CN1845924A - 芳基胺取代的喹唑啉酮化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用作α－1A/B肾上腺素受体拮抗剂的式(I)化合物、治疗与α－1A/B肾上腺素受体活性有关的病症的方法以及制备所述化合物的方法，其中Ar、Z、R、R’、R5和R10如本文所定义。

Description

芳基胺取代的喹唑啉酮化合物
本发明涉及喹唑啉酮化合物，更具体而言，涉及2-芳基胺取代的喹唑啉酮化合物及其盐，它们可用作α-1-肾上腺素能受体拮抗剂。本发明还涉及含有所述化合物的药物组合物、它们用作治疗剂的方法以及制备所述化合物的方法。
α-1肾上腺素能受体是G-蛋白偶联跨膜受体，它通过儿茶酚胺、肾上腺素和去甲肾上腺素(NE)的结合来介导交感神经系统的各种作用。目前，已知存在若干亚型的、基因已被克隆的α-1肾上腺素能受体：α-1A(以前称为α-1C)、α-1B和α-1D。
已经在多种临床研究中证明α-1肾上腺素受体拮抗剂在缓解与良性前列腺肥大症有关的症状中有效，该疾病还称为良性前列腺增生症(BPH)，它是一种通常困扰50岁以上男性的疾病。该病症的症状包括但不限于排尿困难增加和性功能障碍。药物如哌唑嗪、吲哚拉明、多沙唑嗪和坦索洛新临床共同用于BPH，在减少“阻塞”症状(例如流量弱)和“刺激”症状(例如夜尿症、尿急和尿频)方面是有效的。然而，这些化合物均为非亚型选择性的，可能引起显著的副作用，特别是心血管作用如体位性高血压、头晕和晕厥以及CNS作用如无力(疲劳)。这些作用可限制给药和在减少与BPH有关的症状方面的临床效力。
药理研究将α-1肾上腺素受体细分为α-1A、α-1B和α-1D肾上腺素受体，这意味着研发亚型选择性拮抗剂可能使改善的BPH对症治疗成为可能，而剂量限制性的副作用的发生率较低。近来，大量兴趣已经聚焦于α-1A肾上腺素受体亚型在BPH中的作用，如研究已经证明的，该亚型在男性的尿道和前列腺中占优势，并且似乎是这些组织中介导NE-诱导的平滑肌收缩的受体。参见例如Price等人，J.Urol.150：546-551(1993)；Faure等人，Life Sci.54：1595-1605(1994)；Taniguchi等人，Naunyn Schmiedeberg′sArch.Pharmacol.355：412-416(1997)；Forray等人，Mol.Pharmacol.45：703-708(1994)；Hatano等人，Br.J.Pharmacol.113：723-728(1994)；和Marshall等人，Br J.Pharmacol.115：781-786(1995)。确信平滑肌紧张实质上引起在BPH患者中观察到的总排尿阻塞[Furuya等人，J.Urol.128：836-839(1982)]。前列腺质量增加同样是致病因素。这些观察结果促成这样的假说：α-1A亚型选择性拮抗剂可通过选择性地和显著性地降低尿道口阻力而使得针对BPH的药物疗法改善。
然而，在BPH中，通常是刺激性症状促使患者寻求治疗，并且这些刺激性症状可能存在于没有被证明的阻塞(即正常尿流速)的患者中。因此，提供一种治疗表现出阻塞性症状和/或刺激性症状的患者的疗法将是有利的。据信减少BPH患者的阻塞性和刺激性症状可通过在药物分子中合并α-1A和α-1B亚型选择性来达到。缺少α-1D肾上腺素受体拮抗作用预期可使副作用减少，或者少于与使用非亚型选择性药物有关的副作用。
本发明提供了用作α-1A/B肾上腺素能受体拮抗剂的芳基胺-取代的喹唑啉酮化合物。在Hess等人的“抗高血压的2-氨基-4(3H)-喹唑啉酮类”(Anti-hypertensive 2-Amino-4(3H)-quinazolinones，医学研究实验室，辉瑞公司，1968年1月)；Klopman等人，Molecular Pharmacology 34，No.6(1988年12月)；Deruiter等人，J.Med.Chem.29：627-29(1986)中公开了某些用于其它目的的芳基胺喹唑啉化合物。
本文上下文中引用的所有出版物、专利和专利申请各自全文引入本文作为参考。
本发明涉及式(I)化合物或其异构体或可药用的盐、水合物或前药，
Figure A20048002503400121
其中：
Y是任选被取代的C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、亚杂环基或杂环基C1-4亚烷基；
Z是-C(＝O)-或-S(＝O)2-；
R和R′是烷基；
R5选自氢、卤素、氰基、羟基、-R6和-OR6；
R6选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；
R10选自氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基和芳烷基；
Ar是任选被取代的芳基或杂芳基，
前提是如果R5是氢，则Y-Ar一起不是(i)未被取代的苄基，(ii)具有选自羟基和CO2H的对位取代基的苄基，或(iii)具有羟基间位取代基的苄基。
在一个实施方案中，本发明提供了如下定义的式(I)化合物或其异构体或可药用的盐、水合物或前药，其中：
Y是任选被取代的C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、亚杂环基或杂环基C1-4亚烷基；
Z是-C(＝O)-或-S(＝O)2-；
R和R′是低级烷基；
R5选自氢、卤素、氰基、羟基、-R6和-OR6；
R6选自烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、环烷基、被取代的环烷基、杂环和被取代的杂环；
R10选自氢、烷基、被取代的烷基和任选被取代的杂环或环烷基；
Ar是任选被取代的芳基或杂芳基，
前提是如果R5是氢，则Y-Ar一起不是(i)未被取代的苄基，(ii)具有选自羟基和CO2H的对位取代基的苄基，或(iii)具有羟基间位取代基的苄基。
上述式(I)化合物在选择性拮抗α-1A和α-1B亚型受体而对拮抗α-1D肾上腺素能受体的选择性活性较低方面具有出人意料的优点，特别是其中R5不是氢的化合物。因此，所述式(I)化合物在用于治疗对α-1A和α-1B受体拮抗有响应的疾病而副作用减少的方法中有出人意料的优点。式I化合物可用作α-1A/B肾上腺素能受体拮抗剂。
本发明的另一方面涉及在治疗患有可通过用α-1A/B肾上腺素能受体拮抗剂治疗来缓和的疾病状态的受治疗者的方法，该方法包括给需要该治疗的受治疗者施用治疗有效量的至少一种式I化合物。
本发明的另一方法涉及制备所要求的化合物的方法。具体而言，发明人在本文中已经公开了制备式(II)二酮中间体的方法，
Figure A20048002503400141
其中，R、R′和R5如上定义，
该方法以式(8)硝基苯甲酸化合物为原料，
Figure A20048002503400142
经过在基于水的溶剂中通过加入碱、外源催化剂并与氢气氛接触使硝基还原为氨基。该方法可修改为大规模合成，产率高，并且不污染环境。
除非另有指出，本申请、包括说明书和权利要求书中所用的下列术语具有下文指出的定义。除非上下文中明确指出，如说明书和所附的权利要求书中所用的单数形式“一个”、“一种”包括复数称谓。
一般而言，本申请中所用的命名法基于AutoNom，这是一种用于生成IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机系统。本文所示的化学结构采用ISIS2.2版制备。本文中碳、氮或氧上的开放键表示氢的存在。
如本文所用的“烷基”指一至八个碳原子(优选一至六个碳原子)的直链或支链的饱和单价烃部分，例如甲基、乙基、正丙基、2-丙基、叔丁基或戊基等。“低级烷基”指一至四个碳原子的烷基。在本文中，当下标用在碳原子后时，下标指所命名基团可含有的碳原子数。因此，例如，C1-4烷基指一至四个碳原子的烷基(即低级烷基)，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基；羟基(C1-4)烷基指被羟基取代的一至四个碳原子的烷基；C1-4烷氧基烷基指被烷氧基取代的烷基，其中烷氧基具有一至四个碳原子；C1-4烷氧基(C1-4)烷基指被烷氧基取代的一至四个碳原子的烷基，其中烷氧基具有一至四个碳原子；以此类推。
“亚烷基”指一至八个(优选一至六个)碳原子的直链或支链的饱和二价烃部分，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基等。
当术语“烷基”用作另一术语的后缀时，例如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，这意欲指被一个或两个(优选一个)各自选自特别定义的组(如本文所定义)的取代基取代的如上定义的烷基。例如，“苯基烷基”包括苄基、苯基乙基、2-苯基丁基等。“羟基烷基”包括2-羟基乙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、3，4-二羟基丁基等。“烷氧基烷基”指被一至两个OR’取代的烷基，其中R′是如下定义的烷氧基。
术语“被取代的烷基”指具有一个、两个、三个或四个取代基(优选一至两个取代基)的如上定义的烷基，所述的取代基独立地选自卤代、卤代烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、-ORa、-SRa、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(O)2Ra、-C(O)2NRaRb、-S(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRa(C＝O)Rb、芳基、杂芳基、环烷基和/或杂环，其中Ra和Rb独立地选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环，且Rc选自烷基，芳基，杂芳基，环烷基和杂环，Ra、Rb和Rc各自又任选被一个、两个或三个如下基团取代：烷基、卤代、卤代烷基、ORe、卤代烷氧基、氰基、-NReRf、-SO2(烷基)、-CO2Re、-C(＝O)Re和/或-NReC(＝O)Rf，和/或被一至两个卤代、ORe、卤代烷氧基、氰基、-NReRf、-SO2(烷基)、-CO2Re、-C(＝O)Re和/或-NReC(＝O)Rf取代的C1-6烷基，其中Re和Rf独立地选自氢、烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、卤代烷基和烷氨基烷基。另外，当被取代的烷基被环状基团如芳基、杂芳基、环烷基或杂环取代时，可以理解，所述环状基团又可以被一个、两个或三个选自烷基、卤代、卤代烷基、ORe、卤代烷氧基、氰基、-NReRf、-SO2(烷基)、-CO2Re、-C(＝O)Re和/或-NReC(＝O)Rf和/或C1-6烷基取代，其中所述的C1-6烷基被一至两个卤代、ORe、卤代烷氧基、氰基、-NReRf、-SO2(烷基)、-CO2Re、-C(＝O)Re和/或-NReC(＝O)Rf取代，其中Re和Rf如上文刚刚所定义的。
术语“被取代的亚烷基”指其中亚烷基直链或支链的一个、两个或三个碳原子被选自上述被取代的烷基中定义的基团取代的亚烷基。
术语“被取代的低级烷基”指具有一个、两个或三个选自上述被取代的烷基中定义的取代基的一至四个碳原子的烷基。
术语“链烯基”指含两个至八个碳原子(优选两个至六个碳原子)的直链或支链的不保护单价烃部分，具有至少一条双键，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基等。“低级链烯基”指具有二至四个碳原子的链烯基。
“亚烯基”指含有两个至八个(优选两个至六个)碳原子的直链或支链的不饱和二价烃部分，具有至少一条双键，例如亚乙烯基、亚丙烯基等。
术语“被取代的链烯基”指当价键允许时具有一个、两个或三个取代基(优选一个取代基)的如上定义的链烯基，所述的取代基独立地选自上述“被取代的烷基”中所定义的取代基。“被取代的亚烯基”当价键允许时具有一个、两个或三个取代基(优选一个取代基)，所述的取代基独立地选自上述“被取代的烷基”中所定义的取代基。
“烷氧基”指其中R是烷基或被取代的烷基的基团OR。“低级烷氧基”是其中R’是C1-4烷基的基团-OR’。
当术语“氧基”用作另一特别命名的基团的后缀时，例如在“芳氧基”、“杂芳氧基”或“芳基烷基氧基”中，其指氧原子作为与另一特别命名的基团的连接基团而存在。因此，例如“芳氧基”指其中R是芳基的基团-OR；“杂芳氧基”指其中R′是杂芳基的基团-OR′；且“芳基烷基氧基”指其中R″是芳基烷基如苄基的基团-OR″。类似地，“被取代的芳氧基”指其中R是被取代的芳基的基团-OR，且“被取代的杂芳氧基”指其中R′是被取代的杂芳基的基团-OR′。
“氨基”指基团NH2。因此，氨基烷基指具有氨基取代基的烷基，例如-CH2-NH2、-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH(NH2-CH3等。
如本文所用的“烷基氨基”指具有式-NHR的单烷基氨基以及具有式-NRR’的二烷基氨基，其中R和R′各自选自如上定义的烷基和被取代的烷基。
“烷基氨基烷基”指被一至两个-NHR和/或-NRR’取代的烷基，其中R和R′各自如上定义。“低级烷氨基”指其中R′各自为C1-4烷基的基团-NHR′或-NR′R′。
“氨基烷氧基”指基团-O-R-NHR′或-O-R-NR′R″，其中R是如本文所定义的亚烷基，R′和R″各自独立地是如本文所定义的烷基。
如本文所用的术语“烷氧基烷基氨基”指基团-NRfRg，其中Rf是氢、烷基或烷氧基烷基，且Rg是烷氧基烷基(即被烷氧基取代的烷基)。
“烷氧基烷基氨基烷基”指被如上定义的烷氧基烷基氨基取代的如上定义的烷基。
“羟基烷基氨基”指基团-NRhRi，其中Rh是氢、烷基或羟基烷基，且Ri是羟基烷基(即被羟基取代的烷基)。
“羟基烷基氨基烷基”指被如上定义的羟基烷基氨基取代的如上定义的烷基。
“氨基烷氧基”指基团-O-R-NHR′或-O-R-NR′R″，其中R是如上定义的亚烷基，且R′和R″各自独立地是如上定义的烷基。
术语“烷基磺酰基”指基团-SO2R，其中R是烷基或被取代的烷基，
“烷基亚磺酰基”指基团-S(＝O)R，其中R是烷基或被取代的烷基。因此，甲基磺酰基指-SO2CH3且甲基亚磺酰基指基团-S(＝O)CH3。
“烷基磺酰基烷基”指被如上定义的烷基磺酰基取代的如上定义的烷基。
“烷基磺酰基氨基烷基”指基团-R-NR′-SO2-R″，其中R是如上定义的亚烷基，且R′和R′各自独立地是如本文定义的烷基。
“乙脒基”指具有下式的基团：
Figure A20048002503400171
其中R各自独立地是氢或如本文定义的烷基。
“烷氧基烷基”指基团-R-OR′，其中R是如上定义的亚烷基且R′是如本文定义的烷基。
“烷氧基烷氧基”指基团-O-R-OR′，其中R是如上定义的亚烷基且R′是如本文定义的烷基。
术语“羧基”指基团CO2H。因此，羧基烷基是具有至少一个-CO2H取代基的如上定义的烷基。
术语“烷氧羰基”指基团-C(＝O)R′，其中R′是如上定义的烷氧基，即烷氧羰基是CO2R′，其中R′是如上定义的烷基或被取代的烷基。“低级烷氧羰基”指基团CO2R′，其中R′是低级烷基。因此，烷基烷氧羰基是具有至少一个-CO2R′取代基的如上定义的烷基，其中R′是如上定义的烷基或被取代的烷基。
“烷氧基烷基氨羰基”指基团-(C＝O)-NR-R′-OR″，其中R是氢或如本文定义的烷基，R′是如本文定义的亚烷基，且R″是如本文定义的烷基。
“羟基烷基氨羰基”指基团-(C＝O)-NR-R′-OH，其中R是氢或如本文定义的烷基，且R′是如本文定义的亚烷基。
