WO2004108726A1 - Derives phenyl-5,7-dialalkyl-3,7-dihydropyrrol[2,3-d]pyrimidine-4-one substitues en position 2, leur preparation et leur utilisation en pharmacie - Google Patents

Derives phenyl-5,7-dialalkyl-3,7-dihydropyrrol[2,3-d]pyrimidine-4-one substitues en position 2, leur preparation et leur utilisation en pharmacie Download PDF

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Description

2 -取代苯基- 5. 7-二烃基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 - 4 -酮衍生物,其制备方法及其药物用途 技术领域
本发明涉及 2-取代苯基- 5, 7-二烃基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧 啶 -4-酮衍生物,其制备方法,含有它们的药物组合物及其在预防和 / 或治疗治疗性功能障碍和其它与磷脂酶 5 (cGMP PED5) 功能相关疾 病中的用途。
背景技术
西地那非 (S i ldenaf i l (WO9428902) ) 是笫一种用于治疗男性 勃起障碍的口服磷脂酶 5抑制剂。 它通过抑止阴茎海绵体组织中的 磷脂酶 5使平滑肌舒张, 增强阴茎充血导致勃起。 西地那非对男性 性器官勃起障碍有 80%的有效率。
Pf izer Ltd. 还开发了大量其它 1, 6-二氢-吡咯 [4, 3- d]嘧啶 -7-酮衍生物, 并把它们的治疗范围扩大到其它可通过抑制磷脂酶 5 治疗的适应症。 这些化合物可参见 EP0951098, W09849116, US6251904 和 W00024745 , 其中后两篇专利包括了将 C-5的取代苯 基替换为取代吡啶 -2-基的化合物。 韩国 DONG A PHARM Co. Ltd. 在 西地那非结构基础上研制了磺酰胺氮上单取代的衍生物 (WO0027848 和 W00198304)。 最近 WO0216364中描述了 LG Chem. Inves t. Ltd.为 提高其水溶性进一步开发的这些 1, 6-二氢-吡咯 [4, 3- d]嘧啶- 7 -酮 类化合物与聚乙二醇的衍生物。 1, 5-二氢吡咯 [3, 4- d]嘧啶 -4-酮 和 1, 9-二氢嘌呤- 6-酮类化合物也是 Pf i zer Ltd. 开发的性功能障碍 治疗剂(US6100270)。 W0 0160825 中列举的 3, 5-二氢吡咯 [ 3, 2-d〗 嘧啶- 4-酮类化合物可用于阳萎治疗。 Bayer Co. Ltd. 新近公开了 3H-咪唑 [5, 1-f] [1, 2, 4]三嗪 -4-酮类化合物 (DE19881732)。
发明内容 本发明的目的是提供治疗性功能障碍和其它与磷脂酶 5 功能有 关疾病的化合物。
因此, 本发明的一方面涉及一类新的芳香取代的 3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮化合物及其药学上可接受的盐又称为 ( Yonkenaf i l ) ), 该化合物具有以下通式 I:
其中,
R1 是 H; d-C4直链或支链烷基; d- 卤代直链或支链烷基; C2-C6链烯基; C「C4炔基; 吡啶基、 嘧啶基、 咪唑基; 除 H外可任 选地被选自下列的基团一或多取代: 卤素, 氰基, 硝基, 羟基、 羧 基、 胍基、 d-C4烷基、 C广 C4烷氧基、 d-€4烷酰基、 C3-C5 环烷基、 取代苯基、 取代杂环、 CONR5R6、 NR5R6、 C02R7、 NHS02R8、 S02NR9R10;
R2是 H; d-C3直链或支链烷基; d-C3 卤代直链或支链烷基; C2-C6链烯基; C2- C4炔基; 取代苯基; 除 H外可任选地被选自下列 的基团一或多取代: 卤素, 氰基, 硝基, 羟基、 羧基、 胍基、 烷基、 d- C4烷氧基、 d-C4烷酰基、 Ca-Cs 环烷基、取代杂环、 CONR6R7、 NR6R7、 C02R8、 NHS02R\ SO2NR10R11;
R3是 H, r- 6 直链或支链烷基, 并可被 C3-C6 环烷基、 d-C4 烷氧取代; C2-C4链烯基; C「C4炔基;
R4是 H, C -C6 直链或支链烷基, 并可被 C3- C6 环烷基、 C广 C4 烷氧取代; C2-C4链烯基; C2-C4炔基; R5是 H, d-C4 直链或支链烷基, 并可任选地被 OH, NR6R7, CN, C0NR6R7或 C02R8取代; C2-C4链烯基, 并可任选地被 CN, C0NR6R7或 C02R8取代; NRfiR7任选取代的 C2- C4烷氧基; OH或 NR6R7任选取代的 (C厂 C3烷氧基) d-Ca直链或支链烷基; C0NR6R7; C02R8 ;卤素; NR6R7; NHS02NR6R7; NHSO2R9; SO I^R11或可任选地被曱基取代的苯基, 吡 嘧啶基, 咪唑基, ^唑基, 噻唑基, 噻吩基或三唑基;
R6和 R7分别为 H 或 d- C4 直链或支链烷基, 或与和它们相连 的氮原子一起形成吡咯啉基, 哌啶基, 吗啉基, 4- N (R12) -哌嗪基或 咪唑基, 所述基团可以任选地被曱基和羟基取代;
R8是 H或 d- C6 直链或支链烷基, 可被 d- C4烷氧基、 d- C4烷 胺基、 二烷胺基取代; 取代苯基、 取代杂环; 其中的取代苯基和取 代杂环上的取代基同上所述;
R9是 NRfiR7任选取代的 d- C3烷基;
Rlfl和 R11分别是 H或 d-C12直链或支链烷基; d-C3 卤代直链 或支链烷基; C2-C6链烯基; - 炔基或 C3-C6环烷基; 或一起形 成吡咯啉(酮)基、 哌1^、 吗啉基、 4- N (R13) -哌嗪基; 或和它们 相连的氮原形成吡咯啉(酮)基、 哌啶基、 吗啉基、 4-N (R13) -哌嗪 基; 这些基团可以任选地被 0H、 CN、 C02R8、 d-C4 直链或支链烷基、 d-Ca烷氧基, NR14R15、 C0NR"R15取代; 取代苯基、 取代杂环, 或被取 代苯基、 取代杂环取代的 d-C6 直链或支链烷基, 这些基团可以被 0H、 C02R\ NR14R15、 CONR14R15进一步取代或以羰基与另一取代苯基或 取代杂环相连;
R12是 H; d-C6 直链或支链烷基, 并可任选地被苯基、 羟基取 代的 C2- C3烷基或 d-C4烷氧基取代; d-C3 氟代烷基; C2- C6链烯 基; C2-C6 块基或 C3-C6 环烷基;
R13是 H; d-C6 直链或支链坑基; C「C3烷氧基取代的 C2-C6直 链或支链烷基; 羟基取代的 C2- C6直链或支链烷基; NR14R15取代的 C2-C6直链或支链烷基; 苯基取代的 C2-C6直链或支链烷基; C0NR14R15 取代的 C「C6直链或支链烷基; C02R8取代的 C2-C6直链或支链烃基, 带有取代苯或取代杂环基的 C2-C6直链或支链烃基; C02R8, CONR14R15, CSNR14R15或 C (NH) NR14R15; d- C3 代直链或支链烷基; C2- C6链烯基; C2-C6炔基或 C3- C6 环烷基; 聚乙二醇(n-2- 20)基, 其可任选地被 d-C6烷基末端取代;
R14和 R15分别为 H; d-C4 直链或支链烷基; d-C3烷氧基取代 的 C2-C4直链或支链烷基; 或羟基取代的 C2- C4直链或支链烷基; 或 与和它们相连的氮原子一起形成吡咯啉(酮)基、 哌啶基、 吗啉基; 取代苯基是指苯基上被一或多个 d-C4烷氧基、 ι¾素、氰基、 CF3、 0CF3、 d- C4直链或支链烷基取代; 取代杂环包括含一或二个氮原子 的六元环及其氮氧化物; 含二或三个氮、 氧、 硫源子的五元环; 杂 环上的取代基是 d- C4直链或支链烷基、 d-C4烷氧基、氨基以及 d-C4 直链或支链烷氨基、 d- C4烷氧氨基。
本发明的另一个方面涉及制备上述通式 I化合物的方法以及所 使用的中间体。
制备上述通式 I化合物的方法包括,
使 IE化合物与 IF化合物
在惰性溶剂如二氯曱烷,甲苯等中进行反应,生成 ID化合物:
ID
其中 R1, R2, R3, R4和 R5的定义同前所述,
该反应以有机碱如叔胺,吡啶为催化剂和酸中和剂,反应温度从 -20。C至 80°C。
然后使 ID化合物在酸性水溶液中加热,一般使用磷酸,得到 IA 化合物
IA 其中 R1, R2, R3, R4和 R5的定义同上,
再使 IA化合物进行环合反应,得到通式 I化合物:
其中 R1, R2, R3, R4和 R5的定义同上: 环合反应类似通常合成嘧啶酮的方法,反应可在酸、碱或中性条 件下在合适的溶剂中加热回流进行。 其中优选使用醇或胺类碱金属 盐, 或者采用有机碱, 并优选以醇类为溶剂, 例如使用叔丁醇钾或 乙醇钠在乙醇中回流。 或者,使相应的 ID化合物进行环合反应,直接得到通式 I 化合 物。
该反应一般是使化合物 ID在五氧化二磷、 水与叔胺、特别是二 甲基环己基胺的混合物中加热至 100- 300°C下完成;
还可以通过使化合物 I D在碱性过氧化氢水溶液中于室温或加热 下进行所述反应, 可使用过氧化氢和尿素的复合物;
, 所述反应也可在酸性(一般是盐酸) 下在含水或无水的条件下 于室温或加热下进行。 或者, 作为通式 I特例的其中 R5为 S02NRuR12的通式 I化合物可 按照下述方法制备:
使 R5为 H的 IE化合物与 IF化合物反应,得到 IC化合物:
其中 R1, R2, R3和 R4的定义同上,
然后使 IC化合物与氯磺酸反应,得到 IB化合物:
其中 R1, R2, R3和 R4的定义同上,
该反应一般是将化合物 IC加入到过量的氯磺酸中加热。 所述反 应也可在二氯甲烷、 氯仿和其它惰性或极性非质子溶剂中进行。 特 别是反应物在氯磺酸中溶解度不好时,上述溶剂尤为重要。反应温度 最高可升至 100°C而不出现明显的副产物, 但通常是在冰水浴中进 行反应。
再使化合物 IB 与适当的胺进行酰化反应,得到其中 R5为 S02NRuR12的通式 I化合物, 其中的 R11和 R12的定义同前所述。
此酰化反 可在二氯甲烷、 氯仿、 叔胺和其它惰性或极性非质 子溶剂中进行,反应温度从 -78°C到 100°C。可使用等量或过量的胺。 过量的胺既是反应物,也是溶剂。
或者,使 IG化合物(其中的 R3为 H的式 I化合物):
其中 R1, R2, R4和 R5的定义同上,
与 IH化合物进行反应,生成通式 I化合物 R -X IH
其中 X为 Cl,Br或 I, R3的定义同上,
所述反应在非极性质子溶剂中进行,以有机或无机碱催化,常用 碱金属碳酸盐如碳酸钾在酮类溶剂如丙酮中加热回流进行。
任选地, 使通式 I化合物与药学上可接受的酸反应, 将其转变 为其相应的盐。
上述方法中所使用的中间体化合物 IE由相应的市售芳香羧酸与 二氯亚砜、 草酰氯等以常规酰氯合成法制备。
使用草酰氯时反应在非质子溶剂如二氯甲烷、 氯仿、 甲苯等中 进行, 反应温度从- 1G°C到 60°C。 使用等量或过量不超过 4倍的草 酰氯并以 0. 05到 1倍当量的二甲基甲酰胺为催化剂。 反应时间为 2 - 10小时, 所得反应液可直接投入化合物 ID的制备或以减压蒸馏 制备纯品。
使用二氯亚砜时反应在非质子溶剂和二氯曱烷、 氯仿、 甲苯等 中进行或直接以二氯亚砜为溶剂, 反应最好在回流状态下进行 d 反 应时间在 0. 5-3小时,所得反应液可直接投入化合物 ID或以减压蒸 馏制备纯品。
所使用的中间体化合物 IF则可以丙二腈与相应的取代 2 -氨基 酮类物质按下列文献报导的通法合成:
Wiley RH, et al J Am. Chem. Soc, 1948. 70, 2005; Johnson RW. et al J Heterocycl ic Chem. 1997, 14, 383; 以及 Warahoff H, et al Synthesis 1976, 51。
反应可在水中以碱金属氢氧化物如氢氧化钾、 氢氧化钠等为催 化剂进行, 反应温度从 4°C到 60°C。 反应液稀释后过滤、 干燥得到 产品。 使用水溶性不好的取代 2 -氨基酮类物质时, 反应可在水、 有机两相中以相转移催化剂催化进行, 也可在有机溶剂中用含氮有 如吡啶、 三乙胺等为催化剂进行。 产物用重结晶純化。 本发明的另一方面涉及用于治疗包括人在内的雄性动物勃起机 能障碍的药物组合物。 该组合物中含有本发明通式 I化合物或其药 学上可接受的盐以及一或多种药学上可接受的稀释剂、 赋型剂或载 体。
本发明的另一方面涉及制备治疗或预防包括人在内的雄性动物 勃起机能障碍的药物组合物的方法, 包括将通式 I化合物或其药学 上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂、 赋型剂或载体一起配制。
虽然本发明化合物主要是设计用于治疗勃起机能障碍或男性性 机能障碍, 但它们也可以用来治疗女性性机能障碍, 包括与阴蒂失 调有关的性欲高潮机能障碍。
因此, 本发明的另一方面涉及通式 I化合物用于制备治疗或预 防包括人在内的雄性动物勃起机能障碍以及与磷脂酶 5有关疾病的 药物的用途。
上述与磷脂酶 5有关的疾病为: 男性性功能(勃起)障碍、 女性 性功能障碍, 早产, 痛经, 良性前列腺增生, 膀胱阻塞, 失禁, 规 则或不规则心绞痛, 高血压, 肺高压, 充血性心衰, 动脉硬化, 中 风, 外周循环系统疾病, 血管开放性降低, 慢性哮喘, 过敏性哮喘, 支气管炎, 过敏性鼻炎, 青光眼, 胃肠运动紊乱, 惊厥前兆, 川崎 综合性, 硝酸酯耐受, 多发性硬化, 糖尿病外周神经综合症, 阿尔 茨海默症, 急性呼吸系统衰竭, 牛皮癣, 皮肤坏疽, 癌细胞转移, 脱发, 胡桃夹食管, 肛裂和缺氧性血管收缩。
本发明化合物可能发生互变异构, 所有具有通式 I的化合物的 围内。
本发明中存在一个或一个以上不对称中心的化合物可能有光学 或差向异构体, 它们可经动力学结晶及色谱等经典方法拆分。 它们 还可用手性原料和试剂进行不对称合成制得。 所有这些光学或差向 异构体及它们的混合物均在本发明的保护范围内。
可药用的盐类,
本发明化合物与无机酸或有机酸, 如盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷 酸、 乙酸、 种檬酸、 酒石酸、 葡萄糖酸、 乳酸、 马来酸、 富马酸、 甲磺酸、 羟乙酸、 琥珀酸、 对甲苯磺酸、 半乳糖醛酸、 谷氨酸、 天 门冬氨酸以及与无机碱或有积减形成的可药用盐类及它们的混合物 均在本发明的保护范围内。
在本发明的一个优选方案中,涉及下列通式 I的化合物及其药学 上可接受的盐:
其中,
R1 是 d-C3直链或支链烷基; 其可任选地被选自下列的基团一 或多取代: C「C4烷基、 d-C4烷氧基、 d- c4烷酰基、 取代苯基、 取 代杂环、 CONR6R7、 NR6R7;
R2是 H; d-C3直链或支链烷基; 其任选地被选自下列的基团一 或多取代: 取代苯基、 取代杂环、 C0NR6R7、 NR6R7;
R3是 H; C2-C4 直链或支链坑基, 并可被 C3-C4 环烷基、 C「C3 烷氧取代; c2-c4链烯基; c2- c4炔基;
R4 是 H, C -C4 直链或支链烷基, 并可被 C3-C5 环烷基、 d-C3 烷氧取代; c2-c4链烯基; c2-c4炔基; R5是 H, d-C4 直链或支链烷基, 并可任选地被 0H, NR6R7, CN, C0NRfiR7或 C02R8取代; NR6R7任选取代的 C2-C4 烷氧基; NR6R7; NHS02NR6R7; NHS02R9; SO^I^R11或可任选地被甲基取代的苯基, 吡 啶基, 嘧啶基, 咪唑基, 、唑基, 噻唑基, 噻吩基或三唑基;
R6和 R7分别为 H 或 d- C4 直链或支链烷基, 或与和它们相连 的氮原子一起形成吡咯淋基, 哌啶基, 吗啉基, 4- N (R12) -哌嗪基或 咪唑基, 所述基团可以任选地被甲基和羟基取代;
R8是 H或 d-C4 直链或支链烷基;
