JP2004517828A - 新規なスルホンアミド置換ピラゾロピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激する新規化合物、その製造方法、および薬剤(特に、心血管疾患の治療のための薬剤)としてのその使用に関する。
【背景技術】
【0002】
哺乳動物細胞における最も重要な細胞伝達系の1つは、サイクリックグアノシン一リン酸(cGMP)である。内皮から放出され、ホルモン性および機械性信号を伝達する一酸化窒素(NO)と共に、それはNO/cGMP系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸(GTP)からのcGMPの生合成を触媒する。現在までに示されているこのファミリーの代表例は、構造的特徴およびリガンドのタイプの両方によって、2つのグループに分けることができる。即ち、ナトリウム排泄増加性ペプチドによって刺激されうる粒子状グアニル酸シクラーゼならびにNOによって刺激されうる可溶性グアニル酸シクラーゼである。可溶性グアニル酸シクラーゼは、2つのサブユニットからなり、調節部位の一部であるヘテロダイマー1個につきヘム1個を含有する可能性が極めて高い。後者は、活性化メカニズムに中心的重要性を有する。NOは、ヘムの鉄原子に結合することができ、それによって酵素の活性を顕著に増加させる。これに対して、ヘム不含の調製物は、NOによって刺激されえない。COも、ヘムの中心鉄原子に結合しうるが、COによる刺激はNOによる刺激より顕著に低い。
【0003】
cGMPの産生、ならびに、それから生じるホスホジエステラーゼ、イオンチャンネルおよびプロテインキナーゼの調節によって、グアニル酸シクラーゼは、種々の生理学的過程において、特に平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板凝集および付着、およびニューロン信号伝達、および前記過程の障害によって引き起こされる疾患において、重要な役割を担う。病態生理学的条件下に、NO/cGMP系が抑制される場合があり、それによって、例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、狭心症、心不全、血栓症、脳卒中および心筋梗塞が導かれることがある。
【0004】
NOに依存せず、生物におけるcGMP信号経路に影響を与えることを目的とする、前記疾患の可能な治療法は、高い有効性およびごくわずかの副作用が予測される故に、有望な方法である。
【0005】
現在まで、有機硝酸塩のような化合物(その作用はNOに基づく)が、専ら可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に使用されてきた。NOは、生物変換によって産生され、ヘムの中心鉄原子に結合することによって可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用に加えて、耐性の発生が、この治療法の重大な欠点の1つである。
【0006】
可溶性グアニル酸シクラーゼを直接的に(即ち、NOの前放出なしに)刺激するいくつかの物質が、最近になって示されている。これらは、例えば、3−(5´−ヒドロキシメチル−2´−フリル)−1−ベンジルインダゾール[YC−1、Wuら、Blood 84 (1994)、4226;Muelschら、Br.J.Pharmacol.120 (1997)、681]、脂肪酸[Goldbergら、J.Biol.Chem.252 (1977)、1279]、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート[Pettiboneら、Eur.J.Pharmacol.116(1985)、307]、イソリキリチゲニン[Yuら、Brit.J.Pharmacol.114 (1995)、1587]および種々の置換ピラゾール誘導体(国際特許出願公開WO98/16223)である。
【0007】
さらに、国際特許出願公開WO98/16507、WO98/23619、WO00/06567、WO00/06568、WO00/06569およびWO00/21954は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質としてピラゾロピリジン誘導体を開示している。これらの特許出願において、特に、3位にピリミジン残基を有するピラゾロピリジンも開示されている。この種の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激に関して、極めて高いインビトロ活性を有する。しかし、これらの化合物は、それらのインビボ特性、例えば、肝臓におけるそれらの挙動、それらの薬物速度論挙動、それらの用量と反応の関係またはそれらの代謝経路に関して、いくつかの欠点を有することがわかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
従って、本発明の目的は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として作用するが、先行技術の化合物の前記欠点を有さない他のピラゾロピリジン誘導体を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【0009】
この目的は、本発明に従い、請求項1に記載した化合物によって達成される。この新規なピラゾロピリジン誘導体は、3位にピリミジン残基を有することによって区別され、該残基は、特定の置換パターン、即ち、ピリミジン環の5位におけるスルホンアミド残基、ならびに、ピリミジン環の4位および適切であれば6位における1つまたは2つのアミノ基を有する。
【0010】
具体的には、本発明は、以下の式(I)で示される化合物ならびにその塩、異性体および水和物に関する:
【化1】
[式中、
R1は、H、ClまたはNH2であり、
R2およびR3は、それらが結合しているヘテロ原子と一緒になって、5〜7員の複素環を形成し、該複素環は、飽和または部分的不飽和であってよく、N、O、Sからなる群から選択される1またはそれ以上の他のヘテロ原子を所望により含有することができ、また、所望により置換されていてもよい]。
【発明を実施するための最良の形態】
【0011】
本発明において好ましいのは、式(I)において、
R1が、H、ClまたはNH2であり、
R2およびR3が、それらが結合しているヘテロ原子と一緒になって、5〜7員の複素環を形成し、該複素環が、飽和または部分的不飽和であってよく、N、O、Sからなる群から選択される1またはそれ以上の他のヘテロ原子を所望により含有することができる、
化合物ならびにその塩、異性体および水和物である。
【0012】
本発明において特に好ましいのは、式(I)において、
R1が、H、ClまたはNH2であり、
R2およびR3が、それらが結合しているヘテロ原子と一緒になって、5〜7員の飽和複素環を形成する、
化合物ならびにその塩、異性体および水和物である。
【0013】
一般式(I)で示される本発明の化合物は、その塩の形態にあることもできる。通常は、有機または無機の塩基または酸との塩を挙げることができる。
【0014】
生理学的に許容される塩が本発明の目的のために好ましい。本発明の化合物の生理学的に許容される塩は、本発明の物質と、無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩であってよい。特に好ましい例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
【0015】
また、生理学的に許容される塩は、遊離カルボキシル基を有する本発明の化合物の金属塩またはアンモニウム塩であってもよい。特に好ましい例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、ならびに、アンモニアまたは有機アミン、例えば、エチルアミン、ジまたはトリエチルアミン、ジまたはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシンまたはエチレンジアミンから誘導されるアンモニウム塩である。
