WO2004108726A1

WO2004108726A1 - Derives phenyl-5,7-dialalkyl-3,7-dihydropyrrol[2,3-d]pyrimidine-4-one substitues en position 2, leur preparation et leur utilisation en pharmacie

Info

Publication number: WO2004108726A1
Application number: PCT/CN2004/000487
Authority: WO
Inventors: Yongfeng Wang; Kejun Zhao
Original assignee: Tianjin Tasly Group Co., Ltd.; Tianjin North Pharma Sci-Tech Co., Ltd
Priority date: 2003-06-06
Filing date: 2004-05-14
Publication date: 2004-12-16
Also published as: KR20060036396A; EP1634883A1; KR101081446B1; JP2008500944A; ZA200600107B; CA2528008A1; US20080167462A1; EP1634883A4; US7745433B2; JP4917428B2; CA2528008C; US7741483B2; CN100374441C; RU2323220C2; DE602004030564D1; US20100204223A1; MXPA05013176A; AP2329A; AT491710T; RU2005141447A

Description

2 -取代苯基- 5. 7-二烃基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 - 4 -酮衍生物,其制备方法及其药物用途技术领域

本发明涉及 2-取代苯基- 5， 7-二烃基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -4-酮衍生物，其制备方法，含有它们的药物组合物及其在预防和 / 或治疗治疗性功能障碍和其它与磷脂酶 5 (cGMP PED5) 功能相关疾病中的用途。

背景技术

西地那非（S i ldenaf i l (WO9428902) ) 是笫一种用于治疗男性勃起障碍的口服磷脂酶 5抑制剂。它通过抑止阴茎海绵体组织中的磷脂酶 5使平滑肌舒张，增强阴茎充血导致勃起。西地那非对男性性器官勃起障碍有 80%的有效率。

Pf izer Ltd. 还开发了大量其它 1， 6-二氢-吡咯 [4， 3- d]嘧啶 -7-酮衍生物，并把它们的治疗范围扩大到其它可通过抑制磷脂酶 5 治疗的适应症。这些化合物可参见 EP0951098, W09849116, US6251904 和 W00024745 , 其中后两篇专利包括了将 C-5的取代苯基替换为取代吡啶 -2-基的化合物。韩国 DONG A PHARM Co. Ltd. 在西地那非结构基础上研制了磺酰胺氮上单取代的衍生物 (WO0027848 和 W00198304)。最近 WO0216364中描述了 LG Chem. Inves t. Ltd.为提高其水溶性进一步开发的这些 1， 6-二氢-吡咯 [4， 3- d]嘧啶- 7 -酮类化合物与聚乙二醇的衍生物。 1, 5-二氢吡咯 [3, 4- d]嘧啶 -4-酮和 1， 9-二氢嘌呤- 6-酮类化合物也是 Pf i zer Ltd. 开发的性功能障碍治疗剂（US6100270)。 W0 0160825 中列举的 3， 5-二氢吡咯 [ 3， 2-d〗嘧啶- 4-酮类化合物可用于阳萎治疗。 Bayer Co. Ltd. 新近公开了 3H-咪唑 [5， 1-f] [1， 2， 4]三嗪 -4-酮类化合物 (DE19881732)。

发明内容本发明的目的是提供治疗性功能障碍和其它与磷脂酶 5 功能有关疾病的化合物。

因此，本发明的一方面涉及一类新的芳香取代的 3， 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮化合物及其药学上可接受的盐又称为 ( Yonkenaf i l ) ), 该化合物具有以下通式 I：

其中，

R¹ 是 H; d-C₄直链或支链烷基； d- 卤代直链或支链烷基； C₂-C₆链烯基； C「C₄炔基；吡啶基、嘧啶基、咪唑基；除 H外可任选地被选自下列的基团一或多取代：卤素，氰基，硝基，羟基、羧基、胍基、 d-C₄烷基、 C广 C₄烷氧基、 d-€₄烷酰基、 C₃-C₅ 环烷基、取代苯基、取代杂环、 CONR⁵R⁶、 NR⁵R⁶、 C0₂R⁷、 NHS0₂R⁸、 S0₂NR⁹R¹⁰;

R²是 H; d-C₃直链或支链烷基； d-C₃ 卤代直链或支链烷基； C₂-C₆链烯基； C₂- C₄炔基；取代苯基；除 H外可任选地被选自下列的基团一或多取代：卤素，氰基，硝基，羟基、羧基、胍基、烷基、 d- C₄烷氧基、 d-C₄烷酰基、 Ca-Cs 环烷基、取代杂环、 CONR⁶R⁷、 NR⁶R⁷、 C0₂R⁸、 NHS0₂R\ SO₂NR¹⁰R¹¹;

R³是 H， r- ₆ 直链或支链烷基，并可被 C₃-C₆ 环烷基、 d-C₄ 烷氧取代； C₂-C₄链烯基； C「C₄炔基；

R⁴是 H， C -C₆ 直链或支链烷基，并可被 C₃- C₆ 环烷基、 C广 C₄ 烷氧取代； C₂-C₄链烯基； C₂-C₄炔基； R⁵是 H, d-C₄ 直链或支链烷基，并可任选地被 OH, NR⁶R⁷, CN, C0NR⁶R⁷或 C0₂R⁸取代； C₂-C₄链烯基，并可任选地被 CN, C0NR⁶R⁷或 C0₂R⁸取代； NR^fiR⁷任选取代的 C₂- C₄烷氧基； OH或 NR⁶R⁷任选取代的 (C厂 C₃烷氧基) d-Ca直链或支链烷基； C0NR⁶R⁷; C0₂R⁸ ；卤素； NR⁶R⁷; NHS0₂NR⁶R⁷; NHSO2R⁹; SO I^R¹¹或可任选地被曱基取代的苯基，吡嘧啶基，咪唑基， ^唑基，噻唑基，噻吩基或三唑基；

R⁶和 R⁷分别为 H 或 d- C₄ 直链或支链烷基，或与和它们相连的氮原子一起形成吡咯啉基，哌啶基，吗啉基， 4- N (R¹²) -哌嗪基或咪唑基，所述基团可以任选地被曱基和羟基取代；

R⁸是 H或 d- C₆ 直链或支链烷基，可被 d- C₄烷氧基、 d- C₄烷胺基、二烷胺基取代；取代苯基、取代杂环；其中的取代苯基和取代杂环上的取代基同上所述；

R⁹是 NR^fiR⁷任选取代的 d- C₃烷基；

R^lfl和 R¹¹分别是 H或 d-C₁₂直链或支链烷基； d-C₃ 卤代直链或支链烷基； C₂-C₆链烯基； - 炔基或 C₃-C₆环烷基；或一起形成吡咯啉（酮）基、哌¹^、吗啉基、 4- N (R¹³) -哌嗪基；或和它们相连的氮原形成吡咯啉（酮）基、哌啶基、吗啉基、 4-N (R¹³) -哌嗪基；这些基团可以任选地被 0H、 CN、 C0₂R⁸、 d-C₄ 直链或支链烷基、 d-Ca烷氧基， NR¹⁴R¹⁵、 C0NR"R¹⁵取代；取代苯基、取代杂环，或被取代苯基、取代杂环取代的 d-C₆ 直链或支链烷基，这些基团可以被 0H、 C0₂R\ NR¹⁴R¹⁵、 CONR¹⁴R¹⁵进一步取代或以羰基与另一取代苯基或取代杂环相连；

R¹²是 H; d-C₆ 直链或支链烷基，并可任选地被苯基、羟基取代的 C₂- C₃烷基或 d-C₄烷氧基取代； d-C₃ 氟代烷基； C₂- C₆链烯基； C₂-C₆ 块基或 C₃-C₆ 环烷基；

R¹³是 H; d-C₆ 直链或支链坑基； C「C₃烷氧基取代的 C₂-C₆直链或支链烷基；羟基取代的 C₂- C₆直链或支链烷基； NR¹⁴R¹⁵取代的 C₂-C₆直链或支链烷基；苯基取代的 C₂-C₆直链或支链烷基； C0NR¹⁴R¹⁵ 取代的 C「C₆直链或支链烷基； C0₂R⁸取代的 C₂-C₆直链或支链烃基，带有取代苯或取代杂环基的 C₂-C₆直链或支链烃基； C0₂R⁸, CONR¹⁴R¹⁵， CSNR¹⁴R¹⁵或 C (NH) NR¹⁴R¹⁵; d- C₃ 代直链或支链烷基； C₂- C₆链烯基； C₂-C₆炔基或 C₃- C₆ 环烷基；聚乙二醇（n-2- 20)基，其可任选地被 d-C₆烷基末端取代；

R¹⁴和 R¹⁵分别为 H; d-C₄ 直链或支链烷基； d-C₃烷氧基取代的 C₂-C₄直链或支链烷基；或羟基取代的 C₂- C₄直链或支链烷基；或与和它们相连的氮原子一起形成吡咯啉（酮）基、哌啶基、吗啉基；取代苯基是指苯基上被一或多个 d-C₄烷氧基、 ι¾素、氰基、 CF₃、 0CF₃、 d- C₄直链或支链烷基取代；取代杂环包括含一或二个氮原子的六元环及其氮氧化物；含二或三个氮、氧、硫源子的五元环；杂环上的取代基是 d- C₄直链或支链烷基、 d-C₄烷氧基、氨基以及 d-C₄ 直链或支链烷氨基、 d- C₄烷氧氨基。

本发明的另一个方面涉及制备上述通式 I化合物的方法以及所使用的中间体。

制备上述通式 I化合物的方法包括，

使 IE化合物与 IF化合物

在惰性溶剂如二氯曱烷，甲苯等中进行反应，生成 ID化合物:

ID

其中 R¹, R², R³, R⁴和 R⁵的定义同前所述，

该反应以有机碱如叔胺，吡啶为催化剂和酸中和剂，反应温度从 -20。C至 80°C。

然后使 ID化合物在酸性水溶液中加热，一般使用磷酸,得到 IA 化合物

IA 其中 R¹, R², R³， R⁴和 R⁵的定义同上，

再使 IA化合物进行环合反应，得到通式 I化合物:

其中 R¹, R², R³， R⁴和 R⁵的定义同上: 环合反应类似通常合成嘧啶酮的方法，反应可在酸、碱或中性条件下在合适的溶剂中加热回流进行。其中优选使用醇或胺类碱金属盐，或者采用有机碱，并优选以醇类为溶剂，例如使用叔丁醇钾或乙醇钠在乙醇中回流。或者，使相应的 ID化合物进行环合反应，直接得到通式 I 化合物。

该反应一般是使化合物 ID在五氧化二磷、水与叔胺、特别是二甲基环己基胺的混合物中加热至 100- 300°C下完成；

还可以通过使化合物 I D在碱性过氧化氢水溶液中于室温或加热下进行所述反应，可使用过氧化氢和尿素的复合物；

, 所述反应也可在酸性（一般是盐酸）下在含水或无水的条件下于室温或加热下进行。或者，作为通式 I特例的其中 R⁵为 S0₂NR^uR¹²的通式 I化合物可按照下述方法制备：

使 R⁵为 H的 IE化合物与 IF化合物反应，得到 IC化合物：

其中 R¹, R², R³和 R⁴的定义同上，

然后使 IC化合物与氯磺酸反应，得到 IB化合物:

其中 R¹, R²， R³和 R⁴的定义同上，

该反应一般是将化合物 IC加入到过量的氯磺酸中加热。所述反应也可在二氯甲烷、氯仿和其它惰性或极性非质子溶剂中进行。特别是反应物在氯磺酸中溶解度不好时，上述溶剂尤为重要。反应温度最高可升至 100°C而不出现明显的副产物，但通常是在冰水浴中进行反应。

再使化合物 IB 与适当的胺进行酰化反应，得到其中 R⁵为 S0₂NR^uR¹²的通式 I化合物，其中的 R¹¹和 R¹²的定义同前所述。

此酰化反可在二氯甲烷、氯仿、叔胺和其它惰性或极性非质子溶剂中进行，反应温度从 -78°C到 100°C。可使用等量或过量的胺。过量的胺既是反应物，也是溶剂。

或者，使 IG化合物（其中的 R³为 H的式 I化合物）：

其中 R¹, R²， R⁴和 R⁵的定义同上，

与 IH化合物进行反应，生成通式 I化合物 R -X IH

其中 X为 Cl，Br或 I， R³的定义同上，

所述反应在非极性质子溶剂中进行，以有机或无机碱催化，常用碱金属碳酸盐如碳酸钾在酮类溶剂如丙酮中加热回流进行。

任选地，使通式 I化合物与药学上可接受的酸反应，将其转变为其相应的盐。

上述方法中所使用的中间体化合物 IE由相应的市售芳香羧酸与二氯亚砜、草酰氯等以常规酰氯合成法制备。

使用草酰氯时反应在非质子溶剂如二氯甲烷、氯仿、甲苯等中进行，反应温度从- 1G°C到 60°C。使用等量或过量不超过 4倍的草酰氯并以 0. 05到 1倍当量的二甲基甲酰胺为催化剂。反应时间为 2 - 10小时，所得反应液可直接投入化合物 ID的制备或以减压蒸馏制备纯品。

使用二氯亚砜时反应在非质子溶剂和二氯曱烷、氯仿、甲苯等中进行或直接以二氯亚砜为溶剂，反应最好在回流状态下进行 _d 反应时间在 0. 5-3小时，所得反应液可直接投入化合物 ID或以减压蒸馏制备纯品。

所使用的中间体化合物 IF则可以丙二腈与相应的取代 2 -氨基酮类物质按下列文献报导的通法合成：

Wiley RH, et al J Am. Chem. Soc, 1948. 70, 2005; Johnson RW. et al J Heterocycl ic Chem. 1997, 14, 383; 以及 Warahoff H, et al Synthesis 1976, 51。

