CN1552714A - 2-取代苯基-5，7-二烃基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物，其制备方法及其药物用途 - Google Patents

2-取代苯基-5，7-二烃基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物，其制备方法及其药物用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式I化合物，它们的制备方法和含有这些化合物的药物组合物。本发明还涉及通式I化合物用于制备治疗包括人(男性和女性)在内的动物性功能障碍、特别是雄性阴茎勃起障碍以及与磷脂酶5(cGMP PED5)功能相关疾病的药物的用途。

Description

2-取代苯基-5，7-二烃基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物， 其制备方法及其药物用途
技术领域
本发明涉及2-取代苯基-5，7-二烃基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物，其制备方法，含有它们的药物组合物及其在预防和/或治疗治疗性功能障碍和其它与磷脂酶5(cGMP PED5)功能相关疾病中的用途。
背景技术
西地那非(Sildenafil(WO9428902))是第一种用于治疗男性勃起障碍的口服磷脂酶5抑制剂。它通过抑止阴茎海绵体组织中的磷脂酶5使平滑肌舒张，增强阴茎充血导致勃起。西地那非对男性性器官勃起障碍有80％的有效率。
Pfizer Ltd.还开发了大量其它1，6-二氢-吡咯[4，3-d]嘧啶-7-酮衍生物，并把它们的治疗范围扩大到其它可通过抑制磷脂酶5治疗的适应症。这些化合物可参见EP0951098，WO9849116，US6251904和WO0024745，其中后两篇专利包括了将C-5的取代苯基替换为取代吡啶-2-基的化合物。韩国DONG A PHARM Co.Ltd.在西地那非结构基础上研制了磺酰胺氮上单取代的衍生物(WO0027848和WO0198304)。最近WO0216364中描述了LG Chem.Invest.Ltd.为提高其水溶性进一步开发的这些1，6-二氢-吡咯[4，3-d]嘧啶-7-酮类化合物与聚乙二醇的衍生物。1，5-二氢吡咯[3，4-d]嘧啶-4-酮和1，9-二氢嘌呤-6-酮类化合物也是Pfizer Ltd.开发的性功能障碍治疗剂(US6100270)。WO 0160825中列举的3，5-二氢吡咯[3，2-d]嘧啶-4-酮类化合物可用于阳萎治疗。BayerCo.Ltd.新近公开了3H-咪唑[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮类化合物(DE19881732)。
发明内容
本发明的目的是提供治疗性功能障碍和其它与磷脂酶5功能有关疾病的化合物。
因此，本发明的一方面涉及一类新的芳香取代的3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮化合物及其药学上可接受的盐又称为(Yonkenafil))，该化合物具有以下通式I：
其中，
R1是H；C1-C4直链或支链烷基；C1-C4卤代直链或支链烷基；C2-C6链烯基；C2-C4炔基；吡啶基、嘧啶基、咪唑基；除H外可任选地被选自下列的基团一或多取代：卤素，氰基，硝基，羟基、羧基、胍基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、C3-C5环烷基、取代苯基、取代杂环、CONR5R6、NR5R6、CO2R7、NHSO2R8、SO2NR9R10；
R2是H；C1-C3直链或支链烷基；C1-C3卤代直链或支链烷基；C2-C6链烯基；C2-C4炔基；取代苯基；除H外可任选地被选自下列的基团一或多取代：卤素，氰基，硝基，羟基、羧基、胍基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、C3-C5环烷基、取代杂环、CONR6R7、NR6R7、CO2R8、NHSO2R9、SO2NR10R11；
R3是H，C1-C6直链或支链烷基，并可被C3-C6环烷基、C1-C4烷氧取代；C2-C4链烯基；C2-C4炔基；
R4是H，C1-C6直链或支链烷基，并可被C3-C6环烷基、C1-C4烷氧取代；C2-C4链烯基；C2-C4炔基；
R5是H，C1-C4直链或支链烷基，并可任选地被OH，NR6R7，CN，CONR6R7或CO2R8取代；C2-C4链烯基，并可任选地被CN，CONR6R7或CO2R8取代；NR6R7任选取代的C2-C4烷氧基；OH或NR6R7任选取代的(C2-C3烷氧基)C1-C2直链或支链烷基；CONR6R7；CO2R8；卤素；NR6R7；NHSO2NR6R7；NHSO2R9；SO2NR10R11或可任选地被甲基取代的苯基，吡啶基，嘧啶基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，噻吩基或三唑基；
R6和R7分别为H或C1-C4直链或支链烷基，或与和它们相连的氮原子一起形成吡咯啉基，哌啶基，吗啉基，4-N(R12)-哌嗪基或咪唑基，所述基团可以任选地被甲基和羟基取代；
R8是H或C1-C6直链或支链烷基，可被C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、二烷胺基取代；取代苯基、取代杂环；其中的取代苯基和取代杂环上的取代基同上所述；
R9是NR6R7任选取代的C1-C3烷基；
R10和R11分别是H或C1-C12直链或支链烷基；C1-C3卤代直链或支链烷基；C2-C6链烯基；C2-C6炔基或C3-C6环烷基；或一起形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、吗啉基、4-N(R13)-哌嗪基；或和它们相连的氮原形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、吗啉基、4-N(R13)-哌嗪基；这些基团可以任选地被OH、CN、CO2R8、C1-C4直链或支链烷基、C1-C3烷氧基，NR14R15、CONR14R15取代；取代苯基、取代杂环，或被取代苯基、取代杂环取代的C1-C6直链或支链烷基，这些基团可以被OH、CO2R8、NR14R15、CONR14R15进一步取代或以羰基与另一取代苯基或取代杂环相连；
R12是H；C1-C6直链或支链烷基，并可任选地被苯基、羟基取代的C2-C3烷基或C1-C4烷氧基取代；C1-C3氟代烷基；C2-C6链烯基；C2-C6炔基或C3-C6环烷基；
R13是H；C1-C6直链或支链烷基；C1-C3烷氧基取代的C2-C6直链或支链烷基；羟基取代的C2-C6直链或支链烷基；NR14R15取代的C2-C6直链或支链烷基；苯基取代的C2-C6直链或支链烷基；CONR14R15取代的C1-C6直链或支链烷基；CO2R8取代的C2-C6直链或支链烃基，带有取代苯或取代杂环基的C2-C6直链或支链烃基；CO2R8，CONR14R15，CSNR14R15或C(NH)NR14R15；C1-C3卤代直链或支链烷基；C2-C6链烯基；C2-C6炔基或C3-C6环烷基；聚乙二醇(n＝2-20)基，其可任选地被C1-C6烷基末端取代；
R14和R15分别为H；C1-C4直链或支链烷基；C1-C3烷氧基取代的C2-C4直链或支链烷基；或羟基取代的C2-C4直链或支链烷基；或与和它们相连的氮原子一起形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、吗啉基；
取代苯基是指苯基上被一或多个C1-C4烷氧基、卤素、氰基、CF3、OCF3、C1-C4直链或支链烷基取代；取代杂环包括含一或二个氮原子的六元环及其氮氧化物；含二或三个氮、氧、硫原子的五元环；杂环上的取代基是C1-C4直链或支链烷基、C1-C4烷氧基、氨基以及C1-C4直链或支链烷氨基、C1-C4烷氧氨基。
本发明的另一个方面涉及制备上述通式I化合物的方法以及所使用的中间体。
制备上述通式I化合物的方法包括，
使IE化合物与IF化合物
在惰性溶剂如二氯甲烷，甲苯等中进行反应，生成ID化合物：
其中R1，R2，R3，R4和R5的定义同前所述，
该反应以有机碱如叔胺，吡啶为催化剂和酸中和剂，反应温度从-20℃至80℃。
然后使ID化合物在酸性水溶液中加热，一般使用磷酸，得到IA化合物
其中R1，R2，R3，R4和R5的定义同上，
再使IA化合物进行环合反应，得到通式I化合物：
Figure A0314239900182
其中R1，R2，R3，R4和R5的定义同上，
环合反应类似通常合成嘧啶酮的方法，反应可在酸、碱或中性条件下在合适的溶剂中加热回流进行。其中优选使用醇或胺类碱金属盐，或者采用有机碱，并优选以醇类为溶剂，例如使用叔丁醇钾或乙醇钠在乙醇中回流。
或者，使相应的ID化合物进行环合反应，直接得到通式I化合物。
该反应一般是使化合物ID在五氧化二磷、水与叔胺、特别是二甲基环己基胺的混合物中加热至100-300℃下完成；
还可以通过使化合物ID在碱性过氧化氢水溶液中于室温或加热下进行所述反应，可使用过氧化氢和尿素的复合物；
所述反应也可在酸性(一般是盐酸)下在含水或无水的条件下于室温或加热下进行。
或者，作为通式I特例的其中R5为SO2NR11R12的通式I化合物可按照下述方法制备：
使R5为H的IE化合物与IF化合物反应，得到IC化合物：
Figure A0314239900191
其中R1，R2，R3和R4的定义同上，
然后使IC化合物与氯磺酸反应，得到IB化合物：
Figure A0314239900192
其中R1，R2，R3和R4的定义同上，
该反应一般是将化合物IC加入到过量的氯磺酸中加热。所述反应也可在二氯甲烷、氯仿和其它惰性或极性非质子溶剂中进行。特别是反应物在氯磺酸中溶解度不好时，上述溶剂尤为重要。反应温度最高可升至100℃而不出现明显的副产物，但通常是在冰水浴中进行反应。
再使化合物IB与适当的胺进行酰化反应，得到其中R5为SO2NR11R12的通式I化合物，其中的R11和R12的定义同前所述。
此酰化反应可在二氯甲烷、氯仿、叔胺和其它惰性或极性非质子溶剂中进行，反应温度从-78℃到100℃。可使用等量或过量的胺。过量的胺既是反应物，也是溶剂。
或者，使IG化合物(其中的R3为H的式I化合物)：
Figure A0314239900201
其中R1，R2，R4和R5的定义同上，
与IH化合物进行反应，生成通式I化合物，
               R3-X             IH
其中X为Cl，Br或I，R3的定义同上，
所述反应在非极性质子溶剂中进行，以有机或无机碱催化，常用碱金属碳酸盐如碳酸钾在酮类溶剂如丙酮中加热回流进行。
任选地，使通式I化合物与药学上可接受的酸反应，将其转变为其相应的盐。
上述方法中所使用的中间体化合物IE由相应的市售芳香羧酸与二氯亚砜、草酰氯等以常规酰氯合成法制备。
使用草酰氯时反应在非质子溶剂如二氯甲烷、氯仿、甲苯等中进行，反应温度从-10℃到60℃。使用等量或过量不超过4倍的草酰氯并以0.05到1倍当量的二甲基甲酰胺为催化剂。反应时间为2-10小时，所得反应液可直接投入化合物ID的制备或以减压蒸馏制备纯品。
使用二氯亚砜时反应在非质子溶剂和二氯甲烷、氯仿、甲苯等中进行或直接以二氯亚砜为溶剂，反应最好在回流状态下进行。反应时间在0.5-3小时，所得反应液可直接投入化合物ID或以减压蒸馏制备纯品。
所使用的中间体化合物IF则可以丙二腈与相应的取代2-氨基酮类物质按下列文献报导的通法合成：
Wiley RH，et al J Am. Chem.Soc，1948.70，2005；Johnson RW.et al JHeterocyclic Chem. 1997，14，383；以及Wamhoff H，et al Synthesis 1976，51。
反应可在水中以碱金属氢氧化物如氢氧化钾、氢氧化钠等为催化剂进行，反应温度从4℃到60℃。反应液稀释后过滤、干燥得到产品。使用水溶性不好的取代2-氨基酮类物质时，反应可在水、有机两相中以相转移催化剂催化进行，也可在有机溶剂中用含氮有机碱如吡啶、三乙胺等为催化剂进行。产物用重结晶纯化。
本发明的另一方面涉及用于治疗包括人在内的雄性动物勃起机能障碍的药物组合物。该组合物中含有本发明通式I化合物或其药学上可接受的盐以及一或多种药学上可接受的稀释剂、赋型剂或载体。
本发明的另一方面涉及制备治疗或预防包括人在内的雄性动物勃起机能障碍的药物组合物的方法，包括将通式I化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的稀释剂、赋型剂或载体一起配制。
虽然本发明化合物主要是设计用于治疗勃起机能障碍或男性性机能障碍，但它们也可以用来治疗女性性机能障碍，包括与阴蒂失调有关的性欲高潮机能障碍。
因此，本发明的另一方面涉及通式I化合物用于制备治疗或预防包括人在内的雄性动物勃起机能障碍以及与磷脂酶5有关疾病的药物的用途。