【0016】
本発明の化合物は、像と鏡像の関係にある(エナンチオマー)か、または像と鏡像の関係にない(ジアステレオマー)、立体異性体の形態で存在することができる。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマー、これらそれぞれの混合物の両方に関する。ラセミ形態は、ジアステレオマーと同様に、既知の方法で、例えばクロマトグラフィー分離によって、立体異性体的に純粋な成分に分離することができる。本発明の化合物に存在する二重結合は、シスまたはトランス配置(ZまたはE形)であることができる。
【0017】
さらに、ある種の化合物は互変異性形態で存在することもできる。これは当業者に既知であり、本発明は、そのような化合物をも包含する。
また、本発明の化合物は、それらの水和物の形態で存在することもでき、分子に結合している水分子の数は、本発明の特定の化合物に依存する。
【0018】
他に記すことがなければ、本発明の目的のために、置換基は下記の意味を一般に有する。
「アルキル」は、一般に、炭素原子1〜20個を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。その例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル、ドデイル、エイコシルである。
【0019】
「アルキレン」は、一般に、炭素原子1〜20個を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素架橋である。その例は、メチレン、エチレン、プロピレン、α−メチルエチレン、β−メチルエチレン、α−エチルエチレン、β−エチルエチレン、ブチレン、α−メチルプロピレン、β−メチルプロピレン、γ−メチルプロピレン、α−エチルプロピレン、β−エチルプロピレン、γ−エチルプロピレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デシレン、ドデイレンおよびエイコシレンである。
【0020】
「アルケニル」は、一般に、炭素原子2〜20個を有し、1つまたはそれ以上、好ましくは1つまたは2つの二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。その例は、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘプテニル、イソヘプテニル、オクテニル、イソオクテニルである。
【0021】
「アルキニル」は、一般に、炭素原子2〜20個を有し、1つまたはそれ以上、好ましくは1つまたは2つの三重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。その例は、エチニル、2−ブチニル、2−ペンチニルおよび2−ヘキシニルである。
【0022】
「アシル」は、一般に、カルボニル基を介して結合している炭素原子1〜9個を有する直鎖または分岐鎖の低級アルキルである。その例は、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニルおよびイソブチルカルボニルである。
【0023】
「アルコキシ」は、一般に、酸素原子を介して結合している炭素原子1〜14個を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。その例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ、イソヘプトキシ、オクトキシまたはイソオクトキシである。「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は同意語として使用される。
【0024】
「アルコキシアルキル」は、一般に、8個までの炭素原子を有するアルコキシ基によって置換された、8個までの炭素原子を有するアルキル基である。
「アルコキシカルボニル」は、例えば、式:
【化2】
によって示すことができる。この場合、アルキル(Alkyl)は、一般に、炭素原子1〜13個を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。その例は、次のアルコキシカルボニル基である:メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルまたはイソブトキシカルボニル。
【0025】
「シクロアルキル」は、一般に、炭素原子3〜8個を有する環状炭化水素基である。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。
「シクロアルコキシ」は、本発明の目的のためには、その炭化水素基がシクロアルキル基であるアルコキシ基である。シクロアルキル基は、一般に8個までの炭素原子を有する。その例は、シクロプロピルオキシおよびシクロヘキシルオキシである。「シクロアルコキシ」および「シクロアルキルオキシ」という用語は同意語として使用される。
【0026】
「アリール」は、一般に、炭素原子6〜10個を有する芳香族基である。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
「ハロゲン」は、本発明の目的のためには、弗素、塩素、臭素および沃素である。
【0027】
「複素環」は、本発明の目的のためには、一般に、飽和、不飽和または芳香族の3〜10員(例えば5または6員)の複素環であり、該複素環は、S、Nおよび/またはOからなる群からのヘテロ原子3個までを含有していてもよく、窒素原子の場合は、これを介して結合していてもよい。その例は、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,2,3−トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、モルホリニルまたはピペリジルである。チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびテトラヒドロピラニルが好ましい。「ヘテロアリール」(または「ヘトアリール」)という用語は、芳香族複素環式基を意味する。
【0028】
式(I)で示される本発明の化合物は、下記のように製造することができる:
即ち、以下の式(II):
【化3】
[式中、R1は前記に定義した通りである]
で示される化合物を、以下の式:
【化4】
[式中、Xは、アミノ基によって置換されうる脱離基、例えばハロゲンなどであり、Lは、それぞれ炭素原子3〜5個を有するアルカンジイル基またはアルケンジイル基であり、ここで、1またはそれ以上の炭素原子は、N、O、Sからなる群から選択される1またはそれ以上のヘテロ原子によって置換されていてもよく、また、該基は、所望により置換されていてもよい]
で示される化合物と、有機塩基の存在下に室温で反応させ、次に、有機溶媒中で加熱しながら塩基と反応させる。
【0029】
以下の式(IIa):
【化5】
で示される出発化合物は、下記のように製造することができる:
即ち、以下の式(III):
【化6】
で示される化合物を、以下の式(IV):
【化7】
で示される化合物と、有機溶媒中で加熱しながら反応させて、以下の式(V):
【化8】
で示される化合物を得、これを、有機溶媒中で水素の存在下に加熱しながらラネーニッケルなどの還元剤と反応させて、以下の式(VI):
【化9】
で示される化合物を得、これを、有機塩基の存在下に加熱しながらPOCl3などの塩素化剤と反応させ、次に、有機溶媒中で触媒の存在下に蟻酸アンモニウムと反応させて、ヒドロキシル基を除去する。
【0030】
以下の式(IIb):
【化10】
で示される出発化合物は、下記のように製造することができる:
即ち、以下の式(III):
【化11】
で示される化合物を、以下の式(VII):
【化12】
で示される化合物と、有機溶媒中で塩基の存在下に加熱しながら反応させて、以下の式(VIII):