反应可在水中以碱金属氢氧化物如氢氧化钾、氢氧化钠等为催化剂进行，反应温度从 4°C到 60°C。反应液稀释后过滤、干燥得到产品。使用水溶性不好的取代 2 -氨基酮类物质时，反应可在水、有机两相中以相转移催化剂催化进行，也可在有机溶剂中用含氮有如吡啶、三乙胺等为催化剂进行。产物用重结晶純化。本发明的另一方面涉及用于治疗包括人在内的雄性动物勃起机能障碍的药物组合物。该组合物中含有本发明通式 I化合物或其药学上可接受的盐以及一或多种药学上可接受的稀释剂、赋型剂或载体。

本发明的另一方面涉及制备治疗或预防包括人在内的雄性动物勃起机能障碍的药物组合物的方法，包括将通式 I化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂、赋型剂或载体一起配制。

虽然本发明化合物主要是设计用于治疗勃起机能障碍或男性性机能障碍，但它们也可以用来治疗女性性机能障碍，包括与阴蒂失调有关的性欲高潮机能障碍。

因此，本发明的另一方面涉及通式 I化合物用于制备治疗或预防包括人在内的雄性动物勃起机能障碍以及与磷脂酶 5有关疾病的药物的用途。

上述与磷脂酶 5有关的疾病为：男性性功能（勃起)障碍、女性性功能障碍，早产，痛经，良性前列腺增生，膀胱阻塞，失禁，规则或不规则心绞痛，高血压，肺高压，充血性心衰，动脉硬化，中风，外周循环系统疾病，血管开放性降低，慢性哮喘，过敏性哮喘，支气管炎，过敏性鼻炎，青光眼，胃肠运动紊乱，惊厥前兆，川崎综合性，硝酸酯耐受，多发性硬化，糖尿病外周神经综合症，阿尔茨海默症，急性呼吸系统衰竭，牛皮癣，皮肤坏疽，癌细胞转移，脱发，胡桃夹食管，肛裂和缺氧性血管收缩。

本发明化合物可能发生互变异构，所有具有通式 I的化合物的围内。

本发明中存在一个或一个以上不对称中心的化合物可能有光学或差向异构体，它们可经动力学结晶及色谱等经典方法拆分。它们还可用手性原料和试剂进行不对称合成制得。所有这些光学或差向异构体及它们的混合物均在本发明的保护范围内。

可药用的盐类，

本发明化合物与无机酸或有机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、种檬酸、酒石酸、葡萄糖酸、乳酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、羟乙酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、天门冬氨酸以及与无机碱或有积减形成的可药用盐类及它们的混合物均在本发明的保护范围内。

在本发明的一个优选方案中，涉及下列通式 I的化合物及其药学上可接受的盐：

其中，

R¹ 是 d-C₃直链或支链烷基；其可任选地被选自下列的基团一或多取代： C「C₄烷基、 d-C₄烷氧基、 d- c₄烷酰基、取代苯基、取代杂环、 CONR⁶R⁷、 NR⁶R⁷;

R²是 H; d-C₃直链或支链烷基；其任选地被选自下列的基团一或多取代：取代苯基、取代杂环、 C0NR⁶R⁷、 NR⁶R⁷;

R³是 H; C₂-C₄ 直链或支链坑基，并可被 C₃-C₄ 环烷基、 C「C₃ 烷氧取代； c₂-c₄链烯基； c₂- c₄炔基；

R⁴ 是 H， C -C₄ 直链或支链烷基，并可被 C₃-C₅ 环烷基、 d-C₃ 烷氧取代； c₂-c₄链烯基； c₂-c₄炔基； R⁵是 H， d-C₄ 直链或支链烷基，并可任选地被 0H， NR⁶R⁷， CN， C0NR^fiR⁷或 C0₂R⁸取代； NR⁶R⁷任选取代的 C₂-C₄ 烷氧基； NR⁶R⁷; NHS0₂NR⁶R⁷; NHS0₂R⁹; SO^I^R¹¹或可任选地被甲基取代的苯基，吡啶基，嘧啶基，咪唑基，、唑基，噻唑基，噻吩基或三唑基；

R⁶和 R⁷分别为 H 或 d- C₄ 直链或支链烷基，或与和它们相连的氮原子一起形成吡咯淋基，哌啶基，吗啉基， 4- N (R¹²) -哌嗪基或咪唑基，所述基团可以任选地被甲基和羟基取代；

R⁸是 H或 d-C₄ 直链或支链烷基；

R⁹是 NR^fiR⁷任选取代的 d-C₃烷基；

R^lfl和 R¹¹分别是 H或 d-Cu 直链或支链烷基; d-Cs 卤代直链或支链烷基； C₂-C₆链烯基； C「C₆炔基或 C₃-C₆环烷基；或一起形成吡咯啉（酮）基、哌啶基、吗啉基、 4- N (R¹³) -哌嗪基；或和它们相连的氮原形成吡咯啉（酮）基、哌啶基、吗啉基、 4-N (R¹³) -哌嗪基；所述基团可以任选地被 0H、 CN、 C0₂R⁸、 d-C₄ 直链或支链烷基、 d-C₃烷氧基， NR¹⁴R¹⁵、 C0NR¹⁴R¹⁵取代；取代苯基、取代杂环，或被取代苯基、取代杂环取代的 d-C₆ 直链或支链烷基，所述基团可以被 0H、 C0₂R⁸、 NR¹⁴R¹⁵、 CONR¹⁴R¹⁵进一步取代或以羰基与另一取代苯基或取代杂环相连；

R"是 H; C:-C₆ 直链或支链烷基，并可任选地被苯基、羟基取代的 C₂-C₃烷基或 d-C₄烷氧基取代； C₂-C₆链埽基或 C₃-C₆ 环烷基；

R¹³是 H; d-Cs 直链或支链烷基； d- C₃烷氧基取代的 C₂-C₆直链或支链烷基；羟基取代的 C -C₆直链或支链烷基； NR"R¹⁵取代的 C₂-C₆直链或支链烷基；苯基取代的 C₂- C₃ 直链或支链烷基； C0NR¹⁴R¹⁵ 取代的 d- C₆直链或支链烷基； C0₂R⁸， CONR¹⁴R¹⁵ , CSNR¹⁴R¹⁵或 C (NH) NR¹⁴R¹⁵； d-C₃ 卤代直链或支链烷基； C₂-C₆链烯基； C₂-C₆ 炔基或 C₃-C₆ 环烷基；

R¹⁴和 R¹⁵分别为 H; d-C₄ 直链或支链烷基； d-C₃烷氧基取代的 c₂-c₄直链或支链烷基；或羟基取代的 c₂- c₄直链或支链烷基；或与和它们相连的氮原子一起形成吡咯啉（酮）基、哌啶基、吗啉基; 取代苯基是指苯基上被一或多个 d-C₄烷氧基、卤素、氰基、 CF₃、 0CF₃、 d- C₄直链或支链烷基取代；取代杂环包括含一或二个氮原子的六元环及其氮氧化物；含二或三个氮、氧、硫原子的五元环；杂环上的取代基是 d- 直链或支链烷基、 d-C₄烷氧基、氨基以及 C广 C₄ 直链或支链烷氨基、 d-C₄烷氧氨基。

在本发明的更优选实施方案中，涉及通式 I化合物及其药学上可接受的盐：

其中，

R¹ 是 C₂-C₃直链或支链烷基；其可任选地被选自下列的基团一或多取代：取代杂环、 NR⁶R⁷;

R²是 H;

R³是 H; C₂-C₄ 直链或支链烷基，并可被 C₃-C₄ 环烷基取代； C₂-C₄链蟑基； C厂 C₄炔基；

R⁴是 C₂-C₄ 直链或支链焼基，并可被 d-C₃烷氧取代； C₂-C₄链烯基； C厂 c₄炔基；

R⁵是 SOsN R¹¹;

R⁶和 R⁷与和它们相连的氮原子一起形成吡咯啉基，哌啶基，吗啉基； R⁸是 H或 d- C₄ 直链或支链烷基；

R^lfl和 R¹¹分别是 H或 d-C₁₂ 直链或支链烷基； C₃- C₆ 环烷基；或一起形成吡咯啉（酮）基、哌啶基、吗啉基、 4-N (R¹³) -哌嗪基；或和它们相连的氮原形成吡咯啉（酮）基、旅啶基、吗啉基、 4-N (R¹³) - 哌嗪基；所述基团可以任意地被 O^ d- 直链或支链烷基、 d- C₃烷氧基， NR¹⁴R¹⁵、 C0NR"R¹⁵取代；取代苯基、取代杂环，或被取代苯基、取代杂环取代的 d- C₆ 直链或支链烷基，所述基团可以被 0H、 C0₂R⁸、 NR¹⁴R¹⁵、 CONR¹³R¹进一步取代或以羰基与另一取代苯基或取代杂环相连；

R¹³是 H; d-C₃直链或支链烷基； C -C₃烷氧基取代的 C厂 C₃直链或支链烷基；羟基取代的 C₂-C₃直链或支链烷基； NR¹⁴R¹⁵取代的 C₂-C₆直链或支链烷基；苯基取代的 C₂- C₃ 直链或支链烷基； C0NR¹⁴R¹⁵ 取代的 d-C₆直链或支链烷基； C0₂R⁸， C0NR¹⁴R¹⁵;

R"和 R¹⁵分别为 H; d-C₄ 直链或支链烷基； d-C₃烷氧基取代的 C₂- C₄直链或支链烷基；或羟基取代的 C₂-C₄直链或支链烷基；或与和它们相连的氮原子一起形成吡咯啉（酮）基、哌啶基、吗啉基；取代苯基是指苯基上被一或多个 d-C₄烷氧基、卤素、氰基、 CF₃、 0CF₃、 d- C₄直链或支链烷基取代；取代杂环包括含一或二个氮原子的六元环及其氮氧化物；含二或三个氮、氧、硫原子的五元环；杂环上的取代基是 d-C₄直链或支链烷基、 d- C₄烷氧基、氨基以及 d-C₄ 直链或支链烷氨基、 d-C₄烷氧氨基。

本发明特别优选下列化合物：

2- [2-乙氧基- ⁵- (4-乙基哌嗪- 1-磺酰）苯基] -5-甲基 -7-正丙基 - 3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -4-酮，其单盐酸盐，二益酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-甲氧基- 5- (4-乙基哌嗪 -1-磺酰）苯基] -5-甲基- 7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-正丙氧基- 5- (4-乙基哌嗪 -1-磺酰）苯基] -5-甲基 -7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐：

2- [2-烯丙氧基- 5- (4-乙基哌嗪 -1-磺酰）苯基] -5 -甲基 -7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-正丙氧基 -5- (4-乙基哌嗪 -1-磺酰）苯基〗 -5-乙基 -7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基- 5- (4-甲基哌嗪 -1-磺酰）苯基] -5-甲基- 7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基- 5- (4-甲基哌嗪 -1-磺酰）苯基] -5-乙基- 7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基 -5- (4-乙氧羰基哌嗪 -1-磺酰）苯基] -5-曱基- 7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基 -5— (4- (2-羟乙基)哌嗪— 1—磺酰)苯基]—5—甲基— 7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶 -4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基 -5- (吡咯烷基 -1-磺酰）苯基] -5-甲基- 7-正丙基 -3， 7- 二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它

2- {2-乙氧基 -5- [3- (2-氧-吡咯烷基 -1)正丙胺 -N-磺酰]苯基 } -5 -甲基- 7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- {2-乙氧基 -5- [2- (吡咯烷基 -1)乙胺 -N-磺酰]苯基 } -5-甲基- 7-正丙基- 3， 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基 -5- (吗啉代 -4-磺酰）苯基] -5-甲基 -7-正丙基 -3， 7 -二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基 -5- (3- (吗啉代 -4)正丙胺磺酰）苯基] -5-甲基 -7 -正丙基- 3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基 -5-（2- (吗啉代 -4)乙胺 -N-磺酰）苯基] - 5-曱基 -7-正丙基- 3, 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基 -5- (2， 6-二甲基吗啉代 -N-磺酰）苯基] -5-甲基- 7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基 -5- (1-苄基哌啶 -4-氨基磺酰)苯基] -5 -甲基 -7-正丙基 - 3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮 ,其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基 -5- (2- (哌啶 -1-基）乙胺- 1-磺酰）苯基] -5-甲基- 7-正丙基- 3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基 -5- (4-苄基哌嗪 -1-磺酰）苯基] -5-曱基 -7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸益，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基- 5- (4-苯基哌嗪- 1-磺酰）苯基] -5-甲基- 7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶 -4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基 -5 (哌嗪- 1-磺酰)苯基] -5-甲基- 7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐； 2- [2-乙氧基 -5- (4 -苯并 [1, 3]二茂 -5-基曱基哌嗪- 1-磺酰）苯基] - 5-甲基 -7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -⁴_酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- {2-乙氧基 -5- [4- (3-苯基正丙烷- 1-基)哌啶- 1-磺酰]苯基] -5-甲基- 7-正丙基 - 3，7-二氢吡咯 [2，3- d]嘧啶 -4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基 -5- (正丙胺 1-磺酰）苯基] -5-甲基 -7-正丙基 -3, 7 -二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐

2- [2-乙氧基 - 5- (N, N-双（2-羟基乙基)氨基磺酰）苯基] - 5-甲基- 7- 正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2， 3- d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- {2-乙氧基 -5- [N- (2-羟基乙基) -N-甲基]氨基磺酰}苯基 } -5-甲基 -7 -正丙基- 3, 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- {2-乙氧基 -5- [N- (2-羟基乙基) -N-乙基]氨基磺酰}苯基 } -5-甲基 -7 -正丙基- 3, 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- {2-乙氧基 -5- [N- (2-羟基乙基) - N -正丁基]氨基磺酰}苯基 } -5 -甲基- 7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸益及可能的其它盐酸盐；

2- {2-乙氧基 -5- (对乙氧羰基苯胺) - N-磺酰 }苯基 } -5-曱基 -7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐； 2- {2-乙氧基 -5- (邻苯甲酰基苯胺) -N-磺酰 }苯基 } -5-甲基- 7 -正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3- d]嘧啶 -4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- {2-乙氧基 -5- (N2-乙酰肼基) -N1-磺酰 }苯基 } -5-甲基- 7-正丙基 - 3， 7-二氢吡咯 [2， 3- d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- {2-乙氧基 -5- (2-二甲基胺基乙胺）磺酰 }苯基 } -5-曱基- 7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基- 5- (4-乙基哌嗪 -1-磺酰）苯基] -5-乙基- 7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基 -5- (4-乙基哌嗪 -1-磺酰)苯基] -5-吗啉代甲基- 7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基 -5- (4-乙基哌嗪- 1-磺酰）苯基] -5- (嘧啶 -2)甲基- 7 -正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基 -5- (4-乙基哌嗪 -1-磺酰）苯基] -5-甲基 -7 -烯丙基 - 3, 7-二氢吡咯 [2， 3- d]嘧啶 -4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐。通式 I化合物可以制成固体口服制剂，如片剂，丸剂，胶嚢和粉末剂；也可以制成液体口服制剂，如悬浮剂、溶解剂、乳剂和糖浆剂。这些制剂可以含有常规的各种赋型剂，如润湿剂、增甜剂、芳香剂和防腐剂等，也可以含有常规的功能性赋型剂，如填充剂（淀粉、糖类）、粘合剂（羧曱基纤维素等）、分散剂（碳酸钠、钙等）、稀释剂（甘油）、吸收促进剂（季銨类化合物）、润滑剂（硬酯酸盐）和吸收剂（高岭土）。

通式 I化合物可以也可以制成膏剂外用。通式 I化合物同样适合于制成静脉注射剂.