“氨基烷基氨羰基”指基团-(C＝O)-NR-R′-NR″R″，其中R是氢或如本文定义的烷基，R′是如本文定义的亚烷基，且R″各自独立地是氢或如本文定义的烷基。
“杂环基烷基氨羰基”指基团-(C＝O)-NR-R′-R″，其中R是氢或如本文定义的烷基，R′是如本文定义的亚烷基，且R″是如本文定义的杂环基。
术语“烷基酰氨基”或“烷基酰胺基”指基团-NH(C＝O)R或-NR′(C＝O)R，其中R是烷基或被取代的烷基且R′是低级烷基。低级烷基酰氨基是基团-NH(C＝O)R′或-NR′(C＝O)R′，其中R′是低级烷基。
术语“芳基”指其中至少一个环是芳香碳环部分的单价单环或双环部分。因此，术语“芳基”包括苯基、1-萘基和2-萘基。术语“芳基”还包括稠合有第二个非芳香碳环或第二个稠合杂芳基或杂环的苯环（因此术语芳基包括例如苯并噻吩基、苯并吡唑基、苯并哌啶基、苯并环己基等)，然而可以理解，当为双环芳基时，连接点为与苯环连接。
“被取代的芳基”是具有一至四个(优选一至两个)取代基的如上定义的芳基，所述取代基独立地选自卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟基、烷氧基、烷基、被取代的烷基、-SO2Rr、-NRpSO2Rr、-NRpC(＝O)Rq、-NRPRq、-C(＝O)NRPRq、-SO2NRPRq、-NRpC(＝NRs)Rq、-N＝C(Rt)Ru、-SO2N＝C(Rt)Ru、-C(＝O)Rp、-CO2Rp和-ORp、杂环、杂芳基、苯基和环烷基，其中Rr、Rp和Rq各自选自氢、烷基、被取代的烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基，例外的是Rr不是氢，Rs选自氢、烷基、被取代的烷基、环烷基和杂环，或者Rp和Rq当与同一个氮原子连接时可以一起形成杂环基或杂芳基；Rt选自氢、烷基、被取代的烷基、环烷基和杂环基，且Ru是氨基或烷基氨基，或者Rt和Ru一起形成环烷基或杂环基环。可以理解，当芳基被其它环取代时，和/或当Rp、Rq、Rr、Rs、Rt和Ru中的任一个选自和/或形成环时，所述的环状基团又任选被一至三个基团取代，所述基团选自烷基、被取代的烷基、卤素、卤代烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、-ORa、-SRa、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(O)2Ra、-C(O)2NRaRb、-S(O)2NRaRb、-NRaRb和/或-NRa(C＝O)Rb，其中Ra、Rb和Rc如上文被取代的烷基中所定义。
术语“碳环”指其中所有环原子是碳原子的环部分，其包括饱和、部分不饱和及不饱和的环。
“氨甲酰基烷基”指具有下式的基团：
其中R各自独地是氢或烷基。
如本文所用的术语“环烷基”指具有三至七个环碳原子的饱和或部分不饱和的单价单环碳环部分，还包含具有一个、两个或三个桥连碳原子的碳-碳桥和/或稠和有第二个环的环，可以理解，连接点在非芳香碳环部分上。因此，术语“环烷基”包括如环丙基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基等的环。另外，环烷基的一个或两个碳原子任选含有羰基氧基团，例如环中的一个或两个原子可以是式-C(＝O)-部分。
“被取代的环烷基”是具有一至四个(优选一至两个)取代基的如上定义的环烷基，所述取代基独立地选自上述被取代的芳基中所述的取代基。
“甲脒基”指具有下式的基团：
其中R是氢或如本文定义的烷基。术语“N，N-二甲基甲脒”或“N，N-二甲基甲脒基”指其中R是甲基的上述基团。
术语“卤代”、“卤离子”或“卤素”当指取代基时表示氟、氯、溴或碘(优选氟或氯)。
术语“卤代烷基”指被一个或多个相同或不同的卤代原子取代的烷基，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等，还包括例如其中所有烷基氢原子被氟原子替换的全氟代烷基的烷基基团。
术语“卤代烷氧基”指通过氧原子连接的如上定义的卤代烷基，例如包括-O-CH2Cl、-O-CF3、-O-CH2CF3、-O-CH2CCl3等。
“卤代烷基氨基”指基团-NH-R″或-NR′-R″，其中R′是如本文定义的烷基或卤代烷基，且R″是如本文定义的卤代烷基。
“卤代烷基氨基烷基”指基团-R-NH-R″或-NR′-R″，其中R是如本文定义的亚烷基，R′是如本文定义的烷基或卤代烷基，且R″是如本文定义的卤代烷基。
“羟基烷基”指基团-R-OH，其中R是如本文定义的亚烷基。
“羟基烷氧基”指基团-O-R-OH，其中R是如本文定义的亚烷基。
“杂环”、“杂环基”或“杂环的”指饱和或部分不饱和的非芳香族单环或双环部分，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)x(其中x是0至2的整数)的杂原子，其余环原子为碳原子，另外，一个或两个碳原子可任选含有羰基氧基团，例如，环中的一个或两个原子可以为式-C(＝O)-部分。因此，术语杂环包括如四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基等的环，以及在环中具有羰基氧原子的环。当为双环杂环时，两个环之一可以是碳环，可以理解，在这种情形下，连接点在杂环上。
“杂环基烷基氨基”指基团-NR-R′-R″，其中R是氢或如本文定义的烷基、R′是如本文定义的亚烷基，且R″是如本文定义的杂环基。
当涉及咪唑啉基时，其意欲指
Figure A20048002503400211
和
Figure A20048002503400212
如本文定义的咪唑啉基可以任选被烷基取代。
“咪唑啉基烷基”指基团-R-R′，其中R是如本文定义的亚烷基，且R′是如本文定义的咪唑啉基。
“被取代的杂环基”或“被取代的杂环”指具有一至四个取代基(优选一至两个取代基)的如上定义的杂环基团，所述的取代基选自上文被取代的芳基中所定义的取代基。
“亚杂环基”指如上定义的二价杂环基，即，与两个其它基团连接的杂环基(如式I化合物的-NR10和Ar)。
“杂环基C1-4亚烷基”指基团X-R，其中X是如上定义的杂环基，且R是如上定义的C1-4亚烷基。任选被取代的“杂环基-C1-4亚烷基”指基团X-R，其中X是任选被取代的如本文定义的杂环基，且R是任选被取代的如本文定义的C1-4亚烷基。
“杂芳基”指含有5至6个环原子的单价单环芳香族部分，含有一个、两个、三个或四个各自独立地选自N、O或S的环杂原子，其余的环原子为碳，它还包括稠和有第二个环的含有5至6个环原子的环，其中第二个稠环可以是芳香性或非芳香性的，并且可以是碳环、杂环或杂芳环，然而可以理解，在这种情形下，连接点在含有至少一个杂原子的芳香环上。因此，术语杂芳基包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、异唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并异唑基、苯并噻吩基、二苯并呋喃和苯并二氮杂-2-酮-5-基及它们的衍生物。
“被取代的杂芳基”是具有一至四个(优选一个或两个)取代基的如上定义的杂芳环，所述取代基选自上文被取代的芳基中所述的取代基。
“任选被取代的吡咯烷基”指具有下式的基团：
Figure A20048002503400221
其中E是-CH2-或-(C＝O)-且R是烷基、烷氧基或羟基。
“任选被取代的吡咯烷基烷基“指基团-R-R′，其中R是如本文定义的亚烷基且R′是如本文定义的咪唑啉基。
“ureidylalkyl”指：
Figure A20048002503400222
其中R各自独立地是氢或甲基。
“离去基团”具有在合成有机化学中按照惯例与之有关的含义，即能被亲核基团置换的原子或基团，包括卤代(如氯、溴和碘)、烷烃磺酰氧基、芳烃磺酰氧基、烷基羰基氧基(如乙酰氧基)、芳基羰基氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(如2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羟基氨基等。
“任选”指随后所述的事件可以但不是必须发生，其包括事件发生的情形和事件不发生的情形。例如，“任选被取代的环烷基”指如上定义的环烷基和被取代的环烷基。当术语“任选被取代的”在大量不同类型的一系列环之前时，例如在“任选被取代的环烷基或杂环”、“任选被取代的碳环或杂环”或“任选被取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环”中，它意欲指术语“任选被取代的”修饰该系列中的各个环。
当术语“任选被取代的”用于具体命名的环状基团时，例如“任选被取代的咪唑基”或“任选被取代的咪唑烷基”，应当理解，该具体命名的环的任选取代基可以选自上文有关该具体命名基团是其中一员的一类基团中所述的取代基。因此，例如“任选被取代的咪唑基”可以是未被取代的咪唑基或具有一个、两个或三个取代基的咪唑基，所述取代基选自上文被取代的杂芳基中所述的那些。任选被取代的苯基或苄基环包括未被取代的苯基或苄基以及具有取代基的苯基或苄基，所述的取代基选自上文被取代的芳基中所述的那些。
应当理解，当涉及具体的杂环或环烷基如环戊基、吡咯烷基、吡咯啉基和咪唑啉基时，意欲包括其中所定义环的任选一至两个碳原子含有羰基氧的环，例如，环中的一个或两个原子可以是式-C(＝O)-部分，如上文环烷基和杂环的定义中所述。
任选被取代的苄基指这样的苄基，其中该基团的苯基部分是未取代或被取代的，如上文被取代的芳基的定义中所定义的。
具有选自羟基和CO2H的对位取代基的苄基指具有下式的基团：
Figure A20048002503400231
其中R是羟基或CO2H，具有羟基间位取代基的苄基指具有下式的基团：
Figure A20048002503400232
当本文涉及喹唑啉酮核上的取代基时，例如“5-位取代基”，环原子的编号如下：
Figure A20048002503400233
“可药用赋形剂”指可用于制备药物组合物的赋形剂，它通常是安全无毒的，即非生物学也非其它方面所不期望的。该术语包括兽医学用途和人药用可接受的赋形剂。如本说明书和权利要求书中所用的“可药用赋形剂”包括一种及一种以上的该赋形剂。
该化合物的“可药用盐”指通常是安全无毒的且即非生物学也非其它方面所不期望的盐，它具有母体化合物的预期药理活性。这样的盐包括：(1)与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述的无机酸例如是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述的有机酸例如是乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子替换时所形成的盐，所述金属离子例如是碱金属离子、碱土金属离子或铵离子；或者与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺等的配合物。
术语“前药”或“前体药物”在本文可交换使用，指当该前药施用于哺乳动物受治疗者时在体内释放出式I活性母体药物的任何化合物。式I化合物的前药如下制备：以可在体内被裂解以释放母体化合物的方式修饰一个或多个存在于式I化合物中的官能团。前药包括如下定义的式I化合物：其中式I化合物中的羟基、氨基或巯基与任意可在体内裂解以重新分别生成游离的羟基、氨基或巯基的基团键合。前药的实例包括但不限于式I化合物中羟基官能团的酯(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基羰基)、羧基官能团的酯(例如乙酯、吗啉基乙醇酯)、氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)、N-曼尼西碱、席夫碱与烯胺酮以及酮与醛官能团的肟、缩醛、缩酮与烯醇酯等。
前药能够在吸收之前、吸收期间、吸收之后或者在特定部位被代谢。尽管很多化合物的代谢主要发生在肝脏，然而几乎所有其它组织和器官、尤其是肺都能够进行不同程度的代谢。化合物的前药形式可用于例如改善生物利用度、提高受治疗者的可接受性(例如掩蔽或减少令人不快的特征，例如苦味或胃肠道刺激性)、改变溶解度(例如为了静脉内应用)、提供延长或持续释放或传送、改善配制的容易程度或者提供化合物的位点特异性传送。本文所指的化合物包括化合物的前药形式。前药例如在下列文献中有描述：Silverman的“药物设计和药物作用的有机化学”(The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action)，Academic出版社，圣地亚哥，(1992)，第352-401页；Bundgaard编辑的“前药设计”(Design of Prodrugs)Elsevier Science，阿姆斯特丹(1985)；Roche编辑的“前药及类似物的生物药剂学性质设计”(Design of Biopharmaceutical Properties throughProdrugs and Analogs)，美国药学协会，华盛顿(1977)；和Juliano编辑的“药物传送系统”(Drug Delivery Systems)，牛津大学出版社，牛津城(1980)。
“溶剂化物”指含有化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。有些化合物具有在结晶固体状态下俘获固定摩尔比溶剂分子的趋势，从而生成溶剂化物。如果溶剂是水，则所形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，所生成的溶剂化物是醇化物。
“保护基团”指与分子中反应活性基团连接的原子或原子基团，它掩盖、降低或阻止与之连接的基团的反应活性。保护基团的实例见Green和Wuts的“有机化学中的保护基团”(Protective groups in Organic Chemistry，Wiley，第2版，1991)和Harrison等人的“有机合成方法纲要”(Compendium of Synthetic Organic Methods，第1-8卷，John Wiley andSons，1971-1996)。代表性的氨基保护基团包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧羰基(CBZ)、叔丁氧羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基(TMS)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(SES)、三苯甲基和被取代的三苯甲基、烯丙氧羰基、9-芴基甲氧羰基(FMOC)、硝基藜芦氧基羰基(NVOC)等。代表性的羟基保护基团包括其中羟基被酰化或者被例如苄基或低级烷基烷基化的那些以及三苯甲基醚和烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
具有相同分子式、但是它们的原子键合属性或顺序或者它们的原子在空间中的排列不同的化合物被称为“异构体”。它们的原子在空间中的排列上不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，彼此为不可叠加镜像的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有手性中心时，例如如果碳原子与四个不相同基团键合时，可能有一对对映异构体。对映异构体以其不对称中心的绝对构性表征，以Cahn和Prelog的(R)和(S)定序规则表示，或者通过分子旋转偏转光平面的方式表示，指定为右旋或左旋(即分别是(+)或(-)-异构体)。手性化合物可作为单一对映异构体或作为其混合物存在。含有不同对映异构体的混合物称为“外消旋”混合物。本发明的化合物可具有一个或多个非对成中心；因此，该化合物可作为单一的(R)-或(S)-立体异构体或其混合物被生产出。除非另有指出，在本说明书和权利要求书中具体化合物的描述和命名意欲包括单一对映异构体及其混合物(外消旋或其它形式)。确定立体化学的方法和立体异构体的分离是本领域众所周知的[liru March，Advanced OrganicChemistry，第4章，第4版，John Wiley and Sons，纽约(1992)]。
