JP4455321B2 - カルバメート置換ピラゾロピリジン類 - Google Patents

カルバメート置換ピラゾロピリジン類 Download PDF

Info

Publication number
JP4455321B2
JP4455321B2 JP2004503467A JP2004503467A JP4455321B2 JP 4455321 B2 JP4455321 B2 JP 4455321B2 JP 2004503467 A JP2004503467 A JP 2004503467A JP 2004503467 A JP2004503467 A JP 2004503467A JP 4455321 B2 JP4455321 B2 JP 4455321B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
fluorobenzyl
pyrazolo
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2004503467A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2005531553A5 (ja
JP2005531553A (ja
Inventor
クリスティナ・アロンソ−アリヤ
エルヴィン・ビショフ
クラウス・ミュンター
ヨハネス−ペーター・シュタッシュ
エルケ・シュタール
シュテファン・ヴァイガント
アヒム・フォイラー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29265155&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP4455321(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
Publication of JP2005531553A publication Critical patent/JP2005531553A/ja
Publication of JP2005531553A5 publication Critical patent/JP2005531553A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4455321B2 publication Critical patent/JP4455321B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

発明の詳細な説明
本発明は、可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激する化合物、その製造方法、および医薬としてのそれらの使用、特に、心血管障害および／または性機能不全の処置用の医薬としてのそれらの使用に関する。
哺乳動物細胞における最も重要な細胞伝達系の１つは、サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）である。内皮から放出され、ホルモン性および機械性シグナルを伝達する一酸化窒素（ＮＯ）と共に、それはＮＯ／ｃＧＭＰ系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からのｃＧＭＰの生合成を触媒する。現在までに示されているこのファミリーの代表例は、構造的特徴およびリガンドのタイプの両方によって、２つのグループに分けることができる。即ち、ナトリウム排泄増加性ペプチドによって刺激され得る粒子状グアニル酸シクラーゼ、並びにＮＯによって刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼである。可溶性グアニル酸シクラーゼは、２つのサブユニットからなり、ヘテロダイマー１個につきヘム１個を含有する可能性が極めて高く、それは調節部位の一部である。後者は、活性化メカニズムにとって中心的に重要なものである。ＮＯは、ヘムの鉄原子に結合することができ、それによって酵素の活性を顕著に増加させる。これに対して、ヘム不含の調製物は、ＮＯによって刺激され得ない。ＣＯも、ヘムの中心鉄原子に結合できるが、ＣＯによる刺激はＮＯによる刺激より顕著に低い。
ｃＧＭＰの産生、並びに、その結果であるホスホジエステラーゼ、イオンチャンネルおよびタンパク質キナーゼの調節によって、グアニル酸シクラーゼは、種々の生理的過程において、特に平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板凝集および接着、および神経細胞のシグナル伝達、および上述の過程の欠陥によって引き起こされる障害において、重要な役割を担う。病的条件下に、ＮＯ／ｃＧＭＰ系が抑制される場合があり、それによって、例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化症、狭心症、心不全、血栓症、卒中、性機能不全および心筋梗塞が導かれることがある。
ＮＯに依存せず、生物におけるｃＧＭＰシグナル伝達経路に影響を与えることを目的とする、かかる疾患の可能な治療法は、高い有効性およびごくわずかの副作用が予測される故に、有望なアプローチである。
現在まで、有機硝酸塩のような化合物（その作用はＮＯをベースとする）が、専ら可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に使用されてきた。ＮＯは、生物変換によって産生され、ヘムの中心鉄原子に結合することによって可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用に加えて、耐性の発生が、この処置法の重大な欠点の１つである。
可溶性グアニル酸シクラーゼを直接的に（即ち、事前のＮＯ放出なしで）刺激するいくつかの物質が、近年になって示されてきた。例えば、３−（５'−ヒドロキシメチル−２'−フリル）−１−ベンジルインダゾール（YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Muelsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681）、脂肪酸（Goldberg et al, J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279）、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート（Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307）、イソリキリチゲニン（Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587）および種々の置換ピラゾール誘導体（ＷＯ９８／１６２２３）である。
さらに、ＷＯ９８／１６５０７、ＷＯ９８／２３６１９、ＷＯ００／０６５６７、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ００／２１９５４、ＷＯ０２／４２２９９、ＷＯ０２／４２３００、ＷＯ０２／４２３０１、ＷＯ０２／４２３０２、ＷＯ０２／０９２５９６およびＷＯ０３／００４５０３は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質としてピラゾロピリジン誘導体を記載している。これらの特許出願において、なかんずく、３位にピリミジン残基を有するピラゾロピリジンも記載されている。このタイプの化合物は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激に関して、非常に高いインビトロ活性を有する。しかしながら、これらの化合物は、それらのインビボ特性、例えば、肝臓におけるそれらの挙動、それらの薬物動態学的挙動、それらの用量反応関係またはそれらの代謝経路に関して、欠点を有することがわかってきた。
従って、本発明の目的は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として作用するが、先行技術の化合物の前記欠点を有さない、さらなるピラゾロピリジン誘導体を提供することであった。
この目的は、本発明の請求項１に記載した化合物によって達成される。この新しいクラスのピラゾロピリジン誘導体は、３位にピリミジン残基を有することによって区別され、該残基は、特定の置換パターン、即ち、ピリミジン環の５位におけるカルバメート残基、並びに、ピリミジン環の４位におけるアミノ基を有する。
具体的には、本発明は、式（Ｉ）
Figure 0004455321
 式中、
Ｒ１は、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４であり、
Ｒ２は、水素またはＮＨ２であり、
Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである、
の化合物、並びにそれらの塩、異性体および水和物に関する。
好ましいのは、式中、
Ｒ１が−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４であり、
Ｒ２が水素またはＮＨ２であり、
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、異性体および水和物である。
特に好ましいのは、式中、
Ｒ１が−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４であり、
Ｒ２がＮＨ２であり、
Ｒ３がメチルまたはエチルであり、
Ｒ４がメチル、エチルまたはイソプロピルである、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、異性体および水和物である。
とりわけ好ましいのは、実施例８由来の化合物、メチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル（メチル）カルバメート：
Figure 0004455321
 である。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、それらの塩の形態でもあり得る。一般的に、有機または無機の塩基または酸との塩を挙げることができる。
生理的に許容し得る塩が本発明のために好ましい。本発明の化合物の生理的に許容し得る塩は、本発明の物質と、無機酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩であり得る。特に好ましい例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。
同様に、生理学的に許容し得る塩は、遊離カルボキシル基を有する本発明の化合物の金属塩またはアンモニウム塩であり得る。特に好ましい例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、並びに、アンモニアまたは有機アミン（例えば、エチルアミン、ジまたはトリエチルアミン、ジまたはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リジンまたはエチレンジアミン）から誘導されるアンモニウム塩である。
本発明の化合物は、互変異性形態で存在し得る。これは当業者に既知であり、本発明は、かかる形態を同様に包含する。
本発明の化合物は、さらに、生じ得るそれらの水和物の形態でもあり得る。
アルキルは、一般に炭素数１ないし６、好ましくは１ないし４、特に好ましくは１ないし３の、線状または分枝アルキル基であり、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。
ハロゲンは、本発明のためには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。
本発明はまた、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法にも関する。これらは、以下により製造できる。
［Ａ］式（Ｉａ）
Figure 0004455321
 式中、Ｒ４は、上記定義の通りである、
の化合物を、式（ＩＩ）
Ｒ３−Ｘ１（ＩＩ）
式中、Ｒ３は、上記定義の通りであり、そして、
Ｘ１は、脱離基、例えば、ハロゲン、好ましくはヨウ素、またはメシラートなど、である、
の化合物と、適するならば有機溶媒中、冷却しながら反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る。
または、
［Ｂ］式（ＩＩＩ）
Figure 0004455321
 の化合物を、式（ＩＶ）
Figure 0004455321
 式中、Ｒ４は、上記定義の通りである、
の化合物と、適するならば有機溶媒中で反応させ、式（Ｉａ）の化合物を得る。
または、
［Ｃ］式（Ｖ）
Figure 0004455321
 の化合物を、式（ＶＩ）
Figure 0004455321
 式中、Ｒ３およびＲ４は、上記定義の通りである、
の化合物と、適するならば有機溶媒中、加熱しながら反応させ、式（Ｉｂ）
Figure 0004455321
 式中、Ｒ３およびＲ４は、上記定義の通りである、
の化合物を得る。
式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、市販されているか、文献から既知であるか、または、当業者に既知のやり方で製造できる。
式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の反応スキームに示す通りに製造できる：
Figure 0004455321
化合物（ＩＩＩ）は、反応工程［Ｃ］に従って化合物（Ｖ）を化合物（ＶＩＩ）と反応させて化合物（ＶＩＩＩ）を得、次いで化合物（ＶＩＩＩ）を水性レニーニッケルで水素化することにより、２段階の合成で得ることができる。水素化は、有機溶媒中、例えばジメチルホルムアミド中、好ましくは加圧下、例えば５０ないし７０バール下、好ましくは６５バール下、そして、反応溶液を数時間、例えば２２時間、高温で、例えば４０ないし８０℃、好ましくは６０℃ないし６５℃で撹拌して、実行できる。
化合物（ＶＩＩ）は、L. F. Cavalieri, J. F. Tanker, A. Bendich, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 533 と同様に製造できる。
化合物（Ｖ）は、以下の反応スキームに示す通りに製造できる：
Figure 0004455321
化合物（Ｖ）は、エチルシアノピルビン酸塩のナトリウム塩（これは文献から既知である；Borsche and Manteuffel, Liebigs. Ann. Chem. 1934, 512, 97）から、多段階の合成で得ることができる。保護ガス雰囲気下、ジオキサンなどの不活性溶媒中で加熱しながら２−フルオロベンジルヒドラジンと反応させると、エチル５−アミノ−１−（２−フルオロベンジル）ピラゾール−３−カルボキシラートが生じ、それを、ジメチルアミノアクロレインと、酸性媒体中、保護ガス雰囲気および加熱下で反応させることにより環状化し、対応するピリジン誘導体を得ることができる。このピリジン誘導体、エチル１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラートを、該エステルのアンモニアによる対応するアミンへの変換、トリフルオロ酢酸無水物などの脱水剤による、対応するニトリル誘導体を得るための脱水、該ニトリル誘導体のナトリウムエトキシドとの反応、および、塩化アンモニウムによる最終反応、からなる多段階の反応により、化合物（Ｖ）に変換する。
式（ＶＩ）の化合物は、当業者に既知の方法により、対応するカルバメートから蟻酸エチルとの反応により合成できる。該カルバメートは、Q. Li, D.T. Chu, A. Claiborne, C.S. Cooper, C.M. Lee, J. Med. Chem. 39 (1996) 3070-3088 と同様に製造できる。
式（Ｉ）の化合物を得るための式（Ｉａ）と（ＩＩ）の化合物の反応は、等モル量の反応物を使用して、有機溶媒中、例えばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中、好ましくは１ないし２当量、好ましくは１.１ないし１.５当量の塩基、例えば水素化ナトリウムまたはナトリウムＮ,Ｎ−ビストリメチルシリルアミドの存在下、好ましくは大気圧下、そして、反応溶液を数時間、例えば１時間、例えば−１０℃ないし室温、好ましくは０℃に冷却して撹拌することにより実行できる。
式（Ｉａ）の化合物を得るための式（ＩＩＩ）と（ＩＶ）の化合物の反応は、等モル量の反応物を使用して、有機溶媒中、例えば有機塩基中、好ましくはピリジン中、好ましくは大気圧下で、そして、反応溶液を数時間、例えば１２時間、０℃ないし室温で、好ましくは室温で撹拌することにより実行できる。
式（Ｉｂ）の化合物を得るための式（Ｖ）と（ＶＩ）の化合物の反応、または式（ＶＩＩＩ）の化合物を得るための式（Ｖ）と（ＶＩＩ）の化合物の反応は、等モル量の反応物を使用して、またはわずかに過剰の式（ＶＩ）の化合物を使用して、有機溶媒中、例えばトルエンもしくはキシレンなどの炭化水素中、またはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、好ましくは２−３当量の、好ましくは２当量の塩基、例えばトリエチルアミンまたはナトリウムメタノラートの存在下、好ましくは大気圧下で、そして、反応溶液を数時間、例えば９時間、高温で、例えば８０−１６０℃で、好ましくは１００−１５０℃で、特に１１０℃で撹拌することにより実行する。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、予期されなかった価値ある範囲の薬理作用を示す。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、血管弛緩および血小板凝集の阻害をもたらし、血圧の低下および冠状動脈血流の増加を導く。これらの作用は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激およびｃＧＭＰの細胞内増加によって媒介される。さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ｃＧＭＰレベルを増大させる物質、例えば、ＥＤＲＦ（内皮由来弛緩因子）、ＮＯ供与体、プロトポルフィリンＩＸ、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を増強する。
従って、それらは、心血管障害の処置、例えば、高血圧および心不全、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管障害、不整脈などの処置、心筋梗塞、卒中、一過性虚血発作、末梢血流障害などの血栓塞栓性障害および虚血の処置、血栓溶解療法、経皮経管動脈形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）、バイパス術後の再狭窄の予防、および、動脈硬化症、喘息性障害および泌尿生殖器系の疾患、例えば、前立腺肥大、勃起機能不全、女性の性機能不全、骨粗鬆症、緑内障、肺性高血圧、胃不全麻痺および失禁の処置のための医薬において用いることができる。
また、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の障害を特徴とする中枢神経系疾患の制御にも適する。それらは、中度認知障害、加齢性の学習および記憶障害、加齢性の記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋脳外傷、卒中、卒中後に起こる痴呆（卒中後痴呆）、外傷後の脳の症候群、全般的集中障害、学習および記憶の問題を有する小児の集中障害、アルツハイマー病、レヴィー小体痴呆、前頭葉の変性を有する痴呆、例えばピック症候群、パーキンソン病、進行性核性麻痺、大脳皮質基底核変性を有する痴呆、筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ痴呆、ＨＩＶ痴呆、痴呆を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病のような症状／疾患／症候群に特に関連して発生する認知障害後の、知覚、集中、学習または記憶を改善するのに特に好適である。これらの化合物は、中枢神経系障害、例えば、不安、緊張および抑鬱状態、ＣＮＳ関連の性機能不全および睡眠障害の処置に、並びに、食物、刺激物質および依存性物質の摂取の病的障害の制御にも好適である。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、さらに、脳血流の制御にも好適であり、従って、偏頭痛を制御するための有効な物質である。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、卒中、脳虚血および頭蓋脳外傷のような脳梗塞の後遺症の予防および制御にも好適である。それらは、同様に、疼痛状態の制御にも用いることができる。