一般来说，对于人类，口服本发明化合物是优选的途径，因为这个途径最为方便，避免了在阴茎海绵体内用药时遇到的不便。对于患者有吞咽障碍或口服后有药物吸收损伤时，可以采用非肠道用药，例如经舌下、频、透皮和注射给药。

对于兽医使用，根据通常的兽医实践以合适的可接受的制剂形式施用通式 I化合物或其无毒性的盐，兽医师将决定最适合于具体雄性动物的剂量范围和给药途径。

在大鼠和狗体内毒性试验中，在给药剂量最高达到 3ing/kg静脉内注射和口服本发明化合物的情况下，均未显示出任何不良的急性毒性的明显迹象。采用小鼠做体内毒性试验时，静脉内注射剂量高达 lOOmg / kg时未发生死亡。以化合物 I- HC1为例单次给药小鼠 LD50 值为 2000mg/kg.

具体实施方式

现以 2— [2—乙氧基 -5- (4 -乙基哌榛-1 -磺酰）苯基] -5—甲基一7 - 正丙基 -3， 7 -二氢吡咯 [2， 3 - d ]嘧啶- 4 -酮及其单盐酸盐和二盐酸盐为例，说明本发明通式 I化合物的制备方法。

实施例 1: 2- [2-乙氧基 - 5-（4 -乙基哌嗪 -1 -磺酰）苯基 ] -5 - 甲基- 7 -正丙基 -3， 7 -二氢吡咯 [2， 3 - d ]嘧啶-4 -酮，其单盐酸盐和二盐酸盐的制备。

合成路线：

(la): ₃=H (3a): ₃=H

(lb): ₃ = CH₂CH₂CH₃ (3b): R₃ = CH₂CH₂CH_;

(3a):R₃ = H

(3b):R3 = CH₂CH₂CH_; (4a):R₃-H

(4b): ₃ = CH₂CH

-02-

9 80ΐ請 Z OAV (la) 2-氨基- 3-氰基- 4-甲基吡咯；

(lb) N-丙基- 2-氨基- 3 -氰基 -4-甲基吡咯；

(2) 2-乙氧基苯甲酰氯；

(3a) N- (3 -氰基 -4 -甲基 -1 H-吡咯- 2 -基) -2-乙氧基苯甲酰胺； (3b) N- (-3 -氛基- 4 -甲基 -1 -正丙基- 1H -吡咯 -2 -基) -2-乙氧基苯甲醜胺

(4a) 2- (2-乙氧基苯甲酰胺基) -4-甲基- 1 H-吡咯- 3-甲酰胺；

(4b) 2- (2-乙氧基苯甲酰胺基) -4-甲基- 1-正丙基- 1H-吡咯 -3 -甲酰胺

(5) 2- (2 -乙氧基苯基 ) -5-甲基- 3， 7-二氢-吡咯 [2， 3- d]嘧啶 - 4-酮； ' ,

(6) 2- (2-乙氧基苯基) -5-甲基 -7-正丙基 - 3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d] 嘧¹^ -4 -酮；

(7) 4-乙氧基 - 3- (5 -甲基 - 4-氧 - 7-正丙基 - 3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d] 嘧啶 -2-基) 酰氯；

(8) 2- [2-乙氧基 -5- (4-乙基哌嗪 -1-磺酰）苯基] -5-甲基 -7-正丙基- 3， 7-二氢-吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮。制备 1. N- (3-氰基- 4-甲基 -1H-吡咯 -2-基) - 2-乙氧基苯甲酰胺（ 3a ) 和 N- (- 3 -氰基 -4 -甲基 -1-正丙基 -1H-吡咯 -2 -基) -2-乙氧基苯甲酰胺（3b) ; 将 2-乙氧基苯甲酸（10. Og, 60. 2mmol) 加入到二氯亚砜（20ml) 中，混合物搅拌回流 40分。减压蒸出剩余的二氯亚砜，将残余物溶于二氯甲烷（150ml)中。

在水浴搅拌下，将上述得到的 2 -乙氧基苯甲酰氯溶液在 30分内滴加到化合物 (la) (7. Og, 56. 8mmol) 溶于四氢呋喃（80ml)和三乙胺（8.5ml, 61. Oinmol)的溶液中。加完后再于 0 C 下搅拌 1小时。反应液经水洗和硅藻土过滤后与 20g硅胶混合蒸干。残留物在硅胶 (80g)柱上用二氯甲烷洗脱，得到 7.5g固体产品（3a)，收率 48%。分析用样品用柱层析 (展开剂：二氯甲烷：正己烷 =1: 2)和重结晶（二氯甲烷：正己烷 =1: 5)制得。

熔点： 183-184°C (升华 162。C);

IR(cm^_1): 3326, 3309， 2981， 2938, 2915， 2854， 2208， 1647, 1593， 1471， 1309, 1302, 1232， 1039, 923, 727, 655, 648;

'Η NMR (CDC1₃): δΐ.70 (t， J=7.0Hz, 3H)， 2.15 (s, 3H)， 4.32 (q, J=7.0Hz, 2H)， 6.24 (s， IH)， 7.04 (d, IH) , 7.10 (m， IH), 7.51 (dd, 1H)， 8.20 (dd, J=7.9 and 1.8 Hz, IH)， 10.69 (brs, IH)， 10.80 (s， IH);

¹³C MR (CDCI3): δ (CH3) 10.6， 15.0; (CH2) 65.7; (CH) 110.3， 112.3， 121.4, 132.1， 134.2 ； (C) 78.7, 115.6， 119.2， 119.4， 136.7, 157.0, 163.2;

MS (ES⁺)： m/z 287 (M+NH₄) .

元素分析（C₁₅H₁₅N₃0₂): C 66.90%; H 5.61%; N 15.60%; 011.88%。同法由 (lb)得到化合物 (3b)，收率 41%.

熔点： 58-61°C;

IRCcm"¹): 3596， 3336, 2969, 2937, 2877, 2216, 1676, 1658, 1603， 1571， 1537， 1475， 1431, 1292, 1232， 1122， 1037, 927, 789, 752, 577;

H NMR (CDCh): δ 0.88 (t， J=7.4Hz, 3H),1.58 (t， J=7. OHz, 3H), 1.75 (ra, 2H)，2.16 (s， 3H), 3.73 (t， J=7.4Hz, 2H) , 4.30 (q, J=7.0Hz, 2H), 6.36 (s, IH)， 7.04 (d, 1H)， 7.11 (ra, IH), 7.48(dd, 1H)， 8.23(dd, J=7.9 and 1.8 Hz, IH) , 9.62 (brs, IH);

¹³C NMR (CDCh): δ (CH3) 11.1， 14.8; (CH2) 23.6， 48.3, 65.2; (CH) 112. 5， 117. 0， 121, 3， 132. 5, 134. 1 ; (C) 89. 2, 115. 6， 119. 8， 120. 5, 131. 2, 157. 1， 165. 0;

MS (ES⁺)： ra/z 329 (M+NH₄) . 制备 2. 2- (2-乙氧基苯甲酰胺基) -4-甲基 -1H-吡咯- 3-甲酰胺 (4a) 和 2- (2-乙氧基苯甲酰胺基) -4-甲基 -1-正丙基- 1H-吡咯- 3- 甲酰胺（4b) ;

将制备 1 中制得的 N- (3-氰基 -4-甲基- 1H-吡咯- 2-基) -2-乙氧基苯甲酰胺 (3a) (2. 00g， 7. 44mraol) 或 N—(- 3 —氰基一 4 —甲基 -1— 正丙基 -1H-吡咯- 2 -基) - 2 -乙氧基苯曱酰胺（3b) (2. 30g, 7. 44mmol) 与 85%磷酸（14. 8ml)混合，搅拌下在 130 C保温 20分。将冷却后的混合物倒入碎冰（80g)中。将沉淀滤出，干燥后得暗红色固体产品 (3a)或（3b) , 收率都是 80%。所得产物（3a)和（3b)无须纯化直接用于下一步反应。制备 3. 2- (2-乙氧基苯基) -5-曱基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4 -酮（5)和 2- (2-乙氧基苯基） -5-曱基 -7 -正丙基- 3， 7-二氢吡咯 [2， 3- d]嘧啶- 4-酮（6)；

将制备 2 中得到的 2- (2-乙氧基苯曱酰胺基) -4-曱基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺（4a) (7. 0g, 25. 5mmol) 和二甲基环己基胺（20ml)在 N，N-二甲基甲酰胺（100ml) 中搅拌回流 11小时。减压蒸出溶剂后残渣用二氯甲烷提取，二氯甲烷层用水洗，无水硫酸钠干燥后蒸干。残渣中加入正己烷（80ml)研磨，过滤得到 6. 0g产品（5) , 收率 91%。

熔点： 219-221 °C;

IR (cm^-1)： 3187， 3114, 3062, 2978, 2923, 1658， 1587， 1460, 1321, 1292, 1250, 1044， 771, 763;

^ NMR (DMS0-d₆)： δΐ. 35 (t, J=6. 9Hz, 3H)， 2. 29 (s， 3H) , 4. 13 (q, J=7.0Hz, 2H)， 6.79 (s， 1H) , 7.05 (t, 1H) , 7.14(d, 1H) ,

7.45(dd, 1H)， 7.76 (dd, 1H)， 11.35 (brs, 1H)， 11.54 (brs, 1H);

¹³C NMR (DMSO-d₆)： 6(CH3) 11.2， 14.5; (CH2) 64.2; (CH) 113.0 118.0, 120.6, 130.1， 131.9; (C) 105.0, 113.6， 121.9， 148.5， 149.8, 156.5， 159.2;

MS (ES⁺)： m/z 287 (M+NH₄) .

同法由（4b)得到化合物（6)，收率 85%.

熔点： 124-127°C;

IR (cm^-1)： 3234, 3184， 3141， 3103, 3056, 2956， 2943， 2869, 1654， 1595， 1567, 1468, 1311, 1267, 1243, 1191， 1118， 1047， 758;

^XH NMR (CDC1₃): δθ.88 (t, J=7.5Hz, 3H) , 1.23 (t， 3H) , 1.80 (q， 2H)， 2.42 (s， 3H), 4.08 (t, J=7.2Hz, 2H) , 4.22 (q, 2H)， 6.60 (s， 1H), 7.01 (d, J=8.3Hz， 1H), 7.08 (t， 1H), 7.40 (ra, 1H)，

8.35 (dd, J=8.0 and 1.9Hz, 1H) , 11.02 (brs, 1H). 制备 4. 2-(2-乙氧基苯基) -5-甲基 -7-正丙基 -3， 7-二氢-吡咯 [2， 3- d]嘧啶- 4-酮（6)

将制备 3中得到的化合物（ 5)(1.5g, 5.57腿 ol)、正溴丙烷（2.0g_; 16.3fflmol) 和碳酸钟（5g， 36.2mmol) 混合于丙酮（15ml)中加热搅拌回流 15小时。滤去固体后减压蒸千。以二氯甲烷为展开剂柱层析，得到 0.6g 产品（6), 收率 35%。理化数据同上. 制备 5. 4-乙氧基 -3- (5-甲基- 4-氧 -7-正丙基 -4， 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 2-基) -苯磺酰氯（7)

将制备 4 中得到的 2- (2-乙氧基苯基) -5-甲基- 7 -正丙基- 3， 7- 二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -4-酮 (6) (1.25g, 4. Olmmol) 分两批在 0。C 搅拌下加入到氯磺酸（½1)在乙酸乙酯（20ml)的溶液中。所得溶液在 0°C下搅拌反应 30分钟后再于室温下搅拌反应 3小时。将反应液倒入水水（5 Oml)和乙酸乙酯（5 Oml)的混合物中。分出有机层后用冷水 (5ml)洗涤，无水^ <酸钠干燥后蒸干，得到 1.33g 黄色泡沫状产物，收率 81%。所得物直接用于下一步反应。

