JP4309653B2 - 新規なスルホンアミド置換ピラゾロピリジン誘導体 - Google Patents
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Description
R1が、H、ClまたはNH2であり、
R2およびR3が、それらが結合しているヘテロ原子と一緒になって、5〜7員の複素環を形成し、該複素環が、飽和または部分的不飽和であってよく、N、O、Sからなる群から選択される1またはそれ以上の他のヘテロ原子を所望により含有することができる、
化合物ならびにその塩、異性体および水和物である。
R1が、H、ClまたはNH2であり、
R2およびR3が、それらが結合しているヘテロ原子と一緒になって、5〜7員の飽和複素環を形成する、
化合物ならびにその塩、異性体および水和物である。
また、本発明の化合物は、それらの水和物の形態で存在することもでき、分子に結合している水分子の数は、本発明の特定の化合物に依存する。
「アルキル」は、一般に、炭素原子1〜20個を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。その例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル、ドデイル、エイコシルである。
「アルコキシカルボニル」は、例えば、式:
「シクロアルコキシ」は、本発明の目的のためには、その炭化水素基がシクロアルキル基であるアルコキシ基である。シクロアルキル基は、一般に8個までの炭素原子を有する。その例は、シクロプロピルオキシおよびシクロヘキシルオキシである。「シクロアルコキシ」および「シクロアルキルオキシ」という用語は同意語として使用される。
「ハロゲン」は、本発明の目的のためには、弗素、塩素、臭素および沃素である。
即ち、以下の式(II):
で示される化合物を、以下の式:
で示される化合物と、有機塩基の存在下に室温で反応させ、次に、有機溶媒中で加熱しながら塩基と反応させる。
即ち、以下の式(III):
即ち、以下の式(III):
一般式(I)で示される本発明の化合物は、血管弛緩および血小板凝集の阻害を導き、血圧の低下および冠状動脈血流の増加を導く。これらの作用は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激およびcGMPの細胞内増加によって媒介される。さらに、一般式(I)で示される本発明の化合物は、cGMPレベルを増加させる物質、例えばEDRF(内皮由来の弛緩因子)、NO供与体、プロトポルフィリンIX、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を増強する。
また、該成分は、脳卒中、脳虚血および頭蓋脳外傷のような脳梗塞の後遺症の予防および抑制にも好適である。一般式(I)で示される本発明の化合物は、疼痛状態の抑制にも使用することができる。
さらに、本発明の化合物は、抗炎症作用を有し、従って、抗炎症物質としても使用することができる。
本発明の目的のために、有機硝酸塩およびNO供与体とは、一般に、NOまたはNO種の放出によってそれらの治療効果を示す物質である。ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、モルシドミンおよびSIN-1が好ましい。
インビトロにおける血管弛緩作用
首の後に一撃を加えてウサギを気絶させ、放血させる。大動脈を取り出し、付着組織を除去し、1.5mm幅の輪に分割し、これを、以下の組成(mM):NaCl(119)、KCl(4.8)、CaCl2x2H2O(1)、MgSO4x7H2O(1.4)、KH2PO4(1.2)、NaHCO3(25)、グルコース(10)を有する、37℃のカルボゲン(carbogen)ガス処理したKrebs-Henseleit溶液を含有する器官浴5mL中で、1つずつ緊張状態におく。収縮力をStatham UC2セルで検出し、A/D変換器(DAS-1802 HC、Keithley Instruments Munich)で増幅および数値化し、並行してチャートレコーダーに記録する。フェニレフリンを、増加する濃度で漸増的に浴に添加することによって、収縮を発生させる。数回の対照サイクル後に、被験物質を、それぞれの後続ランにおいて、各場合に増加する用量で試験し、収縮の高さを、直前のランで到達した収縮の高さと比較する。対照値の高さを50%減少させるのに必要な濃度(IC50)をこれから算出する。標準適用容量は5μlであり、浴溶液中のDMSO含量は0.1%に相当する。結果を下記の表1に示す。
