DE602004012146T2

DE602004012146T2 - Pyrazolopyrimidine

Info

Publication number: DE602004012146T2
Application number: DE602004012146T
Authority: DE
Inventors: Andrew Sandwich BELL; David Sandwich BROWN; David Sandwich BULL; David Sandwich FOX; Ian Sandwich MARSH; Andrew Sandwich MORRELL; Michael Sandwich PALMER; Carol Sandwich WINSLOW
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 2003-11-24
Filing date: 2004-11-19
Publication date: 2009-03-19
Anticipated expiration: 2024-11-20
Also published as: ES2300849T3; EP1689752A1; CA2545196A1; DE602004012146D1; GB0327323D0; EP1689752B1; JP2007512317A; BRPI0416678A; US20070105877A1; ATE387449T1; WO2005049617A1; MXPA06005824A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Reihe neuer 5,7-Diaminopyrazolo[4,3-d]pyrimidine, die Inhibitoren der cyclischen Guanylatmonophosphat(cGMP)-spezifischen Phosphodiesterase-Typ 5 sind (im Folgenden als PDE-5-Inhibitoren bezeichnet), die in der Behandlung von Hypertonie und anderen Störungen einsetzbar sind, auf Verfahren zu ihrer Herstellung, auf Zwischenprodukte, die in ihrer Herstellung verwendet werden, auf Zusammensetzungen, die sie enthalten, und auf die Verwendung dieser Verbindungen und Zusammensetzungen.
i) Hypertonie bzw. Bluthochdruck
Blutdruck (blond pressure (BP)) wird durch eine Reihe hämodynamischer Parameter, die entweder isoliert oder in Kombination genommen werden, definiert. Systolischer Blutdruck (SBP) ist der Spitzenarteriendruck, der erzielt wird, wenn das Herz sich zusammenzieht. Diastolischer Blutdruck ist der minimale Arteriendruck, der erzielt wird, wenn das Herz sich entspannt. Die Differenz zwischen dem SBP und dem DBP wird als der Pulsdruck (pulse pressure = PP) definiert.
Hypertonie oder erhöhter BP wurde als ein SBP von wenigstens 140 mmHg und/oder ein DBP von wenigstens 90 mmHg definiert. Durch diese Definition ist die Verbreitung von Hypertonie in den entwickelten Ländern etwa 20% der erwachsenen Bevölkerung, steigt auf etwa 60–70% bei denen mit einem Alter von 60 oder mehr, obgleich eine signifikante Fraktion dieser Personen mit Hypertonie einen normalen BP haben, wenn dieser bei nicht-klinischem Hintergrund gemessen wird. Etwa 60% dieser älteren Bevölkerung mit Hypertonie haben isolierte systolische Hypertonie (ISH), d. h., sie haben einen erhöhten SBP und einen normalen DBP. Hypertonie ist mit einem erhöhten Risiko für Schlaganfall, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, Herzversagen, periphere Gefäßerkrankung und Nierenbeeinträchtigung verbunden (Fagard, RH; Am. J. Geriatric Cardiology 11(1), 23–28, 2002; Brown, MJ und Haycock, S.; Drugs 59 (Suppl. 2), 1–12, 2000).
Die Pathophysiologie von Hypertonie ist Gegenstand anhaltender Diskussionen. Während allgemeine Übereinstimmung darüber herrscht, dass Hypertonie das Resultat eines Ungleichgewichts zwischen Herz-Output und Widerstand des peripheren Gefäßsystems ist und dass Personen mit Hypertonie einen abnormalen Herz-Output und einen erhöhten peripheren Widerstand haben, gibt es Ungewissheit darüber, welcher Parameter sich zuerst ändert (Beevers, G. et al.; BMJ 322, 912–916, 2001).
Trotz der großen Anzahl von Wirkstoffen bzw. Arzneimitteln, die in verschiedenen pharmakologischen Kategorien verfügbar sind, einschließlich Diuretika, alpha-adrenerger Antagonisten, beta-adrenerger Antagonisten, Calciumkanalblockern, Inhibitoren des Angiotensinumwandelnden Enzyms (ACE) und Antagonisten des Angiotensin-Rezeptors, ist der Bedarf für eine wirksame Behandlung von Hypertonie noch nicht befriedigt.
ii) PDE5-Inhibitoren
Vaskuläre Endothelzellen sekretieren Stickoxid (NO). Dieses wirkt auf die vaskulären glatten Muskelzellen und führt zur Aktivierung von Guanylatcyclase und zur Akkumulierung von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP). Die Akkumulierung von cGMP bewirkt, dass sich die Muskeln entspannen und die Blutgefäße weiten. Diese Erweiterung reduziert den Gefäßwiderstand und führt so zu einer Senkung des Blutdrucks.
Das cGMP wird durch Hydrolyse zu Guanosin-5-monophosphat (GMP) durch eine cGMP-spezifische Phosphodiesterase inaktiviert. Eine wichtige Phosphodiesterase wurde als Phosphodiesterase-Typ 5 (PDE5) identifiziert. Inhibitoren von PDE5 verringern die Hydrolyserate von cGMP und verstärken so die Wirkungen von Stickoxid.
Inhibitoren von PDE5 wurden in verschiedenen chemischen Klassen beschrieben, einschließlich: Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one (z. B. veröffentlichte internationale Patentanmeldungen WO 93/06104 , WO 98/49166 , WO 99/54333 , WO 00/24745 , WO 01/27112 und WO 01/27113 ); Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one (z. B. veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 93/07149 ); Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine (z. B. veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 01/18004 ); Chinazolin-4-one (z. B. veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 93/12095 ); Pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-one (z. B. veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 94/05661 ); Purin-6-one (z. B. veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 94/00453 ); Hexahydropyrazino[2',1':6,2]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dione (z. B. veröffentlichte internationale Anmeldung WO 95/19978 ) und Imidazo[5,1-f][1,2,4]triazinone (z. B. veröffentlichte internationale Anmeldung WO 99/24433 ).
Obgleich PDE5-Inhibitoren als Mittel für die Behandlung von verwandten Zuständen, z. B. Angina, vorgeschlagen wurden, wurden sie nicht als Mittel für die Behandlung von Hypertonie freigegeben. PDE5-Inhibitoren sind für die Behandlung von männlicher erektiler Dysfunktion bekannt, z. B. Sildenafil, Tadalafil und Verdenafil. Es bleibt ein Bedarf für neue PDE5-Inhibitoren, insbesondere mit verbesserten pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften. Die hierin bereitgestellten Verbindungen sind wirksame Inhibitoren von PDE5, die in vitro eine verbesserte Selektivität und/oder in vivo eine verlängerte Halbwertszeit haben.
WO 02/00660 und WO 01/18004 offenbaren Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine mit einer PDE-5-inhibierenden Wirkung, die zur Behandlung von Störungen des kardiovaskulären Systems verwendet werden können.
Gemäß einem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I)
worin R¹ eine cyclische Gruppe, ausgewählt aus R^A, R^B, R^C und R^D, von denen jede gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁷-Gruppe(n) substituiert ist, ist;
R² Wasserstoff oder C₁-C₂-Alkyl ist;
R³ und R⁴ jeweils unabhängig C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₂-C₃-Alkinyl oder C₃-C₁₀-Cycloalkyl, von denen jedes gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder mehreren R⁸-Gruppe(n), oder R^E, das gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder mehreren R⁹-Gruppe(n), oder Wasserstoff sind;
oder -NR³R⁴ R^F bildet, das gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder mehreren R¹⁰-Gruppe(n);
R⁵ -Y-CONR¹⁵R¹⁶ ist;
R⁶, das an N¹ oder N² gebunden sein kann, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Halogenalkyl, C₂-C₆-Alkenyl oder C₂-C₆-Alkinyl ist, von denen jedes gegebenenfalls substituiert ist mit C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Halogenalkoxy oder einer cyclischen Gruppe, ausgewählt aus R^J, R^K, R^L und R^M, oder R⁶ R^N, C₃-C₇-Cycloalkyl oder C₃-C₇-Halogencycloalkyl ist, von denen jedes gegebenenfalls mit C₁-C₆-Alkoxy oder C₁-C₆-Halogenalkoxy substituiert ist, oder R⁶ Wasserstoff ist;
R⁷ Halogen, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Halogenalkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, C₃-C₁₀-Halogencycloalkyl, Phenyl, OR¹², OC(O)R¹², NO₂, NR¹²R¹³, NR¹²C(O)R¹³, NR¹²CO₂R¹⁴, C(O)R¹², CO₂R¹², CONR¹²R¹³ oder CN ist;
R⁸ Halogen, Phenyl, C₁-C₆-Alkoxyphenyl, OR¹², OC(O)R¹², NO₂, NR¹²R¹³, NR¹²C(O)R¹³, NR¹²CO₂R¹⁴, C(O)R¹², CO₂R¹², CONR¹²R¹³, CN, R^G oder R^H ist, wobei die letzten zwei von diesen gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁹-Gruppe(n) substituiert sind;
R⁹ C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Halogenalkyl oder CO₂R¹² ist;
R¹⁰ Halogen, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, C₃-C₁₀-Halogencycloalkyl, Phenyl, OR¹², OC(O)R¹², NO₂, NR¹²R¹³, NR¹²C(O)R¹³, NR¹²CO₂R¹⁴, C(O)R¹², CO₂R¹³, CONR¹²R¹³, CN, Oxo, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Halogenalkyl ist, wobei die letzten zwei von diesen gegebenenfalls mit R¹¹ substituiert sind;
R¹¹ Phenyl, NR¹²R¹³ oder NR¹²CO₂R¹⁴ ist;
R¹² und R¹³ jeweils unabhängig Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Halogenalkyl sind;
R¹⁴ C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Halogenalkyl ist;
R¹⁵ und R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff,
C₁-C₆-Halogenalkyl,
C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit
R¹⁷,
-NR¹⁸R¹⁹,
-CO₂R²⁰,
-CONR²¹R²²,
R²³ oder
Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit
Halogen,
C₁-C₆-Alkyl oder
R¹⁷,
C₃-C₇-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit
C₁-C₆-Alkyl,
R¹⁷ oder
-NR¹⁸R¹⁹, und
R²³;
oder NR¹⁵R¹⁶ einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bildet, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatom(e), ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann und der gegebenenfalls außerdem substituiert sein kann mit R¹⁷, C₁-C₆-Halogenalkyl, -CO₂R²⁰, -CONR²¹R²², Oxo oder C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹⁷;
R¹⁷ Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆(Halogenalkyl)oxy oder C₃-C₇-Cycloalkyloxy ist;
R¹⁸ und R¹⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl;
oder -NR¹⁸R¹⁹ einen Azetidin-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring bildet;
R²⁰ Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl ist;
R²¹ und R²² jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Halogenalkyl und C₃-C₇-Cycloalkyl;
oder -NR²¹R²² einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bildet, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatom(e), ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann;
R²³ ein gesättigter 3- bis 8-gliedriger Ring ist, der wenigstens ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfasst, wobei der Ring gegebenenfalls mit einer oder mehreren C₁-C₆-Alkylgruppe(n) substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass die Gruppe R²³ durch eine kovalente Bindung an ein Kohlenstoffatom des Rings an das Stammmolekül gebunden ist;
R^A und R^J jeweils unabhängig eine C₃-C₁₀-Cycloalkyl- oder C₃-C₁₀-Cycloalkenylgruppe sind, von denen jede monocyclisch oder, wenn es eine geeignete Anzahl von Ringatomen gibt, polycyclisch sein kann und die kondensiert sein kann an entweder

(a) einen monocyclischen aromatischen Ring, ausgewählt aus einem Benzolring und einem 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält, oder
(b) einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heteroalicyclischen Ring, der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält;

^B

^K

(a) einen C₅-C₇-Cycloalkyl- oder C₅-C₇-Cycloalkenylring,
(b) einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heteroalicyclischen Ring, der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält, oder
(c) einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält;

^C

^L

^N

₅

₇

₅

₇

^D

^M

(a) einen zweiten 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält;
(b) einen C₅-C₇-Cycloalkyl- oder C₅-C₇-Cycloalkenylring;
(c) einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heteroalicyclischen Ring, der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält; oder
(d) einen Benzolring;

^E

^F

^G

^H

₁

₈

₃

₇

Alkylenyl, wie der Ausdruck hierin verwendet wird, bezeichnet eine Alkyl-m,n-diyl-Einheit, worin m und n gleich oder unterschiedlich sind, z. B. Methylen (-CH₂-), Ethylen (-CH₂CH₂-) und Propan-1,2-diyl (-CH(CH₃)CH₂-).
Der Ausdruck Cycloalkylenyl, wie er hierin verwendet wird, bezeichnet eine Cycloalkyl-m,n-diyl-Einheit, worin m und n gleich oder unterschiedlich sind, z. B. Cyclopropan-1,1-diyl und Cyclohexan-1,4-diyl.
Wenn nichts anderes angegeben ist, kann eine Alkyl- oder Alkoxygruppe geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 6, und insbesondere 1 bis 4, Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für Alkyl umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl und Hexyl. Beispiele für Alkoxy umfassen Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und n-Butoxy.
Wenn nichts anderes angegeben ist, kann eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe geradkettig oder verzweigt sein und 2 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 6, und insbesondere 2 bis 4, Kohlenstoffatome enthalten und kann bis zu 3 Doppel- oder Dreifachbindungen, die konjugiert sein können, enthalten. Beispiele für Alkenyl und Alkinyl umfassen Vinyl, Allyl, Butadienyl und Propagyl.
Wenn nichts anderes angegeben ist, kann eine Cycloalkyl- oder Cycloalkoxygruppe 3 bis 10 Ringatome enthalten, kann monocyclisch sein oder, wenn es eine geeignete Anzahl von Ringatomen gibt, polycyclisch sein. Beispiele für Cycloalkylgruppen sind Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Adamantyl.
Wenn nichts anderes angegeben ist, kann eine Cycloalkenylgruppe 3 bis 10 Ringatome enthalten, kann entweder monocyclisch oder, wenn es eine geeignete Anzahl von Ringatomen gibt, polycyclisch sein und kann bis zu 3 Doppelbindungen enthalten. Beispiele für Cycloalkenylgruppen sind Cyclopentenyl und Cyclohexenyl.
Aryl beinhaltet Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl und Phenanthrenyl.
Wenn nichts anderes angegeben ist, enthält eine Heteroalicyclylgruppe 3 bis 10 Ringatome, von denen bis zu 4 Heteroatome, z. B. Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, sein können, und kann gesättigt oder partiell ungesättigt sein. Beispiele für Heteroalicyclylgruppen sind Oxiranyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Thiolanyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Sulfolanyl, Dioxolanyl, Dihydropyranyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Dioxanyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Azepinyl, Oxazepinyl, Thiazepinyl, Thiazolinyl und Diazepanyl.
Wenn nichts anderes angegeben ist, enthält eine Heteroarylgruppe 3 bis 10 Ringatome, von denen bis zu 4 Heteroatome, z. B. Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, sein können. Beispiele für Heteroarylgruppen sind Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Tetrazolyl, Triazinyl. Außerdem umfasst der Ausdruck Heteroaryl kondensierte Heteroarylgruppen, z. B. Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Imidazopyridinyl, Benzoxazinyl, Benzothiazinyl, Oxazolopyridinyl, Benzofuranyl, Chinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Benzothiazolyl, Phthalimido, Benzofuranyl, Benzodiazepinyl, Indolyl und Isoindolyl.
Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Halogenalkyl umfasst Monohalogenalkyl, Polyhalogenalkyl und Perhalogenalkyl, z. B. 2-Bromethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Chlordifluormethyl und Trichlormethyl. Halogenalkoxy umfasst Monohalogenalkoxy, Polyhalogenalkoxy und Perhalogenalkoxy, z. B. 2-Bromethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Chlordifluormethoxy und Trichlormethoxy. Halogencycloalkyl umfasst Monohalogencycloalkyl, Polyhalogencycloalkyl und Perhalogencycloalkyl.
Wenn nichts anderes angegeben ist, bedeutet der Ausdruck substituiert substituiert mit einer definierten Gruppe oder mehreren definierten Gruppen. In dem Fall, in dem Gruppen aus einer Reihe alternativer Gruppen ausgewählt werden können, können die ausgewählten Gruppen gleich oder unterschiedlich sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R¹ R^A, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁷-Gruppen substituiert sein kann; und
R^A ist eine C₃-C₁₀-Cycloalkylgruppe, die entweder monocyclisch oder, wenn es eine geeignete Anzahl von Ringatomen gibt, polycyclisch sein kann, die kondensiert sein kann, entweder an

(a) einen monocyclischen aromatischen Ring, ausgewählt aus einem Benzolring und einem 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält, oder
(b) einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heteroalicyclischen Ring, der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält.