化合物 1. 2- [2-乙氧基 -5- (4-乙基-哌嗪- 1-磺酰）苯基] -5-甲基 -7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮（ 8 )

在 0°C搅拌下，将制备 5中得到的 4-乙氧基 -3-(5-甲基 -4-氧 -7- 正丙基 -4，7-二氢 -3H-吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 2-基） -苯磺酰氯（7) (1.00g, 2.44腿 ol)溶于二氯甲烷（20ml) 中。緩緩加入 1 -乙基哌嗪 (0.78ml, 6.10腿 ol)。反应液在 0。C搅拌 5分钟后，再于室温下搅拌反应 5 小时。水洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸干，得到 1.2g 黄色泡沫状产物。柱层析（乙酸乙酯：甲醇 20: 1) , 得到 0.89g 黄色固体，收率 75%。

熔点： 174-176°C (EtOAc);

IR(cm^_1): 3324, 2960, 2923, 2869， 2862， 2767， 1682, 1560， 1458, 1355， 1282， 1247, 1172， 1149, 739, 615， 588， 555;

^XH NMR (CDC1₃): δθ.89 (t， J=7.4Hz, 3H) , 0.99 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.61 (t， J=7.0Hz, 3H) , 1.77-1.86 (m, 2H) , 2.35 (m, 2H) , 2.41 (s， 3H), 2.50 (brs, 4H)， 3.05 (brs, 4H) , 4.08 (t， J=7.0Hz, 2H)， 4.29-4.37 (q, 2H)， 6.61 (s， IH)， 7.11 (d, J=8.8Hz， IH) , 7.77 (dd, J=8.7 and 2.2 Hz, IH) , 8.74 (d, J=2.2, IE), 10.63 (brs, IH);

¹³C NMR (CDCI3): 6(CH3) 11.0, 11.3, 11.8, 14.3; (CH2) 23.8， 45.9， 46.1, 51.6， 51.7, 65.8; (CH) 112.9， 121.1， 130.6， 131.3; (C) 105.7， 114.6， 121.4， 127.8, 146.8, 147.3， 159.3, 159.6;

MS (ES⁺)： ra/z 505 (M+NH₄) . 元素分析（C₂₄H₃₃N₅0₄S)：理论值 C 59.12%; H 6.82%; N 14.36%; 实测值 C 59.38%; H 7.10%; N 14.12%。

化合物 1— HC1. 2—〖2 -乙氧基一 5- (4—乙基哝嗪一 1—磺酰)苯基 ]-5— 曱基 -7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮单盐酸盐 ( 9 )

将游离碱 (化合物 1) (1.00g， 2.05匪 ol) 溶于乙醚（10ml)和二氯甲烷（10ml) 中，搅拌下向其中滴加用乙醚（10ml) 稀释的 4M盐酸-二氧六环（0.51ml， 2.04mmol) 溶液。滴完后在室温下继续搅拌 20分钟，过滤，干燥得到 1. Olg 单盐酸盐，收率 94%。

熔点： 147-150°C;

IR (cm^-1)： 2964, 2931, 2675, 2599, 2462， 1668， 1574, 1456, 1348, 1167， 933, 588;

^XH NMR (D₂0)： δθ.72 (m， 3Η) , 1.24 (t， J=7.3Hz, 3H) , 1.45 (m, 3H), 1.59 (m, 2H)， 2.04 (s， 3H)， 2.77-3.81 (all brs, 8H)， 3.20 (q, 2H), 3.75 (m, 2H) , 4.20 (m, 2H)， 6.62 (m， 1H) , 7.17 (m, 1H)， 7.73 (m, 1H), 8.22 (s, 1H).

元素分析 (C₂₄H₃₃N₅0₄S . HC1 ) 理论值 C 55.00%; H 6.54%; N 13.36%; 实测值 C55.28%; H 6.41%; N 13.07%。

化合物 1-2HC1. 2- [2-乙氧基 -5- (4-乙基哌嗪- 1-磺酰）苯基] -5-甲基- 7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3- d]嘧啶- 4-酮二盐酸盐：熔点： 177- 180°C;

IR(cm^_1)： 2962, 2929, 2677, 2597, 2456， 1652， 1569， 1458， 1357, 1 276， 1162， 1093， 1027, 939， 731， 582;

αΗ NMR (D₂0)： δθ.64(t，J=7.4Hz， 3H) ， 1.23(t, J=7.3Hz, 3H) , 1.40 (t， J=6.9Hz, 3H) ， 1.51 (m， 2H) , 1.98 (s， 3H) , 2.74 (ra, 2H)， 3.12(m, 2H), 3.19(t， 2H)， 3.56(m, 2H) , 3.65 (t, 2H) , 3.78 (d, 2H) , 4.12 (q, 2H), 6.43(s, lH)， 7.10(d, J=9.1Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.8 和 2.3Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.3Hz, 1H) ₀ 按照与之相类似的方法，采用相应的原料，可以合成下列化合物：

化合物 2.2-[2-甲氧基 -5- (4-乙基哌嗪- 1-磺酰)苯基〗 - 5 -甲基 -7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -4-酮；

由 2-氨基 -3-氰基- 4 -甲基吡咯（IE)与 2 -甲氧基苯甲酰氯（IF)开始反应，经相应的中间体 ID、 IA、 IG (IH)、 IC制得 4 -甲氧基 - 3- ( 5 -甲基- 4 -氧- 7 -正丙基 - 3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 - 2 -基）苯磺酰氯（ IB )，再与 1 -乙基哌嗪反应制得标题化合物。

^JH NMR (CDC1₃) δ: 0.86 (t， 3H) , 0.99 (t， 3H) , 1.73(m， 2H)，

2.32 (q, 2H)， 2.40(s, 3H) , 2.48(brs, 4H) , 3.04(brs, 4H) , 4.08 (t， 2H) , 4.14 (s， 3H)， 6.60 (s, IH) , 7.0 (d, IH)， 7.74 (dd, IH)， 8.77 (d, IH).

MS (ES)： ra/z 491 (M+NH₄) . 化合物 3.2-[2-正丙氧基 -5- (4-乙基哌嗪- 1-磺酰）苯基] -5-甲基- 7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -4-酮,：

由氨 2-基- 3—氰基— 4—甲基吡咯（IE)与 2-正丙氧基苯甲酰氯（IF)开始反应，经相应的中间体 ID、 IA、 IG (IH)、 IC制得 4 -正丙氧基 -3- (5-甲基一 4—氧一 7 -正丙基 - 3, 7—二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 - 2 -基）苯蹟酰氯（ IB )，再与 1 -乙基哌嗪反应制得标题化合物。

^!H NMR(CDC1₃) δ: 0.87 (t, 3H) , 1.00(t, 3H)， 1.16 (t, 3H) , 1.79 (m, 2H), 2.01(m, 2H), 2.36 (q, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.50(brs, 4H)，

3.04 (brs, 4H)， 4.08(t,2H), 4.21 (t, 2H) , 6.60(s， IH) , 7.09 (d, 1H)， 7.77 (dd, IH) , 8.77 (d, IH). MS (ES⁺)： m/z 519 (M+NH₄) . 化合物 4.2- [2-烯丙氧基 -5- (4-乙基哌嗪- 1-磺酰)苯基] -5-甲基- 7- 正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3- d]嘧啶- 4 -酮：

由 2 -氨基 - 3 -氰基- 4 -甲基吡咯（ I E )与 2 -烯丙氧基苯甲酰氯（IF)反应，经相应的中间体 ID、 IA、 IG (IH)、 IC制得 4 - 烯丙氧基- 3 - ( 5 -甲基 - 4 -氧- 7 -正丙基- 3, 7 -二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 2 -基）苯磺酰氯（ IB )，再与 1 -乙基哌嗪反应制得标题化合物。

^ MRiCDC ) δ: 0.83 (t, 3H) , 0.97 (t, 3Η) , 1.82 (, 2Η) , 2.37 (q, 2Η)， 2.41(s, 3Η), 2.52(brs, 4Η) , 3.07(brs, 4Η) , 4.07(t,2H)， 4.62 (m, 2Η)， 5.24 (m, 2Η), 5.83(m, 1H), 6.62(s， 1H)， 7.12 (d, 1H)， 7.79 (dd, 1H), 8.69 (d, 1H) , 9.97(br, 1H).

MS (ES⁺)： m/z 517 (M+NH₄) . 化合物 5.2- [2-正丙氧基- 5- (4-乙基嗪- 1-磺酰）苯基] -5-乙基- 7- 正丙基 -3， 7 -二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4 -酮：

由 2-氨基- 3-氰基- 4-乙基吡咯（IE)与 2-正丙氧基苯甲酰氯 (IF)反应，经相应的中间体 ID、 IA、 IG (IH IC制得 4-正丙氧基- 3- (5-乙基- 4-氧- 7-正丙基 - 3，7-二氢吡咯 [2，3-d〗嘧啶 - 2 -基）苯磺酰氯（ IB )，再与 1 -乙基哌嗪反应制得标题化合物。

^!H MR (CDC1₃) δ: 0.88(t， 3H) , 0.99 (t, 3Η)， 1.04 (t, 3Η) , 1.52 (t_; 3Η), 1.74—1.84 (m， 4H)， 2.35 (q, 2H) , 2.46(brs, 4H) , 2.68 (q, 2H) _; 3.05(brs, 4H), 4.09 (t, 2H) , 4.36(t， 2H) , 6.61(s, 1H)， 7.09 (d, 1H), 7.81(dd, 1H), 8.71 (d, 1H) .

MS (ES⁺)： m/z 533 (M+NH₄) . 化合物 6: 2- [2-乙氧基 -5- (4-甲基哌嗪- 1-横酰)苯基] -5-甲基 -7 -正丙基 -3, 7 -二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -4 -酮：

由上述制备 5所得的 4一乙氧基一 3 - （5-甲基一 4一氧一 7- 正丙基 -4， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 2-基） -苯磺酰氯（IB) 与 1 -甲基派嗪反应制得标题化合物。

^JH NMR (D₂0)： δ 0.90 (t, 3H) , 1.62(s, 3Η) , 1.78(m, 2Η)， 2.15(s, 3Η), 2.41(s， 3H), 2.48 (brs, 4H) , 3.04 (brs, 4H)， 4.08 (t, 2H) , 4.34 (q, 2H)， 6.61(s， 1H)， 7.09 (d, 1H) , 7.74 (dd, 1H)， 8.76 (d, 1H).

MS (ES)： m/z 491 (M+NH₄) . 化合物 7.2- [2-乙氧基 -5- (4-甲基哌嗪- 1-磺酰)苯基] -5-乙基 -7 -正丙基- 3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4 -酮：

由 2—氨基 -3—氰基 -4-乙基吡咯（IE)与 2-乙氧基苯曱酰氯（IF)反应，经相应的中间体 ID、 IA、 IG (IH)、 IC制得 4 -乙氧基- 3- (5-乙基- 4-氯- 7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d] 嘧啶 - 2 -基）苯磺酰氯（ IB ), 再与 1 -甲基哌嗪反应制得标题化合物。

^:H NMR(CDC1₃) δ: 0.92(t， 3H) , 1.54-1.64 (m, 6H)， 1.75 (m, 2H) , 2.14 (s, 3H)， 2.53(m, 6H) , 3.04 (brs, 4H) , 4.09 (t， 2H)， 4.37 (q, 2H)， 6.62(s, 1H)， 7.11 (d, 1H)， 7.80 (dd, 1H)， 8.76 (d, 1H). MS (ES⁺)： m/z 505 (M+NH₄) . 化合物 ⁸· 2-[²-乙氧基 - 5-（4-乙氧羰基哌嗪 - 1-磺酰）苯基〗 - 5 -甲基 - 7 -正丙基- 3， 7-二氢吡咯〖2， 3- d]嘧啶 -4-酮：

由上述制备 5所得的 4一乙氧基一 3- （5-甲基一 4-氧 -7- 正丙基 -4， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 2-基） -苯磺酰氯（IB) 与 1―乙氧羰基哌嗪反制得标题化合物。

'HNMRCCDCls: δ 0.90 (t， 3H), 1.25 (t, 3H) , 1.62(t， 3H) , 1.83 (ra 2H)， 2.41(s， 3H), 2.48(brs， 4H)， 3.07(brs, 4H) , 4.05 (q, 2H)， 4.32 (q, 2H), 4.41 (q, 2H) , 6.62 (s, 1H)， 7.12 (d, 1H)， 7.81 (d, 1H), 8.67(s, 1H).

MS (ES⁺)： m/z 549 (M+NH₄) . 化合物 9.2- [2-乙氧基 -5-（4- (2-羟乙基)哌嗪- 1-磺酰）苯基] -5 -曱基- 7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮： '

由上述制备 5所得的 4—乙氧基—3- (5—甲基— 4—氧— 7- 正丙基 - 4, 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 - 2 -基） -苯磺酰氯（ IB )与 1 - （ 2 -羟乙基）哌嗪反应制得标题化合物。

aH NMR (CDC1₃) δ: 0.89(t， 3H) , 1.61(t， 3H) , 1.72 (ra, 2H)， 2.41 (s_; 3H)， 2.49—2.58 (m, 6H) , 3.07(brs, 4H) , 3.67 (m, 2H) , 4.08 (t, 2H) : 4.33 (q, 2H), 6.61 (s, 1H) , 7.10(d, 1H) , 7.76 (dd, 1H) , 8.69 (d, 1H).