ラットを麻酔し、ヘパリン投与し、門脈を介して肝臓を原位置で灌流する。次に、一次ラット肝細胞を、コラゲナーゼ溶液を使用して肝臓からインビトロで得る。2・106肝細胞/mLを、それぞれの場合に同濃度の被験化合物を使用して、37℃でインキュベートした。経時的な被験物質の減少を、生物学的分析(HPLC/UV、HPLC/蛍光またはLC/MSMS)によって、インキュベートの開始から0〜15分の時間内に、各場合に5つの時点で測定した。これから、細胞数および肝臓重量によってクリアランスを算出した。
被験物質を、ラットの尾静脈に、溶液として静脈内投与する。所定の時点にラットから採血し、ヘパリン処理し、これから常法により血漿を得る。被験物質を、生物学的分析によって、血漿において定量する。この目的に使用される通常の非分画法(non-compartmental method)を使用してこのように求めた血漿濃度/時間の推移から、薬物速度論パラメーターを算出した。
活性成分は、1つまたはそれ以上の前記担体中にマイクロカプセル封入形態で存在することもできる。
前記の医薬調製物は、一般式(I)で示される本発明の化合物の他に、他の活性医薬成分も含んでいてもよい。
略語
RT:室温
EA:酢酸エチル
MCPBA:m-クロロペルオキシ安息香酸
BABA:酢酸n-ブチル/n-ブタノール/氷酢酸/リン酸塩緩衝液pH6(50:9:25.15;有機相)
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
T1E1:トルエン/酢酸エチル(1:1)
T1EtOH1:トルエン/メタノール(1:1)
C1E1:シクロヘキサン/酢酸エチル(1:1)
C1E2:シクロヘキサン/酢酸エチル(1:2)
方法A(HPLC-MS):
溶離剤:A=CH3CN B=0.6g 30%HCl/L H2O
流量:0.6mL/分
カラムオーブン:50℃
カラム:Symmetry C18 2.1*150mm
勾配:
溶離剤:A=5mL HClO4/L H2O、B=CH3CN
流量:0.75mL/分
L-R温度:30.00℃ 29.99℃
カラム:Kromasil C18 60*2mm
勾配:
溶離剤:50%イソヘキサン、50%エタノール
流量:1.00mL/分
温度:40℃
カラム:250*4.6mm、Chiralcel ODを装填、10μm
I.1-(2-フルオロベンジル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキサミジンの合成
1A:5-アミノ-1-(2-フルオロベンジル)ピラゾール-3-カルボン酸エチル
収量:91.6g(2段階で理論量の49.9%)
融点:85℃
Rf(SiO2、T1E1):0.83
Rf(SiO2、T1E1):0.33
収量:33.7g(理論量の100%)
融点:81℃
Rf(SiO2、T1E1):0.74
1H-NMR(d6-DMSO、200MHz):δ=5.93(s、2H);7.1-7.5(m、4H);7.55(dd、1H);8.12(dd、1H);8.30(dd、1H);9.5(bs、4H-交換可能)ppm。
MS(EI):m/z=270.2(M-HCl)。
収量:2.52g(63%)。
Rf:0.72(CH2Cl2/MeOH 20/1)。
1H-NMR:(300MHz、D6-DMSO)、δ=5.87(s、2H、2xCH2O)、7.17(t、1H、Ar-H)、7.25(d、1H、Ar-H)、7.3-7.6(m、6H、Ar-H、NH2)、7.80(d、2H、Ar-H)、8.75(br.s、2H、Ar-H)、9.05(d、1H)、10.23(br.s、1H)、12.1(br.s、1H)。
LCMS:保持時間:3.94分[カラム:Symmetry、C-18、3.5μm、50x2.1mm、流量0.5mL/分、40℃、勾配:水(+0.1%蟻酸):アセトニトリル(+0.1%蟻酸) 0分において90:10、6.0分において10:90)];MS:(ESI pos.)、m/z=441([M+H]+)、(ESI neg.)、m/z=439([M-H]-)。
収量:1.94g(97%)。
Rf:0.10(CH2Cl2/MeOH 10/1)。