加えて、本発明の式（Ｉ）の化合物は、抗炎症作用を有し、従って、抗炎症物質として用いることもできる。
さらに、本発明は、本発明の式（Ｉ）の化合物と、１またはそれ以上の有機硝酸塩またはＮＯ供与体との組合せも包含する。
本発明のための有機硝酸塩およびＮＯ供与体は、一般的に、ＮＯまたはＮＯ種の放出を介してそれらの治療効果を発揮する物質である。例えば、そして好ましくは、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート、モルシドミンおよびＳＩＮ-１が挙げられる。
さらに、本発明は、１またはそれ以上のサイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物との組合せも包含する。これらは、好ましくは、ホスホジエステラーゼ１、２および５（Beavo and Reifsnyder (1990), TiPS 11 pp. 150 to 155の命名法）の阻害物質である。これに関して特に好ましいのは、ホスホジエステラーゼ５の阻害物質（ＰＤＥ Ｖ阻害物質）、特に、化合物シルデナフィル（Viagra商標、ＥＰ−Ａ０４６３７５６、ＷＯ９４／２８９０２）、バルデナフィル（ＷＯ９９／２４４３３）またはタダラフィル（ＷＯ９５／１９９７８）のいずれかである。これらの阻害物質は本発明の化合物の作用を増強し、所望の薬理作用が高まる。
生物学的試験
インビトロにおける血管弛緩作用
首の後に一撃を加えてウサギを気絶させ、放血させる。大動脈を取り出し、付着組織を除去し、１.５ｍｍ幅の輪に分割し、これを、以下の組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ：１１９；ＫＣｌ：４.８；ＣａＣｌ２ｘ２Ｈ２Ｏ：１；ＭｇＳＯ４ｘ７Ｈ２Ｏ：１.４；ＫＨ２ＰＯ４：１.２；ＮａＨＣＯ３：２５；グルコース：１０を有する、３７℃のカルボゲン（carbogen）ガス処理した Krebs-Henseleit 溶液を含有する器官浴５ｍＬ中で、１つずつ緊張状態におく。収縮力を Statham UC2 のセルで検出し、Ａ／Ｄ変換器 (DAS-1802 HC, Keithley 器具s Munich) で増幅し、数値化し、並行してチャートレコーダーに記録する。フェニレフリンを、増大する濃度で漸増的に浴に添加することによって、収縮を発生させる。数回の対照サイクル後に、被験物質を、それぞれの後続ランにおいて、各場合に増加する用量で試験し、収縮の高さを、直前のランで到達した収縮の高さと比較する。対照値の高さを５０％減少させるのに必要な濃度（ＩＣ５０）を、これから算出する。標準適用容量は５μｌであり、浴溶液中のＤＭＳＯ含量は０.１％に相当する。
実施例１の化合物のＩＣ５０は６７０ｎＭであり、実施例８の化合物の対応値は５００ｎＭである。
ウサギモデル
体重３−５ｋｇの成体のオスのチンチラウサギを、配達後数日、単独で飼われることに順応させる。それらは自由に水に接近でき、一日に２時間、飼料を摂ることができる。動物は、１０／１４時間の昼／夜リズム（８時から点灯）で飼われ、室温は２２−２４℃である。
３ないし６匹の動物を各処置群で使用し、試験開始直前に計量する。ｉ.ｖ.投与のために、物質を Transcutol (GATTEFOSSE GmbH) に溶解し、３／７の比で、２０％強度の Cremophor 溶液 (Cremophor (BASF)、水）により希釈する。０.５ｍｌ／ｋｇの量を耳静脈に注射する。水溶性物質は０.９％塩化ナトリウム溶液で注射する。
経口投与のために、試験物質を６：１０：９.６９グリセロール：水：ポリエチレングリコール混合物に溶解し、胃管栄養法により１ｍｌ／ｋｇの量で投与する。
休止状態では、ウサギの陰茎は陰部で見えず、陰茎の皮膚により完全に覆われている。突き出している陰茎の長さをスライドキャリパーで測定することにより勃起を測定する。測定は、物質投与の５、１０、１５、３０、４５、６０および１２０分後に実行し、経口投与後には、さらに３、４、５および６時間後に実行する。このために動物を毎回ケージから出し、首の毛と後肢でしっかりとつかまえ、仰向けにして測定する。対応する溶媒対照を実行する（引用文献: E. Bischoff, K. Schneider, Int. J. of Impotence Res. 2001, 13, 230-235; E. Bischoff, U. Niewoehner, H. Haning, M. Es Sayed, T. Schenke, K. H. Schlemmer, The Journal of Urology, 2001, 165, 1316-1318; E. Bischoff, Int. J. Impotence Res. 2001, 13, 146-148 を参照）。
実施例８の化合物の経口投与での最低有効用量は、０.０３ｍｇ／ｋｇ（０.２ｍｇ／ｋｇ ｉ.ｖ.ニトロプルシドナトリウムＳＮＰの同時投与を伴う）である。
静脈および経口投与後の薬物動態学的パラメータの測定
被験物質を液剤として動物（例えば、マウス、ラット、イヌ）に静脈投与し、経口投与は、胃管栄養による液剤または懸濁剤として行う。物質投与後、指定時間に動物から血液を採取し、ヘパリン処理し、遠心分離によりそれらから血漿を得る。該血漿中の物質をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析的に定量する。かくして判明した血漿濃度／時間経過を、有効な薬物動態学用コンピュータープログラムを利用する薬物動態学的パラメータの算出に使用する。
０.３および１.０ｍｇ／ｋｇ（Solutol：ＥｔＯＨ：Wasser １：１：８中の液剤として）のラットへの経口投与の後、実施例８の化合物は、以下の血漿濃度（ＡＵＣ）を示す：
ＡＵＣ水準（stand）（０.３ｍｇ／ｋｇ）＝０.３２６［ｋｇ＊ｈ／Ｌ］
ＡＵＣ水準（１.０ｍｇ／ｋｇ）＝０.５４８［ｋｇ＊ｈ／Ｌ］
チトクロムＰ４５０酵素の阻害
代謝に重要であるＰ−４５０イソ酵素を阻害する潜在能力を、９６ウェル形式で自動的に試験する。これには２つの異なるアッセイを使用する。
蛍光代謝物の形成をベースとするアッセイでは、組換え酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６または３Ａ４）および一般にフルオレセインまたはクマリンの部分構造を含有する基質を用いる。各場合に、１つの基質濃度と８つの潜在的阻害物質の濃度を使用する。特定の組換えＣＹＰ酵素とのインキュベーションの後、蛍光読み取り機を使用して、対照（阻害物質なし）と比較した蛍光代謝物の程度を測定し、ＩＣ５０を算出する [Anal. Biochem. 248, 188 (1997)]。
第２のアッセイでは、酵素供給源としてヒト肝臓のミクロソームを使用し、使用するＣＹＰアイソフォーム選択的基質は、フェナセチン（ＣＹＰ１Ａ２）、ジクロフェナク（ＣＹＰ２Ｃ９）、デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）およびミダゾラム（ＣＹＰ３Ａ４）である。特定の代謝物の形成をＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して測定する。阻害が競合的であると仮定し、対照と比較した代謝物形成の減少からＫｉ値を算出する（１つの基質濃度および３つの阻害物質濃度）。
ヒト肝細胞培養におけるチトクロムＰ４５０酵素の阻害
チトクロムＰ４５０酵素の阻害に関して本発明の物質の副作用の可能性を調べるために、初代ヒト肝細胞を、細胞濃度２.５Ｘ１０５細胞、２層のコラーゲンの間で、２４ウェルのマイクロタイタープレート中、３７℃、５％ＣＯ２で、８日間培養する。細胞培養培地は、毎日交換する。
培養４８時間後、肝細胞を様々な濃度の試験物質で、誘導物質のリファンピシン（ＲＩＦ；５０μＭ）、オメプラゾール（ＯＭＥ；１００μＭ）およびフェノバルビタール（ＰＢ；２ｍＭ）と比較して、２重測定で５日間処理する。試験物質の最終濃度は、０.０１−１０μｇ／ｍｌである。
チトクロム（ＣＹＰ）Ｐ４５０酵素１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ１９および３Ａ４に対する試験物質の誘導効果は、基質の７−エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、［１４Ｃ］−Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｂ６および２Ｃ１９）および［１４Ｃ］−テストステロン（ＣＹＰ３Ａ４）を８日目の細胞培養に添加することにより測定する。試験物質の誘導能力は、かくして測定される処理細胞のＣＹＰ１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ１９および３Ａ４酵素の活性から、非処理細胞と比較して判断する。下表１は、誘導物質のＲＩＦ、ＰＢおよびＯＭＥと比較した、実施例８の化合物の結果を示す：
表１：８日間のインキュベーション後のヒト肝細胞培養における肝臓酵素活性の誘導効果（標準化）
Figure 0004455321
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明の化合物を、好ましくは１つまたはそれ以上の医薬的に許容し得る賦形剤または担体と共に含む医薬、および上述の目的のためのそれらの使用に関する。
有効成分は、全身的および／または局所的効果を有し得る。この目的のために、有効成分は、例えば、経口、非経腸、経肺、鼻腔内、舌下、経舌（lingual）、頬側、直腸、経皮、結膜、局所などの適するやり方で、またはインプラントとして、投与できる。
有効成分は、これらの投与経路に適する投与形態で投与できる。
経口投与に適するのは、有効成分を迅速かつ／または修飾されたやり方で送達する既知の投与形であり、例えば、錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆を施された錠剤、またはフィルム被覆錠剤）、カプセル剤、糖衣錠剤、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、液剤およびエアゾル剤である。
非経腸投与は、吸収段階を避けて（静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）、または、吸収を含めて（筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤および滅菌粉末剤の形態の注射または点滴用製剤である。
他の投与経路に適するものは、例えば、吸入用医薬形態（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬／液剤、スプレー剤；経舌、舌下または頬側投与用の錠剤またはカプセル剤、坐剤、耳または眼用の製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、震盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散布剤またはステントなどのインプラントである。
有効成分は、本質的に既知の方法で、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する賦形剤を使用して行う。これらには、なかんずく、担体（例えば、微結晶性セルロース）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然バイオポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例えば、酸化鉄などの無機色素）、または風味および／または臭気マスキング剤（masking agent）が含まれる。有効成分は、適するならば、１またはそれ以上の上記担体中にマイクロカプセル封入形態で存在することもできる。
治療的に有効な式（Ｉ）の化合物は、混合物全体の約０.１ないし９９.５、好ましくは約０.５ないし９５重量％の濃度で、詳述した医薬製剤中に存在すべきである。
詳述した医薬製剤は、本発明の式（Ｉ）の化合物とは別に、他の有効医薬成分も含有できる。
ヒトの医療および獣医学の医療において、本発明の有効成分を、総量で２４時間毎に約０.００１ないし約５０、好ましくは０.００１ないし１０ｍｇ／ｋｇ体重で、適するならば複数の単回用量の形態で投与するのが、所望の結果を達成するのに有利であることが一般的に明らかになった。単回用量は、本発明の有効成分を、約０.００１ないし約３０、特に０.００１ないし３ｍｇ／ｋｇ体重の量で含有する。
非限定的な好ましい実施例を利用して、本発明をより詳細に説明する。断りのない限り、全ての量的データは、重量パーセントに関するものである。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に関するものである。
Figure 0004455321
薄層クロマトグラフィーの移動相：
Ｔ１ Ｅ１：トルエン／酢酸エチル（１：１）
Ｔ１ ＥｔＯＨ１：トルエン／エタノール（１：１）
Ｃ１ Ｅ１：シクロヘキサン／酢酸エチル（１：１）
Ｃ１ Ｅ２：シクロヘキサン／酢酸エチル（１：２）
ＬＣＭＳおよびＨＰＬＣ方法：
方法１（ＬＣＭＳ）
器具：Micromass Platform LCZ, HP1100；カラム：Symmetry C18、５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ；溶離剤Ａ：アセトニトリル＋０.１％蟻酸、溶離剤Ｂ：水＋０.１％蟻酸；勾配：０.０分１０％Ａ→４.０分９０％Ａ→６.０分９０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０.５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
方法２（ＬＣＭＳ）器具：Micromass Quattro LCZ, HP1100；カラム：Symmetry C18、５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ；溶離剤Ａ：アセトニトリル＋０.１％蟻酸、溶離剤Ｂ：水＋０.１％蟻酸；勾配：０.０分１０％Ａ→４.０分９０％Ａ→６.０分９０％Ａ；オーブン：４０℃；流速：０.５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
方法３（ＬＣＭＳ）
器具：Waters Alliance 2790 LC；カラム：Symmetry C18、５０ｍｍｘ２.１ｍｍ、３.５μｍ；溶離剤Ａ：水＋０.１％蟻酸、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.１％蟻酸；勾配：０.０分５％Ｂ→５.０分１０％Ｂ→６.０分１０％Ｂ；温度：５０℃；流速：１.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法４（ＨＰＬＣ）
器具：DAD を有する HP 1100；カラム：Kromasil RP-18、６０ｍｍｘ２ｍｍ、３.５μｍ；溶離剤：Ａ＝ＨＣｌＯ４５ｍｌ／Ｈ２Ｏ１ｌ、Ｂ＝ＡＣＮ；勾配：０分２％Ｂ、０.５分２％Ｂ、４.５分９０％Ｂ、６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；温度：３０℃；検出ＵＶ２１０ｎｍ。
分取ＲＰ−ＨＰＬＣ
カラム：YMC gel；溶離剤：アセトニトリル／水（勾配）；流速：５０ｍｌ／分；温度：２５℃；検出ＵＶ２１０ｎｍ。
出発化合物：
実施例１Ａ
エチル５−アミノ−１−（２−フルオロベンジル）ピラゾール−３−カルボキシラート
Figure 0004455321
 トリフルオロ酢酸１１１.７５ｇ（７５ｍｌ、０.９８ｍｏｌ）を、ジオキサン２.５ｌ中のエチルシアノピルビン酸のナトリウム塩（Borsche and Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97と同様に製造）１００ｇ（０.６１３ｍｏｌ）に、アルゴン下、効率的に室温で撹拌しながら添加し、混合物を１０分間撹拌する。その間に、多量の前駆体が溶解する。次いで、２−フルオロベンジルヒドラジン８５.９３ｇ（０.６１３ｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜還流下で加熱する。冷却後、析出してくるトリフルオロ酢酸ナトリウムの結晶を吸引濾過し、ジオキサンで洗浄し、溶液をそのままさらに反応させる。
実施例２Ａ
エチル１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート
Figure 0004455321
 実施例１Ａから得られる溶液を、ジメチルアミノアクロレイン６１.２５ｍｌ（６０.７７ｇ、０.６１３ｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸５６.２８ｍｌ（８３.８８ｇ、０.７３６ｍｏｌ）と混合し、アルゴン下で３日間沸騰させる。次いで溶媒を真空で蒸発させ、残渣を水２ｌに添加し、各回１ｌの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転エバポレーター中で濃縮する。シリカゲル２.５ｋｇで、トルエン／トルエン−酢酸エチル＝４：１勾配で溶離して、クロマトグラフィーを実行する。収量：９１.６ｇ（２工程の理論値の４９.９％）。
融点８５℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２、Ｔ１ Ｅ１）：０.８３
実施例３Ａ
１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Figure 0004455321
 実施例２Ａで得られるエステル１０.１８ｇ（３４ｍｍｏｌ）を、０−１０℃でアンモニア飽和させたメタノール１５０ｍｌに導入する。混合物を室温で２日間撹拌し、次いで真空で濃縮する。
Ｒｆ（ＳｉＯ２、Ｔ１ Ｅ１）：０.３３
実施例４Ａ
３−シアノ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン
Figure 0004455321
 実施例３Ａ由来の１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド３６.１ｇ（１３３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ３３０ｍｌに溶解し、ピリジン２７ｇ（３４１ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、１０分間かけて、トリフルオロ酢酸無水物４７.７６ｍｌ（７１.６６ｇ、３４１ｍｍｏｌ）を添加する。その間に温度は４０℃に上昇する。混合物を室温で終夜撹拌する。次いでそれを水１ｌに添加し、各回０.５ｌの酢酸エチルで３回抽出する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で、そして１Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転エバポレーター中で濃縮する。
収量：３３.７ｇ（理論値の１００％）
融点：８１℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２、Ｔ１ Ｅ１）：０.７４
実施例５Ａ
メチル１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミダート
Figure 0004455321
 ナトリウムメトキシド３０.３７ｇ（５６２ｍｍｏｌ）をメタノール１.５ｌに溶解し、３−シアノ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン（実施例４Ａより）３６.４５ｇ（１４４.５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で２時間撹拌し、生じる溶液を次の工程に直接用いる。
実施例６Ａ
１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミジン
Figure 0004455321
 実施例５Ａから得られるメチル１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシイミダートのメタノール溶液を、氷酢酸３３.７６ｇ（３２.１９ｍｌ、５６２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム９.２８ｇ（１７３ｍｍｏｌ）と混合し、還流下で終夜撹拌する。溶媒を真空で蒸発させ、残渣をアセトンで徹底的に摩砕し、沈殿する固体を吸引濾過する。それを水２ｌに添加し、炭酸ナトリウム３１.８ｇを撹拌しながら添加し、混合物を全部で１ｌの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させる。