Vorzugsweise ist R^A eine monocyclische C₃-C₈-Cycloalkylgruppe.
Bevorzugter ist R^A eine monocyclische C₅-C₇-Cycloalkylgruppe.
Am bevorzugtesten ist R^A Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform steht R¹ für R^B, das gegebenenfalls mit einer R⁷-Gruppe oder mehreren R⁷-Gruppen substituiert ist.
Vorzugsweise ist R^B Phenyl.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform steht R¹ für R^C, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁷-Gruppen substituiert ist.
Vorzugweise ist R^C ein monocyclisches gesättigtes oder partiell ungesättigtes Ringsystem, das zwischen 3 und 8 Ringatome enthält, von denen wenigstens eines ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ist.
Bevorzugter ist R^C ein monocyclisches, gesättigtes oder partiell ungesättigtes Ringsystem, das zwischen 5 und 7 Ringatome enthält, von denen wenigstens eines ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ist.
Am bevorzugtesten ist R^C ein monocyclisches gesättigtes Ringsystem, das zwischen 5 und 7 Ringatome enthält, von denen wenigstens eines ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ist.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform steht R¹ für R^D, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁷-Gruppen substituiert ist.
Vorzugsweise ist R^D ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring, der bis zu drei Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält.
Bevorzugter ist R^D ein 5-gliedriger heteroaromatischer Ring, der ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff und Schwefel, und gegebenenfalls bis zu zwei weitere Stick stoffatome im Ring enthält, oder ein 6-gliedriger heteroaromatischer Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält.
Bevorzugter ist R^D Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl.
Am bevorzugtesten ist R^D Pyrazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl.
Vorzugsweise ist R² Halogen, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Halogenalkyl, OR¹² oder CONR¹²R¹³.
Bevorzugter ist R² Halogen, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Hydroxy oder CONH(C₁-C₃-Alkyl).
Am bevorzugtesten ist R⁷ Fluor, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy, Propoxy oder CONHMe.
Vorzugsweise ist R² Wasserstoff oder Methyl.
Bevorzugter ist R² Wasserstoff.
Vorzugsweise ist R³ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁸-Gruppen substituiert ist, oder R^E, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁹-Gruppen substituiert ist, und wobei R^E ein monocyclisches oder, wenn es eine geeignete Anzahl von Ringatomen gibt, polycyclisches gesättigtes Ringsystem, das zwischen 3 und 7 Ringatome enthält, von denen wenigstens eines ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ist.
Bevorzugter ist R³ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁸-Gruppen substituiert ist, oder R^E, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁹-Gruppen substituiert ist, und wobei R^E ein monocyclisches gesättigtes Ringsystem ist, das zwischen 3 und 7 Ringatome enthält, von denen wenigstens eines ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R³ R^E, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁹-Gruppen substituiert ist, und wobei R^E ein monocyclisches gesättigtes Ringsystem ist, das zwischen 3 und 7 Ringatome, die ein Stickstoffatom enthalten, enthält.
Bevorzugter ist R^E Azetidinyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R³ C₁-C₄-Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁸-Gruppen substituiert ist, und wobei R⁸ Halogen, Phenyl, C₁-C₆-Alkoxyphenyl, OR¹², NR¹²R¹³, NR¹²CO₂R¹⁴, CO₂R¹², CONR¹²R¹³, R^G oder R^H ist, von denen die letzten zwei gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁹-Gruppen substituiert sind.
Bevorzugter ist R⁸ Hydroxy, Methoxy, Methoxyphenyl, NH₂, NHMe, NMe₂, NHCO₂ ^tBu, NMeCO₂ ^tBu, CO₂H, CONHMe, R^G oder R^H, von denen die letzten zwei gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁹-Gruppen substituiert sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R⁸ R^G, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁹-Gruppen substituiert ist, und wobei R^G ein monocyclisches gesättigtes Ringsystem ist, das zwischen 3 und 7 Ringatome enthält, von denen wenigstens eines ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ist.
Bevorzugter ist R^G ein monocyclisches gesättigtes Ringsystem, das zwischen 3 und 7 Ringatome enthält, die ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthalten.
Am bevorzugtesten ist R^G Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Morpholinyl.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R⁸ R^H, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁹-Gruppen substituiert ist, und wobei R^H ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der bis zu zwei Stickstoffatome enthält.
Bevorzugter ist R^H Pyrazolyl.
Vorzugsweise ist R⁹ Methyl oder CO₂ ^tBu.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist R³ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁸-Gruppen substituiert ist, oder R³ ist Azetidinyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl, von denen jedes gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁹-Gruppen substituiert ist, wobei R⁸ Hydroxy, Methoxy, Methoxyphenyl, NH₂, NHMe, NMe₂, NHCO₂ ^tBu, NMeCO₂ ^tBu, CO₂H, CONHMe, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Pyrazolyl ist, von denen die letzten vier gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁹-Gruppen substituiert sind, und wobei R⁹ Methyl oder CO₂ ^tBu ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist R⁴ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Halogenalkyl, C₂-C₆-Alkenyl oder C₂-C₆-Alkinyl.
Bevorzugter ist R⁴ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Halogenalkyl.
Am bevorzugtesten ist R⁴ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform bildet -NR³R⁴ R^F, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R¹⁰-Gruppen substituiert ist, und wobei R^F ein monocyclisches oder, wenn es eine geeignete Anzahl von Ringatomen gibt, polycyclisches gesättigtes Ringsystem ist, das zwischen 3 und 10 Ringatome enthält, die wenigstens ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein anderes Atom, ausgewählt aus Sauerstoff und Schwefel, enthalten.
Bevorzugter ist R^F ein monocyclisches oder, wenn es eine geeignete Anzahl von Ringatomen gibt, polycyclisches gesättigtes Ringsystem, das zwischen 3 und 10 Ringatome, die wenigstens ein oder zwei Stickstoffatome und gegebenenfalls ein anderes Atom, ausgewählt aus Sauerstoff und Schwefel, enthalten, enthält.
Am bevorzugtesten ist R^F ausgewählt aus Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl, Homopiperazinyl, 2,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-2-yl, 3,8-Diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl, 3,8-Diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl, 1,4-Diazabicyclo[4.3.0]non-4-yl und 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl.
Vorzugsweise ist R¹⁰ Halogen, OR¹², NR¹²R¹³, NR¹²CO₂R¹⁴, CO₂R¹³, Oxo, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Halogenalkyl, wobei die letzten zwei von diesen gegebenenfalls mit R¹¹ substituiert sind.
Bevorzugter ist R¹⁰ Halogen, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Hydroxy, Methoxy, NH₂, NHMe, NMe₂, NHCO₂ ^tBu, CO₂H, CO₂Bu, Oxo, Benzyl, -CH₂NH₂, -CH₂NHMe, CH₂NMe, CH₂NMe₂ oder -CH₂NMeCO₂ ^tBu.
Vorzugsweise ist R⁵ -CONR¹⁵R¹⁶, d. h., eine Gruppe -Y-CONR¹⁵R¹⁶, worin Y eine kovalente Bindung ist. R¹⁵ und R¹⁶ sind jeweils unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹⁷, -NR¹⁸R¹⁹, -CO₂R²⁰, -CONR²¹R²², R²³ oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C₁-C₆-Alkyl oder R¹⁷, C₃-C₇-Cycloalkyl und R²³, oder NR¹⁵R¹⁶ bildet einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff und Sauerstoff, enthalten kann, und der gegebenenfalls weiter mit R¹⁷, -CO₂R²⁰, -CONR²¹R²² oder C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹⁷, substituiert sein kann. Bevorzugter sind R¹⁵ und R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹⁷ oder NR¹⁸R¹⁹.
Vorzugsweise ist R¹⁷ Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy oder C₃-C₇-Cycloalkyloxy;
vorzugsweise sind R²¹ und R²² jeweils unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl und C₃-C₇-Cycloalkyl, oder -NR²¹R²² bildet einen 5- bis 8-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff und Sauerstoff, umfassen kann.
Vorzugsweise ist R²³ ein gesättigter 5- bis 7-gliedriger Ring, der wenigstens ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff und Sauerstoff, umfasst, wobei der Ring gegebenenfalls mit einer oder mehreren C₁-C₆-Alkylgruppen substituiert sein kann.
Vorzugsweise ist R⁶ an N¹ positioniert, wodurch die Verbindung der Formel (I^A) erhalten wird:
In einer alternativen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann R⁶ an N² positioniert sein, wodurch die Verbindung der Formel (I^B) erhalten wird:
Vorzugsweise ist R⁶ C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Halogenalkyl, von denen jedes gegebenenfalls substituiert ist mit C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Halogenalkoxy oder einer cyclischen Gruppe, ausgewählt aus R^J, R^L und R^M, oder R⁶ ist R^N oder Wasserstoff;
R^J ist eine monocyclische C₃-C₇-Cycloalkylgruppe;
R^L und R^N sind jeweils unabhängig ein monocyclisches, gesättigtes oder partiell ungesättigtes Ringsystem, das zwischen 4 und 7 Ringatome enthält, von welchen wenigstens eines ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ist; und
R^M ist ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring, der bis zu 3 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält.
Bevorzugter ist R⁶ C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Halogenalkyl, von denen jedes gegebenenfalls mit C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy oder einer cyclischen Gruppe, ausgewählt aus R^J, R^L und R^M, substituiert ist, oder R⁶ ist R^N oder Wasserstoff;
R^J ist Cyclopropyl oder Cyclobutyl;
R^L und R^N sind jeweils unabhängig ein monocyclisches gesättigtes Ringsystem, das entweder 5 oder 6 Ringatome enthält, von denen wenigstens eins ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ist; und
R^M ist ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring, der ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält.
Bevorzugter ist R⁶ C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Halogenalkyl, von denen jedes gegebenenfalls mit C₁-C₄-Alkoxy oder einer cyclischen Gruppe, ausgewählt aus R^J, R^L und R^M, substituiert ist, oder R⁶ ist R^N oder Wasserstoff;
R^J ist Cyclopropyl oder Cyclobutyl;
R^L und R^N sind jeweils unabhängig ein monocyclisches gesättigtes Ringsystem, das entweder 5 oder 6 Ringatome enthält, die ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthalten; und
R^M ist ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring, der ein Stickstoffatom enthält.
Bevorzugter ist R⁶ C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Halogenalkyl, von denen jedes gegebenenfalls mit C₁-C₄-Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl oder Pyridinyl substituiert ist, oder R⁶ ist Wasserstoff oder Tetrahydropyranyl.
Am bevorzugtesten ist R⁶ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, Methoxyethyl, Methoxypropyl, Ethoxyethyl, Ethoxypropyl, Propoxyethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Tetrahydrofuranylmethyl, Tetrahydropyranylmethyl, Tetrahydropyranyl oder Pyridinylmethyl.
Bevorzugte Ausführungsformen von Verbindungen der Formel (I) sind solche, die zwei oder mehr der vorgenannten Präferenzen einbauen.
Vorzugsweise ist R¹ eine cyclische Gruppe, ausgewählt aus R^A, R^B, R^C und R^D, wobei jede von diesen gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁷-Gruppen substituiert ist;
R² ist Wasserstoff oder C₁-C₂-Alkyl;
R³ ist Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁸-Gruppen substituiert ist, oder R^E, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁹-Gruppen substituiert ist;
R⁴ ist Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Halogenalkyl;
oder -NR³R⁴ bildet R^F, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R¹⁰-Gruppen substituiert ist;
R⁶ ist C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Halogenalkyl, von denen jedes gegebenenfalls mit C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy oder einer cyclischen Gruppe, ausgewählt aus R^J, R^L und R^M, substituiert ist, oder R⁶ ist R^N oder Wasserstoff;
R⁷ ist Halogen, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Halogenalkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, C₃-C₁₀-Halogencycloalkyl, Phenyl, OR¹², OC(O)R¹², NO₂, NR¹²R¹³, NR¹²C(O)R¹³, NR¹²CO₂R¹⁴, C(O)R¹², CO₂R¹², CONR¹²R¹³ oder CN;
R⁸ ist Halogen, Phenyl, C₁-C₆-Alkoxyphenyl, OR¹², OC(O)R¹², NO₂, NR¹²R¹³, NR¹²C(O)R¹³, NR¹²CO₂R¹⁴, C(O)R¹², CO₂R¹², CONR¹²R¹³, CN, R^G oder R^H, wobei die letzten zwei von diesen gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁹-Gruppen substituiert sind;
R⁹ ist C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Halogenalkyl oder CO₂R¹²;
R¹⁰ ist Halogen, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, C₃-C₁₀-Halogencycloalkyl, Phenyl, OR¹², OC(O)R¹², NO₂, NR¹²R¹³, NR¹²C(O)R¹³, NR¹²CO₂R¹⁴, C(O)R¹², CO₂R¹³, CONR¹²R¹³, CN, Oxo, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Halogenalkyl, wobei die letzten zwei von diesen gegebenenfalls mit R¹¹ substituiert sind;
R¹¹ ist Phenyl, NR¹²R¹³ oder NR¹²CO₂R¹⁴;
R¹² und R¹³ sind jeweils unabhängig Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Halogenalkyl;
R¹⁴ ist C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Halogenalkyl;
R^A ist eine monocyclische C₃-C₈-Cycloalkylgruppe;
R^B ist Phenyl;
R^C ist ein monocyclisches gesättigtes oder partiell ungesättigtes Ringsystem, das zwischen 3 und 8 Ringatome enthält, von denen wenigstens eins ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ist;
R^D ist ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring, der bis zu 3 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält;
R^E ist ein monocyclisches gesättigtes Ringsystem, das zwischen 3 und 7 Ringatome enthält, von denen wenigstens eines ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ist;
R^F und R^G sind jeweils unabhängig ein monocyclisches oder, wenn es eine geeignete Anzahl von Ringatomen gibt, polycyclisches gesättigtes Ringsystem, das zwischen 3 und 10 Ringatome enthält, von denen wenigstens eins ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ist;
R^H ist ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring, der bis zu 3 Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält;
R^J ist Cyclopropyl oder Cyclobutyl;
R^L und R^N sind jeweils unabhängig ein monocyclisches gesättigtes Ringsystem, das entweder 5 oder 6 Ringatome enthält, von denen wenigstens eins ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ist;
R^M ist ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring, der ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält; und
Y ist eine kovalente Bindung.
Bevorzugter ist R¹ eine cyclische Gruppe, ausgewählt aus R^A, R^B, R^C und R^D, von denen jede gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁷-Gruppen substituiert ist;
R² ist Wasserstoff oder C₁-C₂-Alkyl;
R³ ist Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁸-Gruppen substituiert ist, oder R^E, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁹-Gruppen substituiert ist;
R⁴ ist Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Halogenalkyl;
oder -NR³R⁴ bildet R^F, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R¹⁰-Gruppen substituiert ist;
R⁶ ist C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Halogenalkyl, von denen jedes gegebenenfalls mit C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy oder einer cyclischen Gruppe, ausgewählt aus R^J, R^L und R^M, substituiert ist oder R⁶ ist R^N oder Wasserstoff;
R⁷ ist Halogen, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Halogenalkyl, OR¹² oder CONR¹²R¹³;
R⁸ ist Halogen, Phenyl, C₁-C₆-Alkoxyphenyl, OR¹², NR¹²R¹³, NR¹²CO₂R¹⁴, CO₂R¹², CONR¹²R¹³, R^G oder R^H, von denen die letzten zwei gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁹-Gruppen substituiert sind;
R⁹ ist C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Halogenalkyl oder CO₂R¹²;
R¹⁰ ist Halogen, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, C₃-C₁₀-Halogencycloalkyl, Phenyl, OR¹², OC(O)R¹², NO₂, NR¹²R¹³, NR¹²C(O)R¹³, NR¹²CO₂R¹⁴, C(O)R¹², CO₂R¹³, CONR¹²R¹³, CN, Oxo, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Halogenalkyl, von denen die letzten zwei gegebenenfalls mit R¹¹ substituiert sind;
R¹¹ ist Phenyl, NR¹²R¹³ oder NR¹²CO₂R¹⁴;
R¹² und R¹³ sind jeweils unabhängig Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Halogenalkyl;
R¹⁴ ist C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Halogenalkyl;
R¹⁵ und R¹⁶ sind jeweils unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹⁷, -NR¹⁸R¹⁹, -CO₂R²⁰, -CONR²¹R²², R²³ oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C₁-C₆-Alkyl oder R¹⁷, C₃-C₇-Cycloalkyl und R²³, oder NR¹⁵R¹⁶ bildet einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff und Sauerstoff, enthalten kann, und der gegebenenfalls außerdem mit R¹⁷, -CO₂R²⁰, -CONR²¹R²² oder C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹⁷, substituiert sein kann;
R¹⁷ ist Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy oder C₃-C₇-Cycloalkyloxy;
R²¹ und R²² sind jeweils unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl und C₃-C₇-Cycloalkyl, oder -NR²¹R²² bildet einen 5- bis 8-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff und Sauerstoff, umfassen kann;
R²³ ist ein gesättigter 5- bis 7-gliedriger Ring, der wenigstens ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff und Sauerstoff, enthält, wobei der Ring gegebenenfalls mit einer oder mehreren C₁-C₆-Alkylgruppen substituiert sein kann;
R^A ist eine monocyclische C₅-C₇-Cycloalkylgruppe;
R^B ist Phenyl,
R^C ist ein monocyclisches gesättigtes Ringsystem, das zwischen 5 und 7 Ringatome enthält, von denen wenigstens eins ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ist;
R^D ist ein 5-gliedriger heteroaromatischer Ring, der ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und gegebenenfalls bis zu zwei weitere Stickstoffatome im Ring enthält, oder ein 6-gliedriger heteroaromatischer Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome enthält;
R^E ist ein monocyclisches gesättigtes Ringsystem, das zwischen 3 und 7 Ringatome enthält, welche ein Stickstoffatom enthalten;
R^F ist ein monocyclisches, oder, wenn es eine geeignete Anzahl von Ringatomen gibt, polycyclisches gesättigtes Ringsystem, das zwischen 3 und 10 Ringatome enthält, welche wenigstens ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein anderes Atom, ausgewählt aus Sauerstoff und Schwefel, enthalten;
R^G ist ein monocyclisches gesättigtes Ringsystem, das zwischen 3 und 7 Ringatome enthält, von denen wenigstens eins ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ist;
R^H ist ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring, der bis zu 2 Stickstoffatome enthält;
R^L und R^N sind jeweils unabhängig ein monocyclisches gesättigtes Ringsystem, das 5 oder 6 Ringatome enthält, von denen wenigstens eins ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ist;
R^M ist ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring, der ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält; und
Y ist eine kovalente Bindung.
Die am stärksten bevorzugten Verbindungen sind:
1-(2-Ethoxyethyl)-N-ethyl-5-(ethylamino)-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid,
5-(Dimethylamino)-1-(2-ethoxyethyl)-N-methyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid,
5-(Dimethylamino)-1-(2-ethoxyethyl)-N-(2-(methylamino)ethyl)-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid,
5-(Dimethylamino)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-1-(2-ethoxyethyl)-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid,
5-(Dimethylamino)-1-(2-ethoxyethyl)-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-N-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid,
5-(Dimethylamino)-1-(2-ethoxyethyl)-N-(2-methoxyethyl)-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid,
(2R)-2-{[5-(Dimethylamino)-1-(2-ethoxyethyl)-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carbonyl]amino}propionsäure;
3-{[5-(Dimethylamino)-1-(2-ethoxyethyl)-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carbonyl]amino}propionsäure,
1-(2-Ethoxyethyl)-N-methyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-5-(piperazin-1-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid,
1-(2-Ethoxyethyl)-N-methyl-5-((3R)-3-methylpiperazin-1-yl)-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid,
1-(2-Ethoxyethyl)-N-ethyl-5-((3R)-3-methylpiperazin-1-yl)-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid,
1-(2-Ethoxyethyl)-5-(ethylamino)-N-methyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid,
1-(2-Ethoxyethyl)-N-(2-methoxyethyl)-5-(methylamino)-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid,
5-(Dimethylamino)-1-(2-ethoxyethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid,
1-(2-Ethoxyethyl)-5-(ethylamino)-N-(2-methoxyethyl)-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid,
1-(2-Ethoxyethyl)-5-(N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino)-N-methyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid,
1-(2-Ethoxyethyl)-5-((2-methoxyethyl)amino)-N-methyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid,
7-(Cyclohexylamino)-1-(2-ethoxyethyl)-N-methyl-5-((3R)-3-methylpiperazin-1-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid und
1-(2-Ethoxyethyl)-N-methyl-5-[N-methyl-N-((3S)-1-methylpyrrolidin-3-yl)amino]-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid
und Tautomeren davon und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate der Verbindungen oder Tautomeren.
Pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel (I) umfassen die Säureadditions- und Basensalze davon.
Geeignete Säureadditionssalze werden aus Säuren gebildet, die nicht-toxische Salze bilden. Beispiele umfassen die Acetat-, Aspartat-, Benzoat-, Besylat-, Bicarbonat/Carbonat-, Bisulfat/Sulfat-, Borat-, Camsylat-, Citrat-, Edisylat-, Esylat-, Formiat-, Fumarat-, Gluzeptat-, Gluconat-, Glucuronat-, Hexafluorphosphat-, Hibenzat-, Hydrochlorid/Chlorid-, Hydrobromid/Bromid-, Hydroiodid/Iodid-, Isethionat-, Lactat-, Malat-, Maleat-, Malonat-, Mesylat-, Methylsulfat-, Naphthylat-, 2-Napsylat-, Nicotinat-, Nitrat-, Orotat-, Oxalat-, Palmitat-, Pamoat-, Phosphat/Hydrogenphosphat/Dihydrogenphosphat-, Saccharat-, Stearat-, Succinat-, Tartrat-, Tosylat- und Trifluoracetat-Salze.
Geeignete Basensalze werden aus Basen gebildet, die nicht-toxische Salze bilden. Beispiele umfassen die Aluminium-, Arginin-, Benzathin-, Calcium-, Cholin-, Diethylamin-, Diolamin-, Glycin-, Lysin-, Magnesium-, Meglumin-, Olamin-, Kalium-, Natrium-, Tromethamin- und Zinksalze.
Für eine Übersicht über geeignete Salze siehe "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" von Stahl und Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Deutschland, 2002).
Ein pharmazeutisch verträgliches Salz einer Verbindung der Formel (I) kann in einfacher Weise hergestellt werden, indem Lösungen der Verbindung der Formel (I) und der gewünschten Säure oder Base, wie zweckmäßig, vermischt werden. Das Salz kann aus der Lösung ausfallen und kann durch Filtration gesammelt werden oder kann durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden. Der Ionisierungsgrad in Salz kann von vollständig ionisiert bis fast nicht ionisiert variieren.
Die Verbindungen der Erfindung können sowohl in unsolvatisierten als auch in solvatisierten Formen existieren. Der Ausdruck "Solvat" wird hierin verwendet, um einen molekularen Komplex zu beschreiben, der die Verbindung der Erfindung und ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Lösungsmittelmoleküle, z. B. Ethanol, umfasst. Der Ausdruck "Hydrat" wird verwendet, wenn das Lösungsmittel Wasser ist.
Im Rahmen der Erfindung sind Komplexe, z. B. Clathrate, Wirkstoff-Wirt-Einschlusskomplexe, bei denen im Gegensatz zu den vorstehend erwähnten Solvaten der Wirkstoff und der Wirt in stöchiometrischen oder nicht-stöchiometrischen Mengen vorliegen, eingeschlossen. Eingeschlossen sind auch Komplexe des Wirkstoffs, die zwei oder mehr organische und/oder anorganische Komponenten enthalten, die in stöchiometrischen oder in nicht-stöchiometrischen Mengen sein können. Die resultierenden Komplexe können ionisiert, teilweise ionisiert oder nicht-ionisiert sein. Für eine Übersicht über solche Komplexe siehe J. Pharm. Sci., 64 (8), 1269–1288, von Haleblian (August 1975).
Hierin umfassen alle Bezugnahmen auf Verbindungen der Formel (I) Bezugnahmen auf Salze, Solvate und Komplexe derselben und auf Solvate und Komplexe von Salzen derselben.
Die Verbindungen der Erfindung umfassen Verbindungen der Formel (I), wie sie vorher definiert wurden, und Isomere davon (einschließlich optischer, geometrischer und tautomerer Isomere), wie sie nachfolgend definiert werden, und Isotopen-markierte Verbindungen der Formel (I).
Verbindungen der Formel (I), die ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, können als zwei oder mehr Stereoisomere existieren. Wenn eine Verbindung der Formel (I) eine Alkenyl- oder Alkenylengruppe enthält, sind geometrische cis/trans(oder Z/E)-Isomere möglich. Wenn die Verbindung z. B. eine Keto- oder Oxim-Gruppe oder eine aromatische Gruppierung enthält, kann tautomere Isomerie (Tautomerie) auftreten. Daraus folgt, dass eine einzelne Verbindung mehr als einen Isomerie-Typ aufweisen kann.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind alle Stereoisomeren, geometrischen Isomeren und tautomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) eingeschlossen, einschließlich Verbindungen, die mehr als einen Isomerie-Typ aufweisen, und Gemische aus einer oder mehreren davon. Eingeschlossen sind auch Säureadditions- oder Basensalze, wobei das Gegenion optisch aktiv ist, z. B. D-Lactat oder L-Lysin, oder racemisch ist, z. B. DL-Tartrat oder DL-Arginin.
cis/trans-Isomere können durch herkömmliche Techniken, die dem Fachmann gut bekannt sind, z. B. Chromatographie und fraktionierte Kristallisation, getrennt werden.
Herkömmliche Techniken für die Herstellung/Isolierung von einzelnen Enantiomeren umfassen chirale Synthese aus einem geeigneten optisch reinen Vorläufer oder Trennung des Racemats (oder des Racemats eines Salzes oder Derivats) unter Verwendung z. B. chiraler Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC).
Alternativ kann das Racemat (oder ein racemischer Vorläufer) mit einer geeigneten optisch aktiven Verbindung, z. B. einem Alkohol, oder in dem Fall, in dem die Verbindung der Formel (I) eine saure oder basische Gruppierung enthält, eine Säure oder Base, z. B. Weinsäure oder 1-Phenylethylamin, umgesetzt werden. Das resultierende diastereomere Gemisch kann durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation getrennt werden, und eines oder beide des Diastereomeren kann/können in das entsprechende reine Enantiomer/die entsprechenden reinen Enantiomeren durch Mittel, die einem Fachmann gut bekannt sind, umgewandelt werden.