1H-NMR:(300MHz、D6-DMSO)、δ=5.78(s、2H、OCH2)、5.90(s、2H、NH2)、7.1-7.4(m、7H、Ar-H、NH2)、8.64(d、1H、Ar-H)、8.85(s、1H、Ar-H)、11.7(br.s、1H、OH)。
LC-MS:保持時間:2.74分[カラム:Symmetry、C-18、3.5μm、50x2.1mm、流量0.5mL/分、40℃、勾配:水(+0.1%蟻酸):アセトニトリル(+0.1%蟻酸) 0分において90:10、6.0分において10:90)];MS:(ESI pos.)、m/z=352([M+H]+)、(ESI neg.)、m/z=350([M-H]-)。
収量:0.12g(77%)。
Rf:0.60(CH2Cl2/MeOH 10:1)。
LCMS:保持時間:3.70分[カラム:Symmetry、C-18、3.5μm、50x2.1mm、流量0.5mL/分、40℃、勾配:水(+0.1%蟻酸):アセトニトリル(+0.1%蟻酸) 0分において90:10、6.0分において10:90)];MS:(ESI pos.)、m/z=370([M+H]+)、(ESI neg.)、m/z=368([M-H]-)。
収量:0.054g(80%)。
Rf:0.10(CH2Cl2/MeOH 20:1)。
1H-NMR:(300MHz、D6-DMSO)、δ=5.90(s、2H、OCH2)、7.1-7.6(m、6H、Ar-H)、8.75(d、1H、Ar-H)、8.98(d、1H、Ar-H)。
LCMS:保持時間:2.66分[カラム:Symmetry、C-18、3.5μm、50x2.1mm、流量0.5mL/分、40℃、勾配:水(+0.1%蟻酸):アセトニトリル(+0.1%蟻酸) 0分において90:10、6.0分において10:90)];MS:(ESI pos.)、m/z=336([M+H]+)、(ESI neg.)、m/z=334([M-H]-)。
Rf:0.50(トルエン/EA 1:1)。
1H-NMR:(300MHz、D6-DMSO)、δ=5.88(s、2H、OCH2)、7.1-7.5(m、7H、Ar-H)、7.87(br.s、2H、NH2)、7.96(s、2H、Ar-H)、8.00(s、1H、Ar-H)、8.03(s、1H、Ar-H)、8.48(br.s、2H、NH2)、8.65(d、1H、Ar-H)、9.20(d、1H、Ar-H)。
MS:(ESI pos.)、m/z=440([M+H]+)。
Rf:0.18(EA)。
1H-NMR:(300MHz、D6-DMSO)、δ=4.45(br.s、6H、NH2)、5.92(s、2H、OCH2)、7.1-7.6(m、5H、Ar-H)、8.76(d、2H、Ar-H)、8.98(d、1H、Ar-H)。
収量:0.128g(39%)。
1H-NMR:(300MHz、D6-DMSO)、δ=2.43(br.s、2H、CH2)、3.29(br.s、2H、CH2)、3.60(br.d、2H、CH2)、5.82(s、CH2O)、6.8(br.s、2H、NH2)、7.1-7.5(m、5H、Ar-H)、8.45(s、1H、Ar-H)、8.69(d、1H、Ar-H)、8.90(d、1H、Ar-H)、11.93(s、1H、OH)。
LCMS:保持時間:3.36分[カラム:Symmetry、C-18、3.5μm、50x2.1mm、流量0.5mL/分、40℃、勾配:水(+0.1%蟻酸):アセトニトリル(+0.1%蟻酸) 0分において90:10、6.0分において10:90)];MS:(ESI pos.)、m/z=456([M+H]+)、(ESI neg.)、m/z=454([M+H]-)。
収量:0.050g(60%)。
1H-NMR:(300MHz、D6-DMSO)、δ=2.55(t、2H、CH2)、DMSOによって部分的に重複、3.36(t、2H、CH2)、H2Oによって部分的に重複、3.64(tt、2H、CH2)、5.84(s、CH2O)、7.1-7.5(m、5H、Ar-H)、7.9(br.s、2H、NH2)、8.66(dd、1H、Ar-H)、8.91(d、1H、Ar-H)。
LCMS:保持時間:3.90分[カラム:Symmetry、C-18、3.5μm、50x2.1mm、流量0.5mL/分、40℃、勾配:水(+0.1%蟻酸):アセトニトリル(+0.1%蟻酸) 0分において90:10、6.0分において10:90)];MS:(ESI pos.)、m/z=474([M+H]+)、(ESI neg.)、m/z=472([M+H]-)。