“互变异构体”表示这样的化合物，它们的结构在原子排列。上明显不同，但是以容易和迅速的平衡存在。可以理解，式I化合物可以被描绘为不同的互变异构体。例如，其中Z是-C(O)-的式I化合物可以以下述互变异构形式被描述：
Figure A20048002503400261
或
Figure A20048002503400262
或
Figure A20048002503400263
式I化合物还可含有其它以互变异构平衡存在的基团。例如，某些化合物含有咪唑啉-2-基氨基，它可以处于与亚咪唑烷-2-基氨基的平衡中。
Figure A20048002503400264
同样应当理解，当化合物具有互变异构形式时，所有的互变异构形式意欲被包括在本发明的范围内，并且化合物的命名不排除任何互变异构形式。
“治疗”疾病包括：(1)预防疾病，即，在可能遭受或易患有疾病、但还未经历或出现疾病症状的哺乳动物中使疾病的临床症状不发展；(2)抑制疾病的进程，即，阻止或减轻疾病或其症状的发展；和(3)缓解疾病，即使得疾病或其症状退回。
“治疗有效量”指当化合物施用于哺乳动物来治疗疾病时足以进行疾病治疗的量。“治疗有效量”可根据如所施用的化合物、所治疗疾病的类型、疾病状态的发展或严重程度以及所治疗哺乳动物的年龄、体重和一般健康的因素而有所变化。
“患者”指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物指哺乳动物类的任何一员，包括但不限于人、非人灵长类如猩猩和其它猿和猴类；饲养动物，如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜，如兔、犬和猫；以及实验动物，如大鼠、小鼠和豚鼠。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟、爬行动物等。
如本文所用的“药理作用”囊括在患者中所产生的达到治疗预期目的的作用。在一个优选的实施方案中，药理作用指所治疗患者的主要适应症被防止、缓解或减轻。例如，药理作用是导致所治疗患者的主要适应症被防止、缓解或减轻的作用。在另一个优选实施方案中，药理作用指所治疗患者的疾病或主要适应症的症状被防止、缓解或减轻的作用。
“疾病状态”指任何疾病、病症、症状或适应症。
“泌尿道紊乱”或“尿路病”指泌尿道的病理改变及其症状。泌尿道紊乱包括膀胱过度活动症(还称为逼肌活动过度)、尿道口阻塞、尿道口关闭不全、肾盂超敏反应、尿失禁、良性前列腺肥大症或增生症(BPH)、前列腺炎、逼肌反射亢进、尿频、夜尿症、尿急、肾盂超敏反应、紧迫性尿失禁、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎和特发性(idiophatic)膀胱超敏反应。
“膀胱过度活动症”或“逼肌活动过度”包括但不限于症状表现为尿急、尿频、膀胱容量减少和尿失禁发作的改变；尿动力学表现为膀胱容量、排尿阈、不稳定膀胱收缩和括约肌痉挛改变的改变；以及通常在逼肌反射亢进(神经原性膀胱)、病症如尿道口阻塞、尿道口关闭不全、肾盂超敏反应或特发性病症如逼肌功能失调中表现的症状。
“尿道口阻塞”包括但不限于良性前列腺肥大症或良性前列腺增生症(BPH)、尿道狭窄疾病、肿瘤等。它的症状通常表现为阻塞(流速低、开始排尿困难等)或刺激(尿急、耻骨上疼痛等)。
“尿道口关闭不全”包括但不限于尿道活动过度、内因性括约肌缺损或混合性尿失禁。它的症状通常表现为压力性尿失禁。
“肾盂超敏反应”包括但不限于肾盂痛、间质(细胞)膀胱炎、前列腺痛(prostadynia)、前列腺炎、外阴痛(vulvadynia)、尿道炎和睾丸痛等。它的症状表现为与肾盂部位相关的疼痛、炎症或不适，通常包括膀胱过度活动的症状。
“性功能障碍”指不能达到正常的性反应，包括在男性和女性中的这样的病症。因此，它包括男性勃起功能障碍(MED)和女性性功能障碍(FSD)。
“与中枢神经系统(CNS)有关的疾病”或“CNS疾病状态”指CNS如脑和脊髓的神经和/或精神改变，它以多种症状出现。CNS疾病状态的实例包括但不限于偏头痛；脑血管供血不足；精神病，包括偏执狂、精神分裂症、注意力缺乏和孤独症；强迫性障碍/强迫症，包括厌食症和贪食症；创伤后应激障碍、睡眠障碍、惊厥性疾患，包括癫痫症和成瘾性物质戒断；认知疾病，包括帕金森病和痴呆；焦虑/抑郁紊乱，如期待焦虑(如外科手术、牙科手术等之前)、抑郁、躁狂症、季节性情感障碍(SAD)和由成瘾性物质如鸦片剂、地西泮、尼古丁、酒精、可卡因和其它滥用物质的戒断引起的惊厥和焦虑；以及不适当的温度调节。
本发明的化合物被证明对α-1A/B亚型相对于α-1D亚型有选择性。本发明的化合物可减少BPH患者中阻塞和刺激症状。预期α1D-肾上腺素受体的拮抗作用的减轻可导致副作用减少或者比与使用非亚型选择性试剂有关的副作用少。
在一个实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中Y是-(CHR1)-或-(CHR2-CHR3)-；且R1、R2和R3独立地选自氢、烷基和羟基，或者R2和R3一起形成键，从而Y是亚乙烯基。
在一个实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中Y是亚杂环基。在另一实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中所述的亚杂环基是哌嗪-1，4-二-基或哌啶-1-3-二-基。
在一个实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中Z是-C(＝O)-。
在一个实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中R和R′均为CH3。
在一个实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中R5选自氢、卤素、氰基、羟基、-R6和-OR6；且R6是烷基。在另一实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中R5选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、卤素、氰基、甲氧基和乙氧基。
在一个实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中R10选自氢、烷基、羟基烷基和苄基。
在一个实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中Z是-C(＝O)-；R和R′均为CH3；R5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、卤素、氰基、甲氧基和乙氧基；且R10选自氢和烷基。
在另一实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中Z是-C(＝O)-；R和R′均为CH3；R5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、卤素、氰基、甲氧基和乙氧基；R10选自氢和烷基；且Ar是被取代的苯基或被取代的吡啶基。
在另一实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中Z是-C(＝O)-；R和R′均为CH3；R5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、卤素、氰基、甲氧基和乙氧基；R10选自氢和烷基；且Ar是被选自下述的基团取代的苯基：a)任选被取代的链烯基；b)任选被取代的烷基，具有一个、两个或三个独立地选自-NRd(C＝O)NRaRb、-NRa(C＝O)ORc和-NRaS(O)2Rc的取代基，其中Ra、Rb和Rd独立地是氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环，且Rc是烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环，并且Ra、Rb、Rc和Rd各自又任选被一个、两个或三个如下基团取代：烷基、卤代、卤代烷基、ORe、卤代烷氧基、氰基、-NReRf、-SO2(烷基)、-CO2Re、-C(＝O)Re和/或-NReC(＝O)Rf，和/或被一至两个卤代、ORe、卤代烷氧基、氰基、-NReRf、-SO2(烷基)、-CO2Re、-C(＝O)Re和/或-NReC(＝O)Rf取代的C1-6烷基，其中Re和Rf独立地是氢、烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、卤代烷基或烷氨基烷基；和c)-NRjS(O)2NRpRq、-NRjC(＝O)NRPRq、-NRPC(＝O)ORr、-NRPC(＝O)C(＝O)Rq和-NRjC(＝O)NRPORq，其中Rj、Rp、Rq和Rr各自独立地是氢、烷基、被取代的烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基，例外的是Rr不是氢，或者Rp和Rq当与同一个氮原子连接时一起形成杂环或杂芳基。
应当理解，当Rj、Rp、Rq和Rr中的任一个是环和/或形成环时，所述的环状基团又任选被一至三个取代基取代，所述的取代基选自烷基、被取代的烷基、卤素、卤代烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、-ORa、-SRa、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(O)2Ra、-C(O)2NRaRb、-S(O)2NRaRb、-NRaRb和-NRa(C＝O)Rb。
在另一实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中Z是-C(＝O)-；R和R′均为CH3；R5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、卤素、氰基、甲氧基和乙氧基；R10选自氢和烷基；且Ar是
Figure A20048002503400301
或
R7和R8选自
(i)羟基烷氧基、任选被取代的吡咯烷基、烷基氨基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、卤代烷基氨基烷基、烷氧基烷基氨基烷基、羟基烷基氨基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基、ureidylalkyl、氨甲酰基烷基、乙脒基、甲脒基、任选被取代的咪唑啉基、任选被取代的吡咯烷基甲基、任选被取代的咪唑啉基甲基、烷氧基烷基氨羰基、羟基烷基氨羰基、氨基烷基氨羰基、
杂环基烷基氨羰基和杂环基烷基氨基；
(ii)甲基-(3，3，3-三氟-丙基)-氨基-甲基-、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基-、甲氧基-、3-羟基-2-羟基甲基-丙氧基-、1-(二甲氨基-羰基-甲基-氨基)-乙基-、1-[(甲氧羰基)-甲氨基]-乙基-、3-羟基-2-羟基甲基-丙氧基-、2，3-二羟基丙氧基-、(S)-4-甲氧基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-甲氧基乙氧基-羰基氨基甲基-、甲磺酰基-N-甲基氨基-甲基-、4，5-二氢-唑-2-基-、2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙氧基-、3-羟基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-甲氨基-乙基-、(S)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-(N-乙基-N-甲基-氨基)-乙氧基-、1-(甲磺酰基-N-甲基氨基)-乙基-、2-(N-乙基-N-甲基氨基)-乙基-、2-甲氨基-乙氧基-、乙基-(2-羟基乙基)-氨基-甲基-、2-羟基-乙氧基-、乙基-(2-甲氧基乙基)-氨基甲基-、2-羟基-乙基-甲氨基-甲基-、3-甲氧基-吡咯烷-1-基甲基-、N-乙基-N-甲基氨基-甲基-、2-甲氧基乙基氨基甲基-、4-羟基-哌啶-1-基甲基-、羟基-吡咯烷-1-基甲基-、氨基甲基-、乙基氨基甲基-、3-二甲氨基-丙氧基-、吡咯烷-1-基甲基-、氮杂环丁烷-1-基甲基-、1，3-二甲基-亚咪唑烷-2-基氨基)-、1-(甲氨基-甲基-羰基-甲氨基)-乙基-、N，N-二甲基乙脒基-、1-[(2-甲氧基乙基)-甲氨基]-乙基-、甲氨基-甲基-、二甲氨基-甲基-、3，4-二甲基咪唑啉-2，4-二酮-1-基-、3-甲基咪唑啉-2，4-二酮-1-基)-、1-二甲氨基-乙基-、1-甲氨基-乙基-、环丙基氨基-甲基-、异丙基氨基-甲基-、N-甲基-N-丙基氨基-甲基-、甲氨基-甲基-、N-乙基-N-甲基-氨基-甲基-、3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-氧代-咪唑烷-1-基-、2-甲氧基乙基-氨基-甲基-、1-甲基-哌啶-4-基-、吡咯烷-1-基-、4-甲基-哌嗪-1-基-、4-甲基-哌嗪-1-基-、N，N-二甲基-甲脒基-、甲基-、4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基-、乙脒基-、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基-、4，4-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基-、嘧啶-2-基氨基-、(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基-、氨基-、氰基-、溴-、氟、甲氨基-、甲氨基甲基-、氨基甲基-、氰基甲基-、羟基甲基-、吗啉-4-基甲基-、乙基氨基甲基-、(2，2，2-三氟-乙基氨基)-甲基-、[(2-羟基-乙基)-甲氨基]-甲基-、[(2-甲氧基-乙基)-甲氨基]-甲基-、[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基-、甲氧基甲基羰基-N-甲基氨基甲基-、1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基-、1-异丙基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基-、1-甲基-哌啶-4-基甲基-、甲磺酰基-、二甲基氨基磺酰基-、2-甲氧基乙基氨基磺酰基-、3-甲氧基丙基氨基磺酰基-、羧基-、甲氨基-羰基-、2-二甲氨基-乙基)-氨羰基-、2-二甲氨基乙基-甲基氨羰基-、3-二甲氨基丙基-乙基氨羰基-、2-羟基乙基氨羰基-、2-羟基丙基氨羰基-、2-羟基乙基-甲基氨羰基-、2-甲氧基乙基氨羰基-、3-甲氧基丙基氨羰基-、氰基甲基