Chirale Verbindungen der Erfindung (und chirale Vorläufer davon) können in enantiomer angereicherter Form unter Verwendung von Chromatographie, typischerweise HPLC, an einem asymmetrischen Harz mit einer mobilen Phase, die aus einem Kohlenwasserstoff, typischerweise Heptan oder Hexan, besteht, der 0 bis 50% Isopropanol, typischerweise 2 bis 20%, und 0 bis 5% eines Alkylamins, typischerweise 0,1% Diethylamin, enthält, erhalten werden. Eine Konzentrierung des Eluats liefert das angereicherte Gemisch.
Stereoisomere Konglomerate können durch herkömmliche Techniken, die dem Fachmann bekannt sind, getrennt werden – siehe z. B. "Stereochemistry of Organic Compounds" von E.L. Eliel (Wiley, New York, 1994).
Die vorliegende Erfindung umfasst alle pharmazeutisch verträglichen Isotopen-markierten Verbindungen der Formel (I), in denen ein Atom oder mehrere Atome durch Atome mit derselben Atomzahl, aber einer Atommasse oder Massenzahl, die sich von der Atommasse oder Massenzahl, die üblicherweise in der Natur gefunden wird, unterscheidet, ersetzt ist/sind.
Beispiele für Isotope, die zum Einschluss in die Verbindungen der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen Isotope von Wasserstoff, z. B. ²H und ³H, Kohlenstoff, z. B. ¹¹C, ¹³C und ¹⁴C, Chlor, z. B. ³⁶Cl, Fluor, z. B. ¹⁸F, Iod, z. B. ¹²³I und ¹²⁵I, Stickstoff, z. B. ¹³N und ¹⁵N, Sauerstoff, z. B. ¹⁵O, ¹⁷O und ¹⁸O, Phosphor, z. B. ³²P, und Schwefel, z. B. ³⁵S.
Bestimmte Isotopen-markierte Verbindungen der Formel (I), z. B. solche, die ein radioaktives Isotop einbauen, sind in Wirkstoff- und/oder Substrat-Gewebeverteilungsstudien nützlich. Die radioaktiven Isotope Tritium, d. h. ³H, und Kohlenstoff-14, d. h. ¹⁴C, sind im Hinblick auf die Einfachheit des Einbaus und der Lesemittel zur Detektion besonders zweckdienlich.
Eine Substitution mit schwereren Isotopen, z. B. Deuterium, d. h. ²H, kann bestimmte therapeutische Vorteile liefern, die aus einer größeren metabolischen Stabilität, z. B. erhöhter in vivo-Halbwertszeit, oder verringerten Dosierungsanforderungen resultieren und können daher unter bestimmten Umständen bevorzugt sein.
Eine Substitution mit Positron-imitierenden Isotopen, z. B. ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O und ¹³N, kann in Positron Emission Topography(PET)-Studien zur Untersuchung der Substrat-Rezeptor-Besetzung nützlich sein.
Isotopen-markierte Verbindungen der Formel (I) können im Allgemeinen durch herkömmliche Techniken, die dem Fachmann bekannt sind, oder durch Verfahren, die analog zu denen sind, die in den begleitenden Beispielen und Präparationen beschrieben sind, hergestellt werden, wobei geeignete Isotopen-markierte Reagentien anstelle des vorher verwendeten nicht-markierten Reagenses verwendet werden.
Pharmazeutisch verträgliche Solvate gemäß der Erfindung umfassen solche, in denen das Kristallisationslösungsmittel Isotopen-substituiert sein kann, z. B. D₂O, d₆-Aceton, d₆-DMSO.
Verbindungen der Erfindung, die zur pharmazeutischen Verwendung bestimmt sind, können als kristalline oder amorphe Produkte verabreicht werden. Sie können z. B. als feste Plaques, Pulver oder Filme durch Verfahren, wie z. B. Präzipiation, Kristallisation, Gefriertrocknung, Sprühtrocknung oder Verdampfungstrocknung, erhalten werden. Eine Mikrowellen- oder Radiofrequenz-Trocknung kann zu diesem Zweck eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) sind Inhibitoren von PDE5. Nach einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Tautomers, Salzes oder Solvats davon als pharmazeutisches Mittel, und insbesondere als therapeutisches Mittel, für eine Behandlung eines Zustandes, von dem bekannt ist, dass eine Inhibierung von PDE5 eine günstige Wirkung produzieren kann, oder von dem gezeigt werden kann, dass er eine günstige Wirkung produziert, bereit.
Der Ausdruck "Behandlung" umfasst eine palliative, heilende und prophylaktische Behandlung.
Zustände, die für eine Behandlung mit den Verbindungen der Erfindung geeignet sind, umfassen Hypertonie (einschließlich essentieller Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Sekundärhypertonie, isoliertem systolischem Hochdruck, Hypertonie, assoziiert mit Diabetes, Hypertonie, assoziiert mit Atherosklerose, und renovaskulärer Hypertonie), kongestiver Herzinsuffizienz, Angina (einschließlich stabiler, instabiler und varianter (Prinzmetal-)Angina), Schlaganfall, Koronararterienerkrankung, kongestiver Herzinsuffizienz, Zuständen reduzierter Blutgefäßdurchgängigkeit (z. B. nach perkutaner Koronarangioplastie), Erkrankung der peripheren Gefäße, Atherosklerose, Nitrat-induzierter Toleranz, Nitrattoleranz, Diabetes, verschlechterter Glucosetoleranz, Stoffwechselsyndrom, Adipositas, Sexualdysfunktion (einschließlich männlicher Erektionsstörung, Impotenz, Störung der weiblichen sexuellen Erregbarkeit, Klitorisdysfunktion, weibliche hypoaktive Störung des Verlangens nach Sex, weiblicher Sexschmerzstörung, weiblicher sexueller Orgasmus-Dysfunktion und sexueller Dysfunktion, bedingt durch Rückenmarksverletzung), Frühgeburt, Pre-Eklampsie, Dysmenorrhöe, polycystischem Ovarialsyndrom, benigner Prostatahyperplasie, Blasenobstruktion, Inkontinenz, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, respiratorischem Versagen, Bronchitis, chronischem Asthma, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Motilitätsstörungen des Darms (einschließlich Reizdarmsyndrom), Kawasaki-Syndrom, multipler Sklerose, Alzheimer-Erkrankung, Psoriasis, Hautnekrose, Narbenbildung, Fibrose, Schmerzen (insbesondere neuropathischer Schmerz), Krebs, Metastasen, Kahlköpfigkeit, Nussknacker-Ösophagus, Analfissur und Hämorrhoiden.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Tautomers, eines Salzes oder eines Solvats davon für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung eines solchen Zustandes bereit.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können einzeln oder in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln verwendet werden. Wenn sie in Kombination mit einem anderen therapeutischen Mittel verwendet werden, kann die Verabreichung der zwei Mittel gleichzeitig oder sequenziell sein. Eine gleichzeitige Verabreichung umfasst die Verabreichung einer einzelnen Dosierungsform, die beide Mittel umfasst, und die Verabreichung der zwei Mittel in getrennten Dosierungsformen im Wesentlichen zur gleichen Zeit. Eine sequenzielle Verabreichung umfasst die Verabreichung der zwei Mittel nach verschiedenen Plänen, vorausgesetzt, dass es eine Überlappung in den Zeiträumen, während denen die Behandlung bereitgestellt wird, gibt. Geeignete Mittel, mit denen die Verbindungen der Formel (I) co-verabreicht werden können, umfassen: Aspirin, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (z. B. Losartan, Candesartan, Telmisartan, Valsartan, Irbesartan und Eprosartan), Calciumkanalblocker (z. B. Amlodipin), bete-Blocker (d. h., beta-adrenerge Rezeptor-Antagonisten, z. B. Sotalol, Proporanolol, Timolol, Antenolol, Carvedilol und Metoprolol), CI1027-, CCR5-Rezeptor-Antagonisten, Imidazoline, sGCas (lösliche Guanylatcyclase-Aktivatoren), Antihypertensiva, Diuretika (z. B. Hydrochlorothiazid, Torsemid, Chlorothiazid, Chlorthalidon und Amilorid), alpha-adrenerge Antagonisten (z. B. Doxazosin), ACE(Angiotensin-umwandelndes Enzym)-Inhibitoren (z. B. Quinapril, Ena lapril, Ramipril und Lisinopril), Aldosteron-Rezeptor-Antagonisten (z. B. Eplerenon und Spironolacton), neutrale Endopeptidase-Inhibitoren, antidiabetische Mittel (z. B. Insulin, Sulfonylharnstoffe (z. B. Glyburid, Glipizid und Glimepirid), Glitazone (z. B. Rosiglitazon und Pioglitazon) und Metformin), Cholesterin-senkende Mittel (z. B. Atorvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Simvastatin, Clofibrat und Rosuvastatin), und alpha-2-delta-Liganden (z. B. Gabapentin, Pregabalin, [(1R,5R,6S)-6-(Aminomethyl)bicyclo[3.2.0]hept-6-yl]essigsäure, 3-(1-Aminomethylcyclohexylmethyl)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-on, C-[1-(1H-Tetrazol-5-ylmethyl)cycloheptyl]methylamin, (3S,4S)-(1-Aminomethyl-3,4-dimethylcyclopentyl)essigsäure, (1α,3α,5α)-(3-Aminomethylbicyclo[3.2.0]hept-3-yl)essigsäure, (3S,5R)-3-Aminomethyl-5-methyloctansäure, (3S,5R)-3-Amino-5-methylheptansäure, (3S,5R)-3-Amino-5-methylnonansäure und (3S,5R)-3-Amino-5-methyloctansäure).
Die Verbindungen der Formel (I) können allein oder in Kombination mit einer oder mehreren anderen Verbindungen der Erfindung oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffen (oder als beliebige Kombination davon) verabreicht werden. Im Allgemeinen werden sie als Formulierung in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Exzipiens oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Exzipientien verabreicht werden. Der Ausdruck "Exzipiens" wird hierin verwendet, um ein beliebiges anderes Ingrediens als die Verbindung(en) der Erfindung zu beschreiben. Die Wahl des Exzipiens wird zu einem großen Ausmaß von Faktoren, wie z. B. dem bestimmten Verabreichungsmodus, der Wirkung des Exzipiens auf Löslichkeit und Stabilität und die Natur der Dosierungsform, abhängen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die Abgabe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung geeignet sind, und Verfahren zu ihrer Herstellung werden dem Fachmann geläufig sein. Solche Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung können z. B. in "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19. Ausgabe (Mack Publishing Company, 1995) gefunden werden.
Die Verbindungen der Erfindung können oral verabreicht werden. Eine orale Verabreichung kann ein Schlucken involvieren, so dass die Verbindung in den Gastrointestinaltrakt eintritt, oder es kann eine bukkale oder sublinguale Verabreichung angewendet werden, bei der die Verbindung direkt vom Mund in den Blutstrom eintritt.
Formulierungen, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, umfassen feste Formulierungen, z. B. Tabletten, Kapseln, die Partikel, Flüssigkeiten oder Pulver enthalten, Lutschbonbons (einschließlich mit Flüssigkeit gefüllter), Kaugummis, multi- und nano-partikuläres Material, Gele, feste Lösung, Liposom, Filme (einschließlich Muco-adhäsive Filme), Ovuli, Sprays und flüssige Formulierungen.
Flüssige Formulierungen umfassen Suspensionen, Lösungen, Sirupe und Elixiere. Solche Formulierungen können als Füllstoffe für weiche oder harte Kapseln verwendet werden und umfassen typischerweise einen Träger, z. B. Wasser, Ethanol, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Methylcellulose oder ein geeignetes Öl, und ein Emulgiermittel oder mehrere Emulgiermittel und/oder Suspendiermittel. Flüssige Formulierungen können auch durch Rekonstitution eines Feststoffs, z. B. aus einem Briefchen, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Erfindung können auch in sich schnell auflösenden, schnell zerfallenden Dosierungsformen verwendet werden, z. B. denen, die in Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981–986, von Liang und Chen (2001) beschrieben wurden.
Für Tablettendosierungsformen kann der Wirkstoff, in Abhängigkeit von der Dosis, 1 Gew.-% bis 80 Gew.-% der Dosierungsform, typischer 5 Gew.-% bis 60 Gew.-% der Dosierungsform, ausmachen. Tabletten enthalten im Allgemeinen zusätzlich zu dem Wirkstoff ein Zerfallsmittel. Beispiele für Zerfallsmittel umfassen Natriumstärkeglykolat, Natriumcarboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, Kroscarmellose-Natrium, Krospovidon, Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Niederalkyl-substituierte Hydroxypropylcellulose, Stärke, vorgelatinierte Stärke und Natriumalginat. Im Allgemeinen wird das Zerfallsmittel 1 Gew.-% bis 25 Gew.-%, vorzugsweise 5 Gew.-% bis 20 Gew.-%, der Dosierungsform ausmachen.
Im Allgemeinen werden Bindemittel verwendet, um einer Tablettenformulierung kohäsive Eigenschaften zu verleihen. Geeignete Bindemittel umfassen mikrokristalline Cellulose, Gelatine, Zucker, Polyethylenglykol, natürliche und synthetische Gummen, Polyvinylpyrrolidon, vorgelatinierte Stärke, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose. Tabletten können auch Verdünnungsmittel, z. B. Lactose (-monohydrat, sprühgetrocknetes Monohydrat, wasserfreie und dergleichen), Mannit, Xylit, Dextrose, Saccharose, Sorbit, mikrokristalline Cellulose, Stärke und dibasisches Calciumphosphat-Dihydrat, enthalten.
Tabletten können gegebenenfalls auch oberflächenaktive Mittel, z. B. Natriumlaurylsulfat und Polysorbat 80, und Gleitmittel, z. B. Siliciumdioxid und Talk, umfassen. Wenn oberflächenaktive Mittel vorliegen, können sie 0,2 Gew.-% bis 5 Gew.-% der Tablette ausmachen, und Gleitmittel können 0,2 Gew.-% bis 1 Gew.-% der Tablette ausmachen.
Tabletten können im Allgemeinen auch Schmiermittel, z. B. Magnesiumstearat, Calciumstearat, Zinkstearat, Natriumstearylfumarat und Gemische von Magnesiumstearat mit Natriumlaurylsulfat, enthalten. Schmiermittel machen im Allgemeinen 0,25 Gew.-% bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 Gew.-% bis 3 Gew.-%, der Tablette aus.
Andere mögliche Ingredientien umfassen Antioxidantien, Färbemittel, Aromamittel, Konservierungsmittel und Geschmack-maskierende Mittel.
Beispiele für Tabletten enthalten bis zu etwa 80% Wirkstoff 10 Gew.-% bis etwa 90 Gew.-% Bindemittel, etwa 0 Gew.-% bis etwa 85 Gew.-% Verdünnungsmittel, etwa 2 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% Zerfallsmittel und etwa 0,25 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% Schmiermittel.
Tablettenmischungen können direkt oder durch eine Walze unter Bildung von Tabletten verpresst werden. Tablettenmischungen oder Portionen von Mischungen können alternativ nass, trocken oder Schmelz-granuliert werden, in der Schmelze kongeliert werden oder vor dem Tablettieren extrudiert werden. Die endgültige Formulierung kann eine Schicht oder mehrere Schichten umfassen und kann beschichtet oder unbeschichtet sein; sie kann auch eingekapselt sein.
Die Formulierung von Tabletten wird in "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Bd. 1" von H. Lieberman und L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X), diskutiert.
Feste Formulierungen zur oralen Verabreichung können zur unverzüglichen und/oder modifizierten Freisetzung formuliert sein. Formulierungen mit modifizierter Freisetzung umfassen eine verzögerte, anhaltende, gepulste, kontrollierte, targetierte und programmierte Freisetzung.
Geeignete Formulierungen mit modifizierter Freisetzung für die Zwecke der Erfindung sind im US-Patent Nr. 6 106 864 beschrieben. Details von anderen geeigneten Freisetzungstechniken, z. B. Hochenergiedispersionen und osmotische und beschichtete Partikel, werden in Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1–14 (2001), gefunden. Die Verwendung von Kaugummi, um eine kontrollierte Freisetzung zu erreichen, ist in WO 00/35298 beschrieben.
Die Verbindungen der Erfindung können auch direkt in den Blutstrom, in den Muskel oder in ein inneres Organ verabreicht werden. Geeignete Mittel zur parenteralen Verabreichung umfassen die intravenöse, intraarterielle, intraperitoneale, intrathekale, intraventrikuläre, intraurethrale, intrasternale, intracraniale, intramuskuläre und subkutane Verabreichung. Geeignete Vorrichtungen zur parenteralen Verabreichung umfassen Nadel(einschließlich Mikronadel)-Injektoren, Nadel-freie Injektoren und Infusionstechniken.
Parenterale Formulierungen sind typischerweise wässrige Lösungen, die Exzipientien, z. B. Salze, Kohlenhydrate und Puffermittel (vorzugsweise für einen pH von 3–9), enthalten können, allerdings können sie für einige Anwendungen geeigneter als sterile nicht-wässrige Lösung oder als getrocknete Form, die in Verbindung mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem, Pyrogen-freiem Wasser, zu verwenden ist, formuliert sein.
Die Herstellung von parenteralen Formulierungen unter sterilen Bedingungen, z. B. durch Lyophilisierung, kann in einfacher Weise unter Verwendung von pharmazeutischen Standardtechniken, die dem Fachmann gut bekannt sind, erreicht werden.
Die Löslichkeit von Verbindungen der Formel (I), die bei der Herstellung von parenteralen Lösungen verwendet werden, kann durch die Verwendung von geeigneten Formulierungstechniken, z. B. die Einarbeitung von die Löslichkeit erhöhenden Mitteln, erhöht werden.
Formulierungen zur parenteralen Verabreichung können zur unverzüglichen und/oder modifizierten Freisetzung formuliert sein. Formulierungen mit modifizierter Freisetzung umfassen eine verzögerte, anhaltende, gepulste, kontrollierte, targetierte und programmierte Freisetzung. So können Verbindungen der Erfindung als Feststoff, Semi-Feststoff oder thixotrope Flüssigkeit zur Verabreichung als implantiertes Depot, das eine modifizierte Freisetzung der aktiven Verbindung bereitstellt, formuliert sein. Beispiele für solche Formulierungen umfassen Wirkstoff-beschichtete Stents und PGLA-Mikrospheren.
Die Verbindungen der Erfindung können auch topisch an die Haut oder die Mucosa verabreicht werden, d. h., dermal oder transdermal verabreicht werden. Typische Formulierungen für diesen Zweck umfassen Gele, Hydrogele, Lotionen, Lösungen, Cremes, Salben, Stäubepuder, Verbände, Schäume, Filme, Hautpflaster, Wafer, Implantate, Schwämme, Fasern, Bandagen und Mikroemulsionen. Es können auch Liposome verwendet werden. Typische Träger umfassen Alkohol, Wasser, Mineralöl, flüssiges Petrolatum, weißes Petrolatum, Glycerin, Polyethylenglykol und Propylenglykol. Es können Penetrationsverstärker eingearbeitet werden – siehe z. B. J. Pharm. Sci., 88 (10), 955–958, von Finnin und Morgan (Oktober 1999).
Andere Mittel zur topischen Verabreichung umfassen Abgabe durch Elektroporation, Iontophorese, Phonophorese, Sonophorese und Mikronadel- oder Nadel-freie (z. B. Powderject^TM, Bioject^TM, usw.) Injektion.
Formulierungen zur topischen Verabreichung können zur unverzüglichen bzw. sofortigen und/oder modfizierten Freisetzung formuliert sein. Formulierungen zur modifizierten Freisetzung umfassen eine verzögerte, anhaltende, gepulste, kontrollierte, targetierte und programmierte Freisetzung.
Die Verbindungen der Erfindung können auch intranasal oder durch Inhalation, typischerweise in der Form eines trockenen Pulvers (entweder allein, als Gemisch, z. B. in einer trockenen Mischung mit Lactose, oder als gemischtes Komponentenpartikel, z. B. vermischt mit Phospholipiden, z. B. Phosphatidylcholin) aus einem Trockenpulver-Inhalator oder als Aerosolspray aus einem Druckbehälter, einer Pumpe, einem Spray, einem Atomisator (vorzugsweise einem Atomisator unter Verwendung der Elektrohydrodynamik, um einen feinen Nebel zu erzeugen) oder einem Vernebler, mit oder ohne die Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z. B. 1,1,1,2-Tetrafluorethan oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan, verabreicht werden. Zur intranasalen Verwendung kann das Pulver ein bioadhäsives Mittel, z. B. Chitosan oder Cyclodextrin, umfassen.
Der unter Druck stehende Behälter, die Pumpe, das Spray, der Atomisator oder Vernebler enthält eine Lösung oder Suspension der Verbindung (der Verbindungen) der Erfindung, umfassend z. B. Ethanol, wässriges Ethanol oder ein geeignetes alternatives Mittel zum Dispergieren, Solubilisieren oder zur verlängerten Freisetzung des Wirkstoffs, ein Treibmittel (Treibmittel) als Lösungsmittel und ein optionales oberflächenaktives Mittel, z. B. Sorbitantrioleat, Ölsäure oder eine Oligomilchsäure.
Vor einer Verwendung in einer Trockenpulver- oder Suspensionsformulierung wird das Wirkstoffprodukt zu einer Größe mikronisiert, die zur Abgabe durch Inhalation geeignet ist (typischerweise weniger als 5 Mikrometer). Dies kann durch ein geeignetes Zerkleinerungsverfahren erreicht werden, z. B. Spiralstrahlmahlen, Wirbelschicht-Strahlmahlen, Verarbeiten mit su perkritischem Fluid unter Bildung von Nanopartikeln, Hochdruckhomogenisierung oder Sprühtrocknung.
Kapseln (hergestellt z. B. aus Gelatine oder HPMC), Blister und Patronen zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können formuliert werden, so dass sie eine Pulvermischung der Verbindung der Erfindung, einer geeigneten Pulvergrundlage, z. B. Lactose oder Stärke, und ein Leistungsfähigkeits-Modifizierungsmittel, z. B. l-Leucin, Mannit oder Magnesiumstearat, enthalten. Die Lactose kann wasserfrei oder in Form des Monohydrats, vorzugsweise die Letztgenannte, sein. Andere geeignete Exzipientien umfassen Dextran, Glucose, Maltose, Sorbit, Xylit, Fructose, Saccharose und Trehalose.
Eine geeignete Lösungsformulierung zur Verwendung in einem Atomisator, der Elektrohydrodynamik verwendet, um einen feinen Nebel zu erzeugen, kann 1 μg bis 10 mg der Verbindung der Erfindung pro Betätigung enthalten, und das Betätigungsvolumen kann von 1 μl bis 100 μl variieren. Eine typische Formulierung kann eine Verbindung der Formel (I), Propylenglykol, steriles Wasser, Ethanol und Natriumchlorid umfassen. Alternative Lösungsmittel, die anstelle von Propylenglykol verwendet werden können, umfassen Glycerin und Polyethylenglykol.
Geeignete Aromamittel, z. B. Menthol und Levomenthol, oder Süßstoffe, z. B. Saccharin oder Saccharin-Natrium, können solchen Formulierungen der Erfindung zugesetzt werden, die für eine Inhalations-/intranasale Verabreichung vorgesehen sind.
Formulierungen zur Inhalations-/intranasalen Verabreichung können zur sofortigen und/oder modifizierten Freisetzung formuliert werden, indem z. B. Poly(DL-milchsäure-coglykolsäure) (PGLA) verwendet wird. Formulierungen zur modifizierten Freisetzung umfassen eine verzögerte, anhaltende, gepulste, kontrollierte, targetierte und programmierte Freisetzung.
Im Fall von Trockenpulver-Inhalatoren und Aerosolen wird die Dosierungseinheit mit Hilfe eines Ventils bestimmt, welches eine abgemessene Menge abgibt. Einheiten gemäß der Erfindung werden typischerweise so angeordnet, dass sie eine abgemessene Dosis oder einen "Puff" verabreichen, die/der 1 μg bis 20 μg der Verbindung der Formel (I) enthält. Die tägliche Gesamtdosis wird typischerweise im Bereich von 1 μg bis 80 mg liegen, wobei diese in einer Einzeldosis oder üblicher als aufgeteilte Dosen während des Tags verabreicht wird.
Die Verbindungen der Erfindung können rektal oder vaginal, z. B. in Form eines Suppositoriums, Pessars, Klistiers verabreicht werden. Kakaobutter ist eine traditionelle Suppositoriumgrundlage, allerdings können verschiedene Alternativen verwendet werden, wie es zweckmäßig ist.
Formulierungen für eine rektale/vaginale Verabreichung können zur sofortigen und/oder modifizierten Freisetzung formuliert sein. Formulierungen mit modifizierter Freisetzung umfassen verzögerte, anhaltende, gepulste, kontrollierte, targetierte und programmierte Freisetzung.
Die Verbindungen der Erfindung können auch direkt an das Auge oder Ohr, typischerweise in Form von Tropfen einer mikrovisierten Suspension oder Lösung in isotonischer, pH-eingestellter, steriler Salzlösung, verabreicht werden. Andere Formulierungen, die für eine Verabreichung an die Augen und Ohren geeignet sind, umfassen Salben, biologisch abbaubare (absorbierbare Gelschwämme, Kollagen) und biologisch nicht-abbaubare (z. B. Silicon-)Implantate, Wafer, Linsen und partikuläre oder vesikuläre Systeme, z. B. Niosome oder Liposome. Ein Polymer, z. B. vernetzte Polyacrylsäure, Polyvinylalkohol, Hyaluronsäure, ein Cellulosepolymer, z. B. Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose oder Methylcellulose, oder ein Heteropolysaccharidpolymer, z. B. Gelangummi, kann zusammen mit einem Konservierungsmittel, z. B. Benzalkoniumchlorid, eingearbeitet sein. Solche Formulierungen können auch durch Iontophorese abgegeben werden.
Formulierungen für eine Verabreichung an die Augen/Ohren können zur sofortigen und/oder modifizierten Freisetzung formuliert sein. Formulierungen zur modifizierten Freisetzung umfassen eine verzögerte, anhaltende, gepulste, kontrollierte, targetierte oder programmierte Freisetzung.
Die Verbindungen der Erfindung können mit löslichen makromolekularen Einheiten, z. B. Cyclodextrin und geeigneten Derivaten davon oder Polyethylenglykol-enthalenden Polymeren, kombiniert werden, um ihre Löslichkeit, ihre Auflösungsrate, Geschmacksmaskierung, Bioverfügbarkeit und/oder Stabilität zur Verwendung nach einem der vorstehend genannten Verabreichungsmodi zu verbessern.
Es wurde festgestellt, dass z. B. Wirkstoff-Cyclodextrin-Komplexe im Allgemeinen für die meisten Dosierungsformen und Verabreichungswege verwendbar sind. Sowohl Einschluss- als auch Nicht-Einschluss-Komplexe können verwendet werden. Als Alternative zur direkten Komplexierung mit dem Wirkstoff kann das Cyclodextrin als Hilfsadditiv, d. h., als Träger, Verdünnungsmittel oder Solubilisierungsmittel, verwendet werden. Zu diesem Zwecke werden am gängigsten α-, β- und γ-Cyclodextrine verwendet, wofür Beispiele in den internationalen Patentanmeldungen WO 91/11172 , WO 94/02518 und WO 98/55148 gefunden werden.
In Anbetracht der Tatsache, dass es wünschenswert sein kann, eine Kombination von aktiven Verbindungen zu verabreichen, z. B. zum Zwecke der Behandlung einer bestimmten Erkrankung oder eines bestimmten Zustands, liegt es im Rahmen der vorliegenden Erfindung, dass zwei oder mehr pharmazeutische Zusammensetzungen, von denen wenigstens eine eine Verbindung gemäß der Erfindung enthält, zweckdienlicherweise in Form eines Kits kombiniert werden können, der zur Coverabreichung der Zusammensetzungen geeignet ist.
Demnach umfasst der Kit der Erfindung zwei oder mehr getrennte pharmazeutische Zusammensetzungen, von denen wenigstens eine eine Verbindung der Formel ... gemäß der Erfindung enthält, und Mittel zum getrennten Aufnehmen der Zusammensetzungen, z. B. einen Behälter, eine aufgeteilte Flasche oder ein aufgeteiltes Folienpaket. Ein Beispiel für einen solchen Kit ist die vertraute Blisterpackung, die zum Verpacken von Tabletten, Kapseln und dergleichen verwendet wird.
Der Kit der Erfindung ist für eine Verabreichung verschiedener Dosierungsformen, z. B. oral und parenteral, zur Verabreichung der getrennten Zusammensetzungen in verschiedenen Dosierungsintervallen oder zum Titrieren der getrennten Zusammensetzungen gegeneinander besonders geeignet. Zur Unterstützung der Compliance umfasst der Kit typischerweise Anweisungen zur Verabreichung und kann mit einer sogenannten Gedächtnisstütze ausgestattet sein.
Zur Verabreichung an menschliche Patienten liegt die tägliche Gesamtdosis der Verbindungen der Erfindung typischerweise im Bereich von 0,1 mg bis 500 mg, und zwar natürlich in Abhängigkeit vom Verabreichungsmodus. Eine orale Verabreichung kann z. B. eine tägliche Gesamtdosis von 0,1 mg bis 500 mg erfordern, während eine intravenöse Dosis lediglich 0,01 mg bis 50 mg erfordern kann. Die tägliche Gesamtdosis kann in einer einzelnen Dosis oder in aufgeteilten Dosen verabreicht werden.
Diese Dosierungen beziehen sich auf einen durchschnittlichen Menschen mit einem Gewicht von etwa 65 kg bis 70 kg. Der Fachmann wird in einfacher Weise fähig sein, Dosen für Subjekte zu bestimmen, deren Gewicht außerhalb dieses Bereichs liegt, z. B. für Kinder und ältere Personen.
Verbindungen der Erfindung können in bekannter Weise auf eine Vielzahl von Wegen hergestellt werden. In den folgenden Reaktionsschemata und danach sind, wenn nichts anderes angegeben ist, R¹ bis R⁶ wie im ersten Aspekt definiert. Diese Verfahren bilden weitere Aspekte der Erfindung.