MS (ES⁺)： m/z 521 (M+NH₄) . 化合物 10.2- [2-乙氧基 -5- (吡咯烷基 -1-磺酰）苯基] -5 -曱基 -7 -正丙基- 3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4 -酮：

由上述制备 5所得的 4-乙氧基 -3— (5—曱基— 4-氧 -7- 正丙基 -4， 7-二氢吡咯 [2,3- d]嘧啶 -2-基） -苯磺酰氯（IB)与吡咯烷反应制得标题化合物。

'Η NMR(CDC1₃) δ： 0.89 (t, 3H)， 1.61 (t, 3H)， 1.81 (m， 6H)， 2.41(s, 3H), 3.25 (in, 4H)， 4.10 (t, 2H) , 4.34 (q, 2H) , 6.62 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H)， 8.83(t, 1H) , 10.76(brs, 1H) . MS (ES⁺)： m/z 462 (M+NH₄) . 化合物 11.2-{2-乙氧基 - 5- [3- (2-氧-吡咯烷基 -1)正丙胺 -N-磺酰〗苯基 } -5-甲基 -7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -4 -酮：

由上述制备 5所得的 4一乙氧基 -3- ( 5 -甲基—4-氧 -7— 正丙基 -4， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -2-基） -苯磺酰氯（IB)与 3- ( 2 -氧-吡咯烷基一 1 )正丙胺反应制得标题化合物。

'HNMRCCDCls) δ: 0.90(t, 3H) , 1.55 (t, 2Η) , 1.68 (in, 2Η) , 1.78 (m_; 2Η)， 1.94(t， 2Η), 2.27(t, 2H) , 2.38(s， 3H) , 2.87 (t, 2H)， 3.28 (m, 4H), 4.07 (t, 2H)， 4.30 (t, 2H) , 6.30 (m, 1H)， 6.60(s, 1H)， 7.08 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H)， 8.79 (d, 1H)， 10.79(brs, 1H). MS (ES⁺)： m/z 533 (M+NH₄) . 化合物 12.2- {2-乙氧基 -5- [2- (吡咯烷基 -1)乙胺 -N-磺酰]苯基 } -5- 甲基- 7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4 -酮：

由上述制备 5所得的 4一乙氧基一3- （5 -甲基—4—氧 -7- 正丙基 -4， 7-二氢吡咯 [2， 3- d]嘧啶- 2-基） -苯磺酰氯（IB) 与 2- (吡咯烷基- 1) 乙胺反应制得标题化合物。

'Η NMR (CDCls) δ ： 0.89 (t, 3H) , 1.59 (t, 3Η) , 1.64(brs, 4Η)，1.81(q, 2Η), 2.33(brs, 4H) , 2.41(s, 3H) , 2.52 (t, 2H) , 3.01 (t, 2H), 4.09 (t, 2H)， 4.33(q， 2H)， 6.60 (s, 1H)， 7.09 (d, 1H)， 7 89(dd， 1H) , 8.84(s, 1H) .

MS (ES⁺)： m/z 505 (M+NH₄) . 化合物 13.2- [2-乙氧基 -5- (吗啉代 -4-磺酰）苯基] - 5 -甲基 -7-正丙基- 3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮：

由 2 -氨基—3-氣基一 4一甲基吡啶（IE)与 2 -乙氧基一 1一 (吗啉代 -4-磺酰）苯甲酰氯（IF)反应，经相应的中间体 ID制得 2- [2 -乙氧基一 5- （吗啉代一 4一横酰）苯基]一5-甲基一 3，7- 二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮（IG), 再与正溴丙烷（IH)反应制得标题化合物。

¾ NMR (CDCls) δ： 0.91(t, 3H) , 1· 64 (t， 3Η), 1.80(m, 2H)， 2.42 (s_; 3H)， 3.03 (m, 4H)， 3.74 (m, 4H) , 4.10 (t, 2H) , 4.39 (q, 2H) , 6.66(s, 1H)， 7.15 (d, IH)， 7.80(dd, IH) , 8.77(d, IH), 10.89(brs_; IH).

MS (ES⁺)： m/z 478 (M+NH₄) . 化合物 14.2- [2—乙氧基 -5- (3- (吗啉代- 4)正丙胺磺酰）苯基] -5- 甲基 -7-正丙基 -3， 7 -二氢吡咯 [2， 3- d]嘧啶 -4-酮：

由上述制备 5所得的 4—乙氧基一 3— (5 -曱基— 4一氧— 7- 正丙基 - 4，7-二氢吡咯 [2，3- d]嘧啶- 2-基） -苯磺酰氯（IB)与 3- (吗啉代- 4)正丙胺反应制得标题化合物。

^NMR (CDCls) δ： 0.92 (t, 3H), 1.59 (t, 3H), 1.72(m， 2H) , 1.84 (q_; 2H)， 2.43(s, 3H), 2.40-2.50 (m, 6H) , 3.11 (t, 2H)， 3.72 (m, 4H), 4.11 (t, 2H)， 4.32 (q, 2H)， 6.60(s， 1H)， 7.13(t, IH)， 7.88(d, 1H)， 8.79(s， IH), 9.95(brs, IH).

MS (ES⁺)： m/z 535 (M+NH₄) . 化合物 15.2-[2-乙氧基 -5— (2— (吗啉代— 4)乙胺 -N-磺酰)苯基]—5-甲基- 7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3- d]嘧啶 -4 -酮：

由上述制备 5所得的 4—乙氧基—3- (5-曱基— 4一氧— 7- 正丙基 -4， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -2-基） -苯磺酰氯（IB)与 2- (吗啉代 -4) 乙胺反应制得标题化合物。

'HNMR (CDCI3) δ: 0.90(t， 3H)， 1.58(t， 3H) , 1.80(ra, 2Η) , 2.32 (m_: 4H), 2.44 (s, 3H), 2.74 (t, 2H) , 3.03 (t, 2H) , 3.58 (m, 4H), 4.06 (t, 2H), 4.30 (q, 2H) , 6.62(s, 1H)， 7.08 (d， 1H), 7.87(d, 1H)， 8.79 (d, 1H)， 10.82(brs, 1H) .

MS (ES⁺)： ra/z 521 (M+NH₄) - 化合物 16.2- [2-乙氧基 -5- (2， 6 -二甲基吗啉代- N-磺酰)苯基] -5 -甲基- 7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶- 4 -酮：

由 2-氨基 -3 -氰基一4一甲基吡咯（IE) 与 2—乙氧基 -5- (2， 6-二曱基吗啉代 -4-磺酰）苯甲酰氯（IF)反应，经相应的中间体 ID制得 1 - [2-乙氧基 - 5 - (2, 6-二甲基吗啉代 - 4 -磺酰）苯基] - 5 -甲基- 3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 - 4 -酮（ IG ),再与正溴丙烷（ IH )反应制得标题化合物。

^JH NMR (CDCls) δ： 0.87 (t, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.11 (s, 3H) , 1· 61 (t 3Η), 1.80 (m, 2H), 1.96(t, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 3.53 (s, 1H),

3.58 (s, 1H)， 3.70 (m, 2H) , 4.08 (t, 2H)， 4.33 (q, 2H) , 6.60(s， 1H), 7.10(d, 1H)， 7.77 (dd, 1H)， 8.69 (d, 1H)， 10.76(br， 1H). MS (ES⁺)： m/z 506 (M+NH₄) . 化合物 17.2- [2-乙氧基 -5- (1-苄基哌啶 -4-氨基磺酰)苯基] - 5-甲基 - 7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3- d]嘧啶 -4 -酮：

由 1-正丙基 -2—氨基 -3—氰基 -4一甲基吡咯（IE) 与 2- 乙氧基 -5- (1-苄基哌啶- 4-氨基磺酰）苯甲酰氯（IF)开始反应，可以得到标题化合物。

¾ NMR (CDC1₃) δ： 0.82(t, 3H) , 1.50-1.80 (in, 9H)， 2.01 (m， 2H)， 2.40(s, 3H), 2.76 (ra, 2H) , 3.14 (m, 1H)，（s， 2H)， 3.99 (t, 2H)，

4.23 (q, 2H), 6.58 (s, 1H)， 6.94 (d, 1H) , 7.21-7.27 (m, 5H), 7.84 (dd, 1H), 8.75 (d, 1H) . MS (ES⁺)： m/z 581 (M+NH₄) . 化合物 18.2- [2-乙氧基 -5- (2- (哌啶 -1-基）乙胺- 1-磺酰）苯基] -5- 曱基 -7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -4-酮：

由上述制备 5所得的 4 -乙氧基 -3- (5 -曱基- 4-氧- 7 - 正丙基 - 4， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 - 2 -基） -苯磺酰氯（ IB )与 2 - （哌啶 - 1-基）乙胺反应制得标题化合物。

JH NMR(CDC1₃) δ: 0.89 (t, 3H) , 1.40 (in, 2H)， 1.50-1.70 (ra, 7H) , 1.79 (m 2H), 2.38 (s, 3H) , 2.57(brs, 4H)， 2.65 (t， 2H) , 3.07 (t, 2H) , 4.08 (t, 2H)， 4.29 (q, 2H) , 6.61 (s, 1H), 7.08 (d, 1H)， 7.87 (d, 1H)， 8.77 (s, 1H).

MS (ES⁺)： m/z 519 (M+NH₄) . 化合物 19.2-[2-乙氧基 - 5-(4-苄基哌嗪- 1-磺酰）苯基] - 5-甲基 -7- 正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮：

由 1—正丙基—2—氨基— 3 -氰基 -4—甲基吡咯（IE)与 2- 乙氧基 -5- (4-苄基哌嗪- 1-磺酰）苯甲酰氯（IF),开始反应，经中间体 ID可以得到标题化合物。

'HNMR (CDC1₃) δ: 0.97 (t, 3H) , 1.62 (t, 3Η) , 1.80 (m, 2Η) , 2.41(s_; 3Η), 2.60(m， 4H) , 2.63(s, 2H) , 3.09 (in, 4H)， 4.07 (t, 2H) , 4.35 (q, 2H), 6.61(s， 1H) , 7.10 (d, 1H) , 7.21-7.29 (m, 5H) , 7.78 (dd, 1H), 8.78 (d, 1H), 10.64(brs， 1H).

MS (ES⁺)： m/z 567 (M+NH₄) . 化合物 20.2- [2-乙氧基 -5- (4-苯基哌嗪 -1-磺酰）苯基] - 5-甲基- 7- 正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -4-酮：

由 1一正丙基 -2-氨基—3—氰基一 4—甲基吡咯 (IE) 与 2 - 乙氧基 -5— ( 4 -苯基哌"秦一 1-横酰）苯甲酰氯 (IF)开始反应，经中间体 ID制得 1一正丙基一 2- (2-乙氧基一 5- （4一苯基哌嗪一1一磺酰）苯甲酰胺基） -4—甲基 -1H—吡咯 -3-甲酰胺 (1A) 再经环合反应，可以得到标题化合物。

^ MRCCDCU) δ: 0.91(t, 3H) , 1.64 (t, 3Η)， 1.82 (m, 2H)， 2.41(s， 3H), 3.29 (m, 8H) , 4.11 (t， 2H) , 4.36 (q, 2H)， 6.63 (s, 1H) , '6.84-7.05 (ra, 2H) , 7.14 (d, 1H) , 7.20—7.30 (m, 3H), 7.84 (dd, 1H), 8.82(d, 1H), 10.64(brs, 1H).

MS (ES⁺)： m/z 553 (M+NH₄) . 化合物 21 · 2- [ ²_乙氧基- 5 (哌嗪 - 1-磺酰）苯基] -5-甲基 -7-正丙基 -3, 7 -二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -4-酮：

由上述制备 5所得的 4-乙氧基 -3- (5-甲基— 4-氧- 7- 正丙基 -4， 7 -二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 2-基） -苯磺酰氯（IB)与过量哌嗪反应制得标题化合物 o

¾ NMR(CDC1₃): δ 0.91(t， 3H) , 1.60(t, 3Η)， 1.77-1.86 (m, 2H)， 2.41 (s, 3H) , 2.47 (brs, 4Η)， 2.96 (brs, 4H)， 4.08 (t， 2H)， 4.29-4.35 (q, 2H) , 6.61(s，lH)， 7.14(d， 1Η)， 7.80 (dd, 1H) , 8.70 (d, 1H)， 10.68(s, 1H);

MS (ES⁺)： m/z 477 (M+NH₄) . 化合物 22.2- [2-乙氧基 -5- (4-苯并 [1， 3]二茂- 5-基甲基哌嗪- 1- 磺酰）苯基] - 5 -甲基 -7 -正丙基- 3， 7 -二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -4 -酮：由 1 -正丙基一 2-氨基一 3 -氰基一 4一甲基吡咯（IE)与 2- 乙氧基 -5— (4-苯并 [1，3]二茂 -5-基甲基哌嗪— 1-磺酰）苯甲酰氯（IF)开始反应，经中间体 ID制得 1-正丙基 -2- (2 -乙氧基 -5- (4-苯并 [1,3]二茂 -5-基甲基哌嗪 -1-磺酰）苯甲酰胺基）一4-甲基-：^一吡咯-3-甲酰胺 (IA)再经环合反应，可以得到标题化合物。

'HNMRCCDCls) δ： 0.87 (t, 3H) , 1.63(t, 3H), 1.76 (m, 2H)， 2.41 (s 3H)， 2.51(brs, 4H) , 3.08(brs, 4H)， 3.38 (s, 2H) , 4.08(t， 2H) , 4.34 (q, 2H), 5.89 (s, 2H), 6.61 (s, 1H)， 6.62-6.80 (m, 3H) , 7.11 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H)， 8.76 (d, 1H)， 10.64 (s, 1H) .