収量２７.５ｇ（２工程の理論値の７６.４％）
ｍ.ｐ.：８６℃
Ｒｆ（ＳｉＯ２、Ｔ１ ＥｔＯＨ１）：０.０８
実施例７Ａ
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−［（Ｅ）フェニルジアゼニル］−４,６−ピリミジンジアミン
Figure 0004455321
 ナトリウムメタノラート３.８７ｇ、次いでフェニルアゾマロノニトリル（L. F. Cavalieri, J. F. Tanker, A. Bendich, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 533）１２.２ｇ（７１.７ｍｍｏｌ）を、実施例６Ａ由来のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミジン２１.９２ｇ（７１.７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加する。混合物を１１０℃で終夜撹拌し、放冷する。沈殿する固体を吸引濾過し、エタノールで洗浄する。乾燥させ、２３ｇ（理論値の７３％）の目標化合物を得る。
実施例８Ａ
２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４,５,６−ピリミジントリアミン三塩酸塩
Figure 0004455321
 実施例７Ａ由来の２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−［（Ｅ）−フェニルジアゼニル］−４,６−ピリミジンジアミン５ｇ（１１.３８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ６０ｍｌ中の水中５０％レニーニッケル８００ｍｇで、水素圧６５バール下、６２℃で、２２時間水素化する。珪藻土を通して触媒を吸引濾過し、溶液を真空で蒸発させ、５Ｎ塩酸で撹拌する。析出する黄色がかった茶色の沈殿を吸引濾過し、乾燥させる。３.１ｇ（理論値の５９.３％）の目標化合物を得る。遊離塩基は、希釈重炭酸ナトリウム溶液と震盪することにより得られ、酢酸エチルで抽出する。両相中の固体不溶物を吸引濾過する。酢酸エチル相も、少量の遊離塩基を含有する。
実施例９Ａ
メチルシアノメチル（メチル）カルバメート
Figure 0004455321
 Q. Li, D.T. Chu, A. Claiborne, C.S. Cooper, C.M. Lee, J. Med. Chem.1996, 39, 3070-3088 と同様に製造する。
実施例１０Ａ
ナトリウム（Ｅ）−２−シアノ−２−［（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エタノラート
Figure 0004455321
 ナトリウムメトキシド０.４６ｇ（０.０１ｍｍｏｌ）をアルゴン下でテトラヒドロフランに添加する（溶液Ａ）。次いで、実施例９Ａ由来のメチルシアノメチル（メチル）カルバメート１.００ｇ（０.０１ｍｍｏｌ）を、蟻酸エチル１.７３ｇ（０.０２ｍｍｏｌ）に添加する。この混合物に、溶液Ａをゆっくりと滴下して添加する。混合物をＲＴで終夜撹拌する。溶媒を、回転エバポレーター中、真空で濃縮し、残渣にジエチルエーテルを添加する。析出してくる結晶を吸引濾過し、高真空下で乾燥させる。
収量：１.０５ｇ（理論値の７６％）
ＨＰＬＣ（方法４）：Ｒｔ＝１.３５分
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 2.90 (d, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.47 (s, 3H).
実施例
実施例１
メチル４−アミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル（メチル）カルバメート
Figure 0004455321
 アルゴン下、実施例６Ａ由来の１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミジン０.８０ｇ（２.６１ｍｍｏｌ）、実施例１０Ａ由来のナトリウム（Ｅ）−２−シアノ−２−［（メトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エタノラート０.５１ｇ（２.８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.５３ｇ（０.７３ｍｌ、５.２３ｍｍｏｌ）を、トルエン５０ｍｌに添加する。混合物を還流下で９時間加熱する。次いでそれを再度ＲＴに冷却し、ジクロロメタンおよび水と混合し抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、回転エバポレーター中、真空で濃縮する。残渣をジエチルエーテル５ｍｌと混合し、それにより結晶化させる。結晶を吸引濾過し、乾燥させ、分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
収量：２０.２ｍｇ（理論値の２％）
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３.０１分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.09 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 5.83 (s, 2H), 7.09-7.42 (m, 5H), 8.20 (s, 1H), 8.64 (dd, 1H). 8.94 (dd, 1H), 9.27 (br. s, 2H).
実施例２
エチル４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメート
Figure 0004455321
 実施例８Ａ由来の２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４,５,６−ピリミジントリアミン三塩酸塩１０７.３５ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）を、ピリジン５ｍｌに添加し、混合物を０℃に冷却する。エチルクロロホルメート３３.２５ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＲＴで終夜撹拌しておく。ピリジンを、回転エバポレーター中、真空で蒸発させ、残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製する。
収量：５６.２ｍｇ（理論値の４３％）
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.６６分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17-1.33 (m, 3H), 3.97-4.14 (m, 2H), 5.80 (s, 2H), 6.14 (br. s, 4H), 7.07-7.17 (m, 2H), 7.22 (t, 1H). 7.29-7.40 (m, 2H), 7.97 (br. s, 1H), 8.60 (d, 1H), 9.07 (d, 1H).
実施例３
イソプロピル４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメート
Figure 0004455321
 実施例２と同様に、実施例８Ａ由来の２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４,５,６−ピリミジントリアミン三塩酸塩１５０ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）、ピリジン７.５ｍｌおよびイソプロピルクロロホルメート５２.４７ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）で製造する。残渣をジクロロメタン／メタノール混合物に溶かし、濾過し、乾燥させる。
収量：１６５ｍｇ（理論値の８８％）
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.８４分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.26 (d, 6H), 4.82 (quin., 1H), 5.92 (s, 2H), 7.07-7.20 (m, 2H), 7.25 (t, 1H). 7.31-7.43 (m, 2H), 7.47-7.57 (m, 1H), 8.16 (br. s, 1H), 8.74 (dd, 1H), 8.98 (dd, 1H).
実施例４
ネオペンチル４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメート
Figure 0004455321
 実施例２と同様に、実施例８Ａ由来の２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４,５,６−ピリミジントリアミン三塩酸塩１００ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）、ピリジン５ｍｌおよびネオペンチルクロロカルボナート４３ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）で製造する。
収量：５４ｍｇ（理論値の４１％）
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝３.１０分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 (br. s, 9H), 3.74 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 6.10 (br. s, 4H), 7.08-7.17 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.29-7.39 (m, 2H), 8.00 (br. s, 1H), 8.60 (dd, 1H), 9.06 (dd, 1H).
実施例５
メチル４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメート
Figure 0004455321
 実施例８Ａ由来の２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−４,５,６−ピリミジントリアミン三塩酸塩３０.５ｇ（８７.０ｍｍｏｌ）を、ピリジン３０ｍｌに溶解する。生じる溶液を０℃に冷却する。メチルクロロホルメート８.２２ｇ（８７.０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃でさらに２時間撹拌する。その後それを室温に温まらせ、さらに１２時間撹拌する。真空での濃縮の後、残渣を水で洗浄し、乾燥させる。さらなる精製は、沸騰しているジエチルエーテル３００ｍｌ中で撹拌することにより行う。沈殿する生成物を吸引濾過し、真空で乾燥させる。
収量：３２.６ｇ（理論値の９２％）
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.６１分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.61 (s, 3H), 5.80 (s, 2H), 6.19 (br. s, 4H), 7.08-7.16 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.28-7.39 (m, 2H), 7.99 (br. s, 1H), 8.60 (dd, 1H), 9.05 (dd, 1H).
実施例６
エチル４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル（メチル）カルバメート
Figure 0004455321
 実施例２由来のエチル４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメート５４ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５ｍｌに添加し、混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム７.６７ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）を添加する。次いで、ヨードメタン１８.１４ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を１時間撹拌する。混合物を水と混合し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転エバポレーター中で濃縮する。残渣を最初にカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）により精製し、次いで分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。
収量：３２ｍｇ（理論値の５８％）
ＬＣ／ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.９１分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (t, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.93-4.11 (m, 2H), 5.79 (s, 2H), 6.35 (br. s, 4H), 7.06-7.14 (m, 2H), 7.16-7.28 (m, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.06 (dd, 1H).
実施例７
イソプロピル４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル（メチル）カルバメート
Figure 0004455321
 実施例６と同様に、実施例３由来のイソプロピル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメート７５ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム１０.３１ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン２４.４ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）で製造する。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製する。
収量：３２ｍｇ（理論値の４１％）
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.９７分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.09 (d, 6H), 2.98 (s, 3H), 4.80 (quin., 1H), 5.79 (s, 2H), 6.31 (br. s, 4H), 7.05-7.16 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.28-7.40 (m, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.07 (dd, 1H).
実施例８
メチル４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル（メチル）カルバメート
Figure 0004455321
 実施例６と同様に、実施例５由来のメチル−４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメート３１０ｍｇ（０.７６ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム２７.３２ｍｇ（１.１４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン２１５.５ｍｇ（１.５２ｍｍｏｌ）で製造する。水および２モル濃度の水酸化カリウム溶液を添加し、ジクロロメタンで抽出することにより、混合物を後処理する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転エバポレーター中で濃縮する。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製する。
収量：９３ｍｇ（理論値の２９％）
大量の実施例８の化合物は、以下の合成法により製造できる：
実施例５由来のメチル４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメート２０.０ｇ（４９.０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２５７ｍｌに溶解し、０℃に冷却する。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド５３.９ｍｌ（１Ｍテトラヒドロフラン溶液で４９.０ｍｍｏｌ）を、１５分間かけて滴下して添加する。０℃で２０分間撹拌した後、ヨードメタン６.９５ｇ（５３.９ｍｍｏｌ）を添加する。１時間後、混合物を室温に温まらせ、飽和水性塩化アンモニウム溶液の添加により反応を停止させる。相を分離する。酢酸エチルおよびジクロロメタンで水相を数回抽出する。合わせた有機相を真空で濃縮する。かくして得られる残渣を、ジクロロメタンとテトラヒドロフランの混合物（１：１）に懸濁する。不溶性結晶を吸引濾過し、メタノールに溶かす。混合物を１時間還流する。冷却後、析出してくる沈殿を濾取する。かくして得られた赤色固体を、ジオキサンとジクロロメタンの混合物（１：１）１００ｍｌに懸濁し、沸騰させながら、透明な溶液が形成されるまでメタノール２０ｍｌを添加する。活性炭を添加し、混合物を短時間沸騰させ、珪藻土を通して熱いまま濾過する。かくして得られる溶液を乾燥するまで蒸発させる。メタノールに溶かした後の懸濁液を室温で１時間撹拌する。白色結晶を吸引濾過する。
収量：１４.９ｇ（理論値の７２％）
ＬＣ／ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝１.８５分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 3.01 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 7.05.7.17 (m, 2H), 7.18-7.46 (m, 3H), 7.47-7.61 (m, 2H), 7.59-7.97 (m, 2H), 8.71-8.81 (m, 1H), 8.97 (dd, 1H).
実施例９
イソプロピル４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル（エチル）カルバメート
Figure 0004455321
 実施例６と同様に、実施例３由来のイソプロピル４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメート６０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム４.９５ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）およびヨードエタン２１.４ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）で製造する。反応を完了させるために、同量の水素化ナトリウムおよびヨードエタンをもう一度添加する。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣで精製する。
収量：４３ｍｇ（理論値の６７％）
ＬＣ／ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝２.９７分
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96-1.06 (m, 3H), 1.09 (d, 6H), 2.79-2.93 (m, 2H), 4.82 (quin., 1H), 5.80 (s, 2H), 6.25 (br. s, 4H), 7.01-7.14 (m, 2H), 7.15-7.50 (m, 3H), 8.60 (dd, 1H), 9.09 (dd, 1H).