a) Verbindungen der Formel (I) können aus den entsprechenden Monochloriden der Formel (II) durch Reaktion mit HNR³R⁴ hergestellt werden, wie es in Schema 1 veranschaulicht ist.

Schema 1
Eine Lösung des Monochlorids (II) und des Amins HNR³R⁴ in einem geeigneten dipolaren aprotischen Lösungsmittel wird bei erhöhter Temperatur für zwischen 1 und 24 Stunden gerührt. Geeignete Lösungsmittel umfassen Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid und N-Methylpyrrolidinon. Gegebenenfalls können ein Überschuss eines tertiären Amins, z. B. N-Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin oder Triethylamin, und/oder eine Fluoridquelle, z. B. Caesiumfluorid oder Tetraethylammoniumfluorid, enthalten sein. Manchmal ist es notwendig, die Reaktion bei erhöhtem Druck in einem geschlossenen Gefäß durchzuführen, insbesondere wenn das Amin HNR³R⁴ oder das Lösungsmittel flüchtig ist.
Das Monochlorid wird vorzugsweise mit 3–5 Äquivalenten des Amins HNR³R⁴ und 3–5 Äquivalenten N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylsulfoxid oder N-Methylpyrrolidinon, gegebenenfalls in Gegenwart von Caesiumfluorid oder Tetraethylammoniumfluorid, bei 80–125°C für 12–18 Stunden behandelt.
Es wird einzusehen sein, dass funktionelle Gruppen in HNR³R⁴, und insbesondere primäre oder sekundäre Amingruppen, geschützt werden müssen, damit diese Reaktion erfolgreich ablaufen kann. In einem solchen Fall oder wenn es eine funktionelle Gruppe in einem anderen Teil der Struktur von (I) gibt, die geschützt ist, z. B. eine Amingruppe in R¹ oder R⁵, wird der Endschritt der Synthese ein Entschützungsschritt sein. Wenn es z. B. eine Amingruppe, die durch eine BOC-Gruppe geschützt ist, gibt, dann wird eine Behandlung mit Säure (z. B. Chlorwasserstoff in Dioxan oder Trifluoressigsäure) verwendet werden. Wenn Benzyloxycarbonyl die bevorzugte Aminschutzgruppe ist, kann der Entmaskierungsschritt eine Hydrogenolyse sein. In ähnlicher Weise können Carbonsäuren, die als Ester geschützt sind, durch geeignete Verfahren entschützt werden, z. B. durch Behandlung mit Trifluoressigsäure (für tert.-Butylester) oder Hydrogenolyse (für Benzylester).

b) Verbindungen der Formel (II) können aus den entsprechenden Säuren der Formel (III) durch Reaktion mit HNR¹⁵R¹⁶ hergestellt werden, wie es in Schema 2 dargestellt ist.

Schema 2
Eine Lösung der Säure (III) und des Amins HNR¹⁵R¹⁶ in einem geeigneten Lösungsmittel wird mit einem Kondensationsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) (oder 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol (HOAT)) und einer tertiären Amin-Base, z. B. Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin oder 4-(Dimethylamino)pyridin, bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels behandelt. Geeignete Lösungsmittel umfassen Acetonitril, Dichlormethan, Dimethylformamid, Ethylacetat, N-Methylpyrrolidinon, Tetrahydrofuran und Gemische davon. Geeignete Kondensationsmittel umfassen: 1,1-Carbonyldiimidazol, Carbodiimide, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und 1-(3-Dimethylamino propyl)-1-ethylcarbodiimid (WSCDI); Uroniumsalze, z. B. O-(Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HBTU) und O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorphosphat (HATU); Phosphoniumsalze, z. B. 1-Benzotriazolyloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) und 1-Benzotriazolyloxytris(pyrrolidino)phosphoniumhexafluorphosphat (PyBOP); Diphenylphosphinsäurechlorid (Dpp-Cl) und Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid (BOP-Cl).
Alternativ kann die Säure in ein reaktiveres Derivat, z. B. das Säurechlorid, z. B. durch Behandlung mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid, umgewandelt werden. Das reaktive Derivat wird dann mit dem Amin HNR¹⁵R¹⁶ in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer tertiären Amin-Base, z. B. Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin oder 4-(Dimethylamino)pyridin, umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel umfassen Dichlormethan und Dimethylformamid.
Die Transformationen der Schemata 2 und 1 können zweckdienlicherweise aufeinanderfolgend ohne Isolierung des Zwischenprodukts der Formel (II) durchgeführt werden. So können die Verbindungen der Formel (III) mit einem Amin HNR¹⁵R¹⁶ bei Raumtemperatur in Gegenwart von 1,1-Carbonyldiimidazol behandelt werden, dann kann ein sekundäres Amin HNR³R⁴ zugesetzt werden und das Gemisch auf 120°C erhitzt werden, um so die Verbindungen der Formel (I) direkt bereitzustellen.

c) Verbindungen der Formel (III) können aus den entsprechenden Ester der Formel (IV), worin R^A eine Alkylgruppe (insbesondere eine Methyl-, Ethyl- oder tert.-Butylgruppe) oder eine Benzylgruppe ist, hergestellt werden, wie es in Schema 3 dargestellt ist.

Schema 3
Wenn R^A Methyl oder Ethyl ist, kann die Umwandlung zweckmäßigerweise durch Behandeln der Verbindung der Formel (IV) mit einem Alkalimetallhydroxid, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von zwischen etwa 10°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels erreicht werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen Methanol, Ethanol und Gemische von Wasser mit Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran und Dioxan. Wenn R^A tert.-Butyl ist, kann die Umwandlung durch Behandeln der Verbindung der Formel (IV) mit einer Säure, z. B. Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von zwischen 0°C und Umgebungstempe ratur durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen Dioxan und Dichlormethan. Wenn R^A Benzyl ist, kann die Umwandlung zweckmäßigerweise durch Behandeln der Verbindung der Formel (IV) mit einem Alkalimetallhydroxid, wie oben diskutiert wurde, oder durch Hydrogenolyse unter Verwendung von molekularem Wasserstoff oder einem geeigneten Wasserstoff-Donor, z. B. Ammoniumformiat, in Gegenwart eines Übergangsmetall- oder Übergangsmetallsalz-Katalysators, z. B. Palladium-auf-Kohle, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methanol, durchgeführt werden.

d) Verbindungen der Formel (IV) können im Allgemeinen aus den entsprechenden Chloriden der Formel (V) durch Reaktion mit HNR¹R² hergestellt werden, wie es in Schema 4 dargestellt ist.

Schema 4
Eine Lösung des Dichlorids (V), des Amins HNR¹R² und eines Überschusses eines tertiären Amins, z. B. N-Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin oder Triethylamin, in einem geeigneten dipolaren aprotischen Lösungsmittel wird bei Umgebungstemperatur oder erhöhter Temperatur für 1 bis 24 Stunden gerührt. Geeignete Lösungsmittel umfassen Dichlormethan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und N-Methylpyrrolidinon. Es wird einzusehen sein, dass funktionelle Gruppen in HNR¹R², und insbesondere primäre oder sekundäre Amingruppen, geschützt werden müssen, damit diese Reaktion erfolgreich ablaufen kann. Vorzugsweise wird das Monochlorid mit 3–5 Äquivalenten des Amins HNR¹R² und gegebenenfalls 3–5 Äquivalenten N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylsulfoxid oder einem Gemisch aus Dimethylsulfoxid und N-Methylpyrrolidinon bei 30–90°C für 1–18 Stunden behandelt.
Alternativ wird eine Lösung des Amins HNR¹R² in einem geeigneten Lösungsmittel mit Butyllithium oder Natrium-Hexamethyldisilazid bei niedriger Temperatur behandelt und das Dichlorid zu der resultierenden Lösung gegeben. Geeignete Lösungsmittel umfassen Tetrahydrofuran, Dioxan und N-Methylpyrrolidinon.
In bestimmten Fällen, insbesondere wenn Y eine kovalente Bindung ist und das Amin HNR¹R² nur schwach nucleophil ist, ergibt die direkte Transformation von Verbindungen der Formel (V) in Verbindungen der Formel (IV) unbefriedigende Resultate, und es kann ein indirekterer alternativer Weg verwendet werden. Dieser Weg wird in Teil z) unten diskutiert.

e) Verbindungen der Formel (V) können aus den entsprechenden Pyrazolopyrimidindionen der Formel (VI) hergestellt werden, wie es in Schema 5 dargestellt ist.

Schema 5
Das Dion wird mit einem großen Überschuss eines geeigneten Chlorierungsreagenses, z. B. Phosphoroxychlorid (POCl₃) oder Phenylphosphonyldichlorid (PhP(O)Cl₂) in Gegenwart eines tertiären Amins, z. B. N-Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin, Triethylamin oder N,N-Dimethylanilin bei erhöhter Temperatur für 8–48 Stunden behandelt. Gegebenenfalls kann Dimethylformamid als Katalysator zugesetzt werden. Alternativ wird das Dion mit POCl₃ oder PhP(O)Cl₂ in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Tetraalkylammoniumchlorids, z. B. Tetraethylammoniumchlorid, bei erhöhter Temperatur behandelt. Geeignete Lösungsmittel umfassen Acetonitril und Propionitril. Vorzugsweise wird das Dion mit 10–30 Äquivalenten POCl₃ und 3–5 Äquivalenten Tetraethylammoniumchlorid in Propionitril unter Rückfluss für 4–18 Stunden behandelt.

f) Verbindungen der Formel (VI) können aus den entsprechenden Aminoamiden der Formel (VII) hergestellt werden, wie es in Schema 6 dargestellt ist.

Schema 6
Eine Lösung des Pyrazolcarboxamids (VII) und von Phosgen oder einem Äquivalent davon, z. B. 1,1-Carbonyldiimidazol, Trichlormethylchlorformiat oder Bis(trichlormethyl)carbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel wird bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, gegebenenfalls bei erhöhtem Druck, für zwischen 2 und 18 Stunden gerührt. Geeignete Lösungsmittel umfassen Acetonitril, Dichlormethan und Dimethylformamid. Vorzugsweise wird eine Lösung des Dions und 1 Äquivalent Carbonyldiimidazol in Dimethylformamid bei 70°C bis 90°C für 18 Stunden gerührt.

g) Verbindungen der Formel (VII) können aus den entsprechenden Nitroamiden der Formel (VIII) hergestellt werden, wie es in Schema 7 dargestellt ist.

Schema 7
Eine Reduktion der Nitroverbindung kann z. B. durch Transfer- oder katalytische Hydrierung oder durch eine Auflösungsmetallreduktion erreicht werden. Zur Transferhydrierung wird die Nitroverbindung mit einem geeigneten Wasserstoff-Donor, z. B. Ammoniumformiat oder Cyclohexen, in einem polaren Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Methanol oder Ethanol, in Gegenwart eines Übergangsmetall- oder Übergangsmetallsalz-Katalysators, z. B. Palladium oder Palladium(II)-hydroxid, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck, umgesetzt.
Zur katalytischen Hydrierung wird eine Lösung der Nitroverbindung in einem polaren Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Methanol oder Ethanol, unter Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Übergangsmetall- oder Übergangsmetallsalz-Katalysators, z. B. Palladium oder Palladium(II)-hydroxid, gegebenenfalls bei erhöhtem Druck gerührt. Der Katalysator kann in Lösung (homogene Katalyse) oder in Suspension (heterogene Katalyse) sein.
Zur Lösungsmetallreduktion wird die Nitroverbindung mit einem geeigneten reaktiven Metall, z. B. Zink oder Zinn, in Gegenwart einer Säure, z. B. Essigsäure oder Salzsäure, behandelt. Es können auch andere Reduktionsmittel, z. B. Zinn(II)-chlorid, verwendet werden.

h) Verbindungen der Formel (VIII) können aus den entsprechenden Nitroestern der Formel (IX) hergestellt werden, wie es in Schema 8 dargestellt ist.

Schema 8
Der Methylester der Verbindungen der Formel (IX) kann unter basischen Bedingungen, wie es in Teil c) oben beschrieben wurde, hydrolysiert werden. Für einige Ausführungsformen von Y wird die Wahl von R^A auf die beschränkt sein, die Ester bilden, die gegenüber einer alkalischen Hydrolyse resistent sind, z. B. verzweigte Alkylgruppen. Die Säure (X) wird dann durch Behandlung mit Oxalylchlorid und Dimethylformamid in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, oder mit Thionylchlorid in das entsprechende Säurechlorid (XI) umgewandelt. Schließlich wird eine Lösung des Säurechlorids in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, mit gasförmigem Ammoniak oder mit wässrigem Ammoniak behandelt, um das Amid der Formel (VIII) bereitzustellen.
In den Ausführungsformen (IX^A), in denen Y eine kovalente Bindung ist und R^A eine Methylgruppe ist, führt die Verwendung von einem Äquivalent an Metallhydroxid zu der chemoselektiven Hydrolyse der Estergruppe, die dem R⁶-Substituenten benachbart ist (Chambers, D. et al., J. Org. Chem. 50, 4736–4738, 1985), wie dies in Schema 8A dargestellt ist. Schema 8A

i) Verbindungen der Formel (IX^B), worin R^6A eine beliebige Gruppe gemäß R⁶ außer Wasserstoff ist, d. h., Verbindungen der Formel (IX), außer denen, in denen R⁶ Wasserstoff ist, können aus den entsprechenden Ester der Formel (IX^C), d. h., Verbindungen der Formel (IX), worin R⁶ Wasserstoff ist, hergestellt werden, wie es in Schema 9 dargestellt ist.

Schema 9
Die Verbindung der Formel (IX^C) wird mit einer Base, z. B. ein Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat, z. B. Kaliumcarbonat oder Caesiumcarbonat, oder einem tertiären Amin, z. B. Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Pyridin, und dem geeigneten Chlorid (R^6A-Cl), Bromid (R^6A-Br), Iodid (R^6A-I), Mesylat (R^6A-OSO₂CH₃) oder Tosylat (R^6A-OSO₂Tol) in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von zwischen –70°C und 100°C behandelt. Geeignete Lösungsmittel umfassen Ether, z. B. Tetrahydrofuran und Dioxan, Dimethylformamid und Acetonitril. Stärkere Basen, z. B. Natriumhydrid, Kalium-tert.-butoxid und Natrium- oder Kaliumhexamethyldisilazid, können ebenfalls verwendet werden. Alternativ kann die Transformation unter Verwendung der Mitsunobu-Reaktion erreicht werden, in der eine Lösung der Verbindung der Formel (IX^C) und des geeigneten Alkohols R^6A-OH in einem geeigneten Lösungsmittel mit Triphenylphosphin und einem Dialkylazodicarboxylat, z. B. Diethylazodicarboxylat oder Diisopropylazodicarboxylat, behandelt wird. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen –10°C und Umgebungstemperatur durchgeführt.
Wenn die Reaktion ein Gemisch der N¹- und N²-alkylierten Produkte ergibt, können diese unter Verwendung von Standardtechniken getrennt werden.

j) Die Verbindung der Formel (IX^C), worin R^A Methyl ist und Y eine kovalente Bindung ist, wird in der veröffentlichten internationalen Patentanmeldung WO 00/24745 (siehe Herstellung 2, Seite 48) beschrieben. Andere Verbindungen der Formel (IX), und insbesondere Verbindungen der Formel (IX^C), können in zwei Schritten aus den Disäuren der Formel (XII) hergestellt werden, wie es in Schema 10 dargestellt ist.

Schema 10
Im ersten Schritt werden die Verbindungen der Formel (XII) mit einem Nitrierungsmittel, z. B. Salpetersäure oder ein Gemisch aus Salpetersäure und Schwefelsäure, behandelt, um die Verbindungen der Formel (XIII) bereitzustellen. Im zweiten Schritt werden die zwei Carbonsäuregruppen verestert. Wenn R^A Methyl ist, wird dies zweckdienlicherweise in einem einzelnen Arbeitsschritt erreicht. Wenn R^A eine andere Bedeutung als Methyl hat, sind zwei Unterschritte erforderlich, und die Reihenfolge, in der die zwei Gruppen verestert werden, wird von der Natur von Y und R⁶ abhängen. Geeignete Bedingungen zur Bildung von Ester sind auf dem Fachgebiet gut bekannt. Wenn R^A Methyl ist, besteht ein bevorzugtes Verfahren darin, die Disäure mit Thionylchlorid zu behandeln, um so das Bischlorid zu bilden, und dann dieses mit Methanol umzusetzen.

k) Bestimmte Verbindungen der Formel (XII) sind im Handel verfügbar oder sind in der Literatur beschrieben, insbesondere solche, in denen Y eine kovalente Bindung ist.

