JP4295506B2

JP4295506B2 - 新規なカルバメート置換ピラゾロピリジン誘導体

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Publication number: JP4295506B2
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Inventors: ヨハネス−ペーター・シュタッシュ; アヒム・フォイラー; シュテファン・ヴァイガント; エルケ・シュタール; ディートマル・フルバッハー; クリスティナ・アロンソ−アリヤ; フランク・ヴンダー; ディーター・ラング; クラウス・デムボヴスキー; アレキサンダー・シュトラウプ; エリーザベト・ペルツボルン
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Description

本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激する新規化合物、その製造方法、および薬剤(特に、心血管疾患の治療のための薬剤)としてのその使用に関する。

哺乳動物細胞における最も重要な細胞伝達系の１つは、サイクリックグアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)である。内皮から放出され、ホルモン性および機械性信号を伝達する一酸化窒素(ＮＯ)と共に、それはＮＯ／ｃＧＭＰ系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸(ＧＴＰ)からのｃＧＭＰの生合成を触媒する。現在までに示されているこのファミリーの代表例は、構造的特徴およびリガンドのタイプの両方によって、２つのグループに分けることができる。即ち、ナトリウム排泄増加性ペプチドによって刺激されうる粒子状グアニル酸シクラーゼならびにＮＯによって刺激されうる可溶性グアニル酸シクラーゼである。可溶性グアニル酸シクラーゼは、２つのサブユニットからなり、調節部位の一部であるヘテロダイマー１個につきヘム１個を含有する可能性が極めて高い。後者は、活性化メカニズムに中心的重要性を有する。ＮＯは、ヘムの鉄原子に結合することができ、それによって酵素の活性を顕著に増加させる。これに対して、ヘム不含の調製物は、ＮＯによって刺激されえない。ＣＯも、ヘムの中心鉄原子に結合しうるが、ＣＯによる刺激はＮＯによる刺激より顕著に低い。

ｃＧＭＰの産生、ならびに、それから生じるホスホジエステラーゼ、イオンチャンネルおよびプロテインキナーゼの調節によって、グアニル酸シクラーゼは、種々の生理学的過程において、特に平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板凝集および付着、およびニューロン信号伝達、および前記過程の障害によって引き起こされる疾患において、重要な役割を担う。病態生理学的条件下に、ＮＯ／ｃＧＭＰ系が抑制される場合があり、それによって、例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、狭心症、心不全、血栓症、脳卒中および心筋梗塞が導かれることがある。

ＮＯに依存せず、生物におけるｃＧＭＰ信号経路に影響を与えることを目的とする、前記疾患の可能な治療法は、高い有効性およびごくわずかの副作用が予測される故に、有望な方法である。

現在まで、有機硝酸塩のような化合物(その作用はＮＯに基づく)が、専ら可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に使用されてきた。ＮＯは、生物変換によって産生され、ヘムの中心鉄原子に結合することによって可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用に加えて、耐性の発生が、この治療法の重大な欠点の１つである。

可溶性グアニル酸シクラーゼを直接的に(即ち、ＮＯの前放出なしに)刺激するいくつかの物質が、最近になって示されている。これらは、例えば、３-(５'-ヒドロキシメチル-２'-フリル)-１-ベンジルインダゾール[ＹＣ-１、Ｗｕら、Ｂｌｏｏｄ８４ (１９９４)、４２２６；Ｍｕｅｌｓｃｈら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２０ (１９９７)、６８１]、脂肪酸[Ｇｏｌｄｂｅｒｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２ (１９７７)、１２７９]、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート[Ｐｅｔｔｉｂｏｎｅら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１６(１９８５)、３０７]、イソリキリチゲニン[Ｙｕら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４ (１９９５)、１５８７]および種々の置換ピラゾール誘導体(国際特許出願公開ＷＯ９８／１６２２３)である。

さらに、国際特許出願公開ＷＯ９８／１６５０７、ＷＯ９８／２３６１９、ＷＯ００／０６５６７、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９およびＷＯ００／２１９５４は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質としてピラゾロピリジン誘導体を開示している。これらの特許出願において、特に、３位にピリミジン残基を有するピラゾロピリジンも開示されている。この種の化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激に関して、極めて高いインビトロ活性を有する。しかし、これらの化合物は、それらのインビボ特性、例えば、肝臓におけるそれらの挙動、それらの薬物速度論挙動、それらの用量と反応の関係またはそれらの代謝経路に関して、いくつかの欠点を有することがわかった。

従って、本発明の目的は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として作用するが、先行技術の化合物の前記欠点を有さない他のピラゾロピリジン誘導体を提供することであった。

この目的は、本発明に従い、請求項１に記載した化合物によって達成される。この新規な群のピラゾロピリジン誘導体は、３位にピリミジン残基を有することによって区別され、該残基は、特定の置換パターン、即ち、ピリミジン環の５位におけるカルバメートまたはチオカルバメート残基、ならびに、ピリミジン環の４位におけるアミノ基またはジアルキルアミド基を有する。

具体的には、本発明は、以下の式(Ｉ)で示される化合物ならびにその塩、異性体および水和物に関する：

[式中、
Ｒ¹は、水素またはジ-Ｃ_1-6-アルキルアミノカルボニル基であり、
Ｒ²は、式-Ｏ-ＣＸ-ＮＲ³Ｒ⁴の基であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ³およびＲ⁴は、互いに同一または異なっていてよく、Ｈ、所望により置換されたＣ_1-6-アルキル、所望により置換されたＣ_1-6-アルコキシ-Ｃ_1-6-アルキル、所望により置換されたヒドロキシ-Ｃ_1-6-アルキル、所望により置換されたＣ_2-6-アルケニル、所望により置換されたＣ_1-6-アルキルカルボニルオキシ-Ｃ_1-6-アルキル、所望により置換されたＣ_1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ_1-6-アルキル、所望により置換されたヒドロキシカルボニル-Ｃ_1-6-アルキル、Ｃ_1-6-アルキル基によって所望により置換されたフェニル、Ｃ_1-6-アルキル基を介して窒素原子に所望により結合した５〜７員の飽和複素環、または所望により置換されたＣ_3-8-シクロアルキルからなる群から選択される基であって、Ｒ³およびＲ⁴が同時にＨであることができないか、
あるいは
Ｒ³およびＲ⁴は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の飽和複素環を形成し、該複素環は、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含有することができ、そして／または所望によりフェニル環に融合または置換されていることもある]。

本発明において好ましいのは、式(Ｉ)において、
Ｒ¹が、水素またはジ-Ｃ_1-6-アルキルアミノカルボニル基であり、
Ｒ²が、式-Ｏ-ＣＸ-ＮＲ³Ｒ⁴の基であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｒ³およびＲ⁴が、同一または異なっていてよく、Ｈ、所望によりＣＮまたはハロゲン置換基を有するＣ_1-6-アルキル、Ｃ_1-6-アルコキシ-Ｃ_1-6-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ_1-6-アルキル、Ｃ_2-6-アルケニル、Ｃ_1-6-アルキルカルボニルオキシ-Ｃ_1-6-アルキル、Ｃ_1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ_1-6-アルキル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ_1-6-アルキル、フェニル、ｐ-トリル、Ｃ_1-6-アルカンジイル基を介して窒素原子に結合し、２個までの酸素原子を有する５〜７員の飽和複素環、または所望により置換されたＣ_3-8-シクロアルキルからなる群から選択される基であって、Ｒ³およびＲ⁴が同時にＨであることができないか、
あるいは
Ｒ³およびＲ⁴が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の飽和複素環を形成し、該複素環が、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含有することができ、そして／または所望によりフェニル環に融合または置換されていることもある、
化合物ならびにその塩、異性体および水和物である。