氨羰基-、四氢呋喃-2-基甲基氨羰基-、呋喃-2-基甲基氨羰基-、(2-吗啉-4-基)-乙基氨羰基-、(4-羟基甲基)-哌啶-1-基氨羰基-、2-羟基乙氧基-、甲基亚磺酰基甲氧基-、嘧啶-2-基氧基-、羟基-、甲磺酰基甲氧基-、羧基甲氧基-、2-甲氧基-乙氧基-、3-甲氧基-丙基氧基-、2-二甲氨基-乙氧基-、2-乙基氨基-乙氧基-、甲磺酰基氨基-、二甲氨基磺酰基氨基-、二甲氨基磺酰基-N-甲基氨基-、甲基羰基氨基-、氯-、二甲基氨羰基氨基-、甲氧羰基氨基-、甲氧羰基-羰基-甲氨基-、甲氧基氨羰基氨基-(183)、2-羟基乙基-氨基-、3-羟基丙基-甲氨基-、3-羟基丙基-氨基-、2-甲氧基乙基)-氨基-、2-甲氧基乙基)-甲氨基-、3-羟基丙基)-甲氨基-、(3-甲氧基丙基)-氨基-、3-甲氧基丙基)-甲氨基-、双-(2-羟基乙基)-氨基-、(2-甲基羰基氨基)-乙基氨基-、乙脒基-、N，N′-二甲基乙脒基-、N-甲基乙脒基-、N，N-二甲基氨基甲酰氨基-、N，N-二甲基-氨基异丁脒基-、N，N-二甲基氨基-(3-甲氧基)-丙酰氨基-、N，N-二-甲基环丁烷-甲脒基-、亚咪唑烷-2-基氨基-、1-甲基-亚吡咯烷-(2Z)-基氨基-、2-氧代-四氢呋喃-3-基氨基-、(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)-甲基-氨基-、2-氯-嘧啶-4-基氨基-、4-氯-嘧啶-2-基氨基-、2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氨基-、2-氧代-吡咯烷-1-基-、1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-、2-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基-、4，4-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基-、2，4，4-三甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基-、4-甲基-咪唑-1-基-、4-甲基-咪唑-1-基-、2-甲基-咪唑-1-基-、吡唑-1-基-、3-甲基-吡唑-1-基-、3，5-二甲基-吡唑-1-基-、吡咯烷-2-基-、吡咯烷-3-基-、1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-、1-乙基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-、1-异丙基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-、1-异丙基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-、1-(2-羟基-乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-、1-(2-甲氧基-乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-、1H-咪唑-2-基-、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-(2-羟基-乙基)-1H-咪唑-2-基-、1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基-、2-氧代-唑烷-3-基-、3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、乙基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-、吡咯烷-2，5-二酮-1-基-、2-氧代-咪唑烷-1-基-、3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基-、3-乙基-2-氧代-咪唑烷-1-基-、3-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-咪唑烷-1-基-、1H-四唑-5-基-、乙氧基-、1-吡咯烷-1-基-乙基-、1-氮杂环丁烷-1-基-乙基-、氨基磺酰基-、N，N-二甲基氨基-乙脒磺酰基-和1-甲磺酰基-甲氨基)-乙基-；或者
(iii)
和
其中，
R32是氢或烷基；
R33是氢、烷基、羟基或烷氧基；
R34是羟基或烷氧基；且
E是(C＝O)或CH2。
在另一实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中Z是-C(＝O)-；R和R′均为CH3；R5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、卤素、氰基、甲氧基和乙氧基；R10选自氢和烷基；且Ar是任选在2-位被甲基或2-甲氧基乙基取代的2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基。
在另一实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中Z是-C(＝O)-；R和R′均为CH3；R5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、卤素、氰基、甲氧基和乙氧基；R10选自氢和烷基；且Ar是1H-吲哚-3-基。
在另一实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中Z是-C(＝O)-；R和R′均为CH3；R5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、卤素、氰基、甲氧基和乙氧基；R10选自氢和烷基；且Ar是任选在4-位或6-位被如下基团取代的吡啶-2-基：羟基烷氧基、任选被取代的吡咯烷基、烷基氨基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、卤代烷基氨基烷基、烷氧基烷基氨基烷基、羟基烷基氨基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基、ureidylalkyl、氨甲酰基烷基、乙脒基、甲脒基、任选被取代的咪唑啉基、任选被取代的吡咯烷基甲基、任选被取代的咪唑啉基甲基、烷氧基烷基氨羰基、羟基烷基氨羰基、氨基烷基氨羰基、杂环基烷基氨羰基或杂环基烷基氨基。
在一个实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中Ar是
Figure A20048002503400341
X是N或CR8；
R7选自烷基、被取代的烷基、卤素、氰基、-SO2R11、-NR12SO2R11、-NR12CO2R11a、-NR12C(＝O)R11a、-NR12R14、-C(＝O)NR12R14、-SO2NR12R14、-NR12C(＝NR13)R14、-N＝C(R15)R16、-SO2N＝C(R15)R16、-C(＝O)R17、-CO2R17、-OR17、杂环、杂芳基、苯基和环烷基，其中所述的杂环、杂芳基、苯基和环烷基任选被至多三个R25取代；
R8选自氢、烷基、低级烷基、卤素、氰基、卤代(C1-4)烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、(C1-4)烷基氨基、(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C1-4)烷基磺酰基、吡咯烷基和哌啶基(所述R8又任选被一至两个低级烷基、低级烷氧基、氰基和/或卤素取代)；R11、R12、R13和R15独立地选自氢、烷基、羟基烷基和环烷基，例外的是R11不是氢；
R11a选自烷基、烷基氨基、氨基烷基、-C(＝O)烷基、N(O)烷基和羟基烷基；
R16独立地是氨基或烷基氨基；
或者，R15和R16可以一起形成任选被至多三个选自R25的基团取代的杂环；R14和R17独立地选自氢、烷基、被取代的烷基和任选被至多三个选自R25的基团取代的杂环或杂芳基；
或者，R12和R14当与同一个氮原子连接时(如-NR12R14、-C(＝O)NR12R14和-SO2NR12R14)可以一起形成任选被至多三个选自R25的基团取代的杂环；
R25在每次出现时只要价键允许，独立地选自烷基、被取代的烷基、卤素、卤代烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、-OR26、-SR26、-S(O)R26、-S(O)2R28、-C(＝O)R26、-C(＝O)NR26R27、-C(O)2R26、-C(O)2NR26R27、-S(O)2NR26R27、-NR26R27和/或-NR26(C＝O)R27，其中R26和R27选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环，且R28选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环；且
m是0、1或2。
在另一实施方案中，本发明提供了如下定义的式I化合物：其中Ar
Figure A20048002503400351
R7选自
(i)吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、-NR12R14、-NR12C(＝NR13)R14、-N＝C(R15)(R16)、-OR17和任选被吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、-NR12aR14a和/或-OR17a取代的C1-4烷基，其中所述的吡咯烷基、吡咯啉基和咪唑啉基又可以任选被一至三个低级烷基、卤素、氰基和/或羟基(C1-4)烷基取代；
R12、R12a、R13、R14、R14a、R17和R17a独立地选自氢、低级烷基、羟基(C1-4烷基)、-C1-4亚烷基-O(低级烷基)、-C1-4亚烷基-NH2、-C1-4亚烷基-NH(低级烷基)、-C1-4亚烷基-N(低级烷基)2和-C1-4亚烷基-(C3-6环烷基)；
R15独立地选自氢、低级烷基、羟基(C1-4)烷基和C3-6环烷基，且R16独立地是氨基或(C1-4)烷基氨基；或者，R15和R16可以一起形成吡咯烷基、吡咯啉基或咪唑啉基环，其中所述的吡咯烷基、吡咯啉基和咪唑啉基任选被一至三个低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素、氰基、氨基、(C1-4)烷基氨基、羟基(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基和/或(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基取代；或者
(ii)
Figure A20048002503400362
和
Figure A20048002503400363
其中，R30和R31各自独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基乙基和羟基
乙基，且R32是氢、甲基或乙基。
优选的化合物是式(Ia)化合物及其异构体或可药用的盐、水合物或前药，
Figure A20048002503400364
其中，
Y是-(CHR1)-或-(CHR2-CHR3)-；
R1、R2和R3独立地选自氢、低级烷基和羟基，或者R2和R3一起形成键，从而Y是亚乙烯基；
R和R′是低级烷基；
R5选自卤素、氰基、羟基、-R6和-OR6；
R6选自烷基、芳基、杂芳基和环烷基；
R10选自氢、烷基、羟基烷基和氨基烷基；且
Ar是任选被取代的芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，本发明提供了如下定义的式Ia化合物：其中R和R′是CH3，R5选自C1-4烷基、卤素、氰基、羟基和C1-4烷氧基；且R10选自氢、C1-4烷基和羟基(C1-4)烷基。在另一实施方案中，本发明提供了如下定义的式Ia化合物：其中R和R′是CH3；R5是甲基或甲氧基；且R10是甲基。在另一实施方案中，本发明提供了如下定义的式Ia化合物：其中R和R′是CH3；R5是甲基或甲氧基；R10是甲基；且Y-Ar一起是
Figure A20048002503400371
R1是氢、羟基或低级烷基；且
R7选自(i)一个吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、-NR12R14、-NR12C(＝NR13)R14、-N＝C(R15)(R16)、-OR17和任选被吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、-NR12aR14a和/或-OR17a取代的C1-4烷基，其中所述的吡咯烷基、吡咯啉基和咪唑啉基又任选被一至三个选自R25的基团取代；R12a、R14a、R17和R17a独立地选自氢、低级烷基、羟基(C1-4烷基)、-C1-4亚烷基-O(低级烷基)、-C1-4亚烷基-NH2、-C1-4亚烷基-NH(低级烷基)、-C1-4亚烷基-N(低级烷基)2和-C1-4亚烷基-(C3-6环烷基)；
R12是氢、烷基或羟基(C1-4)烷基；
R14选自氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基-氨基烷基、烷基酰氨基烷基、氰基烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、嘧啶基、四氢呋喃基、呋喃基烷基、异噻唑烷基、唑烷基、四氢呋喃基烷基、吗啉基烷基和咪唑基烷基，所述R14环状基团当价键允许时又任选被一个、两个或三个选自R25的基团取代；或者，
R12和R14可以一起形成吡咯烷基、哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基或咪唑基，所述的环当价键允许时任选被一个、两个或三个选自R25的基团取代；
R15独立地选自氢、低级烷基、羟基(C1-4)烷基和C3-6环烷基；
R16独立地是氨基或(C1-4)烷基氨基；或者，R15和R16可以一起形成吡咯烷基或咪唑啉基环，其中所述的吡咯烷基、吡咯啉基和咪唑啉基任选被一至三个选自R25的基团取代；且R25每次出现时独立地选自低级烷基、卤素、氰基、羟基(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基；或者
(ii)
和
其中R30和R31各自独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基乙基和羟基乙基，且R32是氢、甲基或乙基。
在本说明书和权利要求书中所给出的式(I)化合物中，以及在上述式(Ia)化合物中，优选的化合物是其中R5不是氢的那些。甚至更优选的是如下定义的化合物：其中R5选自卤素、羟基、氰基、-R6和-OR6，其中R6选自C1-4烷基、氨基烷基、C1-4烷基氨基(C1-4烷基)、羟基烷基、烷氧基烷基、苯氧基烷基、苄氧基烷基、环烷基烷基、苯基、苄基和环烷基，其中所述的苯基、苄基和环烷基各自任选被一至两个低级烷基、被取代的低级烷基、氰基和/或卤素取代。甚至更优选的是如下定义的化合物：其中R5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、氰基、卤素、甲氧基和乙氧基。最优选的是其中R5是甲基或甲氧基的化合物。
在式(I)和(Ia)化合物中，优选R和R′均为CH3.