MS (ES⁺)： m/z 611 (M+NH₄) . 化合物 23.2- {2-乙氧基 -5- [4- (3 -苯基正丙烷 -1-基)哌啶 -1-磺酰] 苯基 }-5-甲基- 7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -4 -酮：

由上述制备 5所得的 4—乙氧基 -3— (5-甲基 -4-氧 -7— 正丙基 - 4, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 - 2 -基） -苯磺酰氯（ IB ) 与 4- (3-苯基正丙烷 - 1 -基）哌应制得标题化合物。

XH NMR(CDC1₃) δ: 0.90 (t, 3H) , 1.23-1.31 (m, 5H), 1.50-1.85 (m, 9H), 2.25(t， 2H)， 2.41(s， 3H) , 2.52 (m, 2H) , 3.77(d, 2H)， 4.09 (t, 2H)， 4.34 (q, 2H) , 6.61 (s, 1H) , 7.08-7.29 (m, 6H) , 7.80 (dd, 1H)， 8.78 (d, 1H).

MS (ES⁺)： m/z 594 (M+NH₄) . 化合物 24.2- [2-乙氧基 -5- (正丙胺- 1-磺酰）苯基] -5-甲基- 7 -正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶 -4 -酮：

由 1一正丙基— 2—氨基— 3-氰基— 4-乙基 p比咯（IE) 与 2 - 乙氧基苯甲酰氯（IF)开始反应，经相应的中间体 ID、 IA、 IC制得 4 -乙氧基 - 3- ( 5 -乙基 -4-氧- 7-正丙基 - 3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 - 2 -基）苯磺酰氯（ IB )，再与正丙胺反应制得标题化合物。 ¾ NMR(CDC1₃) δ: 0.94-0.99 (m, 6H)， 1.52 (q, 2H) , 1.61(t, 3H)，

1.77 (ra, 2H), 2.40(s, 3H) , 2.92(brs, 2H) 4.09 (t, 2H) , 4.34 (q, 2H)， 4.82(brs, 1H), 6.64 (s, 1H)， 7.08 (d, 1H) , 7.89 (dd, 1H)， 8.83 (d, 1H), 10.90(brs, 1H).

MS (ES⁺)： ffl/z 450 (M+NH₄) . 化合物 25.2- [2-乙氧基- 5- (N, N-双（2-羟基乙基）氨基磺酰）苯基]- 5-甲基 -7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -4 -酮：

由 1—正丙基一2-氨基— 3 -氰基— 4一乙基吡咯 (IE) 与 2- 乙氧基苯曱酰氯（IF)开始反应，经相应的中间体 ID、 IA、 IC制得 4 -乙氧基 - 3- ( 5 -乙基- 4-氧- 7 -正丙基 - 3， 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 - 2 -基）酰氯（ IB )，再与 N， N-双 ( 2 -羟基乙基 ) 胺反应制得标题化合物。

¾ NMR(CDC1₃) δ 0.90 (t, 3H) , 1.58 (t, 3Η) , 1.78(m, 2 Η) ,

2.39 (s, 3Η), 3.32 (t, 4Η) , 3.85 (t, 4Η)， 4.10(t， 2H)， 4.35 (q, 2H), 6.64(s, 1H), 7.10(d, 1H) , 7.85 (dd, 1H)， 8.79 (d, 1H)， 10.84 (brs, 1H).

MS (ES⁺)： m/z 496 (M+NH₄) - 化合物 26.2-{2-乙氧基 -5-[N-(2-羟基乙基) -N-甲基]氨基磺酰}苯基 }- 5-甲基 -7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4 -酮：

由 1-正丙基—2—氨基 -3-氰基— 4-乙基吡咯（IE) 与 2- 乙氧基苯曱酰氯（IF)开始反应，经相应的中间体 ID、 IA、 IC制得 4 -乙氧基- 3 - ( 5 -乙基- 4 -氧 - 7 -正丙基- 3， 7 -二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶 -2-基）苯磺酰氯（IB), 再与 N- (2-羟基乙基） -N-曱基胺反应制得标题化合物。

'H MR (CDC1₃) δ 0.90 (t, 3H) , 1.62 (t, 3Η) , 1.78 (m, 2Η)， 2.41(s_; 3H), 2.87 (s, 3H)， 3.20 (t, 2H) 3.77 (t, 2H)， 4.10 (t, 2H) , 4.35 (q 2H)， 6.65 (s, 1H)， 7.14 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H)， 8.79 (d, 1H) , 10.89(brs, 1H).

MS (ES⁺)： m/z 466 (M+NH₄) . 化合物 27.2- {2-乙氧基 -5- [N- (2-羟基乙基- N-乙基）氨基磺酰]苯基 } -5-甲基 -7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3- d]嘧啶 -4-酮：

由 1 -正丙基—2—氨基— 3—氰基— 4—乙基 p比咯 ( IE) 2- 乙氧基苯甲酰氯（IF)开始反应，经相应的中间体 ID、 IA、 IC制得 4 -乙氧基 - 3 - ( 5 -乙基- 4 -氧- 7 -正丙基 - 3， 7 -二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 2-基）苯磺酰氯（IB), 再与 N- (2 -羟基乙基） -N-乙基胺反应制得标题化合物。

^:H NMR (CDC 1₃) δ : 0.90(t, 3Η), 1.18 (t, 3H) , 1.62 (t, 3H)， 1.79 (m_; 2H), 2.41(s， 3H), 3.30 (m, 4H) 3.75 (t, 2H) , 4.08 (t, 2H) , 4.32 (q_; 2H), 6.61(s, 1H)， 7.10(d, 10， 7.86 (d, 1H)， 8.81 (d, 1H) , 10.69(brs, 1H) .

MS (ES⁺)： m/z 480 (M+NH₄) - 化合物 28.2- {2-乙氧基 -5- [N- (2-羟基乙基)- N-正丁基]氨基磺酰} 苯基 } -5-甲基 -7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮：

由上述制备 5所得的 4一乙氧基— 3— (5—甲基一 4-氧一 7 - 正丙基 -4， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -2-基） -苯磺酰氯（IB) 与 N- (2-羟基乙基） -N-正丁基胺反应制得标题化合物。

XH NMR (CDC1₃) δ ： 0.85-0.93 (m， 6H) , 1.29-1.40 (ra, 2Η) , 1.49-1.65 (m, 35)， 1.82, 2Η)， 2.40(s， 3Η) , 3.15-3.30 (ra, 4Η)， 3.78 (t, 2H), 4.11 (t, 2H)， 4.38 (q, 2H) , 6.66 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.82 (d, 1H) , 10, 96(brs, 1H). MS (ES⁺)： m/z 508 (M+NH₄). 化合物 29.2-{2-乙氧基 -5- (对乙氧羰基苯胺) - N -磺酰 }苯基 }-5-甲基 -7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3- d]嘧啶- 4 -酮：

由 2-氨基一 3 -氰基一4一甲基吡咯 (IE)与 1-乙氧基一5-

(对乙氧欺基苯胺 ) -N-磺酰）苯甲酰氯（ IF )开始反应，经相应的中间体 ID、 IA制得 2- [2-乙氧基 -5- (对乙氧羰基苯胺） - N-磺酰）苯基〗 - 5 -甲基- 3， 7 -二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 - 4 -酮

( IG ), 再与正溴丙烷（ IH )反应制得标题化合物。

'HNMRCCDC^) δ: 0.82 (t, 3H)， 1.31 (t, 3H)， 1.49 (t, 3H) , 1.74 (m_; 2Η)， 2.40(s， 3Η)， 43.95 (t, 2Η)， 4.16-4.32 (m, 4H)， 6.60(m, 3H) ,

6.90 (d, 1Η)， 7.25 (d, 2Η)， 7.79-7.90 (m, 3H) , 8.70 (d, 1Η)， 8.97(s， 1Η)， 10.83(s, IH).

MS (ES⁺)： m/z 566 (M+NH₄) - 化合物 30.2- {2-乙氧基 -5- (邻苯甲酰基苯胺) -N-磺酰 }苯基 }- 5 -甲基 -7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -4 -酮：

由上述制备 5所得的 4-乙氧基 -3- (5-甲基 -4-氧- 7- 正丙基一 4， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 - 2 -基） -苯磺酰氯（ IB )与邻苯甲酰基苯胺反应制得标题化合物。

^!H NMR(CDC1₃) δ: 0.91(t, 3H) , 1.52 (t, 3H) , 1.78(m, 2H)， 2.41(s_; 3H)， 4.02 (t, 2H)， 4, 13(m， 2H) , 6.63(s， IH) , 6.80 (d, IH) ,

7.0-7.55 (m, 7H)， 7.72 (dd, IH)， 7.80 (d, 2H)， 8.54 (d, IH) , 9.79 (s， 1H0, 10, 62(brs, IH).

MS (ES⁺)： ra/z 588 (M+NH₄) . 化合物 31.2-{2-乙氧基 -5-(N2-乙酰肼基)- Nl-磺酰 }苯基 }-5 -甲基 -7-正丙基 -3， 7 -二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮：

由上述制备 5所得的 4一乙氧基 -3- (5-曱基 -4一氧一 7- 正丙基 - 4，7-二氢吡咯 [2,3- d]嘧啶 -2-基） -苯磺酰氯（IB) 与乙酰肼反应制得标题化合物。

^NMRCCDCU) δ: 0.90 (t, 3H) , 1.56 (t, 3Η), 1.79(m, 2H)， 1.90(s 3H), 2.39 (s, 3H), 4.09(t， 2H) , 4.27(q, 2H) , 6.67(s, 1H) , 7.01 (d, 1H)， 7.52(.brs, 1H0， 7.90(dd, 1H) , 8.74 (m， 2H).

MS (ES⁺)： m/z 465 (M+NH₄) . 化合物 32.2-{2-乙氧基 -5-(2-二甲基胺基乙胺)-N-磺酰}苯基}-5- 甲基-7-正丙基-3， 7-二氢吡咯 [2， 3- d]嘧啶 -4-酮：

由上述制备 5所得的 4一乙氧基一 3 - （5 -甲基 -4一氧一 7- 正丙基 -4， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 2-基） -苯磺酰氯（IB) 与 2 -二甲基胺基乙胺反应制得标题化合物。

¹腿 R(CDC1₃) δ： 0.90 (t, 3H)， 1.61 (t, 3H) , 1.80 (m, 2H) , 2.09 (m_; 6H)， 2.36 (t, 2H)， 2.40(s, 3H) , 3.02 (t, 2H)， 4.10(t， 2H) , 4.34 (q, 2H)， 6.61(s， 1H), 7. ll(d, 1H), 7.90(dd, 1H), 8.83 (d, 1H).

MS (ES⁺)： m/z 479 (M+NH₄) . 化合物 33.2- [2 -乙氧基- 5- (4-乙基哌嗪 ~L-磺酰)苯基] -5-乙基 -7- 正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶- 4-酮：

由 2-氨基一 3 -氰基 -4-乙基吡咯（IE)与 2-乙氧基苯甲酰氯（IF)开始反应，经相应的中间体 ID、 IA、 IG (IH), IC制得 4 -乙氧基 - 3- ( 5 -乙基- 4 -氧- 7 -正丙基 - 3, 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 2 -基） ^^酰氯（ IB ), 再与 1 -乙基哌嗪反应制得标题化合物。 'HNMRCCDCls) δ: 0.90-0.95 (m, 6H)， 1.56-1.60 (m, 6H), 1.75 (ra, 2H)， 2.49(brs, 4H)， 2.53 (q, 2H)， 3.06 (m, 4H)， 4.05 (q, 2H)， 4.34 (q, 2H)， 6.61 (s, IH)， 7.10(d, IH)， 7.75 (dd, IH)， 8.79 (d, 1H)， 9.90(br, IH) ;

MS (ES⁺)： iii/z 519 (M+NH₄) . 化合物 34.2- [2-乙氧基 -5- (4-乙基哌嗪-：[-磺酰)苯基] -5-吗啉代曱基 -7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -4-酮：

由 2―氨基― 3―氰基 - 4 -吗啉代甲基吡咯（ IE )与 2—乙氧基苯甲酰氯（IF)开始反应，经相应的中间体 ID、 IA、 IG (IH)、 IC 制得 4一乙氧基一 3 - （ 5 -吗啉代甲基一 4-氧一 7-正丙基一 3， 7- 二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 - 2 -基）酰氯（ IB )，再与 1 -乙基哌嗪反应制得标题化合物。

^XH NMR(CDC1₃) δ： 0.90-1.00 (m, 6H)， 1.61 (t, 3H) , 1.74 (m, 2Η) ,

2.32-2.56 (m, 8Η)， 3.06 (m, 4H)， 3.67 (m, 4H) , 3.94 (s, 2Η) , 4.07 (t, 2Η)， 4.34 (q, 2Η), 6.55 (s, 1H)， 7.15 (d, 1H)， 7.78 (dd, IH), 8.75 (d, IH).

MS (ES⁺)： m/z 576 (M+NH₄) . 化合物 35.2- [2-乙氧基 -5-（4-乙基哌嗪 -1-磺酰)苯基] -5- (嘧啶- 2) 甲基- 7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮：

由 2 -氨基— 3—氰基—4一（嘧啶—2) 甲基吡咯（IE)与 2- 乙氧基苯甲酰氯（IF)开始反应，经相应的中间体 ID、 IA、 IG(IH)、 IC 制得 4-乙氧基 -3— ( 5-吗啉代甲基一 4-氧— 7-正丙基一

3, 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 - 2 -基）酰氯（ IB ), 再与 1 -乙基哌"秦反应制得标题化合物。

¾ NMR(CDC1₃) δ： 0.90-1.00 (m, 6H) , 1.60(m, 6H) , 1.75(m, 2H) , 2.37 (q, 2H) , 2.53 (m, 4H) , 3.06 (m, 4H) , 4.01(s，2H)， 4.07(t, 2H), 4.35 (q, 2H) , 6.69 (s，lH)， 7.11-7.15 (m, 2H) , 7.77(dd, 1H) , 8.68-8.71 (m, 3H) .