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0004455321
    式中、
    Ｒ１は、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４であり、
    Ｒ２は、水素またはＮＨ２であり、
    Ｒ３は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
    Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである、
    の化合物、またはそれらの塩もしくは水和物。
  2. 式中、
    Ｒ１が−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４であり、
    Ｒ２が水素またはＮＨ２であり、
    Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
    Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである、
    請求項１に記載の化合物、またはそれらの塩もしくは水和物。
  3. 式中、
    Ｒ１が−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４であり、
    Ｒ２がＮＨ２であり、
    Ｒ３がメチルまたはエチルであり、
    Ｒ４がメチル、エチルまたはイソプロピルである、
    請求項１に記載の化合物、またはそれらの塩もしくは水和物。
  4. 以下の構造：
    メチル４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニル（メチル）カルバメート
    Figure 0004455321
    を有する、請求項１に記載の化合物、またはそれらの塩もしくは水和物。
  5. 以下の構造：
    メチル４,６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−３−イル］−５−ピリミジニルカルバメート
    Figure 0004455321
    を有する、請求項１に記載の化合物、またはそれらの塩もしくは水和物。
  6. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    式（Ｉａ）
    Figure 0004455321
    式中、Ｒ４は、請求項１に記載の通りである、
    の化合物を、式（ＩＩ）
    Ｒ３−Ｘ１（ＩＩ）
    式中、Ｒ３は、請求項１に記載の通りであり、そして、
    Ｘ１は脱離基である、
    の化合物と反応させることを特徴とする、方法。
  7. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    式（ＩＩＩ）
    Figure 0004455321
    の化合物を、式（ＩＶ）
    Figure 0004455321
    式中、Ｒ４は、請求項１に記載の通りである、
    の化合物と反応させることを特徴とする、方法。
  8. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    式（Ｖ）
    Figure 0004455321
    の化合物を、式（ＶＩ）
    Figure 0004455321
    式中、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の通りである、
    の化合物と反応させ、式（Ｉｂ）
    Figure 0004455321
    式中、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載の通りである、
    の化合物を得ることを特徴とする、方法。
  9. 障害の処置のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. 少なくとも１つの請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、および少なくとも１つのさらなる賦形剤を含む、医薬。
  11. 少なくとも１つの有機硝酸塩またはＮＯ供与体と組み合わせた少なくとも１つの請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む、医薬。
  12. 少なくとも１つのサイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物と組み合わせた少なくとも１つの請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を含む、医薬。
JP2004503467A 2002-05-08 2003-04-25 カルバメート置換ピラゾロピリジン類 Expired - Lifetime JP4455321B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10220570A DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2002-05-08 Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
PCT/EP2003/004304 WO2003095451A1 (de) 2002-05-08 2003-04-25 Carbamat-substituierte pyrazolopyridine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2005531553A JP2005531553A (ja) 2005-10-20
JP2005531553A5 JP2005531553A5 (ja) 2009-12-10
JP4455321B2 true JP4455321B2 (ja) 2010-04-21