Verbindungen der Formel (XII), die keine Handelsprodukte sind, können hergestellt werden, wie es in den Schemata 11 bis 13 dargestellt ist, wobei R^A wie in Teil j) oben definiert ist.
Schema 11
Das in Schema 11 dargestellte Verfahren ist die Knorr-Pyrazol-Synthese. Ein 1,3-Diketon der Formel (XIV) wird mit Hydrazin unter Erhalt eines Pyrazols der Formel (XV^A) oder mit einem substituierten Hydrazin R^6A-NHNH2 unter Erhalt eines Pyrazols der Formel (XV^B) umgesetzt.
Pyrazole der Formel (XV^B) können auch durch N-Alkylierung der entsprechenden Pyrazole der Formel (XV^A) nach den Verfahren, die in Teil (i) oben beschrieben wurden, erhalten werden. Eine Hydrolyse der Estergruppen, wie sie in Teil c) oben beschrieben wurde, liefert dann die Verbindungen der Formel (XII).
Verbindungen der Formel (XIV) können aus den entsprechenden Methylketonen der Formel (XVI) unter Verwendung einer gekreuzten Claisen-Kondensation hergestellt werden, wie es in Schema 12 dargestellt ist.
Schema 12
Ein Methylketon der Formel (XVI) wird mit Dimethyloxalat in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base umgesetzt. Geeignete Lösungsmittel umfassen Ether, z. B. Tetrahydrofuran. Geeignete Basen umfassen Natriumhydrid, Kalium-tert.-butoxid und Lithiumdiisopropylamid. Alternativ kann Natriummethoxid als die Base und Methanol als das Lösungsmittel verwendet werden. Schema 13
Das in Schema 13 dargestellte Verfahren ist die Pechmann-Pyrazol-Synthese. Eine Diazo-Verbindung und ein Acetylen werden kombiniert, um ein Pyrazol der Formel (XV^A) zu produzieren. Wenn Y keine kovalente Bindung ist, können zwei Varianten des Verfahrens betrachtet werden. Ein Acetylen der Formel (XVII) kann mit Methyldiazoacetat kombiniert werden oder eine Diazoverbindung der Formel (XVIII) kann mit Methylpropiolat kombiniert werden. Das Anfangsreaktionsprodukt (XV^A) kann wie oben beschrieben weitergebracht werden.
Als Alternative für die in den Teilen a) bis c) oben beschriebenen Schritte können Verbindungen der Formel (IV) durch das folgende Verfahren verarbeitet werden, wodurch Verbindungen der Formel (I) erhalten werden.

l) Die Monochloride der Formel (IV) können in Diamine der Formel (XIX) umgewandelt werden, wie es in Schema 14 dargestellt ist.

Schema 14
Die Transformation kann unter Verwendung der Verfahren, die in Teil a) oben beschrieben wurden, erreicht werden.

m) Die Ester der Formel (XIX) können in Säuren der Formel (XX) umgewandelt werden, wie es in Schema 15 dargestellt ist.

Schema 15
Die Transformation kann unter Verwendung der Verfahren, die in Teil c) oben beschrieben wurden, erreicht werden.

n) Die Säuren der Formel (XX) können in Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden, wie es in Schema 16 dargestellt ist.

Schema 16
Die Transformation kann unter Verwendung der Verfahren, die in Teil b) oben beschrieben wurden, erreicht werden.

o) In einigen Ausführungsformen der Verbindungen der Formel (I) kann die Gruppe R⁶ mit den oben beschriebenen Syntheseverfahren nicht kompatibel sein. Eine Alternative in diesen Fällen besteht in der Einführung der R⁶-Gruppe in einer späteren Stufe, wie es in Schema 17 dargestellt ist.

Schema 17
Eine Verbindung der Formel (I^C), d. h., eine Verbindung der Formel (I), worin R⁶ Wasserstoff ist, kann unter Verwendung der Verfahren, die in Teil j) oben beschrieben wurden, alkyliert werden. Die Reaktion wird im Allgemeinen ein Gemisch der N¹-alkylierten Verbindung (I^D) und des N²-Isomers (I^E) ergeben. Diese können durch herkömmliche Verfahren getrennt und gereinigt werden. Die Verwendung von mehr reaktiven Alkylierungsmitteln zeigt die Tendenz, eine Alkylierung an der N²-Position zu begünstigen.
Es wird einzusehen sein, dass die Alkylierungsreaktion zur Einführung von R^6A auch in anderen Stufen in der Synthesesequenz durchgeführt werden könnte.
Zusätzlich zu den oben beschriebenen Verfahren können bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und (IV) durch Entwicklung des Substituenten an der C³-Position des Pyrazolopyrimidins hergestellt werden, wie es unten veranschaulicht ist. Es wird einzusehen sein, dass die Synthesetransformationen, die diskutiert wurden, auch bei der Entwicklung des C³-Substituenten von Verbindungen in einer anderen Stufe des Syntheseverfahrens eingesetzt werden können.

p) Verbindungen der Formel (IV^A), d. h., Verbindungen der Formel (IV), worin Y CH₂ ist, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (III^A), d. h., Verbindungen der Formel (III), worin Y eine kovalente Bindung ist, durch ein Ein-Kohlenstoff-Homologierungsverfahren, z. B. die Arndt-Eistert-Reaktion, hergestellt werden, die in Schema 18 dargestellt ist.

Schema 18
Die Carbonsäure wird zu einem reaktiven Intermediat, z. B. das Säurechlorid (durch Reaktion mit Oxalylchlorid) oder ein gemischtes Anhydrid (durch Reaktion mit Isobutylchlorformiat), umgewandelt. Das Intermediat wird mit Diazomethan unter Bereitstellung eines α-Diazoketons umgesetzt. Dieses wird mit Silberoxid in Gegenwart von R^A-OH behandelt, wodurch der homologierte Ester der Formel (IV^A) erhalten wird.

q) Verbindungen der Formel (III^B), d. h., Verbindungen der Formel (III), worin Y CH₂ ist, können aus den entsprechenden Nitrilen der Formel (XXI) durch das in Schema 19 dargestellte Verfahren hergestellt werden.

Schema 19
Das Nitril kann durch Behandlung mit wässrigen Mineralsäuren, z. B. Salzsäure, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, hydrolysiert werden.

r) Verbindungen der Formel (XXI) können aus den entsprechenden Chloriden der Formel (XXII) durch das in Schema 20 dargestellte Verfahren hergestellt werden.

Schema 20
Das Chlorid wird mit einem Metallcyanid, z. B. Natriumcyanid oder Kaliumcyanid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Ethanol, behandelt.

s) Verbindungen der Formel (XXII) können aus den entsprechenden Alkoholen der Formel (XXIII) durch das in Schema 21 dargestellte Verfahren hergestellt werden.

Schema 21
Der Alkohol wird mit Thionylchlorid oder mit einem Gemisch von Triphenylphosphin und entweder N-Chlorsuccinimid oder Tetrachlormethan behandelt.

t) Verbindungen der Formel (XXIII) können aus den entsprechenden Ester der Formel (IV^B), d. h., Verbindungen gemäß Formel (IV), worin Y eine kovalente Bindung ist, oder aus den entsprechenden Säuren der Formel (III^A) durch das in Schema 22 dargestellte Verfahren hergestellt werden.

Schema 22
Die Säuren der Formel (III^A) und die Ester der Formel (IV^B) können durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels zu den Alkoholen der Formel (XXIII) reduziert werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen Ether, z. B. Tetrahydrofuran. Die Säuren können auch durch Behandlung mit Isobutylchlorformiat und einer tertiären Aminbase reduziert werden, wodurch ein gemischtes Anhydrid bereitgestellt wird, worauf sich eine Reaktion mit Natriumborhydrid anschließt. Die Ester können auch durch Behandlung mit Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid reduziert werden.

u) Verbindungen der Formel (IV^C), d. h., Verbindungen der Formel (IV), worin Y CH₂CH₂ ist, können aus dem entsprechenden Acrylatester der Formel (XXIV) durch das in Schema 23 dargestellte Verfahren hergestellt werden.

Schema 23
Die Reduktion der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung von (XXIV) unter Erhalt der Verbindungen der Formel (IV^C) kann durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von molekularem Wasserstoff in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, z. B. Palladium, Platin oder Nickel, durchgeführt werden. Wenn R^A Benzyl ist, können die Bedingungen so gewählt werden, dass nur die Doppelbindung reduziert wird, oder die Reduktion wird durch hydrogenolytische Spaltung des Esters unter Erhalt der Carbonsäure durchgeführt.
Die Acrylate der Formel (XXIV) können auch mit Alkyl-Kupfer-Reagentien behandelt werden, wodurch Analoga der Verbindungen der Formel (IV^C) erhalten werden, in denen ein Alkyl-Substituent an dem Kohlenstoff benachbart zu dem Pyrazolopyrimidin-Ringsystem eingeführt wurde, oder mit einem Sulfoniumylid oder einem Carben-Äquivalent behandelt werden, wodurch ein 2-(Pyrazolopyrimidinyl)cyclopropan-1-carboxylat-Derivat erhalten wird.

v) Verbindungen der Formel (XXIV) können aus den entsprechenden Aldehyden der Formel (XXV) durch das in Schema 24 dargestellte Verfahren hergestellt werden.

Schema 24
Der Aldehyd der Formel (XXV) kann in den Acrylatester der Formel (XXIV) durch Reaktion mit einem Phosphorreagens nach den Protokollen der Wittig-, Horner- oder Wadsworth-Horner-Emmons-Reaktionen umgewandelt werden. Das Reagens wird hergestellt, indem ein Triphenylphosphoniumsalz Ph₃P⁺CH₂CO₂R^A·X^– (Wittig), ein Phosphinoxid Ph₂P(O)CH₂CO₂R^A (Homer) oder ein Phosphonat (EtO)₂P(O)CH₂CO₂R^A (Wadsworth-Horner-Emmons) mit einer Base, z. B. Butyllithium, einem Lithiumdialkylamid oder einem Alkalimetallalkoxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, behandelt wird.
Das Verfahren ist nicht auf die Herstellung von α-unsubstituierten Acrylatestern beschränkt. Die Verwendung eines Alkyl-substituierten Phosphorreagenses, z. B. Ph₃P⁺CH(R)CO₂R^A·X^– oder das äquivalente Phosphinoxid oder Phosphonat, worin R Alkyl ist, liefert einen Zugang zu dem entsprechenden α-Alkylacrylat-Derivat.
Die Umwandlung der Aldehyde der Formel (XXV) in Acrylatester der Formel (XXIV) kann auch durch Reaktion mit einem Malonat-Derivat nach dem Verfahren der Knoevenagel-Kondensation erreicht werden.

w) Verbindungen der Formel (XXV) können aus den Ester der Formel (IV^B) oder bevorzugter aus den entsprechenden Alkoholen der Formel (XXIII) durch die in Schema 25 dargestellten Verfahren hergestellt werden.

Schema 25
Die Reduktion der Ester der Formel (IV^B) kann unter Verwendung von Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL) in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von weniger als 0°C, vorzugsweise weniger als –60°C, erreicht werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen Kohlenwasserstoffe, z. B. Pentan, Hexan und Toluol, Ether, z. B. Tetrahydrofuran, und Gemische davon.
Die Oxidation der Alkohole der Formel (XXIII) kann unter Verwendung eines Chrom(VI)-Reagenses, z. B. Pyridiniumchlorchromat, eines hypervalenten Iod-Reagenses, z. B. Dess-Martin-Periodinan, oder einer Kombination von Tetra-n-propylammoniumperruthenat und N-Methylmorpholin-N-oxid in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0°C und Umgebungstemperatur erreicht werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen Dichlormethan.

x) Aldehyde der Formel (XXV) können in Ester der Formel (IV^A) umgewandelt werden, wie es in Schema 26 dargestellt ist.

Schema 26
Der Aldehyd wird mit Methylmethylmercaptomethylsulfoxid (CH₃SCH₂S(O)CH₃) und Triton B in Tetrahydrofuran behandelt, wodurch Intermediat (XXVI) erhalten wird, welches mit dem geeigneten Alkohol R^AOH und Acetylchlorid behandelt wird, wodurch der Ester der Formel (IV^A) erhalten wird. Dieses Verfahren ist besonders nützlich, wenn R^A Methyl ist.

y) Verbindungen der Formel (IV^C) können auch aus den entsprechenden Chloriden der Formel (XXII) durch das in Schema 27 dargestellte Verfahren hergestellt werden.

Schema 27
Das Chlorid der Formel (XXII) wird mit einem Dialkylmalonat (R^AO₂C)₂CH₂ und einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt. Typischerweise ist die Base ein Alkalimetallalkoxid, z. B. Natriumethoxid oder Kalium-tert.-butoxid, und ist das Lösungsmittel ein Alkohol, z. B. Ethanol, oder ein Ether, z. B. Tetrahydrofuran. Vorzugsweise werden die Base und das Lösungsmittel so gewählt, dass eine Umesterung mit dem Malonat-Reagens und dem Intermediat (XXVII) minimiert wird. Wenn z. B. das Reagens Diethylmalonat ist, ist die Base vorzugsweise Natriumethoxid und das Lösungsmittel ist Ethanol. Das Intermediat (XXVII) wird dann decarboxyliert, wodurch das Produkt (IV^C) erhalten wird. Dies kann durch selektive Hydrolyse unter Verwendung eines Äquivalents eines Alkalimetalihydroxids, z. B. Natriumhydroxid, gefolgt von einer Acidifizierung, oder durch ein beliebiges anderes Verfahren, das auf dem Fachgebiet bekannt ist, erreicht werden.
Das Verfahren ist nicht auf symmetrische Malonate beschränkt. Beispielsweise würde die Verwendung von tert.-Butylmethylmalonat ein Intermediat (XXVII) ergeben, in welchem ein R^A Methyl ist und das andere tert.-Butyl ist. Durch Wahl der geeigneten Bedingungen könnte eine Decarboxylierung kontrolliert werden, wodurch ein Produkt (IV^C) erhalten wird, in dem R^A entweder tert.-Butyl oder Methyl ist.
Das Verfahren kann auf substituierte Malonate (R^AO₂C)₂CHR, worin R eine Alkylgruppe ist, ausgedehnt werden. Dies liefert Zugang zu Verbindungen, die analog zu (IV^C) sind, worin die Gruppe R ein Substituent an dem Kohlenstoff benachbart zu der R^AO₂C-Gruppe ist. Diese Verbindungen können auch durch Alkylierung des Intermediats (XXVII) mit R-Br oder R-I in Gegenwart einer Alkalimetallalkoxid-Base hergestellt werden.

z) Wie in Teil d) oben erwähnt wurde, hat die Reaktion von Verbindungen der Formel (V^A), d. h., von Verbindungen der Formel (V), worin Y eine kovalente Bindung ist, mit schwach nucleophilen Aminen HNR¹R² manchmal keine hohe Ausbeute. Ein alternativer Weg ist in den Schemata 28A und 28B dargestellt.

Schema 28A
Die Ester der Formel (V^A) können nach den Verfahren, die in Teil t) oben beschrieben wurden, zu den Alkoholen der Formel (XXVIII) reduziert werden. Ein bevorzugtes Verfahren ist eine Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid bei einer Temperatur von zwischen –20°C und 0°C. Der primäre Alkohol wird dann unter Erhalt von Verbindungen der Formel (XXIX), worin PG eine Alkoholschutzgruppe ist, geschützt. Eine bevorzugte Schutzgruppe ist eine Trialkylsilylgruppe, insbesondere eine tert.-Butyldimethylsilylgruppe. Die Verbindungen der Formel (XXIX) werden dann nach den Verfahren, die in Teil d) oben beschrieben wurden, mit einem Amin HNR¹R² umgesetzt, wodurch Verbindungen der Formel (XXX) erhalten werden. Schema 28B
Die Verbindungen der Formel (XXX) werden unter geeigneten Bedingungen entschützt, wodurch die primären Alkohole der Formel (XXXI) bereitgestellt werden. Wenn PG eine Trialkylsilylgruppe ist, kann sie durch Behandlung mit einem Fluoridsalz, z. B. Tetrabutylammoniumfluorid, entfernt werden. Die -NR³R⁴-Gruppe wird dann nach den Verfahren, die in Teil a) oben beschrieben wurden, unter Bereitstellung der Verbindungen der Formel (XXXII) eingeführt. Der primäre Alkohol wird wie in Teil w) oben beschrieben oxidiert, wodurch die Aldehyde der Formel (XXXIII) bereitgestellt werden. Ein bevorzugtes Oxidationsmittel ist das Dess-Martin-Periodinan. Schließlich werden die Aldehyde der Formel (XXXIII) oxidiert, wodurch die Säuren der Formel (XX^A), d. h., Verbindungen der Formel (XX), worin Y eine kovalente Bindung ist, bereitgestellt werden. Geeignete Oxidationsmittel umfassen Kaliumpermanganat, Jones-Reagens und Natriumchlorit. Ein bevorzugtes Verfahren besteht darin, die Aldehyde mit Natriumchlorit, Natriumdihydrogenphosphat und 2-Methyl-2-buten in tert.-Butanol bei Raumtemperatur für etwa 1 Stunde zu behandeln.
Die folgenden Verbindungen bilden weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung:
eine Verbindung der Formel (II)
worin R¹, R², R⁵ und R⁶ wie oben definiert sind; und
eine Verbindung der Formel (III)
worin R¹, R², R⁶ und Y wie oben definiert sind.
Die Erfindung wird durch die folgenden, nicht-beschränkenden Beispiele näher erläutert. Schmelzpunkte wurden mit einer Gallenkamp-Schmelzpunkt-Apparatur unter Verwendung von Glaskapillarröhrchen bestimmt und sind unkorrigiert. Wenn nichts anderes angegeben ist, wurden alle Reaktionen unter einer Stickstoffatmosphäre unter Verwendung von im Handel verfügbaren wasserfreien Lösungsmitteln durchgeführt. "0,88 Ammoniak" bezieht sich auf eine im Handel erhältliche wässrige Ammoniaklösung mit einer spezifischen Dichte von etwa 0,88. Dünnschichtchromatographie wurde an vorbeschichteten Merck-Silicagel (60 F254)-Platten mit Glasträger durchgeführt, und Silicagel-Säulenchromatographie wurde unter Verwendung von 40–63 μm-Silicagel (Merck-Silicagel 60) durchgeführt. Ionenaustauscherchromatographie wurde unter Verwendung des spezifizierten Ionenaustauscherharzes, das mit entionisiertem Wasser vorgewaschen worden war, durchgeführt. Protonen-NMR-Spektren wurden mit einem Varian Inova 300-, Varian Inova 400- oder Varian Mercury 400-Spektrometer in den spezifizierten Lösungsmitteln aufgezeichnet. In den NMR-Spektren sind nur nicht-austauschbare Protonen, die getrennt von den Lösungsmittelpeaks auftraten, angegeben. Massenspektren niedriger Auflösung wurden entweder an einem Fisons Trio 1000 unter Verwendung einer Thermospraypositiven Ionisierung oder einem Finnigan Navigator unter Verwendung einer Elektrospraypositiven oder -negativen Ionisierung aufgezeichnet. Hochauflösungs-Massenspektren wurden an einem Bruker Apex II FT-MS unter Verwendung einer Elektrospray-positiven Ionisierung aufgezeichnet. Verbrennungsanalysen wurden durch Exeter Analytical UK. Ltd., Uxbridge, Middlesex, durchgeführt. Die optischen Drehungen wurden bei 25°C unter Verwendung eines Perkin Elmer 341-Polarimeters unter Verwendung der spezifizierten Lösungsmittel und Konzentrationen bestimmt. Beispielverbindungen, die als optische (+)- oder (–)-Isomere bezeichnet werden, wurden auf der Basis des Vorzeichens der optischen Drehung bei Bestimmung in einem geeigneten Lösungsmittel zugeordnet.
Abkürzungen, Definitionen und Wörterverzeichnis

AcOH

Essigsäure

Amberlyst^® 15

Ionenaustauscherharz, erhältlich von Aldrich Chemical Company

APCI

Chemische Ionisierung bei Atmosphärendruck

Arbocel^TM

Filtrationsmittel von J. Rettenmaier & Söhne, Deutschland

atm

Druck in Atmosphären (1 atm = 760 Torr = 101,3 kPa)

Biotage^TM

Chromatographie, durchgeführt unter Verwendung einer Flash 75-Silicagel-Kartusche von Biotage, GB

BOC

tert.-Butoxycarbonyl

br

Breit

c

Konzentration, verwendet für Messungen der optischen Drehung, in g pro 100 ml (1 mg/ml ist c 0,10)

cat

Katalytisch

CBz

Benzyloxycarbonyl

CDI

N,N-Carbonyldiimidazol

d

Duplett

DCC

N,N-Dicyclohexylcarbodiimid

DCM

Dichlormethan

dd

Duplett von Dupletten

DEAD

Diethylazodicarboxylat

Degussa^® 101

10 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle, Degussa Typ E101, erhält lich von Aldrich Chemical Company

Dess-Martin-Periodinan

1,1,1-Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-on

Develosil-Combi

Geliefert von Phenomenex – hergestellt von Nomura Chemical

RP C₃₀-hplc-Säule

Co. Bestehend aus spherischen Silicapartikeln (Größe 3 μm oder 5 μm), die eine chemisch gebundene Oberfläche von C₃₀-Ketten haben. Diese Partikel sind in Edelstahlsäulen mit den Abmessun gen 2 cm innerer Durchmesser und 25 cm Länge gepackt.