在式(I)和(Ia)化合物中，优选R10选自氢、烷基、氨基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基和任选被取代的五或六元杂环或C3-7环烷基。更优选的是如下定义的化合物：其中R10选自氢、低级烷基、氨基(C1-4)烷基、(C1-4)烷基-氨基(C1-2)烷基、羟基(C1-4)烷基和任选被低级烷基或苄基取代的哌啶基。甚至更优选的是如下定义的化合物：其中R10选自氢、低级烷基、羟基甲基、羟基乙基、-C1-4亚烷基-NH2、-C1-4亚烷基-NH(CH3)和/或-C1-4亚烷基-N(CH3)2，且最优选的是其中R10是甲基或乙基的化合物。
在式(I)和(Ia)的某些实施方案中，Ar是被选自下述的基团取代的苯基：
a)任选被取代的链烯基；
b)任选被取代的烷基，它具有一个、两个或三个独立地选自如下基团的取代基：-NRd(C＝O)NRaRb、-NRa(C＝O)ORc和-NRaS(O)2Rc，其中Ra、Rb和Rd独立地是氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环，且Rc是烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环，Ra、Rb、Rc和Rd各自又任选被一个、两个或三个如下基团取代：烷基、卤代、卤代烷基、ORe、卤代烷氧基、氰基、-NReRf、-SO2(烷基)、-CO2Re、-C(＝O)Re和/或-NReC(＝O)Rf，和/或被一至两个卤代、ORe、卤代烷氧基、氰基、-NReRf、-SO2(烷基)、-CO2Re、-C(＝O)Re和/或-NReC(＝O)Rf取代的C1-6烷基，其中Re和Rf独立地是氢、烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、卤代烷基或烷氨基烷基；且
c)-NRjS(O)2NRPRq、-NRjC(＝O)NRpRq、-NRpC(＝O)ORr、-NRpC(＝O)C(＝O)Rq和-NRjC(＝O)NRpORq，其中Rj、Rp、Rq和Rr各自独立地是氢、烷基、被取代的烷基、环烷基、杂环、芳基或杂芳基，例外的是Rr不是氢，或者Rp和Rq当与同一个氮原子连接时一起形成杂环或杂芳基。应当理解，当Rj、Rp、Rq和Rr中的任一个是环和/或形成环时，所述的环状基团又任选被一至三个取代基取代，所述的取代基选自烷基、被取代的烷基、卤素、卤代烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、-ORa、-SRa、-S(O)Rc、-S(Q)2Rc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(O)2Ra、-C(O)2NRaRb、-S(O)2NRaRb、-NRaRb和-NRa(C＝O)Rb。
在式(I)和(Ia)的某些实施方案中，Ar是
Figure A20048002503400391
且R7可以选自羟基烷氧基、任选被取代的吡咯烷基、烷基-氨基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、卤代烷基氨基烷基、烷氧基烷基氨基烷基、羟基烷基氨基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基、ureidylalkyl、氨甲酰基烷基、乙脒基、甲脒基、任选被取代的咪唑啉基、任选被取代的吡咯烷基甲基、任选被取代的咪唑啉基甲基、烷氧基烷基氨羰基、羟基烷基氨羰基、氨基烷基氨羰基、杂环基烷基氨羰基和杂环基烷基氨基。
在式(I)和(Ia)的其它实施方案至，其中Ar是
Figure A20048002503400401
R7可以选自甲基-(3，3，3-三氟-丙基)-氨基-甲基-、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基-、甲氧基-、3-羟基-2-羟基甲基-丙氧基-、1-(二甲氨基-羰基-甲氨基)-乙基-、1-[(甲氧羰基)-甲氨基]-乙基-、3-羟基-2-羟基甲基-丙氧基-、2，3-二羟基丙氧基-、(S)-4-甲氧基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-甲氧基乙氧基-羰基氨基甲基-、甲磺酰基-N-甲基氨基-甲基-、4，5-二氢-唑-2-基-、2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙氧基-、3-羟基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-甲氨基-乙基-、(S)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-(N-乙基-N-甲基-氨基)-乙氧基-、1-(甲磺酰基-N-甲基氨基)-乙基-、2-(N-乙基-N-甲基氨基)-乙基-、2-甲氨基-乙氧基-、乙基-(2-羟基乙基)-氨基-甲基-、2-羟基-乙氧基-、乙基-(2-甲氧基乙基)-氨基甲基-、2-羟基-乙基-甲氨基-甲基-、3-甲氧基-吡咯烷-1-基甲基-、N-乙基-N-甲基氨基-甲基-、2-甲氧基乙基氨基甲基-、4-羟基-哌啶-1-基甲基-、羟基-吡咯烷-1-基甲基-、氨基甲基-、乙基氨基-甲基-、3-二甲氨基-丙氧基-、吡咯烷-1-基甲基-、氮杂环丁烷-1-基甲基-、1，3-二甲基-亚咪唑烷-2-基氨基)-、1-(甲氨基-甲基-羰基-甲氨基)-乙基-、N，N-二甲基乙脒基-、1-[(2-甲氧基乙基)-甲氨基]-乙基-、甲氨基-甲基-、二甲氨基-甲基-、3，4-二甲基咪唑啉-2，4-二酮-1-基-、3-甲基咪唑啉-2，4-二酮-1-基)-、1-二甲氨基-乙基-、1-甲氨基-乙基-、环丙基氨基-甲基-、异丙基氨基-甲基-、N-甲基-N-丙基氨基-甲基-、甲氨基-甲基-、N-乙基-N-甲基-氨基-甲基-、3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-氧代-咪唑烷-1-基-、2-甲氧基乙基-氨基-甲基-、1-甲基-哌啶-4-基-、吡咯烷-1-基-、4-甲基-哌嗪-1-基-、4-甲基-哌嗪-1-基-、N，N-二甲基-甲脒基)-、甲基-、4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基-、乙脒基-、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-、4，4-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-、嘧啶-2-基氨基-、(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基-、氨基-、氰基-、溴-、氟、甲氨基-、甲氨基甲基-、氨基甲基-、氰基甲基-、羟甲基-、吗啉-4-基甲基-、乙基氨基甲基-、(2，2，2-三氟-乙基氨基)-甲基-、[(2-羟乙基)-甲氨基]-甲基-、[(2-甲氧基-乙基）-甲氨基]-甲基-、[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基-、甲氧基甲基羰基-N-甲基氨基甲基-、1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基-、1-异丙基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基-、1-甲基-哌啶-4-基甲基-、甲磺酰基-、二甲氨基磺酰基-、2-甲氧基乙基氨基磺酰基-、3-甲氧基丙基氨基磺酰基-、羧基-、甲氨基-羰基-、2-二甲氨基-乙基)-氨羰基-、2-二甲氨基乙基-甲基氨羰基-、3-二甲氨基丙基-乙基氨羰基-、2-羟基乙基氨羰基-、2-羟基丙基氨羰基-、2-羟基乙基-甲基氨羰基-、2-甲氧基乙基氨羰基-、3-甲氧基丙基氨羰基-、氰基甲基氨羰基-、四氢呋喃-2-基甲基-氨羰基-、呋喃-2-基甲基氨羰基-、(2-吗啉-4-基)-乙基氨羰基-、(4-羟基甲基)-哌啶-1-基氨羰基-、2-羟基乙氧基-、甲基亚磺酰基甲氧基-、嘧啶-2-基氧基-、羟基-、甲磺酰基甲氧基-、羧基甲氧基-、2-甲氧基-乙氧基-、3-甲氧基-丙基氧基-、2-二甲氨基-乙氧基-、2-乙基氨基-乙氧基-、甲磺酰基氨基-、二甲氨基磺酰基氨基-、二甲氨基磺酰基-N-甲基氨基-、甲基羰基氨基-、氯-、二甲基氨羰基氨基-、甲氧羰基氨基-、甲氧羰基-羰基-甲氨基-、甲氧基氨羰基氨基-(183)、2-羟基乙基-氨基-、3-羟基丙基-甲氨基-、3-羟基丙基-氨基-、2-甲氧基乙基)-氨基-、2-甲氧基乙基)-甲氨基-、3-羟基丙基)-甲氨基-、(3-甲氧基丙基)-氨基-、3-甲氧基丙基)-甲氨基-、双-(2-羟基乙基)-氨基-、(2-甲基羰基氨基)-乙基氨基-、乙脒基-、N，N′-二甲基乙脒基-、N-甲基乙脒基-、N，N-二甲基氨基甲酰氨基-、N，N-二甲基氨基异丁脒基-、N，N-二甲基氨基-(3-甲氧基)-丙酰氨基-、N，N-二甲基环丁烷-甲脒基-、亚咪唑烷-2-基氨基-、1-甲基-亚吡咯烷-(2Z)-基氨基-、2-氧代-四氢呋喃-3-基氨基-、(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)-甲基-氨基-、2-氯-嘧啶-4-基氨基-、4-氯-嘧啶-2-基氨基-、2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氨基-、2-氧代-吡咯烷-1-基-、1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-、2-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基-、4，4-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基-、2，4，4-三甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基-、4-甲基-咪唑-1-基-、4-甲基-咪唑-1-基-、2-甲基-咪唑-1-基-、吡唑-1-基-、3-甲基-吡唑-1-基-、3，5-二甲基-吡唑-1-基-、吡咯烷-2-基-、吡咯烷-3-基-、1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-、1-乙基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-、1-异丙基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-、1-异丙基-4，5二氢-1H-咪唑-2-基-、1-(2-羟基-乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-、1-(2-甲氧基-乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-、1H-咪唑-2-基-、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-(2-羟基-乙基)-1H-咪唑-2-基-、1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基-、2-氧代-唑烷-3-基-、3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、乙基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-、吡咯烷-2，5二酮-1-基-、2-氧代-咪唑烷-1-基-、3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基-、3-乙基-2-氧代-咪唑烷-1-基-、3-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-咪唑烷-1-基-、1H-四唑-5-基-、乙氧基-、1-吡咯烷-1-基-乙基-、1-氮杂环丁烷-1-基-乙基-、氨基磺酰基-、N，N-二甲基氨基-乙脒磺酰基-和1-甲磺酰基-甲氨基)-乙基-。
在式(I)和(Ia)的其它实施方案中，其中Ar是
Figure A20048002503400421
R7可以选自：
Figure A20048002503400423
和
Figure A20048002503400424
其中R30和R31各自独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基乙基和羟基乙基，且R32是氢、甲基或乙基。
在式(I)和(Ia)的其它实施方案中，其中Ar是
Figure A20048002503400431
R7可以选自
Figure A20048002503400432
和
其中
R32是氢或烷基；
R33是氢、烷基、羟基或烷氧基；
R34是羟基或烷氧基；且
E是(C＝O)或CH2。
在式(I)和(Ia)的某些实施方案中，Ar是
Figure A20048002503400435
且R8可以选自羟基烷氧基、任选被取代的吡咯烷基、烷基-氨基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、卤代烷氨基烷基、烷氧基烷氨基烷基、羟基烷氨基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基、ureidylalkyl、氨甲酰基烷基、乙脒基、甲脒基、任选被取代的咪唑啉基、任选被取代的吡咯烷基甲基、任选被取代的咪唑啉基甲基、烷氧基烷基氨羰基、羟基烷基氨羰基、氨基烷基氨羰基、杂环基烷基氨羰基和杂环基烷基氨基。
在式(I)和(Ia)的其它实施方案中，其中Ar是
Figure A20048002503400441
R8可以选自甲基-(3，3，3-三氟-丙基)-氨基-甲基-、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基-、甲氧基-、3-羟基-2-羟基甲基-丙氧基-、1-(二甲氨基-羰基-甲氨基)-乙基-、1-[(甲氧羰基)-甲氨基]-乙基-、3-羟基-2-羟基甲基-丙氧基-、2，3-二羟基丙氧基-、(S)-4-甲氧基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-甲氧基乙氧基-羰基氨基甲基-、甲磺酰基-N-甲基氨基-甲基-、4，5-二氢-唑-2-基-、2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙氧基-、3-羟基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-甲氨基-乙基-、(S)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-(N-乙基-N-甲基-氨基)-乙氧基-、1-(甲磺酰基-N-甲基氨基)-乙基-、2-(N-乙基-N-甲基氨基)-乙基-、2-甲氨基-乙氧基-、乙基-(2-羟基乙基)-氨基-甲基-、2-羟基-乙氧基-、乙基-(2-甲氧基乙基)-氨基甲基-、2-羟基-乙基-甲氨基-甲基-、3-甲氧基-吡咯烷-1-基甲基-、N-乙基-N-甲基氨基-甲基-、2-甲氧基乙基氨基甲基-、4-羟基-哌啶-1-基甲基-、羟基-吡咯烷-1-基甲基-、氨基甲基-、乙基氨基-甲基-、3-二甲氨基-丙氧基-、吡咯烷-1-基甲基-、氮杂环丁烷-1-基甲基-、1，3-二甲基-亚咪唑烷-2-基氨基)-、1-(甲氨基-甲基-羰基-甲氨基)-乙基-、N，N-二甲基乙脒基-、1-[(2-甲氧基乙基)-甲氨基]-乙基-、甲氨基-甲基-、二甲氨基-甲基-、3，4-二甲基咪唑啉-2，4-二酮-1-基-、3-甲基咪唑啉-2，4-二酮-1-基)-、1-二甲氨基-乙基-、1-甲氨基-乙基-、环丙基氨基-甲基-、异丙基氨基-甲基-、N-甲基-N-丙基氨基-甲基-、甲氨基-甲基-、N-乙基-N-甲基-氨基-甲基-、3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-氧代-咪唑烷-1-基-、2-甲氧基乙基-氨基-甲基-、1-甲基-哌啶-4-基-、吡咯烷-1-基-、4-甲基-哌嗪-1-基-、4-甲基-哌嗪-1-基-、N，N-二甲基-甲脒基)-、甲基-、4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基-、乙脒基-、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-、4，4-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-、嘧啶-2-基氨基-、(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基-、氨