R9是 NRfiR7任选取代的 d-C3烷基;
Rlfl和 R11分别是 H或 d-Cu 直链或支链烷基; d-Cs 卤代直链 或支链烷基; C2-C6链烯基; C「C6炔基或 C3-C6环烷基; 或一起形 成吡咯啉(酮)基、 哌啶基、 吗啉基、 4- N (R13) -哌嗪基; 或和它们 相连的氮原形成吡咯啉(酮)基、 哌啶基、 吗啉基、 4-N (R13) -哌嗪 基; 所述基团可以任选地被 0H、 CN、 C02R8、 d-C4 直链或支链烷基、 d-C3烷氧基, NR14R15、 C0NR14R15取代; 取代苯基、 取代杂环, 或被取 代苯基、 取代杂环取代的 d-C6 直链或支链烷基, 所述基团可以被 0H、 C02R8、 NR14R15、 CONR14R15进一步取代或以羰基与另一取代苯基或 取代杂环相连;
R"是 H; C:-C6 直链或支链烷基, 并可任选地被苯基、 羟基取 代的 C2-C3烷基或 d-C4烷氧基取代; C2-C6链埽基或 C3-C6 环烷基;
R13是 H; d-Cs 直链或支链烷基; d- C3烷氧基取代的 C2-C6直 链或支链烷基; 羟基取代的 C -C6直链或支链烷基; NR"R15取代的 C2-C6直链或支链烷基; 苯基取代的 C2- C3 直链或支链烷基; C0NR14R15 取代的 d- C6直链或支链烷基; C02R8, CONR14R15 , CSNR14R15或 C (NH) NR14R15; d-C3 卤代直链或支链烷基; C2-C6链烯基; C2-C6 炔基或 C3-C6 环烷基;
R14和 R15分别为 H; d-C4 直链或支链烷基; d-C3烷氧基取代 的 c2-c4直链或支链烷基; 或羟基取代的 c2- c4直链或支链烷基; 或 与和它们相连的氮原子一起形成吡咯啉(酮)基、 哌啶基、 吗啉基; 取代苯基是指苯基上被一或多个 d-C4烷氧基、 卤素、氰基、 CF3、 0CF3、 d- C4直链或支链烷基取代; 取代杂环包括含一或二个氮原子 的六元环及其氮氧化物; 含二或三个氮、 氧、 硫原子的五元环; 杂 环上的取代基是 d- 直链或支链烷基、 d-C4烷氧基、氨基以及 C广 C4 直链或支链烷氨基、 d-C4烷氧氨基。
在本发明的更优选实施方案中,涉及通式 I化合物及其药学上可 接受的盐:
其中,
R1 是 C2-C3直链或支链烷基; 其可任选地被选自下列的基团一 或多取代: 取代杂环、 NR6R7;
R2是 H;
R3是 H; C2-C4 直链或支链烷基, 并可被 C3-C4 环烷基取代; C2-C4链蟑基; C厂 C4炔基;
R4是 C2-C4 直链或支链焼基, 并可被 d-C3烷氧取代; C2-C4链 烯基; C厂 c4炔基;
R5是 SOsN R11;
R6和 R7与和它们相连的氮原子一起形成吡咯啉基, 哌啶基, 吗 啉基; R8是 H或 d- C4 直链或支链烷基;
Rlfl和 R11分别是 H或 d-C12 直链或支链烷基; C3- C6 环烷基; 或一起形成吡咯啉(酮)基、 哌啶基、 吗啉基、 4-N (R13) -哌嗪基; 或和它们相连的氮原形成吡咯啉(酮)基、旅啶基、吗啉基、 4-N (R13) - 哌嗪基;所述基团可以任意地被 O^ d- 直链或支链烷基、 d- C3烷 氧基, NR14R15、 C0NR"R15取代; 取代苯基、 取代杂环, 或被取代苯基、 取代杂环取代的 d- C6 直链或支链烷基, 所述基团可以被 0H、 C02R8、 NR14R15、 CONR13R1进一步取代或以羰基与另一取代苯基或取代杂环相 连;
R13是 H; d-C3直链或支链烷基; C -C3烷氧基取代的 C厂 C3直 链或支链烷基; 羟基取代的 C2-C3直链或支链烷基; NR14R15取代的 C2-C6直链或支链烷基; 苯基取代的 C2- C3 直链或支链烷基; C0NR14R15 取代的 d-C6直链或支链烷基; C02R8, C0NR14R15;
R"和 R15分别为 H; d-C4 直链或支链烷基; d-C3烷氧基取代 的 C2- C4直链或支链烷基; 或羟基取代的 C2-C4直链或支链烷基; 或 与和它们相连的氮原子一起形成吡咯啉(酮)基、 哌啶基、 吗啉基; 取代苯基是指苯基上被一或多个 d-C4烷氧基、 卤素、氰基、 CF3、 0CF3、 d- C4直链或支链烷基取代; 取代杂环包括含一或二个氮原子 的六元环及其氮氧化物; 含二或三个氮、 氧、 硫原子的五元环; 杂 环上的取代基是 d-C4直链或支链烷基、 d- C4烷氧基、氨基以及 d-C4 直链或支链烷氨基、 d-C4烷氧氨基。
本发明特别优选下列化合物:
2- [2-乙氧基- 5- (4-乙基哌嗪- 1-磺酰)苯基] -5-甲基 -7-正丙基 - 3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4-酮,其单盐酸盐, 二益酸盐及可能的 其它盐酸盐;
2- [2-甲氧基- 5- (4-乙基哌嗪 -1-磺酰)苯基] -5-甲基- 7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮, 其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能 的其它盐酸盐;
2- [2-正丙氧基- 5- (4-乙基哌嗪 -1-磺酰)苯基] -5-甲基 -7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4-酮, 其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能 的其它盐酸盐:
2- [2-烯丙氧基- 5- (4-乙基哌嗪 -1-磺酰)苯基] -5 -甲基 -7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能的 其它盐酸盐;
2- [2-正丙氧基 -5- (4-乙基哌嗪 -1-磺酰)苯基〗 -5-乙基 -7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能的 其它盐酸盐;
2- [2-乙氧基- 5- (4-甲基哌嗪 -1-磺酰)苯基] -5-甲基- 7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能的 其它盐酸盐;
2- [2-乙氧基- 5- (4-甲基哌嗪 -1-磺酰)苯基] -5-乙基- 7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能的 其它盐酸盐;
2- [2-乙氧基 -5- (4-乙氧羰基哌嗪 -1-磺酰)苯基] -5-曱基- 7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能的 其它盐酸盐;
2- [2-乙氧基 -5— (4- (2-羟乙基)哌嗪— 1—磺酰)苯基]—5—甲基— 7-正丙 基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶 -4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能 的其它盐酸盐;
2- [2-乙氧基 -5- (吡咯烷基 -1-磺酰)苯基] -5-甲基- 7-正丙基 -3, 7- 二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4-酮, 其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能的其它
2- {2-乙氧基 -5- [3- (2-氧-吡咯烷基 -1)正丙胺 -N-磺酰]苯基 } -5 -甲 基- 7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4-酮, 其单盐酸盐, 二盐 酸盐及可能的其它盐酸盐;
2- {2-乙氧基 -5- [2- (吡咯烷基 -1)乙胺 -N-磺酰]苯基 } -5-甲基- 7-正 丙基- 3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可 能的其它盐酸盐;
2- [2-乙氧基 -5- (吗啉代 -4-磺酰)苯基] -5-甲基 -7-正丙基 -3, 7 -二 氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶- 4-酮, 其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能的其它盐 酸盐;
2- [2-乙氧基 -5- (3- (吗啉代 -4)正丙胺 磺酰)苯基] -5-甲基 -7 -正 丙基- 3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可 能的其它盐酸盐;
2- [2-乙氧基 -5-(2- (吗啉代 -4)乙胺 -N-磺酰)苯基] - 5-曱基 -7-正丙 基- 3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能 的其它盐酸盐;
2- [2-乙氧基 -5- (2, 6-二甲基吗啉代 -N-磺酰)苯基] -5-甲基- 7-正丙 基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能 的其它盐酸盐;
2- [2-乙氧基 -5- (1-苄基哌啶 -4-氨基磺酰)苯基] -5 -甲基 -7-正丙基 - 3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮 ,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能的 其它盐酸盐;
2- [2-乙氧基 -5- (2- (哌啶 -1-基)乙胺- 1-磺酰)苯基] -5-甲基- 7-正 丙基- 3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可 能的其它盐酸盐;
2- [2-乙氧基 -5- (4-苄基哌嗪 -1-磺酰)苯基] -5-曱基 -7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮,其单盐酸益, 二盐酸盐及可能的 其它盐酸盐;
2- [2-乙氧基- 5- (4-苯基哌嗪- 1-磺酰)苯基] -5-甲基- 7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶 -4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能的 其它盐酸盐;
2- [2-乙氧基 -5 (哌嗪- 1-磺酰)苯基] -5-甲基- 7-正丙基 -3, 7-二氢吡 咯 [2, 3-d]嘧啶 -4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能的其它盐酸盐; 2- [2-乙氧基 -5- (4 -苯并 [1, 3]二 茂 -5-基曱基哌嗪- 1-磺酰)苯 基] - 5-甲基 -7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4_酮, 其单盐酸 盐, 二盐酸盐及可能的其它盐酸盐;
2- {2-乙氧基 -5- [4- (3-苯基正丙烷- 1-基)哌啶- 1-磺酰]苯基] -5-甲 基- 7-正丙基 - 3,7-二氢吡咯 [2,3- d]嘧啶 -4-酮, 其单盐酸盐, 二盐 酸盐及可能的其它盐酸盐;
2- [2-乙氧基 -5- (正丙胺 1-磺酰)苯基] -5-甲基 -7-正丙基 -3, 7 -二 氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4-酮, 其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能的其它盐
2- [2-乙氧基 - 5- (N, N-双(2-羟基乙基)氨基磺酰)苯基] - 5-甲基- 7- 正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶- 4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及 可能的其它盐酸盐;
2- {2-乙氧基 -5- [N- (2-羟基乙基) -N-甲基]氨基磺酰}苯基 } -5-甲基 -7 -正丙基- 3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮, 其单盐酸盐, 二盐酸 盐及可能的其它盐酸盐;
2- {2-乙氧基 -5- [N- (2-羟基乙基) -N-乙基]氨基磺酰}苯基 } -5-甲基 -7 -正丙基- 3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮, 其单盐酸盐, 二盐酸 盐及可能的其它盐酸盐;
2- {2-乙氧基 -5- [N- (2-羟基乙基) - N -正丁基]氨基磺酰}苯基 } -5 -甲 基- 7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮, 其单盐酸盐, 二盐 酸益及可能的其它盐酸盐;
2- {2-乙氧基 -5- (对乙氧羰基苯胺) - N-磺酰 }苯基 } -5-曱基 -7-正丙 基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能 的其它盐酸盐; 2- {2-乙氧基 -5- (邻苯甲酰基苯胺) -N-磺酰 }苯基 } -5-甲基- 7 -正丙 基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶 -4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能 的其它盐酸盐;
2- {2-乙氧基 -5- (N2-乙酰肼基) -N1-磺酰 }苯基 } -5-甲基- 7-正丙基 - 3, 7-二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶- 4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能的 其它盐酸盐;
2- {2-乙氧基 -5- (2-二甲基胺基乙胺) 磺酰 }苯基 } -5-曱基- 7-正 丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可 能的其它盐酸盐;
2- [2-乙氧基- 5- (4-乙基哌嗪 -1-磺酰)苯基] -5-乙基- 7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能的 其它盐酸盐;
2- [2-乙氧基 -5- (4-乙基哌嗪 -1-磺酰)苯基] -5-吗啉代甲基- 7-正丙 基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能 的其它盐酸盐;
2- [2-乙氧基 -5- (4-乙基哌嗪- 1-磺酰)苯基] -5- (嘧啶 -2)甲基- 7 -正 丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可 能的其它盐酸盐;
2- [2-乙氧基 -5- (4-乙基哌嗪 -1-磺酰)苯基] -5-甲基 -7 -烯丙基 - 3, 7-二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶 -4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能的 其它盐酸盐。 通式 I化合物可以制成固体口服制剂, 如片剂, 丸剂, 胶嚢和 粉末剂; 也可以制成液体口服制剂,如悬浮剂、 溶解剂、乳剂和糖浆 剂。 这些制剂可以含有常规的各种赋型剂, 如润湿剂、 增甜剂、 芳 香剂和防腐剂等, 也可以含有常规的功能性赋型剂,如填充剂 (淀 粉、 糖类)、 粘合剂 (羧曱基纤维素等)、 分散剂(碳酸钠、 钙等)、 稀释剂(甘油)、 吸收促进剂(季銨类化合物)、 润滑剂(硬酯酸盐)和 吸收剂(高岭土)。
通式 I化合物可以也可以制成膏剂外用。 通式 I化合物同样适 合于制成静脉注射剂.