Family

ID=29265155

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004503467A Expired - Lifetime JP4455321B2 (ja) 2002-05-08 2003-04-25 カルバメート置換ピラゾロピリジン類

Country Status (39)

Country Link
US (1) US7173037B2 (ja)
EP (1) EP1506193B1 (ja)
JP (1) JP4455321B2 (ja)
KR (1) KR101011864B1 (ja)
CN (1) CN1330649C (ja)
AR (1) AR039789A1 (ja)
AT (1) ATE330957T1 (ja)
AU (1) AU2003233061B2 (ja)
BE (1) BE2014C030I2 (ja)
BR (1) BRPI0309855B8 (ja)
CA (1) CA2485143C (ja)
CU (1) CU23453B7 (ja)
CY (2) CY1105579T1 (ja)
DE (2) DE10220570A1 (ja)
DK (1) DK1506193T3 (ja)
DO (1) DOP2003000639A (ja)
EC (1) ECSP045414A (ja)
ES (1) ES2268363T3 (ja)
FR (1) FR14C0032I2 (ja)
GT (1) GT200300101A (ja)
HK (1) HK1082247A1 (ja)
HR (1) HRP20041166B1 (ja)
IL (1) IL164958A (ja)
LU (1) LU92419I2 (ja)
MX (1) MXPA04011003A (ja)
MY (1) MY136841A (ja)
NL (1) NL300659I2 (ja)
NO (2) NO329105B1 (ja)
NZ (1) NZ536417A (ja)
PE (1) PE20040197A1 (ja)
PL (1) PL214985B1 (ja)
PT (1) PT1506193E (ja)
RU (1) RU2339638C9 (ja)
SI (1) SI1506193T1 (ja)
TW (1) TWI282792B (ja)
UA (1) UA78314C2 (ja)
UY (1) UY27793A1 (ja)
WO (1) WO2003095451A1 (ja)
ZA (1) ZA200408925B (ja)