DIAD

Diisopropylazodicarboxylat

DIBAL

Diisobutylaluminiumhydrid

DMAP

4-Dimethylaminopyridin

DMF

N,N-Dimethylformamid

DMSO

Dimethylsulfoxid

Dowex^®

Ionenaustauscherharz von Aldrich Chemical Company

ee

Enantiomerer Überschuss

Et₃N

Triethylamin

EtOAc

Ethylacetat

EtOH

Ethanol

HOAT

1-Hydroxy-7-azabenzotriazol

HOBT

1-Hydroxybenzotriazolhydrat

HRMS

Hochauflösungs-Massenspektrometrie (Elektrospray-Ionisierung- positiver Scan)

Hünig-Base

N-Ethyldiisopropylamin

Hyflo^TM

Hyflo supercel^® von Aldrich Chemical Company

KHMDS

Kalium-bis(trimethylsilyl)amid

liq

flüssig bzw. Flüssigkeit

LRMS

Niedrigauflösungs-Massenspektroskopie (Elektrospray- oder Thermosprayionisierung-positiver Scan)

LRMS(ES^–)

Niedrigauflösungs-Massenspektroskopie (Elektrosprayionisierung- negativer Scan)

m

Multiplett

m/z

Massenspektrumspeak

MCI^TM-Gel

Hochporöses Polymer, CHP20P 75–150 μm, von Mitsubishi Che mical Corporation

MeOH

Methanol

Mukaiyama's Reagens

2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid

NaHMDS

Natrium-bis(trimethylsilyl)amid

NMM

N-Methylmorpholin

NMO

4-Methylmorpholin-N-oxid

NMP

1-Methyl-2-pyrrolidinon

Phenomenex-Luna-C18-hplc-Säule

Geliefert von Phenomenex, bestehend aus sphärischen Silica partikeln (Größe 5 μm oder 10 μm), die eine chemisch gebundene Oberfläche von C18-Ketten haben. Diese Partikel sind in Edelstahlsäulen mit den Abmessungen 2,1 cm Innendurchmesser und 25 cm Länge gepackt.

psi

Pounds pro Quadratinch (1 psi = 6,9 kPa)

PyBOP^®

Benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphoniumhexafluorphosphat

PyBrOP^®

Bromtrispyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat

q

Quartett

R_f

Retentionsfaktor bei TLC

s

Singulett

Sep-Pak^®

Reverse phase-C₁₈-Silicagel-Kartusche, Waters Corporation

t

Triplett

TBDMS-Cl

tert.-Butyldimethylchlorsilan

TFA

Trifluoressigsäure

THF

Tetrahydrofuran

TLC

Dünnschichtchromatographie

TMS-Cl

Chlortrimethylsilan

WSCDI

1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid

δ

Chemische Verschiebung

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der Formel (I):
Präparation 1
Dimethyl-1-(2-ethoxyethyl)-4-nitro-1H-pyrazol-3,5-dicarboxylat
Kaliumcarbonat (1,32 g, 9,57 mmol) und 2-Ethoxyethylbromid (1,18 ml, 9,57 mmol) wurden zu einer Lösung von Dimethyl-4-nitro-1H-pyrazol-3,5-dicarboxylat ( EP 1241170 , S. 50, Herstellung 10) (2 g, 9,57 mmol) in N,N-Dimethylformamid (35 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (200 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Pentan:Ethylacetat 100:0 bis 70:30 in 10% Erhöhungen eluiert wurde, wodurch das Titelprodukt, 1,63 g, erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.07 (t, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.76 (t, 2H). MS APCI+ m/z 302 [MH]⁺
Präparation 2
Dimethyl-1-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-3,5-dicarboxylat
Eine Lösung von Dimethyl-4-nitro-1H-pyrazol-3,5-dicarboxylat ( EP 1241170 , S. 50, Herstellung 10) (30 g, 0,131 mol) in N,N-Dimethylformamid (250 ml) wurde mit Caesiumcarbonat (42,66 g, 0,130 mol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und dann mit Dimethylsulfat (12,39 ml, 0,130 mol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt und wurde dann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (550 ml) und Wasser (550 ml) verteilt, und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 450 ml) gewaschen. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff, 28,51 g, erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-D₆, 400 MHz) δ: 3.83 (m, 6H), 4.12 (s, 3H). MS APCI+ m/z 244 [MH]⁺
Präparation 3
Dimethyl-1-isobutyl-4-nitro-1H-pyrazol-3,5-dicarboxylat
Dimethyl-4-nitro-1H-pyrazol-3,5-dicarboxylat ( EP 1241170 , S. 50, Herstellung 10) (12,5 g, 54,6 mmol), 2-Methyl-1-propanol (4,95 g, 60 mmol) und Triphenylphosphin (15,72 g, 60 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (150 ml) gelöst, und das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad auf 0°C gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diisopropylazodicarboxylat (12,12 g, 60 mmol) behandelt, auf Raumtemperatur zurückkehren gelassen und dann bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde in Pentan:Ethylacetat 3:1 (300 ml) gelöst. Die gebildeten Feststoffe wurden abfiltriert und die organische Schicht abgetrennt und an Silica adsorbiert. Diese wurden durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Pentan:Ethylacetat 9:1 unter Erhalt der Titelverbindung gereinigt.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.93 (d, 6H), 2.26 (m, 1H), 3.93 (2xs, 6H), 4.41 (m, 2H). MS APCI+ m/z 286 [MH]⁺
Präparation 4
Dimethyl-4-nitro-1-(2-propoxyethyl)-1H-pyrazol-3,5-dicarboxylat
Dimethyl-4-nitro-1H-pyrazol-3,5-dicarboxylat ( EP 1241170 , S. 50, Herstellung 10) (15 g, 60 mmol), 2-Propoxyethanol (8,2 ml, 70 mmol) und Triphenylphosphin (18,9 g, 70 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (150 ml) gelöst, und das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diisopropylazodicarboxylat (14,2 ml, 70 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 3 Stunden gerührt, bevor es auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Pentan 15:85 eluiert wurde, wodurch das Titelprodukt erhalten wurde.
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 0.82 (t, 3H), 1.47 (m, 2H), 3.34 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.91 (m, 6H), 4.76 (t, 2H). MS APCI+ m/z 316 [MH]⁺
Präparation 5
1-(2-Ethoxyethyl)-4-nitro-1H-pyrazol-3,5-dicarbonsäure-3-methylester
Der Diester von Herstellung 1 (1,63 g, 5,4 mmol) wurde zu einer Lösung von Kaliumhydroxid (300 mg, 5,9 mmol) in Methanol (20 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde in Wasser (100 ml) gelöst und mit Ether gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 2M Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, wodurch das Titelprodukt, 1,34 g, erhalten wurde.
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 1.07 (t, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.77 (t, 2H). MS APCI+ m/z 288 [MH]⁺
Präparationen 6–8
Die folgenden Verbindungen wurden durch ein Verfahren, ähnlich dem, das für Herstellung 5 beschrieben wurde, unter Verwendung des geeigneten Diesters hergestellt.
Präparation 9
Methyl-5-carbamoyl-1-(2-ethoxyethyl)-4-nitro-1H-pyrazol-3-carboxylat
Oxalylchlorid (15,7 ml, 190 mmol) wurde stetig zu einer Lösung der Carbonsäure von Herstellung 5 (17,1 g, 59,5 mmol) in Dichlormethan (300 ml) gegeben. Dann wurde N,N-Dimethylformamid (46 μl, 6 mmol) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde mit Dichlormethan (3 × 200 ml) einer azeotropen Destillation unterworfen. Das Produkt wurde in Tetrahydrofuran (300 ml) gelöst, in Eis gekühlt, mit 0,88 Ammoniak (200 ml) behandelt und für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Wasser (200 ml) und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde, das mit Ether verrieben wurde, wodurch das Titelprodukt, 8,2 g, erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-D₆, 400 MHz) δ: 1.03 (t, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.36 (t, 2H), 8.30 (m, 1H), 8.46 (m, 1H). MS APCI+ m/z 287 [MH]⁺
Präparationen 10–12
Die folgenden Verbindungen wurden durch ein Verfahren, ähnlich dem, das für Herstellung 9 beschrieben wurde, unter Verwendung der geeigneten Carbonsäure hergestellt.
Präparation 13
Methyl-4-amino-5-carbamoyl-1-(2-ethoxyethyl)-1H-pyrazol-3-carboxylat
Palladium(II)-hydroxid auf Kohle (1 g) wurde zu einer Lösung der Nitroverbindung von Herstellung 9 (8,2 g, 28,6 mmol) in Methanol (300 ml) gegeben. Ammoniumformiat (8,8 g, 0,14 mmol) wurde portionsweise über 20 Minuten zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde dann unter Rückfluss für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wurde in vacuo konzentriert und mit Toluol einer azeotropen Destillation unterzogen, wodurch das Titelprodukt, 7,3 g, erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-D₆, 400 MHz) δ: 1.04 (t, 3H), 3.32 (m, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.49 (t, 2H), 5.12 (m, 2H), 7.50 (m, 2H). MS APCI+ m/z 257 [MH]⁺
Präparationen 14–16
Die folgenden Verbindungen wurden durch ein Verfahren, ähnlich dem, das für Herstellung 13 beschrieben wurde, unter Verwendung des geeigneten Esters hergestellt.
Präparation 17
Methyl-1-(2-ethoxyethyl)-5,7-dioxo-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin- 3-carboxylat
N,N-Carbonyldiimidazol (5,54 g, 34,2 mmol) wurde zu einer Lösung des Amids von Herstellung 13 (7,3 g, 28,5 mol) in N,N-Dimethylformamid (250 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde und dann bei 90°C für 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde in Aceton (200 ml) mit Ultraschall behandelt und in vacuo konzentriert, wodurch das Titelprodukt, 5,3 g, erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-D₆, 400 MHz) δ: 0.99 (t, 3H), 3.37 (m, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.64 (t, 2H). MS ES– m/z 281 [M-H]^–
Präparationen 18–20
Die folgenden Verbindungen wurden durch ein Verfahren, ähnlich dem, das für Herstellung 17 beschrieben wurde, unter Verwendung des geeigneten Esters hergestellt.
Präparation 21
Methyl-5,7-dichlor-1-(2-ethoxyethyl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxylat
Phosphoroxychlorid (6,5 ml, 70 mmol) und Tetraethylammoniumchlorid (3,47 g, 21 mmol) wurden zu einer Lösung des Dions von Herstellung 17 (1,97 g, 7 mmol) in Propionitril (28 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Es wurde weiteres Phosphoroxychlorid (2,5 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde dann für 18 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde erneut in Propionitril (50 ml) gelöst, und Phosphoroxychlorid (6,5 ml) wurde zugesetzt, und es wurde für weitere 18 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in vacuo konzentriert, und der Rückstand zwischen Dichlormethan (300 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silica gereinigt, wobei mit Ethylacetat:Pentan 0:100 bis 25:75 eluiert wurde, wodurch das Titelprodukt, 1,98 g, erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.03 (t, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.87 (t, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.98 (t, 2H). MS APCI+ m/z 319 [MH]⁺
Präparationen 22–24
Die folgenden Verbindungen wurden durch ein Verfahren, ähnlich dem, das für Herstellung 21 beschrieben wurde, unter Verwendung des geeigneten Esters hergestellt.
Präparation 25
Methyl-5-chlor-1-(2-ethoxyethyl)-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin- 3-carboxylat
2-Amino-4-methylpyridin (1,34 g, 12,4 mmol) wurde zu einer Lösung der Dichlorverbindung von Herstellung 21 (1,98 g, 6,2 mmol) in Dimethylsulfoxid (10 ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 5 Stunden bei 35°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Dichlormethan (300 ml) und Wasser (500 ml) verteilt, und die organische Phase wurde mit Wasser (3 × 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silica gereinigt, wobei mit Dichlormethan:Acetonitril 98:2 eluiert wurde. Geeignete Fraktionen wurden in vacuo konzentriert, mit Ether (50 ml) verrieben, filtriert und der Feststoff getrocknet, wodurch die Titelverbindung, 1,2 g, erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.06 (t, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 4.06 (s, 3H), 5.05 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.50 (m, 1H). MS APCI+ m/z 391 [MH]⁺
Präparationen 26–31
Die folgenden Verbindungen wurden durch ein Verfahren, ähnlich dem, das für Herstellung 25 beschrieben wurde, unter Verwendung des geeigneten HNR¹R²-Amins und der geeigneten Chlorverbindung hergestellt.
Präparation 31
Methyl-5-chlor-7-(cyclopentylamino)-1-(2-ethoxyethyl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxylat
Cyclopentylamin (4,64 ml, 47 mmol) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung der Dichlorverbindung von Herstellung 21 (3,0 g, 9,4 mmol) in Dimethylsulfoxid (8 ml) gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Reaktion für weitere 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, und das Gemisch wurde mit Wasser (×2) gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Ethylacetat:Pentan (25:75 bis 50:50) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff, 2,3 g, erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.17 (t, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 2.21 (m, 2H), 3.56 (q, 2H), 3.93 (t, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.50 (m, 1H), 4.70 (t, 2H), 7.35 (br, d, 1H). MS ES+ m/z 382 [MH]⁺
Präparation 32
Methyl-5-chlor-7-(cyclohexylamino)-1-(2-ethoxyethyl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxylat
Die Dichlorverbindung von Herstellung 21 (2,50 g, 7,84 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und die Lösung tropfenweise mit einer Lösung von Cyclohexylamin (4,48 ml, 39,20 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) behandelt, während sie in einem Eisbad gekühlt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) verdünnt und für 1 Stunde gerührt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben, wodurch 2,25 g des gewünschten Produktes erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.18 (t, 3H), 1.27 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.53-1.75 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.92 (t, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.12 (m, 1H), 4.70 (t, 2H), 7.20 (d, 1H). MS ES+ m/z 382 [MH]⁺
Präparation 33
5-Chlor-1-isobutyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carbonsäure
Der Ester von Herstellung 26 (1,00 g, 2,67 mmol) und wässrige 1M Natriumhydroxidlösung (5,34 ml, 5,34 mmol) wurden in Dioxan (25 ml) gelöst, und das Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoff für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde in Wasser (10 ml) gelöst und mit 1M Zitronensäurelösung angesäuert. Das gebildete Präzipitat wurde abfiltriert und in einem Ofen bei 55°C für 18 Stunden getrocknet, wodurch das Titelprodukt erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO-D₆, 400 MHz) δ: 0.83 (d, 6H), 2.21 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 4.65 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.08 (m, 1H). MS APCI+ m/z 361 [MH]⁺
Präparationen 34–38
Die folgenden Verbindungen wurden durch ein Verfahren, ähnlich dem, das für Herstellung 33 beschrieben wurde, unter Verwendung des geeigneten Esters hergestellt.
Präparation 39
5-Chlor-1-(2-ethoxyethyl)-N-methyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]- pyrimidin-3-carboxamid
Die Carbonsäure von Präparation 34 (753 mg, 2,0 mmol) wurde zu einer Lösung von 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (297 mg, 2,20 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (421 mg, 2,2 mmol) und N-Ethyldiisopropylamin (383 μl, 2,2 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt. Eine 8M-Lösung von Methylamin in Ethanol (380 μl, 3,0 mmol) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Reak tionsgemisch wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde in Dichlormethan (100 ml) aufgenommen, mit Wasser (100 ml), Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) und 1M Citronensäurelösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol 100:0 bis 97:3 gereinigt, wodurch das Titelprodukt, 450 mg, erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.18 (t, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.96 (t, 2H), 4.77 (t, 2H), 4.99 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.24 (s, 1H). MS APCI+ m/z 390 [MH]⁺
Präparation 40
5-Chlor-1-isobutyl-N-methyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid
Eine Lösung der Carbonsäure von Präparation 33 (360 mg, 1,0 mmol) in N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde mit 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat (149 mg, 1,10 mmol), N-Ethyldiisopropylamin (260 μl, 1,5 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (215 mg, 1,10 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde für 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine 8M-Lösung von Methylamin in Ethanol (38 μl, 1,10 mmol) wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert, zwischen Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) verteilt, und die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol 100:0 bis 98:2 gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelber Feststoff, 360 mg, erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: Rotamere 0.91 (2xd, 6H), 2.38+2.47 (2xs, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.97+3.11 (2xd, 3H), 4.71+4.76 (2xm, 2H), 7.42-7.65 (m, 3H). MS APCI+ m/z 374 [MH]⁺
Präparation 41
5-Chlor-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-1-isobutyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid
Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, ähnlich dem, das für die Präparation 40 beschrieben wurde, unter Verwendung von N,N-Dimethylethylendiamin und der Säure von Präparation 33 hergestellt, wodurch das Produkt als gelber Feststoff mit 88% Ausbeute erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.90 (d, 6H), 2.36-2.44 (m, 9H), 2.55 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 4.71 (m, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 8.35 (m, 1H). MS APCI+ m/z 431 [MH]⁺
Präparation 42
5-Chlor-1-(2-ethoxyethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid
Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, ähnlich dem, das für Präparation 40 beschrieben wurde, unter Verwendung von 2-Aminoethanol und der Säure von Präparation 34 hergestellt.
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 1.10 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.51-3.64 (m, 4H), 3.77 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.90 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 8.12 (m, 1H). MS APCI+ m/z 420 [MH]⁺
Präparation 43
5-Chlor-1-(2-ethoxyethyl)-N-(2-methoxyethyl)-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid
Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, ähnlich dem, das für Präparation 40 beschrieben wurde, unter Verwendung von 2-Methoxyethylamin und der Säure von Präparation 34 hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.07 (t, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.62 (m, 4H), 3.84 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 4.95 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 8.18 (m, 1H)
Präparation 44
tert.-Butyl-(2-{[5-chlor-7-(cyclopentylamino)-1-(2-ethoxyethyl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carbonyl]amino}ethyl)carbamat
Die Säure von Präparation 38 (353,8 mg, 0,80 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (6 ml) suspendiert, und die Lösung wurde mit N,N-Carbonyldiimidazol (208 mg, 1,28 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde mit (2-Aminoethyl)carbaminsäure-tert.-butylester (160,2 mg, 1,28 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit Wasser (×2) und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Ethylacetat gereinigt, wodurch das Titelprodukt als farbloses Öl erhalten wurde.
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 1.12 (t, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.62 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.89 (t, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.76 (t, 2H)
Präparationen 45–49
Die folgenden Verbindungen wurden durch ein Verfahren, ähnlich dem, das für Präparation 44 beschrieben wurde, unter Verwendung der geeigneten Säure und des geeigneten NHR¹⁵R¹⁶-Amins hergestellt.

• Präparationen 47 und 48 wurden nicht durch Säulenchromatographie gereinigt
• Präparationen 48 und 49 verwendeten eine 8M-Lösung von Methylamin in Ethanol, um das HNR¹⁵R¹⁶-Amin bereitzustellen.