【化13】
で示される化合物を得、これを、有機溶媒中で加熱しながらラネーニッケルなどの還元剤と反応させる。
【0031】
式(III)で示される化合物は、下記の反応式に示すように製造することができる:
【化14】
【0032】
式(III)で示される化合物は、文献[BorscheおよびManteuffel、Liebigs.Ann.Chem.1934、512、97)から既知のシアノピルビン酸エチルのナトリウム塩からの多段階合成によって得ることができる。それと2−フルオロベンジルヒドラジンとを、不活性溶媒(ジオキサンなど)中で保護ガス雰囲気下に加熱しながら反応させて、5−アミノ−1−(2−フルオロベンジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチルを得る。これを、酸性媒体中、保護ガス雰囲気下に加熱しながら、ジメチルアミノアクロレインと反応させて、対応するピリジン誘導体に環化する。このピリジン誘導体 1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボン酸エチルを、アンモニアを使用するエステルから対応するアミドへの変換、脱水剤(無水トリフルオロ酢酸など)を使用する対応するニトリル誘導体への脱水、ニトリル誘導体とナトリウムエトキシドとの反応、および最後の塩化アンモニウムとの反応からなる多段階法によって、式(III)で示される化合物に変換する。
【0033】
式(IV)で示される化合物は、Menon R.、Purushothaman E.、J.Indian Chem.Soc.74 (1997)、123の方法によって、シアノ酢酸エチルおよびアニリンから得ることができる。
【0034】
式(V)で示される化合物を得るための、式(III)で示される化合物と式(IV)で示される化合物との反応は、これらの反応物質を、好ましくは等モル量で、適切であれば有機溶媒(例えば芳香族炭化水素、特にトルエン)中、好ましくは大気圧下に反応させ、反応溶液を、数時間(例えば12時間)にわたり高温(例えば60〜130℃、好ましくは溶媒還流下)で撹拌することにより行うことができる。
【0035】
式(VI)で示される化合物を得るための、式(V)で示される化合物と水素との反応は、このような反応に一般的に使用される触媒(例えばラネーニッケルなど)の存在下に、このような反応に一般的に使用される有機溶媒[例えばジメチルホルムアミド(DMF)など]中において(ここでの記載は、化合物VIIIの合成にも当てはまる)、好ましくは30〜80バール(特に50〜70バール)の水素を適用し、反応溶液を、数時間(例えば24時間)にわたり高温(例えば50〜100℃、好ましくは50〜80℃)で撹拌することにより行うことができる。
【0036】
式(IIa)で示される化合物を得るための、式(VI)で示される化合物からのヒドロキシル基の除去は、好ましくは本発明に従い、2段階の反応によって行うことができる。本発明の第1工程において、ヒドロキシル基をハロゲン基(好ましくは塩素基)によって置換する。これは、式(VI)で示される化合物を、好ましくは等モル量のハロゲン化剤(特に塩素化剤、例えばPOCl3)と、触媒量の有機塩基(例えばアミン、好ましくはN,N−ジメチルアニリン)の存在下に、適切であればこのような反応に一般的に使用される有機溶媒中において、好ましくは大気圧下に反応させ、反応溶液を、数時間(例えば3〜6時間)にわたり高温(例えば60〜130℃)で、好ましくは反応溶液を還流させながら撹拌することにより行うことができる。次に、第2工程において、ハロゲン基(例えば塩素基)を、当業者に既知の一般的な方法で除去する。例えば、過剰(例えば7〜15倍過剰)の蟻酸アンモニウムと、このような反応に一般的に使用される触媒(例えばPd/C)の存在下に、このような反応に一般的に使用される有機溶媒(例えばアルコール、好ましくはメタノール)中において反応させ、反応溶液を、数時間〜数日間(例えば1〜3日間)にわたり高温(例えば50〜130℃)で、好ましくは反応溶液を還流させながら撹拌することにより除去する。
【0037】
ジアゾ化によるアニリンとマロノニトリルからの式(VII)で示される化合物 フェニルアゾマロノニトリルの合成は、文献(L.F.Cavalieri、J.F.Tanker、A.Bendich、J.Am.Chem.Soc.1949、71、533)から既知である。
【0038】
式(IIb)で示される化合物と、式(VII)で示される化合物 フェニルアゾマロノニトリルとの反応は、塩基の存在下に行う。この場合に使用しうる塩基は、一般に無機または有機塩基である。これらは、好ましくは、水酸化アルカリ金属、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、水酸化アルカリ土類金属、例えば水酸化バリウム、炭酸アルカリ金属、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、炭酸アルカリ土類金属、例えば炭酸カルシウム、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アルコラート、例えばナトリウムもしくはカリウムメタノラート、ナトリウムもしくはカリウムエタノラートもしくはカリウムtert−ブトキシド、あるいは、有機アミン[トリアルキル(C1−C6)アミン]、例えばトリエチルアミン、または複素環、例えば1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、ピリジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジンもしくはモルホリンを包含する。また、アルカリ金属(例えばナトリウム)およびその水素化物(例えば水素化ナトリウム)を塩基として使用することもできる。ナトリウムメタノラートが好ましい。
【0039】
この場合に好適な溶媒は、不活性な有機溶媒である。これらは、エーテル、例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン、DME、ジオキサン、アルコール、例えばメタノールおよびエタノール、ハロ炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレン、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油分画、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリルまたはヘキサメチル燐酸トリアミドを包含する。また、溶媒の混合物を使用することもできる。テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トルエン、ジオキサンまたはジメトキシエタンが特に好ましい。
【0040】
反応は、大気圧下に60〜110℃の温度に加熱することにより行う。反応混合物を、約5〜24時間、好ましくは12〜24時間反応させる。
【0041】
次に、式(IIb)で示される化合物を、アゾ基の切断によって得る。この目的に使用しうる還元剤は、触媒の存在下での水素、あるいは、ボラン、Na2SO4、塩酸などの無機酸の存在下での金属(特に亜鉛)である。本発明によれば、ラネーニッケルの存在下での水素の使用が好ましい。
【0042】
使用しうる溶媒は、前記の溶媒である。ここでは、ジメチルホルムアミド(DMF)が特に好ましい。反応を、例えば、50〜80℃に加熱しながら、30〜80バール(好ましくは50〜70バール)の水素圧下に行う。反応物質を、約24時間反応させる。
【0043】