上述与磷脂酶5有关的疾病为：男性性功能(勃起)障碍、女性性功能障碍，早产，痛经，良性前列腺增生，膀胱阻塞，失禁，规则或不规则心绞痛，高血压，肺高压，充血性心衰，动脉硬化，中风，外周循环系统疾病，血管开放性降低，慢性哮喘，过敏性哮喘，支气管炎，过敏性鼻炎，青光眼，胃肠运动紊乱，惊厥前兆，川崎综合性，硝酸酯耐受，多发性硬化，糖尿病外周神经综合症，阿尔茨海默症，急性呼吸系统衰竭，牛皮癣，皮肤坏疽，癌细胞转移，脱发，胡桃夹食管，肛裂和缺氧性血管收缩。
本发明化合物可能发生互变异构，所有具有通式I的化合物的互变异构件和其它同分异构体及它们的混合物都在本发明的保护范围内。
本发明中存在一个或一个以上不对称中心的化合物可能有光学或差向异构体，它们可经动力学结晶及色谱等经典方法拆分。它们还可用手性原料和试剂进行不对称合成制得。所有这些光学或差向异构体及它们的混合物均在本发明的保护范围内。
本发明化合物可与无机酸或有机酸以及与无机碱或有机碱形成可药用的盐类，
本发明化合物与无机酸或有机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、葡萄糖酸、乳酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、羟乙酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、天门冬氨酸以及与无机碱或有机碱形成的可药用盐类及它们的混合物均在本发明的保护范围内。
在本发明的一个优选方案中，涉及下列通式I的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A0314239900221
其中，
R1是C1-C3直链或支链烷基；其可任选地被选自下列的基团一或多取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、取代苯基、取代杂环、CONR6R7、NR6R7；
R2是H；C1-C3直链或支链烷基；其任选地被选自下列的基团一或多取代：取代苯基、取代杂环、CONR6R7、NR6R7；
R3是H；C2-C4直链或支链烷基，并可被C3-C4环烷基、C1-C3烷氧取代；C2-C4链烯基；C2-C4炔基；
R4是H，C1-C4直链或支链烷基，并可被C3-C5环烷基、C1-C3烷氧取代；C2-C4链烯基；C2-C4炔基；
R5是H，C1-C4直链或支链烷基，并可任选地被OH，NR6R7，CN，CONR6R7或CO2R8取代；NR6R7任选取代的C2-C4烷氧基；NR6R7；NHSO2NR6R7；NHSO2R9；SO2NR10R11或可任选地被甲基取代的苯基，吡啶基，嘧啶基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，噻吩基或三唑基；
R6和R7分别为H或C1-C4直链或支链烷基，或与和它们相连的氮原子一起形成吡咯啉基，哌啶基，吗啉基，4-N(R12)-哌嗪基或咪唑基，所述基团可以任选地被甲基和羟基取代；
R8是H或C1-C4直链或支链烷基；
R9是NR6R7任选取代的C1-C3烷基；
R10和R11分别是H或C1-C12直链或支链烷基；C1-C3卤代直链或支链烷基；C2-C6链烯基；C2-C6炔基或C3-C6环烷基；或一起形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、吗啉基、4-N(R13)-哌嗪基；或和它们相连的氮原形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、吗啉基、4-N(R13)-哌嗪基；所述基团可以任选地被OH、CN、CO2R8、C1-C4直链或支链烷基、C1-C3烷氧基，NR14R15、CONR14R15取代；取代苯基、取代杂环，或被取代苯基、取代杂环取代的C1-C6直链或支链烷基，所述基团可以被OH、CO2R8、NR14R15、CONR14R15进一步取代或以羰基与另一取代苯基或取代杂环相连；
R12是H；C1-C6直链或支链烷基，并可任选地被苯基、羟基取代的C2-C3烷基或C1-C4烷氧基取代；C2-C6链烯基或C3-C6环烷基；
R13是H；C1-C6直链或支链烷基；C1-C3烷氧基取代的C2-C6直链或支链烷基；羟基取代的C2-C6直链或支链烷基；NR14R15取代的C2-C6直链或支链烷基；苯基取代的C2-C3直链或支链烷基；CONR14R15取代的C1-C6直链或支链烷基；CO2R8，CONR14R15，CSNR14R15或C(NH)NR14R15；C1-C3卤代直链或支链烷基；C2-C6链烯基；C2-C6炔基或C3-C6环烷基；
R14和R15分别为H；C1-C4直链或支链烷基；C1-C3烷氧基取代的C2-C4直链或支链烷基；或羟基取代的C2-C4直链或支链烷基；或与和它们相连的氮原子一起形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、吗啉基；
取代苯基是指苯基上被一或多个C1-C4烷氧基、卤素、氰基、CF3、OCF3、C1-C4直链或支链烷基取代；取代杂环包括含一或二个氮原子的六元环及其氮氧化物；含二或三个氮、氧、硫原子的五元环；杂环上的取代基是C1-C4直链或支链烷基、C1-C4烷氧基、氨基以及C1-C4直链或支链烷氨基、C1-C4烷氧氨基。
在本发明的更优选实施方案中，涉及通式I化合物及其药学上可接受的盐：
其中，
R1是C2-C3直链或支链烷基；其可任选地被选自下列的基团一或多取代：取代杂环、NR6R7；
R2是H；
R3是H；C2-C4直链或支链烷基，并可被C3-C4环烷基取代；C2-C4链烯基；C2-C4炔基；
R4是C2-C4直链或支链烷基，并可被C1-C3烷氧取代；C2-C4链烯基；C2-C4炔基；
R5是SO2NR10R11；
R6和R7与和它们相连的氮原子一起形成吡咯啉基，哌啶基，吗啉基；
R8是H或C1-C4直链或支链烷基；
R10和R11分别是H或C1-C12直链或支链烷基；C3-C6环烷基；或一起形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、吗啉基、4-N(R13)-哌嗪基；或和它们相连的氮原形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、吗啉基、4-N(R13)-哌嗪基；所述基团可以任意地被OH、C1-C4直链或支链烷基、C1-C3烷氧基，NR14R15、CONR14R15取代；取代苯基、取代杂环，或被取代苯基、取代杂环取代的C1-C6直链或支链烷基，所述基团可以被OH、CO2R8、NR14R15、CONR13R14进一步取代或以羰基与另一取代苯基或取代杂环相连；
R13是H；C1-C3直链或支链烷基；C1-C3烷氧基取代的C2-C3直链或支链烷基；羟基取代的C2-C3直链或支链烷基；NR14R15取代的C2-C6直链或支链烷基；苯基取代的C2-C3直链或支链烷基；CONR14R15取代的C1-C6直链或支链烷基；CO2R8，CONR14R15；
R14和R15分别为H；C1-C4直链或支链烷基；C1-C3烷氧基取代的C2-C4直链或支链烷基；或羟基取代的C2-C4直链或支链烷基；或与和它们相连的氮原子一起形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、吗啉基；
取代苯基是指苯基上被一或多个C1-C4烷氧基、卤素、氰基、CF3、OCF3、C1-C4直链或支链烷基取代；取代杂环包括含一或二个氮原子的六元环及其氮氧化物；含二或三个氮、氧、硫原子的五元环；杂环上的取代基是C1-C4直链或支链烷基、C1-C4烷氧基、氨基以及C1-C4直链或支链烷氨基、C1-C4烷氧氨基。
本发明特别优选下列化合物：
2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-甲氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮；
2-[2-正丙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
2-[2-烯丙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-正丙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-乙基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-乙基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(4-乙氧羰基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(吡咯烷基-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-{2-乙氧基-5-[3-(2-氧-吡咯烷基-1)正丙胺-N-磺酰]苯基}-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-{2-乙氧基-5-[2-(吡咯烷基-1)乙胺-N-磺酰]苯基}-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(吗啉代-4-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(3-(吗啉代-4)正丙胺-N-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(2-(吗啉代-4)乙胺-N-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(2，6-二甲基吗啉代-N-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(1-苄基哌啶-4-氨基磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(2-(哌啶-1-基)乙胺-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(4-苄基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(4-苯基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5(哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(4-苯并[1，3]二噁茂-5-基甲基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-{2-乙氧基-5-[4-(3-苯基正丙烷-1-基)哌啶-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(正丙胺-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(N，N-双(2-羟基乙基)氨基磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-{2-乙氧基-5-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基]氨基磺酰)苯基}-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-{2-乙氧基-5-[N-(2-羟基乙基)-N-乙基]氨基磺酰)苯基}-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-{2-乙氧基-5-[N-(2-羟基乙基)-N-正丁基]氨基磺酰}苯基}-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-{2-乙氧基-5-(对乙氧羰基苯胺)-N-磺酰}苯基}-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-{2-乙氧基-5-(邻苯甲酰基苯胺)-N-磺酰}苯基}-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-{2-乙氧基-5-(N2-乙酰肼基)-N1-磺酰)苯基}-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(2-二甲基胺基乙胺)-N-磺酰]苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-乙基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-吗啉代甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-(嘧啶-2)甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-烯丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐。