一般来说, 对于人类, 口服本发明化合物是优选的途径, 因为 这个途径最为方便, 避免了在阴茎海绵体内用药时遇到的不便。 对 于患者有吞咽障碍或口服后有药物吸收损伤时, 可以采用非肠道用 药, 例如经舌下、 频、 透皮和注射给药。
对于兽医使用, 根据通常的兽医实践以合适的可接受的制剂形 式施用通式 I化合物或其无毒性的盐, 兽医师将决定最适合于具体 雄性动物的剂量范围和给药途径。
在大鼠和狗体内毒性试验中, 在给药剂量最高达到 3ing/kg静脉 内注射和口服本发明化合物的情况下, 均未显示出任何不良的急性 毒性的明显迹象。 采用小鼠做体内毒性试验时, 静脉内注射剂量高 达 lOOmg / kg时未发生死亡。以化合物 I- HC1为例单次给药小鼠 LD50 值为 2000mg/kg.
具体实施方式
现以 2— [2—乙氧基 -5- (4 -乙基哌榛-1 -磺酰)苯基] -5—甲基一7 - 正丙基 -3, 7 -二氢吡咯 [2, 3 - d ]嘧啶- 4 -酮及其单盐酸盐和二盐 酸盐为例, 说明本发明通式 I化合物的制备方法。
实施例 1: 2- [2-乙氧基 - 5-(4 -乙基哌嗪 -1 -磺酰)苯基 ] -5 - 甲基- 7 -正丙基 -3, 7 -二氢吡咯 [2, 3 - d ]嘧啶-4 -酮, 其单盐酸 盐和二盐酸盐的制备。
合成路线:
(la): 3=H (3a): 3=H
(lb): 3 = CH2CH2CH3 (3b): R3 = CH2CH2CH;
(3a):R3 = H
(3b):R3 = CH2CH2CH; (4a):R3-H
(4b): 3 = CH2CH
-02-
9 80ΐ請 Z OAV (la) 2-氨基- 3-氰基- 4-甲基吡咯;
(lb) N-丙基- 2-氨基- 3 -氰基 -4-甲基吡咯;
(2) 2-乙氧基苯甲酰氯;
(3a) N- (3 -氰基 -4 -甲基 -1 H-吡咯- 2 -基) -2-乙氧基苯甲酰胺; (3b) N- (-3 -氛基- 4 -甲基 -1 -正丙基- 1H -吡咯 -2 -基) -2-乙氧基 苯甲醜胺
(4a) 2- (2-乙氧基苯甲酰胺基) -4-甲基- 1 H-吡咯- 3-甲酰胺;
(4b) 2- (2-乙氧基苯甲酰胺基) -4-甲基- 1-正丙基- 1H-吡咯 -3 -甲 酰胺
(5) 2- (2 -乙氧基苯基 ) -5-甲基- 3, 7-二氢-吡咯 [2, 3- d]嘧啶 - 4-酮; ' ,
(6) 2- (2-乙氧基苯基) -5-甲基 -7-正丙基 - 3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d] 嘧1^ -4 -酮;
(7) 4-乙氧基 - 3- (5 -甲基 - 4-氧 - 7-正丙基 - 3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d] 嘧啶 -2-基) 酰氯;
(8) 2- [2-乙氧基 -5- (4-乙基哌嗪 -1-磺酰)苯基] -5-甲基 -7-正丙 基- 3, 7-二氢-吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮。 制备 1. N- (3-氰基- 4-甲基 -1H-吡咯 -2-基) - 2-乙氧基苯甲酰胺( 3a ) 和 N- (- 3 -氰基 -4 -甲基 -1-正丙基 -1H-吡咯 -2 -基) -2-乙氧基苯甲 酰胺(3b) ; 将 2-乙氧基苯甲酸(10. Og, 60. 2mmol) 加入到二氯亚砜(20ml) 中, 混合物搅拌回流 40分。 减压蒸出剩余的二氯亚砜, 将残余物溶 于二氯甲烷(150ml)中。
在水浴搅拌下,将上述得到的 2 -乙氧基苯甲酰氯溶液在 30分内 滴加到化合物 (la) (7. Og, 56. 8mmol) 溶于四氢呋喃(80ml)和三乙 胺(8.5ml, 61. Oinmol)的溶液中。 加完后再于 0 C 下搅拌 1小时。 反应液经水洗和硅藻土过滤后与 20g硅胶混合蒸干。 残留物在硅胶 (80g)柱上用二氯甲烷洗脱, 得到 7.5g固体产品(3a), 收率 48%。 分析用样品用柱层析 (展开剂:二氯甲烷:正己烷 =1: 2)和重结晶(二 氯甲烷: 正己烷 =1: 5)制得。
熔点: 183-184°C (升华 162。C);
IR(cm_1): 3326, 3309, 2981, 2938, 2915, 2854, 2208, 1647, 1593, 1471, 1309, 1302, 1232, 1039, 923, 727, 655, 648;
'Η NMR (CDC13): δΐ.70 (t, J=7.0Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 4.32 (q, J=7.0Hz, 2H), 6.24 (s, IH), 7.04 (d, IH) , 7.10 (m, IH), 7.51 (dd, 1H), 8.20 (dd, J=7.9 and 1.8 Hz, IH), 10.69 (brs, IH), 10.80 (s, IH);
13C MR (CDCI3): δ (CH3) 10.6, 15.0; (CH2) 65.7; (CH) 110.3, 112.3, 121.4, 132.1, 134.2 ; (C) 78.7, 115.6, 119.2, 119.4, 136.7, 157.0, 163.2;
MS (ES+): m/z 287 (M+NH4) .
元素分析(C15H15N302): C 66.90%; H 5.61%; N 15.60%; 011.88%。 同法由 (lb)得到化合物 (3b), 收率 41%.
熔点: 58-61°C;
IRCcm"1): 3596, 3336, 2969, 2937, 2877, 2216, 1676, 1658, 1603, 1571, 1537, 1475, 1431, 1292, 1232, 1122, 1037, 927, 789, 752, 577;
H NMR (CDCh): δ 0.88 (t, J=7.4Hz, 3H),1.58 (t, J=7. OHz, 3H), 1.75 (ra, 2H),2.16 (s, 3H), 3.73 (t, J=7.4Hz, 2H) , 4.30 (q, J=7.0Hz, 2H), 6.36 (s, IH), 7.04 (d, 1H), 7.11 (ra, IH), 7.48(dd, 1H), 8.23(dd, J=7.9 and 1.8 Hz, IH) , 9.62 (brs, IH);
13C NMR (CDCh): δ (CH3) 11.1, 14.8; (CH2) 23.6, 48.3, 65.2; (CH) 112. 5, 117. 0, 121, 3, 132. 5, 134. 1 ; (C) 89. 2, 115. 6, 119. 8, 120. 5, 131. 2, 157. 1, 165. 0;
MS (ES+): ra/z 329 (M+NH4) . 制备 2. 2- (2-乙氧基苯甲酰胺基) -4-甲基 -1H-吡咯- 3-甲酰胺 (4a) 和 2- (2-乙氧基苯甲酰胺基) -4-甲基 -1-正丙基- 1H-吡咯- 3- 甲酰胺(4b) ;
将制备 1 中制得的 N- (3-氰基 -4-甲基- 1H-吡咯- 2-基) -2-乙氧 基苯甲酰胺 (3a) (2. 00g, 7. 44mraol) 或 N—(- 3 —氰基一 4 —甲基 -1— 正丙基 -1H-吡咯- 2 -基) - 2 -乙氧基苯曱酰胺(3b) (2. 30g, 7. 44mmol) 与 85%磷酸(14. 8ml)混合, 搅拌下在 130 C保温 20分。 将冷却后 的混合物倒入碎冰(80g)中。将沉淀滤出, 干燥后得暗红色固体产品 (3a)或(3b) , 收率都是 80%。 所得产物(3a)和(3b)无须纯化直接用 于下一步反应。 制备 3. 2- (2-乙氧基苯基) -5-曱基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4 -酮(5)和 2- (2-乙氧基苯基) -5-曱基 -7 -正丙基- 3, 7-二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶- 4-酮(6);
将制备 2 中得到的 2- (2-乙氧基苯曱酰胺基) -4-曱基 -1H-吡咯 -3-甲酰胺 (4a) (7. 0g, 25. 5mmol) 和二甲基环己基胺(20ml)在 N,N-二甲基甲酰胺(100ml) 中搅拌回流 11小时。减压蒸出溶剂后残 渣用二氯甲烷提取, 二氯甲烷层用水洗, 无水硫酸钠干燥后蒸干。 残渣中加入正己烷(80ml)研磨,过滤得到 6. 0g产品(5) , 收率 91%。
熔点: 219-221 °C;
IR (cm-1): 3187, 3114, 3062, 2978, 2923, 1658, 1587, 1460, 1321, 1292, 1250, 1044, 771, 763;
^ NMR (DMS0-d6): δΐ. 35 (t, J=6. 9Hz, 3H), 2. 29 (s, 3H) , 4. 13 (q, J=7.0Hz, 2H), 6.79 (s, 1H) , 7.05 (t, 1H) , 7.14(d, 1H) ,
7.45(dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 11.35 (brs, 1H), 11.54 (brs, 1H);
13C NMR (DMSO-d6): 6(CH3) 11.2, 14.5; (CH2) 64.2; (CH) 113.0 118.0, 120.6, 130.1, 131.9; (C) 105.0, 113.6, 121.9, 148.5, 149.8, 156.5, 159.2;
MS (ES+): m/z 287 (M+NH4) .
同法由(4b)得到化合物(6), 收率 85%.