このようにして得た式(II)で示される化合物を、式(I)で示される本発明の化合物に変換することができる。これは、等モル量または好ましくは過剰量(例えば1〜5倍過剰量、特に1〜3倍過剰量)の式:X−L−SO2X [式中、Xは、アミノ基によって置換されうる脱離基、例えばハロゲンなどであり、Lは、それぞれ炭素原子3〜5個を有するアルカンジイル基またはアルケンジイル基であり、ここで、1またはそれ以上の炭素原子は、N、O、Sからなる群から選択される1またはそれ以上のヘテロ原子によって置換されていてもよく、また、該基は、所望により置換されていてもよい]で示されるスルホニル化合物との反応によって行うことができる。この反応を2工程で行う。第1工程において、式(II)で示される化合物を、等モル量または好ましくは過剰量(例えば1〜5倍過剰量、特に1〜3倍過剰量)の前記式:X−L−SO2Xで示されるスルホニル化合物と、塩基(例えば有機アミン、好ましくはピリジン)の存在下、好ましくは大気圧下に、反応溶液が数時間(例えば12時間)にわたり室温で撹拌して反応させる。この場合に使用する前記のスルホニル化合物は、購入することができるか、または当業者に既知の方法で得ることができる。次に、このようにして得た中間体を有機溶媒に溶解し、過剰量(例えば1〜10倍過剰量、特に3〜8倍過剰量)の塩基を添加し、反応溶液を、好ましくは大気圧下に、数時間(例えば12時間)にわたり高温(例えば60〜130℃、好ましくは70〜90℃)で撹拌して反応させて、式(I)で示される本発明の化合物を得る。
【0044】
この場合に好適な溶媒は、不活性な有機溶媒である。これらは、エーテル、例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン、DME、ジオキサン、アルコール、例えばメタノールおよびエタノール、ハロ炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、1,2−ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレン、炭化水素、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油分画、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトン、アセトニトリルまたはヘキサメチル燐酸トリアミドを包含する。また、溶媒の混合物を使用することもできる。ジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【0045】
この場合に使用しうる塩基は、一般に無機または有機塩基である。これらは、好ましくは、水酸化アルカリ金属、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、水酸化アルカリ土類金属、例えば水酸化バリウム、炭酸アルカリ金属、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、炭酸アルカリ土類金属、例えば炭酸カルシウム、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アルコラート、例えばナトリウムもしくはカリウムメタノラート、ナトリウムもしくはカリウムエタノラートもしくはカリウムtert−ブトキシド、あるいは、有機アミン[トリアルキル(C1−C6)アミン]、例えばトリエチルアミン、または複素環、例えば1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、ピリジン、ジアミノピリジン、メチルピペリジンもしくはモルホリンを包含する。また、アルカリ金属(例えばナトリウム)およびその水素化物(例えば水素化ナトリウム)を塩基として使用することもできる。炭酸カリウムが好ましい。
【0046】
一般式(I)で示される本発明の化合物は、予期されなかった有効な薬理作用を示す。
一般式(I)で示される本発明の化合物は、血管弛緩および血小板凝集の阻害を導き、血圧の低下および冠状動脈血流の増加を導く。これらの作用は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激およびcGMPの細胞内増加によって媒介される。さらに、一般式(I)で示される本発明の化合物は、cGMPレベルを増加させる物質、例えばEDRF(内皮由来の弛緩因子)、NO供与体、プロトポルフィリンIX、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を増強する。
【0047】
従って、これら化合物は、心血管障害の治療、例えば、高血圧および心不全、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管障害、不整脈の治療;血栓塞栓性障害および虚血、例えば、心筋梗塞、脳卒中、一過性および虚血性発作、末梢血流障害の治療;血栓崩壊療法、経皮経管動脈形成術(PTA)、経皮経管冠状動脈形成術(PTCA)、バイパス後の再狭窄の予防;および、動脈硬化症、喘息性障害および泌尿生殖器系の疾患、例えば、前立腺肥大、勃起機能障害、女性性機能障害、骨粗鬆症、胃不全麻痺および失禁の治療;のための薬剤において使用することができる。
【0048】
また、一般式(I)で示される本発明の化合物は、NO/cGMP系の障害を特徴とする中枢神経系疾患を制御するための活性物質である。これら化合物は、特に、認知障害の除去、学習および記憶の改善、アルツハイマー病の治療にに好適である。また、これら化合物は、中枢神経系障害、例えば、不安、緊張および抑鬱状態、CNS関連の性機能障害および睡眠障害の治療に、ならびに、食物、刺激物質および依存性物質の摂取の病理学的障害の制御にも好適である。
【0049】
さらに、該活性成分は、脳の血流を制御するのにも好適であり、従って、偏頭痛を制御するための有効物質である。
また、該成分は、脳卒中、脳虚血および頭蓋脳外傷のような脳梗塞の後遺症の予防および抑制にも好適である。一般式(I)で示される本発明の化合物は、疼痛状態の抑制にも使用することができる。
さらに、本発明の化合物は、抗炎症作用を有し、従って、抗炎症物質としても使用することができる。
【0050】
また、本発明は、一般式(I)で示される本発明の化合物と、有機硝酸塩およびNO供与体との組合せをも包含する。
本発明の目的のために、有機硝酸塩およびNO供与体とは、一般に、NOまたはNO種の放出によってそれらの治療効果を示す物質である。ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、モルシドミンおよびSIN−1が好ましい。
【0051】
さらに、本発明は、サイクリックグアノシン一リン酸(cGMP)の分解を阻害する化合物との組合せをも包含する。これらは、特に、ホスホジエステラーゼ1、2および5[BeavoおよびReifsnyder (1990)、TiPS 11、p.150−155の命名法]の阻害物質である。これらの阻害物質は、本発明の化合物の作用を増強し、所望の薬理作用を増加させる。
【0052】
生物学的試験
インビトロにおける血管弛緩作用
首の後に一撃を加えてウサギを気絶させ、放血させる。大動脈を取り出し、付着組織を除去し、1.5mm幅の輪に分割し、これを、以下の組成(mM):NaCl(119)、KCl(4.8)、CaCl2x2H2O(1)、MgSO4x7H2O(1.4)、KH2PO4(1.2)、NaHCO3(25)、グルコース(10)を有する、37℃のカルボゲン(carbogen)ガス処理したKrebs−Henseleit溶液を含有する器官浴5mL中で、1つずつ緊張状態におく。収縮力をStatham UC2セルで検出し、A/D変換器(DAS−1802 HC、Keithley Instruments Munich)で増幅および数値化し、並行してチャートレコーダーに記録する。フェニレフリンを、増加する濃度で漸増的に浴に添加することによって、収縮を発生させる。数回の対照サイクル後に、被験物質を、それぞれの後続ランにおいて、各場合に増加する用量で試験し、収縮の高さを、直前のランで到達した収縮の高さと比較する。対照値の高さを50%減少させるのに必要な濃度(IC50)をこれから算出する。標準適用容量は5μlであり、浴溶液中のDMSO含量は0.1%に相当する。結果を下記の表1に示す。
【表1】
【0053】
インビトロにおける肝臓クリアランスの測定