Families Citing this family (324)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10110747A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
US20060122240A1 (en) * 2002-11-05 2006-06-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzotriazoles and methods of prophylaxis or treatment of metabolic-related disorders thereof
CN1805938B (zh) * 2003-06-17 2010-06-16 艾尼纳制药公司 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物
KR20060065584A (ko) * 2003-06-20 2006-06-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. Ｎ-페닐-피페라진 유도체 및 5ｈｔ2ｃ 수용체 관련 질환의예방 또는 치료 방법
TWI258478B (en) 2003-10-31 2006-07-21 Arena Pharm Inc Tetrazole derivatives and methods of treatment of metabolic-related disorders thereof
DE10351903A1 (de) * 2003-11-06 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Neue Kombination
DE102004042607A1 (de) * 2004-09-03 2006-03-09 Bayer Healthcare Ag Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung
US20080138444A1 (en) * 2004-10-05 2008-06-12 Bayer Healthcare Ag Method For Treating Bronchoconstriction and Pulmonary Vaso-Constriction
AU2005322183B2 (en) * 2004-12-23 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulator compositions and methods of use
DE102005031575A1 (de) 2005-07-06 2007-01-11 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Förderung der Wundheilung
DE102005031576A1 (de) * 2005-07-06 2007-01-25 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Reperfusionsschäden
DE102005047945A1 (de) * 2005-07-16 2007-01-18 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von Raynaud Phänomenen
DE102005047946A1 (de) * 2005-10-06 2007-05-03 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten
DE102006042143A1 (de) * 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006043443A1 (de) 2006-09-15 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102006044696A1 (de) 2006-09-22 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag 3-Cyano-5-thiazaheteroaryl-dihydropyridine und ihre Verwendung
DE102006054757A1 (de) * 2006-11-21 2008-05-29 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102007009494A1 (de) 2007-02-27 2008-08-28 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aryl-1, 4-dihydro-1,6-naphthyridinamide und ihre Verwendung
DE102007015035A1 (de) 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dibenzoesäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102007015034A1 (de) 2007-03-29 2008-10-02 Bayer Healthcare Ag Lactam-substituierte Dicarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102007019690A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von cyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
DE102007019691A1 (de) 2007-04-26 2008-10-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von acyclisch substituierten Furopyrimidin-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
CA2686906A1 (en) * 2007-05-12 2008-11-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators, sgc activators and combinations for the treatment of urological disorders
DE102007026392A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Lösungen für die Perfusion und Konservierung von Organen und Geweben
DE102007027799A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102007027800A1 (de) 2007-06-16 2008-12-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte bicyclische Heteroaryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007035367A1 (de) * 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
DE102007042754A1 (de) * 2007-09-07 2009-03-12 Bayer Healthcare Ag Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
DE102007051762A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Bayer Healthcare Ag Substituierte Pyrrolotriazine und ihre Verwendung
DE102007054786A1 (de) 2007-11-16 2009-05-20 Bayer Healthcare Ag Trisubstituierte Furopyrimidine und ihre Verwendung
DE102007061757A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 2-Phenylpyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102007061766A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008052013A1 (de) 2008-10-17 2010-04-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102008022521A1 (de) 2008-05-07 2009-11-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,4-Diaryl-pyrimidopyridazin-2,5-dione und ihre Verwendung
DE102007061756A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Aminopyrimidin-5-carbonsäuren und ihre Verwendung
DE102008007400A1 (de) 2008-02-04 2009-08-06 Bayer Healthcare Ag Substituierte Furane und ihre Verwendung
CN102015591B (zh) * 2008-03-04 2014-01-29 艾尼纳制药公司 制备与5-ht2c激动剂(r)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓相关的中间体的方法
DE102008013587A1 (de) 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008018675A1 (de) 2008-04-14 2009-10-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Carbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
JP2011519964A (ja) * 2008-05-10 2011-07-14 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 聴覚障害の処置用のｓＧＣ刺激剤、ｓＧＣ活性化剤およびそれらの組合せ
JP2011520997A (ja) * 2008-05-29 2011-07-21 バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト ２−アルコキシ置換ジシアノピリジン類およびそれらの使用
DE102008030207A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 7-Sulfanylmethyl-, 7-Sulfinylmethyl- und 7-Sulfonylmethyl-Indole und ihre Verwendung
DE102008030206A1 (de) 2008-06-25 2009-12-31 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-Cyanoalky- und 3-Hydroxyalkyl-Indole und ihre Verwendung
DE102008039082A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Azabicyclisch-substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
DE102008039083A1 (de) 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Aminopyrazole und ihre Verwendung
DE102008054205A1 (de) 2008-10-31 2010-05-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von Helium-Sauerstoff-Gasgemischen zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
AU2009322836B2 (en) * 2008-11-25 2013-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
DE102008060967A1 (de) 2008-12-06 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylsulfonyltriazolone und ihre Verwendung
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008062566A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102008063992A1 (de) 2008-12-19 2010-09-02 Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
DE102009004245A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung
DE102009004197A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch anellierte Diaryldihydropyrimidin-Derivate und ihre Verwendung
CA2749730C (en) 2009-01-17 2017-02-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators of sgc activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction
DE102009006602A1 (de) 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
DE102009012314A1 (de) 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102010001064A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
DE102009013642A1 (de) 2009-03-18 2010-09-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylalaninderivate und deren Verwendung
DE102009016553A1 (de) 2009-04-06 2010-10-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonamid- und Sulfoximin-substituierte Diaryldihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102009028929A1 (de) 2009-08-27 2011-07-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Heterocyclisch-substituierte 2-Acetamido-5-Aryl-1,2,4-triazolone und deren Verwendung
US9260424B2 (en) * 2009-10-26 2016-02-16 Auspex Pharmaceuticals, Inc. 4,6-diaminopyrimidine stimulators of soluble guanylate cyclase
DE102009046115A1 (de) 2009-10-28 2011-09-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung
SI2504334T1 (sl) * 2009-11-27 2014-11-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Postopek čiščenja (4,6-diamino-2-(1-(2-fluorobenzil)-1H-pirazolo-(3,4-b)piridin-3-il)piri midin-5-il)metilkarbamata
UY33041A (es) 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pharma Aktienegesellschaft Procedimiento para la preparaciòn de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobencil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo y su purificaciòn para el uso como principio activo farmacèutico
UY33040A (es) * 2009-11-27 2011-06-30 Bayer Schering Pahrma Akitengesellschaft Nuevas formas polimorfas de {4,6diamino-2-[1-(2-fluorobencil-1h-pirazol[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}carbamato de metilo
CA2784010A1 (en) 2009-12-14 2011-06-23 Bayer Intellectual Property Gmbh Novel solvates of methyl{4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl}carbamate
WO2011095553A1 (en) 2010-02-05 2011-08-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sgc stimulators or sgc activators in combination with pde5 inhbitors for the treatment of erectile dysfunction
SG182819A1 (en) 2010-02-05 2012-09-27 Bayer Ip Gmbh sGC STIMULATORS OR sGC ACTIVATORS ALONE AND IN COMBINATION WITH PDE5 INHBITORS FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS
US9187466B2 (en) 2010-02-27 2015-11-17 Bayer Intellectual Property Gmbh Bisaryl-bonded aryltriazolones and use thereof
WO2011119518A1 (en) 2010-03-25 2011-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
DE102010020553A1 (de) 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 8-Alkoxy-2-aminotetralin-Derivate und ihre Verwendung
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
UA116521C2 (uk) * 2010-05-26 2018-04-10 Адверіо Фарма Гмбх Застосування sgc-стимуляторів, sgc-активаторів окремо і в комбінації з інгібіторами фде5 для лікування системної склеродермії (ssc)
MA34330B1 (fr) 2010-05-27 2013-06-01 Merck Sharp & Dohme Activateurs de guanylate cyclase soluble
WO2011153206A1 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-ht2c receptor agonists
DE102010030187A1 (de) 2010-06-16 2011-12-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-Cyan-2-sulfonylphenyl)pyrazolyl-substituierte Pyridinone und Pyrazinone und ihre Verwendung
EP2585055A1 (de) * 2010-06-25 2013-05-01 Bayer Intellectual Property GmbH Verwendung von stimulatoren und aktivatoren der löslichen guanylatzyklase zur behandlung von sichelzellanämie und konservierung von blutersatzstoffen
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
JP6114189B2 (ja) 2010-07-09 2017-04-12 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 縮合ピリミジンおよびトリアジンならびに心血管障害の処置および／または予防のためのその使用
DE102011007891A1 (de) 2011-04-21 2012-10-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Annellierte 4-Aminopyrimidine und ihre Verwendung
DE102011003315A1 (de) 2011-01-28 2012-08-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Annellierte Pyrimindine und Triazine und ihre Verwendung
DE102010031148A1 (de) 2010-07-09 2012-01-12 Bayer Schering Pharma Ag Annellierte 4-Aminopyrimidine und ihre Verwendung
WO2012004259A1 (de) 2010-07-09 2012-01-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Annellierte 4 -aminopyrimidine und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase
DE102010031149A1 (de) 2010-07-09 2012-01-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung
KR101491938B1 (ko) 2010-07-14 2015-02-10 노파르티스 아게 Ｉｐ 수용체 효능제 헤테로시클릭 화합물
DE102010031667A1 (de) 2010-07-22 2012-01-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Methyl-pyrimidin-5-ylcarbamate und ihre Verwendung
DE102010031665A1 (de) 2010-07-22 2012-01-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Oxazolidinone und Oxazinanone und ihre Verwendung
DE102010031666A1 (de) 2010-07-22 2012-01-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Carbamat-substituierte Diaminopyrimidine und ihre Verwendung
WO2012030957A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-hygroscopic salts of 5-ht2c agonists
US8999970B2 (en) 2010-09-01 2015-04-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Administration of an anti-obesity compound to individuals with renal impairment
ES2704455T3 (es) 2010-09-01 2019-03-18 Arena Pharm Inc Formas farmacéuticas de liberación modificada de agonistas de 5-HT2C útiles para la gestión del peso
WO2012030938A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Salts of lorcaserin with optically active acids
DE102010040187A1 (de) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte N-Phenethyl-triazolonacetamide und ihre Verwendung
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
DE102010040924A1 (de) 2010-09-16 2012-03-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Phenylacet- und Phenylpropanamide und ihre Verwendung
EP2632551B1 (en) 2010-10-28 2016-07-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
CN102485724B (zh) * 2010-12-06 2015-08-12 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代噻吩基吡唑并吡啶类化合物及其医药用途
WO2012076466A2 (de) 2010-12-07 2012-06-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 1-benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre verwendung
DE102010062544A1 (de) 2010-12-07 2012-06-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102011006974A1 (de) 2011-04-07 2012-10-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 1-Benzylcycloalkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102012200356A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte Imidazopyridine und Imidazopyridazine und ihre Verwendung
US20140171434A1 (en) 2011-01-11 2014-06-19 Bayer Pharma Aktiengessellschaft Substituted imidazopyridines and imidazopyridazines and the use thereof
DE102011075399A1 (de) 2011-05-06 2012-11-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Imidazopyridine und Imidazopyridazine und ihre Verwendung
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102011007890A1 (de) 2011-04-21 2012-10-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluoralkyl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
DE102012200357A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Fluoralkyl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
ES2583086T3 (es) 2011-04-21 2016-09-19 Bayer Intellectual Property Gmbh Pirazolopiridinas sustituidas con fluoroalquilo y su uso
DE102011075398A1 (de) 2011-05-06 2012-11-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Imidazopyridazine und ihre Verwendung
EA201391769A1 (ru) 2011-05-30 2014-04-30 Астеллас Фарма Инк. Имидазопиридиновые соединения
KR20140054009A (ko) 2011-07-01 2014-05-08 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 릴랙신 융합 폴리펩타이드 및 그의 용도
DE102012200354A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Heteroaryl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
DE102011078715A1 (de) 2011-07-06 2013-01-10 Bayer Pharma AG Heteroaryl-substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
MX2014000029A (es) 2011-07-06 2014-02-17 Bayer Ip Gmbh Pirazolopiridinas sustituidas con heteroarilo y uso de las mismas como estimuladores de guanilato ciclasas solubles.
WO2013007563A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Bayer Intellectual Property Gmbh Fusion proteins releasing relaxin and uses thereof
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
DE102011082041A1 (de) 2011-09-02 2013-03-07 Bayer Pharma AG Substituierte annellierte Pyrimidine und ihre Verwendung
DE102012200351A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte annellierte Pyrimidine und ihre Verwendung
JP6054967B2 (ja) 2011-09-02 2016-12-27 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 置換アネレート化ピリミジンおよびその使用
JP6189315B2 (ja) 2011-11-25 2017-08-30 アドヴェリオ・ファーマ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 置換された５−フルオロ−１ｈ−ピラゾロピリジン類を製造するための方法
CN102491974B (zh) 2011-12-12 2013-08-07 南京药石药物研发有限公司 1-（2-氟苄基）-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲脒盐酸盐的合成方法
DE102012200352A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte, annellierte Imidazole und Pyrazole und ihre Verwendung
DE102012200349A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung
DE102012200360A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte Triazine und ihre Verwendung
EP2802585A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pah and related disorders
CN104053659B (zh) 2012-01-13 2016-11-09 诺华股份有限公司 用于治疗肺动脉高压(pah)及相关病症的作为ip 受体激动剂的稠合的吡咯类
JP6058698B2 (ja) 2012-01-13 2017-01-11 ノバルティス アーゲー Ｉｐ受容体アゴニストの塩
EP2802582A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused dihydropyrido [2,3 -b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
US20140378463A1 (en) 2012-01-13 2014-12-25 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
EP2802583A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
ES2644781T3 (es) 2012-03-06 2017-11-30 Bayer Intellectual Property Gmbh Azabiciclos sustituidos y su uso
WO2013144191A1 (de) 2012-03-29 2013-10-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte 2 -amino - 3 - cyanopyridine als inhibitoren des natrium calcium austausches und ihre verwendung bei kardiovaskulären erkrankungen
WO2013157528A1 (ja) 2012-04-16 2013-10-24 トーアエイヨー株式会社 ２環性化合物
UA112897C2 (uk) 2012-05-09 2016-11-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Біциклічно заміщені урацили та їх застосування для лікування і/або профілактики захворювань
DE102012208530A1 (de) 2012-05-22 2013-11-28 Bayer Pharma AG Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung
CA2879369C (en) 2012-07-20 2020-09-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel 5-aminotetrahydroquinoline-2-carboxylic acids and use thereof
EP2874993B1 (de) 2012-07-20 2016-08-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte aminoindan- und aminotetralin-carbonsäuren und ihre verwendung
KR20150070249A (ko) 2012-10-09 2015-06-24 아레나 파마슈티칼스, 인크. 체중 관리 방법
PL2927231T3 (pl) 2012-11-30 2018-01-31 Astellas Pharma Inc Związki imidazopirydyny
US9604981B2 (en) 2013-02-13 2017-03-28 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
EP2958914B1 (en) 2013-02-21 2020-07-15 Adverio Pharma GmbH Forms of methyl {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridino-3-yl]pyrimidino-5-yl}methyl carbamate
EP2961754B1 (de) 2013-03-01 2016-11-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung
AP2015008637A0 (en) 2013-03-01 2015-08-31 Bayer Pharma AG Trifluormethyl-substituted ring-fused pyrimidines and use thereof
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
ME03664B (me) 2013-03-15 2020-10-20 Cyclerion Therapeutics Inc Sgc stimulator
CA2914040A1 (en) * 2013-06-03 2014-12-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Triazolopyridines as thrombin inhibitors for the treatment of thromboembolic diseases
JP2016522214A (ja) 2013-06-04 2016-07-28 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト ３−アリール−置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンおよびその使用
PE20160201A1 (es) 2013-07-10 2016-05-06 Bayer Pharma AG Bencil-1h-pirazol[3,4-b]piridinas y su uso
US10265314B2 (en) 2013-07-25 2019-04-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SGC stimulators in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis
UY35693A (es) * 2013-08-08 2015-02-27 Bayer Pharma AG Pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamidas sustituidas y su uso
WO2015036563A1 (de) 2013-09-16 2015-03-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Disubstituierte trifluormethylpyrimidinone und ihre verwendung als ccr2 antagonisten
CA2926223A1 (en) 2013-10-07 2015-04-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Cyclic thienouracil-carboxamides and use thereof
RU2673245C2 (ru) 2013-10-15 2018-11-23 Тоа Эйо Лтд. Производные 4-аминометилбензойной кислоты
CN104327107A (zh) 2013-10-17 2015-02-04 广东东阳光药业有限公司 一种氟喹诺酮类抗菌药物的制备方法
WO2015063287A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Bergen Teknologioverføring As Activators or stimulators of soluble guanylate cyclase for use in treating chronic fatigue syndrome
JP2016535769A (ja) 2013-11-08 2016-11-17 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト キマーゼ阻害薬としての置換されているウラシル類
EP3066098A1 (de) 2013-11-08 2016-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte uracile und ihre verwendung
CN106304835A (zh) * 2013-12-11 2017-01-04 铁木医药有限公司 sGC刺激剂
WO2015088885A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
EP3079700B1 (en) 2013-12-11 2020-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
SG11201604949XA (en) 2013-12-19 2016-07-28 Bayer Pharma AG Substituted piperidinyl-tetrahydroquinolines