熔点: 124-127°C;
IR (cm-1): 3234, 3184, 3141, 3103, 3056, 2956, 2943, 2869, 1654, 1595, 1567, 1468, 1311, 1267, 1243, 1191, 1118, 1047, 758;
XH NMR (CDC13): δθ.88 (t, J=7.5Hz, 3H) , 1.23 (t, 3H) , 1.80 (q, 2H), 2.42 (s, 3H), 4.08 (t, J=7.2Hz, 2H) , 4.22 (q, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.40 (ra, 1H),
8.35 (dd, J=8.0 and 1.9Hz, 1H) , 11.02 (brs, 1H). 制备 4. 2-(2-乙氧基苯基) -5-甲基 -7-正丙基 -3, 7-二氢-吡咯 [2, 3- d]嘧啶- 4-酮 (6)
将制备 3中得到的化合物( 5)(1.5g, 5.57腿 ol)、正溴丙烷(2.0g; 16.3fflmol) 和碳酸钟 (5g, 36.2mmol) 混合于丙酮(15ml)中加热搅 拌回流 15小时。滤去固体后减压蒸千。以二氯甲烷为展开剂柱层析, 得到 0.6g 产品 (6), 收率 35%。 理化数据同上. 制备 5. 4-乙氧基 -3- (5-甲基- 4-氧 -7-正丙基 -4, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 2-基) -苯磺酰氯(7)
将制备 4 中得到的 2- (2-乙氧基苯基) -5-甲基- 7 -正丙基- 3, 7- 二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4-酮 (6) (1.25g, 4. Olmmol) 分两批在 0。C 搅拌下加入到氯磺酸(½1)在乙酸乙酯(20ml)的溶液中。所得溶液在 0°C下搅拌反应 30分钟后再于室温下搅拌反应 3小时。 将反应液倒 入水水(5 Oml)和乙酸乙酯(5 Oml)的混合物中。 分出有机层后用冷水 (5ml)洗涤, 无水^ <酸钠干燥后蒸干, 得到 1.33g 黄色泡沫状产物, 收率 81%。 所得物直接用于下一步反应。
化合物 1. 2- [2-乙氧基 -5- (4-乙基-哌嗪- 1-磺酰)苯基] -5-甲 基 -7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮 ( 8 )
在 0°C搅拌下,将制备 5中得到的 4-乙氧基 -3-(5-甲基 -4-氧 -7- 正丙基 -4,7-二氢 -3H-吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 2-基) -苯磺酰氯(7) (1.00g, 2.44腿 ol)溶于二氯甲烷(20ml) 中。 緩緩加入 1 -乙基哌嗪 (0.78ml, 6.10腿 ol)。 反应液在 0。C搅拌 5分钟后, 再于室温下搅 拌反应 5 小时。 水洗涤, 无水硫酸钠干燥后蒸干, 得到 1.2g 黄色 泡沫状产物。 柱层析(乙酸乙酯: 甲醇 20: 1) , 得到 0.89g 黄色固 体, 收率 75%。
熔点: 174-176°C (EtOAc);
IR(cm_1): 3324, 2960, 2923, 2869, 2862, 2767, 1682, 1560, 1458, 1355, 1282, 1247, 1172, 1149, 739, 615, 588, 555;
XH NMR (CDC13): δθ.89 (t, J=7.4Hz, 3H) , 0.99 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.61 (t, J=7.0Hz, 3H) , 1.77-1.86 (m, 2H) , 2.35 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H), 2.50 (brs, 4H), 3.05 (brs, 4H) , 4.08 (t, J=7.0Hz, 2H), 4.29-4.37 (q, 2H), 6.61 (s, IH), 7.11 (d, J=8.8Hz, IH) , 7.77 (dd, J=8.7 and 2.2 Hz, IH) , 8.74 (d, J=2.2, IE), 10.63 (brs, IH);
13C NMR (CDCI3): 6(CH3) 11.0, 11.3, 11.8, 14.3; (CH2) 23.8, 45.9, 46.1, 51.6, 51.7, 65.8; (CH) 112.9, 121.1, 130.6, 131.3; (C) 105.7, 114.6, 121.4, 127.8, 146.8, 147.3, 159.3, 159.6;
MS (ES+): ra/z 505 (M+NH4) . 元素分析(C24H33N504S): 理论值 C 59.12%; H 6.82%; N 14.36%; 实测值 C 59.38%; H 7.10%; N 14.12%。
化合物 1— HC1. 2—〖2 -乙氧基一 5- (4—乙基哝嗪一 1—磺酰)苯基 ]-5— 曱基 -7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮单盐酸盐 ( 9 )
将游离碱 (化合物 1) (1.00g, 2.05匪 ol) 溶于乙醚(10ml)和二 氯甲烷(10ml) 中, 搅拌下向其中滴加用乙醚(10ml) 稀释的 4M盐 酸-二氧六环(0.51ml, 2.04mmol) 溶液。 滴完后在室温下继续搅拌 20分钟, 过滤, 干燥得到 1. Olg 单盐酸盐, 收率 94%。
熔点: 147-150°C;
IR (cm-1): 2964, 2931, 2675, 2599, 2462, 1668, 1574, 1456, 1348, 1167, 933, 588;
XH NMR (D20): δθ.72 (m, 3Η) , 1.24 (t, J=7.3Hz, 3H) , 1.45 (m, 3H), 1.59 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.77-3.81 (all brs, 8H), 3.20 (q, 2H), 3.75 (m, 2H) , 4.20 (m, 2H), 6.62 (m, 1H) , 7.17 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 8.22 (s, 1H).
元素分析 (C24H33N504S . HC1 ) 理论值 C 55.00%; H 6.54%; N 13.36%; 实测值 C55.28%; H 6.41%; N 13.07%。
化合物 1-2HC1. 2- [2-乙氧基 -5- (4-乙基哌嗪- 1-磺酰)苯 基] -5-甲基- 7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶- 4-酮二盐酸盐: 熔点: 177- 180°C;
IR(cm_1): 2962, 2929, 2677, 2597, 2456, 1652, 1569, 1458, 1357, 1 276, 1162, 1093, 1027, 939, 731, 582;
αΗ NMR (D20): δθ.64(t,J=7.4Hz, 3H) , 1.23(t, J=7.3Hz, 3H) , 1.40 (t, J=6.9Hz, 3H) , 1.51 (m, 2H) , 1.98 (s, 3H) , 2.74 (ra, 2H), 3.12(m, 2H), 3.19(t, 2H), 3.56(m, 2H) , 3.65 (t, 2H) , 3.78 (d, 2H) , 4.12 (q, 2H), 6.43(s, lH), 7.10(d, J=9.1Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.8 和 2.3Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.3Hz, 1H) 0 按照与之相类似的方法, 采用相应的原料, 可以合成下列化合 物:
化合物 2.2-[2-甲氧基 -5- (4-乙基哌嗪- 1-磺酰)苯基〗 - 5 -甲基 -7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4-酮;
由 2-氨基 -3-氰基- 4 -甲基吡咯(IE)与 2 -甲氧基苯甲酰 氯(IF)开始反应, 经相应的中间体 ID、 IA、 IG (IH)、 IC制得 4 -甲氧基 - 3- ( 5 -甲基- 4 -氧- 7 -正丙基 - 3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 - 2 -基)苯磺酰氯( IB ), 再与 1 -乙基哌嗪反应制得 标题化合物。
JH NMR (CDC13) δ: 0.86 (t, 3H) , 0.99 (t, 3H) , 1.73(m, 2H),
2.32 (q, 2H), 2.40(s, 3H) , 2.48(brs, 4H) , 3.04(brs, 4H) , 4.08 (t, 2H) , 4.14 (s, 3H), 6.60 (s, IH) , 7.0 (d, IH), 7.74 (dd, IH), 8.77 (d, IH).
MS (ES): ra/z 491 (M+NH4) . 化合物 3.2-[2-正丙氧基 -5- (4-乙基哌嗪- 1-磺酰)苯基] -5-甲 基- 7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4-酮,:
由氨 2-基- 3—氰基— 4—甲基吡咯(IE)与 2-正丙氧基苯甲 酰氯(IF)开始反应, 经相应的中间体 ID、 IA、 IG (IH)、 IC制得 4 -正丙氧基 -3- (5-甲基一 4—氧一 7 -正丙基 - 3, 7—二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 - 2 -基)苯蹟酰氯( IB ), 再与 1 -乙基哌嗪反应制得 标题化合物。
!H NMR(CDC13) δ: 0.87 (t, 3H) , 1.00(t, 3H), 1.16 (t, 3H) , 1.79 (m, 2H), 2.01(m, 2H), 2.36 (q, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.50(brs, 4H),
3.04 (brs, 4H), 4.08(t,2H), 4.21 (t, 2H) , 6.60(s, IH) , 7.09 (d, 1H), 7.77 (dd, IH) , 8.77 (d, IH). MS (ES+): m/z 519 (M+NH4) . 化合物 4.2- [2-烯丙氧基 -5- (4-乙基哌嗪- 1-磺酰)苯基] -5-甲基- 7- 正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶- 4 -酮:
由 2 -氨基 - 3 -氰基- 4 -甲基吡咯( I E )与 2 -烯丙氧基苯甲 酰氯(IF)反应, 经相应的中间体 ID、 IA、 IG (IH)、 IC制得 4 - 烯丙氧基- 3 - ( 5 -甲基 - 4 -氧- 7 -正丙基- 3, 7 -二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 2 -基)苯磺酰氯( IB ), 再与 1 -乙基哌嗪反应制得 标题化合物。
^ MRiCDC ) δ: 0.83 (t, 3H) , 0.97 (t, 3Η) , 1.82 (, 2Η) , 2.37 (q, 2Η), 2.41(s, 3Η), 2.52(brs, 4Η) , 3.07(brs, 4Η) , 4.07(t,2H), 4.62 (m, 2Η), 5.24 (m, 2Η), 5.83(m, 1H), 6.62(s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.69 (d, 1H) , 9.97(br, 1H).
MS (ES+): m/z 517 (M+NH4) . 化合物 5.2- [2-正丙氧基- 5- (4-乙基 嗪- 1-磺酰)苯基] -5-乙基- 7- 正丙基 -3, 7 -二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4 -酮:
由 2-氨基- 3-氰基- 4-乙基吡咯(IE)与 2-正丙氧基苯甲酰氯 (IF)反应, 经相应的中间体 ID、 IA、 IG (IH IC制得 4-正丙 氧基- 3- (5-乙基- 4-氧- 7-正丙基 - 3,7-二氢吡咯 [2,3-d〗 嘧啶 - 2 -基)苯磺酰氯( IB ), 再与 1 -乙基哌嗪反应制得标题化 合物。
!H MR (CDC13) δ: 0.88(t, 3H) , 0.99 (t, 3Η), 1.04 (t, 3Η) , 1.52 (t; 3Η), 1.74—1.84 (m, 4H), 2.35 (q, 2H) , 2.46(brs, 4H) , 2.68 (q, 2H) ; 3.05(brs, 4H), 4.09 (t, 2H) , 4.36(t, 2H) , 6.61(s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.81(dd, 1H), 8.71 (d, 1H) .
MS (ES+): m/z 533 (M+NH4) . 化合物 6: 2- [2-乙氧基 -5- (4-甲基哌嗪- 1-横酰)苯基] -5-甲基 -7 -正 丙基 -3, 7 -二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4 -酮:
由上述制备 5所得的 4一乙氧基一 3 - (5-甲基一 4一氧一 7- 正丙基 -4, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 2-基) -苯磺酰氯(IB) 与 1 -甲基派嗪反应制得标题化合物。
JH NMR (D20): δ 0.90 (t, 3H) , 1.62(s, 3Η) , 1.78(m, 2Η), 2.15(s, 3Η), 2.41(s, 3H), 2.48 (brs, 4H) , 3.04 (brs, 4H), 4.08 (t, 2H) , 4.34 (q, 2H), 6.61(s, 1H), 7.09 (d, 1H) , 7.74 (dd, 1H), 8.76 (d, 1H).
MS (ES): m/z 491 (M+NH4) . 化合物 7.2- [2-乙氧基 -5- (4-甲基哌嗪- 1-磺酰)苯基] -5-乙基 -7 -正 丙基- 3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4 -酮:
由 2—氨基 -3—氰基 -4-乙基吡咯(IE)与 2-乙氧基苯曱酰 氯(IF)反应, 经相应的中间体 ID、 IA、 IG (IH)、 IC制得 4 -乙 氧基- 3- (5-乙基- 4-氯- 7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d] 嘧啶 - 2 -基)苯磺酰氯( IB ), 再与 1 -甲基哌嗪反应制得标题化 合物。
:H NMR(CDC13) δ: 0.92(t, 3H) , 1.54-1.64 (m, 6H), 1.75 (m, 2H) , 2.14 (s, 3H), 2.53(m, 6H) , 3.04 (brs, 4H) , 4.09 (t, 2H), 4.37 (q, 2H), 6.62(s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 8.76 (d, 1H). MS (ES+): m/z 505 (M+NH4) . 化合物 8· 2-[2-乙氧基 - 5-(4-乙氧羰基哌嗪 - 1-磺酰)苯基〗 - 5 -甲基 - 7 -正丙基- 3, 7-二氢吡咯〖2, 3- d]嘧啶 -4-酮:
由上述制备 5所得的 4一乙氧基一 3- (5-甲基一 4-氧 -7- 正丙基 -4, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 2-基) -苯磺酰氯(IB) 与 1―乙氧羰基哌嗪反 制得标题化合物。
'HNMRCCDCls: δ 0.90 (t, 3H), 1.25 (t, 3H) , 1.62(t, 3H) , 1.83 (ra 2H), 2.41(s, 3H), 2.48(brs, 4H), 3.07(brs, 4H) , 4.05 (q, 2H), 4.32 (q, 2H), 4.41 (q, 2H) , 6.62 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.67(s, 1H).
MS (ES+): m/z 549 (M+NH4) . 化合物 9.2- [2-乙氧基 -5-(4- (2-羟乙基)哌嗪- 1-磺酰)苯基] -5 -曱 基- 7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮: '
由上述制备 5所得的 4—乙氧基—3- (5—甲基— 4—氧— 7- 正丙基 - 4, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 - 2 -基) -苯磺酰氯( IB )与 1 - ( 2 -羟乙基)哌嗪反应制得标题化合物。
aH NMR (CDC13) δ: 0.89(t, 3H) , 1.61(t, 3H) , 1.72 (ra, 2H), 2.41 (s; 3H), 2.49—2.58 (m, 6H) , 3.07(brs, 4H) , 3.67 (m, 2H) , 4.08 (t, 2H) : 4.33 (q, 2H), 6.61 (s, 1H) , 7.10(d, 1H) , 7.76 (dd, 1H) , 8.69 (d, 1H).