ラットを麻酔し、ヘパリン投与し、門脈を介して肝臓を原位置で灌流する。次に、一次ラット肝細胞を、コラゲナーゼ溶液を使用して肝臓からインビトロで得る。2・106肝細胞/mLを、それぞれの場合に同濃度の被験化合物を使用して、37℃でインキュベートした。経時的な被験物質の減少を、生物学的分析(HPLC/UV、HPLC/蛍光またはLC/MSMS)によって、インキュベートの開始から0〜15分の時間内に、各場合に5つの時点で測定した。これから、細胞数および肝臓重量によってクリアランスを算出した。
【0054】
インビボにおける血漿クリアランスの測定
被験物質を、ラットの尾静脈に、溶液として静脈内投与する。所定の時点にラットから採血し、ヘパリン処理し、これから常法により血漿を得る。被験物質を、生物学的分析によって、血漿において定量する。この目的に使用される通常の非分画法(non−compartmental method)を使用してこのように求めた血漿濃度/時間の推移から、薬物速度論パラメーターを算出した。
【0055】
本発明は、非毒性かつ不活性な薬学的に適する担体に加えて、一般式(I)で示される本発明の化合物を含んでなる医薬調製物、および該調製物の製造方法を包含する。
活性成分は、1つまたはそれ以上の前記担体中にマイクロカプセル封入形態で存在することもできる。
【0056】
治療に有効な一般式(I)で示される化合物は、全混合物の約0.1〜99.5重量%、好ましくは約0.5〜95重量%の濃度で、前記の医薬調製物中に存在すべきである。
前記の医薬調製物は、一般式(I)で示される本発明の化合物の他に、他の活性医薬成分も含んでいてもよい。
【0057】
ヒトおよび獣医学の両方において、本発明の活性成分を、24時間につき約0.01〜約700mg/kg体重、好ましくは0.01〜100mg/kg体重の合計量で、適切であれば複数の単一用量の形態で投与して、所望の結果を得るのが有利であることが一般にわかっている。単一用量は、本発明の活性成分を、好ましくは約0.1〜約80mg/kg体重、特に0.1〜30mg/kg体重の量で含んでなる。
【実施例】
【0058】
下記の限定のためのものではない好ましい実施例によって、本発明をさらに詳しく説明する。他に記すことがなければ、全ての量データは重量%である。
略語
RT:室温
EA:酢酸エチル
MCPBA:m−クロロペルオキシ安息香酸
BABA:酢酸n−ブチル/n−ブタノール/氷酢酸/リン酸塩緩衝液pH6(50:9:25.15;有機相)
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
【0059】
薄層クロマトグラフィーのための移動相
T1E1:トルエン/酢酸エチル(1:1)
T1EtOH1:トルエン/メタノール(1:1)
C1E1:シクロヘキサン/酢酸エチル(1:1)
C1E2:シクロヘキサン/酢酸エチル(1:2)
【0060】
HPLC保持時間を測定する方法
方法A ( HPLC − MS ):
溶離剤:A=CH3CN B=0.6g 30%HCl/L H2O
流量:0.6mL/分
カラムオーブン:50℃
カラム:Symmetry C18 2.1*150mm
勾配:
【表2】
【0061】
方法B ( HPLC ):
溶離剤:A=5mL HClO4/L H2O、B=CH3CN
流量:0.75mL/分
L−R温度:30.00℃ 29.99℃
カラム:Kromasil C18 60*2mm
勾配:
【表3】
【0062】
方法C ( HPLC ):
溶離剤:A=H3PO4 0.01モル/L、B=CH3CN
流量:0.75mL/分
L−R温度:30.01℃ 29.98℃
カラム:Kromasil C18 60*2mm
勾配:
【表4】
【0063】
方法D ( キラルHPLC ):
溶離剤:50%イソヘキサン、50%エタノール
流量:1.00mL/分
温度:40℃
カラム:250*4.6mm、Chiralcel ODを装填、10μm
【0064】
方法E ( HPLC − MS ):
溶離剤:A=CH3CN B=0.3g 30%HCl/L H2O
流量:0.9mL/分
カラムオーブン:50℃
カラム:Symmetry C18 2.1*150mm
勾配:
【表5】
【0065】
出発化合物
I.1 −( 2 − フルオロベンジル )− 1H − ピラゾロ [ 3 , 4 − b ] ピリジン − 3 − カルボキサミジンの合成
1A:5−アミノ−1−(2−フルオロベンジル)ピラゾール−3−カルボン酸エチル
【化15】
トリフルオロ酢酸111.75g(75mL、0.98モル)を、ジオキサン2.5L中のシアノピルビン酸エチルのナトリウム塩(BorscheおよびManteuffel、Liebigs Ann.1934、512、97と同様に製造)100g(0.613モル)に、アルゴン下に室温で効果的に撹拌しながら添加し、混合物を10分間撹拌した。その間に大部分の前駆体が溶解した。次に、2−フルオロベンジルヒドラジン85.93g(0.613モル)を添加し、混合物を一晩沸騰させた。冷却した後、分離したトリフルオロ酢酸ナトリウムの結晶を吸引濾過し、ジオキサンで洗浄し、粗溶液をさらに反応させた。
【0066】
1B:1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボン酸エチル
【化16】
1Aで得た溶液を、ジメチルアミノアクロレイン61.25mL(60.77g、0.613モル)およびトリフルオロ酢酸56.28mL(83.88g、0.736モル)と混合し、アルゴン下に3日間沸騰させた。次に、溶媒を真空蒸発し、残留物を水2Lに添加し、酢酸エチル各1Lで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。シリガゲル2.5kgのクロマトグラフィーにかけ、トルエン/トルエン−酢酸エチル=4:1の勾配を使用して溶離した。
収量:91.6g(2段階で理論量の49.9%)
融点:85℃
Rf(SiO2、T1E1):0.83
【0067】
1C:1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド
【化17】
実施例1Bで得たエステル10.18g(34mモル)を、アンモニアで飽和したメタノール150mLに0〜10℃で導入した。室温で2日間撹拌し、次に、真空濃縮した。
Rf(SiO2、T1E1):0.33
【0068】
1D:3−シアノ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
【化18】
実施例1Cの1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミド36.1g(133mモル)をTHF330mLに溶解し、ピリジン27g(341mモル)を添加した。次に、無水トリフルオロ酢酸47.76mL(71.66g、341mモル)を10分間で添加した。その間に温度が40℃に上昇した。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を水1Lに注ぎ、酢酸エチル各0.5Lで3回抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液および1N HClで洗浄し、MgSO4で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。
収量:33.7g(理論量の100%)
融点:81℃
Rf(SiO2、T1E1):0.74
【0069】
1E:(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシイミド酸メチル
【化19】
ナトリウムメトキシド30.37g(562mモル)をメタノール1.5Lに溶解し、3−シアノ−1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン(実施例1Dより)36.45g(144.5mモル)を添加した。室温で2時間撹拌した後に得られた溶液を、次の段階に直接使用した。
【0070】