本発明において特に好ましいのは、式(Ｉ)において、
Ｒ¹が、水素またはジエチルアミノカルボニル基であり、
Ｒ²が、式-Ｏ-ＣＸ-ＮＲ³Ｒ⁴の基であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｒ³およびＲ⁴が、同一または異なっていてよく、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ブタン-２-イル、メトキシエチル、２-メトキシ-１-メチルエチル、１-シアノ-１-メチルエチル、２-シアノエチル、２-クロロエチル、エトキシカルボニルメチル、ヒドロキシカルボニルメチル、２-プロペニル、フェニル、ｐ-トリル、１,３-ジオキソラン-２-メチル、シクロヘキシルまたはシクロペンチルからなる群から選択される基であって、Ｒ³およびＲ⁴が同時にＨであることができないか、
あるいは
Ｒ³およびＲ⁴が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の飽和複素環を形成し、該複素環が、Ｎ、Ｏからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を所望により含有することができ、そして／またはメチルカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ-ブトキシカルボニルからなる群から選択される置換基を所望により含有することができるか、または一緒になって１,２,３,４-テトラヒドロキノリン-Ｎ-イルである、
化合物ならびにその塩、異性体および水和物である。

一般式(Ｉ)で示される本発明の化合物は、その塩の形態にあることもできる。通常は、有機または無機の塩基または酸との塩を挙げることができる。

生理学的に許容される塩が本発明の目的のために好ましい。本発明の化合物の生理学的に許容される塩は、本発明の物質と、無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩であってよい。特に好ましい例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。

また、生理学的に許容される塩は、遊離カルボキシル基を有する本発明の化合物の金属塩またはアンモニウム塩であってもよい。特に好ましい例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、ならびに、アンモニアまたは有機アミン、例えば、エチルアミン、ジまたはトリエチルアミン、ジまたはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシンまたはエチレンジアミンから誘導されるアンモニウム塩である。

本発明の化合物は、像と鏡像の関係にある(エナンチオマー)か、または像と鏡像の関係にない(ジアステレオマー)、立体異性体の形態で存在することができる。本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマー、これらそれぞれの混合物の両方に関する。ラセミ形態は、ジアステレオマーと同様に、既知の方法で、例えばクロマトグラフィー分離によって、立体異性体的に純粋な成分に分離することができる。本発明の化合物に存在する二重結合は、シスまたはトランス配置(ＺまたはＥ形)であることができる。

さらに、ある種の化合物は互変異性形態で存在することもできる。これは当業者に既知であり、本発明は、そのような化合物をも包含する。
また、本発明の化合物は、それらの水和物の形態で存在することもでき、分子に結合している水分子の数は、本発明の特定の化合物に依存する。

他に記すことがなければ、本発明の目的のために、置換基は下記の意味を一般に有する。
「アルキル」は、一般に、炭素原子１〜２０個を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。その例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル、ドデイル、エイコシルである。

「アルキレン」は、一般に、炭素原子１〜２０個を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素架橋である。その例は、メチレン、エチレン、プロピレン、α-メチルエチレン、β-メチルエチレン、α-エチルエチレン、β-エチルエチレン、ブチレン、α-メチルプロピレン、β-メチルプロピレン、γ-メチルプロピレン、α-エチルプロピレン、β-エチルプロピレン、γ-エチルプロピレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デシレン、ドデイレンおよびエイコシレンである。

「アルケニル」は、一般に、炭素原子２〜２０個を有し、１つまたはそれ以上、好ましくは１つまたは２つの二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。その例は、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘプテニル、イソヘプテニル、オクテニル、イソオクテニルである。

「アルキニル」は、一般に、炭素原子２〜２０個を有し、１つまたはそれ以上、好ましくは１つまたは２つの三重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。その例は、エチニル、２-ブチニル、２-ペンチニルおよび２-ヘキシニルである。

「アシル」は、一般に、カルボニル基を介して結合している炭素原子１〜９個を有する直鎖または分岐鎖の低級アルキルである。その例は、アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニルおよびイソブチルカルボニルである。

「アルコキシ」は、一般に、酸素原子を介して結合している炭素原子１〜１４個を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。その例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ、イソヘプトキシ、オクトキシまたはイソオクトキシである。「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は同意語として使用される。

「アルコキシアルキル」は、一般に、８個までの炭素原子を有するアルコキシ基によって置換された、８個までの炭素原子を有するアルキル基である。
「アルコキシカルボニル」は、例えば、式：

によって示すことができる。この場合、アルキル(Alkyl)は、一般に、炭素原子１〜１３個を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。その例は、次のアルコキシカルボニル基である：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルまたはイソブトキシカルボニル。

「シクロアルキル」は、一般に、炭素原子３〜８個を有する環状炭化水素基である。シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが好ましい。例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。
「シクロアルコキシ」は、本発明の目的のためには、その炭化水素基がシクロアルキル基であるアルコキシ基である。シクロアルキル基は、一般に８個までの炭素原子を有する。その例は、シクロプロピルオキシおよびシクロヘキシルオキシである。「シクロアルコキシ」および「シクロアルキルオキシ」という用語は同意語として使用される。

「アリール」は、一般に、炭素原子６〜１０個を有する芳香族基である。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルである。
「ハロゲン」は、本発明の目的のためには、弗素、塩素、臭素および沃素である。

「複素環」は、本発明の目的のためには、一般に、飽和、不飽和または芳香族の３〜１０員(例えば５または６員)の複素環であり、該複素環は、Ｓ、Ｎおよび／またはＯからなる群からのヘテロ原子３個までを含有していてもよく、窒素原子の場合は、これを介して結合していてもよい。その例は、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１,２,３-トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、モルホリニルまたはピペリジルである。チアゾリル、フリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびテトラヒドロピラニルが好ましい。「ヘテロアリール」(または「ヘトアリール」)という用語は、芳香族複素環式基を意味する。

式(Ｉ)で示される本発明の化合物は、下記のように製造することができる：
以下の式(II)：

で示される化合物を、以下の式(III)：

で示される化合物と、有機溶媒中、塩基の存在下に加熱しながら反応させ、次に、エーテル基を遊離ヒドロキシル基に変換して、以下の式(IV)：

で示される化合物を得、次に、式：Ｘ-ＣＯ-ＮＲ³Ｒ⁴ [式中、Ｘはハロゲン基またはアルコキシ基であり、Ｒ³およびＲ⁴は前記に定義した通りである]で示される化合物と、有機溶媒中、適切であれば塩基の存在下に反応させ、適切であれば次に保護基を除去して、式(Ｉ)で示される化合物を得る。

式(II)で示される化合物は、下記の反応式に示すように製造することができる：

式(II)で示される化合物は、文献[ＢｏｒｓｃｈｅおよびＭａｎｔｅｕｆｆｅｌ、Ｌｉｅｂｉｇｓ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９３４、５１２、９７)から既知のシアノピルビン酸エチルのナトリウム塩からの多段階合成によって得ることができる。それと２-フルオロベンジルヒドラジンとを、不活性溶媒(ジオキサンなど)中で保護ガス雰囲気下に加熱しながら反応させて、５-アミノ-１-(２-フルオロベンジル)ピラゾール-３-カルボン酸エチルを得る。これを、酸性媒体中、保護ガス雰囲気下に加熱しながら、ジメチルアミノアクロレインまたは１,１,３,３-テトラメトキシプロパンと反応させて、対応するピリジン誘導体に環化する。このピリジン誘導体１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸エチルを、アンモニアを使用するエステルから対応するアミドへの変換、脱水剤(無水トリフルオロ酢酸など)を使用する対応するニトリル誘導体への脱水、ニトリル誘導体とナトリウムエトキシドとの反応、および最後の塩化アンモニウムとの反応からなる多段階法によって、式(II)で示される化合物に変換する。

式(III)で示される化合物は、購入可能(例えばＡｌｄｒｉｃｈから可能)な化合物であるｔ-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタンおよびメトキシアセトニトリルから、これらの反応物質を好ましくは等モル量で、適切であれば不活性な有機溶媒(例えば環状エーテル、好ましくはジオキサン)中、好ましくは大気圧において反応させ、反応溶液を、数時間(例えば１２時間)にわたり高温(例えば６０〜１１０℃、好ましくは７０〜９０℃、特に８０℃)で撹拌することによって製造することができる。