通式I化合物可以制成固体口服制剂，如片剂，丸剂，胶囊和粉末剂；也可以制成液体口服制剂，如悬浮剂、溶解剂、乳剂和糖浆剂。这些制剂可以含有常规的各种赋型剂，如润湿剂、增甜剂、芳香剂和防腐剂等，也可以含有常规的功能性赋型剂，如填充剂(淀粉、糖类)、粘合剂(羧甲基纤维素等)、分散剂(碳酸钠、钙等)、稀释剂(甘油)、吸收促进剂(季铵类化合物)、润滑剂(硬酯酸盐)和吸收剂(高岭土)。
通式I化合物可以也可以制成膏剂外用。通式I化合物同样适合于制成静脉注射剂。
一般来说，对于人类，口服本发明化合物是优选的途径，因为这个途径最为方便，避免了在阴茎海绵体内用药时遇到的不便。对于患者有吞咽障碍或口服后有药物吸收损伤时，可以采用非肠道用药，例如经舌下、颊、透皮和注射给药。
对于兽医使用，根据通常的兽医实践以合适的可接受的制剂形式施用通式I化合物或其无毒性的盐，兽医师将决定最适合于具体雄性动物的剂量范围和给药途径。
在大鼠和狗体内毒性试验中，在给药剂量最高达到3mg/kg静脉内注射和口服本发明化合物的情况下，均未显示出任何不良的急性毒性的明显迹象。采用小鼠做体内毒性试验时，静脉内注射剂量高达100mg/kg时未发生死亡。
具体实施方式
现以2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮及其单盐酸盐和二盐酸盐为例，说明本发明通式I化合物的制备方法。
实施例1：2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐的制备。
合成路线：
(1)2-氨基-3-氰基-4-甲基吡咯；
(2)2-乙氧基苯甲酰氯；
(3)N-(3-氰基-4-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-乙氧基苯甲酰胺；
(4)2-(2-乙氧基苯甲酰胺基)-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；
(5)2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-3，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮；
(6)2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮；
(7)4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)苯磺酰氯；
(8)2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮。
制备1.N-(3-氰基-4-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-乙氧基苯甲酰胺(3)
将2-乙氧基苯甲酸(10.0g，60.2mmol)加入到二氯亚砜(20ml)中，混合物搅拌回流40分。减压蒸出剩余的二氯亚砜，将残余物溶于二氯甲烷(150ml)中。
在冰浴搅拌下，将上述得到的2-乙氧基苯甲酰氯溶液在30分内滴加到化合物(1)(7.0g，56.8mmol)溶于四氢呋喃(80ml)和三乙胺(8.5ml，61.0mmol)的溶液中。加完后再于0℃下搅拌1小时。反应液经水洗和硅藻土过滤后与20g硅胶混合蒸干。残留物在硅胶(80g)柱上用二氯甲烷洗脱，得到7.5g固体产品，收率48％。分析用样品用柱层析(展开剂：二氯甲烷∶正己烷＝1∶2)和重结晶(二氯甲烷∶正己烷＝1∶5)制得。
熔点：183-184℃(升华162℃)；
IR(cm-1)：3326，3309，2981，2938，2915，2854，2208，1647，1593，1471，1309，1302，1232，1039，923，727，655，648；
1H NMR(CDCl3)：δ1.70(t，J＝7.0Hz，3H)，2.15(s，3H)，4.32(q，J＝7.0Hz，2H)，6.24(s，1H)，7.04(d，1H)，7.10(m，1H)，7.51(dd，1H)，8.20(dd，J＝7.9 and 1.8Hz，1H)，10.69(brs，1H)，10.80(s，1H)；
13C NMR(CDCl3)：δ(CH3)10.6，15.0；(CH2)65.7；(CH)110.3，112.3，121.4，132.1，134.2；(C)78.7，115.6，119.2，119.4，136.7，157.0，163.2；
MS(ES+)：m/z 287(M+NH4).
元素分析(C15H15N3O2)：C 66.90％；H 5.61％；N 15.60％；O 11.88％。
制备2.2-(2-乙氧基苯甲酰胺基)-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(4)
将制备1中制得的N-(3-氰基-4-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-乙氧基苯甲酰胺(3)(2.00g，7.44mmol)与85％磷酸(14.8ml)混合，搅拌下在130℃保温20分。将冷却后的混合物倒入碎冰(80g)中。将沉淀滤出，干燥后得暗红色固体1.7g，收率80％。所得产物直接用于下一步反应。
制备3.2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮(5)
将制备2中得到的2-(2-乙氧基苯甲酰胺基)-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(4)(7.0g，25.5mmol)和二甲基环己基胺(20ml)在N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中搅拌回流11小时。减压蒸出溶剂后残渣用二氯甲烷提取，二氯甲烷层用水洗，无水硫酸钠干燥后蒸干。残渣中加入正己烷(80ml)研磨，过滤得到6.0g产品，收率91％。
熔点：219-221℃；
IR(cm-1)：3187，3114，3062，2978，2923，1658，1587，1460，1321，1292，1250，1044，771，763；
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.35(t，J＝6.9Hz，3H)，2.29(s，3H)，4.13(q，J＝7.0Hz，2H)，6.79(s，1H)，7.05(t，1H)，7.14(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.76(dd，1H)，11.35(brs，1H)，11.54(brs，1H)；
13C NMR(DMSO-d6)：δ(CH3)11.2，14.5；(CH2)64.2；(CH)113.0，118.0，120.6，130.1，131.9；(C)105.0，113.6，121.9，148.5，149.8，156.5，159.2；
MS(ES+)：m/z 287(M+NH4).
制备4.2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮(6)
将制备3中得到的化合物(5)(1.5g，5.57mmol)、正溴丙烷(2.0g，16.3mmol)和碳酸钾(5g，36.2mmol)混合于丙酮(15ml)中加热搅拌回流15小时。滤去固体后减压蒸干。以二氯甲烷为展开剂柱层析，得到0.6g产品，收率35％。
熔点：124-127℃；
IR(cm-1)：3234，3184，3141，3103，3056，2956，2943，2869，1654，1595，1567，1468，1311，1267，1243，1191，1118，1047，758；
1H NMR(CDCl3)：δ0.88(t，J＝7.5Hz，3H)，1.23(t，3H)，1.80(q，2H)，2.42(s，3H)，4.08(t，J＝7.2Hz，2H)，4.22(q，2H)，6.60(s，1H)，7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，7.08(t，1H)，7.40(m，1H)，8.35(dd，J＝8.0 and 1.9Hz，1H)，11.02(brs，1H).
制备5.4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧-7-正丙基-4，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯磺酰氯(7)
将制备4中得到的2-(2-乙氧基苯基)-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮(6)(1.25g，4.01mmol)分两批在0℃搅拌下加入到氯磺酸(4ml)在乙酸乙酯(20ml)的溶液中。所得溶液在0℃下搅拌反应30分钟后再于室温下搅拌反应3小时。将反应液倒入冰水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)的混合物中。分出有机层后用冷水(5ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸干，得到1.33g黄色泡沫状产物，收率81％。所得物直接用于下一步反应。
化合物1.2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮(8)
在0℃搅拌下，将制备5中得到的4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧-7-正丙基-4，7-二氢-3H-吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯磺酰氯(7)(1.00g，2.44mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中。缓缓加入1-乙基哌嗪(0.78ml，6.10mmol)。反应液在0℃搅拌5分钟后，再于室温下搅拌反应5小时。水洗涤，无水硫酸钠干燥后蒸干，得到1.2g黄色泡沫状产物。柱层析(乙酸乙酯∶甲醇20∶1)，得到0.89g黄色固体，收率75％。
熔点：174-176℃(EtOAc)；
IR(cm-1)：3324，2960，2923，2869，2862，2767，1682，1560，1458，1355，1282，1247，1172，1149，739，615，588，555；
1H NMR(CDCl3)：δ0.89(t，J＝7.4Hz，3H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H)，1.61(t，J＝7.0Hz，3H)，1.77-1.86(m，2H)，2.35(m，2H)，2.41(s，3H)，2.50(brs，4H)，3.05(brs，4H)，4.08(t，J＝7.0Hz，2H)，4.29-4.37(q，2H)，6.61(s，1H)，7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.7 and 2.2Hz，1H)，8.74(d，J＝2.2，1H)，10.63(brs，1H)；
13C NMR(CDCl3)：δ(CH3)11.0，11.3，11.8，14.3；(CH2)23.8，45.9，46.1，51.6，51.7，65.8；(CH)112.9，121.1，130.6，131.3；(C)105.7，114.6，121.4，127.8，146.8，147.3，159.3，159.6；
MS(ES+)：m/z 505(M+NH4).
元素分析(C24H33N5O4S)：理论值C 59.12％；H 6.82％；N 14.36％；实测值C 59.38％；H 7.10％；N 14.12％。
化合物1-HCl.2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮单盐酸盐(9)
将游离碱(化合物1)(1.00g，2.05mmol)溶于乙醚(10ml)和二氯甲烷(10ml)中，搅拌下向其中滴加用乙醚(10ml)稀释的4M盐酸-二氧六环(0.51ml，2.04mmol)溶液。滴完后在室温下继续搅拌20分钟，过滤，干燥得到1.01g单盐酸盐，收率94％。
熔点：147-150℃；
IR(cm-1)：2964，2931，2675，2599，2462，1668，1574，1456，1348，1167，933，588；
1H NMR(D2O)：δ0.72(m，3H)，1.24(t，J＝7.3Hz，3H)，1.45(m，3H)，1.59(m，2H)，2.04(s，3H)，2.77-3.81(all brs，8H)，3.20(q，2H)，3.75(m，2H)，4.20(m，2H)，6.62(m，1H)，7.17(m，1H)，7.73(m，1H)，8.22(s，1H).