MS (ES+): m/z 521 (M+NH4) . 化合物 10.2- [2-乙氧基 -5- (吡咯烷基 -1-磺酰)苯基] -5 -曱基 -7 -正 丙基- 3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4 -酮:
由上述制备 5所得的 4-乙氧基 -3— (5—曱基— 4-氧 -7- 正丙基 -4, 7-二氢吡咯 [2,3- d]嘧啶 -2-基) -苯磺酰氯(IB)与 吡咯烷反应制得标题化合物。
'Η NMR(CDC13) δ: 0.89 (t, 3H), 1.61 (t, 3H), 1.81 (m, 6H), 2.41(s, 3H), 3.25 (in, 4H), 4.10 (t, 2H) , 4.34 (q, 2H) , 6.62 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.83(t, 1H) , 10.76(brs, 1H) . MS (ES+): m/z 462 (M+NH4) . 化合物 11.2-{2-乙氧基 - 5- [3- (2-氧-吡咯烷基 -1)正丙胺 -N-磺酰〗 苯基 } -5-甲基 -7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4 -酮:
由上述制备 5所得的 4一乙氧基 -3- ( 5 -甲基—4-氧 -7— 正丙基 -4, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -2-基) -苯磺酰氯(IB)与 3- ( 2 -氧-吡咯烷基一 1 )正丙胺反应制得标题化合物。
'HNMRCCDCls) δ: 0.90(t, 3H) , 1.55 (t, 2Η) , 1.68 (in, 2Η) , 1.78 (m; 2Η), 1.94(t, 2Η), 2.27(t, 2H) , 2.38(s, 3H) , 2.87 (t, 2H), 3.28 (m, 4H), 4.07 (t, 2H), 4.30 (t, 2H) , 6.30 (m, 1H), 6.60(s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.79 (d, 1H), 10.79(brs, 1H). MS (ES+): m/z 533 (M+NH4) . 化合物 12.2- {2-乙氧基 -5- [2- (吡咯烷基 -1)乙胺 -N-磺酰]苯基 } -5- 甲基- 7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4 -酮:
由上述制备 5所得的 4一乙氧基一3- (5 -甲基—4—氧 -7- 正丙基 -4, 7-二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶- 2-基) -苯磺酰氯(IB) 与 2- (吡咯烷基- 1) 乙胺反应制得标题化合物。
'Η NMR (CDCls) δ : 0.89 (t, 3H) , 1.59 (t, 3Η) , 1.64(brs, 4Η),1.81(q, 2Η), 2.33(brs, 4H) , 2.41(s, 3H) , 2.52 (t, 2H) , 3.01 (t, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.33(q, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 7 89(dd, 1H) , 8.84(s, 1H) .
MS (ES+): m/z 505 (M+NH4) . 化合物 13.2- [2-乙氧基 -5- (吗啉代 -4-磺酰)苯基] - 5 -甲基 -7-正丙 基- 3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮:
由 2 -氨基—3-氣基一 4一甲基吡啶(IE)与 2 -乙氧基一 1一 (吗啉代 -4-磺酰)苯甲酰氯(IF)反应, 经相应的中间体 ID制 得 2- [2 -乙氧基一 5- (吗啉代一 4一横酰)苯基]一5-甲基一 3,7- 二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮(IG), 再与正溴丙烷(IH)反应制得 标题化合物。
¾ NMR (CDCls) δ: 0.91(t, 3H) , 1· 64 (t, 3Η), 1.80(m, 2H), 2.42 (s; 3H), 3.03 (m, 4H), 3.74 (m, 4H) , 4.10 (t, 2H) , 4.39 (q, 2H) , 6.66(s, 1H), 7.15 (d, IH), 7.80(dd, IH) , 8.77(d, IH), 10.89(brs; IH).
MS (ES+): m/z 478 (M+NH4) . 化合物 14.2- [2—乙氧基 -5- (3- (吗啉代- 4)正丙胺 磺酰)苯基] -5- 甲基 -7-正丙基 -3, 7 -二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶 -4-酮:
由上述制备 5所得的 4—乙氧基一 3— (5 -曱基— 4一氧— 7- 正丙基 - 4,7-二氢吡咯 [2,3- d]嘧啶- 2-基) -苯磺酰氯(IB)与 3- (吗啉代- 4)正丙胺反应制得标题化合物。
^NMR (CDCls) δ: 0.92 (t, 3H), 1.59 (t, 3H), 1.72(m, 2H) , 1.84 (q; 2H), 2.43(s, 3H), 2.40-2.50 (m, 6H) , 3.11 (t, 2H), 3.72 (m, 4H), 4.11 (t, 2H), 4.32 (q, 2H), 6.60(s, 1H), 7.13(t, IH), 7.88(d, 1H), 8.79(s, IH), 9.95(brs, IH).
MS (ES+): m/z 535 (M+NH4) . 化合物 15.2-[2-乙氧基 -5— (2— (吗啉代— 4)乙胺 -N-磺酰)苯基]—5-甲 基- 7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶 -4 -酮:
由上述制备 5所得的 4—乙氧基—3- (5-曱基— 4一氧— 7- 正丙基 -4, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -2-基) -苯磺酰氯(IB)与 2- (吗啉代 -4) 乙胺反应制得标题化合物。
'HNMR (CDCI3) δ: 0.90(t, 3H), 1.58(t, 3H) , 1.80(ra, 2Η) , 2.32 (m: 4H), 2.44 (s, 3H), 2.74 (t, 2H) , 3.03 (t, 2H) , 3.58 (m, 4H), 4.06 (t, 2H), 4.30 (q, 2H) , 6.62(s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.87(d, 1H), 8.79 (d, 1H), 10.82(brs, 1H) .
MS (ES+): ra/z 521 (M+NH4) - 化合物 16.2- [2-乙氧基 -5- (2, 6 -二甲基吗啉代- N-磺酰)苯基] -5 -甲 基- 7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶- 4 -酮:
由 2-氨基 -3 -氰基一4一甲基吡咯(IE) 与 2—乙氧基 -5- (2, 6-二曱基吗啉代 -4-磺酰)苯甲酰氯(IF)反应, 经相应的中 间体 ID制得 1 - [2-乙氧基 - 5 - (2, 6-二甲基吗啉代 - 4 -磺酰) 苯基] - 5 -甲基- 3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 - 4 -酮( IG ),再与正 溴丙烷( IH )反应制得标题化合物。
JH NMR (CDCls) δ: 0.87 (t, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.11 (s, 3H) , 1· 61 (t 3Η), 1.80 (m, 2H), 1.96(t, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 3.53 (s, 1H),
3.58 (s, 1H), 3.70 (m, 2H) , 4.08 (t, 2H), 4.33 (q, 2H) , 6.60(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 8.69 (d, 1H), 10.76(br, 1H). MS (ES+): m/z 506 (M+NH4) . 化合物 17.2- [2-乙氧基 -5- (1-苄基哌啶 -4-氨基磺酰)苯基] - 5-甲基 - 7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶 -4 -酮:
由 1-正丙基 -2—氨基 -3—氰基 -4一甲基吡咯(IE) 与 2- 乙氧基 -5- (1-苄基哌啶- 4-氨基磺酰)苯甲酰氯(IF)开始反 应, 可以得到标题化合物。
¾ NMR (CDC13) δ: 0.82(t, 3H) , 1.50-1.80 (in, 9H), 2.01 (m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.76 (ra, 2H) , 3.14 (m, 1H), (s, 2H), 3.99 (t, 2H),
4.23 (q, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.94 (d, 1H) , 7.21-7.27 (m, 5H), 7.84 (dd, 1H), 8.75 (d, 1H) . MS (ES+): m/z 581 (M+NH4) . 化合物 18.2- [2-乙氧基 -5- (2- (哌啶 -1-基)乙胺- 1-磺酰)苯基] -5- 曱基 -7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4-酮:
由上述制备 5所得的 4 -乙氧基 -3- (5 -曱基- 4-氧- 7 - 正丙基 - 4, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 - 2 -基) -苯磺酰氯( IB )与 2 - (哌啶 - 1-基) 乙胺反应制得标题化合物。
JH NMR(CDC13) δ: 0.89 (t, 3H) , 1.40 (in, 2H), 1.50-1.70 (ra, 7H) , 1.79 (m 2H), 2.38 (s, 3H) , 2.57(brs, 4H), 2.65 (t, 2H) , 3.07 (t, 2H) , 4.08 (t, 2H), 4.29 (q, 2H) , 6.61 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.77 (s, 1H).
MS (ES+): m/z 519 (M+NH4) . 化合物 19.2-[2-乙氧基 - 5-(4-苄基哌嗪- 1-磺酰)苯基] - 5-甲基 -7- 正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮:
由 1—正丙基—2—氨基— 3 -氰基 -4—甲基吡咯(IE)与 2- 乙氧基 -5- (4-苄基哌嗪- 1-磺酰)苯甲酰氯(IF),开始反应, 经中间体 ID可以得到标题化合物。
'HNMR (CDC13) δ: 0.97 (t, 3H) , 1.62 (t, 3Η) , 1.80 (m, 2Η) , 2.41(s; 3Η), 2.60(m, 4H) , 2.63(s, 2H) , 3.09 (in, 4H), 4.07 (t, 2H) , 4.35 (q, 2H), 6.61(s, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 7.21-7.29 (m, 5H) , 7.78 (dd, 1H), 8.78 (d, 1H), 10.64(brs, 1H).
MS (ES+): m/z 567 (M+NH4) . 化合物 20.2- [2-乙氧基 -5- (4-苯基哌嗪 -1-磺酰)苯基] - 5-甲基- 7- 正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4-酮:
由 1一正丙基 -2-氨基—3—氰基一 4—甲基吡咯 (IE) 与 2 - 乙氧基 -5— ( 4 -苯基哌"秦一 1-横酰)苯甲酰氯 (IF)开始反应, 经中间体 ID制得 1一正丙基一 2- (2-乙氧基一 5- (4一苯基哌嗪 一1一磺酰)苯甲酰胺基) -4—甲基 -1H—吡咯 -3-甲酰胺 (1A) 再经环合反应, 可以得到标题化合物。
^ MRCCDCU) δ: 0.91(t, 3H) , 1.64 (t, 3Η), 1.82 (m, 2H), 2.41(s, 3H), 3.29 (m, 8H) , 4.11 (t, 2H) , 4.36 (q, 2H), 6.63 (s, 1H) , '6.84-7.05 (ra, 2H) , 7.14 (d, 1H) , 7.20—7.30 (m, 3H), 7.84 (dd, 1H), 8.82(d, 1H), 10.64(brs, 1H).
MS (ES+): m/z 553 (M+NH4) . 化合物 21 · 2- [ 2_乙氧基- 5 (哌嗪 - 1-磺酰)苯基] -5-甲基 -7-正丙基 -3, 7 -二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4-酮:
由上述制备 5所得的 4-乙氧基 -3- (5-甲基— 4-氧- 7- 正丙基 -4, 7 -二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 2-基) -苯磺酰氯(IB)与 过量哌嗪反应制得标题化合物 o
¾ NMR(CDC13): δ 0.91(t, 3H) , 1.60(t, 3Η), 1.77-1.86 (m, 2H), 2.41 (s, 3H) , 2.47 (brs, 4Η), 2.96 (brs, 4H), 4.08 (t, 2H), 4.29-4.35 (q, 2H) , 6.61(s,lH), 7.14(d, 1Η), 7.80 (dd, 1H) , 8.70 (d, 1H), 10.68(s, 1H);
MS (ES+): m/z 477 (M+NH4) . 化合物 22.2- [2-乙氧基 -5- (4-苯并 [1, 3]二 茂- 5-基甲基哌嗪- 1- 磺酰)苯基] - 5 -甲基 -7 -正丙基- 3, 7 -二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4 -酮: 由 1 -正丙基一 2-氨基一 3 -氰基一 4一甲基吡咯(IE)与 2- 乙氧基 -5— (4-苯并 [1,3]二 茂 -5-基甲基哌嗪— 1-磺酰)苯 甲酰氯(IF)开始反应, 经中间体 ID制得 1-正丙基 -2- (2 -乙 氧基 -5- (4-苯并 [1,3]二 茂 -5-基甲基哌嗪 -1-磺酰)苯甲 酰胺基) 一4-甲基-:^一吡咯-3-甲酰胺 (IA)再经环合反应, 可以得到标题化合物。
'HNMRCCDCls) δ: 0.87 (t, 3H) , 1.63(t, 3H), 1.76 (m, 2H), 2.41 (s 3H), 2.51(brs, 4H) , 3.08(brs, 4H), 3.38 (s, 2H) , 4.08(t, 2H) , 4.34 (q, 2H), 5.89 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.62-6.80 (m, 3H) , 7.11 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 8.76 (d, 1H), 10.64 (s, 1H) .
MS (ES+): m/z 611 (M+NH4) . 化合物 23.2- {2-乙氧基 -5- [4- (3 -苯基正丙烷 -1-基)哌啶 -1-磺酰] 苯基 }-5-甲基- 7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4 -酮:
由上述制备 5所得的 4—乙氧基 -3— (5-甲基 -4-氧 -7— 正丙基 - 4, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 - 2 -基) -苯磺酰氯( IB ) 与 4- (3-苯基正丙烷 - 1 -基)哌 应制得标题化合物。
XH NMR(CDC13) δ: 0.90 (t, 3H) , 1.23-1.31 (m, 5H), 1.50-1.85 (m, 9H), 2.25(t, 2H), 2.41(s, 3H) , 2.52 (m, 2H) , 3.77(d, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.34 (q, 2H) , 6.61 (s, 1H) , 7.08-7.29 (m, 6H) , 7.80 (dd, 1H), 8.78 (d, 1H).