2F:1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミジン
【化20】
実施例1Eで得たメタノール中の(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシイミド酸メチルの溶液を、氷酢酸33.76g(32.19mL、562mモル)および塩化アンモニウム9.28g(173mモル)と混合し、還流させながら一晩撹拌した。溶媒を真空蒸発し、残留物をアセトンで徹底的にトリチュレーションし、沈殿した固形物を吸引濾過した。
1H−NMR(d6−DMSO、200MHz):δ=5.93(s、2H);7.1−7.5(m、4H);7.55(dd、1H);8.12(dd、1H);8.30(dd、1H);9.5(bs、4H−交換可能)ppm。
MS(EI):m/z=270.2(M−HCl)。
【0071】
II.6 − アミノ − 2 −[ 1 −( 2 − フルオロベンジル )− 1H − ピラゾロ [ 3 , 4 − b ] ピリジン − 3 − イル ]− 5 −[( E )− フェニルジアゼニル ]− 4 − ピリミジノールの合成
【化21】
実施例Iの1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキシイミドアミド2.43g(9.02mモル)およびエチルシアノ[(E)−フェニルジアゼニル]アセテート(1.96g、9.02mモル)を12時間にわたって加熱還流した。室温に冷却した後、分離した沈殿物を濾過し、トルエンで数回洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/酢酸エチル 50:1→EA)にかけて、目的とする化合物を得た。
収量:2.52g(63%)。
Rf:0.72(CH2Cl2/MeOH 20/1)。
1H−NMR:(300MHz、D6−DMSO)、δ=5.87(s、2H、2xCH2O)、7.17(t、1H、Ar−H)、7.25(d、1H、Ar−H)、7.3−7.6(m、6H、Ar−H、NH2)、7.80(d、2H、Ar−H)、8.75(br.s、2H、Ar−H)、9.05(d、1H)、10.23(br.s、1H)、12.1(br.s、1H)。
LCMS:保持時間:3.94分[カラム:Symmetry、C−18、3.5μm、50x2.1mm、流量0.5mL/分、40℃、勾配:水(+0.1%蟻酸):アセトニトリル(+0.1%蟻酸) 0分において90:10、6.0分において10:90)];MS:(ESI pos.)、m/z=441([M+H]+)、(ESI neg.)、m/z=439([M−H]−)。
【0072】
III.5 , 6 − ジアミノ − 2 −[ 1 −( 2 − フルオロベンジル )− 1H − ピラゾロ [ 3 , 4 − b ] ピリジン − 3 − イル ]− 4 − ピリミジノールの合成
【化22】
実施例IIの6−アミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−[(E)−フェニルジアゼニル]−4−ピリミジノール(2.52g、5.72mモル)、およびラネーNi(H2O中50%、0.217g)をDMFに溶解し、65バールのH2下に62℃で22時間にわたって水素化した。冷却し、次に、DMFに取り、100℃に加熱し、触媒を濾過によって除去した。HCl(5N)10mLおよびH2O(20mL)を母液に添加した。室温で30分間撹拌した後、分離した沈殿物を濾過し、H2Oで洗浄した。
収量:1.94g(97%)。
Rf:0.10(CH2Cl2/MeOH 10/1)。
1H−NMR:(300MHz、D6−DMSO)、δ=5.78(s、2H、OCH2)、5.90(s、2H、NH2)、7.1−7.4(m、7H、Ar−H、NH2)、8.64(d、1H、Ar−H)、8.85(s、1H、Ar−H)、11.7(br.s、1H、OH)。
LC−MS:保持時間:2.74分[カラム:Symmetry、C−18、3.5μm、50x2.1mm、流量0.5mL/分、40℃、勾配:水(+0.1%蟻酸):アセトニトリル(+0.1%蟻酸) 0分において90:10、6.0分において10:90)];MS:(ESI pos.)、m/z=352([M+H]+)、(ESI neg.)、m/z=350([M−H]−)。
【0073】
IV.6 − クロロ − 2 −[ 1 −( 2 − フルオロベンジル )− 1H − ピラゾロ [ 3 , 4 − b ] ピリジン − 3 − イル ]− 4 , 5 − ピリミジンジアミンの合成
【化23】
実施例IIIの5,6−ジアミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−4−ピリミジノール(0.15mg、0.42mモル)を、POCl3(5mL)に溶解し、N,N−ジメチルアニリン(5.0mg、0.04mモル、0.1当量)を添加した。4時間にわたって加熱還流した後、過剰の試薬を真空除去した。残留物を酢酸エチルに取り、NaHCO3飽和水溶液、H2OおよびNaCl飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機相を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH 40:1)によって精製した。
収量:0.12g(77%)。
Rf:0.60(CH2Cl2/MeOH 10:1)。
LCMS:保持時間:3.70分[カラム:Symmetry、C−18、3.5μm、50x2.1mm、流量0.5mL/分、40℃、勾配:水(+0.1%蟻酸):アセトニトリル(+0.1%蟻酸) 0分において90:10、6.0分において10:90)];MS:(ESI pos.)、m/z=370([M+H]+)、(ESI neg.)、m/z=368([M−H]−)。
【0074】
V.2 −[ 1 −( 2 − フルオロベンジル )− 1H − ピラゾロ [ 3 , 4 − b ] ピリジン − 3 − イル ]− 4 , 5 − ピリミジンジアミンの合成
【化24】
実施例Vの6−クロロ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−4,5−ピリミジンジアミン(74mg、0.20mモル)を、MeOH(4mL)に溶解し、Pd/C(10%、20mg)および蟻酸アンモニウム(126mg、2.00mモル、10当量)を添加した。混合物を2日間にわたって加熱還流し、次に、室温まで冷却し、触媒を濾過によって除去した。分取HPLC(カラム:Cromsil 120 ODS、C−18、10μm、250x30mm、流量50mL/分、室温、勾配:水/アセトニトリル 0分において90:10、28分において5:95)によって精製して、目的とする化合物を得た。
収量:0.054g(80%)。
Rf:0.10(CH2Cl2/MeOH 20:1)。
1H−NMR:(300MHz、D6−DMSO)、δ=5.90(s、2H、OCH2)、7.1−7.6(m、6H、Ar−H)、8.75(d、1H、Ar−H)、8.98(d、1H、Ar−H)。
LCMS:保持時間:2.66分[カラム:Symmetry、C−18、3.5μm、50x2.1mm、流量0.5mL/分、40℃、勾配:水(+0.1%蟻酸):アセトニトリル(+0.1%蟻酸) 0分において90:10、6.0分において10:90)];MS:(ESI pos.)、m/z=336([M+H]+)、(ESI neg.)、m/z=334([M−H]−)。
【0075】
VI.2 −[ 1 −( 2 − フルオロベンジル )− 1H − ピラゾロ [ 3 , 4 − b ] ピリジン − 3 − イル ]− 5 −[( E )− フェニルジアゼニル ]− 4 , 6 − ピリミジンジアミンの合成
【化25】