式(IV)で示される化合物を得るための、式(II)および(III)で示される化合物の反応は、これら反応物質を等モル量で、または式(III)で示される化合物をわずかに過剰量で、有機溶媒(例えばアルコール、好ましくはイソアミルアルコール)中、少量の塩基(例えば有機アミン、特にピペリジン)の存在下に、好ましくは大気圧下で使用し、反応溶液を数時間(例えば１２時間)にわたり高温(例えば６０〜１３０℃、好ましくは８０〜１２０℃、特に１１０℃)で撹拌し、次に、このようにして得た化合物を好ましくは等モル量のチオール(例えばチオフェノールなど)と、少量の塩基(例えばアルカリ金属塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩、好ましくは炭酸カリウム)の存在下、有機溶媒(例えば１-メチル-２-ピロリドンなど)中、好ましくは大気圧下で反応させ、反応溶液を数時間(例えば１時間)にわたり高温(例えば１００〜２００℃、好ましくは１５０〜２００℃)で撹拌することによって行うことができる。

式(IV)で示される化合物を、式：Ｘ-ＣＯ-ＮＲ³Ｒ⁴ [式中、Ｘ、Ｒ³およびＲ⁴は前記に定義した通りである]で示される化合物と反応させて、式(Ｉ)で示される本発明の化合物を得ることができる。前記のカルバモイル誘導体は、購入可能であるか、または当業者に既知である方法によって得ることができる。ここで、適当な第二アミンとホスゲンまたはホスゲン代替物[例えばクロロ蟻酸トリクロロメチル(ジホスゲン)または炭酸ビス(トリクロロメチル)(トリホスゲン)]との反応を、例示のために挙げることができる(Ｊ．Ｍａｒｃｈ、ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ編、１９８５、３７０、Ｄ．Ｈｏｐｐｅ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９６、１４９-１５４を参照)。この反応に必要な第二アミンは、購入可能であるか、または当業者に既知である方法によって得ることができる。即ち、例えば、第一アミンと適当なアルデヒドまたはケトンとを、このような反応に一般的に使用される還元剤(例えば金属水素化物コンプレックス、好ましくはアルカリ金属水素化物コンプレックス、例えば水素化シアノホウ素ナトリウム)を用いて、反応させることによって得ることができる(「還元的アミノ化」)(Ｋ.-Ｌ．Ｙｕ、Ｊ．Ｏｓｔｒｏｗｓｋｉ、Ｐ．Ｒｅｃｚｅｋ、Ｍ．Ｍ．Ｍａｎｓｕｒｉ、Ｊ．Ｅ．ＳｔａｒｒｅｔｔＪｒ．、ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ、１９９５、２５、２８１９-２８２７を参照)。

式(Ｉ)で示される本発明の化合物を得るための、式(IV)で示される化合物と式：Ｘ-ＣＯ-ＮＲ³Ｒ⁴ [式中、Ｘ、Ｒ³およびＲ⁴は前記に定義した通りである]で示される化合物との反応は、好ましくは、このような反応に一般的に使用される有機溶媒[例えば環状エーテル、特にテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)]中、等モル量またはわずかに過剰量の塩基(好ましくはアルカリ金属塩基、好ましくはアルカリ金属水素化物、特に好ましくは水素化ナトリウム)の存在下、好ましくは大気圧下で、反応溶液を数時間(例えば１２時間)にわたり室温で撹拌することによって行う。このとき、反応物質は、等モル量で、またはカルバモイル誘導体のわずかに過剰量で使用する。また、反応を、ピリジン中で別の塩基を使用することなく、好ましくは大気圧下で、反応溶液を数時間(例えば２時間)にわたり高温(６０〜１３０℃、好ましくは８０〜１２０℃、特に１１０℃)で撹拌することによって行うこともできる。

対応するカルバメートを得るための、式(IV)で示される化合物とチオカルバモイルクロリドとの反応も、同じように行うことができる。ピリジン中での反応が好ましい。本発明に従って使用したチオカルバモイルクロリドは購入することができる。

次に、適切であれば分子上に存在する保護基を、当業者に既知である方法によって除去することができる。これに関連して、可能な保護基および標的化合物からのその除去については、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、ニューヨーク、１９９１を参照することができる。

一般式(Ｉ)で示される本発明の化合物は、予期されなかった有効な薬理作用を示す。
一般式(Ｉ)で示される本発明の化合物は、血管弛緩および血小板凝集の阻害を導き、血圧の低下および冠状動脈血流の増加を導く。これらの作用は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激およびｃＧＭＰの細胞内増加によって媒介される。さらに、一般式(Ｉ)で示される本発明の化合物は、ｃＧＭＰレベルを増加させる物質、例えばＥＤＲＦ(内皮由来の弛緩因子)、ＮＯ供与体、プロトポルフィリンIX、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を増強する。

従って、これら化合物は、心血管障害の治療、例えば、高血圧および心不全、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管障害、不整脈の治療；血栓塞栓性障害および虚血、例えば、心筋梗塞、脳卒中、一過性および虚血性発作、末梢血流障害の治療；血栓崩壊療法、経皮経管動脈形成術(ＰＴＡ)、経皮経管冠状動脈形成術(ＰＴＣＡ)、バイパス後の再狭窄の予防；および、動脈硬化症、喘息性障害および泌尿生殖器系の疾患、例えば、前立腺肥大、勃起機能障害、女性性機能障害、骨粗鬆症、胃不全麻痺および失禁の治療；のための薬剤において使用することができる。

また、一般式(Ｉ)で示される本発明の化合物は、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害を特徴とする中枢神経系疾患を制御するための活性物質である。これら化合物は、中度認知障害、加齢性の学習および記憶障害、加齢性の記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋脳外傷、脳卒中、脳卒中後に起こる痴呆(脳卒中後痴呆)、後外傷性脳障害、全般的集中障害、学習および記憶困難を有する小児集中障害、アルツハイマー病、血管性痴呆、レヴィー小体痴呆、前頭葉の変性を有する痴呆、例えばピック症候群、パーキンソン病、進行性核性麻痺、大脳皮質基底核変性を有する痴呆、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト-ヤーコブ痴呆、ＨＩＶ痴呆、痴呆を伴う精神分裂病またはコルサコフ精神病のような状態／疾患／症候群に特に関連して発生する認知障害後の、知覚、集中、学習または記憶を向上させるのに特に好適である。これら化合物は、中枢神経系障害、例えば、不安、緊張および抑鬱状態、ＣＮＳ関連の性機能障害および睡眠障害の治療に、ならびに、食物、刺激物質および依存性物質の摂取の病理学的障害の制御にも好適である。

該活性成分は、脳の血流を制御するのにも好適であり、従って、偏頭痛を制御するための有効物質である。
該成分は、脳卒中、脳虚血および頭蓋脳外傷のような脳梗塞の後遺症の予防および抑制にも好適である。一般式(Ｉ)で示される本発明の化合物は、疼痛状態の抑制にも使用することができる。
さらに、本発明の化合物は、抗炎症作用を有し、従って、抗炎症物質としても使用することができる。

さらに、本発明は、一般式(Ｉ)で示される本発明の化合物と、有機硝酸塩およびＮＯ供与体との組合せも包含する。
本発明の目的のために、有機硝酸塩およびＮＯ供与体とは、一般に、ＮＯまたはＮＯ種の放出によってそれらの治療効果を示す物質である。ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、モルシドミンおよびＳＩＮ-１が好ましい。

さらに、本発明は、サイクリックグアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)の分解を阻害する化合物との組合せも包含する。これらは、特に、ホスホジエステラーゼ１、２および５[ＢｅａｖｏおよびＲｅｉｆｓｎｙｄｅｒ (１９９０)、ＴｉＰＳ１１、ｐ.１５０-１５５の命名法]の阻害物質である。これらの阻害物質は、本発明の化合物の作用を増強し、所望の薬理作用を増加させる。