MS (ES+): m/z 594 (M+NH4) . 化合物 24.2- [2-乙氧基 -5- (正丙胺- 1-磺酰)苯基] -5-甲基- 7 -正丙 基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶 -4 -酮:
由 1一正丙基— 2—氨基— 3-氰基— 4-乙基 p比咯(IE) 与 2 - 乙氧基苯甲酰氯(IF)开始反应, 经相应的中间体 ID、 IA、 IC制得 4 -乙氧基 - 3- ( 5 -乙基 -4-氧- 7-正丙基 - 3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 - 2 -基)苯磺酰氯( IB ), 再与正丙胺反应制得标题化 合物。 ¾ NMR(CDC13) δ: 0.94-0.99 (m, 6H), 1.52 (q, 2H) , 1.61(t, 3H),
1.77 (ra, 2H), 2.40(s, 3H) , 2.92(brs, 2H) 4.09 (t, 2H) , 4.34 (q, 2H), 4.82(brs, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.08 (d, 1H) , 7.89 (dd, 1H), 8.83 (d, 1H), 10.90(brs, 1H).
MS (ES+): ffl/z 450 (M+NH4) . 化合物 25.2- [2-乙氧基- 5- (N, N-双(2-羟基乙基)氨基磺酰)苯 基]- 5-甲基 -7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4 -酮:
由 1—正丙基一2-氨基— 3 -氰基— 4一乙基吡咯 (IE) 与 2- 乙氧基苯曱酰氯(IF)开始反应, 经相应的中间体 ID、 IA、 IC制得 4 -乙氧基 - 3- ( 5 -乙基- 4-氧- 7 -正丙基 - 3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 - 2 -基) 酰氯( IB ), 再与 N, N-双 ( 2 -羟基乙基 ) 胺反应制得标题化合物。
¾ NMR(CDC13) δ 0.90 (t, 3H) , 1.58 (t, 3Η) , 1.78(m, 2 Η) ,
2.39 (s, 3Η), 3.32 (t, 4Η) , 3.85 (t, 4Η), 4.10(t, 2H), 4.35 (q, 2H), 6.64(s, 1H), 7.10(d, 1H) , 7.85 (dd, 1H), 8.79 (d, 1H), 10.84 (brs, 1H).
MS (ES+): m/z 496 (M+NH4) - 化合物 26.2-{2-乙氧基 -5-[N-(2-羟基乙基) -N-甲基]氨基磺酰}苯 基 }- 5-甲基 -7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4 -酮:
由 1-正丙基—2—氨基 -3-氰基— 4-乙基吡咯(IE) 与 2- 乙氧基苯曱酰氯(IF)开始反应, 经相应的中间体 ID、 IA、 IC制得 4 -乙氧基- 3 - ( 5 -乙基- 4 -氧 - 7 -正丙基- 3, 7 -二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶 -2-基)苯磺酰氯(IB), 再与 N- (2-羟基乙基) -N-曱基胺反应制得标题化合物。
'H MR (CDC13) δ 0.90 (t, 3H) , 1.62 (t, 3Η) , 1.78 (m, 2Η), 2.41(s; 3H), 2.87 (s, 3H), 3.20 (t, 2H) 3.77 (t, 2H), 4.10 (t, 2H) , 4.35 (q 2H), 6.65 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.79 (d, 1H) , 10.89(brs, 1H).
MS (ES+): m/z 466 (M+NH4) . 化合物 27.2- {2-乙氧基 -5- [N- (2-羟基乙基- N-乙基)氨基磺酰]苯 基 } -5-甲基 -7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶 -4-酮:
由 1 -正丙基—2—氨基— 3—氰基— 4—乙基 p比咯 ( IE) 2- 乙氧基苯甲酰氯(IF)开始反应, 经相应的中间体 ID、 IA、 IC制得 4 -乙氧基 - 3 - ( 5 -乙基- 4 -氧- 7 -正丙基 - 3, 7 -二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 2-基)苯磺酰氯(IB), 再与 N- (2 -羟基乙基) -N-乙基胺反应制得标题化合物。
:H NMR (CDC 13) δ : 0.90(t, 3Η), 1.18 (t, 3H) , 1.62 (t, 3H), 1.79 (m; 2H), 2.41(s, 3H), 3.30 (m, 4H) 3.75 (t, 2H) , 4.08 (t, 2H) , 4.32 (q; 2H), 6.61(s, 1H), 7.10(d, 10, 7.86 (d, 1H), 8.81 (d, 1H) , 10.69(brs, 1H) .
MS (ES+): m/z 480 (M+NH4) - 化合物 28.2- {2-乙氧基 -5- [N- (2-羟基乙基)- N-正丁基]氨基磺酰} 苯基 } -5-甲基 -7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮:
由上述制备 5所得的 4一乙氧基— 3— (5—甲基一 4-氧一 7 - 正丙基 -4, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -2-基) -苯磺酰氯(IB) 与 N- (2-羟基乙基) -N-正丁基胺反应制得标题化合物。
XH NMR (CDC13) δ : 0.85-0.93 (m, 6H) , 1.29-1.40 (ra, 2Η) , 1.49-1.65 (m, 35), 1.82, 2Η), 2.40(s, 3Η) , 3.15-3.30 (ra, 4Η), 3.78 (t, 2H), 4.11 (t, 2H), 4.38 (q, 2H) , 6.66 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.82 (d, 1H) , 10, 96(brs, 1H). MS (ES+): m/z 508 (M+NH4). 化合物 29.2-{2-乙氧基 -5- (对乙氧羰基苯胺) - N -磺酰 }苯基 }-5-甲 基 -7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶- 4 -酮:
由 2-氨基一 3 -氰基一4一甲基吡咯 (IE)与 1-乙氧基一5-
(对乙氧欺基苯胺 ) -N-磺酰)苯甲酰氯( IF )开始反应, 经相应 的中间体 ID、 IA制得 2- [2-乙氧基 -5- (对乙氧羰基苯胺) - N-磺酰)苯基〗 - 5 -甲基- 3, 7 -二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 - 4 -酮
( IG ), 再与正溴丙烷( IH )反应制得标题化合物。
'HNMRCCDC^) δ: 0.82 (t, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.49 (t, 3H) , 1.74 (m; 2Η), 2.40(s, 3Η), 43.95 (t, 2Η), 4.16-4.32 (m, 4H), 6.60(m, 3H) ,
6.90 (d, 1Η), 7.25 (d, 2Η), 7.79-7.90 (m, 3H) , 8.70 (d, 1Η), 8.97(s, 1Η), 10.83(s, IH).
MS (ES+): m/z 566 (M+NH4) - 化合物 30.2- {2-乙氧基 -5- (邻苯甲酰基苯胺) -N-磺酰 }苯基 }- 5 -甲 基 -7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4 -酮:
由上述制备 5所得的 4-乙氧基 -3- (5-甲基 -4-氧- 7- 正丙基一 4, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 - 2 -基) -苯磺酰氯( IB )与 邻苯甲酰基苯胺反应制得标题化合物。
!H NMR(CDC13) δ: 0.91(t, 3H) , 1.52 (t, 3H) , 1.78(m, 2H), 2.41(s; 3H), 4.02 (t, 2H), 4, 13(m, 2H) , 6.63(s, IH) , 6.80 (d, IH) ,
7.0-7.55 (m, 7H), 7.72 (dd, IH), 7.80 (d, 2H), 8.54 (d, IH) , 9.79 (s, 1H0, 10, 62(brs, IH).
MS (ES+): ra/z 588 (M+NH4) . 化合物 31.2-{2-乙氧基 -5-(N2-乙酰肼基)- Nl-磺酰 }苯基 }-5 -甲基 -7-正丙基 -3, 7 -二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮:
由上述制备 5所得的 4一乙氧基 -3- (5-曱基 -4一氧一 7- 正丙基 - 4,7-二氢吡咯 [2,3- d]嘧啶 -2-基) -苯磺酰氯(IB) 与 乙酰肼反应制得标题化合物。
^NMRCCDCU) δ: 0.90 (t, 3H) , 1.56 (t, 3Η), 1.79(m, 2H), 1.90(s 3H), 2.39 (s, 3H), 4.09(t, 2H) , 4.27(q, 2H) , 6.67(s, 1H) , 7.01 (d, 1H), 7.52(.brs, 1H0, 7.90(dd, 1H) , 8.74 (m, 2H).
MS (ES+): m/z 465 (M+NH4) . 化合物 32.2-{2-乙氧基 -5-(2-二甲基胺基乙胺)-N-磺酰}苯基}-5- 甲基-7-正丙基-3, 7-二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶 -4-酮:
由上述制备 5所得的 4一乙氧基一 3 - (5 -甲基 -4一氧一 7- 正丙基 -4, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 2-基) -苯磺酰氯(IB) 与 2 -二甲基胺基乙胺反应制得标题化合物。
1腿 R(CDC13) δ: 0.90 (t, 3H), 1.61 (t, 3H) , 1.80 (m, 2H) , 2.09 (m; 6H), 2.36 (t, 2H), 2.40(s, 3H) , 3.02 (t, 2H), 4.10(t, 2H) , 4.34 (q, 2H), 6.61(s, 1H), 7. ll(d, 1H), 7.90(dd, 1H), 8.83 (d, 1H).
MS (ES+): m/z 479 (M+NH4) . 化合物 33.2- [2 -乙氧基- 5- (4-乙基哌嗪 ~L-磺酰)苯基] -5-乙基 -7- 正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶- 4-酮:
由 2-氨基一 3 -氰基 -4-乙基吡咯(IE)与 2-乙氧基苯甲酰 氯(IF)开始反应, 经相应的中间体 ID、 IA、 IG (IH), IC制得 4 -乙氧基 - 3- ( 5 -乙基- 4 -氧- 7 -正丙基 - 3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 2 -基) ^^酰氯( IB ), 再与 1 -乙基哌嗪反应制得 标题化合物。 'HNMRCCDCls) δ: 0.90-0.95 (m, 6H), 1.56-1.60 (m, 6H), 1.75 (ra, 2H), 2.49(brs, 4H), 2.53 (q, 2H), 3.06 (m, 4H), 4.05 (q, 2H), 4.34 (q, 2H), 6.61 (s, IH), 7.10(d, IH), 7.75 (dd, IH), 8.79 (d, 1H), 9.90(br, IH) ;
MS (ES+): iii/z 519 (M+NH4) . 化合物 34.2- [2-乙氧基 -5- (4-乙基哌嗪-:[-磺酰)苯基] -5-吗啉代曱 基 -7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4-酮:
由 2―氨基― 3―氰基 - 4 -吗啉代甲基吡咯( IE )与 2—乙氧基 苯甲酰氯(IF)开始反应, 经相应的中间体 ID、 IA、 IG (IH)、 IC 制得 4一乙氧基一 3 - ( 5 -吗啉代甲基一 4-氧一 7-正丙基一 3, 7- 二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 - 2 -基) 酰氯( IB ), 再与 1 -乙基哌嗪 反应制得标题化合物。
XH NMR(CDC13) δ: 0.90-1.00 (m, 6H), 1.61 (t, 3H) , 1.74 (m, 2Η) ,
2.32-2.56 (m, 8Η), 3.06 (m, 4H), 3.67 (m, 4H) , 3.94 (s, 2Η) , 4.07 (t, 2Η), 4.34 (q, 2Η), 6.55 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.78 (dd, IH), 8.75 (d, IH).
MS (ES+): m/z 576 (M+NH4) . 化合物 35.2- [2-乙氧基 -5-(4-乙基哌嗪 -1-磺酰)苯基] -5- (嘧啶- 2) 甲基- 7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮:
由 2 -氨基— 3—氰基—4一 (嘧啶—2) 甲基吡咯(IE)与 2- 乙氧基苯甲酰氯(IF)开始反应, 经相应的中间体 ID、 IA、 IG(IH)、 IC 制得 4-乙氧基 -3— ( 5-吗啉代甲基一 4-氧— 7-正丙基一
3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 - 2 -基) 酰氯( IB ), 再与 1 -乙基 哌"秦反应制得标题化合物。
¾ NMR(CDC13) δ: 0.90-1.00 (m, 6H) , 1.60(m, 6H) , 1.75(m, 2H) , 2.37 (q, 2H) , 2.53 (m, 4H) , 3.06 (m, 4H) , 4.01(s,2H), 4.07(t, 2H), 4.35 (q, 2H) , 6.69 (s,lH), 7.11-7.15 (m, 2H) , 7.77(dd, 1H) , 8.68-8.71 (m, 3H) .
MS (ES+): m/z 569 (M+NH4) . 化合物 36.2- [2-乙氧基 -5-(4-乙基哌嗪 -1-磺酰)苯基] -5-曱基 -7- 烯丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶- 4 -酮:
由 2-氨基 - 3—氰基- 4 -甲基吡咯(IE)与 2-乙氧基苯甲酰 氯(IF)开始反应, 经相应的中间体 ID、 IA、 IG (IH)、 IC制得 4 -乙氧基 - 3- ( 5 -甲基- 4 -氧- 7 -烯丙基 - 3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 2 -基)苯磺酰氯( IB ), 再与 1 -乙基哌嗪反应制得 标题化合物。
JH NMR (CDC13) δ: 1.00 (t, 3H), 1.65 (t, 3H), 2.37 (q, 2H), 2.41 (s; 3H), 2.50(ra, 4H) , 3.09 (br, 4Η) , 4.31 (q, 2Η) , 4.95 (m, 2Η),. 4.96 (dd, 1Η), 5.01 (dd, 1Η) , 5.68 (m, 1H) , 6.61 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 8.71 (d, 1H), 9.77 (br 1H);
MS (ES+): m/z 503 (M+NH4) . 实施例 1
阴茎勃起实驗
为证实本发明通式 I 化合物对治疗功能性阳萎的效力, 参照 BISCHOFF 的方法完成了以雄性家兔为模型的阴茎勃起实验 (Bischoff E.; Schneider In term tiona 1 Journa 1 of Impo tence Research, 2001, 13, 230 235).