基-、氰基-、溴-、氟、甲氨基-、甲氨基甲基-、氨基甲基-、氰基甲基-、羟基甲基-、吗啉-4-基甲基-、乙基氨基甲基-、(2，2，2-三氟-乙基氨基)-甲基-、[(2-羟基-乙基)-甲氨基]-甲基-、[(2-甲氧基-乙基)-甲氨基]-甲基-、[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基-、甲氧基甲基羰基-N-甲基氨基甲基-、1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基-、1-异丙基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基-、1-甲基-哌啶-4-基甲基-、甲磺酰基-、二甲氨基磺酰基-、2-甲氧基乙基氨基磺酰基-、3-甲氧基丙基氨基磺酰基-、羧基-、甲基氨基-羰基-、2-二甲氨基-乙基)-氨羰基-、2-二甲氨基乙基-甲基氨羰基-、3-二甲氨基丙基-乙基氨羰基-、2-羟基乙基氨羰基-、2-羟基丙基氨羰基-、2-羟基乙基-甲基氨羰基-、2-甲氧基乙基氨羰基-、3-甲氧基丙基氨羰基-、氰基甲基氨羰基-、四氢呋喃-2-基甲基氨羰基-、呋喃-2-基甲基氨羰基-、(2-吗啉-4-基)-乙基氨羰基-、(4-羟基甲基)-哌啶-1-基氨羰基-、2-羟基乙氧基-、甲基亚磺酰基甲氧基-、嘧啶-2-基氧基-、羟基-、甲磺酰基甲氧基-、羧基甲氧基-、2-甲氧基-乙氧基-、3-甲氧基-丙基氧基-、2-二甲氨基-乙氧基-、2-乙基氨基-乙氧基-、甲磺酰基氨基-、二甲氨基磺酰基氨基-、二甲氨基磺酰基-N-甲基氨基-、甲基羰基氨基-、氯-、二甲基氨羰基氨基-、甲氧羰基氨基-、甲氧羰基-羰基-甲氨基-、甲氧基氨羰基氨基-、2-羟基乙基-氨基-、3-羟基丙基-甲氨基-、3-羟基丙基-氨基-、2-甲氧基乙基)-氨基-、2-甲氧基乙基)-甲氨基-、3-羟基丙基)-甲氨基-、(3-甲氧基丙基)-氨基-、3-甲氧基丙基)-甲氨基-、双-(2-羟基乙基)-氨基-、(2-甲基羰基氨基)-乙基氨基-、乙脒基-、N，N′-二甲基乙脒基-、N-甲基乙脒基-、N，N-二甲基氨基甲酰氨基-、N，N-二甲基氨基异丁脒基-、N，N-二甲基氨基-(3-甲氧基)-丙酰氨基-、N，N-二甲基环丁烷-甲脒基-、亚咪唑烷-2-基氨基-、1-甲基-亚吡咯烷-(2Z)-基氨基-、2-氧代-四氢呋喃-3-基氨基-、(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)-甲基-氨基-、2-氯-嘧啶-4-基氨基-、4-氯-嘧啶-2-基氨基-、2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氨基-、2-氧代-吡咯烷-1-基-、1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-、2-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基-、4，4-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基-、2，4，4-三甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基-、4-甲基-咪唑-1-基-、4-甲基-咪唑-1-基-、2-甲基-咪唑-1-基-、吡唑-1-基-、3-甲基-吡唑-1-基-、3，5-二甲基-吡唑-1-基-、吡咯烷-2-基-、吡咯烷-3-基-、1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-、1-乙基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-、1-异丙基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、1-异丙基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-、1-(2-羟基-乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-、1-(2-甲氧基-乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-、1H-咪唑-2-基-、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-(2-羟基-乙基)-1H-咪唑-2-基-、1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基-、2-氧代-唑烷-3-基-、3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、乙基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-、吡咯烷-2，5-二酮-1-基-、2-氧代-咪唑烷-1-基-、3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基-、3-乙基-2-氧代-咪唑烷-1-基-、3-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-咪唑烷-1-基-、1H-四唑-5-基-、乙氧基-、1-吡咯烷-1-基-乙基-、1-氮杂环丁烷-1-基-乙基-、氨基磺酰基-、N，N-二甲基氨基-乙脒磺酰基-和1-甲磺酰基-甲氨基)-乙基-。
在式(I)和(Ia)的其中实施方案中，其中Ar是
Figure A20048002503400461
R8可以选自：
Figure A20048002503400462
Figure A20048002503400463
和
其中R30和R31各自独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基乙基和羟基乙基，且R32是氢、甲基或乙基。
在式(I)和(Ia)的其它实施方案中，其中Ar是
Figure A20048002503400465
R8可以选自：
和
Figure A20048002503400473
其中
R32是氢或烷基；
R33是氢、烷基、羟基或烷氧基；
R34是羟基或烷氧基；且
E是(C＝O)或CH2。
在式(I)和(Ia)的某些实施方案中，Y和Ar一起可以选自(A)、(B)、(C)或(D)中之一：
Figure A20048002503400474
Figure A20048002503400475
和
其中
X是N或CH(其中当X是CH时，所述X的氢原子任选被取代基R8替换)；
R1、R2和R3各自独立地选自氢、低级烷基和羟基，或者R2和R3一起形成键来定义乙烯基；
R7选自
a)烷基、卤素和氰基；
b)烷基，被一至两个卤素、羟基、氰基、-NR12aR14a、-NR12aC(＝O)R14a、氮杂环丁烷基、吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或咪唑啉基取代，所述的环又任选被一至两个R25取代；
c)-SO2R11、-NR12SO2R11、-NR12CO2R11a、-NR12C(＝O)R11a、-NR12R14、-C(＝O)NR12R14、-SO2NR12R14、-NR12C(＝NR13)R14、-N＝C(R15)R16、-SO2N＝C(R15)R16、-C(＝O)R17、-CO2R17和-OR17；
d)杂环或杂芳基，选自吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、咪唑啉-2-基、咪唑-2-基、哌啶基和四唑基，所述的杂环和杂芳基环当价键允许时又任选被一至三个R25取代；
R8选自烷基、卤素、氰基、烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基和哌啶基，所述的R8基团各自又任选被一至两个低级烷基、低级烷氧基、氰基和/或卤素取代；
R11是烷基、烷基氨基、氨基烷基或羟基(C1-4)烷基；
R11a是烷基、烷基氨基、氨基烷基、-C(＝O)烷基、N(O)烷基或羟基(C1-4)烷基；
R12a和R14a独立地选自氢、烷基、羟基烷基、低级烷氧基烷基、卤代烷基和低级烷基氨基(烷基)；
R12和R13选自氢、烷基和羟基(C1-4)烷基；
R14选自氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基-烷基、烷基酰氨基烷基、氰基烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、嘧啶基、四氢呋喃基、呋喃基烷基、异噻唑烷基、唑烷基、四氢呋喃基烷基、吗啉基烷基和咪唑基烷基，所述R14环状基团当价键允许时又任选被一个、两个或三个选自R25的基团取代；或者，
R12和R14当与同一个氮原子连接时(如在-NR12R14、-C(＝O)NR12R14或-SO2NR12R14中)可以一起形成吡咯烷基、哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基或咪唑基，所述的环当价键允许时任选被一个、两个或三个选自R25的基团取代；
R15选自氢、烷基、烷氧基烷基和C3-6环烷基，且
R16是氨基或烷基氨基，或者R15和R16一起形成任选被一个、两个或三个选自R25的基团取代的吡咯烷基或咪唑烷基环；
R17选自氢、烷基、甲基亚磺酰基烷基、甲基磺酰基烷基、羧基-烷基、烷氧羰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷氨基烷基、呋喃基(C1-4)烷基、四氢呋喃基(C1-4)烷基、吗啉基(C1-4)烷基和嘧啶基，每个
R17当价键允许时又任选被一至两个选自R25的基团取代；
R25每次出现时彼此独立地选自低级烷基、卤素、氰基、烷基、羟基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基、(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基、卤素、卤代烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、-OR26、-SR26、-S(O)R26、-S(O)2R28、-C(＝O)R26、-C(＝O)NR26R27、-C(O)2R26、-C(O)2NR26R27、-S(O)2NR26R27、-NR26R27和/或-NR26(C＝O)R27，其中R26和R27选自氢和C1-4烷基，且R28是C1-4烷基；且
m是0、1或2。
在某些优选的实施方案中，Y和Ar一起可以选自(A)和(B)之一；R5选自甲基、甲氧基、氰基和氟；且R7选自下述基团之一：吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、-NHC(＝NH)R14、-N＝C(H)(R16)、-N＝C(CH3)(R16)、-OR17和任选被-NR12aR14a取代的C1-2烷基，其中所述的吡咯烷基、吡咯啉基和咪唑啉基任选被一个或两个低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素、氰基、氨基、(C1-4)烷基氨基、羟基(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基和/或(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基取代；
R10是甲基；
R14是C3-6环烷基或-C1-2亚烷基-(C3-6环烷基)；
R16是-NH2、-NH(C1-2烷基)或N(C1-2烷基)2；
R17是-C1-2亚烷基-NH2、-C1-2亚烷基-NH(低级烷基)或-C1-2亚烷基-N(低级烷基)2；且
R12a和R14a选自氢、低级烷基、羟基(C1-4烷基)和-C1-4亚烷基-O(低级烷基)；
m是0或1。
在式(I)和(Ia)的某些实施方案中，Y和Ar一起可以是：
Figure A20048002503400501
其中，
R1是氢、羟基或低级烷基；且
R7选自下述基团之一：吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、-NR12R14、-NR12C(＝NR13)R14、-N＝C(R15)(R16)、-OR17和任选被吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、-NR12aR14a和/或-OR17a取代的C1-4烷基，其中所述的吡咯烷基、吡咯啉基和咪唑啉基又任选被一至三个选自R25的基团取代；R12a、R14a、R17和R17a独立地选自氢、低级烷基、羟基-(C1-4烷基)、-C1-4亚烷基-O(低级烷基)、-C1-4亚烷基-NH2、-C1-4亚烷基-NH(低级烷基)、-C1-4亚烷基-N(低级烷基)2和-C1-4亚烷基-(C3-6环烷基)；
R12是氢、烷基或羟基(C1-4)烷基；
R14选自氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基-烷基、烷基酰氨基烷基、氰基烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、嘧啶基、四氢呋喃基、呋喃基烷基、异噻唑烷基、唑烷基、四氢呋喃基烷基、吗啉基烷基和咪唑基烷基，所述的R14环状基团当价键允许时又任选被一个、两个或三个选自R25的基团取代；或者，
R12和R14可以一起形成吡咯烷基、哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基或咪唑基，所述的环当价键允许时任选被一个、两个或三个选自R25的基团取代；
R15独立地选自氢、低级烷基、羟基(C1-4)烷基和C3-6环烷基；
R16独立地是氨基或(C1-4)烷基氨基；或者，
R15和R16可以一起形成吡咯烷基或咪唑啉基环，其中所述的吡咯烷基、吡咯啉基和咪唑啉基任选被一至三个选自R25的基团取代；且
R25每次出现时独立地选自低级烷基、卤素、氰基、羟基(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基。
在式(I)和(Ia)的某些实施方案中，Ar是任选在2-位被甲基或2-甲氧基乙基取代的2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基。
在式(I)和(Ia)的某些实施方案中，Ar是1H-吲哚-3-基。
在式(I)和(Ia)的某些实施方案中，Y是亚杂环基，如哌嗪-1，4-二-基或哌啶-1-3-二-基。
在式(I)和(Ia)的某些实施方案中，Ar是任选在4-位或6-位被如下基团取代的吡啶-2-基：羟基烷氧基、任选被取代的吡咯烷基、烷基氨基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、卤代烷基氨基烷基、烷氧基烷基氨基烷基、羟基烷基氨基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基、ureidylalkyl、氨甲酰基烷基、乙脒基、甲脒基、任选被取代的咪唑啉基、任选被取代的吡咯烷基甲基、任选被取代的咪唑啉基甲基、烷氧基烷基氨羰基、羟基烷基氨羰基、氨基烷基氨羰基、杂环基烷基氨羰基或杂环基烷基氨基。
根据本发明的另一方面，优选的化合物是式(Ib)化合物及其异构体或可药用的盐、水合物或前药，
Figure A20048002503400511
其中：
Y、R1、R2、R3、R、R′、R5和R6如上述式(Ia)化合物中定义；
X是N或CH(其中当X是CH时，所述X的氢原子任选被取代基R8替换)；
R7选自烷基、被取代的烷基、卤素、氰基、-SO2R11、-NR12SO2R11、-NR12CO2R11a、-NR12C(＝O)R11a、-NR12R14、-C(＝O)NR12R14、-SO2NR12R12、-NR12C(＝NR13)R14、-N＝C(R15)R16、-SO2N＝C(R15)R16、-C(＝O)R17、-CO2R17、-OR17、杂环、杂芳基、苯基和环烷基，其中所述的杂环、杂芳基、苯基和环烷基任选被至多三个R25取代；
R8选自烷基、低级烷基、卤素、氰基、卤代(C1-4)烷基、羟基、低级烷氧基、氨基、(C1-4)烷基氨基、(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、吡咯烷基和哌啶基(所述吡咯烷基和哌啶基又任选被一至两个低级烷基、低级烷氧基、氰基和/或卤素取代)；
R10选自氢、C1-4烷基、羟基(C1-4)烷基和羧基(C1-4)烷基；
R11、R12、R13和R15独立地选自氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基和环烷基，例外的是R11不是氢；
R11a选自烷基、烷基氨基、氨基烷基、-C(＝O)烷基、N(O)烷基和羟基烷基；