生物学的試験
インビトロにおける血管弛緩作用
首の後に一撃を加えてウサギを気絶させ、放血させる。大動脈を取り出し、付着組織を除去し、１.５ｍｍ幅の輪に分割し、これを、以下の組成(ｍＭ)：ＮａＣｌ(１１９)、ＫＣｌ(４.８)、ＣａＣｌ₂ｘ２Ｈ₂Ｏ(１)、ＭｇＳＯ₄ｘ７Ｈ₂Ｏ(１.４)、ＫＨ₂ＰＯ₄(１.２)、ＮａＨＣＯ₃(２５)、グルコース(１０)を有する、３７℃のカルボゲン(ｃａｒｂｏｇｅｎ)ガス処理したＫｒｅｂｓ-Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液を含有する器官浴５ｍＬ中で、１つずつ緊張状態におく。収縮力をＳｔａｔｈａｍＵＣ２セルで検出し、Ａ／Ｄ変換器(ＤＡＳ-１８０２ＨＣ、ＫｅｉｔｈｌｅｙＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＭｕｎｉｃｈ)で増幅し、数値化し、並行してチャートレコーダーに記録する。フェニレフリンを、増加する濃度で漸増的に浴に添加することによって、収縮を発生させる。数回の対照サイクル後に、被験物質を、それぞれの後続ランにおいて、各場合に増加する用量で試験し、収縮の高さを、直前のランで到達した収縮の高さと比較する。対照値の高さを５０％減少させるのに必要な濃度(ＩＣ₅₀)をこれから算出する。標準適用容量は５μｌであり、浴溶液中のＤＭＳＯ含量は０.１％に相当する。結果を下記の表１に示す。

インビトロにおける肝臓クリアランスの測定
ラットを麻酔し、ヘパリン投与し、門脈を介して肝臓を原位置で灌流する。次に、一次ラット肝細胞を、コラゲナーゼ溶液を使用して肝臓からインビトロで得る。２・１０⁶肝細胞／ｍＬを、それぞれの場合に同濃度の被験化合物を使用して、３７℃でインキュベートした。経時的な被験物質の減少を、生物学的分析(ＨＰＬＣ／ＵＶ、ＨＰＬＣ／蛍光またはＬＣ／ＭＳＭＳ)によって、インキュベートの開始から０〜１５分の時間内に、各場合に５つの時点で測定した。これから、細胞数および肝臓重量によってクリアランスを算出した。

インビボにおける血漿クリアランスの測定
被験物質を、ラットの尾静脈に、溶液として静脈内投与する。所定の時点にラットから採血し、ヘパリン処理し、これから常法により血漿を得る。被験物質を、生物学的分析によって、血漿において定量する。この目的に使用される通常の非分画法(ｎｏｎ-ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌｍｅｔｈｏｄ)を使用してこのように求めた血漿濃度／時間の推移から、薬物速度論パラメーターを算出した。

本発明は、非毒性かつ不活性な薬学的に適する担体に加えて、一般式(Ｉ)で示される本発明の化合物を含んでなる医薬調製物、および該調製物の製造方法を包含する。
活性成分は、適切であれば、１つまたはそれ以上の前記担体中にマイクロカプセル封入形態で存在することもできる。

治療に有効な一般式(Ｉ)で示される化合物は、全混合物の約０.１〜９９.５重量％、好ましくは約０.５〜９５重量％の濃度で、前記の医薬調製物中に存在すべきである。
前記の医薬調製物は、一般式(Ｉ)で示される本発明の化合物の他に、他の活性医薬成分も含んでいてもよい。

ヒトおよび獣医学の両方において、本発明の活性成分を、２４時間につき約０.０１〜約７００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の合計量で、適切であれば複数の単一用量の形態で投与して、所望の結果を得るのが有利であることが一般にわかっている。単一用量は、本発明の活性成分を、好ましくは約０.１〜約８０ｍｇ／ｋｇ体重、特に０.１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の量で含んでなる。

下記の限定のためのものではない好ましい実施例によって、本発明をさらに詳しく説明する。他に記すことがなければ、全ての量データは重量％である。
略語
ＲＴ：室温
ＥＡ：酢酸エチル
ＭＣＰＢＡ：ｍ-クロロペルオキシ安息香酸
ＢＡＢＡ：酢酸ｎ-ブチル／ｎ-ブタノール／氷酢酸／リン酸塩緩衝液ｐＨ６(５０：９：２５.１５；有機相)
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド

薄層クロマトグラフィーのための移動相
Ｔ１Ｅ１：トルエン／酢酸エチル(１：１)
Ｔ１ＥｔＯＨ１：トルエン／メタノール(１：１)
Ｃ１Ｅ１：シクロヘキサン／酢酸エチル(１：１)
Ｃ１Ｅ２：シクロヘキサン／酢酸エチル(１：２)

ＨＰＬＣ保持時間を測定する方法
方法Ａ(ＨＰＬＣ-ＭＳ)：
溶離剤：Ａ＝ＣＨ₃ＣＮＢ＝０.６ｇ３０％ＨＣｌ／ＬＨ₂Ｏ
流量：０.６ｍＬ／分
カラムオーブン：５０℃
カラム：ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８２.１^＊１５０ｍｍ
勾配：

方法Ｂ(ＨＰＬＣ)：
溶離剤：Ａ＝５ｍＬＨＣｌＯ₄／ＬＨ₂Ｏ、Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ
流量：０.７５ｍＬ／分
Ｌ-Ｒ温度：３０.００℃ ２９.９９℃
カラム：ＫｒｏｍａｓｉｌＣ１８６０^＊２ｍｍ
勾配：

方法Ｃ(ＨＰＬＣ)：
溶離剤：Ａ＝Ｈ₃ＰＯ₄ ０.０１モル／Ｌ、Ｂ＝ＣＨ₃ＣＮ
流量：０.７５ｍＬ／分
Ｌ-Ｒ温度：３０.０１℃ ２９.９８℃
カラム：ＫｒｏｍａｓｉｌＣ１８６０^＊２ｍｍ
勾配：

方法Ｄ(キラルＨＰＬＣ)：
溶離剤：５０％イソヘキサン、５０％エタノール
流量：１.００ｍＬ／分
温度：４０℃
カラム：２５０＊４.６ｍｍ、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤを装填、１０μｍ

方法Ｅ(ＨＰＬＣ-ＭＳ)：
溶離剤：Ａ＝ＣＨ₃ＣＮＢ＝０.３ｇ３０％ＨＣｌ／ＬＨ₂Ｏ
流量：０.９ｍＬ／分
カラムオーブン：５０℃
カラム：ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８２.１^＊１５０ｍｍ
勾配：

方法Ｆ：
溶離剤：Ａ＝ＣＨ₃ＣＮ＋０.１％ＨＣＯＯＨＢ＝Ｈ₂Ｏ＋０.１％ＨＣＯＯＨ
カラムオーブン：４０℃
カラム：ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８２.１^＊１５０ｍｍ
勾配：

出発化合物
Ｉ．３,３-ビス(ジメチルアミノ)-２-メトキシプロピオニトリルの合成

ｔｅｒ-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン４０.０ｇ(２２９.５ｍモル)およびメトキシアセトニトリル１６.３ｇ(２２９.５ｍモル)を８０℃で一晩撹拌した。後処理のために、揮発性物質を回転蒸発器でストリッピングし、残留物を、クーゲルロアー(ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ)で高真空下に１４０℃で蒸留した。ＮＭＲスペクトル(３００ＭＨｚ、Ｄ₆-ＤＭＳＯ)は、生成物が、ジメチルアミンの脱離によって得られたＥ／Ｚ混合物としてエナミンを含有していることを示した。生成物混合物を、さらに精製せずに次の反応に使用した。
収量：２４.７ｇ(６０％)