元素分析(C24H33N5O4S.HCl)理论值C 55.00％；H 6.54％；N 13.36％；实测值C55.28％；H 6.41％；N 13.07％。
化合物1-2HCl.2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮二盐酸盐：
熔点：177-180℃；
IR(cm-1)：2962，2929，2677，2597，2456，1652，1569，1458，1357，1276，1162，1093，1027，939，731，582；
1H NMR(D2O)：δ0.64(t，J＝7.4Hz，3H)，1.23(t，J＝7.3Hz，3H)，1.40(t，J＝6.9Hz，3H)，1.51(m，2H)，1.98(s，3H)，2.74(m，2H)，3.12(m，2H)，3.19(t，2H)，3.56(m，2H)，3.65(t，2H)，3.78(d，2H)，4.12(q，2H)，6.43(s，1H)，7.10(d，J＝9.1Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.8和2.3Hz，1H)，8.16(d，J＝2.3Hz，1H)。
按照与之相类似的方法，采用相应的原料，可以合成下列化合物：
化合物2.2-[2-甲氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮；
由2-氨基-3-氰基-4-甲基吡咯(IE)与2-甲氧基苯甲酰氯(IF)开始反应，经相应的中间体ID、IA、IG(IH)、IC制得4-甲氧基-3-(5-甲基-4-氧-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)苯磺酰氯(IB)，再与1-乙基哌嗪反应制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：0.86(t，3H)，0.99(t，3H)，1.73(m，2H)，2.32(q，2H)，2.40(s，3H)，2.48(brs，4H)，3.04(brs，4H)，4.08(t，2H)，4.14(s，3H)，6.60(s，1H)，7.0(d，1H)，7.74(dd，1H)，8.77(d，1H).
MS(ES)：m/z 491(M+NH4).
化合物3.2-[2-正丙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
由氨2-基-3-氰基-4-甲基吡咯(IE)与2-正丙氧基苯甲酰氯(IF)开始反应，经相应的中间体ID、IA、IG(IH)、IC制得4-正丙氧基-3-(5-甲基-4-氧-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)苯磺酰氯(IB)，再与1-乙基哌嗪反应制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：0.87(t，3H)，1.00(t，3H)，1.16(t，3H)，1.70-1.79(m，4H)，2.36(q，2H)，2.42(s，3H)，2.50(brs，4H)，3.07(brs，4H)，4.08(t，2H)，4.34(t，2H)，6.60(s，1H)，7.09(d，1H)，7.81(dd，1H)，8.71(d，1H).
MS(ES+)：m/z 519(M+NH4).
化合物4.2-[2-烯丙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
由2-氨基-3-氰基-4-甲基吡咯(IE)与2-烯丙氧基苯甲酰氯(IF)反应，经相应的中间体ID、IA、IG(IH)、IC制得4-烯丙氧基-3-(5-甲基-4-氧-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)苯磺酰氯(IB)，再与1-乙基哌嗪反应制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：0.83(t，3H)，0.97(t，3H)，1.82(，2H)，2.37(q，2H)，2.41(s，3H)，2.52(brs，4H)，3.07(brs，4H)，4.07(t，2H)，4.62(m，2H)，5.24(m，2H)，5.83(m，1H)，6.62(s，1H)，7.12(d，1H)，7.79(dd，1H)，8.69(d，1H)，9.97(br，1H).
MS(ES+)：m/z 517(M+NH4).
化合物5.2-[2-正丙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-乙基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
由2-氨基-3-氰基-4-乙基吡咯(IE)与2-正丙氧基苯甲酰氯(IF)反应，经相应的中间体ID、IA、IG(IH)、IC制得4-正丙氧基-3-(5-乙基-4-氧-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)苯磺酰氯(IB)，再与1-乙基哌嗪反应制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：0.88(t，3H)，0.99(t，3H)，1.04(t，3H)，1.52(t，3H)，1.74-1.84(m，4H)，2.35(q，2H)，2.46(brs，4H)，2.68(q，2H)，3.05(brs，4H)，4.09(t，2H)，4.36(t，2H)，6.61(s，1H)，7.09(d，1H)，7.81(dd，1H)，8.71(d，1H).
MS(ES+)：m/z 533(M+NH4).
化合物6.2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
由上述制备5所得的4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧-7-正丙基-4，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯磺酰氯(IB)与1-甲基哌嗪反应制得标题化合物。
1H NMR(D2O)：δ0.90(t，3H)，1.62(s，3H)，1.78(m，2H)，2.15(s，3H)，2.41(s，3H)，2.48(brs，4H)，3.04(brs，4H)，4.08(t，2H)，4.34(q，2H)，6.61(s，1H)，7.09(d，1H)，7.74(dd，1H)，8.76(d，1H).
MS(ES)：m/z 491(M+NH4).
化合物7.2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-乙基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
由2-氨基-3-氰基-4-乙基吡咯(IE)与2-乙氧基苯甲酰氯(IF)反应，经相应的中间体ID、IA、IG(IH)、IC制得4-乙氧基-3-(5-乙基-4-氯-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)苯磺酰氯(IB)，再与1-甲基哌嗪反应制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：0.92(t，3H)，1.54-1.64(m，6H)，1.75(m，2H)，2.14(s，3H)，2.53(m，6H)，3.04(brs，4H)，4.09(t，2H)，4.37(q，2H)，6.62(s，1H)，7.11(d，1H)，7.80(dd，1H)，8.76(d，1H).
MS(ES+)：m/z 505(M+NH4).
化合物8.2-[2-乙氧基-5-(4-乙氧羰基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
由上述制备5所得的4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧-7-正丙基-4，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯磺酰氯(IB)与1-乙氧羰基哌嗪反应制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3：δ0.90(t，3H)，1.25(t，3H)，1.62(t，3H)，1.83(m，2H)，2.41(s，3H)，2.48(brs，4H)，3.07(brs，4H)，4.05(q，2H)，4.32(q，2H)，4.41(q，2H)，6.62(s，1H)，7.12(d，1H)，7.81(d，1H)，8.67(s，1H).
MS(ES+)：m/z 549(M+NH4).
化合物9.2-[2-乙氧基-5-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
由上述制备5所得的4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧-7-正丙基-4，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯磺酰氯(IB)与1-(2-羟乙基)哌嗪反应制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：0.89(t，3H)，1.61(t，3H)，1.72(m，2H)，2.41(s，3H)，2.49-2.58(m，6H)，3.07(brs，4H)，3.67(m，2H)，4.08(t，2H)，4.33(q，2H)，6.61(s，1H)，7.10(d，1H)，7.76(dd，1H)，8.69(d，1H).
MS(ES+)：m/z 521(M+NH4).
化合物10.2-[2-乙氧基-5-(吡咯烷基-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
由上述制备5所得的4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧-7-正丙基-4，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯磺酰氯(IB)与吡咯烷反应制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：0.89(t，3H)，1.65(t，3H)，1.81(m，6H)，2.41(s，3H)，3.25(m，4H)，4.05(t，2H)，4.37(q，2H)，6.62(s，1H)，7.10(d，1H)，7.80(dd，1H)，8.77(t，1H).
MS(ES+)：m/z 462(M+NH4).
化合物11.2-{2-乙氧基-5-[3-(2-氧-吡咯烷基-1)正丙胺-N-磺酰]苯基}-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
由上述制备5所得的4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧-7-正丙基-4，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯磺酰氯(IB)与3-(2-氧-吡咯烷基-1)正丙胺反应制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：0.90(t，3H)，1.55(t，2H)，1.73(m，4H)，2.02(m，2H)，2.32(t，2H)，2.40(s，3H)，2.75(t，2H)，2.86(m，2H)，3.09(m，2H)，4.04(t，2H)，4.30(t，2H)，6.60(s，1H)，7.08(d，1H)，7.85(dd，1H)，8.71(d，1H).
MS(ES+)：m/z 533(M+NH4).
化合物12.2-{2-乙氧基-5-[2-(吡咯烷基-1)乙胺-N-磺酰]苯基}-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
由上述制备5所得的4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧-7-正丙基-4，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯磺酰氯(IB)与2-(吡咯烷基-1)乙胺反应制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：0.89(t，3H)，1.62(t，3H)，1.79(m，4H)，1.83-2.20(m，6H)，2.41(s，3H)，3.40(m，2H)，4.05(t，2H)，4.37(q，2H)，6.60(s，1H)，7.12(d，1H)，7.60(dd，1H)，8.75(s，1H).
MS(ES+)：m/z 505(M+NH4).
化合物13.2-[2-乙氧基-5-(吗啉代-4-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
由2-氨基-3-氰基-4-甲基吡啶(IE)与2-乙氧基-1-(吗啉代-4-磺酰)苯甲酰氯(IF)反应，经相应的中间体ID制得2-[2-乙氧基-5-(吗啉代-4-磺酰)苯基]-5-甲基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮(IG)，再与正溴丙烷(IH)反应制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：0.91(t，3H)，1.64(t，3H)，1.77(m，2H)，2.42(s，3H)，3.06(m，4H)，3.74(m，4H)，4.05(t，2H)，4.37(q，2H)，6.60(s，1H)，7.12(d，1H)，8.00(t，1H)，8.77(s，1H)，10.33(br，1H).
MS(ES+)：m/z 478(M+NH4).
化合物14.2-[2-乙氧基-5-(3-(吗啉代-4)正丙胺-N-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
由上述制备5所得的4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧-7-正丙基-4，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯磺酰氯(IB)与3-(吗啉代-4)正丙胺反应制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：0.90(t，3H)，1.61(t，3H)，1.74(m，4H)，2.41(s，3H)，2.55(m，6H)，3.11(t，2H)，3.75(m，4H)，4.07(t，2H)，4.34(q，2H)，6.60(s，1H)，7.13(t，1H)，7.88(d，1H)，8.79(s，1H).
MS(ES+)：m/z 535(M+NH4).
化合物15.2-[2-乙氧基-5-(2-(吗啉代-4)乙胺-N-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
由上述制备5所得的4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧-7-正丙基-4，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯磺酰氯(IB)与2-(吗啉代-4)乙胺反应制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：0.90(t，3H)，1.62(t，3H)，1.74(m，2H)，2.32(m，4H)，2.41(s，3H)，2.74(t，2H)，3.03(t，2H)，3.61(m，4H)，4.06(t，2H)，4.36(q，2H)，6.62(s，1H)，7.12(d，1H)，7.87(d，1H)，8.79(s，1H).
MS(ES+)：m/z 521(M+NH4).
化合物16.2-[2-乙氧基-5-(2，6-二甲基吗啉代-N-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
由2-氨基-3-氰基-4-甲基吡咯(IE)与2-乙氧基-5-(2，6-二甲基吗啉代-4-磺酰)苯甲酰氯(IF)反应，经相应的中间体ID制得2-[2-乙氧基-5-(2，6-二甲基吗啉代-4-磺酰)苯基]-5-甲基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮(IG)，再与正溴丙烷(IH)反应制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：0.89(t，3H)，1.19(s，3H)，2.21(s，3H)，1.61(t，3H)，1.73(m，2H)，2.41(s，3H)，3.01(dd，1H)，3.26(m，1H)，3.74(m，4H)，4.05(t，2H)，4.35(q，2H)，6.60(s，1H)，7.10(d，1H)，7.80(dd，1H)，8.57(d，1H)，10.10(br，1H).