MS (ES⁺)： m/z 569 (M+NH₄) . 化合物 36.2- [2-乙氧基 -5-(4-乙基哌嗪 -1-磺酰）苯基] -5-曱基 -7- 烯丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3- d]嘧啶- 4 -酮：

由 2-氨基 - 3—氰基- 4 -甲基吡咯（IE)与 2-乙氧基苯甲酰氯（IF)开始反应，经相应的中间体 ID、 IA、 IG (IH)、 IC制得 4 -乙氧基 - 3- ( 5 -甲基- 4 -氧- 7 -烯丙基 - 3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 2 -基）苯磺酰氯（ IB ), 再与 1 -乙基哌嗪反应制得标题化合物。

^JH NMR (CDC1₃) δ： 1.00 (t, 3H), 1.65 (t, 3H)， 2.37 (q, 2H)， 2.41 (s_; 3H), 2.50(ra, 4H) , 3.09 (br, 4Η) , 4.31 (q, 2Η) , 4.95 (m, 2Η)，. 4.96 (dd, 1Η)， 5.01 (dd, 1Η) , 5.68 (m, 1H) , 6.61 (s, 1H), 7.11 (d, 1H)， 7.82 (dd, 1H), 8.71 (d, 1H), 9.77 (br 1H);

MS (ES⁺)： m/z 503 (M+NH₄) . 实施例 1

阴茎勃起实驗

为证实本发明通式 I 化合物对治疗功能性阳萎的效力，参照 BISCHOFF 的方法完成了以雄性家兔为模型的阴茎勃起实验 (Bischoff E.； Schneider In term tiona 1 Journa 1 of Impo tence Research, 2001, 13, 230 235).

将 3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -4-酮衍生物盐酸盐溶于水中，静脉注射于清醒的家兔（0. lmg-3mg/kg) .通过比较注射药物前以及注射药物后即刻、 30、 60、 90 和 120分钟时家兔阴茎长度获得阴茎勃起效果。几个典型化合物在家兔阴茎勃起实验中的结果列于表 1.

3, 7 -二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶 -4-酮衍生物阴茎勃起效果

*表列数据是三只家兔重复实验结果的平均值. 实验结果证明 3, 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -4-酮衍生物治疗功能性阳萎的效果优良，其具有显效快和作用时间长的特点，尤其是化合物 1- 1HC1 效果极其显著。实施例 3

单次给药对雄性小鼠性交功能影响的实验雄鼠购入后与雌素化雌鼠合笼 2天，使雄鼠获得性经验。合笼后取出雌鼠，雄鼠休 5天，后进行正式实验：各样品口服给药 24mg/kg , 阳性组给与西地那非柠檬酸盐（伟哥）24mg/kg，对照组给与等体积生理盐水（0. 1ml Og ) , 给药后 50分钟将待测雄鼠置于观察容器内（直径 24cm，高 24cm ) , 适应 5分钟，后放入 2 只雌素化雌鼠，使用松下 WVCP410/G型监视器在无干扰条件下观察 20分钟内雄鼠的性行为，记录动物的跨骑潜伏期、跨骑次数、交配潜伏期以及配次数。全部实验均在 21-24 °C环境下进行，并且于上午 11点前完成。本发明中的化合物与空白及阳性药物西地那非柠檬酸盐对比实验结果列于表 2。

实验结果证明，化合物 1-HC1 口服给药后小鼠各项性功能指标明显加强，即跨骑及交配潜伏期明显缩短，交配次数明显增多. 而且作用比阳性药西地那非柠檬酸盐组更强，尤其交配次数与阳性药組相比明显增多（P<0. 05 ) 。化合物 6- HC1 口服给药后小鼠各项性功能指标亦明显加强，更突出的是与阳性药西地那非柠檬酸盐組相比小鼠交配潜伏期显著缩短。因此本发明通式 I化合物可明显增强小鼠的性功能，且其效果强于西地那非柠檬酸盐。表 2. 3， 7-二吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -4-酮衍生物对雄鼠各项性功能指标的影响（均值 ±标准差）

动物跨骑潜伏期交配潜伏期

组别跨骑次数交配次数数 (分钟） (分钟）

生理盐水 17 8. 9±3. 69 7. 1+3. 62 16. 2+4. 02 3. 4+4. 64 化合物 1-HC1 9 7. 6±2. 70

2. 6±1. 13** 7. 1±5. 62** 13. 1±8. 77*** 化合物 6-HC1 8 6. 4+3. 07 8. 0±3. 93 8. 8+5. 85* 9. 0±8. 50 西地那非柠檬酸盐 19 5. 0+4. 74* 12. 7+7. 18 8. 2+5. 25*

8. 2±4. 02**

与生理盐水组比较 * P<0. 05, **P<0. 01, 与西地那非柠檬酸盐组比较 ^#P<0. 05 实施例 4: 式 I化合物抑制磷酸二酯酶的活性

式 I 化合物的抑制磷酸二酯酶 5 的活性测定是参考文献方法 (Hidaka H et al Biochim. Biochira. Biophys. Acta 1976, 429, 485. Kim D-K et al Bioorg. Med. Chem. 2001， 9， 3013)完成的。采用 SPA技术，利用化学荧光的方法进行 PDE5抑制活性的测定。具体的方法是：首先以微孔板液闪发光计数仪（ TopCount计数仪）测定 PDE5反应体系的反应时间曲线及酶浓度曲线，确定最佳的反应条件。在优化的条件下，进行 PDE5抑制作用试验，结论是分子式 I 的化合物对磷酸二酯酶 5的抑制强于西地那非。以化合物 1 - HC1为例，当药物浓度为 10—⁸mol/L时，它对磷酸二酯酶 5的抑制率为 65. 62% 而西地那非为 31. 67%.

Claims

权利要求

1. 通式 I化合物或其药学上可接受的盐

其中，

R¹是 H; d-C₄直链或支链烷基； C「C₄ 卤代直链或支链烷基； C₂-C₆链烯基； C₂-C₄炔基；吡¹^、嘧¹^、咪唑基；除 H外可任选地被选自下列的基团一或多取代：卤素，氰基，硝基，羟基、羧基、胍基、 C₄烷基、 d- C₄烷氧基、（广^烷酰基、 c₃-c₅ 环烷基、取代苯基、取代杂环、 CONR⁵R⁶、 NR⁵R⁶、 C0₂R⁷、 NHS0₂R⁸、 S0₂NR⁹R¹⁰;

R²是 H; d-C₃直链或支链烷基； ,C -C₃ 卤代直链或支链烷基； C₂-C₆链烯基； C₂-C₄炔基；取代苯基；除 H外可任选地被选自下列的基团一或多取代：卤素，氰基，硝基，羟基、 ^&、胍基、 d-C4 烷基、 d-C₄烷氧基、 d- C₄烷酰基、 C₃-C₅ 环烷基、取代杂环、 C0NR⁶R\ NR^fiR⁷、 C0₂R⁸、 NHS0₂R⁹、 S0₂NR¹⁰Rⁿ;

R³是 H， C广 C₆ 直链或支链烷基，并可被 C₃- C₆ 环烷基、 d- 烷氧取代； c₂-c₄链烯基； c₂- c₄炔基；

' R⁴是 H， Ct-Ce 直链或支链烷基，并可被 C₃- C_fi 环烷基、 C广 C₄ 烷氧取代； C₂-C₄链烯基； C₂-C₄炔基；

R⁵是 H, C -C₄ 直链或支链烷基，并可任选地被 OH, NR⁶R⁷, CN， C0NR^fiR⁷或 C0₂R⁸取代； C₂-C₄链婦基，并可任选地被 CN， CONR⁶R⁷或 C0₂R⁸取代； NR⁶R⁷任选取代的 C₂-C₄烷氧基； 0H或 NR^fiR⁷任选取代的 (C「C₃烷氧基) d-C₂直链或支链烷基； CONR⁶R⁷; C0₂R⁸ ；素； NR⁶R⁷; NHS0₂NR⁶R⁷; NHS0₂R⁹; SO^I^R¹¹或可任选地被曱基取代的苯基，吡啶基，嘧啶基，咪唑基，、唑基，噻唑基，噻吩基或三唑基；

R⁶和 R⁷分别为 H或 d-C₄ 直链或支链坑基，或与和它们相连的氮原子一起形成吡咯啉基，哌啶基，吗啉基， 4-N (R¹²) -哌基或咪唑基，所述基团可以任选地被甲基和羟基取代；

R⁸是 H 或 d- C₆ 直链或支链烷基，可被 d-C₄烷氧基、 d-C4 烷胺基、二烷胺基取代；取代苯基、取代杂环；其中的取代苯基和取代杂环上的取代基同上所述；

R⁹是 NR^fiR⁷任选取代的 d-Cs烷基；

R¹。和 R¹¹分别是 H或 C「C₁₂ 直链或支链烷基； C -C₃ 卤代直链或支链烷基； C₂-C₆链烯基； C₂-Cs炔基或 C₃-C₆环烷基；或一起形成吡咯啉（酮）基、哌¹^、吗啉基、 4-N (R¹³) -哌嗪基；或和它们相连的氮原形成吡咯啉（酮）基、哌啶基、吗啉基、 4- N (R¹³) -哌嗪基；这些基团可以任选地被 0H、 CN、 C0₂R⁸、 Ca-C₄ 直链或支链烷基、 C -C₃烷氧基， NR¹⁴R¹⁵、 CONR¹⁴R¹⁵取代；取代苯基、取代杂环，或被取代苯基、取代杂环取代的 d- C₆ 直链或支链烷基，这些基团可以被 0H、 C0₂R⁸、 NR"R¹⁵、 C0NR¹⁴R¹⁵进一步取代或以羰基与另一取代苯基或取代杂环相连；

R¹²是 H; C -C₆ 直链或支链烷基，并可任选地被苯基、羟基取代的 C₂-C₃烷基或 d-C₄烷氧基取代； d-C₃ 氟代烷基； C₂-C₆链烯基； C₂-C₆ 炔基或 C₃-C₆ 环烷基；

R¹³是 H; d-C₆ 直链或支链烷基； d-Cs烷氧基取代的 C₂-C₆直链或支链烷基；羟基取代的 C₂-C₆直链或支链烷基； NR"R¹⁵取代的 C₂-C₆直链或支链烷基；苯基取代的 C₂-C₆ 直链或支链烷基； CONR¹ R¹⁵ 取代的 d-C₆直链或支链烷基； C0₂R⁸取代的 C₂-C₆直链或支链烃基，带有取代苯或取代杂环基的 C₂- C₆直链或支链烃基； C0₂R⁸, C0NR¹⁴R¹⁵ ， CS皿 ¹⁴R¹⁵或 C (NH) NR¹⁴R¹⁵ ; d-C₃ 卤代直链或支链烷基； C₂-C₆链烯基； C₂-C₆炔基或 C₃-C₆ 环烷基；聚乙二醇（n=2-20)基，其可任选地被 d-C₆烷基末端取代；

R¹⁴和 R¹⁵分别为 H; C -C₄ 直链或支链烷基； d-Cs烷氧基取代的. C₂- C₄直链或支链烷基；或羟基取代的 C₂- C₄直链或支链烷基；或与和它们相连的氮原子一起形成吡咯啉（酮）基、哌啶基、吗啉基；取代苯基是指苯基上被一或多个 C「C₄烷氧基、素、氰基、 CF₃、 0CF₃、 d- C₄直链或支链烷基取代；取代杂环包括含一或二个氮原子的六元环及其氮氧化物；含二或三个氮、氧、硫原子的五元环；杂环上的取代基是 d-C₄直链或支链烷基、 d- C₄烷氧基、氨基以及 C广 C₄ 直链或支链烷氨基、 C -C₄烷氧氨基。

2. 权利要求 1中所述的化合物，

其中，

R¹ 是 d- C₃直链或支链烷基；其可任选地被选自下列的基团一或多取代： d-C₄烷基、 d-C₄烷氧基、 d- c₄烷酰基、取代苯基、取代杂环、 CONR⁶R⁷、 NR⁶R⁷;

R²是 H; C「C₃直链或支链烷基；其任选地被选自下列的基团一或多取代：取代苯基、取代杂环、 C0NR ⁷、 NR⁶R⁷;

R³是 H; C₂-C₄ 直链或支链坑基，并可被 C₃-C₄ 环烷基、 C广 C₃ 烷氧取代； C₂-C₄链烯基； C₂- C₄炔基；

R⁴ 是 H， C1-C4 直链或支链烷基，并可被 C「C₅ 环烷基、 d-Cs 烷氧取代； C「C₄链烯基；（「0₄炔基；

R⁵是 H, C「C₄ 直链或支链烷基，并可任选地被 0H， NR⁶R⁷, CN， C0NR 或 C0₂R⁸取代； NR⁶R⁷任选取代的 C₂- C₄ 烷氧基； NR^fiR⁷; NHS0₂NR⁶R⁷; NHSO2R⁹; SO I^R¹¹或可任选地被甲基取代的苯基，吡啶基，嘧啶基，咪唑基， °、唑基，噻唑基，噻哈基或三唑基；

' R^fi和 R⁷分别为 H或 d-C₄ 直链或支链烷基，或与和它们相连的氮原子一起形成吡咯啉基，哝啶基，吗啉基， 4-N (R¹²) -哌嗪基或咪唑基，所述基团可以任选地被甲基和羟基取代；