II．１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-カルボキサミジンの合成
２Ａ：５-アミノ-１-(２-フルオロベンジル)ピラゾール-３-カルボン酸エチル

トリフルオロ酢酸１１１.７５ｇ(７５ｍＬ、０.９８モル)を、ジオキサン２.５Ｌ中のシアノピルビン酸エチルのナトリウム塩(ＢｏｒｓｃｈｅおよびＭａｎｔｅｕｆｆｅｌ、ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎ．１９３４、５１２、９７に類似した方法で製造)１００ｇ(０.６１３ｍモル)に、アルゴン下に室温で効果的に撹拌しながら添加し、混合物を１０分間撹拌した。その間に大部分の前駆体が溶解した。次に、２-フルオロベンジルヒドラジン８５.９３ｇ(０.６１３モル)を添加し、混合物を一晩沸騰させた。冷却した後、分離したトリフルオロ酢酸ナトリウムの結晶を吸引濾過し、ジオキサンで洗浄し、粗溶液をさらに反応させた。

２Ｂ：１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-カルボン酸エチル

実施例２Ａで得た溶液を、ジメチルアミノアクロレイン６１.２５ｍＬ(６０.７７ｇ、０.６１３ｍモル)およびトリフルオロ酢酸５６.２８ｍＬ(８３.８８ｇ、０.７３６モル)と混合し、アルゴン下に３日間沸騰させた。次に、溶媒を真空蒸発させ、残留物を水２Ｌに添加し、酢酸エチル各１Ｌで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。シリカゲル２.５ｋｇのクロマトグラフィーにかけ、トルエン／トルエン-酢酸エチル＝４：１の勾配で溶離した。
収量：９１.６ｇ(２段階で理論量の４９.９％)。
融点：８５℃
Ｒ_f(ＳｉＯ₂、Ｔ１Ｅ１)：０.８３

２Ｃ：１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-カルボキサミド

実施例２Ｂで得たエステル１０.１８ｇ(３４ｍモル)を、アンモニアで飽和したメタノール１５０ｍＬに０〜１０℃で導入した。室温で２日間撹拌し、次に、真空濃縮した。
Ｒ_f(ＳｉＯ₂、Ｔ１Ｅ１)：０.３３

２Ｄ：３-シアノ-１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン

実施例２Ｃの１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-カルボキサミド３６.１ｇ(１３３ｍモル)を、ＴＨＦ３３０ｍＬに溶解し、ピリジン２７ｇ(３４１ｍモル)を添加した。次に、無水トリフルオロ酢酸４７.７６ｍＬ(７１.６６ｇ、３４１ｍモル)を１０分間で添加した。その間に温度が４０℃に上昇した。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、これを水１Ｌに添加し、酢酸エチル各０.５Ｌで３回抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液および１ＮＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。
収量：３３.７ｇ(理論量の１００％)
融点：８１℃
Ｒ_f(ＳｉＯ₂、Ｔ１Ｅ１)：０.７４

２Ｅ：(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-カルボキシイミド酸メチル

ナトリウムメトキシド３０.３７ｇ(５６２ｍモル)をメタノール１.５Ｌに溶解し、３-シアノ-１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン(実施例２Ｄより)３６.４５ｇ(１４４.５ｍモル)を添加した。室温で２時間撹拌した後に得られた溶液を、次の段階に直接使用した。

２Ｆ：１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-カルボキサミジン

氷酢酸３３.７６ｇ(３２.１９ｍＬ、５６２ｍモル)および塩化アンモニウム９.２８ｇ(１７３ｍモル)を、実施例２Ｅで得られたメタノール中の(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-カルボキシイミド酸メチルの溶液に添加し、混合物を還流下に一晩撹拌した。溶媒を真空蒸発させ、残留物をアセトンで徹底的にトリチュレーションし、沈殿した固形物を吸引濾過した。
¹Ｈ-ＮＭＲ(ｄ₆-ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ)：δ＝５.９３(ｓ、２Ｈ)、７.１-７.５(ｍ、４Ｈ)、７.５５(ｄｄ、１Ｈ)、８.１２(ｄｄ、１Ｈ)、８.３０(ｄｄ、１Ｈ)、９.５(ｂｓ、４Ｈ-交換可能)ｐｐｍ。
ＭＥ(ＥＩ)：ｍ／ｚ＝２７０.２(Ｍ-ＨＣｌ)。

III．２-[１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル]-５-メトキシ-４-ピリミジニルアミンの合成

実施例IIの１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-カルボキシイミドアミド４６.８ｇ(１３４.８ｍモル)を、イソアミルアルコールに溶解した。これに、実施例Ｉの３,３-ビス(ジメチルアミノ)-２-メトキシプロピオニトリル２４.７ｇ(１４４.２ｍモル)およびピペリジン１.１５ｇ(１.３３ｍＬ、１３.５ｍモル)を添加し、混合物を１１０℃で３日間撹拌した。後処理のために、これを０℃まで冷却し、沈殿した生成物を吸引濾過し、冷ジエチルエーテルで徹底的に洗浄し、５０℃の真空オーブンで乾燥した。
収量：２５.４ｇ(５２.７％)。
Ｒ_f：０.３４(ジクロロメタン／メタノール２０：１)。
¹Ｈ-ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、Ｄ₆-ＤＭＳＯ)、δ＝３.８９(２、３Ｈ、ＯＣＨ₃)、５.７９(ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂)、６.９３(ｂｒ.ｓ、２Ｈ、ＮＨ₂)、７.１０-７.２６(ｍ、３Ｈ、Ａｒ-Ｈ)、７.３１-７.３９(ｍ、２Ｈ、Ａｒ-Ｈ)、７.９８(ｓ、１Ｈ、ピリミジンＨ)、８.６１(ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ)、８.９２(ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ)。
ＭＥ(ＥＩ)：(ＥＳＩｐｏｓ.)、ｍ／ｚ＝３５０.９([Ｍ＋Ｈ]⁺)、７００.８([２Ｍ＋Ｈ]⁺)。

IV．４-アミノ-２-[１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル]-５-ピリミジノールの合成

実施例IIIの２-[１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル]-５-メトキシ-４-ピリミジニルアミン２５.３ｇ(７２.２ｍモル)を、１-メチル-２-ピロリドン５００ｍＬに溶解した。これに、チオフェノール７.９６ｇ(７.４２ｍＬ、７２.２ｍモル)および炭酸カリウム２.５０ｇ(１８.１ｍモル)を添加し、混合物を１９０℃で約１時間撹拌した。後処理のために、溶媒を凝縮によって除去し、残留物を半濃縮(ｈａｌｆ-ｃｏｎｃ.)塩化アンモニウム溶液と混合し、酢酸エチルで３回抽出した。大部分の生成物がこの間に沈殿した。これを吸引濾過し、５０℃の真空オーブンで乾燥した。
収量：１８.１ｇ(７２.３％)。
Ｒ_f：０.４４(ジクロロメタン／メタノール１０：１)。
¹Ｈ-ＮＭＲ：(３００ＭＨｚ、Ｄ₆-ＤＭＳＯ)、δ＝５.７８(ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂)、６.６６(ｂｒ.ｓ、２Ｈ、ＮＨ₂)、７.０９-７.３８(ｍ、５Ｈ、Ａｒ-Ｈ)、７.８２(ｓ、１Ｈ、ピリミジンＨ)、８.６０(ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ)、８.９２(ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ)、９.４-１０.２(ｂｒ.ｓ、１Ｈ、ＯＨ)。
ＭＳ：(ＥＳＩｐｏｓ.)、ｍ／ｚ＝３３７.３([Ｍ＋Ｈ]⁺)、６７３.３([２Ｍ＋Ｈ]⁺)。