MS(ES+)：m/z 506(M+NH4).
化合物17.2-[2-乙氧基-5-(1-苄基哌啶-4-氨基磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
由1-正丙基-2-氨基-3-氰基-4-甲基吡咯(IE)与2-乙氧基-5-(1-苄基哌啶-4-氨基磺酰)苯甲酰氯(IF)开始反应，可以得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：0.90(t，3H)，1.51-2.04(m，8H)，2.43(s，3H)，2.85-2.97(m，4H)，3.47(m，3H)，4.05(t，2H)，4.31(q，2H)，6.61(s，1H)，7.08(d，1H)，7.21-7.27(m，5H)，7.92(dd，1H)，8.79(d，1H).
MS(ES+)：m/z 581(M+NH4).
化合物18.2-[2-乙氧基-5-(2-(哌啶-1-基)乙胺-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
由上述制备5所得的4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧-7-正丙基-4，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯磺酰氯(IB)与2-(哌啶-1-基)乙胺反应制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：0.89(t，3H)，1.35(m，2H)，1.55-1.80(m，9H)，2.43(s，3H)，2.59(m，4H)，2.74(t，2H)，3.15(t，2H)，4.06(t，2H)，4.32(q，2H)，6.61(s，1H)，7.14(d，1H)，7.90(d，1H)，8.80(s，1H).
MS(ES+)：m/z 519(M+NH4).
化合物19.2-[2-乙氧基-5-(4-苄基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
由1-正丙基-2-氨基-3-氰基-4-甲基吡咯(IE)与2-乙氧基-5-(4-苄基哌嗪-1-磺酰)苯甲酰氯(IF)开始反应，经中间体ID可以得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：0.90(t，3H)，1.66(t，3H)，1.75(m，2H)，2.41(s，3H)，2.52(m，4H)，3.09(m，4H)，3.47(s，2H)，4.05(t，2H)，4.35(q，2H)，6.61(s，1H)，7.10(d，1H)，7.21-7.29(m，5H)，7.78(dd，1H)，8.78(d，1H).
MS(ES+)：m/z 567(M+NH4).
化合物20.2-[2-乙氧基-5-(4-苯基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
由1-正丙基-2-氨基-3-氰基-4-甲基吡咯(IE)与2-乙氧基-5-(4-苯基哌嗪-1-磺酰)苯甲酰氯(IF)开始反应，经中间体ID制得1-正丙基-2-(2-乙氧基-5-(4-苯基哌嗪-1-磺酰)苯甲酰胺基)-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(1A)再经环合反应，可以得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：0.94(t，3H)，1.64(t，3H)，1.78(m，2H)，2.41(s，3H)，3.16-3.24(m，8H)，4.05(t，2H)，4.36(q，2H)，6.61(s，1H)，6.84-6.91(m，3H)，7.13-7.27(m，3H)，7.84(dd，1H)，8.74(d，1H)，10.20(br，1H).
MS(ES+)：m/z 553(M+NH4).
化合物21.2-[2-乙氧基-5(哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
由上述制备5所得的4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧-7-正丙基-4，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯磺酰氯(IB)与过量哌嗪反应制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ0.91(t，3H)，1.66(t，3H)，1.77-1.86(m，2H)，2.41(s，3H)，2.65(brs，4H)，3.10(brs，4H)，4.08(t，2H)，4.29-4.35(q，2H)，6.61(s，1H)，7.14(d，1H)，7.80(dd，1H)，8.66(d，1H)，10.44(s，1H)；
MS(ES+)：m/z 477(M+NH4).
化合物22.2-[2-乙氧基-5-(4-苯并[1，3]二噁茂-5-基甲基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
由1-正丙基-2-氨基-3-氰基-4-甲基吡咯(IE)与2-乙氧基-5-(4-苯并[1，3]二噁茂-5-基甲基哌嗪-1-磺酰)苯甲酰氯(IF)开始反应，经中间体ID制得1-正丙基-2-(2-乙氧基-5-(4-苯并[1，3]二噁茂-5-基甲基哌嗪-1-磺酰)苯甲酰胺基)-4-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(IA)再经环合反应，可以得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：0.90(t，3H)，1.65(t，3H)，1.73(m，2H)，2.41(s，3H)，2.48(m，4H)，3.08(m，4H)，3.43(s，2H)，4.08(t，2H)，4.34(q，2H)，5.92(s，2H)，6.61(s，1H)，6.60-6.80(m，3H)，7.10(d，1H)，7.75(dd，1H)，8.76(d，1H).
MS(ES+)：m/z 611(M+NH4).化合物23.2-{2-乙氧基-5-[4-(3-苯基正丙烷-1-基)哌啶-1-磺酰]苯基}-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
由上述制备5所得的4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧-7-正丙基-4，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯磺酰氯(IB)与4-(3-苯基正丙烷-1-基)哌啶反应制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：0.90(t，3H)，1.23-1.31(m，5H)，1.58-1.85(m，8H)，2.41(s，3H)，3.10-3.21(m，4H)，4.05(t，2H)，4.34(q，2H)，6.61(s，1H)，7.08-7.29(m，6H)，7.80(dd，1H)，8.66(d，1H0.
MS(ES+)：m/z 594(M+NH4).
化合物24.2-[2-乙氧基-5-(正丙胺-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
由1-正丙基-2-氨基-3-氰基-4-乙基吡咯(IE)与2-乙氧基苯甲酰氯(IF)开始反应，经相应的中间体ID、IA、IC制得4-乙氧基-3-(5-乙基-4-氧-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)苯磺酰氯(IB)，再与正丙胺反应制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：0.94-0.99(m，6H)，1.52(q，2H)，1.65(t，3H)，1.73(m，2H)，2.40(s，3H)，2.92(q，2H)4.05(t，2H)，4.34(q，2H)，6.61(s，1H)，7.10(d，1H)，7.89(dd，1H)，8.79(d，1H).
MS(ES+)：m/z 450(M+NH4).
化合物25.2-[2-乙氧基-5-(N，N-双(2-羟基乙基)氨基磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
由1-正丙基-2-氨基-3-氰基-4-乙基吡咯(IE)与2-乙氧基苯甲酰氯(IF)开始反应，经相应的中间体ID、IA、IC制得4-乙氧基-3-(5-乙基-4-氧-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)苯磺酰氯(IB)，再与N，N-双(2-羟基乙基)胺反应制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.90(t，3H)，1.65(t，3H)，1.74(m，2H)，2.41(s，3H)，3.32(t，4H)，3.85(t，4H)，4.05(t，2H)，4.35(q，2H)，6.60(s，1H)，7.14(d，1H)，7.80(dd，1H)，8.75(d，1H).
MS(ES+)：m/z 496(M+NH4).
化合物26.2-{2-乙氧基-5-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基]氨基磺酰}苯基}-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
由1-正丙基-2-氨基-3-氰基-4-乙基吡咯(IE)与2-乙氧基苯甲酰氯(IF)开始反应，经相应的中间体ID、IA、IC制得4-乙氧基-3-(5-乙基-4-氧-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)苯磺酰氯(IB)，再与N-(2-羟基乙基)-N-甲基胺反应制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.90(t，3H)，1.64(t，3H)，1.78(m，2H)，2.41(s，3H)，2.70(s，3H)，3.24(t，2H)3.77(t，2H)，4.05(t，2H)，4.35(q，2H)，6.61(s，1H)，7.16(d，1H)，7.87(dd，1H)，8.73(d，1H).
MS(ES+)：m/z 466(M+NH4).
化合物27.2-{2-乙氧基-5-[N-(2-羟基乙基-N-乙基)氨基磺酰]苯基}-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
由1-正丙基-2-氨基-3-氰基-4-乙基吡咯(IE)与2-乙氧基苯甲酰氯(IF)开始反应，经相应的中间体ID、IA、IC制得4-乙氧基-3-(5-乙基-4-氧-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)苯磺酰氯(IB)，再与N-(2-羟基乙基)-N-乙基胺反应制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：0.90(t，3H)，1.18(t，3H)，1.65(t，3H)，1.76(m，2H)，2.41(s，3H)，3.30(m，4H)3.75(t，2H0，4.08(t，2H)，4.35(q，2H)，6.61(s，1H)，7.10(d，1H)，7.86(dd，1H)，8.66(d，1H).
MS(ES+)：m/z 480(M+NH4).化合物28.2-{2-乙氧基-5-[N-(2-羟基乙基)-N-正丁基]氨基磺酰}苯基}-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
由上述制备5所得的4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧-7-正丙基-4，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯磺酰氯(IB)与N-(2-羟基乙基)-N-正丁基胺反应制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：0.92-0.99(m，6H)，1.29-1.40(t，4H)，1.64(t，3H)，1.75(m，2H)，2.40(s，3H)，3.12(m，2H)3.29(m，2H)，3.78(t，2H)，4.07(t，2H)，4.34(q，2H)，6.61(s，1H)，7.12(d，1H)，7.78(dd，1H)，8.76(d，1H).
MS(ES+)：m/z 508(M+NH4).
化合物29.2-{2-乙氧基-5-(对乙氧羰基苯胺)-N-磺酰}苯基}-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
由2-氨基-3-氰基-4-甲基吡咯(IE)与2-乙氧基-5-(对乙氧羰基苯胺)-N-磺酰)苯甲酰氯(IF)开始反应，经相应的中间体ID、IA制得2-[2-乙氧基-5-(对乙氧羰基苯胺)-N-磺酰)苯基]-5-甲基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮(IG)，再与正溴丙烷(IH)反应制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：0.88(t，3H)，1.29(t，3H)，1.60(t，3H)，1.72(m，2H)，2.42(s，3H)，4.05(t，2H)，4.25-4.37(m，4H)，6.62(m，3H)，7.08(d，1H)，7.78(d，2H)，7.97(dd，1H)，8.79(d，1H).
MS(ES+)：m/z 566(M+NH4).
化合物30.2-{2-乙氧基-5-(邻苯甲酰基苯胺)-N-磺酰}苯基}-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
由上述制备5所得的4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧-7-正丙基-4，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯磺酰氯(IB)与邻苯甲酰基苯胺反应制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：0.89(t，3H)，1.54(t，3H)，1.72(m，2H)，2.43(s，3H)，4.05(t，2H)，4.29(m，2H)，6.60-6.72(m，3H)，7.11(d，1H)，7.25-7.45(m，5H)，7.80(d，2H)，8.07(dd，1H)，8.77(d，1H).
MS(ES+)：m/z 588(M+NH4).