将 3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4-酮衍生物盐酸盐溶于水中,静 脉注射于清醒的家兔 (0. lmg-3mg/kg) .通过比较注射药物前以及注 射药物后即刻、 30、 60、 90 和 120分钟时家兔阴茎长度获得阴茎勃 起效果。 几个典型化合物在家兔阴茎勃起实验中的结果列于表 1.
3, 7 -二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶 -4-酮衍生物阴茎勃起效果
*表列数据是三只家兔重复实验结果的平均值. 实验结果证明 3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4-酮衍生物治疗功能 性阳萎的效果优良, 其具有显效快和作用时间长的特点, 尤其是化 合物 1- 1HC1 效果极其显著。 实施例 3
单次给药对雄性小鼠性交功能影响的实验 雄鼠购入后与雌素化雌鼠合笼 2天, 使雄鼠获得性经验。 合 笼后取出雌鼠, 雄鼠休 5天, 后进行正式实验: 各样品口服给药 24mg/kg , 阳性组给与西地那非柠檬酸盐(伟哥)24mg/kg, 对照组 给与等体积生理盐水(0. 1ml Og ) , 给药后 50分钟将待测雄鼠 置于观察容器内 (直径 24cm, 高 24cm ) , 适应 5分钟, 后放入 2 只雌素化雌鼠, 使用松下 WVCP410/G型监视器在无干扰条件下观 察 20分钟内雄鼠的性行为, 记录动物的跨骑潜伏期、 跨骑次数、 交配潜伏期以及配次数。 全部实验均在 21-24 °C环境下进行, 并 且于上午 11点前完成。本发明中的化合物与空白及阳性药物西地 那非柠檬酸盐对比实验结果列于表 2。
实验结果证明, 化合物 1-HC1 口服给药后小鼠各项性功能指标明 显加强, 即跨骑及交配潜伏期明显缩短, 交配次数明显增多. 而 且作用比阳性药西地那非柠檬酸盐组更强, 尤其交配次数与阳性 药組相比明显增多 (P<0. 05 ) 。 化合物 6- HC1 口服给药后小鼠各 项性功能指标亦明显加强, 更突出的是与阳性药西地那非柠檬酸 盐組相比小鼠交配潜伏期显著缩短。 因此本发明通式 I化合物可 明显增强小鼠的性功能, 且其效果强于西地那非柠檬酸盐。 表 2. 3, 7-二吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4-酮衍生物对雄鼠各项性功能指标 的影响 (均值 ±标准差)
动物 跨骑潜伏期 交配潜伏期
组别 跨骑次数 交配次数 数 (分钟) (分钟)
生理盐水 17 8. 9±3. 69 7. 1+3. 62 16. 2+4. 02 3. 4+4. 64 化合物 1-HC1 9 7. 6±2. 70
2. 6±1. 13** 7. 1±5. 62** 13. 1±8. 77*** 化合物 6-HC1 8 6. 4+3. 07 8. 0±3. 93 8. 8+5. 85* 9. 0±8. 50 西地那非柠檬酸盐 19 5. 0+4. 74* 12. 7+7. 18 8. 2+5. 25*
8. 2±4. 02**
与生理盐水组比较 * P<0. 05, **P<0. 01, 与西地那非柠檬酸盐组比 较 #P<0. 05 实施例 4: 式 I化合物抑制磷酸二酯酶的活性
式 I 化合物的抑制磷酸二酯酶 5 的活性测定是参考文献方法 (Hidaka H et al Biochim. Biochira. Biophys. Acta 1976, 429, 485. Kim D-K et al Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 3013)完成 的。采用 SPA技术,利用化学荧光的方法进行 PDE5抑制活性的测定。 具体的方法是: 首先以微孔板液闪发光计数仪( TopCount计数仪) 测定 PDE5反应体系的反应时间曲线及酶浓度曲线,确定最佳的反应 条件。 在优化的条件下, 进行 PDE5抑制作用试验, 结论是分子式 I 的化合物对磷酸二酯酶 5的抑制强于西地那非。以化合物 1 - HC1为 例,当药物浓度为 10—8mol/L时,它对磷酸二酯酶 5的抑制率为 65. 62% 而西地那非为 31. 67%.

Claims

权利要求
1. 通式 I化合物或其药学上可接受的盐
其中,
其中,
R1是 H; d-C4直链或支链烷基; C「C4 卤代直链或支链烷基; C2-C6链烯基; C2-C4炔基; 吡1^、 嘧1^、 咪唑基; 除 H外可任 选地被选自下列的基团一或多取代: 卤素, 氰基, 硝基, 羟基、 羧 基、 胍基、 C4烷基、 d- C4烷氧基、 (广^烷酰基、 c3-c5 环烷基、 取代苯基、 取代杂环、 CONR5R6、 NR5R6、 C02R7、 NHS02R8、 S02NR9R10;
R2是 H; d-C3直链或支链烷基; ,C -C3 卤代直链或支链烷基; C2-C6链烯基; C2-C4炔基; 取代苯基; 除 H外可任选地被选自下列 的基团一或多取代: 卤素, 氰基, 硝基, 羟基、 ^&、 胍基、 d-C4 烷基、 d-C4烷氧基、 d- C4烷酰基、 C3-C5 环烷基、取代杂环、 C0NR6R\ NRfiR7、 C02R8、 NHS02R9、 S02NR10Rn;
R3是 H, C广 C6 直链或支链烷基, 并可被 C3- C6 环烷基、 d- 烷氧取代; c2-c4链烯基; c2- c4炔基;
' R4是 H, Ct-Ce 直链或支链烷基, 并可被 C3- Cfi 环烷基、 C广 C4 烷氧取代; C2-C4链烯基; C2-C4炔基;
R5是 H, C -C4 直链或支链烷基, 并可任选地被 OH, NR6R7, CN, C0NRfiR7或 C02R8取代; C2-C4链婦基, 并可任选地被 CN, CONR6R7或 C02R8取代; NR6R7任选取代的 C2-C4烷氧基; 0H或 NRfiR7任选取代的 (C「C3烷氧基) d-C2直链或支链烷基; CONR6R7; C02R8 ; 素; NR6R7; NHS02NR6R7; NHS02R9; SO^I^R11或可任选地被曱基取代的苯基, 吡 啶基, 嘧啶基, 咪唑基, 、唑基, 噻唑基, 噻吩基或三唑基;
R6和 R7分别为 H或 d-C4 直链或支链坑基, 或与和它们相连 的氮原子一起形成吡咯啉基, 哌啶基, 吗啉基, 4-N (R12) -哌 基或 咪唑基, 所述基团可以任选地被甲基和羟基取代;
R8是 H 或 d- C6 直链或支链烷基, 可被 d-C4烷氧基、 d-C4 烷 胺基、 二烷胺基取代; 取代苯基、 取代杂环; 其中的取代苯基和取 代杂环上的取代基同上所述;
R9是 NRfiR7任选取代的 d-Cs烷基;
R1。和 R11分别是 H或 C「C12 直链或支链烷基; C -C3 卤代直链 或支链烷基; C2-C6链烯基; C2-Cs炔基或 C3-C6环烷基; 或一起形 成吡咯啉(酮)基、 哌1^、 吗啉基、 4-N (R13) -哌嗪基; 或和它们 相连的氮原形成吡咯啉(酮)基、 哌啶基、 吗啉基、 4- N (R13) -哌嗪 基; 这些基团可以任选地被 0H、 CN、 C02R8、 Ca-C4 直链或支链烷基、 C -C3烷氧基, NR14R15、 CONR14R15取代; 取代苯基、 取代杂环, 或被取 代苯基、 取代杂环取代的 d- C6 直链或支链烷基, 这些基团可以被 0H、 C02R8、 NR"R15、 C0NR14R15进一步取代或以羰基与另一取代苯基或 取代杂环相连;
R12是 H; C -C6 直链或支链烷基, 并可任选地被苯基、 羟基取 代的 C2-C3烷基或 d-C4烷氧基取代; d-C3 氟代烷基; C2-C6链烯 基; C2-C6 炔基或 C3-C6 环烷基;
R13是 H; d-C6 直链或支链烷基; d-Cs烷氧基取代的 C2-C6直 链或支链烷基; 羟基取代的 C2-C6直链或支链烷基; NR"R15取代的 C2-C6直链或支链烷基; 苯基取代的 C2-C6 直链或支链烷基; CONR1 R15 取代的 d-C6直链或支链烷基; C02R8取代的 C2-C6直链或支链烃基, 带有取代苯或取代杂环基的 C2- C6直链或支链烃基; C02R8, C0NR14R15 , CS皿 14R15或 C (NH) NR14R15 ; d-C3 卤代直链或支链烷基; C2-C6链烯基; C2-C6炔基或 C3-C6 环烷基; 聚乙二醇(n=2-20)基, 其可任选地被 d-C6烷基末端取代;
R14和 R15分别为 H; C -C4 直链或支链烷基; d-Cs烷氧基取代 的. C2- C4直链或支链烷基; 或羟基取代的 C2- C4直链或支链烷基; 或 与和它们相连的氮原子一起形成吡咯啉(酮)基、 哌啶基、 吗啉基; 取代苯基是指苯基上被一或多个 C「C4烷氧基、 素、氰基、 CF3、 0CF3、 d- C4直链或支链烷基取代; 取代杂环包括含一或二个氮原子 的六元环及其氮氧化物; 含二或三个氮、 氧、 硫原子的五元环; 杂 环上的取代基是 d-C4直链或支链烷基、 d- C4烷氧基、氨基以及 C广 C4 直链或支链烷氨基、 C -C4烷氧氨基。
2. 权利要求 1中所述的化合物,
其中,
R1 是 d- C3直链或支链烷基; 其可任选地被选自下列的基团一 或多取代: d-C4烷基、 d-C4烷氧基、 d- c4烷酰基、 取代苯基、 取 代杂环、 CONR6R7、 NR6R7;
R2是 H; C「C3直链或支链烷基; 其任选地被选自下列的基团一 或多取代: 取代苯基、 取代杂环、 C0NR 7、 NR6R7;
R3是 H; C2-C4 直链或支链坑基, 并可被 C3-C4 环烷基、 C广 C3 烷氧取代; C2-C4链烯基; C2- C4炔基;
R4 是 H, C1-C4 直链或支链烷基, 并可被 C「C5 环烷基、 d-Cs 烷氧取代; C「C4链烯基; (「04炔基;
R5是 H, C「C4 直链或支链烷基, 并可任选地被 0H, NR6R7, CN, C0NR 或 C02R8取代; NR6R7任选取代的 C2- C4 烷氧基; NRfiR7; NHS02NR6R7; NHSO2R9; SO I^R11或可任选地被甲基取代的苯基, 吡 啶基, 嘧啶基, 咪唑基, °、唑基, 噻唑基, 噻哈基或三唑基;
' Rfi和 R7分别为 H或 d-C4 直链或支链烷基, 或与和它们相连 的氮原子一起形成吡咯啉基, 哝啶基, 吗啉基, 4-N (R12) -哌嗪基或 咪唑基, 所述基团可以任选地被甲基和羟基取代;
R8是 H或 C「C4 直链或支链烷基;
R9是 NR6R7任选取代的 d- C3烷基;
R1Q和 R11分别是 H或 d-C12 直链或支链炕基; d-C3 卤代直链 或支链烷基; C2-C6链浠基; C2- C6炔基或 C3-C6环烷基; 或一起形 成吡咯啉(酮)基、 哌啶基、 吗啉基、 4- N (R13) -哌嗪基; 或和它们 相连的氮原形成吡咯啉(酮)基、 哌啶基、 吗啉基、 4- N (R13) -哌嗪 基; 所述基团可以任选地被 0H、 CN、 C02R8、 C广 C4 直链或支链烷基、 C -C3烷氧基, NR14R15、 C0NR14R15取代; 取代苯基、 取代杂环, 或被取 代苯基、 取代杂环取代的 d-C6 直链或支链烷基, 所述基团可以被 0H、 C02R8、 NR"R15、 C0NR14R15进一步取代或以羰基与另一取代苯基或 取代杂环相连;
R12是 H; d-C6 直链或支链烷基, 并可任选地被苯基、 羟基取 代的 C2-C3烷基或 d-C4烷氧基取代; C2-C6链烯基或 C3-C6环烷基;
R13是 H; d-C6 直链或支链浣基; C「C3烷氧基取代的 02-06直 链或支链烷基; 羟基取代的 C2-C6直链或支链烷基; NR"R15取代的 C2-C6直链或支链烷基; 苯基取代的 C2-C3 直链或支链烷基; C0NR14R15 取代的 d-C6直链或支链烷基; C02R8, C0NR14R15 , CSNR14R15或 C (NH) NR14R15; d-C3 卤代直链或支链烷基; C2-C6 链烯基; C2-C6 炔基或 C3- C6 环烷基;
R14和 R15分别为 H; d- C4 直链或支链烷基; d- C3烷氧基取代 的 C2-C4直链或支链烷基; 或羟基取代的 C2- C4直链或支链烷基; 或 与和它们相连的氮原子一起形成吡咯啉(酮)基、 哌啶基、 吗啉基; 取代苯基是指苯基上被一或多个 Cr^烷氧基、 卤素、氰基、 CF3、 0CF3、 d-C4直链或支链烷基取代; 取代杂环包括含一或二个氮原子 的六元环及其氮氧化物; 含二或三个氮、 氧、 硫原子的五元环; 杂 环上的取代基是 d- 直链或支链烷基、 C「C4烷氧基、氨基以及 d-C^ 直链或支链烷氨基、 d-C4烷氧氨基。
3. 权利要求 1或 1所述的通式 I化合物,
其中,
R1是 C2- C3直链或支链烷基; 其可任选地被选自下列的基团一 或多取代: 取代杂环、 NR6R7;
R2是 H;
R3是 H; C2-C4直链或支链烷基, 并可被 C3-C4环烷基取代; c2-c4链烯基; c2-c4炔基;
R4是 C2-C4 直链或支链烷基, 并可被 d- C3烷氧取代; C2-C4链 烯基; c2-c4炔基;
R5是 SOaNrt11;
R6和 R7与和它们相连的氮原子一起形成吡咯啉基, 哌啶基, 吗 啉基;
R8是 H 或 C广 C4 直链或支链烷基;
Rlfl和 R11分别是 H 或 C「C12 直链或支链烷基; C3- C6 环烷基; 或一起形成吡咯啉(酮)基、 哌啶基、 吗啉基、 4-N (R13) -哌嗪基; 或和它们相连的氮原形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、吗啉基、 4-N (R13) - 哌嗪基;所述基团可以任意地被 0H、 d- C4 直链或支链烷基、 d- C3烷 氧基, NR14R15、 C0NR"R15取代; 取代苯基、 取代杂环, 或被取代苯基、 取代杂环取代的 d-C6 直链或支链烷基, 所述基团可以被 0H、 C02R8、 NR14R15、 C0NR13R14进一步取代或以羰基与另一取代苯基或取代杂环相 连;
R13是 H; d- C3直链或支链烷基; d-C3烷氧基取代的 C2-C3直 链或支链烷基; 羟基取代的 C -C3直链或支链烷基; NR14R15取代的 C2-C6直链或支链烷基; 苯基取代的 C2— C3 直链或支链烷基; C0NR14R15 取代的 d- C6直链或支链烷基; C02R8, C0NR14R15;