Präparation 50
[5,7-Dichlor-1-(2-ethoxyethyl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-yl]methanol
Die Dichlorverbindung von Präparation 21 (2,4 g, 7,52 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (60 ml) gelöst, und das Reaktionsgemisch wurde auf –78°C gekühlt. DIBAL (37,6 ml, 37,6 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde tropfenweise über 10 Minuten zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 10 Minuten und dann bei –10°C für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf –78°C abgekühlt, mit Ammoniumchloridlösung (25 ml) abgeschreckt und auf Raumtemperatur zurückkommen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (200 ml) und Wasser (100 ml) verdünnt, und die Lösung wurde durch ArBOCel^® filtriert, mit Dichlormethan (3 × 100 ml) durchgewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol 99:1 gereinigt, wodurch das Titelprodukt, 1,67 g, erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.08 (t, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.90 (m, 2H), 5.10 (s, 2H). MS APCI+ m/z 291 [MH]⁺
Präparation 51
3-(tert.-Butyldimethylsilyloxymethyl)-5,7-dichlor-1-(2-ethoxyethyl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin
Der Alkohol von Präparation 50 (1,32 g, 4,53 mmol) wurde in Dichlormethan (25 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit Imidazol (339 mg, 4,98 mmol) und dann mit tert.-Butyldimethylsilylchlorid (750 mg, 4,98 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (200 ml) verdünnt, mit 10% Kaliumcarbonatlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol 99:1 gereinigt, wodurch das Titelprodukt, 1,56 g, erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.00 (s, 6H), 0.78 (s, 9H), 0.93 (t, 3H), 3.29 (q, 2H), 3.71 (t, 2H), 4.72 (m, 2H), 4.94 (s, 2H). MS APCI+ m/z 405 [MH]⁺
Präparation 52
N-[3-(tert.-Butyldimethylsilyloxymethyl)-5-chlor-1-(2-ethoxyethyl)-1H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-yl]pyrimidin-4-ylamin
Pyrimidin-4-ylamin (1,10 g, 11,55 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit Natriumhexamethyldisilazid (2,12 g, 11,55 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer Lösung der Dichlorverbindung von Präparation 51 (1,56 g, 3,85 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde für 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ammoniumchloridlösung (100 ml) abgeschreckt und mit Dichlormethan (200 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol 97:3 gereinigt, wodurch das Titelprodukt, 830 mg, erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.00 (s, 6H), 0.77 (s, 9H), 1.08 (t, 3H), 3.54 (q, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 8.33 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.77 (s, 1H). MS APCI+ m/z 464 [MH]⁺
Präparation 53
N-[3-(tert.-Butyldimethylsilyloxymethyl)-5-chlor-1-(2-ethoxyethyl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-yl]pyrazin-2-ylamin
Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, ähnlich dem, das für Präparation 52 beschrieben wurde, unter Verwendung von Aminopyrazin hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.18 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 1.21 (t, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 5.06 (m, 2H), 8.30 (m, 2H), 9.77 (m, 1H), 10.17 (m, 1H)
Präparation 54
[5-Chlor-1-(2-ethoxyethyl)-7-(pyrimidin-4-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-yl]methanol
Der geschützte Alkohol von Präparation 52 (2,0 g, 1,76 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (40 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit einer 1M-Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (8,63 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und wurde dann mit weiterer Tetrabutylammoniumfluoridlösung (4,32 ml) behandelt und für eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol 99:1 bis 95:5 gereinigt, wodurch das Titelprodukt, 1,25 g, erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.26 (t, 3H), 3.70 (q, 2H), 3.97 (m, 2H), 4.76 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 8.51 (d, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.99 (s, 1H). MS APCI+ m/z 350 [MH]⁺
Präparation 55
[5-Chlor-1-(2-ethoxyethyl)-7-(pyrazin-2-ylamino)-1H-pyrazolol[4,3-d]pyrimidin-3-yl]methanol
Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, ähnlich dem, das für Präparation 54 beschrieben wurde, unter Verwendung des geschützten Alkohols von Präparation 53 hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.22 (t, 3H), 3.66 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 8.34 (m, 2H), 9.80 (m, 1H), 10.22 (m, 1H)
Präparation 56
5-Chlor-1-(2-ethoxyethyl)-7-(pyrazin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carbaldehyd
Der Alkohol von Präparation 55 (251 mg, 0,72 mmol) wurde in Dichlormethan (12 ml) gelöst und die Lösung in einem Eisbad auf 0°C gekühlt. Dess-Martin-Periodinan (456 mg, 1,08 mmol) wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumthiosulfat in Wasser (7,8 ml) und dann einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (7,8 ml) und Ether (7,8 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (×3) extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, über Natriumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol 99:1 gereinigt, wodurch das Titelprodukt, 200 mg, erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.22 (t, 3H), 3.69 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.92 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 9.77 (m, 1H), 10.35 (m, 1H)
Präparation 57
5-Chlor-1-(2-ethoxyethyl)-7-(pyrimidin-4-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin- 3-carbaldehyd
Diese Verbindung wurde durch ein Verfahren, ähnlich dem, das für Präparation 56 beschrieben wurde, unter Verwendung des Alkohols von Präparation 54 hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.23 (t, 3H), 3.72 (m, 2H), 4.06 (t, 2H), 4.93 (m, 2H), 8.36 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 9.77 (m, 1H), 10.37 (m, 1H)
Präparation 58
5-Chlor-1-(2-ethoxyethyl)-7-(pyrimidin-4-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carbonsäure
Der Aldehyd von Präparation 57 (220 mg, 0,63 mmol) wurde in tert.-Butanol (40 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit einer 2M-Lösung von 2-Methyl-2-buten in Tetrahydrofuran (44 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung von Natriumchlorit (683 mg, 7,59 mmol) und Natriumdihydrogenorthophosphat (699 mg, 5,82 mmol) in Wasser (8 ml) über 5 Minuten behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Wasser (40 ml) und Dichlormethan (40 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 × 40 ml) extrahiert, und die wässrige Phase wurde dann auf pH 3 angesäuert und ein weiteres Mal mit Dichlormethan (2 × 40 ml) extrahiert. Diese organischen Phasen wurden kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution zuerst mit Dichlormethan:Methanol 97:3 und dann mit Dichlormethan:Methanol:Essigsäure 85:15:1 eluiert, wodurch das Titelprodukt, 194 mg, erhalten wurde.
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 1.20 (t, 3H), 3.68 (m, 2H), 4.01 (t, 2H), 4.92 (t, 2H), 8.42 (m, 1H), 8.68 (m, 1H), 8.87 (m, 1H). MS APCI+ m/z 364 [MH]⁺
Präparation 59
5-Chlor-1-(2-ethoxyethyl)-7-(pyrazin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin- 3-carbonsäure
Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, ähnlich dem, das für Präparation 58 beschrieben wurde, unter Verwendung des Aldehyds von Präparation 56 hergestellt.
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 1.20 (m, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 4.96 (m, 2H), 8.36 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 9.60 (m, 1H). MS APCI+ m/z 364 [MH]⁺
Präparation 60
tert.-Butyl-(3S)-3-(tert.-butoxycarbonylamino)pyrrolidin-1-carboxylat
(3S)-3-(tert.-Butoxycarbonylamino)pyrrolidin (1 g, 5,37 mmol) und Triethylamin (1,38 ml, 10,00 mmol) wurden in Dichlormethan (15 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt. Die Lösung wurde dann mit Di-tert.-butyldicarbonat (1,75 g, 8,00 mmol) behandelt, und das Reaktionsgemisch wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Pentan:Ethylacetat 80:20 gereinigt, wodurch das Titelprodukt als weißer Feststoff, 1,25 g, erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.39 (s, 18H), 1.81 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.62 (m, 1H). MS ES+ m/z 309 [MNa]⁺
Präparation 61
tert.-Butyl-(3R)-3-(tert.-butoxycarbonylamino)pyrrolidin-1-carboxylat
Diese Verbindung wurde durch ein Verfahren, ähnlich dem, das für Präparation 60 beschrieben wurde, unter Verwendung von (3R)-3-(tert.-Butoxycarbonylamino)pyrrolidin hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.37 (s, 18H), 1.79 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.62 (m, 1H). MS ES+ m/z 309 [MNa]⁺
Präparation 62
(3S)-N,1-Dimethyl-3-pyrrolidinylamin
Eine Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (17 ml, 16,89 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung des Pyrrolidins von Präparation 60 (600 mg, 2,09 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) mit 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann für 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem Eisbad auf 0°C gekühlt und dann durch Zugabe von Natriumsulfatlösung gequencht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, und die wässrige Phase wurde mit weiterem Ethylacetat gewaschen. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, wodurch das Titelprodukt, 60 mg, erhalten wurde.
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 2.25-2.46 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.73-4.08 (m, 4H). MS APCI+ m/z 115 [MH]⁺
Präparation 63
(3R)-N,1-Dimethyl-3-pyrrolidinylamin
Diese Verbindung wurde durch ein Verfahren, ähnlich dem, das für Präparation 62 beschrieben wurde, unter Verwendung des Pyrrolidins von Präparation 61 hergestellt.
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 2.23-2.47 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.74-4.06 (m, 4H). MS APCI+ m/z 115 [MH]⁺
Präparation 64
tert.-Butyl-(3S)-(1-methyl-3-pyrrolidinyl)carbamat
(3S)-3-(tert.-Butoxycarbonylamino)pyrrolidin (2,0 g, 10,75 mmol) wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit einer 37%igen wässrigen Lösung von Formaldehyd (3,5 ml, 43 mmol) behandelt. Die Lösung wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Natriumtriacetoxyborhydrid (4,53 g, 21,1 mmol) 15 Minuten lang behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) verdünnt, und die zwei Phasen wurden getrennt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, wodurch das Titelprodukt erhalten wurde.
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 1.42 (s, 9H), 1.63 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 4.08 (m, 1H)
Präparation 65
(3S)-1-Methyl-3-pyrrolidinylamin-Hydrochlorid
Das Produkt von Präparation 64 (2,13 g, 10,65 mmol) wurde in einem Gemisch aus 30% Trifluoressigsäure (Volumen-%) in Dichlormethan (100 ml) gelöst, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde in Methanol (50 ml) aufgenommen und mit 2M Chlorwasserstoff in Ether (10 ml) behandelt. Die Lösung wurde in vacuo konzentriert, in Methanol (50 ml) wieder gelöst und mit zusätzlichem 2M Chlorwasserstoff in Ether (10 ml) behandelt. Die Lösung wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde mit Ether verrieben, wodurch das Titelprodukt erhalten wurde.
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 2.23 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.40-3.92 (m, 4H), 4.18 (m, 1H)
Beispiel 1
1-(2-Ethoxyethyl)-N-ethyl-5-(ethylamino)-7-(pyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid
Der Ester von Präparation 30 (80 mg, 0,21 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit Ethylamin (530 μl, 1,05 mmol) und N-Ethyldiisopropylamin (180 μl, 0,98 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 Stunden auf 120°C erwärmt und dann mit weiterem Ethylamin (29 μl, 0,53 mmol) behandelt, bevor es für weitere 2 Stunden auf 120°C erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in Dichlormethan (100 ml) aufgenommen und mit Wasser (3 × 150 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak 100:0:0 bis 97:2:1 gereinigt, wodurch das Titelprodukt als gelbes Öl, 20 mg, erhalten wurde.
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 1.07 (t, 3H), 1.27 (m, 6H), 3.41-3.60 (m, 6H), 3.90 (t, 2H), 4.81 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 7.78 (t, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.55 (d, 1H). MS APCI+ m/z 399 [MH]⁺
Beispiel 2
N-Methyl-5-(methylamino)-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1-(2-propoxyethyl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid
Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, ähnlich dem, das für Beispiel 1 beschrieben wurde, unter Verwendung einer 8M-Lösung von Methylamin in Ethanol und des Esters von Präparation 28 hergestellt.
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 0.77 (t, 3H), 1.46 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 5.03 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 8.11 (m, 2H). MS ES+ m/z 399 [MH]⁺
Beispiel 3
1-(2-Ethoxyethyl)-N-methyl-5-(methylamino)-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid
Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, ähnlich dem, das für Beispiel 1 beschrieben wurde, unter Verwendung einer 8M-Lösung von Methylamin in Ethanol und des Esters von Präparation 25 hergestellt.
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 1.18 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 4.77 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.27 (m, 1H). MS APCI+ m/z 385 [MH]⁺
Beispiel 4
[1-(2-Ethoxyethyl)-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-5-(pyrrolidin-1-yl)-3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin
Der Ester von Präparation 25 (100 mg, 0,25 mmol) wurde in einem Gemisch aus N-Ethyldiisopropylamin (220 μl, 1,25 mmol), Pyrrolidin (60 μl, 0,75 mmol) und Dimethylsulfoxid (1 ml) gelöst, und das Reaktionsgemisch wurde für 18 Stunden auf 120°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert, der Rückstand wurde in Dichlormethan (100 ml) aufgenommen und mit Wasser (3 × 100 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol 100:0 bis 90:10 gereinigt, wodurch das Titelprodukt erhalten wurde.
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 1.10 (t, 3H), 1.90-2.08 (m, 8H), 2.40 (s, 3H), 3.62 (m, 8H), 3.80 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 4.80 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.57 (s, 1H). MS APCI+ m/z 465 [MH]⁺
Beispiele 5 bis 49
Die Verbindungen der Beispiele 5 bis 49 wurden nach dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt:
Die geeignete Carbonsäure von Präparationen 34, 35, 36, 58 und 59 (1 Äq.) wurde in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (6 mlmmol^–1) gelöst, und die Lösung wurde mit N,N-Carbonyldiimidazol (1,1 Äq.) und N-Ethyldiisopropylamin (1,1 Äq.) behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, und dann wurde das geeignete HNR¹⁵R¹⁶-Amin (1,1–1,2 Äq.) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das geeignete HNR³R⁴-Amin (2,5–3 Äq.) wurde dann zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 120°C für 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde durch HPLC an einer Phenomenex Luna^® C₁₈-5 μm-Säule gereinigt, wobei mit 0,1% Diethylamin in Wasser:Acetonitril 95:5 bis 5:95 oder im Fall der Beispiele 14, 20, 21, 22, 23, 27, 28, 33, 36, 37, 42, 44, 46 und 48 durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol (100:0 bis 95:5) eluiert wurde, wodurch das Titelprodukt erhalten wurde.
Anmerkungen zu den Beispielen 5–49

• Beispiele 5, 6, 7, 14, 26, 27, 28, 29, 30, 33, 36, 42 und 43 verwendeten eine 8M-Lösung von Methylamin in Ethanol, um das HNR¹⁵R¹⁶- und/oder HNR³R⁴-Amin bereitzustellen.
• Beispiele 27 und 29 verwendeten tert.-Butylpiperazin-1-carboxylat als das HNR³R⁴-Amin.
• Beispiele 18 und 43 verwendeten tert.-Butylpiperazin-1-carboxylat als das HNR¹⁵R¹⁶-Amin.
• Beispiele 7, 12, 34, 35, 39 und 41 verwendeten tert.-Butyl-4-aminopiperidin-1-carboxylat als das HNR¹⁵R¹⁶-Amin.
• Beispiele 9, 13, 15, 24, 25, 40 und 49 verwendeten tert.-Butyl-(2-aminoethyl)carbamat als das HNR¹⁵R¹⁶-Amin.
• Beispiele 5, 10 und 16 verwendeten tert.-Butyl-N-(2-aminoethyl)-N-methylcarbamat als das HNR¹⁵R¹⁶-Amin.
• Beispiel 20 verwendete Glycin-tert.-butylester als das HNR¹⁵R¹⁶-Amin.
• Beispiel 21 verwendete L-Alanin-tert.-butylester (Chem. Pharm. Bull., 1978, 26 (3), 803–808) als das HNR¹⁵R¹⁶-Amin.
• Beispiel 22 verwendete D-Alanin-tert.-butylester (Chem. Pharm. Bull, 1978, 26 (3), 803–808) als das HNR¹⁵R¹⁶-Amin.
• Beispiel 23 verwendete β-Alanin-tert.-butylester (ChemBioChem, 2001, 2, 171–179, Verbindung 9) als das HNR¹⁵R¹⁶-Amin.
* Vor einer Säulenchromatographie wurden diese Beispiele mit einer Lösung von Trifluoressigsäure in Dichlormethan (0,5 ml) behandelt, bei Raumtemperatur für 6 Stunden gerührt und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde dann durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wie es oben beschrieben wurde.

Beispiel 50
1-(2-Ethoxyethyl)-5-(ethylamino)-N-methyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid
Die Carbonsäure von Präparation 34 (50 mg, 0,13 mmol) wurde in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit N,N-Carbonyldiimidazol (24 mg, 0,15 mmol) und N-Ethyldiisopropylamin (25 μl, 0,15 mmol) behandelt. Die Lösung wurde dann bei Raumtemperatur für 45 Minuten gerührt, bevor sie mit einer 8M-Lösung von Methylamin in Ethanol (19 μl) behandelt wurde und bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt wurde. Ethylamin (20,25 mg, 0,45 mmol) und zusätzliches N-Ethyldiisopropylamin (25 μl, 0,15 mmol) wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für 18 Stunden auf 120°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde durch HPLC an einer Phenomenex Luna^® C₁₈-5 μM-Säule gereinigt, wobei mit 0,1% Diethylamin in Wasser:Acetonitril 90:10 bis 5:95 eluiert wurde und das Titelprodukt erhalten wurde.
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 1.08 (t, 3H), 1.29 (t, 3H), 2.43 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.49 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.94 (t; 2H), 4.79 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.43 (s, 1H). MS ES+ m/z 399 [MH]⁺
Beispiel 51
7-(Cyclopentylamino)-5-(dimethylamino)-1-(2-ethoxyethyl)-N-(2-(methylamino)ethyl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid
Eine Suspension der Carbonsäure von Präparation 38 (70 mg, 0,2 mmol) in Dimethylsulfoxid (2 ml) wurde mit N,N-Carbonyldiimidazol (35,6 mg, 0,22 mmol) und N-Ethyldiisopropylamin (38 μl, 0,22 mmol) behandelt und in einer ReactiVial^TM für 1 Stunde eingeschlossen. Nach dieser Zeit wurden tert.-Butyl-N-(2-aminoethyl)-N-methylcarbamat (58 μl, 0,32 mmol) und außerdem N,N-Carbonyldiimidazol (18 mg, 0,11 mmol) zugesetzt, und das Rühren wurde für 1 Stunde fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Dichlormethan (30 ml) gelöst und mit Wasser (2 × 20 ml) gewaschen, dann mit gesättigter Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Erhalt eines farblosen Öls eingeengt. Das resultierende Öl wurde in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit N-Ethyldiisopropylamin (104 μl, 0,6 mmol) und Dimethylaminlösung, 5,6 M in Ethanol (107,2 μl, 0,6 mmol) behandelt, bevor es in einer ReactiVial^TM eingeschlossen wurde und für 16 Stunden auf 120°C erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde erneut mit Dichlormethan (30 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, wodurch ein farbloses Öl erhalten wurde. Das resultierende Öl wurde wieder in Dichlormethan (1 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (1 ml) behandelt, bevor es bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt wurde. Die Reaktion wurde in vacuo konzentriert, und das resultierende Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak, 90:10:1, gereinigt, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.10 (t, 3H), 1.51 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 3.07 (m, 2H), 3.21 (s, 6H), 3.47 (q, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.36 (1, 2H), 4.62 (m, 2H) 6.74 (m, 1H), 9.03 (m, 1H). MS APCI+ m/z 419 [MH]⁺
Beispiel 52
7-(Cyclopentylamino)-1-(2-ethoxyethyl)-5-(ethylamino)-N-(2-(methylamino)ethyl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid
Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, ähnlich dem, das für Beispiel 51 beschrieben wurde, unter Verwendung von tert.-Butyl-N-(2-aminoethyl)-N-methylcarbamat und Ethylamin hergestellt.
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.13 (t, 3H), 1.24 (t, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.87 (t, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.53 (q, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.62 (t, 2H). MS APCI+ m/z 419 [MH]⁺
Beispiel 53
7-(Cyclopentylamino)-1-(2-ethoxyethyl)-5-(N-ethyl-N-methylamino)-N-(2-(methylamino)ethyl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid
Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, ähnlich dem, das für Beispiel 51 beschrieben wurde, unter Verwendung von tert.-Butyl-N-(2-aminoethyl)-N-methylcarbamat und N-Ethylmethylamin hergestellt.
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 1.13 (t, 3H), 1.19 (t, 3H), 1.60-1.71 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.85 (t, 2H) 3.17 (s, 3H), 3.53 (m, 4H), 3.63 (t, 2H), 3.72 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.63 (t, 2H). MS APCI+ m/z 433 [MH]⁺
Beispiel 54
7-(Cyclopentylamino)-1-(2-ethoxyethyl)-N-ethyl-5-(piperazin-1-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid
Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, ähnlich dem, das für Beispiel 51 beschrieben wurde, unter Verwendung von Ethylamin und tert.-Butyl-piperazin-1-carboxylat hergestellt.
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 1.11 (t, 3H), 1.27 (t, 3H), 1.66 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.93 (m, 4H) 3.53 (m, 2H), 3.81 (m, 4H) 3.85 (m, 2H), 4.41 (m, 1H), 4.63 (m, 2H). MS ES+ m/z 431 [MH]⁺
Beispiel 55
1-(2-Ethoxyethyl)-N-isopropyl-5-(N-isopropyl-N-methylamino)-N-methyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid
Die Carbonsäure von Präparation 34 (440 mg, 1,17 mmol) und Isopropylmethylamin (1,21 ml, 11,67 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (50 ml) gelöst, und das Reaktionsgemisch wurde für 12 Stunden auf 120°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde in Natriumcarbonatlösung (1 ml) aufgenommen und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ammoniumchloridlösung (2 ml) behandelt und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde mit Aceton (5 × 30 ml) verrieben und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Wasser:Methanol 90:10 bis 0:100 gereinigt. Das Rohprodukt wurde mit Dichlormethan (2 × 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, wodurch das Titelprodukt erhalten wurde.
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 1.10 (m, 3H), 1.30 (m, 12H), 2.40 (s, 3H), 3.03 (m, 5H), 3.30 (s, 3H), 3.61 (m, 2H), 3.90 (t, 2H), 4.78 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.35 (s, 1H). MS APCI+ m/z 469 [MH]⁺
Beispiele 56–64
Die Verbindungen der Beispiele 56 bis 64 wurden durch das folgende allgemeine Verfahren hergestellt:
Das geeignete Amid von Präparationen 39, 40, 41, 42 und 43 (70 mg, 0,18 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (1,4 ml) gelöst und mit N-Ethyldiisopropylamin (0,16 ml, 0,9 mmol) und dem geeigneten HNR³R⁴-Amin (0,92 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 Stunden auf 100°C erwärmt, bevor es abkühlen gelassen wurde und mit Wasser (3 × 25 ml) und Dichlormethan (50 ml) gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol 100:0 bis 95:5 gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt erhalten wurde.
Beispiel 56 – eine 8M-Lösung von Methylamin in Ethanol wurde verwendet, um das HNR³R⁴-Amin bereitzustellen.
Beispiel 65
7-(Cyclopentylamino)-5-(dimethylamino)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-1-(2-ethoxyethyl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid
Eine Lösung des Amids von Präparation 46 (55 mg, 0,13 mmol) und Dimethylamin (5,6M-Lösung in Ethanol) (93 μl, 0,52 mmol) in Dimethylsulfoxid (2 ml) wurde in einer ReactiVial^TM eingeschlossen und über Nacht auf 120°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 15 ml), dann mit Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wodurch ein farbloses Öl erhalten wurde, das beim Stehen kristallisierte. Der Feststoff wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak 97:3:0,25 gereinigt, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde.
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 1.13 (t, 3H), 1.59-1.72 (m, 4H), 1.80 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.60 (t, 2H), 3.21 (s, 6H), 3.52 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.62 (t, 2H). MS APCI+ m/z 433 [MH]⁺
Beispiele 66–71
Die folgenden Verbindungen wurden durch ein Verfahren, ähnlich dem, das für Beispiel 65 beschrieben wurde, unter Verwendung des geeigneten HNR³R⁴-Amins und der geeigneten Chlorverbindung von Präparationen 46, 47, 48 und 49 hergestellt.
Beispiele 68 und 71 fügten auch N-Ethyldiisopropylamin (0,39 mmol) zu der Dimethylsulfoxidlösung.
Beispiel 72
7-(Cyclohexylamino)-1-(2-ethoxyethyl)-N-methyl-5-[N-methyl-N-((3S)-1-methylpyrrolidin-3- yl)amino]-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid
Das Amid von Präparation 49 (100 mg, 0,26 mmol), das Amin von Präparation 62 (246 mg, 1,30 mmol), N-Ethyldiisopropylamin (450 μl, 2,58 mmol) und Tetraethylammoniumfluorid (39 mg, 0,26 mmol) wurden in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (1,5 ml) gelöst, und das Reaktionsgemisch wurde bei 180°C für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol:0,88 Ammoniak 98:2:0,25 gereinigt, wodurch das Titelprodukt als weißer Feststoff, 15 mg, erhalten wurde.
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 1.11 (t, 3H), 1.22-1.32 (m, 5H), 1.75 (m, 3H), 2.13 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.57-2.91 (m, 4H), 3.05 (m, 6H), 3.56 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 4.60 (m, 2H), 5.56 (m, 1H). MS APCI+ m/z 459 [MH]⁺
Beispiel 73
1-(2-Ethoxyethyl)-N-methyl-5-[N-methyl-N-((3S)-1-methylpyrrolidin-3-yl)amino]-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid
Die Titelverbindung wurde durch dasselbe Verfahren wie das, das für Beispiel 72 beschrieben wurde, unter Verwendung des Amids von Präparation 39 und des Amins von Präparation 63 hergestellt.
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 1.11 (t, 3H), 1.90-2.90 (m, 12H), 3.05 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.60 (q, 2H), 3.93 (t, 2H), 4.79 (t, 2H), 5.54 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.24 (m, 1H). MS APCI+ m/z 468 [MH]⁺
Beispiel 74
1-(2-Ethoxyethyl)-N-methyl-5-((3S)-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)amino)-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid
Die Titelverbindung wurde durch ein Verfahren, ähnlich dem, das für Beispiel 72 beschrieben wurde, unter Verwendung des Amids von Präparation 39 und des Amins von Präparation 65 hergestellt.
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 1.08 (t, 3H), 1.96 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.62 (m, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.89 (m, 3H), 4.77 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.44 (m, 1H). MS APCI+ m/z 454 [MH]⁺
Beispiel 75
7-(Cyclopentylamino)-5-(dimethylamino)-1-(2-ethoxyethyl)-N-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid
Eine Lösung des Amids von Präparation 45 (60 mg, 0,11 mmol) und Dimethylamin (5,6M in Ethanol) (80,4 μl, 0,45 mmol) in Dimethylsulfoxid (2 ml) wurde in einer dicht verschlossenen ReactiVial^TM für 4 Stunden auf 120°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser (×2) und Kochsalzlösung (×2) gewaschen. Die organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde, das wieder in Dichlormethan (2 ml) und Trifluoressigsäure (2 ml) gelöst wurde, bevor es bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt wurde. Die Reaktion wurde in vacuo konzentriert, in Dichlormethan wieder aufgelöst, mit Natriumcarbonatlösung gewaschen, mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, und das resultierende Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol 98:2 bis 95:5 bis 90:10:1 eluiert, wodurch das Titelprodukt erhalten wurde.
¹H-NMR (CD₃OD 400 MHz) δ: 1.13 (t, 3H), 1.64 (m, 6H), 1.79 (m, 2H), 2.16 (m, 4H), 2.87 (t, 2H), 3.19 (s, 8H), 3.53 (m, 2H), 3.86 (t, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.63 (t, 2H). MS APCI+ m/z 445 [MH]⁺
Beispiele 76–82
Die folgenden Verbindungen wurden durch ein Verfahren, ähnlich dem, das für Beispiel 75 beschrieben wurde, unter Verwendung des geeigneten HNR³R⁴-Amins und der geeigneten Chlorverbindung aus Präparationen 44, 45, 47 und 48 hergestellt.

• Beispiele 81 und 82 verwendeten tert.-Butylpiperazin-1-carboxylat als das HNR³R⁴-Amin.