化合物31.2-{2-乙氧基-5-(N2-乙酰肼基)-N1-磺酰}苯基}-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
由上述制备5所得的4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧-7-正丙基-4，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯磺酰氯(IB)与乙酰肼反应制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：0.90(t，3H)，1.62(t，3H)，1.76(m，2H)，2.02(s，3H)，2.41(s，3H)，4.05(t，2H)，4.34(q，2H)，6.61(s，1H)，7.10(d，1H)，7.90(dd，1H)，8.74(d，1H).
MS(ES+)：m/z 465(M+NH4).
化合物32.2-{2-乙氧基-5-(2-二甲基胺基乙胺)-N-磺酰}苯基}-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
由上述制备5所得的4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧-7-正丙基-4，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)-苯磺酰氯(IB)与2-二甲基胺基乙胺反应制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：0.90(t，3H)，1.61(t，3H)，1.75(m，2H)，  2.10(s，3H)，2.24(s，3H)，2.44(s，3H)，2.54(m，2H)，3.02(m，2H)，4.05(t，2H)，4.34(q，2H)，6.61(s，1H)，7.11(d，1H)，7.87(dd，1H)，8.77(d，1H).
MS(ES+)：m/z 479(M+NH4).
化合物33.2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-乙基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
由2-氨基-3-氰基-4-乙基吡咯(IE)与2-乙氧基苯甲酰氯(IF)开始反应，经相应的中间体ID、IA、IG(IH)、IC制得4-乙氧基-3-(5-乙基-4-氧-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)苯磺酰氯(IB)，再与1-乙基哌嗪反应制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：0.90-0.95(m，6H)，1.56-1.60(m，6H)，1.75(m，2H)，2.49(brs，4H)，2.53(q，2H)，3.06(m，4H)，4.05(q，2H)，4.34(q，2H)，6.61(s，1H)，7.10(d，1H)，7.75(dd，1H)，8.79(d，1H)，9.90(br，1H)；
MS(ES+)：m/z 519(M+NH4).
化合物34.2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-吗啉代甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
由2-氨基-3-氰基-4-吗啉代甲基吡咯(IE)与2-乙氧基苯甲酰氯(IF)开始反应，经相应的中间体ID、IA、IG(IH)、IC制得4-乙氧基-3-(5-吗啉代甲基-4-氧-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)苯磺酰氯(IB)，再与1-乙基哌嗪反应制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：0.90-1.00(m，6H)，1.61(t，3H)，1.74(m，2H)，2.32-2.56(m，8H)，3.06(m，4H)，3.67(m，4H)，3.94(s，2H)，4.07(t，2H)，4.34(q，2H)，6.55(s，1H)，7.15(d，1H)，7.78(dd，1H)，8.75(d，1H).
MS(ES+)：m/z 576(M+NH4).
化合物35.2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-(嘧啶-2)甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
由2-氨基-3-氰基-4-(嘧啶-2)甲基吡咯(IE)与2-乙氧基苯甲酰氯(IF)开始反应，经相应的中间体ID、IA、IG(IH)、IC制得4-乙氧基-3-(5-吗啉代甲基-4-氧-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)苯磺酰氯(IB)，再与1-乙基哌嗪反应制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：0.90-1.00(m，6H)，1.60(m，6H)，1.75(m，2H)，2.37(q，2H)，2.53(m，4H)，3.06(m，4H)，4.01(s，2H)，4.07(t，2H)，4.35(q，2H)，6.69(s，1H)，7.11-7.15(m，2H)，7.77(dd，1H)，8.68-8.71(m，3H).
MS(ES+)：m/z 569(M+NH4).
化合物36.2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-烯丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
由2-氨基-3-氰基-4-甲基吡咯(IE)与2-乙氧基苯甲酰氯(IF)开始反应，经相应的中间体ID、IA、IG(IH)、IC制得4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧-7-烯丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-2-基)苯磺酰氯(IB)，再与1-乙基哌嗪反应制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ：1.00(t，3H)，1.65(t，3H)，2.37(q，2H)，2.41(s，3H)，2.50(m，4H)，3.09(br，4H)，4.31(q，2H)，4.95(m，2H)，4.96(dd，1H)，5.01(dd，1H)，5.68(m，1H)，6.61(s，1H)，7.11(d，1H)，7.82(dd，1H)，8.71(d，1H)，9.77(br 1H)；
MS(ES+)：m/z 503(M+NH4).
实施例2
阴茎勃起实验
为证实本发明通式I化合物对治疗功能性阳萎的效力，参照BISCHOFF的方法完成了以雄性家兔为模型的阴茎勃起实验(BischoffE.；Schneider K，International Journal of Impotence Research，2001，13，230-235)。
将3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物盐酸盐溶于水中，静脉注射于清醒的家兔(0.1mg-3mg/kg)。通过比较注射药物前以及注射药物后即刻、30、60、90和120分钟时家兔阴茎长度获得阴茎勃起效果。几个典型化合物在家兔阴茎勃起实验中的结果列于表1。
表1.3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物阴茎勃起效果
  化合物               家兔阴茎长度(mm)
即刻   30        60       90        120(分钟)    (分钟)   (分钟)    (分钟)
  化合物1-HCl化合物1-2HCl化合物6-2HCl化合物8-2HCl化合物19-2HCl 8.3    5.7       5.3      2.0       1.31.3    3.0       2.0      1.0       1.00.0    5.3       2.7      1.7       0.02.7    1.7       1.3      0.7       0.01.7    4.0       4.3      4.0       0.0
*表列数据是三只家兔重复实验结果的平均值.
实验结果证明3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物治疗功能性阳萎的效果优良，其具有显效快和作用时间长的特点，尤其是化合物1-2HCl效果极其显著。
实施例3
分子式I的化合物的抑制磷酸二酯酶5的活性测定是参考文献方法(Hidaka H et al Biochim.Biochim.Biophys.Acta 1976，429，485.KimD-K et al Bioorg.Med.Chem.2001，9，3013)完成的，在2.0nM浓度下化合物1-HCl对磷酸二酯酶5的抑制率大于西地那非(50％)。

Claims (10)

1.通式I化合物或其药学上可接受的盐
其中，
R1是H；C1-C4直链或支链烷基；C1-C4卤代直链或支链烷基；C2-C6链烯基；C2-C4炔基；吡啶基、嘧啶基、咪唑基；除H外可任选地被选自下列的基团一或多取代：卤素，氰基，硝基，羟基、羧基、胍基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、C3-C5环烷基、取代苯基、取代杂环、CONR5R6、NR5R6、CO2R7、NHSO2R8、SO2NR9R10；
R2是H；C1-C3直链或支链烷基；C1-C3卤代直链或支链烷基；C2-C6链烯基；C2-C4炔基；取代苯基；除H外可任选地被选自下列的基团一或多取代：卤素，氰基，硝基，羟基、羧基、胍基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、C3-C5环烷基、取代杂环、CONR6R7、NR6R7、CO2R8、NHSO2R9、SO2NR10R11；
R3是H，C1-C6直链或支链烷基，并可被C3-C6环烷基、C1-C4烷氧取代；C2-C4链烯基；C2-C4炔基；
R4是H，C1-C6直链或支链烷基，并可被C3-C6环烷基、C1-C4烷氧取代；C2-C4链烯基；C2-C4炔基；
R5是H，C1-C4直链或支链烷基，并可任选地被OH，NR6R7，CN，CONR6R7或CO2R8取代；C2-C4链烯基，并可任选地被CN，CONR6R7或CO2R8取代；NR6R7任选取代的C2-C4烷氧基；OH或NR6R7任选取代的(C2-C3烷氧基)C1-C2直链或支链烷基；CONR6R7；CO2R8；卤素；NR6R7；NHSO2NR6R7；NHSO2R9；SO2NR10R11或可任选地被甲基取代的苯基，吡啶基，嘧啶基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，噻吩基或三唑基；
R6和R7分别为H或C1-C4直链或支链烷基，或与它们相连的氮原子一起形成吡咯啉基，哌啶基，吗啉基，4-N(R12)-哌嗪基或咪唑基，所述基团可以任选地被甲基和羟基取代；
R8是H或C1-C6直链或支链烷基，可被C1-C4烷氧基、C1-C4烷胺基、二烷胺基取代；取代苯基、取代杂环；其中的取代苯基和取代杂环上的取代基同上所述；
R9是NR6R7任选取代的C1-C3烷基；
R10和R11分别是H或C1-C12直链或支链烷基；C1-C3卤代直链或支链烷基；C2-C6链烯基；C2-C6炔基或C3-C6环烷基；或一起形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、吗啉基、4-N(R13)-哌嗪基；或和它们相连的氮原形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、吗啉基、4-N(R13)-哌嗪基；这些基团可以任选地被OH、CN、CO2R8、C1-C4直链或支链烷基、C1-C3烷氧基，NR14R15、CONR14R15取代；取代苯基、取代杂环，或被取代苯基、取代杂环取代的C1-C6直链或支链烷基，这些基团可以被OH、CO2R8、NR14R15、CONR14R15进一步取代或以羰基与另一取代苯基或取代杂环相连；
R12是H；C1-C6直链或支链烷基，并可任选地被苯基、羟基取代的C2-C3烷基或C1-C4烷氧基取代；C1-C3氟代烷基；C2-C6链烯基；C2-C6炔基或C3-C6环烷基；
R13是H；C1-C6直链或支链烷基；C1-C3烷氧基取代的C2-C6直链或支链烷基；羟基取代的C2-C6直链或支链烷基；NR14R15取代的C2-C6直链或支链烷基；苯基取代的C2-C6直链或支链烷基；CONR14R15取代的C1-C6直链或支链烷基；CO2R8取代的C2-C6直链或支链烃基，带有取代苯或取代杂环基的C2-C6直链或支链烃基；CO2R8，CONR14R15，CSNR14R15或C(NH)NR14R15；C1-C3卤代直链或支链烷基；C2-C6链烯基；C2-C6炔基或C3-C6环烷基；聚乙二醇(n＝2-20)基，其可任选地被C1-C6烷基末端取代；
R14和R15分别为H；C1-C4直链或支链烷基；C1-C3烷氧基取代的C2-C4直链或支链烷基；或羟基取代的C2-C4直链或支链烷基；或与和它们相连的氮原子一起形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、吗啉基；
取代苯基是指苯基上被一或多个C1-C4烷氧基、卤素、氰基、CF3、OCF3、C1-C4直链或支链烷基取代；取代杂环包括含一或二个氮原子的六元环及其氮氧化物；含二或三个氮、氧、硫原子的五元环；杂环上的取代基是C1-C4直链或支链烷基、C1-C4烷氧基、氨基以及C1-C4直链或支链烷氨基、C1-C4烷氧氨基。
2.权利要求1中所述的化合物，
其中，
R1是C1-C3直链或支链烷基；其可任选地被选自下列的基团一或多取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷酰基、取代苯基、取代杂环、CONR6R7、NR6R7；
R2是H；C1-C3直链或支链烷基；其任选地被选自下列的基团一或多取代：取代苯基、取代杂环、CONR6R7、NR6R7；
R3是H；C2-C4直链或支链烷基，并可被C3-C4环烷基、C1-C3烷氧取代；C2-C4链烯基；C2-C4炔基；
R4是H，C1-C4直链或支链烷基，并可被C3-C5环烷基、C1-C3烷氧取代；C2-C4链烯基；C2-C4炔基；