ナトリウムメタノラート3.87g、次に、フェニルアゾマロニトリル(L.F.Cavalieri、J.F.Tanker、A.Bendich、J.Am.Chem.Soc.1949、71、533)12.2g(71.7mモル)を、トルエン中の実施例Iの1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−カルボキサミジン21.92g(71.1mモル)の撹拌溶液に添加した。混合物を110℃で一晩撹拌し、冷却した。それによって沈殿した固形物を吸引濾過し、エタノールで洗浄した。乾燥して、目的とする化合物23g(理論量の73%)を得た。
Rf:0.50(トルエン/EA 1:1)。
1H−NMR:(300MHz、D6−DMSO)、δ=5.88(s、2H、OCH2)、7.1−7.5(m、7H、Ar−H)、7.87(br.s、2H、NH2)、7.96(s、2H、Ar−H)、8.00(s、1H、Ar−H)、8.03(s、1H、Ar−H)、8.48(br.s、2H、NH2)、8.65(d、1H、Ar−H)、9.20(d、1H、Ar−H)。
MS:(ESI pos.)、m/z=440([M+H]+)。
【0076】
VII.2 −[ 1 −( 2 − フルオロベンジル )− 1H − ピラゾロ [ 3 , 4 − b ] ピリジン − 3 − イル ]− 4 , 5 , 6 − ピリミジントリアミン・トリヒドロクロリドの合成
【化26】
実施例VIの2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−5−[(E)−フェニルジアゼニル]−4,6−ピリミジンジアミン5g(11.38mモル)を、DMF60mL中、65バールの水素圧下に、62℃で22時間にわたって、水中50%のラネーニッケル800mgを使用して水素化した。触媒を珪藻土で吸引濾過して除去し、溶液を真空蒸発させ、5N HClと一緒に撹拌した。分離した黄褐色沈殿物を吸引濾過し、乾燥させた。目的とする化合物3.1g(理論量の59.3%)を得た。希NaHCO3溶液と一緒に振ることによって遊離塩基を得、これを酢酸エチルで抽出した。両方の相に不溶性である固形物を吸引濾過した。酢酸エチル相も少量の遊離塩基を含有した。
Rf:0.18(EA)。
1H−NMR:(300MHz、D6−DMSO)、δ=4.45(br.s、6H、NH2)、5.92(s、2H、OCH2)、7.1−7.6(m、5H、Ar−H)、8.76(d、2H、Ar−H)、8.98(d、1H、Ar−H)。
【0077】
VIII.6 − アミノ − 5 −( 1 , 1 − ジオキシド − 2 − イソチアゾリジニル )− 2 −[ 1 −( 2 − フルオロベンジル )− 1H − ピラゾロ [ 3 , 4 − b ] ピリジン − 3 − イル ]− 4 − ピリミジノール
【化27】
実施例IIIの5,6−ジアミノ−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−4−ピリミジノール(0.25g、0.71mモル)を、ピリジン(2.5mL)に導入し、3−クロロプロパンスルホニルクロリド(0.19g、1.1mモル、1.5当量)を添加した。室温で12時間の後、混合物を真空濃縮し、DMF(2.5mL)に溶解した。K2CO3(0.69g、5.0mモル、7当量)を添加した後、混合物を40℃で20時間撹拌した。これを、酢酸エチルおよびH2Oに取り、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、真空濃縮した。このようにして得た結晶をCH3CNと一緒に撹拌し、吸引濾過し、真空乾燥した。
収量:0.128g(39%)。
1H−NMR:(300MHz、D6−DMSO)、δ=2.43(br.s、2H、CH2)、3.29(br.s、2H、CH2)、3.60(br.d、2H、CH2)、5.82(s、CH2O)、6.8(br.s、2H、NH2)、7.1−7.5(m、5H、Ar−H)、8.45(s、1H、Ar−H)、8.69(d、1H、Ar−H)、8.90(d、1H、Ar−H)、11.93(s、1H、OH)。
LCMS:保持時間:3.36分[カラム:Symmetry、C−18、3.5μm、50x2.1mm、流量0.5mL/分、40℃、勾配:水(+0.1%蟻酸):アセトニトリル(+0.1%蟻酸) 0分において90:10、6.0分において10:90)];MS:(ESI pos.)、m/z=456([M+H]+)、(ESI neg.)、m/z=454([M+H]−)。
【0078】
実施例1:6−クロロ−5−(1,1−ジオキシド−2−イソチアゾリジニル)−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−4−ピリミジンアミン
【化28】
実施例VIIIの6−アミノ−5−(1,1−ジオキシド−2−イソチアゾリジニル)−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−4−ピリミジノール(0.080g、0.18mモル)およびジクロロフェニルホスフィンオキシド(2.0mL)を、160℃で2時間撹拌した。冷却し、次に、氷水で加水分解し、粗生成物を分取HPLC(カラム:Cromsil 120 ODS、C−18、10μm、250x30mm、流量50mL/分、室温、勾配:水/アセトニトリル 0分において90:10、28分において5:95)によって精製した。
収量:0.050g(60%)。
1H−NMR:(300MHz、D6−DMSO)、δ=2.55(t、2H、CH2)、DMSOによって部分的に重複、3.36(t、2H、CH2)、H2Oによって部分的に重複、3.64(tt、2H、CH2)、5.84(s、CH2O)、7.1−7.5(m、5H、Ar−H)、7.9(br.s、2H、NH2)、8.66(dd、1H、Ar−H)、8.91(d、1H、Ar−H)。
LCMS:保持時間:3.90分[カラム:Symmetry、C−18、3.5μm、50x2.1mm、流量0.5mL/分、40℃、勾配:水(+0.1%蟻酸):アセトニトリル(+0.1%蟻酸) 0分において90:10、6.0分において10:90)];MS:(ESI pos.)、m/z=474([M+H]+)、(ESI neg.)、m/z=472([M+H]−)。
【0079】
実施例2:5−(1,1−ジオキシド−2−イソチアゾリジニル)−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−4−ピリミジニルアミン
【化29】
3−クロロプロパンスルホニルクロリド(79mg、0.45mモル、3当量)を、ピリジン(1.3mL)中の実施例Vの2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−4,5−ピリミジンジアミン(50mg、0.15mモル)に室温で添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、さらに3−クロロプロパンスルホニルクロリド(39mg、0.23mモル、1.5当量)を添加した。6時間後、過剰の試薬を真空除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH 20:1)によって精製した。このようにして得た中間体をDMF(1mL)に取り、K2CO3(144mg、1.04mモル、7当量)を添加し、80℃で12時間加熱した。次に、DMFを真空除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH 20:1)によって精製した。
収量:0.021g(32%)。
Rf:0.45(CH2Cl2/MeOH 20:1)。
1H−NMR:(300MHz、D6−DMSO)、δ=2.60(tt、2H、CH2)、3.41(t、2H、CH2)、3.75(t、2H、CH2)、5.70(br.s、2H、NH2)、5.94(s、CH2O)、6.9−7.4(m、5H、Ar−H、NH2)、8.45(s、1H、Ar−H)、8.60(d、1H、Ar−H)、8.91(d、1H、Ar−H)。