R16独立地是氨基或烷基氨基；或者，R15和R16可以一起形成任选被至多三个选自R25的基团取代的杂环；
R14和R17独立地选自氢、烷基、被取代的烷基和任选被至多三个选自R25的基团取代的杂环或杂芳基；或者，
R12和R14当与同一个氮原子连接时(如在-NR12R14、-C(＝O)NR12R14和-SO2NR12R14中)可以一起形成任选被至多三个选自R25的基团取代的杂环或杂芳基环；
R25在每次出现时当价键允许时独立地选自烷基、被取代的烷基、卤素、卤代烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、-OR26、-SR26、-S(O)R26、-S(O)2R28、-C(＝O)R26、-C(＝O)NR26R27、-C(O)2R26、-C(O)2NR26R27、-S(O)2NR26R27、-NR26R27和/或-NR26(C＝O)R27，其中R26和R27选自氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环，且R28选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环；且
m是0、1或2。
甚至更优选的是如上文刚刚定义的式(Ib)化合物，其中X是CH，m是0，且R7选自吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、-NR12R14、-NR12C(＝NR13)R14、-N＝C(R15)(R16)、-OR17和任选被吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、-NR12aR14a和/或-OR17a取代的C1-4烷基，其中所述的吡咯烷基、吡咯啉基和咪唑啉基又任选被一至三个低级烷基、卤素、氰基和/或羟基(C1-4)烷基取代；R12、R12a、R13、R14、R14a、R17和R17a独立地选自氢、低级烷基、羟基(C1-4烷基)、-C1-4亚烷基-O(低级烷基)、-C1-4亚烷基-NH2、-C1-4亚烷基-NH(低级烷基)、-C1-4亚烷基-N(低级烷基)2和-G1-4亚烷基-(C3-6环烷基)；R15独立地选自氢、低级烷基、羟基(C1-4)烷基和C3-6环烷基；R16独立地是氨基或(C1-4)烷基氨基；或者R15和R16可以一起形成吡咯烷基、吡咯啉基或咪唑啉基环，其中所述的吡咯烷基、吡咯啉基和咪唑啉基任选被一至三个低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素、氰基、氨基、(C1-4)烷基氨基、羟基(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基和/或(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基取代。
在式(Ib)化合物的某些实施方案中，
Y是亚甲基；
R和R′是甲基；
R5是甲氧基或甲基；
R7和R8之一是氢或甲氧基，另一个选自甲基-(3，3，3-三氟-丙基)-氨基-甲基-、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基-、甲氧基-、3-羟基-2-羟基甲基-丙氧基-、1-(二甲氨基-羰基-甲氨基)-乙基-、1-[(甲氧羰基)-甲氨基]-乙基-、3-羟基-2-羟基甲基-丙氧基-、2，3-二羟基丙氧基-、(S)-4-甲氧基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-甲氧基乙氧基-羰基氨基甲基-、甲磺酰基-N-甲基氨基-甲基-、4，5-二氢-唑-2-基-、2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙氧基-、3-羟基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-甲氨基-乙基-、(S)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-(N-乙基-N-甲基-氨基)-乙氧基-、1-(甲磺酰基-N-甲基氨基)-乙基-、2-(N-乙基-N-甲基氨基)-乙基-、2-甲氨基-乙氧基-、乙基-(2-羟乙基)-氨基-甲基-、2-羟基-乙氧基-、乙基-(2-甲氧基乙基)-氨基甲基-、2-羟基-乙基-甲氨基-甲基-、3-甲氧基-吡咯烷-1-基甲基-、N-乙基-N-甲基氨基-甲基-、2-甲氧基乙基氨基甲基-、4-羟基-哌啶-1-基甲基-、羟基-吡咯烷-1-基甲基-、氨基甲基-、乙基氨基-甲基-、3-2甲氨基-丙氧基-、吡咯烷-1-基甲基-、氮杂环丁烷-1-基甲基-、1，3-二甲基-亚咪唑烷-2-基氨基)-、1-(甲氨基-甲基-羰基-甲氨基)-乙基-、N，N-二甲基乙脒基-、1-[(2-甲氧基乙基)-甲氨基]-乙基-、甲氨基-甲基-、二甲氨基-甲基-、3，4-二甲基咪唑啉-2，4-二酮-1-基-、3-甲基咪唑啉-2，4-二酮-1-基)-、1-二甲氨基-乙基-、1-甲氨基-乙基-、环丙基氨基-甲基-、异丙基氨基-甲基-、N-甲基-N-丙基氨基-甲基-、甲氨基-甲基-、N-乙基-N-甲基-氨基-甲基-、3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-氧代-咪唑烷-1-基-、2-甲氧基乙基-氨基-甲基-、1-甲基-哌啶-4-基-、吡咯烷-1-基-、4-甲基-哌嗪-1-基-、4-甲基-哌嗪-1-基-、N，N-二-甲基-甲脒基)-、甲基-、4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基-、乙脒基-、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-、4，4-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-、嘧啶-2-基氨基-、(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基-、氨基-、氰基-、溴-、氟、甲氨基-、甲氨基甲基-、氨基甲基-、氰基甲基-、羟基甲基-、吗啉-4-基甲基-、乙基氨基甲基-、(2，2，2-三氟-乙基氨基)-甲基-、[(2-羟基-乙基)-甲氨基]-甲基-、[(2-甲氧基-乙基)-甲氨基]-甲基-、[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基-、甲氧基甲基羰基-N-甲基氨基甲基-、1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基-、1-异丙基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基-、1-甲基-哌啶-4-基甲基-、甲磺酰基-、二甲氨基磺酰基-、2-甲氧基乙基氨基磺酰基-、3-甲氧基丙基氨基磺酰基-、羧基-、甲氨基-羰基-、2-二甲氨基-乙基)-氨羰基-、2-二甲氨基乙基-甲基氨羰基-、3-二甲氨基丙基-乙基氨羰基-、2-羟基乙基氨羰基-、2-羟基丙基氨羰基-、2-羟基乙基-甲基氨羰基-、2-甲氧基乙基氨羰基-、3-甲氧基丙基氨羰基-、氰基甲基-氨羰基-、四氢呋喃-2-基甲基氨羰基-、呋喃-2-基甲基氨羰基-、(2-吗啉-4-基)-乙基氨羰基-、(4-羟基甲基)-哌啶-1-基-氨羰基-、2-羟基乙氧基-、甲基亚磺酰基甲氧基-、嘧啶-2-基氧基-、羟基-、甲磺酰基甲氧基-、羧基甲氧基-、2-甲氧基-乙氧基-、3-甲氧基-丙基氧基-、2-二甲氨基-乙氧基-、2-乙基氨基-乙氧基-、甲磺酰基氨基-、二甲氨基磺酰基氨基-、二甲氨基磺酰基-N-甲基氨基-、甲基羰基氨基-、氯-、二甲基氨羰基氨基-、甲氧羰基氨基-、甲氧羰基-羰基-甲氨基-、甲氧基氨羰基氨基-、2-羟基乙基-氨基-、3-羟基丙基-甲氨基-、3-羟基丙基-氨基-、2-甲氧基乙基)-氨基-、2-甲氧基乙基)-甲氨基-、3-羟基丙基)-甲氨基-、(3-甲氧基丙基)-氨基-、3-甲氧基丙基)-甲氨基-、双-(2-羟基乙基)-氨基-、(2-甲基羰基氨基)-乙基氨基-、乙脒基-、N，N′-二甲基乙脒基-、N-甲基乙脒基-、N，N-二甲基氨基甲酰氨基-、N，N-二甲基氨基异丁脒基-、N，N-二甲基氨基-(3-甲氧基)-丙酰氨基-、N，N-二甲基环丁烷-甲脒基-、亚咪唑烷-2-基氨基-、1-甲基-亚吡咯烷-(2Z)-基氨基-、2-氧代-四氢呋喃-3-基氨基-、(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)-甲基-氨基-、2-氯-嘧啶-4-基氨基-、4-氯-嘧啶-2-基氨基-、2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氨基-、2-氧代-吡咯烷-1-基-、1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-、2-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基-、4，4-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基-、2，4，4-三甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基-、4-甲基-咪唑-1-基-、4-甲基-咪唑-1-基-、2-甲基-咪唑-1-基-、吡唑-1-基-、3-甲基-吡唑-1-基-、3，5-二甲基-吡唑-1-基-、吡咯烷-2-基-、吡咯烷-3-基-、1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-、1-乙基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-、1-异丙基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-、1-异丙基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-、1-(2-羟基-乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-、1-(2-甲氧基-乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基-、1H-咪唑-2-基-、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-(2-羟基-乙基)-1H-咪唑-2-基-、1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基-、2-氧代-唑烷-3-基-、3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、乙基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-、吡咯烷-2，5-二酮-1-基-、2-氧代-咪唑烷-1-基-、3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基-、3-乙基-2-氧代-咪唑烷-1-基-、3-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-咪唑烷-1-基-、1H-四唑-5-基-、乙氧基-、1-吡咯烷-1-基-乙基-、1-氮杂环丁烷-1-基-乙基-、氨基磺酰基-、N，N-二甲基氨基-乙脒磺酰基-和1-甲磺酰基-甲氨基)-乙基-；且
R10是氢或甲基。
根据本发明的另一方面，优选的是式(Ic)化合物及其异构体或可药用的盐、水合物或前药，
其中：
Y是-(CHR1)-或-(CHR2-CHR3)-；
R1、R2和R3独立地选自氢、低级烷基和羟基；
R5选自C1-4烷基、卤素、氰基、羟基、C1-4烷氧基、-O(CH2)rNH2、-O(CH2）rNH(C1-4烷基)、-O(CH2)rN(C1-4烷基)2、-O(CH2)rOH和-O(CH2)rO(C1-4烷基)；
R7选自吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、-NR12R14、-NR12C(＝NR13)R14、-N＝C(R15)(R16)、-OR17和任选被吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、-NR12aR14a和/或-OR17a取代的C1-4烷基，其中所述的吡咯烷基、吡咯啉基和咪唑啉基任选被一至两个低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素、氰基、氨基、(C1-4)烷基氨基、羟基(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基和/或(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基取代；
R10是甲基；
R12、R12a、R13、R14、R14a、R17和R17a独立地选自氢、低级烷基、羟基(C1-4烷基)、-C1-4亚烷基-O(低级烷基)、-C1-4亚烷基-NH2、-C1-4亚烷基-NH(低级烷基)、-C1-4亚烷基-N(低级烷基)2、C3-6环烷基和-C1-4亚烷基-(C3-6环烷基)；
R15是氢、低级烷基、羟基C1-4烷基或C3-6环烷基；
R15独立地是氨基或(C1-4)烷基氨基；或者，
R15和R16可以一起形成吡咯烷基、吡咯啉基或咪唑啉基环，其中所述的吡咯烷基、吡咯啉基和咪唑啉基可任选被一至三个低级烷基、卤素、氰基、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-4)烷基、氨基、(C1-4)烷基氨基、羟基(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基和(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基取代；且
r是1、2、3或4。
在上述式(Ic)化合物中，更优选式(Id)化合物，
Figure A20048002503400561
其中：
R5选自甲基、甲氧基、氰基和氟；且
R7选自下述基团之一：吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、-NHC(＝NH)R14、-N＝C(H)(R16)、-N＝C(CH3)(R16)、-OR17和任选被-NR12aR14a取代的C1-2烷基，其中所述的吡咯烷基、吡咯啉基和咪唑啉基可任选被一至两个低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤素、氰基、氨基、(C1-4)烷基氨基、羟基(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基和/或(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基取代；
R14是C3-6环烷基或-C1-2亚烷基-(C3-6环烷基)；
R16是-NH2、-NH(C1-2烷基)或N(C1-2烷基）2；
R17是-C1-2亚烷基-NH2、-C1-2亚烷基-NH(低级烷基)或-C1-2亚烷基-N(低级烷基)2；且
R12a和R14a选自氢、低级烷基、羟基(C1-4烷基)和-C1-4亚烷基-O(低级烷基)。
在上述优选的化合物中，更优选的是如刚刚所定义的那些，其中R7选自下述基团之一：
Figure A20048002503400571
Figure A20048002503400572
和
Figure A20048002503400573
其中R30、R31和R32独立地选自氢和甲基。
根据本发明的另一方面，本文所述的优选基团的组合构成了其它优选的实施方案。通过这种方式，大量优选的化合物在本发明中得以体现。例如，另一组选自上述优选基团组合的优选化合物是如刚刚所定义的式(Ic)化合物，其中R5是氟、氰基、甲基或甲氧基且R10是甲基。因此，优选化合物的其它组合可选自上述的优选基团。
在一个实施方案中，本发明提供了具有式(Ih)至(Ip)结构的式I化合物，
Figure A20048002503400581
和
式Ih化合物的实例是表1中的化合物。式Ii化合物的实例是表2中的化合物。式Ij化合物的实例是表3、4、5或6中的化合物。式Im化合物的实例是表7中的化合物。式In化合物的实例是表8中的化合物。式Io化合物的实例是表9中的化合物。式Ip化合物的实例是表10中的化合物。
在另一方面，本发明涉及制备中间体式(II)喹唑啉二酮的方法，
Figure A20048002503400583
其中R、R′和R5如上所述，
该方法包括：
(a)将式(8)硝基-苯甲酸化合物溶于加有碱的水中，