Ｖ．３,４-ジメトキシベンジル(メチル)カルバモイルクロリドの合成

３,４-ジメトキシベンジル-Ｎ-メチルアミン(３,４-ジメトキシベンズアルデヒドから還元的アミノ化によって得られる)１.００ｇ(５.５２ｍモル)を、無水ピリジン２０ｍＬに溶解した。クロロ蟻酸トリクロロメチル(「ジホスゲン」)０.６０ｇ(０.３７ｍモル、３.０４ｍモル)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液を、後処理を行わずに次の段階に直接使用した。

VI．４-アミノ-２-[１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル]-５-ピリミジニル] ３,４-ジメトキシベンジル(メチル)カルバメート

実施例IVの４-アミノ-２-[１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル]-５-ピリミジノール１.３８ｇ(４.１０ｍモル)を、無水ピリジン１００ｍＬに懸濁し、１１０℃に加熱する。これに、無水ピリジン２０ｍＬ中の実施例Ｖの３,４-ジメトキシベンジル(メチル)カルバモイルクロリド１.２０ｇ(４.９２ｍモル)の溶液(前記反応より得られる)を添加し、混合物を１１０℃で約５時間撹拌した。後処理のために、反応溶液を回転蒸発器で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン／メタノール(初めは１００：１、次に５０：１)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかける。ＮＭＲスペクトルによれば、生成物は未知の不純物を含有しているが、これをさらに精製せずに使用した。
Ｒ_f：０.９０(ジクロロメタン／メタノール１０：１)

VII．アリル(シクロペンチル)カルバモイルクロリドの合成

蟻酸トリクロロメチル(「ジホスゲン」)７９０ｍｇ(０.４８ｍＬ、３.９９ｍモル)をジクロロメタン１５ｍＬに溶解し、０℃まで冷却した。これに、アリル(シクロペンチル)アミン１.００ｇ(１.１７ｍＬ、７.９８６ｍモル)およびトリエチルアミン１.２１ｇ(１.６７ｍＬ、１２.０ｍモル)をゆっくり滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。後処理のために、反応溶液を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。この粗生成物を、次の段階に直接使用した。
ＭＳ：(ＥＩ)、ｍ／ｚ(％)＝１８７(１２、[Ｍ]⁺、Ｃｌ)、１５２(３０、[Ｍ-Ｃｌ]⁺)、１２０(４５)、６９(５０)、４１(１００)。

VIII．４-メトキシベンジル(２-メトキシエチル)カルバモイルクロリド

クロロ蟻酸トリクロロメチル(「ジホスゲン」)０.５１ｇ(０.３１ｍＬ、２.５６ｍモル)をジクロロメタン１５ｍＬに溶解し、４-メトキシベンジル(２-メトキシエチル)アミン１.００ｇ(５.１２ｍモル)およびトリエチルアミン０.７８ｇ(７.６８ｍモル)をゆっくり添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮乾固した。この粗生成物を、後処理を行わずに次の段階に直接使用した。

IX．４-アミノ-２-[１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル]-５-ピリミジニル４-メトキシベンジル(２-メトキシエチル)カルバメート

実施例IVの４-アミノ-２-[１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル]-５-ピリミジノール１００ｍｇ(０.３０ｍモル)を無水ピリジン１５ｍＬに懸濁し、１１０℃に加熱する。これに、実施例VIIIの４-メトキシベンジル(２-メトキシエチル)カルバモイルクロリド９２.０ｍｇ(０.３６ｍモル)を添加し、混合物を１１０℃で約２時間撹拌した。後処理のために、反応溶液を回転蒸発器で濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り、塩化アンモニウム飽和溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、有機相を分離し、回転蒸発器で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール(１００：１)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、純度５７％の生成物を得た。これを、さらに精製せずに次の反応に使用した。
Ｒ_f：０.８６(ジクロロメタン／メタノール１０：１)

実施例
テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)中で水素化ナトリウムを使用するか、または溶媒としてのピリジン中で他の塩基を使用せずに、カルバメートを製造した。２つの反応経路のそれぞれについて、例示のための実施例を下記に示す。

実施例１：４-アミノ-２-[１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル]-５-ピリミジニル１-ピロリジンカルボキシレート

水素化ナトリウム３.５ｍｇ(０.１５ｍモル)を、ＲＴでＴＨＦ２ｍＬ中の実施例IVの４-アミノ-２-[１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル]-５-ピリミジノール５０.０ｍｇ(０.１５ｍモル)の懸濁液に添加した。混合物をＲＴで３０分間撹拌した後、１-ピロリジンカルボニルクロリド２１.８ｍｇ(０.１６ｍモル)を添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌した。生成物を薄層クロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ１０：１)によって精製した。
収量：５０.４ｇ(７８.２％)。
¹Ｈ-ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ₆)：δ＝１.８１-１.９３(ｍ、４Ｈ)、３.２２(ｔ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、２Ｈ)、３.５７(ｔ、Ｊ＝６.５Ｈｚ、２Ｈ)、５.８１(ｓ、２Ｈ)、７.０５-７.３０(ｍ、５Ｈ)、７.３１-７.４４(ｍ、２Ｈ)、８.１２(ｓ、１Ｈ)、８.６３(ｄ、Ｊ＝４.４Ｈｚ、１Ｈ)、８.９２(ｄ、Ｊ＝７.９Ｈｚ、１Ｈ)。
ＭＳ：(ＥＳＩｐｏｓ.)、ｍ／ｚ＝４３４.４([Ｍ＋Ｈ]⁺)。

下記の化合物を同様の方法で得た。

実施例３：４-アミノ-２-[１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル]-５-ピリミジニルジエチルカルバメート

実施例IVの４-アミノ-２-[１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル]-５-ピリミジノール１００ｇ(０.２９７ｍモル)を無水ピリジン１５ｍＬに懸濁し、１１０℃に加熱した。これに、Ｎ,Ｎ-ジエチルカルバモイルクロリド４８.４ｍｇ(０.３５７ｍモル)を添加し、混合物を１１０℃で２時間撹拌した。次に、反応溶液を回転蒸発器で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール１００：１を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。
収量：９０.５ｇ(６９.９％)。
Ｒ_f：０.８６(ジクロロメタン／メタノール１０：１)。
¹Ｈ-ＮＭＲ：(２００ＭＨｚ、ｄ₆-ＤＭＳＯ)、δ＝１.０７-１.２８(ｍ、６Ｈ、ＣＨ₃ＣＨ₂)、３.２２-３.５３(ｍ、４Ｈ、ＣＨ₃ＣＨ₂)、５.８３(ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂)、７.１０-７.４２(ｍ、７Ｈ、Ａｒ-ＨおよびＮＨ₂)、８.０９(ｓ、１Ｈ、ピリミジンＨ)、８.６３(ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ)、８.９４(ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ)。
ＭＳ：(ＥＳＩｐｏｓ.)、ｍ／ｚ＝４３６.２([Ｍ＋Ｈ]⁺)、８７１.０([２Ｍ＋Ｈ]⁺)。

下記の化合物を同様の方法で製造した。
実施例４：１-{４-アミノ-２-[１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル]-５-ピリミジニル} ｔｅｒｔ-ブチル-１,４-ピペラジンジカルボキシレート

収率：３６.４％。
Ｒ_f：０.７７(ジクロロメタン／メタノール１０：１)。
¹Ｈ-ＮＭＲ：(２００ＭＨｚ、ｄ₆-ＤＭＳＯ)(スペクトルはカルバメート基のＥ／Ｚ回転異性を示す)、δ＝１.３９および１.４２(２ｓ、９Ｈ、Ｃ(ＣＨ₃)₃)、３.０９-３.１４(ｍ、１Ｈ、ピペラジンＨ)、３.２６-３.３４(ｍ、１Ｈ、ピペラジンＨ)、３.３６-３.４８(ｂｒ.ｓ、６Ｈ、ピペラジンＨ)、３.５２-３.６４(ｂｒ.ｓ、２Ｈ、ピペラジンＨ)、５.８１(ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂)、７.１０-７.２７(ｍ、５Ｈ、ＡｒＨおよびＮＨ₂)、７.３０-７.４０(ｍ、２Ｈ、Ａｒ-Ｈ)、８.１２(ｓ、１Ｈ、ピリミジンＨ)、８.６３(ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ)、８.９４(ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ)。
ＭＳ：(ＥＳＩｐｏｓ.)、ｍ／ｚ＝５４９.１([Ｍ＋Ｈ]⁺)。

