotence |
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000128884A (ja) * | 1998-10-23 | 2000-05-09 | Pfizer Inc | 性的機能障害の治療用のピラゾロピリミジノンcGMPPDE5阻害剤 |
WO2000064424A2 (en) * | 1999-04-22 | 2000-11-02 | University Of Wales College Of Medicine | Cystic fibrosis medicaments |
WO2001060825A1 (en) * | 2000-02-17 | 2001-08-23 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Pyrrolopyrimidinone derivatives, process of preparation and use |
WO2002000659A2 (en) * | 2000-06-23 | 2002-01-03 | Neotherapeutics, Inc. | Methods of synthesis for 9-substituted hypoxanthine derivatives |
WO2002074774A1 (en) * | 2001-03-16 | 2002-09-26 | Pfizer Limited | Cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterase inhibitors |
WO2003055882A1 (de) * | 2001-12-24 | 2003-07-10 | Merck Patent Gmbh | Pyrrolopyrimidine als phosphodiesterase-vii-hemmer |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013503131A (ja) * | 2009-08-26 | 2013-01-31 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | メチルピロロピリミジンカルボキサミド |
WO2012118042A1 (ja) * | 2011-02-28 | 2012-09-07 | 独立行政法人国立循環器病研究センター | 悪性腫瘍転移抑制用医薬 |
JP5948683B2 (ja) * | 2011-02-28 | 2016-07-06 | 国立研究開発法人国立循環器病研究センター | 悪性腫瘍転移抑制用医薬 |
JP2015522557A (ja) * | 2012-06-07 | 2015-08-06 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | タンキラーゼのピロロピリミドン及びピロロピリドン阻害剤 |
JP2018503608A (ja) * | 2014-12-19 | 2018-02-08 | ヤンツェー リバー ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド | 塩酸ヨンケナフィルの多形体及びその調製方法、組成物並びに用途 |
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