R14和 R15分别为 H; d- C4 直链或支链烷基; d- C3烷氧基取代 的 C2- C4直链或支链烷基; 或羟基取代的 C2- C4直链或支链烷基; 或 与和它们相连的氮原子一起形成吡咯啉(酮)基、 哌啶基、 吗啉基; 取代苯基是指苯基上被一或多个 C「C4烷氧基、 卤素、氰基、 CF3、 0CF3、 d-C4直链或支链烷基取代; 取代杂环包括含一或二个氮原子 的六元环及其氮氧化物; 含二或三个氮、 氧、 硫原子的五元环; 杂 环上的取代基是 d- 直链或支链烷基、 d-C4烷氧基、氨基以及^-^ 直链或支链烷氨基、 d- C4烷氧氨基。
4. 权利要求 1-3所述的化合物, 其选自:
2- [2-乙氧基- 5- (4-乙基哌嗪 -1-磺酰)苯基] -5-甲基 -7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能的 其它盐酸盐;
2- [2-甲氧基 -5- (4-乙基哌嗪 -1-磺酰)苯基] -5-甲基- 7-正丙基
- 3, 7 -二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4-酮, 及其盐酸盐;
2- [2-正丙氧基 -5- (4-乙基哌嗪 -1-磺酰)苯基] -5-甲基 -7-正丙基
- 3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮, 及其盐酸盐:
2- [2-埽丙氧基- 5- (4-乙基哌嗪 -1-磺酰)苯基] -5-甲基- 7-正丙基
- 3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能的 其它盐酸盐;
2- [2-正丙氧基 -5- (4-乙基哌嗪- 1-磺酰)苯基] -5-乙基- 7-正丙基 - 3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能的 其它盐酸盐;
2- [2-乙氧基- 5- (4-甲基哌嗪 -1-磺酰)苯基] -5-甲基- 7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶 -4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能的 其它盐酸盐;
2- [2-乙氧基- 5- (4-甲基哌嗪 -1-磺酰)苯基] -5-乙基 -7-正丙基 - 3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能的 其它盐酸盐;
2- [2-乙氧基 -5- (4-乙氧羰基哌嗪 -1-磺酰)苯基] -5-甲基- 7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能的 其它盐酸盐;
2- [2-乙氧基 -5— (4- (2 -羟乙基)哌嗪 -1—磺酰)苯基] -5 -甲基— 7-正丙 基- 3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能 的其它盐酸盐;
2- [2-乙氧基 -5- (吡咯烷基- 1-磺酰)苯基] -5-甲基- 7-正丙基 -3, 7- 二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶- 4-酮, 其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能的其它
2- {2-乙氧基 -5- [3- (2-氧-吡咯烷基 -1)正丙胺 -N-磺酰]苯基 } -5-甲 基- 7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶- 4-酮, 其单盐酸盐, 二盐 酸盐及可能的其它盐酸盐;
2- {2-乙氧基 -5- [2- (吡咯烷基 -1)乙胺- N-磺酰]苯基 } -5-甲基 -7 -正 丙基- 3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可 能的其它盐酸盐;
2- [2-乙氧基 -5- (吗啉代 -4-磺酰)苯基] -5-甲基 -7-正丙基 -3, 7 -二 氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮, 其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能的其它盐 酸盐;
2- [2-乙氧基 -5- (3- (吗啉代 -4)正丙胺 -N-磺酰)苯基] -5-甲基 -7-正 丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可 能的其它盐酸盐;
2- [2-乙氧基 -5- (2- (吗啉代- 4)乙胺 -N-磺酰)苯基] -5 -甲基 -7-正丙 基- 3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能 的其它盐酸盐;
2- [2-乙氧基 -5- (2, 6-二甲基吗啉代 -N-磺酰)苯基] -5-甲基 -7—正丙 基- 3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能 的其它盐酸盐;
2- [2-乙氧基 -5- (1-苄基哌啶 -4 -氨基磺酰)苯基] - 5 -甲基 -7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能的 其它盐酸盐;
2- [2-乙氧基 -5- (2- (哌啶 -1-基)乙胺 -1-磺酰)苯基] -5-甲基 -7 -正 丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可 能的其它盐酸盐;
2- [2-乙氧基 -5- (4-苄基哌嗪- 1-磺酰)苯基] -5-甲基 -7-正丙基 - 3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能的 其它盐酸盐;
2- [2-乙氧基- 5- (4-苯基哌嗪- 1-磺酰)苯基] -5-甲基- 7-正丙基 - 3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能的 其它盐酸盐;
2- [2-乙氧基 -5 (哌嗪 -1-磺酰)苯基] -5-甲基- 7-正丙基 -3, 7-二氢吡 咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能的其它盐酸盐; 2- [2-乙氧基 -5- (4-苯并 [1, 3]二 茂 -5-基甲基哌嗪- 1-磺酰)苯 基] - 5-甲基 -7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮, 其单盐酸 盐, 二盐酸盐及可能的其它盐酸盐;
2- {2-乙氧基 -5- [4- (3 -苯基正丙烷 -卜基)哌啶- 1-磺酰]苯基] -5-甲 基 -7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮, 其单盐酸盐, 二盐 酸盐及可能的其它盐酸盐;
2- [2-乙氧基 -5- (正丙胺 -1-磺酰)苯基] -5-甲基- 7-正丙基 -3, 7-二 氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶 -4-酮, 其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能的其它盐 2- [2-乙氧基 -5- (N, N-双(2 -羟基乙基)氨基磺酰)苯基] - 5-甲基- 7- 正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及 可能的其它盐酸盐;
2- {2-乙氧基 -5- [N- (2-羟基乙基) - N-甲基]氨基磺酰}苯基 } -5-曱基 -7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4-酮, 其单盐酸盐, 二盐酸 盐及可能的其它盐酸盐;
2- {2-乙氧基 -5- [N- (2 -羟基乙基) -N-乙基]氨基磺酰}苯基 } - 5 -甲基 -7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶- 4-酮, 其单盐酸盐, 二盐酸 盐及可能的其它盐酸盐;
2- {2-乙氧基 -5- [N- (2-羟基乙基) -N-正丁基〗氨基磺酰}苯基 } -5-甲 基 -7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4-酮, 其单盐酸盐, 二盐 酸盐及可能的其它盐酸盐;
2- {2-乙氧基 -5- (对乙氧羰基苯胺) -N-磺酰 }苯基 } -5-甲基- 7-正丙 基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4 -酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能 的其它盐酸盐;
2- {2-乙氧基 -5- (邻苯曱酰基苯胺) - N-磺酰 }苯基 } -5-甲基- 7-正丙 基- 3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能 的其它盐酸盐;
2- {2-乙氧基 -5- (N2-乙酰肼基) - N1-磺酰 }苯基 } -5-甲基- 7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能的 其它盐酸盐;
2- {2-乙氧基 -5- (2-二甲基胺基乙胺) 磺酰 }苯基 } -5-甲基- 7 -正 丙基- 3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可 能的其它盐酸盐;
2- [2-乙氧基 -5- (4-乙基哌嗪- 1-磺酰)苯基] -5-乙基 -7-正丙基 -3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶 -4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能的 其它盐酸盐; 2- [2-乙氧基 -5- (4-乙基哌嗪 -1-磺酰)苯基] -5-吗啉代甲基 -7-正丙 基- 3, 7-二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶 -4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能 的其它盐酸盐;
2- [2—乙氧基 -5- (4-乙基哌嗪- 1一磺酰)苯基] -5- (嘧啶 -2)甲基 -7 -正 丙基- 3, 7-二氢吡咯 [2, 3-d]嘧啶- 4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可 能的其它盐酸盐;
2- [2-乙氧基- 5- (4-乙基哌嗪 -1-磺酰)苯基] -5-甲基- 7-烯丙基 - 3, 7-二氢吡咯 [2, 3- d]嘧啶- 4-酮,其单盐酸盐, 二盐酸盐及可能的 其它盐酸盐。
5. 制备通式 I化合物的方法,
使 IE化合物与 IF化合物:
其中 R1, R2, R3, R4和 R5的定义同权利要求 1所述,
以有机碱为催化剂和酸中和剂, 在惰性溶剂中,于 -20°C至 80。C 下进行反应,生成 ID化合物:
ID
其中 R1, R2, R3, R4和 R5的定义同前所述,
然后使 ID化合物在酸性水溶液中加热,得到 IA化合物:
其中 R1, R2, R3, R4和 R5的定义同上,
再使 IA化合物在酸、碱或中性条件下在合适的溶剂中加热回流 进行环合反应,得到通式 I化合物:
其中 R1, R2, R3, R4和 R5的定义同上; 或者,使相应的 ID化合物在以下条件下进行环合反应,直接得到 通式 I化合物,
a)在五氧化二磷、 水与叔胺的混合物中加热至 100- 300°C, 或 b)在碱性过氧化氢水溶液中于室温反应或加热进行, 或
c)在酸性含水或无水的条件下于室温反应或进行加热; 或者, 作为通式 I特例的其中 R5为 S02NRUR12的通式 I化合物可 通过使 R5为 H的 IE化合物 IF化合物反应,得到 IC化合物:
IC
其中 R1, R2, R3和 R4的定义同上,
然后使 IC化合物与氯磺酸单独或在二氯甲烷、 氯仿和其它惰性 或极性非质子溶剂中进行反应,得到 IB化合物:
其中 R1, R2, R3和 R4的定义同上,
再使化合物 IB与适当的胺在二氯甲烷、 氯仿、 叔胺或其它惰性 或极性非质子溶剂中,于 -78°C到 100°C的温度下进行酰化反应,得到 其中 R5为 S02NRuR12的通式 I化合物,其中 R11和 R12的定义同权利要求 1; 或者,使 IG化合物:
其中 R R2, R4和 R5的定义同权利要求 1,
与 IH化合物在碱催化下在极性非质子溶剂中进行反应,生成通 式 I化合物,
R3-X 1H
其中 X为 Cl,Br或 I, R3的定义同权利要求 1 ,
任选地, 使通式 I化合物与药学上可接受的酸反应, 将其转变 为其相应的盐。
6. 含有权利要求 1-7任一项所述化合物作为活性成分和药学上 可接受的赋形剂的药物组合物。
7. 含有权利要求 1-7任一项所述化合物作为活性成分和兽药上 可接受的赋形剂的兽用药物组合物。
8. 权利要求 1-7任一项所述的化合物用于制备治疗或预防与磷 脂酶与功能相关疾病的药物的用途。
9. 权利要求 11的用途,其中的疾病为:男性性功能(勃起)障碍、 女性性功能障碍, 早产, 痛经, 良性前列腺增生, 膀胱阻塞, 失禁, 规则或不规则心绞痛, 高血压, 肺高压, 充血性心衰, 动脉硬化, 中风, 外周循环系统疾病, 血管开放性降低, 慢性哮喘, 过敏性哮 喘, 支气管炎, 过敏性鼻炎, 青光眼, 胃肠运动紊乱, 惊厥前兆, 川崎综合征, 硝酸酯耐受, 多发性硬化, 糖尿病外周神经综合症, 阿尔茨海默症, 急性呼吸系统衰竭, 牛皮癣, 皮肤坏疽, 癌细胞转 移, 脱发, 胡桃夹食管, 肛裂和缺氧性血管收缩。
10. 制备通式 I化合物的中间体 IA-IG:
IG
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