収量:0.021g(32%)。
Rf:0.45(CH2Cl2/MeOH 20:1)。
1H-NMR:(300MHz、D6-DMSO)、δ=2.60(tt、2H、CH2)、3.41(t、2H、CH2)、3.75(t、2H、CH2)、5.70(br.s、2H、NH2)、5.94(s、CH2O)、6.9-7.4(m、5H、Ar-H、NH2)、8.45(s、1H、Ar-H)、8.60(d、1H、Ar-H)、8.91(d、1H、Ar-H)。
LCMS:保持時間:3.10分[カラム:Symmetry、C-18、3.5μm、50x2.1mm、流量0.5mL/分、40℃、勾配:水(+0.1%蟻酸):アセトニトリル(+0.1%蟻酸) 0分において90:10、6.0分において10:90)];MS:(ESI pos.)、m/z=440([M+H]+)、(ESI neg.)、m/z=438([M+H]-)。
収量:0.007g(19%)。
スペクトルデータは、前記の経路で製造した生成物と同じであった。
収量:0.22g(55%)。
Rf:0.25(CH2Cl2/MeOH 20:1)。
1H-NMR:(300MHz、D6-DMSO)、δ=2.45(tt、2H、CH2、DMSOによって部分的に重複)、3.46(t、2H、CH2)、3.50(t、2H、CH2)によって部分的に重複、5.81(s、CH2O)、6.6(br.s、4H、2xNH2)、7.1-7.4(m、5H、Ar-H)、8.62(mc、1H、Ar-H)、9.03(d、1H、Ar-H)。
LCMS:保持時間:2.80分[カラム:Symmetry、C-18、3.5μm、50x2.1mm、流量0.5mL/分、40℃、勾配:水(+0.1%蟻酸):アセトニトリル(+0.1%蟻酸) 0分において90:10、6.0分において10:90)];MS:(ESI pos.)、m/z=455([M+H]+)、(ESI neg.)、m/z=499([M+H、+HCOOH]-)。
収量:0.022g(19%)。
Rf:0.25(CH2Cl2/MeOH 20:1)。
1H-NMR:(300MHz、D6-DMSO)、δ=1.90(mc、2H、CH2)、2.15(mc、2H、CH2)、3.48(mc、4H、2xCH2)、5.80(s、CH2O)、6.48(br.s、4H、2xNH2)、7.1-7.4(m、5H、Ar-H)、8.61(mc、1H、Ar-H)、9.05(d、1H、Ar-H)。
LCMS:保持時間:2.90分[カラム:Symmetry、C-18、3.5μm、50x2.1mm、流量0.5mL/分、40℃、勾配:水(+0.1%蟻酸):アセトニトリル(+0.1%蟻酸) 0分において90:10、6.0分において10:90)];MS:(ESI pos.)、m/z=469([M+H]+)。
Claims (11)
- 式(I)において、
R1が、H、ClまたはNH2であり、
R2およびR3が、それらが結合しているヘテロ原子と一緒になって、5〜7員の飽和複素環を形成する、
請求項1に記載の化合物ならびにその塩、異性体および水和物。 - 疾患治療用の式(I)で示される化合物。
- 少なくとも1つの請求項1に記載の式(I)の化合物を含んでなる薬剤。
- 少なくとも1つの請求項1に記載の式(I)の化合物を、適切であれば一般的な賦形剤および添加剤を使用して、好適な投与形態に変換することを含んでなる薬剤の製造方法。
- 少なくとも1つの請求項1に記載の式(I)の化合物を、有機硝酸塩またはNO供与体と組合せて含んでなる薬剤。
- 少なくとも1つの請求項1に記載の式(I)の化合物を、サイクリックグアノシン一リン酸(cGMP)の分解を阻害する化合物と組合せて含んでなる薬剤。
- 心血管疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項1に記載の式(I)で示される化合物の使用。
- 高血圧症の治療のための薬剤の製造における、請求項1に記載の式(I)で示される化合物の使用。
- 請求項1に記載の式(I)で示される化合物を、有機硝酸塩またはNO供与体と組合せるか、またはサイクリックグアノシン一リン酸(cGMP)の分解を阻害する化合物と組合せて使用する請求項9または10に記載の使用。
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