Beispiel 83
1-Isobutyl-N-methyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-5-(piperazin-1-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid
Die Verbindung von Beispiel 64 (20 mg, 0,04 mmol) wurde in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure (500 μl) und Dichlormethan (5 ml) gelöst, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in vacuo konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (10 ml) und einer 2M-Natriumcarbonatlösung (10 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert, die organischen Phasen wurden kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol:Ammoniak 95:5:0 bis 95:5:0,5 gereinigt, wodurch das Titelprodukt, 10 mg, erhalten wurde.
¹H-NMR (CD₃OD, 400 MHz) δ: 0.92 (d, 6H), 2.29 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.95 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 3.81 (m, 4H), 4.51 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 8.16 (d, 1H). MS APCI+ m/z 424 [MH]⁺
Assay
Die Verbindungen der Erfindung sind Inhibitoren der für cyclische Guanylatmonophosphat(cGMP)-spezifischen Phosphodiesterase-Typ 5 (PDE-5-Inhibitoren). Bevorzugte Verbindungen, die zur Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind wirksame und selektive PDE5-Inhibitoren. In vitro-PDE-Inhibitor-Aktivitäten gegen cyclisches Guanosin-3',5-monophosphat(cGMP)- und cyclisches Adenosin-3',5-monophosphat(cAMP)-Phosphodiesterasen können durch Messung ihrer IC₅₀-Werte (die Konzentration einer Verbindung, die für 50% Inhibierung der Enzymaktivität erforderlich ist) bestimmt werden. Die erforderlichen PDE-Enzyme können aus einer Vielzahl von Quellen isoliert werden, einschließlich aus menschlichem Corpus cavernosum, menschlichen und Kaninchen-Thrombozyten, menschlichem Herzventrikel, menschlichem Skelettmuskel und Rinderretina, und zwar im Wesentlichen durch eine Modifikation des Verfahrens von Thompson, WJ et al.; Biochemistry 18 (23), 5228–5237, 1979, wie es von Ballard SA et al.; J. Urology 159(6), 2164–2171, 1998, beschrieben wurde. Insbesondere cGMP-spezifisches PDE5 und cGMP-inhibiertes cAMP-PDE3 kann aus humanem Corpus cavernosum-Gewebe, menschlichen Thrombozyten oder Kaninchenthrombozyten erhalten werden; cGMP-stimuliertes PDE2 wurde aus menschlichem Corpus cavernosum erhalten; Calcium/Calmodulin (Ca/CAM)-abhängiges PDE1 wurde aus menschlichem Herz ventrikel erhalten; cAMP-spezifisches PDE4 wurde aus humanem Skelettmuskel erhalten, und Photorezeptor-PDE6 wurde aus Rinderretina erhalten. Phosphodiesterasen 7–11 können aus humanen rekombinanten Volllängen-Klonen, transfiziert in SF9-Zellen, erzeugt werden.
Assays können entweder unter Verwendung einer Modifikation des "Chargen"-Verfahrens von Thompson WJ und Appleman MM; Biochemistry 10(2), 311–316, 1971, im Wesentlichen wie es von Ballard SA et al.; J. Urology 159(6), 2164–2171, 1998, beschrieben ist, oder unter Verwendung eines Szintillationsproximitäts-Assays für die direkte Detektion von [³H]-markiertem AMP/GMP unter Verwendung einer Modifikation des Protokolls, das von Amersham plc unter dem Produktcode TRKQ7090/7100 beschrieben wurde, durchgeführt werden. Zusammengefasst, für den Szintillationsproximitäts-Assay wurde die Wirkung von PDE-Inhibitoren untersucht, indem eine fixierte Menge an Enzym in Gegenwart variierender Inhibitorkonzentrationen und wenig Substrat (cGMP oder cAMP in einem 3:1-Verhältnis unmarkiertes zu [³H]-markiertem, mit einer Konzentration von ungefähr 1:3 K_m oder weniger), so dass IC₅₀ ≅ K_i, analysiert wurde. Das endgültige Assayvolumen wurde mit Assaypuffer [20 mM Tris-HCl, pH 7,4, 5 mM MgCl₂, 1 mg/ml Rinderserumalbumin] auf 100 μl gebracht. Reaktionen wurden mit Enzym initiiert, für 30–60 min bei 30°C inkubiert, um einen < 30%-Substrat-Umsatz zu erhalten, und mit 50 μl Yttriumsilicat-SPA-Perlen (enthaltend 3 mM des entsprechenden unmarkierten cyclischen Nucleotids für PDEs 9 und 11) terminiert. Die Platten wurden erneut versiegelt und für 20 Minuten geschüttelt, wonach die Perlen für 30 Minuten im Dunklen absetzen gelassen wurden, dann wurde mit einem TopCount-Plattenlesegerät (Packard, Meriden, CT) gezählt. Radioaktivitätseinheiten wurden in % Aktivität einer nicht-inhibierten Kontrolle (100%) umgewandelt, gegen die Inhibitorkonzentration in einem Diagramm aufgetragen, und die Inhibitor-IC₅₀-Werte wurden unter Verwendung der "Fit Curve" Microsoft Excel-Extension erhalten.

Alle Verbindungen der Erfindung haben eine Aktivität gegen PDE-5 von weniger als 10.000 nM. IC₅₀-Werte für repräsentative bevorzugte Verbindungen sind in der folgenden Tabelle aufgelistet.

Beispiel	IC₅₀ (nM)	Beispiel	IC₅₀ (nM)
8	0,33	32	0,73
14	0,26	50	1,31
16	0,40	56	1,63
17	0,24	58	0,13
18	0,06	60	0,57
19	0,09	61	0,12
22	0,02	62	1,88
23	0,04	71	2,95
29	0,50	73	0,42
30	1,65

Claims

Verbindung der Formel (I)
worin R¹ eine cyclische Gruppe, ausgewählt aus R^A, R^B, R^C und R^D, von denen jede gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁷-Gruppe(n) substituiert ist, ist; R² Wasserstoff oder C₁-C₂-Alkyl ist; R³ und R⁴ jeweils unabhängig C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₂-C₈-Alkinyl oder C₃-C₁₀-Cycloalkyl, von denen jedes gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder mehreren R⁸-Gruppe(n), oder R^E, das gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder mehreren R⁹-Gruppe(n), oder Wasserstoff sind; oder -NR³R⁴ R^F bildet, das gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder mehreren R¹⁰-Gruppe(n); R⁵ -Y-CONR¹⁵R¹⁶ ist; R⁶, das an N¹ oder N² gebunden sein kann, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Halogenalkyl, C₂-C₆-Alkenyl oder C₂-C₆-Alkinyl ist, von denen jedes gegebenenfalls substituiert ist mit C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Halogenalkoxy oder einer cyclischen Gruppe, ausgewählt aus R^J, R^K, R^L und R^M, oder R⁶ R^N, C₃-C₇-Cycloalkyl oder C₃-C₇-Halogencycloalkyl ist, von denen jedes gegebenenfalls mit C₁-C₆-Alkoxy oder C₁-C₆-Halogenalkoxy substituiert ist, oder R⁶ Wasserstoff ist; R⁷ Halogen, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Halogenalkyl, C₂-C₆-Alkenyl, C₂-C₆-Alkinyl, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, C₃-C₁₀-Halogencycloalkyl, Phenyl, OR¹², OC(O)R¹², NO₂, NR¹²R¹³, NR¹²C(O)R¹³, NR¹²CO₂R¹⁴, C(O)R¹², CO₂R¹², CONR¹²R¹³ oder CN ist; R⁸ Halogen, Phenyl, C₁-C₆-Alkoxyphenyl, OR¹², OC(O)R¹², NO₂, NR¹²R¹³, NR¹²C(O)R¹³, NR¹²CO₂R¹⁴, C(O)R¹², CO₂R¹², CONR¹²R¹³, CN, R^G oder R^H ist, wobei die letzten zwei von diesen gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁹-Gruppe(n) substituiert sind; R⁹ C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Halogenalkyl oder CO₂R¹² ist; R¹⁰ Halogen, C₃-C₁₀-Cycloalkyl, C₃-C₁₀-Halogencycloalkyl, Phenyl, OR¹², OC(O)R¹², NO₂, NR¹²R¹³, NR¹²C(O)R¹³, NR¹²CO₂R¹⁹, C(O)R¹², CO₂R¹³, CONR¹²R¹³, CN, Oxo, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Halogenalkyl ist, wobei die letzten zwei von diesen gegebenenfalls mit R¹¹ substituiert sind; R¹¹ Phenyl, NR¹²R¹³ oder NR¹²CO₂R¹⁴ ist; R¹² und R¹³ jeweils unabhängig Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Halogenalkyl sind; R¹⁴ C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Halogenalkyl ist; R¹⁵ und R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C₁-C₆-Halogenalkyl, C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹⁷, -NR¹⁸R¹⁹, -CO₂R²⁰, -CONR²¹R²², R²³ oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C₁-C₆-Alkyl oder R¹⁷, C₃-C₇-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit C₁-C₆-Alkyl, R¹⁷ oder -NR¹⁸R¹⁹, und R²³; oder NR¹⁵R¹⁶ einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bildet, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatom(e), ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann und der gegebenenfalls außerdem substituiert sein kann mit R¹⁷, C₁-C₆-Halogenalkyl, -CO₂R²⁰, -CONR²¹R²², Oxo oder C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹⁷; R¹⁷ Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆(Halogenalkyl)oxy oder C₃-C₇-Cycloalkyloxy ist; R¹⁸ und R¹⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl; oder -NR¹⁸R¹⁹ einen Azetidin-, Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring bildet; R²⁰ Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl ist; R²¹ und R²² jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Halogenalkyl und C₃-C₇-Cycloalkyl; oder -NR²¹R²² einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bildet, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatom(e), ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfassen kann; R²³ ein gesättigter 3- bis 8-gliedriger Ring ist, der wenigstens ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfasst, wobei der Ring gegebenenfalls mit einer oder mehreren C₁-C₆-Alkylgruppe(n) substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass die Gruppe R²³ durch eine kovalente Bindung an ein Kohlenstoffatom des Rings an das Stammmolekül gebunden ist; R^A und R^J jeweils unabhängig eine C₃-C₁₀-Cycloalkyl- oder C₃-C₁₀-Cycloalkenylgruppe sind, von denen jede monocyclisch oder, wenn es eine geeignete Anzahl von Ringatomen gibt, polycyclisch sein kann und die kondensiert sein kann an entweder (a) einen monocyclischen aromatischen Ring, ausgewählt aus einem Benzolring und einem 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält, oder (b) einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heteroalicyclischen Ring, der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält; R^B und R^K jeweils unabhängig eine Phenyl- oder Naphthylgruppe sind, von denen jede kondensiert sein kann an (a) einen C₅-C₇-Cycloalkyl- oder C₅-C₇-Cycloalkenylring, (b) einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heteroalicyclischen Ring, der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält, oder (c) einen 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält; R^C, R^L und R^N sind jeweils unabhängig ein monocyclisches oder, wenn es eine geeignete Anzahl von Ringatomen gibt, polycyclisches gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem, das zwischen 3 und 10 Ringatome enthält, von denen wenigstens eines ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ist, wobei der Ring an eine C₅-C₇-Cycloalkyl- oder C₅-C₇-Cycloalkenylgruppe oder einen monocyclischen aromatischen Ring, ausgewählt aus einem Benzolring und einem 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält, kondensiert sein kann; R^D und R^M jeweils unabhängig ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring, der bis zu drei Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält, sind, wobei der Ring außerdem kondensiert sein kann an (a) einen zweiten 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält; (b) einen C₅-C₇-Cycloalkyl- oder C₅-C₇-Cycloalkenylring; (c) einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heteroalicyclischen Ring, der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält; oder (d) einen Benzolring; R^E, R^F und R^G jeweils unabhängig ein monocyclisches oder, wenn es eine geeignete Anzahl von Ringatomen gibt, polycyclisches gesättigtes Ringsystem, das zwischen 3 und 10 Ringatome enthält, von denen wenigstens eines ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ist, sind; R^H ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der bis zu drei Heteroatome, unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält; und Y eine kovalente Bindung, C₁-C₈-Alkylenyl oder C₃-C₇-Cycloalkylenyl ist; ein Tautomer davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat der Verbindung oder des Tautomers.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ R^A ist, das gegebenenfalls substituiert ist mit einer oder mehreren R⁷-Gruppe(n); und R^A eine C₃-C₁₀-Cycloalkylgruppe ist, die entweder monocyclisch oder, wenn es eine geeignete Anzahl von Ringatomen gibt, polycyclisch sein kann, die kondensiert sein kann entweder an (a) einen monocyclischen aromatischen Ring, ausgewählt aus einem Benzolring und einem 5- oder 6-gliedrigen heteroaromatischen Ring, der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält, oder (b) einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heteroalicyclischen Ring, der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ R^B, R^C oder R^D ist, von denen jedes gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁷-Gruppe(n) substituiert ist, worin R^B Phenyl ist, R^D ein monocyclisches gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem ist, das zwischen 5 und 7 Ringatome enthält, von denen wenigstens eines ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ist, R^D Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl ist und R⁷ Fluor, Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy, Propoxy oder CONHMe ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R² Wasserstoff oder Methyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R³ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁸-Gruppe(n) substituiert ist, ist oder R³ Azetidinyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl ist, von denen jedes gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁹-Gruppe(n) substituiert ist, R⁸ Hydroxy, Methoxy, Methoxyphenyl, NH₂, NHMe, NMe₂, NHCO₂ ^tBu, NMeCO₂ ^tBu, CO₂H, CONHMe, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Pyrazolyl ist, von denen die letzten vier gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁹-Gruppe(n) substituiert sind, und R⁹ Methyl oder CO₂ ^tBu ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R⁴ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin -NR³R⁴ R^F bildet, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R¹⁰-Gruppe(n) substituiert ist, worin R^F ausgewählt ist aus Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl, Homopiperazinyl, 2,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-2-yl, 3,8-Diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl, 3,8-Diazabicylo[3.2.1]oct-8-yl, 1,4-Diazabicyclo[4.3.0]non-4-yl und 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]non-4-yl und R¹⁰ Halogen, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Hydroxy, Methoxy, NH₂, NHMe, NMe₂, NHCO₂ ^tBu, CO₂H, CO₂ ^tBu, Oxo, Benzyl, -CH₂NH₂, -CH₂HNMe, CH₂NMe₂ oder -CH₂NMeCO₂ ^tBu ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R¹⁵ und R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit R¹⁷, -NR¹⁸R¹⁹, -CO₂R²⁰, -CONR²¹R²², R²³ oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C₁-C₆-Alkyl oder R¹⁷, C₃-C₇-Cycloalkyl und R²³, oder NR¹⁵R¹⁶ einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bildet, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatom(e), ausgewählt aus Stickstoff und Sauerstoff, enthalten kann und der gegebenenfalls außerdem substituiert sein kann mit R¹⁷, -CO₂R²⁰, -CONR²¹R²² oder C₁-C₆-Alkyl, das gegebenenfalls mit R¹⁷ substituiert ist; R¹⁷ Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy oder C₃-C₇-Cycloalkyloxy ist; R²¹ und R²² jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl und C₃-C₇-Cycloalkyl oder -NR²¹R²² einen 5- bis 8-gliedrigen Ring bildet, der gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatom(e), ausgewählt aus Stickstoff und Sauerstoff, enthalten kann; und R²³ ein gesättigter 5- bis 7-gliedriger Ring ist, der wenigstens ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff und Sauerstoff, beinhaltet, wobei dieser Ring gegebenenfalls mit einer oder mehreren C₁-C₆-Alkylgruppe(n) substituiert sein kann.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R⁶ an N¹ positioniert ist.
Verbindung nach Anspruch 9, worin R⁶ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, Methoxyethyl, Methoxypropyl, Ethoxyethyl, Ethoxypropyl, Propoxyethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Tetrahydrofuranylmethyl, Tetrahydropyranylmethyl, Tetrahydropyranyl oder Pyridinylmethyl ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ eine cyclische Gruppe, ausgewählt aus R^A, R^B, R^C und R^D, ist, von denen jede gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁷-Gruppe(n) substituiert ist; R⁷ Halogen, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Halogenalkyl, OR¹² oder CONR¹²R¹³ ist; R⁸ Halogen, Phenyl, C₁-C₆-Alkoxyphenyl, OR¹², NR¹²R¹³, NR¹²CO₂R¹⁴, CO₂R¹², CONR¹²R¹³, R^G oder R^H ist, wobei die letzten zwei davon gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁹-Gruppe(n) substituiert sind; R^A eine monocyclische C₅-C₇-Cycloalkylgruppe ist; R^B Phenyl ist; R^C ein monocyclisches gesättigtes Ringsystem ist, das zwischen 5 und 7 Ringatome enthält, von denen wenigstens eines ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ist; R^D ein 5-gliedriger heteroaromatischer Ring, der ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und gegebenenfalls bis zu zwei weitere Stickstoffato me im Ring enthält, oder ein 6-gliedriger heteroaromatischer Ring, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome umfasst, ist; R^E ein monocyclisches gesättigtes Ringsystem, das zwischen 3 und 7 Ringatome, die ein Stickstoffatom enthalten, enthält, ist; R^F ein monocyclisches oder, wenn es eine geeignete Anzahl von Ringatomen gibt, polycyclisches gesättigtes Ringsystem, das zwischen 3 und 10 Ringatome, die wenigstens ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein anderes Atom, ausgewählt aus Sauerstoff und Schwefel, enthalten, enthält, ist; R^G ein monocyclisches gesättigtes Ringsystem ist, das zwischen 3 und 7 Ringatome enthält, von denen wenigstens eines ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ist; und R^H ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der bis zu zwei Stickstoffatome enthält; R³ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁸-Gruppe(n) substituiert ist, oder R^E, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R⁹-Gruppe(n) substituiert ist, ist; R⁴ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder C₁-C₆-Halogenalkyl ist; oder -NR³R⁴ R^F bildet, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren R¹⁰-Gruppe(n) substituiert ist; R⁶ C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Halogenalkyl ist, von denen jedes gegebenenfalls mit C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Halogenalkoxy oder einer cyclischen Gruppe, ausgewählt aus R^J, R^L und R^M, substituiert ist, oder R⁶ R^N oder Wasserstoff ist; R^J Cyclopropyl oder Cyclobutyl ist; R^L und R^M jeweils unabhängig ein monocyclisches gesättigtes Ringsystem sind, das entweder 5 oder 6 Ringatome enthält, von denen wenigstens eines ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, ist; R^M ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer Ring ist, der ein Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält; und Y eine kovalente Bindung ist.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 1-(2-Ethoxyethyl)-N-ethyl-5-(ethylamino)-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid, 5-(Dimethylamino)-1-(2-ethoxyethyl)-N-methyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid, 5-(Dimethylamino)-1-(2-ethoxyethyl)-N-(2-(methylamino)ethyl)-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid, 5-(Dimethylamino)-N-(2-(dimethylamino)ethyl)-1-(2-ethoxyethyl)-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid, 5-(Dimethylamino)-1-(2-ethoxyethyl)-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-N-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid, 5-(Dimethylamino)-1-(2-ethoxyethyl)-N-(2-methoxyethyl)-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid, (2R)-2-{[5-(Dimethylamino)-1-(2-ethoxyethyl)-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carbonyl]amino}propionsäure; 3-{[5-(Dimethylamino)-1-(2-ethoxyethyl)-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carbonyl]amino}propionsäure, 1-(2-Ethoxyethyl)-N-methyl-7-(4-methylpyridin-2--ylamino)-5-(piperazin-1-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid, 1-(2-Ethoxyethyl)-N-methyl-5-((3R)-3-methylpiperazin-1-yl)-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid, 1-(2-Ethoxyethyl)-N-ethyl-5-((3R)-3-methylpiperazin-1-yl)-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid, 1-(2-Ethoxyethyl)-5-(ethylamino)-N-methyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid, 1-(2-Ethoxyethyl)-N-(2-methoxyethyl)-5-(methylamino)-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid, 5-(Dimethylamino)-1-(2-ethoxyethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid, 1-(2-Ethoxyethyl)-5-(ethylamino)-N-(2-methoxyethyl)-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid, 1-(2-Ethoxyethyl)-5-(N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino)-N-methyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid, 1-(2-Ethoxyethyl)-5-((2-methoxyethyl)amino)-N-methyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid, 7-(Cyclohexylamino)-1-(2-ethoxyethyl)-N-methyl-5-((3R)-3-methylpiperazin-1-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid und 1-(2-Ethoxyethyl)-N-methyl-5-[N-methyl-N-((3S)-1-methylpyrrolidin-3-yl)amino]-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-carboxamid und Tautomeren davon und pharmazeutisch verträglichen Salzen und Solvaten der Verbindung oder des Tautomers.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I), wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 12 beansprucht ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon und ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Verbindung der Formel (I), wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 12 beansprucht wird, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon zur Verwendung als Medikament für die Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustandes, ausgewählt aus Hypertonie (einschließlich essentieller Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Sekundärhypertonie, isoliertem systolischem Hochdruck, Hypertonie, assoziiert mit Diabetes, Hypertonie, assoziiert mit Atherosklerose, und renovaskulärer Hypertonie), kongestiver Herzinsuffizienz, Angina (einschließlich stabiler, instabiler und varianter (Prinzmetal-)Angina), Schlaganfall, Koronararterienerkrankung, kongestiver Herzinsuffizienz, Zuständen reduzierter Blutgefäßdurchgängigkeit (z. B. nach perkutaner Koronarangioplastie), Erkrankung der peripheren Gefäße, Atherosklerose, Nitrat-induzierter Toleranz, Nitrattoleranz, Diabetes, verschlechterter Glucosetoleranz, Stoffwechselsyndrom, Adipositas, Sexualdysfunktion (einschließlich männlicher Erektionsstörung, Impotenz, Störung der weiblichen sexuellen Erregbarkeit, Klitorisdysfunktion, weibliche hypoaktive Störung des Verlangens nach Sex, weiblicher Sexschmerzstörung, weiblicher sexueller Orgasmus-Dysfunktion und sexueller Dysfunktion, bedingt durch Rückenmarksverletzung), Frühgeburt, Pre-Eklampsie, Dysmenorrhöe, polycystischem Ovarialsyndrom, benigner Prostatahyperplasie, Blasenobstruktion, Inkontinenz, chronischer obstruktiver Lungenerkrankung, respiratorischem Versagen, Bronchitis, chronischem Asthma, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Motilitätsstörungen des Darms (einschließlich Reizdarmsyndrom), Kawasaki-Syndrom, multipler Sklerose, Alzheimer-Erkrankung, Psoriasis, Hautnekrose, Narbenbildung, Fibrose, Schmerzen (insbesondere neuropathischer Schmerz), Krebs, Metastasen, Kahlköpfigkeit, Nussknacker-Ösophagus, Analfissur und Hämorrhoiden.
Verwendung nach Anspruch 14, wobei die Erkrankung oder der Zustand ausgewählt aus ist essentieller Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Sekundärhypertonie, isoliertem systolischem Hochdruck, Hypertonie, assoziiert mit Diabetes, Hypertonie, assoziiert mit Atherosklerose, und renovaskulärer Hypertonie.