LCMS:保持時間:3.10分[カラム:Symmetry、C−18、3.5μm、50x2.1mm、流量0.5mL/分、40℃、勾配:水(+0.1%蟻酸):アセトニトリル(+0.1%蟻酸) 0分において90:10、6.0分において10:90)];MS:(ESI pos.)、m/z=440([M+H]+)、(ESI neg.)、m/z=438([M+H]−)。
【0080】
別法によれば、5−(1,1−ジオキシド−2−イソチアゾリジニル)−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−4−ピリミジニルアミン(実施例2)を、実施例1の6−クロロ−5−(1,1−ジオキシド−2−イソチアゾリジニル)−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−4−ピリミジンアミン(0.040mg、0.084mモル)[これを、MeOH(4mL)に溶解し、Pd/C(10%、0.009g)および蟻酸アンモニウム(0.053mg、0.84mモル、10当量)を添加した]から製造した。混合物を2日間にわたって加熱還流し、次に、室温まで冷却し、触媒を濾過によって除去した。粗生成物を真空濃縮した。
収量:0.007g(19%)。
スペクトルデータは、前記の経路で製造した生成物と同じであった。
【0081】
実施例3:5−(1,1−ジオキシド−2−イソチアゾリジニル)−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−4,6−ピリミジンジアミン
【化30】
実施例VIIからの2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−4,5,6−ピリミジントリアミン(0.30g、0.86mモル)を、ピリジン(2mL)に室温で溶解し、3−クロロプロパンスルホニルクロリド(0.23g、1.3mモル、1.5当量)を添加した。室温で12時間撹拌した後、溶媒を回転蒸発器で除去した。このようにして得た粗生成物をDMF(1mL)に溶解し、K2CO3(0.83g、6.0mモル、7当量)を添加した。混合物を80℃で12時間撹拌した。粗混合物を分取HPLC(カラム:Cromsil 120 ODS、C−18、10μm、250x30mm、流量50mL/分、室温、勾配:水/アセトニトリル 0分において90:10、28分において5:95)によって精製した。
収量:0.22g(55%)。
Rf:0.25(CH2Cl2/MeOH 20:1)。
1H−NMR:(300MHz、D6−DMSO)、δ=2.45(tt、2H、CH2、DMSOによって部分的に重複)、3.46(t、2H、CH2)、3.50(t、2H、CH2)によって部分的に重複、5.81(s、CH2O)、6.6(br.s、4H、2xNH2)、7.1−7.4(m、5H、Ar−H)、8.62(mc、1H、Ar−H)、9.03(d、1H、Ar−H)。
LCMS:保持時間:2.80分[カラム:Symmetry、C−18、3.5μm、50x2.1mm、流量0.5mL/分、40℃、勾配:水(+0.1%蟻酸):アセトニトリル(+0.1%蟻酸) 0分において90:10、6.0分において10:90)];MS:(ESI pos.)、m/z=455([M+H]+)、(ESI neg.)、m/z=499([M+H、+HCOOH]−)。
【0082】
実施例4:5−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−4,6−ピリミジンジアミン
【化31】
実施例VIIからの2−[1−(2−フルオロベンジル)−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル]−4,5,6−ピリミジントリアミン(0.080g、0.23mモル)を、ピリジン(5mL)に室温で溶解し、4−クロロブタンスルホニルクロリド(0.065g、0.34mモル、1.5当量;Rungeら、J.Prakt.Chem.1955、279、288に記載のようにテトラヒドロチオフェンから製造)を添加した。室温で12時間撹拌した後、溶媒を回転蒸発器で除去した。このようにして得た粗生成物をDMF(1mL)に溶解し、K2CO3(0.22g、1.6mモル、7当量)を添加した。混合物を80℃で12時間撹拌した。粗混合物を分取HPLC(カラム:Cromsil 120 ODS、C−18、10μm、250x30mm、流量50mL/分、室温、勾配:水/アセトニトリル 0分において90:10、28分において5:95)によって精製した。
収量:0.022g(19%)。
Rf:0.25(CH2Cl2/MeOH 20:1)。
1H−NMR:(300MHz、D6−DMSO)、δ=1.90(mc、2H、CH2)、2.15(mc、2H、CH2)、3.48(mc、4H、2xCH2)、5.80(s、CH2O)、6.48(br.s、4H、2xNH2)、7.1−7.4(m、5H、Ar−H)、8.61(mc、1H、Ar−H)、9.05(d、1H、Ar−H)。
LCMS:保持時間:2.90分[カラム:Symmetry、C−18、3.5μm、50x2.1mm、流量0.5mL/分、40℃、勾配:水(+0.1%蟻酸):アセトニトリル(+0.1%蟻酸) 0分において90:10、6.0分において10:90)];MS:(ESI pos.)、m/z=469([M+H]+)。
Claims (16)
- 式(I)において、
R1が、H、ClまたはNH2であり、
R2およびR3が、それらが結合しているヘテロ原子と一緒になって、5〜7員の複素環を形成し、該複素環が、飽和または部分的不飽和であってよく、N、O、Sからなる群から選択される1またはそれ以上の他のヘテロ原子を所望により含有することができる、
請求項1に記載の化合物ならびにその塩、異性体および水和物。 - 式(I)において、
R1が、H、ClまたはNH2であり、
R2およびR3が、それらが結合しているヘテロ原子と一緒になって、5〜7員の飽和複素環を形成する、
請求項1に記載の化合物ならびにその塩、異性体および水和物。 - 式(I)で示される化合物の製造方法であって、下記の工程を含んでなる方法:
以下の式(II):
で示される化合物を、以下の式:
で示される化合物と、有機塩基の存在下に室温で反応させ、次に、有機溶媒中で加熱しながら塩基と反応させる。 - 疾患治療用の式(I)で示される化合物。
- 少なくとも1つの請求項1に記載の式(I)の化合物を含んでなる薬剤。
- 少なくとも1つの請求項1に記載の式(I)の化合物を、適切であれば一般的な賦形剤および添加剤を使用して、好適な投与形態に変換することを含んでなる薬剤の製造方法。
- 少なくとも1つの請求項1に記載の式(I)の化合物を、有機硝酸塩またはNO供与体と組合せて含んでなる薬剤。
- 少なくとも1つの請求項1に記載の式(I)の化合物を、サイクリックグアノシン一リン酸(cGMP)の分解を阻害する化合物と組合せて含んでなる薬剤。
- 心血管疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項1に記載の式(I)で示される化合物の使用。
- 高血圧症の治療のための薬剤の製造における、請求項1に記載の式(I)で示される化合物の使用。
- 血栓塞栓性疾患および虚血の治療のための薬剤の製造における、請求項1に記載の式(I)で示される化合物の使用。
- 性機能障害の治療のための薬剤の製造における、請求項1に記載の式(I)で示される化合物の使用。
- 抗炎症特性を有する薬剤の製造における、請求項1に記載の式(I)で示される化合物の使用。
- 中枢神経系疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項1に記載の式(I)で示される化合物の使用。
- 請求項1に記載の式(I)で示される化合物を、有機硝酸塩またはNO供与体と組合せるか、またはサイクリックグアノシン一リン酸(cGMP)の分解を阻害する化合物と組合せて使用する請求項10〜15のいずれかに記載の使用。
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