R5是H，C1-C4直链或支链烷基，并可任选地被OH，NR6R7，CN，CONR6R7或CO2R8取代；NR6R7任选取代的C2-C4烷氧基；NR6R7；NHSO2NR6R7；NHSO2R9；SO2NR10R11或可任选地被甲基取代的苯基，吡啶基，嘧啶基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，噻吩基或三唑基；
R6和R7分别为H或C1-C4直链或支链烷基，或与和它们相连的氮原子一起形成吡咯啉基，哌啶基，吗啉基，4-N(R12)-哌嗪基或咪唑基，所述基团可以任选地被甲基和羟基取代；
R8是H或C1-C4直链或支链烷基；
R9是NR6R7任选取代的C1-C3烷基；
R10和R11分别是H或C1-C12直链或支链烷基；C1-C3卤代直链或支链烷基；C2-C6链烯基；C2-C6炔基或C3-C6环烷基；或一起形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、吗啉基、4-N(R13)-哌嗪基；或和它们相连的氮原形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、吗啉基、4-N(R13)-哌嗪基；所述基团可以任选地被OH、CN、CO2R8、C1-C4直链或支链烷基、C1-C3烷氧基，NR14R15、CONR14R15取代；取代苯基、取代杂环，或被取代苯基、取代杂环取代的C1-C6直链或支链烷基，所述基团可以被OH、CO2R8、NR14R15、CONR14R15进一步取代或以羰基与另一取代苯基或取代杂环相连；
R12是H；C1-C6直链或支链烷基，并可任选地被苯基、羟基取代的C2-C3烷基或C1-C4烷氧基取代；C2-C6链烯基或C3-C6环烷基；
R13是H；C1-C6直链或支链烷基；C1-C3烷氧基取代的C2-C6直链或支链烷基；羟基取代的C2-C6直链或支链烷基；NR14R15取代的C2-C6直链或支链烷基；苯基取代的C2-C3直链或支链烷基；CONR14R15取代的C1-C6直链或支链烷基；CO2R8，CONR14R15，CSNR14R15或C(NH)NR14R15；C1-C3卤代直链或支链烷基；C2-C6链烯基；C2-C6炔基或C3-C6环烷基；
R14和R15分别为H；C1-C4直链或支链烷基；C1-C3烷氧基取代的C2-C4直链或支链烷基；或羟基取代的C2-C4直链或支链烷基；或与和它们相连的氮原子一起形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、吗啉基；
取代苯基是指苯基上被一或多个C1-C4烷氧基、卤素、氰基、CF3、OCF3、C1-C4直链或支链烷基取代；取代杂环包括含一或二个氮原子的六元环及其氮氧化物；含二或三个氮、氧、硫原子的五元环；杂环上的取代基是C1-C4直链或支链烷基、C1-C4烷氧基、氨基以及C1-C4直链或支链烷氨基、C1-C4烷氧氨基。
3.权利要求1或2所述的通式I化合物，
其中，
R1是C2-C3直链或支链烷基；其可任选地被选自下列的基团一或多取代：取代杂环、NR6R7；
R2是H；
R3是H；C2-C4直链或支链烷基，并可被C3-C4环烷基取代；C2-C4链烯基；C2-C4炔基；
R4是C2-C4直链或支链烷基，并可被C1-C3烷氧取代；C2-C4链烯基；C2-C4炔基；
R5是SO2NR10R11；
R6和R7与和它们相连的氮原子一起形成吡咯啉基，哌啶基，吗啉基；
R8是H或C1-C4直链或支链烷基；
R10和R11分别是H或C1-C12直链或支链烷基；C3-C6环烷基；或一起形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、吗啉基、4-N(R13)-哌嗪基；或和它们相连的氮原形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、吗啉基、4-N(R13)-哌嗪基；所述基团可以任意地被OH、C1-C4直链或支链烷基、C1-C3烷氧基，NR14R15、CONR14R15取代；取代苯基、取代杂环，或被取代苯基、取代杂环取代的C1-C6直链或支链烷基，所述基团可以被OH、CO2R8、NR14R15、CONR13R14进一步取代或以羰基与另一取代苯基或取代杂环相连；
R13是H；C1-C3直链或支链烷基；C1-C3烷氧基取代的C2-C3直链或支链烷基；羟基取代的C2-C3直链或支链烷基；NR14R15取代的C2-C6直链或支链烷基；苯基取代的C2-C3直链或支链烷基；CONR14R15取代的C1-C6直链或支链烷基；CO2R8，CONR14R15；
R14和R15分别为H；C1-C4直链或支链烷基；C1-C3烷氧基取代的C2-C4直链或支链烷基；或羟基取代的C2-C4直链或支链烷基；或与和它们相连的氮原子一起形成吡咯啉(酮)基、哌啶基、吗啉基；
取代苯基是指苯基上被一或多个C1-C4烷氧基、卤素、氰基、CF3、OCF3、C1-C4直链或支链烷基取代；取代杂环包括含一或二个氮原子的六元环及其氮氧化物；含二或三个氮、氧、硫原子的五元环；杂环上的取代基是C1-C4直链或支链烷基、C1-C4烷氧基、氨基以及C1-C4直链或支链烷氨基、C1-C4烷氧氨基。
4.权利要求1-3所述的化合物，其选自：
2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-甲氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮；
2-[2-正丙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮：
2-[2-烯丙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-正丙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-乙基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-乙基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(4-乙氧羰基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(吡咯烷基-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-{2-乙氧基-5-[3-(2-氧-吡咯烷基-1)正丙胺-N-磺酰]苯基}-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-{2-乙氧基-5-[2-(吡咯烷基-1)乙胺-N-磺酰]苯基}-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(吗啉代-4-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(3-(吗啉代-4)正丙胺-N-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(2-(吗啉代-4)乙胺-N-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(2，6-二甲基吗啉代-N-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(1-苄基哌啶-4-氨基磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(2-(哌啶-1-基)乙胺-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(4-苄基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(4-苯基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5(哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(4-苯并[1，3]二噁茂-5-基甲基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-{2-乙氧基-5-[4-(3-苯基正丙烷-1-基)哌啶-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(正丙胺-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(N，N-双(2-羟基乙基)氨基磺酰)苯基]-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-{2-乙氧基-5-[N-(2-羟基乙基)-N-甲基]氨基磺酰)苯基}-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-{2-乙氧基-5-[N-(2-羟基乙基)-N-乙基]氨基磺酰)苯基}-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-{2-乙氧基-5-[N-(2-羟基乙基)-N-正丁基]氨基磺酰}苯基}-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-{2-乙氧基-5-(对乙氧羰基苯胺)-N-磺酰}苯基}-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-{2-乙氧基-5-(邻苯甲酰基苯胺)-N-磺酰}苯基}-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-{2-乙氧基-5-(N2-乙酰肼基)-N1-磺酰)苯基}-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-{2-乙氧基-5-(2-二甲基胺基乙胺)-N-磺酰)苯基}-5-甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-乙基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-吗啉代甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-(嘧啶-2)甲基-7-正丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐；
2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰)苯基]-5-甲基-7-烯丙基-3，7-二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮，其单盐酸盐和二盐酸盐。
5.制备通式I化合物的方法，
使IE化合物与IF化合物：
Figure A031423990009C1
其中R1，R2，R3，R4和R5的定义同权利要求1所述，
以有机碱为催化剂和酸中和剂，在惰性溶剂中，于-20℃至80℃下进行反应，生成ID化合物：
Figure A031423990009C2
其中R1，R2，R3，R4和R5的定义同前所述，
然后使ID化合物在酸性水溶液中加热，得到IA化合物：
Figure A031423990010C1
其中R1，R2，R3，R4和R5的定义同上，
再使IA化合物在酸、碱或中性条件下在合适的溶剂中加热回流进行环合反应，得到通式I化合物：
Figure A031423990010C2
其中R1，R2，R3，R4和R5的定义同上；
或者，使相应的ID化合物在以下条件下进行环合反应，直接得到通式I化合物，
a)在五氧化二磷、水与叔胺的混合物中加热至100-300℃，或
b)在碱性过氧化氢水溶液中于室温反应或加热进行，或
c)在酸性含水或无水的条件下于室温反应或进行加热；
或者，作为通式I特例的其中R5为SO2NR11R12的通式I化合物可通过使R5为H的IE化合物IF化合物反应，得到IC化合物：
Figure A031423990011C1
其中R1，R2，R3和R4的定义同上，
然后使IC化合物与氯磺酸在二氯甲烷、氯仿和其它惰性或极性非质子溶剂中加热进行反应，得到IB化合物：
Figure A031423990011C2
其中R1，R2，R3和R4的定义同上，
再使化合物IB与适当的胺在二氯甲烷、氯仿、叔胺或其它惰性或极性非质子溶剂中，于-78℃到100℃的温度下进行酰化反应，得到其中R5为SO2NR11R12的通式I化合物，其中R11和R12的定义同权利要求1；或者，使IG化合物：
Figure A031423990011C3
其中R1，R2，R4和R5的定义同权利要求1，
与IH化合物在碱催化下在极性非质子溶剂中进行反应，生成通式I化合物，
             R3-X                        1H
其中X为Cl，Br或I，R3的定义同权利要求1，
任选地，使通式I化合物与药学上可接受的酸反应，将其转变为其相应的盐。
6.含有权利要求1-7任一项所述化合物作为活性成分和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
7.含有权利要求1-7任一项所述化合物作为活性成分和兽药上可接受的赋形剂的兽用药物组合物。
8.权利要求1-7任一项所述的化合物用于制备治疗或预防与磷脂酶与功能相关疾病的药物的用途。
9.权利要求11的用途，其中的疾病为：男性性功能(勃起)障碍、女性性功能障碍，早产，痛经，良性前列腺增生，膀胱阻塞，失禁，规则或不规则心绞痛，高血压，肺高压，充血性心衰，动脉硬化，中风，外周循环系统疾病，血管开放性降低，慢性哮喘，过敏性哮喘，支气管炎，过敏性鼻炎，青光眼，胃肠运动紊乱，惊厥前兆，川崎综合征，硝酸酯耐受，多发性硬化，糖尿病外周神经综合症，阿尔茨海默症，急性呼吸系统衰竭，牛皮癣，皮肤坏疽，癌细胞转移，脱发，胡桃夹食管，肛裂和缺氧性血管收缩。
10.制备通式I化合物的中间体IA-IG：
Figure A031423990013C1
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AP2006003481A AP2329A (en) 2003-06-06 2004-05-14 2-Substituted phenyl-5, 7-dihydrocarbyl-3, 7-dihydropyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4 - one derivatives, the preparation and the pharmaceutical use thereof.