下記の化合物を同様の方法で得た。

実施例２４：４-アミノ-２-[１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル]-５-ピリミジニル２-メトキシエチルカルバメート

実施例IXの４-アミノ-２-[１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル]-５-ピリミジニル４-メトキシベンジル(２-メトキシエチル)カルバメート１６０.３ｍｇ(０.２９ｍモル)を、トリフルオロ酢酸３ｍＬに溶解し、６０℃で６時間撹拌した。後処理のために、反応溶液を氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで注意深く中和し、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール(３０：１)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。
収量：２８.３ｇ(２２.５％)。
Ｒ_f：０.８８(ジクロロメタン／メタノール１０：１)。
¹Ｈ-ＮＭＲ：(２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃)、δ＝３.３９(ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ₃)、３.４３-３.５８(ｍ、４Ｈ、ＣＨ₂ＣＨ₂)、５.１５-５.２８(ｂｒ.ｓ、２Ｈ、ＮＨ₂)、５.５０-５.６３(ｍ、１Ｈ、ＮＨ)、５.９３(ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂)、６.８６-７.３０(ｍ、５Ｈ、Ａｒ-Ｈ)、８.３７(ｓ、１Ｈ、Ａｒ-Ｈ)、８.５９(ｄｄ、１Ｈ、Ａｒ-Ｈ)、８.９２(ｄｄ、１Ｈ、Ａｒ-Ｈ)。
ＭＳ：(ＥＳＩｐｏｓ.)、ｍ／ｚ＝４３８.２[Ｍ＋Ｈ]⁺。

実施例２５：４-アミノ-２-[１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル]-５-ピリミジニル１-ピペラジンカルボキシレート

実施例４の１-{４-アミノ-２-[１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル]-５-ピリミジニル} ４-ｔｅｒｔ-ブチル-１,４-ピペラジンジカルボキシレート２１４.２ｍｇ(０.３９０ｍモル)を、ジクロロメタン５ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸５ｍＬを添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。後処理のために、これを、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。
収量：１２３.１ｍｇ(６４.０％)。
Ｒ_f：０.１６(ジクロロメタン／メタノール１０：１)。
¹Ｈ-ＮＭＲ：(２００ＭＨｚ、Ｄ₆-ＤＭＳＯ)、δ＝２.６７-２.８１(ｂｒ.ｓ、４Ｈ、ピペラジンＨ)、３.２１-３.４１(ｂｒ.ｓ、２Ｈ、ピペラジンＨ、Ｈ₂Ｏシグナルと一致)、３.４２-３.５９(ｂｒ.ｓ、２Ｈ、ピペラジンＨ)、５.８１(ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂)、７.０８-７.４１(ｍ、７Ｈ、Ａｒ-ＨおよびＮＨ₂)、８.１０(ｓ、１Ｈ、ピリミジンＨ)、８.６３(ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ)、８.９２(ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ)。
ＭＳ：(ＥＳＩｐｏｓ.)、ｍ／ｚ＝４４９.２([Ｍ＋Ｈ]⁺)。

実施例２６：４-{[(ジエチルアミノ)カルボニル]アミノ}-２-[１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル]-５-ピリミジニルジエチルカルバメート

実施例IVの４-アミノ-２-[１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル]-５-ピリミジノール１００ｍｇ(０.２９７ｍモル)を、無水ＴＨＦ５ｍＬに懸濁し、水素化ナトリウム(９５％)７.５１ｍｇ(０.２９７ｍモル)を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、Ｎ,Ｎ-ジエチルカルバモイルクロリド４４.３５ｍｇ(０.３２７ｍモル)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を注意深く添加し、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール１００：１を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、次に、分取ＨＰＬＣ(カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ１００Ｃ１８、５μｍ、２５０ｘ２０ｍｍ、Ｎｏ.１０１１３２Ｒ、流量：２５ｍＬ／分、温度５０℃、水-アセトニトリル５０／５０)にかけた。
収量：２９.９ｇ(１８.８％)。
Ｒ_f：０.８８(ジクロロメタン／メタノール１０：１)。
¹Ｈ-ＮＭＲ：(４００ＭＨｚ、Ｄ₆-ＤＭＳＯ)、δ＝１.０７-１.１９(ｍ、１２Ｈ、ＣＨ₃ＣＨ₂)、３.２６-３.４１(ｍ、８Ｈ、ＣＨ₃ＣＨ₂)、５.８５(ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂)、７.１１-７.４４(ｍ、５Ｈ、Ａｒ-Ｈ)、８.５２(ｓ、１Ｈ、ピリミジンＨ)、８.６８(ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ)、９.０２(ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ)、９.３９(ｂｒ.ｓ、１Ｈ、ＮＨ)。

実施例２７：４-アミノ-２-[１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル]-５-ピリミジニルメチルカルバメート

実施例VIの４-アミノ-２-[１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル]-５-ピリミジニル３,４-ジメトキシベンジル(メチル)カルバメート５６２.５ｍｇ(１.０４ｍモル)を、トリフルオロ酢酸１０ｍＬに溶解し、６０℃で４時間撹拌した。後処理のために、反応溶液を氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで注意深く中和し、ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール(初めは１００：１、次に３０：１)を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。
収量：１２３.８ｇ(２段階で３０.４％)。
ＭＳ(ＭＡＬＤＩｐｏｓ.)：ｍ／ｚ＝３９４.１８([Ｍ＋Ｈ]⁺)、４１６.１５([Ｍ＋Ｎａ]⁺)。
Ｒ_f：０.６７(ジクロロメタン／メタノール１０：１)。
¹Ｈ-ＮＭＲ：(２００ＭＨｚ、Ｄ₆-ＤＭＳＯ)(スペクトルはカルバメート基のＥ／Ｚ回転異性を示す；下記は、主要ロータマーのシグナルだけを示す)、δ＝２.７０(ｄ、３Ｈ、ＣＨ₃)、５.８１(ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂)、７.０７-７.４１(ｍ、７Ｈ、Ａｒ-ＨおよびＮＨ₂)、７.６２(ｂｒ.ｑ、１Ｈ、ＮＨ)、８.１１(ｓ、１Ｈ、ピリミジンＨ)、８.６２(ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ)、８.９３(ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ)。

実施例２８：４-アミノ-２-[１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル]-５-ピリミジニルアリル(シクロペンチル)カルバメート

実施例IVの４-アミノ-２-[１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル]-５-ピリミジノール１００ｍｇ(０.２９７ｍモル)を、無水ピリジン１５ｍＬに懸濁し、１１０℃に加熱した。これに、実施例VIIのアリル(シクロペンチル)カルバモイルクロリド６７.０ｍｇ(０.３５７ｍモル)を少しずつ添加し、混合物を１１０℃で２時間撹拌した。後処理のために、反応溶液を濃縮し、残留物を、ジクロロメタンに取り、塩化アンモニウム飽和溶液で１回およびＮａＣｌ飽和溶液で１回抽出し、有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール１００：１を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。
収量：１０５ｍｇ(７２％)。
Ｒ_f：０.９２(ジクロロメタン／メタノール１０：１)。
¹Ｈ-ＮＭＲ：(２００ＭＨｚ、Ｄ₆-ＤＭＳＯ)、δ＝１.３７-１.９８(ｂｒ.ｍ、８Ｈ、シクロペンチル-ＣＨ₂)、３.８０-４.０５(ｂｒ.ｍ、２Ｈ、アリル-ＣＨ₂Ｎ)、４.２２-４.５３(ｂｒ.ｍ、１Ｈ、シクロペンチルＣＨＮ)、５.０７-５.２９(ｂｒ.ｍ、２Ｈ、２Ｈ、オレフィンアリルＣＨ₂)、５.８０-６.１０(ｂｒ.ｍ、１Ｈ、オレフィンアリルＣＨ)、５.８１(ｓ、２Ｈ、ＣＨ₂)によって重複、７.０４-７.４１(ｍ、７Ｈ、Ａｒ-ＨおよびＮＨ₂)、８.０８(ｓ、１Ｈ、ピリミジンＨ)、８.６４(ｄｄ、１Ｈ、ピリジンＨ)、８.９２(ｄｄ、２Ｈ、ピリジンＨ)。
ＭＳ：(ＥＳＩｐｏｓ.)、ｍ／ｚ＝４８８([Ｍ＋Ｈ]⁺)、９７５([２Ｍ＋Ｈ]⁺)。