US20160318866A1 (en) 2013-12-19 2016-11-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted bipiperidinyl derivatives
JP2017503778A (ja) 2013-12-19 2017-02-02 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト アドレナリン受容体α２Ｃ拮抗薬としての置換されたビピペリジニル誘導体
JOP20200052A1 (ar) 2013-12-19 2017-06-16 Bayer Pharma AG بيبريدينيل تتراهيدرو كوينولينات مستبدلة واستخدامها كمعضدات مستقبل أدريني ألفا- 2c
WO2015095515A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Novartis Ag Sgc activators for the treatment of glaucoma
US20160324856A1 (en) 2014-01-13 2016-11-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of neuromuscular disorders
WO2015124544A1 (de) 2014-02-19 2015-08-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-(pyrimidin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine
WO2015150363A1 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren und ihre verwendung
WO2015150362A2 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Chirale 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäure-derivate und ihre verwendung
EP3126358A1 (de) 2014-04-03 2017-02-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren zur behandlung von atemwegserkrankungen
ES2761569T3 (es) 2014-04-24 2020-05-20 Novartis Ag Derivados aminopiridínicos como inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasas
EA032075B1 (ru) 2014-04-24 2019-04-30 Новартис Аг Производные аминопиразина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол-3-киназы
US9862711B2 (en) 2014-04-24 2018-01-09 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
EP3152214B1 (en) 2014-06-04 2020-01-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
MY198066A (en) 2014-08-01 2023-07-31 Bayer Pharma AG Method for the preparation of (4s)- 4-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridine-3-carbox-amide and the purification thereof for use as an active pharmaceutical ingredient
CN107108658A (zh) 2014-08-29 2017-08-29 拜耳医药股份有限公司 取代的环状嘧啶及其用途
WO2016030354A1 (de) 2014-08-29 2016-03-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituierte annellierte pyrimidine und ihre verwendung
US10189788B2 (en) 2014-09-09 2019-01-29 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted N,2-diarylquinoline-4-carboxamides and the use thereof as anti-inflammatory agents
US20170298055A1 (en) 2014-09-17 2017-10-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
CN107406422B (zh) 2014-09-17 2022-02-01 赛科理音医疗有限公司 作为sGC刺激剂的吡唑衍生物
MX2017003518A (es) 2014-09-17 2017-07-28 Ironwood Pharmaceuticals Inc Estimuladores de guanilato ciclasa soluble (sgc).
WO2016046157A1 (de) 2014-09-24 2016-03-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Faktor xia hemmende pyridobenzazepin- und pyridobenzazocin-derivate
CA2966256A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
CN104374861B (zh) * 2014-11-10 2016-03-02 广东东阳光药业有限公司 一种用hplc分离测定利奥西呱原料药的有关物质的方法
CN104434845B (zh) * 2014-11-12 2017-12-05 广东东阳光药业有限公司 一种包含利奥西呱的固体药物制剂
TW201625635A (zh) 2014-11-21 2016-07-16 默沙東藥廠 作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑之三唑并吡基衍生物
US10292970B2 (en) 2014-12-02 2019-05-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituted imidazo[1,2-A]pyridines and their use
CN105777743A (zh) * 2014-12-19 2016-07-20 奥浦顿（上海）医药科技有限公司 一种吡唑并[3,4-b]吡啶类化合物中间体的制备方法和应用
CN104530044B (zh) * 2014-12-31 2016-07-13 安徽联创生物医药股份有限公司 一种利奥西呱的合成方法
WO2016113205A1 (de) 2015-01-13 2016-07-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte pentafluorethylpyrimidinone und ihre verwendung
WO2016113415A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Sandoz Ag Process for the preparation of riociguat essentially free from genotoxic impurities
UY36586A (es) 2015-03-26 2016-10-31 Bayer Pharma AG Heterociclilmetiltienouracilos y uso de los mismos
MX2017014057A (es) 2015-05-06 2018-04-10 Bayer Pharma AG El uso de estimuladores sgc, activadores gc, solos y combinaciones con inhibidores pde5 para el tratamiento de ulceras digitales (du) concomitante con esclerosis sistemica (ssc).
EP3303342B1 (en) 2015-05-27 2021-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
EP3310782B1 (en) 2015-05-28 2021-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
ES2839248T5 (es) 2015-07-23 2024-02-22 Bayer Pharma AG Estimuladores y/o activadores de la guanilatociclasa soluble (sGC) en combinación con un inhibidor de la endopeptidasa neutra (inhibidor de NEP) y/o un antagonista de angiotensina AII y su uso
WO2017025981A1 (en) * 2015-08-13 2017-02-16 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of methyl 4,6-diamino-2-[l-(2-fhiorobenzvr)-lh-pyrazolo i3,4-blpvridin-3-vn-5-pyrimidinyl(methvl)carbamate and its polymorphs thereof
JOP20160186B1 (ar) 2015-08-21 2021-08-17 Bayer Pharma AG طريقة لتحضير (4s)-4-(4- سيانو-2- ميثوكسي فينيل)-5-إيثوكسي-8،2- داي ميثيل-4،1- دايهيدرو-6،1- نفثيريدين-3- كربوكساميد وتنقيته للاستخدام كمقوم نشط دوائيا
EP3373936A1 (en) 2015-11-13 2018-09-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones for treating chronic wounds
JP2018536693A (ja) 2015-12-10 2018-12-13 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 睡眠関連呼吸障害を治療するためのＴＡＳＫ−１およびＴＡＳＫ−２チャネルの遮断薬としての２−フェニル−３−（ピペラジノメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体
JP2018538296A (ja) 2015-12-10 2018-12-27 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 置換ペルヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール誘導体およびその使用
EA201891416A1 (ru) 2015-12-14 2018-12-28 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. ПРИМЕНЕНИЕ СТИМУЛЯТОРОВ sGC ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИСФУНКЦИИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО СФИНКТЕРА
CN105461715B (zh) * 2015-12-15 2017-03-29 郑州大明药物科技有限公司 一种利奥西呱中间体的合成方法
US10414766B2 (en) * 2015-12-15 2019-09-17 Alembic Pharmaceuticals Limited Polymorph of Riociguat and its process for the preparation
WO2017107052A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase stimulators
WO2017121693A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte thiazol- und thiadiazolamide und ihre verwendung
WO2017121692A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte sulfamide und ihre verwendung
WO2017121700A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1,3-disubstituierte 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin- derivate und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase
WO2017153235A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-3-aryl-1-naphthamide und ihre verwendung
WO2017153234A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylchinolin-4-carboxamide und ihre verwendung
WO2017153231A1 (de) 2016-03-09 2017-09-14 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte n-cyclo-2-arylisochinolinon-4-carboxamide und ihre verwendung
US9988367B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
US10525041B2 (en) 2016-05-03 2020-01-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluoroalkyl-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
US10526314B2 (en) 2016-05-03 2020-01-07 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted heteroaryltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191117A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft V1a receptor antagonists for use in the treatment of renal diseases
WO2017191107A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
US20190119251A1 (en) 2016-05-03 2019-04-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted aryltriazole derivatives and uses thereof
WO2017191115A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
JOP20170113B1 (ar) 2016-05-09 2023-03-28 Bayer Pharma AG مركبات 5، 6، 7، 8-رباعي هيدرو [1، 2، 4] تريازولو [4، 3-أ] بيريدين 3(2h)-ون مستبدلة ومركبات 2، 5، 6، 7-رباعي هيدرو-3h-بيرولو [2، 1-ج] [1، 2، 4] تريازول-3-ون واستخداماتها
WO2017197555A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase stimulators
EP3458063A4 (en) 2016-05-18 2020-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. METHODS OF USING TRIAZOLO-PYRAZINYL-SOLUBLE GUANYLATE CYCLASE ACTIVATORS FOR FIBROTIC DISORDERS
CN109563087A (zh) 2016-07-07 2019-04-02 铁木医药有限公司 sGC刺激剂的固体形式
CN109476686B (zh) 2016-07-07 2022-01-18 赛克里翁治疗有限公司 sGC刺激剂的磷前药
US10519154B2 (en) 2016-07-11 2019-12-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituted 1-pyridyl-naphthyridine-3-carboxylic acid amides and use thereof
JOP20190005A1 (ar) * 2016-07-20 2019-01-20 Bayer Ag مركبات ديازاهيترو ثنائية الحلقة مستبدلة واستخداماتها
WO2018041771A1 (de) 2016-09-02 2018-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft (1-methylcyclopropyl)methyl-substituierte thienouracile und ihre verwendung
PE20190607A1 (es) 2016-09-02 2019-04-23 Ironwood Pharmaceuticals Inc Estimuladores de sgc
JOP20190045A1 (ar) 2016-09-14 2019-03-14 Bayer Ag مركبات أميد حمض 1- أريل-نفثيريدين-3-كربوكسيليك مستبدلة في الموضع 7 واستخدامها.
EP3296298A1 (de) 2016-09-14 2018-03-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
CA3037642A1 (en) 2016-09-23 2018-03-29 Bayer Aktiengesellschaft N 3 -cyclically substituted thienouraciles and use thereof
EP3525779B1 (de) 2016-10-11 2024-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend den sgc stimulator vericuguat und den mineralcorticoid-rezeptor-antagonist finerenone
WO2018069148A1 (de) 2016-10-11 2018-04-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend sgc aktivatoren und mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
JOP20190080A1 (ar) 2016-10-14 2019-04-11 Bayer Pharma AG مركبات مشتقة من 6-(1h-بيرازول-1-يل) بيريميدين-4- أمين مستبدل واستخداماتها
CN107964011A (zh) * 2016-10-19 2018-04-27 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代吡唑并吡啶类衍生物及其医药用途
EP3529244A1 (en) 2016-10-20 2019-08-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxyalkyl-substituted triazole derivatives and uses thereof
EP3538096B1 (en) 2016-11-08 2024-02-28 Tisento Therapeutics Inc. Treatment of cns diseases with sgc stimulators
EP3538520A2 (en) * 2016-11-08 2019-09-18 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc stimulators
EP3554488A2 (en) 2016-12-13 2019-10-23 Cyclerion Therapeutics, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of esophageal motility disorders
EA039175B1 (ru) * 2016-12-14 2021-12-14 Байер Акциенгезельшафт Замещенные диазагетеробициклические соединения, способ их получения и их применение
BR112019012251A2 (pt) 2016-12-14 2019-11-05 Respira Therapeutics Inc métodos e composições para tratamento de hipertensão pulmonar e outros distúrbios pulmonares
JOP20190141A1 (ar) 2016-12-21 2019-06-12 Bayer Pharma AG أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات لقناة task-1 و task-3 واستخدامها في معالجة اضطراب تنفسي
JOP20190148A1 (ar) 2016-12-21 2019-06-18 Bayer Pharma AG أشكال جرعات صيدلية تحتوي على مثبطات قنوات task-1 و task-3 واستخدامها لمعالجة الاضطرابات التنفسية
EP3338803A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
EP3338764A1 (de) 2016-12-21 2018-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische darreichungsformen enthaltend inhibitoren von task-1 und task-3 kanälen und deren verwendung für die therapie von atemstörungen
WO2018130226A1 (zh) * 2017-01-16 2018-07-19 苏州科睿思制药有限公司 利奥西呱的新晶型及其制备方法和用途
BR112019016139A2 (pt) 2017-02-08 2020-04-07 Bristol-Myers Squibb Company polipeptídio de relaxina modificada compreendendo um melhorador farmacocinético e usos do mesmo
WO2018153899A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc)
BR112019021136A2 (pt) 2017-04-10 2020-07-21 Bayer Aktiengesellschaft n-ariletil-2-arilquinolina-4-carboxamidas substituídas e uso das mesmas
TWI770157B (zh) 2017-04-10 2022-07-11 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之n-芳基乙基-2-胺基喹啉-4-甲醯胺及其用途
CN108690016B (zh) * 2017-04-11 2022-08-12 广东东阳光药业有限公司 吡唑并吡啶类化合物及其用途
WO2018188590A1 (en) 2017-04-11 2018-10-18 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof
JOP20190284A1 (ar) 2017-06-14 2019-12-11 Bayer Pharma AG مركبات إيميدازوبيريميدين مستبدلة بديازا ثنائي الحلقة واستخدامها للمعالجة من اضطرابات التنفس
WO2018227427A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted bridged diazepane derivatives and use thereof
CA3084421A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081353A1 (de) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
EA202091025A1 (ru) 2017-10-24 2020-07-30 Байер Акциенгезельшафт Пролекарства замещенных триазольных производных и их применения
CA3084308A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081306A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
EP3700897A1 (en) 2017-10-24 2020-09-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted triazole derivatives and uses thereof
WO2019081299A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft AMINE SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
WO2019081291A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft PRODRUGS OF SUBSTITUTED TRIAZOLE DERIVATIVES AND USES THEREOF
US11337973B2 (en) 2017-11-07 2022-05-24 Bayer Aktiengesellschaft Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazines as prolyl endopeptidase inhibitors
CA3083986A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for producing (3s)-3-(4-chlor-3-{[(2s,3r)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclo-propylpropanoic acid and the crystalline form thereof for use as a pharmaceutical ingredient
EP3727388A1 (en) 2017-12-19 2020-10-28 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc stimulators
MX2023004855A (es) 2018-03-07 2023-11-24 Cyclerion Therapeutics Inc Formas cristalinas de un estimulante de la guanilil ciclasa soluble (sgc).
EP3553081A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Atrial natriuretic peptide engrafted antibodies
EP3553082A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Brain natriuretic peptide engrafted antibodies
EP3553079A1 (en) 2018-04-12 2019-10-16 Bayer Aktiengesellschaft C-type natriuretic peptide engrafted antibodies
WO2019211081A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators and sgc stimulators for the treatment of cognitive impairment
BR112020022340A2 (pt) 2018-05-15 2021-02-02 Bayer Aktiengesellschaft benzamidas substituídas por 1,3-tiazol-2-il para o tratamento de doenças associadas com sensibilização de fibras nervosas
US20220324865A1 (en) 2018-05-17 2022-10-13 Bayer Aktiengesellschaft Substituted dihydropyrazolo pyrazine carboxamide derivatives
CA3100271A1 (en) 2018-05-22 2019-11-28 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Phenyl-substituted dihydronaphthyridine compound and use thereof
EP3574905A1 (en) 2018-05-30 2019-12-04 Adverio Pharma GmbH Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcssc which benefits from a treatment with sgc stimulators and sgc activators in a higher degree than a control group
BR112021000358A2 (pt) 2018-07-11 2021-04-06 Cyclerion Therapeutics, Inc. Uso de estimulantes de sgc para o tratamento de distúrbios mitocondriais
MX2021000904A (es) 2018-07-24 2021-03-31 Bayer Ag Forma de dosificacion farmaceutica administrable por via oral con liberacion modificada.
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
CN112469398A (zh) 2018-07-24 2021-03-09 拜耳公司 可口服给药并具有缓释作用的药物剂型
CR20210277A (es) 2018-11-27 2021-07-07 Bayer Pharma AG Proceso para la producción de formas farmacéuticas que contienen inhibidores de los canales task-1 y task-3 y su uso para la terapia de trastornos respiratorios
MX2021005892A (es) 2018-11-28 2021-06-23 Topadur Pharma Ag Novedosos activadores de guanilato ciclasa soluble e inhibidores de fosfodiesterasa con modo de accion dual y usos de estos.
WO2020164008A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
WO2020165031A1 (de) 2019-02-15 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte isochinolin-piperidinylmethanon-derivate
WO2020216669A1 (de) 2019-04-23 2020-10-29 Bayer Aktiengesellschaft Phenylsubstituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung
CA3139209A1 (en) 2019-05-07 2020-11-12 Bayer Aktiengesellschaft Masp inhibitory compounds and uses thereof
WO2020245342A1 (en) 2019-06-07 2020-12-10 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators for the treatment of ophthalmologic diseases
GEP20247644B (en) 2019-11-06 2024-07-10 Bayer Ag Inhibitors of adrenoreceptor adrac2
WO2021094210A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094209A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
WO2021094208A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted imidazo pyrimidine ep3 antagonists
EP3822265A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer AG Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
EP3822268A1 (en) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
EP4076398A4 (en) 2019-12-16 2024-01-03 Tenax Therapeutics, Inc. LEVOSIMENDAN TO TREAT PULMONARY HYPERTENSION ACCOMPANIED BY HEART FAILURE BY MEANS OF PRESERVED EJECTION FRACTION (PH-HF-PEF)
US20230087609A1 (en) 2020-02-21 2023-03-23 Universiteit Maastricht USE OF A SOLUBLE GUANYLATE CYCLASE (sGC) STIMULATOR OR OF A COMBINATION OF A sGC STIMULATOR AND AN sGC ACTIVATOR FOR CONDITIONS WHEREIN THE HEME GROUP OF sGC IS OXIDIZED OR WHEREIN sGC IS DEFICIENT IN HEME
US20230083417A1 (en) 2020-02-26 2023-03-16 Universiteit Maastricht Therapeutic combination for the treatment of brain ischemia and said therapeutic combination for use in the treatment of brain ischemia
US20230130739A1 (en) 2020-03-26 2023-04-27 Cyclerion Therapeutics, Inc. DEUTERATED sGC STIMULATORS
WO2021202546A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Cyclerion Therapeutics, Inc. Early drug interventions to reduce covid-19 related respiratory distress, need for ventilator assistance and death
WO2022057836A1 (zh) * 2020-09-16 2022-03-24 南京明德新药研发有限公司 苯并脲环衍生物及其制备方法和应用
EP4011904A1 (en) 2020-12-14 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Masp inhibitory compounds and uses thereof
US20240010684A1 (en) 2020-11-04 2024-01-11 Bayer Aktiengesellschaft Masp inhibitory compounds and uses thereof
WO2022112213A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Bayer Aktiengesellschaft Crystalline forms of 3-[[3-(4-chlorophenyl)-5-oxo-4-((2s)-3,3,3-trifluoro- 2-hydroxypropyl)-4,5-dihydro-1h-1,2,4-triazol-1-yl]methyl]-1-[3- (trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1h-1,2,4-triazole-5-carboxamide
JP7458683B2 (ja) 2020-12-10 2024-04-01 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 眼科疾患の治療のためのｓＧＣ活性化剤の使用
CA3204595A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolyl piperidine carboxylic acids
US20240051935A1 (en) 2020-12-10 2024-02-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
EP4011874A1 (en) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
EP4011873A1 (en) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
BR112023021851A2 (pt) 2021-04-20 2024-02-06 Tisento Therapeutics Inc Estimulantes de sgc
WO2022225902A1 (en) 2021-04-20 2022-10-27 Cyclerion Therapeutics, Inc. Treatment of cns diseases with sgc stimulators
WO2022228365A1 (zh) * 2021-04-27 2022-11-03 南京明德新药研发有限公司 六元杂芳并脲环的衍生物及其应用
WO2022265984A1 (en) 2021-06-14 2022-12-22 Curtails Llc Use of nep inhibitors for the treatment of gastrointestinal sphincter disorders
WO2023018795A1 (en) 2021-08-11 2023-02-16 Curtails Llc Nep inhibitors for the treatment of laminitis
IL313920A (en) 2021-12-29 2024-08-01 Bayer Ag Treatment of heart and lung disorders
AR128147A1 (es) 2021-12-29 2024-03-27 Bayer Ag Procedimiento para la preparación del ácido (5s)-[2-(4-carboxifenil)etil][2-(2-[3-cloro-4’-(trifluorometil)bifenil-4-il]metoxifenil)etil]amino-5,6,7,8-tetrahidroquinolina-2-carboxílico y sus formas cristalinas para su uso como compuesto farmacéuticamente activo
WO2023126438A1 (en) 2021-12-29 2023-07-06 Bayer Aktiengesellschaft Pharmaceutical dry powder inhalation formulation
WO2023237577A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women
WO2024086179A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Tisento Therapeutics, Inc. Pyrimidine sgc stimulators
WO2024086182A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Tisento Therapeutics Inc. Treatment of mitochondrial diseases with sgc stimulators
CN117924280B (zh) * 2024-03-20 2024-07-12 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 取代噻吩基-5-氟-1h-吡唑并吡啶类化合物及其用途