AT04732925T ATE491710T1 (de) 2003-06-06 2004-05-14 2-substituierte phenyl-5,7-dialkyl-3,7- dihydropyrrolä2,3-dü pyrimidin-4-onderivate, deren herstellung und pharmazeutische verwendung
US10/559,516 US7745433B2 (en) 2003-06-06 2004-05-14 2-Substituted phenyl-5, 7-dihydrocarbyl-3, 7-dihydropyrrolo [2, 3-D] pyrimidin-4-one derivatives, the preparation and the pharmaceutical use thereof
PCT/CN2004/000487 WO2004108726A1 (fr) 2003-06-06 2004-05-14 Derives phenyl-5,7-dialalkyl-3,7-dihydropyrrol[2,3-d]pyrimidine-4-one substitues en position 2, leur preparation et leur utilisation en pharmacie
DE602004030564T DE602004030564D1 (de) 2003-06-06 2004-05-14 2-substituierte phenyl-5,7-dialkyl-3,7-dihydropyrrolä2,3-dü pyrimidin-4-onderivate, deren herstellung und pharmazeutische verwendung
MXPA05013176A MXPA05013176A (es) 2003-06-06 2004-05-14 2-sustituido fenil-5, 7-dihidrocarbil-3, 7-dihidropirrolo [2,3-d] pirimidin-4-un derivativos, su preparacion y uso farmaceutico.
CA2528008A CA2528008C (en) 2003-06-06 2004-05-14 2-substituted phenyl-5,7-dialkyl-3,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-one derivatives, the preparation and the pharmaceutical use thereof
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JP2006508096A JP4917428B2 (ja) 2003-06-06 2004-05-14 ２−置換フェニル−５，７−ジアルキル−３，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体、その製法およびその医薬用途
RU2005141447/04A RU2323220C2 (ru) 2003-06-06 2004-05-14 ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ЗАМЕЩЕННЫХ ФЕНИЛ-5, 7-ДИГИДРОКАРБИЛ-3, 7-ДИГИДРОПИРРОЛО [2, 3-d] ПИРИМИДИН-4-ОНОВ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
IL172369A IL172369A (en) 2003-06-06 2005-12-05 History of 2-Transformed Phenyl-5, 7-Dialkyl-3, 7-Dihydropyrrolo- [3,2-d] Pyrimidin-4-Ven, process for their preparation, and pharmaceutical preparations containing them
KR1020057023465A KR101081446B1 (ko) 2003-06-06 2005-12-06 2-치환페닐-5,7-디알킬-3,7-디하이드로피롤[2,3-ｄ]피리미딘-4-온유도체, 그의 제법 및 약학적 용도
ZA200600107A ZA200600107B (en) 2003-06-06 2006-01-05 2-Substituted phenyl-5,7-dihydrocarbyl-3,7-dihydropyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-one derivatives, the preparation and the pharmaceutical use thereof
US12/043,700 US7741483B2 (en) 2003-06-06 2008-03-06 Process for making substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 5
US12/685,376 US8461165B2 (en) 2003-06-06 2010-01-11 2-Substituted phenyl-5,7-dihydrocarbyl-3,7-dihydropyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-one derivatives, the preparation and the pharmaceutical use thereof

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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009097709A1 (zh) * 2007-12-12 2009-08-13 Topharman Shanghai Co., Ltd. 含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN102311447A (zh) * 2010-07-07 2012-01-11 中国科学院广州生物医药与健康研究院 杂环并嘧啶酮类dpp-iv抑制剂
CN102329325A (zh) * 2010-07-07 2012-01-25 中国科学院广州生物医药与健康研究院 吡咯并嘧啶酮类dpp-iv抑制剂
CN102574861A (zh) * 2009-08-26 2012-07-11 奈科明有限责任公司 甲基吡咯并嘧啶甲酰胺
CN104530054A (zh) * 2014-12-19 2015-04-22 扬子江药业集团有限公司 盐酸优克那非的多晶型物及其制备方法
CN112266349A (zh) * 2020-11-17 2021-01-26 上海凌凯医药科技有限公司 一种制备2-氨基-4-甲基-1-丙基-1h-吡咯-3-甲腈的方法
CN112961160A (zh) * 2021-03-05 2021-06-15 遂成药业股份有限公司 一种西地那非的改良合成工艺
CN114042071A (zh) * 2015-07-08 2022-02-15 珠海津之敦医药科技有限公司 尤克那非新用途

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100792126B1 (ko) 2006-04-04 2008-01-04 동아제약주식회사 피라졸로피리미디논 화합물을 유효성분으로 함유하는전립선 비대증 예방 및 치료제
CN101747282A (zh) 2008-12-10 2010-06-23 上海特化医药科技有限公司 一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
JP5948683B2 (ja) * 2011-02-28 2016-07-06 国立研究開発法人国立循環器病研究センター 悪性腫瘍転移抑制用医薬
MX2014014832A (es) * 2012-06-07 2015-02-12 Hoffmann La Roche Pirrolopirimidona y pirrolopiridona, inhibidores de tanquirasa.
CN118063458A (zh) * 2017-05-22 2024-05-24 托帕杜制药公司 可溶性鸟苷酸环化酶激活剂和磷酸二酯酶抑制剂的新型双重作用模式及其用途

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5235053A (en) * 1992-06-22 1993-08-10 Eli Lilly And Company Process for the synthesis of 4-hydroxy-5-halopyrrold[2,3-d]pyrimidine intermediates
GB9311920D0 (en) 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9423911D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9612514D0 (en) 1996-06-14 1996-08-14 Pfizer Ltd Novel process
US5958926A (en) * 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
JP4166859B2 (ja) * 1997-03-17 2008-10-15 富士フイルム株式会社 ２−アミノピロール誘導体及びその製造方法
GB9708831D0 (en) 1997-04-30 1997-06-25 Unilever Plc Suspensions with high storage stability, comprising an aqueous silicate solution and filler material
EP2295436A1 (de) 1997-11-12 2011-03-16 Bayer Schering Pharma AG 2-Phenyl-substituierte Imidazotriazinone als Phosphodiesterase V Inhibitoren
DE29806778U1 (de) 1998-04-15 1999-09-02 Grote & Hartmann Schraubanschluß
HUP0102543A3 (en) 1998-04-20 2002-01-28 Pfizer Pyrazolopyrimidinone cgmp pde5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction and medicaments containing them
US6878716B1 (en) * 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
CA2347950C (en) 1998-10-23 2005-05-03 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone cgmp pde5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction
GB9823103D0 (en) * 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
KR100353014B1 (ko) 1998-11-11 2002-09-18 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
IN186584B (zh) 1999-03-26 2001-10-06 Kopran Ltd
GB9909135D0 (en) * 1999-04-22 1999-06-16 Univ Wales Medicine Cystic fibrosis medicaments
GB9924020D0 (en) 1999-10-11 1999-12-15 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
KR100358083B1 (ko) * 2000-02-17 2002-10-25 에스케이케미칼주식회사 피롤로피리미디논 유도체와 이의 제조방법, 그리고 이의용도
US6849735B1 (en) * 2000-06-23 2005-02-01 Merck Eprova Ag Methods of synthesis for 9-substituted hypoxanthine derivatives
KR100377782B1 (ko) 2000-06-23 2003-03-29 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논화합물의 제조방법
AU2000267375A1 (en) 2000-08-23 2002-03-04 Lg Life Sciences Ltd. Polyethoxylated pyrazolo pyrimidinone derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same for the treatment of impotence
GB0106661D0 (en) * 2001-03-16 2001-05-09 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
DE10163991A1 (de) * 2001-12-24 2003-07-03 Merck Patent Gmbh Pyrrolo-pyrimidine

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101456862B (zh) * 2007-12-12 2012-10-24 上海特化医药科技有限公司 含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途
WO2009097709A1 (zh) * 2007-12-12 2009-08-13 Topharman Shanghai Co., Ltd. 含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN102574861B (zh) * 2009-08-26 2015-08-05 塔科达有限责任公司 甲基吡咯并嘧啶甲酰胺
CN102574861A (zh) * 2009-08-26 2012-07-11 奈科明有限责任公司 甲基吡咯并嘧啶甲酰胺
CN102311447A (zh) * 2010-07-07 2012-01-11 中国科学院广州生物医药与健康研究院 杂环并嘧啶酮类dpp-iv抑制剂
CN102329325A (zh) * 2010-07-07 2012-01-25 中国科学院广州生物医药与健康研究院 吡咯并嘧啶酮类dpp-iv抑制剂
CN102329325B (zh) * 2010-07-07 2013-11-27 中国科学院广州生物医药与健康研究院 吡咯并嘧啶酮类dpp-iv抑制剂
CN104530054A (zh) * 2014-12-19 2015-04-22 扬子江药业集团有限公司 盐酸优克那非的多晶型物及其制备方法
WO2016095650A1 (zh) * 2014-12-19 2016-06-23 扬子江药业集团有限公司 盐酸优克那非的多晶型物及其制备方法、组合物和用途
CN104530054B (zh) * 2014-12-19 2018-01-19 扬子江药业集团有限公司 盐酸优克那非的多晶型物及其制备方法
US9884870B2 (en) 2014-12-19 2018-02-06 Yangtze River Pharmaceutical Group Co., Ltd. Polymorphic substance of yonkenafil hydrochloride, preparation method therefor, and composition and use thereof
RU2672249C9 (ru) * 2014-12-19 2022-03-30 Янцзы Ривер Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. Полиморф гидрохлорида йонкенафила, способ его получения, и композиция на его основе, и его применение
CN114042071A (zh) * 2015-07-08 2022-02-15 珠海津之敦医药科技有限公司 尤克那非新用途
CN112266349A (zh) * 2020-11-17 2021-01-26 上海凌凯医药科技有限公司 一种制备2-氨基-4-甲基-1-丙基-1h-吡咯-3-甲腈的方法
CN112961160A (zh) * 2021-03-05 2021-06-15 遂成药业股份有限公司 一种西地那非的改良合成工艺

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Publication number Publication date
JP2008500944A (ja) 2008-01-17
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US20060173025A1 (en) 2006-08-03
ATE491710T1 (de) 2011-01-15
KR101081446B1 (ko) 2011-11-08
AP2006003481A0 (en) 2006-02-28
CN100374441C (zh) 2008-03-12

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