実施例２９：Ｎ-[({４-アミノ-２-[１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル]-５-ピリミジニル}オキシ)カルボニル]-Ｎ-(ｓｅｃ-ブチル)グリシン

実施例２０のＮ-[({４-アミノ-２-[１-(２-フルオロベンジル)-１Ｈ-ピラゾロ[３,４-ｂ]ピリジン-３-イル]-５-ピリミジニル}オキシ)カルボニル]-Ｎ-(ｓｅｃ-ブチル)グリシンエチルエステル７３.５ｍｇ(０.１４１ｍモル)を、３ｍＬのＴＨＦ／水／メタノール(１：１：１)に溶解した。これに、水酸化リチウム一水化物５.１ｍｇ(０.１２ｍモル)を添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。後処理は、ＣＨ₂Ｃｌ₂各１０ｍＬで３回およびＮａＣｌ飽和溶液で１回の抽出、Ｎａ₂ＳＯ₄での乾燥、および回転蒸発器での濃縮乾固を含む。残留物を、分取ＨＰＬＣ(カラム：Ｃｒｏｍｓｉｌ１２０ＯＤＳ、Ｃ-１８、１０μｍ、２５０ｘ３０ｍｍ、流量５０ｍＬ／分、室温、勾配：水／アセトニトリル０分において９０：１０、２８分において５：９５)によって精製した。
Ｒ_f：０.２５(ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ１０：１)
ＨＰＬＣ保持時間：３.５５(方法Ｆ)
ＭＳ-ＥＳＩｐｏｓ.：(ｍ／ｚ)＝４９４.３[Ｍ＋Ｈ]⁺、９８７.３[２Ｍ＋Ｈ]⁺

Claims

以下の式(Ｉ)で示される化合物ならびにその塩および水和物：

[式中、
Ｒ¹は、水素またはジ-Ｃ_1-6-アルキルアミノカルボニル基であり、
Ｒ²は、式-Ｏ-ＣＸ-ＮＲ³Ｒ⁴の基であり、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ³およびＲ⁴は、互いに同一または異なっていてよく、Ｈ、ＣＮもしくはハロゲン置換基を有することもあるＣ _1-6-アルキル、Ｃ _1-6-アルコキシ-Ｃ_1-6-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ_1-6-アルキル、Ｃ _2-6-アルケニル、Ｃ _1-6-アルキルカルボニルオキシ-Ｃ_1-6-アルキル、Ｃ _1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ_1-6-アルキル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ_1-6-アルキル、Ｃ_1-6-アルキル基によって置換されていることもあるフェニル、Ｃ_1-6-アルキル基を介して窒素原子に結合していることもある５〜７員の飽和複素環、またはＣ _3-8-シクロアルキルからなる群から選択される基であって、Ｒ³およびＲ⁴が同時にＨであることができないか、
あるいは
Ｒ³およびＲ⁴は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の飽和複素環を形成し、該複素環は、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含有することができ、そして／または、フェニル環に融合しているか、またはアルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニル置換基を含有することができる]。
式(Ｉ)において、
Ｒ¹が、水素またはジ-Ｃ_1-6-アルキルアミノカルボニル基であり、
Ｒ²が、式-Ｏ-ＣＸ-ＮＲ³Ｒ⁴の基であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｒ³およびＲ⁴が、同一または異なっていてよく、Ｈ、ＣＮもしくはハロゲン置換基を有することもあるＣ_1-6-アルキル、Ｃ_1-6-アルコキシ-Ｃ_1-6-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ_1-6-アルキル、Ｃ_2-6-アルケニル、Ｃ_1-6-アルキルカルボニルオキシ-Ｃ_1-6-アルキル、Ｃ_1-6-アルコキシカルボニル-Ｃ_1-6-アルキル、ヒドロキシカルボニル-Ｃ_1-6-アルキル、フェニル、ｐ-トリル、Ｃ_1-6-アルカンジイル基を介して窒素原子に結合し、２個までの酸素原子を有する５〜７員の飽和複素環、またはＣ _3-8-シクロアルキルからなる群から選択される基であって、Ｒ³およびＲ⁴が同時にＨであることができないか、
あるいは
Ｒ³およびＲ⁴が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の飽和複素環を形成し、該複素環が、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含有することができ、そして／またはアルキルカルボニルまたはアルコキシカルボニル置換基を含有することができる、
請求項１に記載の化合物ならびにその塩および水和物。
式(Ｉ)において、
Ｒ¹が、水素またはジエチルアミノカルボニル基であり、
Ｒ²が、式-Ｏ-ＣＸ-ＮＲ³Ｒ⁴の基であり、
Ｘが、ＯまたはＳであり、
Ｒ³およびＲ⁴が、同一または異なっていてよく、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ブタン-２-イル、メトキシエチル、２-メトキシ-１-メチルエチル、１-シアノ-１-メチルエチル、２-シアノエチル、２-クロロエチル、エトキシカルボニルメチル、ヒドロキシカルボニルメチル、２-プロペニル、フェニル、ｐ-トリル、１,３-ジオキソラン-２-メチル、シクロヘキシルまたはシクロペンチルからなる群から選択される基であって、Ｒ³およびＲ⁴が同時にＨであることができないか、
あるいは
Ｒ³およびＲ⁴が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員の飽和複素環を形成し、該複素環が、Ｎ、Ｏからなる群から選択されるさらなるヘテロ原子を含有することができ、そして／またはメチルカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ-ブトキシカルボニルからなる群から選択される置換基を含有することができるか、または一緒になって１,２,３,４-テトラヒドロキノリン-Ｎ-イルである、
請求項１に記載の化合物ならびにその塩および水和物。
式(Ｉ)で示される化合物の製造方法であって、下記の工程を含んでなる方法：
以下の式(II)：

で示される化合物を、以下の式(III)：

で示される化合物と、有機溶媒中、塩基の存在下に加熱しながら反応させ、次に、エーテル基を遊離ヒドロキシル基に変換して、以下の式(IV)：

で示される化合物を得、次に、式：Ｘ-ＣＯ-ＮＲ³Ｒ⁴ [式中、Ｘはハロゲン基またはアルコキシ基であり、Ｒ³およびＲ⁴は請求項１に定義した通りである]で示される化合物と、有機溶媒中、塩基の存在下に反応させ、次に保護基を除去して、式(Ｉ)で示される化合物を得る。
疾患治療用の請求項１に記載の式(Ｉ)で示される化合物。
少なくとも１つの請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物を含んでなる薬剤。
少なくとも１つの請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物を、一般的な賦形剤および添加剤を使用して、好適な投与形態に変換することを含んでなる薬剤の製造方法。
心血管疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１に記載の式(Ｉ)で示される化合物の使用。
高血圧症の治療のための薬剤の製造における、請求項１に記載の式(Ｉ)で示される化合物の使用。
血栓塞栓性疾患および虚血の治療のための薬剤の製造における、請求項１に記載の式(Ｉ)で示される化合物の使用。
性機能障害の治療のための薬剤の製造における、請求項１に記載の式(Ｉ)で示される化合物の使用。