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9301192D0 (en) 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
GB9401090D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
EP0934311B1 (de) 1996-10-14 2009-05-13 Bayer HealthCare AG Neue heterocyclylmethyl-substituierte pyrazolderivate und ihre verwendung in der behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
DE19642255A1 (de) 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
DE19649460A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
HU230154B1 (hu) 1997-11-12 2015-09-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Eljárás 2-es helyzetben fenil-szubszituenst hordozó imidazo-triazinon-származékok előállítására
DE19834044A1 (de) * 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19834045A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
DE19846514A1 (de) * 1998-10-09 2000-04-20 Bayer Ag Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole
DE10057754A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Sulfonamid-substituierte Pyrazolopyridinderivate
AR031176A1 (es) * 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
WO2002042299A1 (de) 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue lactam-substituierte pyrazolopyridinderivate
DE10057751A1 (de) 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE10122894A1 (de) 2001-05-11 2002-11-14 Bayer Ag Neue Sulfonat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE10132416A1 (de) * 2001-07-04 2003-01-16 Bayer Ag Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate
DE10350148B3 (de) 2003-10-28 2005-02-10 Daimlerchrysler Ag Baureihe für einen Fahrzeugsitz

Also Published As

Publication number Publication date
PL214985B1 (pl) 2013-10-31
FR14C0032I2 (fr) 2014-11-21
MY136841A (en) 2008-11-28
CY2014018I1 (el) 2015-12-09
US20060052397A1 (en) 2006-03-09
BE2014C030I2 (ja) 2022-08-09
BRPI0309855B1 (pt) 2018-10-16
LU92419I2 (fr) 2014-06-02
CU23453B7 (es) 2009-12-01
NO329105B1 (no) 2010-08-23
CA2485143C (en) 2011-04-19
RU2004136277A (ru) 2005-06-27
MXPA04011003A (es) 2005-02-14
EP1506193B1 (de) 2006-06-21
RU2339638C9 (ru) 2009-09-20
UY27793A1 (es) 2003-12-31
AU2003233061B2 (en) 2009-09-03
CN1665811A (zh) 2005-09-07
AR039789A1 (es) 2005-03-02
CA2485143A1 (en) 2003-11-20
TW200404797A (en) 2004-04-01
HRP20041166B1 (hr) 2013-05-31
IL164958A0 (en) 2005-12-18
FR14C0032I1 (ja) 2014-05-16
PL373336A1 (en) 2005-08-22
JP2005531553A (ja) 2005-10-20
PT1506193E (pt) 2006-10-31
NZ536417A (en) 2006-08-31
UA78314C2 (uk) 2007-03-15
NO2014018I1 (no) 2014-07-18
KR101011864B1 (ko) 2011-02-01
RU2339638C2 (ru) 2008-11-27
BRPI0309855B8 (pt) 2021-05-25
ATE330957T1 (de) 2006-07-15
IL164958A (en) 2010-05-17
EP1506193A1 (de) 2005-02-16
SI1506193T1 (sl) 2006-12-31
NL300659I2 (ja) 2017-02-02
GT200300101A (es) 2004-03-08
HRP20041166A2 (en) 2005-08-31
CY1105579T1 (el) 2010-07-28
HK1082247A1 (en) 2006-06-02
DK1506193T3 (da) 2006-10-09
US7173037B2 (en) 2007-02-06
ES2268363T3 (es) 2007-03-16
AU2003233061A1 (en) 2003-11-11
CN1330649C (zh) 2007-08-08
NO20045277L (no) 2004-12-01
DOP2003000639A (es) 2003-11-15
BR0309855A (pt) 2005-03-01
ZA200408925B (en) 2006-01-25
CY2014018I2 (el) 2015-12-09
TWI282792B (en) 2007-06-21
WO2003095451A1 (de) 2003-11-20
PE20040197A1 (es) 2004-04-22
ECSP045414A (es) 2005-01-03
NO2014018I2 (no) 2015-08-31
KR20050003415A (ko) 2005-01-10
DE50303960D1 (de) 2006-08-03
DE10220570A1 (de) 2003-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4455321B2 (ja) カルバメート置換ピラゾロピリジン類
JP4589720B2 (ja) ２−（１−ベンジル−１ｈ−ピラゾロ（３，４−ｂ）ピリジン−３−イル）−５−（４−ピリジニル）−４−ピリミジンアミン誘導体およびグアニル酸シクラーゼ刺激因子としてのそれらの使用
JP4246991B2 (ja) 新規なピリジン置換ピラゾロピリジン誘導体
JP4309653B2 (ja) 新規なスルホンアミド置換ピラゾロピリジン誘導体
JP2005501034A (ja) モルホリン架橋のピラゾロピリジン誘導体
JP2005537274A (ja) ４−アミノ置換ピリミジン誘導体
JP2006503854A (ja) 新規モルホリン架橋インダゾール誘導体
ZA200303887B (en) Novel pyridine-substituted pyrazolopyridine derivatives.

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060420

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20090826

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712

Effective date: 20090826

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20090826

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20091023

A871 Explanation of circumstances concerning accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871

Effective date: 20091023

A975 Report on accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005

Effective date: 20091105

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20091110

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20091218

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100119

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20100203

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130212

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 4455321

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130212

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140212

Year of fee payment: 4

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140212

Year of fee payment: 4

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140212

Year of fee payment: 4

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R153 Grant of patent term extension

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250