R⁸是 H或 C「C₄ 直链或支链烷基；

R⁹是 NR⁶R⁷任选取代的 d- C₃烷基；

R^1Q和 R¹¹分别是 H或 d-C₁₂ 直链或支链炕基； d-C₃ 卤代直链或支链烷基； C₂-C₆链浠基； C₂- C₆炔基或 C₃-C₆环烷基；或一起形成吡咯啉（酮）基、哌啶基、吗啉基、 4- N (R¹³) -哌嗪基；或和它们相连的氮原形成吡咯啉（酮）基、哌啶基、吗啉基、 4- N (R¹³) -哌嗪基；所述基团可以任选地被 0H、 CN、 C0₂R⁸、 C广 C₄ 直链或支链烷基、 C -C₃烷氧基， NR¹⁴R¹⁵、 C0NR¹⁴R¹⁵取代；取代苯基、取代杂环，或被取代苯基、取代杂环取代的 d-C₆ 直链或支链烷基，所述基团可以被 0H、 C0₂R⁸、 NR"R¹⁵、 C0NR¹⁴R¹⁵进一步取代或以羰基与另一取代苯基或取代杂环相连；

R¹²是 H; d-C₆ 直链或支链烷基，并可任选地被苯基、羟基取代的 C₂-C₃烷基或 d-C₄烷氧基取代； C₂-C₆链烯基或 C₃-C₆环烷基；

R¹³是 H; d-C₆ 直链或支链浣基； C「C₃烷氧基取代的 0₂-0₆直链或支链烷基；羟基取代的 C₂-C₆直链或支链烷基； NR"R¹⁵取代的 C₂-C₆直链或支链烷基；苯基取代的 C₂-C₃ 直链或支链烷基； C0NR¹⁴R¹⁵ 取代的 d-C₆直链或支链烷基； C0₂R⁸， C0NR¹⁴R¹⁵ ， CSNR¹⁴R¹⁵或 C (NH) NR¹⁴R¹⁵； d-C₃ 卤代直链或支链烷基； C₂-C₆ 链烯基； C₂-C₆ 炔基或 C₃- C₆ 环烷基；

R¹⁴和 R¹⁵分别为 H; d- C₄ 直链或支链烷基； d- C₃烷氧基取代的 C₂-C₄直链或支链烷基；或羟基取代的 C₂- C₄直链或支链烷基；或与和它们相连的氮原子一起形成吡咯啉（酮）基、哌啶基、吗啉基；取代苯基是指苯基上被一或多个 Cr^烷氧基、卤素、氰基、 CF₃、 0CF₃、 d-C₄直链或支链烷基取代；取代杂环包括含一或二个氮原子的六元环及其氮氧化物；含二或三个氮、氧、硫原子的五元环；杂环上的取代基是 d- 直链或支链烷基、 C「C₄烷氧基、氨基以及 d-C^ 直链或支链烷氨基、 d-C₄烷氧氨基。

3. 权利要求 1或 1所述的通式 I化合物，

其中，

R¹是 C₂- C₃直链或支链烷基；其可任选地被选自下列的基团一或多取代：取代杂环、 NR⁶R⁷;

R²是 H;

R³是 H; C₂-C₄直链或支链烷基，并可被 C₃-C₄环烷基取代； c₂-c₄链烯基； c₂-c₄炔基；

R⁴是 C₂-C₄ 直链或支链烷基，并可被 d- C₃烷氧取代； C₂-C₄链烯基； c₂-c₄炔基；

R⁵是 SOaNrt¹¹;

R⁶和 R⁷与和它们相连的氮原子一起形成吡咯啉基，哌啶基，吗啉基；

R⁸是 H 或 C广 C₄ 直链或支链烷基；

R^lfl和 R¹¹分别是 H 或 C「C₁₂ 直链或支链烷基； C₃- C₆ 环烷基；或一起形成吡咯啉（酮）基、哌啶基、吗啉基、 4-N (R¹³) -哌嗪基；或和它们相连的氮原形成吡咯啉（酮）基、哌啶基、吗啉基、 4-N (R¹³) - 哌嗪基；所述基团可以任意地被 0H、 d- C₄ 直链或支链烷基、 d- C₃烷氧基， NR¹⁴R¹⁵、 C0NR"R¹⁵取代；取代苯基、取代杂环，或被取代苯基、取代杂环取代的 d-C₆ 直链或支链烷基，所述基团可以被 0H、 C0₂R⁸、 NR¹⁴R¹⁵、 C0NR¹³R¹⁴进一步取代或以羰基与另一取代苯基或取代杂环相连；

R¹³是 H; d- C₃直链或支链烷基； d-C₃烷氧基取代的 C₂-C₃直链或支链烷基；羟基取代的 C -C₃直链或支链烷基； NR¹⁴R¹⁵取代的 C₂-C₆直链或支链烷基；苯基取代的 C₂— C₃ 直链或支链烷基； C0NR¹⁴R¹⁵ 取代的 d- C₆直链或支链烷基； C0₂R⁸, C0NR¹⁴R¹⁵;

R¹⁴和 R¹⁵分别为 H; d- C₄ 直链或支链烷基； d- C₃烷氧基取代的 C₂- C₄直链或支链烷基；或羟基取代的 C₂- C₄直链或支链烷基; 或与和它们相连的氮原子一起形成吡咯啉（酮）基、哌啶基、吗啉基；取代苯基是指苯基上被一或多个 C「C₄烷氧基、卤素、氰基、 CF₃、 0CF₃、 d-C₄直链或支链烷基取代；取代杂环包括含一或二个氮原子的六元环及其氮氧化物；含二或三个氮、氧、硫原子的五元环；杂环上的取代基是 d- 直链或支链烷基、 d-C₄烷氧基、氨基以及^-^ 直链或支链烷氨基、 d- C₄烷氧氨基。

4. 权利要求 1-3所述的化合物，其选自：

2- [2-乙氧基- 5- (4-乙基哌嗪 -1-磺酰）苯基] -5-甲基 -7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-甲氧基 -5- (4-乙基哌嗪 -1-磺酰）苯基] -5-甲基- 7-正丙基

- 3， 7 -二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -4-酮，及其盐酸盐；

2- [2-正丙氧基 -5- (4-乙基哌嗪 -1-磺酰）苯基] -5-甲基 -7-正丙基

- 3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮，及其盐酸盐：

2- [2-埽丙氧基- 5- (4-乙基哌嗪 -1-磺酰）苯基] -5-甲基- 7-正丙基

- 3， 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-正丙氧基 -5- (4-乙基哌嗪- 1-磺酰）苯基] -5-乙基- 7-正丙基 - 3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基- 5- (4-甲基哌嗪 -1-磺酰）苯基] -5-甲基- 7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶 -4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基- 5- (4-甲基哌嗪 -1-磺酰）苯基] -5-乙基 -7-正丙基 - 3, 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基 -5- (4-乙氧羰基哌嗪 -1-磺酰)苯基] -5-甲基- 7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基 -5— (4- (2 -羟乙基)哌嗪 -1—磺酰)苯基] -5 -甲基— 7-正丙基- 3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基 -5- (吡咯烷基- 1-磺酰）苯基] -5-甲基- 7-正丙基 -3， 7- 二氢吡咯 [2， 3- d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它

2- {2-乙氧基 -5- [3- (2-氧-吡咯烷基 -1)正丙胺 -N-磺酰]苯基 } -5-甲基- 7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3- d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- {2-乙氧基 -5- [2- (吡咯烷基 -1)乙胺- N-磺酰]苯基 } -5-甲基 -7 -正丙基- 3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基 -5- (吗啉代 -4-磺酰）苯基] -5-甲基 -7-正丙基 -3， 7 -二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基 -5- (3- (吗啉代 -4)正丙胺 -N-磺酰）苯基] -5-甲基 -7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基 -5- (2- (吗啉代- 4)乙胺 -N-磺酰）苯基] -5 -甲基 -7-正丙基- 3， 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基 -5- (2, 6-二甲基吗啉代 -N-磺酰）苯基] -5-甲基 -7—正丙基- 3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基 -5- (1-苄基哌啶 -4 -氨基磺酰)苯基] - 5 -甲基 -7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基 -5- (2- (哌啶 -1-基）乙胺 -1-磺酰）苯基] -5-甲基 -7 -正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基 -5- (4-苄基哌嗪- 1-磺酰）苯基] -5-甲基 -7-正丙基 - 3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基- 5- (4-苯基哌嗪- 1-磺酰）苯基] -5-甲基- 7-正丙基 - 3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基 -5 (哌嗪 -1-磺酰)苯基] -5-甲基- 7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐； 2- [2-乙氧基 -5- (4-苯并 [1， 3]二茂 -5-基甲基哌嗪- 1-磺酰）苯基] - 5-甲基 -7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- {2-乙氧基 -5- [4- (3 -苯基正丙烷 -卜基)哌啶- 1-磺酰]苯基] -5-甲基 -7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基 -5- (正丙胺 -1-磺酰）苯基] -5-甲基- 7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3- d]嘧啶 -4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐 2- [2-乙氧基 -5- (N, N-双（2 -羟基乙基）氨基磺酰）苯基] - 5-甲基- 7- 正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- {2-乙氧基 -5- [N- (2-羟基乙基) - N-甲基]氨基磺酰}苯基 } -5-曱基 -7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- {2-乙氧基 -5- [N- (2 -羟基乙基) -N-乙基]氨基磺酰}苯基 } - 5 -甲基 -7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2， 3- d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- {2-乙氧基 -5- [N- (2-羟基乙基) -N-正丁基〗氨基磺酰}苯基 } -5-甲基 -7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- {2-乙氧基 -5- (对乙氧羰基苯胺） -N-磺酰 }苯基 } -5-甲基- 7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4 -酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- {2-乙氧基 -5- (邻苯曱酰基苯胺） - N-磺酰 }苯基 } -5-甲基- 7-正丙基- 3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- {2-乙氧基 -5- (N2-乙酰肼基) - N1-磺酰 }苯基 } -5-甲基- 7-正丙基 -3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- {2-乙氧基 -5- (2-二甲基胺基乙胺）磺酰 }苯基 } -5-甲基- 7 -正丙基- 3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基 -5- (4-乙基哌嗪- 1-磺酰）苯基] -5-乙基 -7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶 -4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐； 2- [2-乙氧基 -5- (4-乙基哌嗪 -1-磺酰）苯基] -5-吗啉代甲基 -7-正丙基- 3， 7-二氢吡咯 [2， 3- d]嘧啶 -4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2—乙氧基 -5- (4-乙基哌嗪- 1一磺酰）苯基] -5- (嘧啶 -2)甲基 -7 -正丙基- 3， 7-二氢吡咯 [2， 3-d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐；

2- [2-乙氧基- 5- (4-乙基哌嗪 -1-磺酰）苯基] -5-甲基- 7-烯丙基 - 3， 7-二氢吡咯 [2， 3- d]嘧啶- 4-酮，其单盐酸盐，二盐酸盐及可能的其它盐酸盐。

5. 制备通式 I化合物的方法，

使 IE化合物与 IF化合物：

其中 R¹, R², R³, R⁴和 R⁵的定义同权利要求 1所述，

以有机碱为催化剂和酸中和剂，在惰性溶剂中，于 -20°C至 80。C 下进行反应，生成 ID化合物：

ID

其中 R¹, R², R³， R⁴和 R⁵的定义同前所述，

然后使 ID化合物在酸性水溶液中加热，得到 IA化合物:

其中 R¹, R²， R³, R⁴和 R⁵的定义同上，

再使 IA化合物在酸、碱或中性条件下在合适的溶剂中加热回流进行环合反应，得到通式 I化合物：

其中 R¹, R², R³, R⁴和 R⁵的定义同上；或者，使相应的 ID化合物在以下条件下进行环合反应，直接得到通式 I化合物，

a)在五氧化二磷、水与叔胺的混合物中加热至 100- 300°C，或 b)在碱性过氧化氢水溶液中于室温反应或加热进行，或

c)在酸性含水或无水的条件下于室温反应或进行加热；或者，作为通式 I特例的其中 R⁵为 S02NRUR¹²的通式 I化合物可通过使 R⁵为 H的 IE化合物 IF化合物反应，得到 IC化合物：

IC

其中 R¹, R²， R³和 R⁴的定义同上，

然后使 IC化合物与氯磺酸单独或在二氯甲烷、氯仿和其它惰性或极性非质子溶剂中进行反应，得到 IB化合物：

其中 R¹, R²， R³和 R⁴的定义同上，

再使化合物 IB与适当的胺在二氯甲烷、氯仿、叔胺或其它惰性或极性非质子溶剂中，于 -78°C到 100°C的温度下进行酰化反应，得到其中 R⁵为 S0₂NR^uR¹²的通式 I化合物，其中 R¹¹和 R¹²的定义同权利要求 1; 或者,使 IG化合物:

其中 R R²， R⁴和 R⁵的定义同权利要求 1，

与 IH化合物在碱催化下在极性非质子溶剂中进行反应，生成通式 I化合物，

R³-X 1H

其中 X为 Cl，Br或 I， R³的定义同权利要求 1 ,

6. 含有权利要求 1-7任一项所述化合物作为活性成分和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

7. 含有权利要求 1-7任一项所述化合物作为活性成分和兽药上可接受的赋形剂的兽用药物组合物。

8. 权利要求 1-7任一项所述的化合物用于制备治疗或预防与磷脂酶与功能相关疾病的药物的用途。

9. 权利要求 11的用途，其中的疾病为：男性性功能（勃起)障碍、女性性功能障碍，早产，痛经，良性前列腺增生，膀胱阻塞，失禁, 规则或不规则心绞痛，高血压，肺高压，充血性心衰，动脉硬化，中风，外周循环系统疾病，血管开放性降低，慢性哮喘，过敏性哮喘，支气管炎，过敏性鼻炎，青光眼，胃肠运动紊乱，惊厥前兆，川崎综合征，硝酸酯耐受，多发性硬化，糖尿病外周神经综合症，阿尔茨海默症，急性呼吸系统衰竭，牛皮癣，皮肤坏疽，癌细胞转移，脱发，胡桃夹食管，肛裂和缺氧性血管收缩。

10. 制备通式 I化合物的中间体 IA-IG:

IG