其中R、R′和R5如上所述；
(b)向化合物(4)的碱性水溶液中加入在惰性载体上的贵金属催化剂，并将溶液暴露于氢气环境中，得到式(9)胺化合物，
Figure A20048002503400592
(c)使式(9)胺化合物与氰酸盐和酸反应，得到式(10)脲化合物，
Figure A20048002503400593
以及，
(d)加入碱并加热使式(10)脲化合物环化，得到式(II)喹唑啉二酮，其中由式(8)硝基-苯甲酸化合物制备式(II)喹唑啉二酮的二酮的操作在基于水的溶剂系统中进行。
在另一实施方案中，本发明提供了如上所述的方法，其中在步骤(a)中，碱选自NaOH、KOH和LiOH。在另一实施方案中，本发明提供了如上所述的方法，其中在步骤(b)中，在惰性载体上的外源催化剂包括披钯炭，氢气环境是与氢气接触。在另一实施方案中，本发明提供了如上所述的方法，其中在步骤(b)中，在惰性载体上的外源催化剂包括披钯炭，氢气环境是采用选自肼和甲酸盐的氢气来源的转移氢化。在另一实施方案中，本发明提供了如上所述的方法，其中在步骤(b)中，氰酸盐选自KOCN和NaOCN，酸选自HCl和HOAc。
α-1肾上腺素受体介导平滑肌组织的收缩状态，它存在于人的前列腺、膀胱颈和尿道中。α-1肾上腺素受体刺激还产生尿道和膀胱颈平滑肌收缩，导致排尿阻力增加。因此，α-1肾上腺素受体拮抗剂可用于治疗如前定义的尿道紊乱。
α-1B肾上腺素受体存在于肝脏、心脏和大脑皮层，确信它参与介导血管收缩和血压响应。α-1B肾上腺素受体还存在于脊髓区域，它接收脑桥排尿中枢的交感神经元产生的输出信号，据推测它参与膀胱功能的调整。此外，α-1B肾上腺素受体拮抗剂可用于镇痛/抗痛觉过敏疗法来治疗疼痛，包括急性痛、炎性痛、神经性疼痛(包括热和机械痛觉过敏以及热和机械异常性疼痛)、复杂性区域疼痛综合征(包括反射交感性营养不良、灼痛和交感神经维持性疼痛等)的症状。
然而必须指出的是，在BPH中，通常是刺激症状促使患者寻求治疗，并且这些刺激症状可甚至存在于没有显著阻塞(即排尿速率正常)的患者中。通过在一种化合物中合并α-1A和α-1B亚型选择性，可以使BPH患者的阻塞和刺激症状均减轻。α-1D肾上腺素受体拮抗剂水平较低或缺乏应当使副作用减少或者与非亚型选择性药物相比副作用较少。
在优选的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗可由α1A/B肾上腺素受体的阻断来改善的紊乱和症状，例如减轻或缓解泌尿道疾病，如肾盂超敏反应(包括间质性膀胱炎、前列腺炎、肾盂痛综合征、传染性膀胱炎、前列腺痛等)、膀胱过度活动症、尿频、夜尿症、尿急、逼肌反射亢进、尿道口阻塞、BPH、前列腺炎、紧迫性尿失禁、尿道炎、特发性膀胱超敏反应、性功能障碍等。
在另一优选的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗可由α1A/B肾上腺素受体的阻断来改善的紊乱和症状，例如减轻或缓解疼痛紊乱，例如炎性痛、神经性疼痛、癌性痛、急性痛、慢性痛或复杂性区域疼痛综合征。
在更优选的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗可由α1A和α1B肾上腺素受体的阻断以及α-1D肾上腺素受体的阻断减少来改善的紊乱和症状，例如减轻或缓解尿道口阻塞(如良性前列腺肥大症)和与之有关的刺激症状，如疼痛。
在另一优选的实施方案中，本发明的化合物可用于改善性功能障碍，包括男性勃起功能障碍(MED)和女性性功能障碍(FSD)。
这些和其它治疗用途例如在Goodman & Gilman′s的“治疗学的药理基础”(The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill，纽约，1996，第26章：601-616)和Coleman的“药理学综述”(Pharmacological Reviews，46：205-229，1994)中有描述。
本发明包括如下定义的药物组合物：该组合物包含至少一种本发明的化合物或其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或者可药用的盐或溶剂化物，以及至少一种可药用载体和任选的其它治疗和/或预防成分。
通常，可通过任何给予起相似效用的药物可接受的模式给予治疗有效量的本发明的化合物。适宜的剂量范围通常为1-500mg/天，优选1-100mg/天，最优选1-30mg/天，这取决于多种因素，例如所治疗疾病的严重性、受治疗者的年龄与相对健康状况、所用化合物的效力、给药的途径与形式、给药所针对的适应症以及有关医师的偏爱与经验。治疗该疾病的本领域普通技术人员可以经有限的试验、凭借个人知识和本申请的公开内容来确定本发明的化合物对于给定疾病的治疗有效量。
通常，本发明的化合物以药物制剂的形式给药，所述制剂包括适于经口(包括口腔含化和舌下)、直肠、经鼻、局部、阴道或胃肠道外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的制剂，或者是以适于吸入或吹入给药的形式经肺给药的那些。优选的给药方式通常是采用常规每日剂量方案的口服给药，其可根据困扰程度而调节。
本发明的一种或多种化合物以及一种或多种常规辅料、载体或稀释剂可以是药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂量形式可包括常规比例的常规成分，可以有或无其它活性化合物或成分，并且单位剂量形式可包含任何与所采用的预期日剂量范围等同的适宜有效量的活性成分。所采用的药物组合物可以是固体如片剂或填充胶囊、半固态、粉末、缓释制剂或液体如溶液、混悬剂、乳剂、酏剂或口服填充胶囊；或者是直肠或阴道给药的栓剂形式；或者是用于胃肠道外的无菌注射溶液的形式。因此，每片含有约1毫克至约200毫克活性成分或更宽范围的约0.01至约100毫克活性成分的制剂是适宜的代表性单位剂量形式。
本发明的化合物可以配制成多种口服给药剂型。药物组合物和剂型可包含本发明的一种或多种化合物或其可药用盐作为活性组分。可药用载体可以是固态或液态。固体形式的制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，该物质还可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或微囊化材料起作用。为粉末时，载体通常为细分固体，该细分固体是与细分活性成分的混合物。为片剂时，活性组分通常以适宜比例与具有必要粘合能力的载体相混合，并压制成所需形状和大小。粉末和片剂优选包含约1％至约70％的活性化合物。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡和可可脂等。术语“制剂”意欲包括以微囊化材料作为载体的活性化合物的制剂，如果为胶囊时，其中活性成分(有或无载体)被相关载体包围。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以作为适于口服给药的固体形式。
适于口服给药的其它形式包括液态形式的制剂，包括乳剂、糖浆、酏剂、水溶液、水混悬剂，或者在临用前转换为液态形式制剂的固态形式制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备，或者可以包含乳化剂如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。通过将活性组分溶于水中并加入适宜着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂，可以制备水溶液。通过将细分活性组分与粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的悬浮剂一起分散于水中，可以制备水混悬剂。固态形式的制剂包括溶液、混悬剂和乳剂，并且除活性组分之外还可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂和增溶剂等。
本发明的化合物可制备成用于胃肠道外给药(例如经注射，例如单次快速静脉注射或连续输注)的形式，且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预装注射器、小体积输液或存在于含额外防腐剂的多剂量容器中。组合物可采用下列形式：在油性或水性溶媒中的混悬剂、溶液或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性的载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实施包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)以及可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有配方试剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分也可以是在临用前用适宜溶媒如无菌无热原的水配制的粉末形式，该粉末形式通过无菌分装无菌固体或者由溶液冷冻干燥而获得。
本发明的化合物还可制备成对表皮局部给药的形式，例如软膏、霜剂、洗剂或透皮贴剂。软膏和霜剂可以例如用水性或油性基质并加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂来配制。洗剂可以用水性或油性基质来配制，并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适于在口腔中局部给药的制剂包括含有活性药物和矫味基质的锭剂，所述基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；包含活性成分和惰性基质的锭剂，所述基质例如是明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶；和包含活性成分和适宜液态载体的嗽口剂。
本发明的化合物还可配制成以栓剂形式给药的形式。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，将活性组分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾至适宜大小的模具中，使之冷却并固化。
本发明的化合物还可配制成用于阴道给药的形式。阴道栓剂、卫生栓、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂除活性成分以外还可含有如本领域已知的适宜载体。
本发明的化合物可配制成经鼻给药的形式。通过常规方法如采用滴管、移液管或喷雾器将溶液或混悬液直接用于鼻腔。制剂可以以单或多剂量的形式提供。当为滴管或移液管时，可以对患者施用适宜的预定体积的溶液或悬浮液来进行给药。当采用喷雾器时，可例如通过计量雾化喷雾器泵来给药。
本发明的化合物可配制成气雾剂给药、特别是对呼吸道和包括鼻内给药的形式。化合物通常具有较小的粒径，例如5微米或更小的数量级。该粒径可以通过本领域已知的方法、例如微粉化来获得。活性成分可以以含有适宜抛射剂的加压包装提供，所述的抛射剂例如是氯氟化碳(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂还可以便利地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可以通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉末的形式提供，例如化合物与适宜的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式给出，例如明胶胶囊或药筒或者发泡包装，粉末可通过吸入器从这些形式中给药。
如果需要，制剂可采用适于将活性成分缓释或控释给药的肠溶包衣来制备。例如本发明的化合物可以配制成经皮或皮下药物传送装置。当有必要缓释化合物和当患者对治疗方案的顺应性非常关键时，这些传送系统是有利的。透皮传送系统中的化合物通常与皮肤粘着固态支撑物联合。所感兴趣的化合物还可加入有渗透促进剂如氮酮(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)。缓释传送系统可以通过手术或注射皮下植入皮下层。皮下植入剂将化合物包封在脂溶性膜如硅橡胶或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。
药物制剂优选是单位剂量的形式。在此类形式下，制剂被细分为含有适宜量活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以为包装制剂，每个包装含有不同量的制剂，如小包装片剂、胶囊以及在小瓶或安瓿中的粉末。同样，单位剂量形式还可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其也可以是包装形式的适宜数量的任何这些剂型。
其它适宜的药物载体和它们的配制在Remington：The Science andPractice of Pharmacy 1995，Martin编辑，Mack出版公司，第19版，伊斯顿，宾夕凡尼亚州中有描述。含有本发明的化合物的代表性药物制剂在下文实施例中有描述。
在本申请和下述流程和实施例中，在每次提及时使用下列缩写：BOC：叔丁氧羰基；BPH：良性前列腺肥大症或良性前列腺增生症；CBZ：苄氧羰基；CNS：中枢神经系统；DCM：二氯甲烷；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲亚砜；EtOH：乙醇；EtOAc：乙酸乙酯；Hal：卤素或卤化物；KOH：氢氧化钾；L：离去基团；MeOH：甲醇；P：保护基团；Pd/C：披钯炭；THF：四氢呋喃；RT：室温。
本发明的化合物可通过下文显示并描述的解释性合成反应流程中所述的方法来制备。
制备这些化合物所用的原料和试剂通常可从供应商如AldrichChemicalCo.处购得，或者按照参考文献中所述的步骤通过本领域技术人员已知的方法来制备，例如Fieser and Fieser′s Reagents for OrganicSynthesis；Wiley & Sons：纽约，1991，第1-15卷；Rodd′s Chemistry ofCarbon Compounds，Elsevier科学出版公司，1989，第1-5卷和增刊；以及Organic Reactions，Wiley & Sons：纽约，1991，第1-40卷。下列合成反应流程仅用于解释本发明的化合物可通过其来合成的某些方法，可以对这些合成反应流程进行各种变通，并且提示已经参考本申请中所含的公开内容的本领域技术人员进行变通。
如果需要的话，可以使用常规技术来分离和纯化合成反应流程的原料和中间体，所述的常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以使用常规方式、包括物理常数和光谱数据来鉴定这些物质。
除非有相反说明，本文所述的反应优选在大气压下于约-78℃至约150℃、更优选约0℃至回流温度、最优选和方便地在约室温(环境温度)如约20℃下进行。
流程图1
式(Ia)化合物可通过将2-氯-喹唑啉-4-酮化合物(1)与胺化合物(2)在有或无添加剂如二异丙基乙胺的溶剂如EtOH中偶合来制备。喹唑啉-4-酮可按照Cronin等人，J.Med.Chem.11：130-136(1968)和WO02/053558 A1中所述来制备，它们引入本文作为参考。或者，2-氯-喹唑啉-4-酮化合物(1)可按照下文采用流程图3中所述的方法来制备。
流程图2
式(Ie)、(If)和(Ig)化合物可由2-氯-喹唑啉-4-酮化合物(1)采用流程图2中所述方法来制备。
式(Ie)、(If)和(Ig)化合物还可由2-氯-喹唑啉化合物(1)采用流程图2中所述方法来制备。
2-氯-喹唑啉-4-酮化合物(1)可如下转化为式(Ie)化合物：将胺如(3)(或所述胺的适宜盐，如盐酸盐)与化合物(1)在溶剂如异丙醇中合并，在存在或不存在添加剂如二异丙基乙胺的条件下加热反应混合物。式(Ie)化合物可通过冷却并过滤反应混合物来分离。在某些情形下，通过在过滤前加入反溶剂(如水)来增加产物回收率。
式(If)化合物可如下制备：将化合物(Ie)、在惰性载体上的外源催化剂(如披钯炭)、有机溶剂(如乙醇)、水和碱(如NaOH)合并。然后向该反应混合物中直接或间接(例如采用甲酸盐、肼等的转移氢化)通入氢气，硝基被还原为氨基。除去催化剂和载体，加入酸(例如乙酸、三氟乙酸或盐酸等)中和反应混合物。然后过滤收集所沉淀的式(If)。
式(Ig)化合物可如下制备：将在有机溶剂(二氯甲烷、乙腈等)中的式(If)化合物与亚胺盐(4)溶液[通过用氧氯化磷或三氟甲磺酸酐将适宜乙酰胺或甲酰胺活化来制备，如Fabio等人，J.Med.Chem.21：273-276(1978)；Campbell等人，Tetrahedron Letters 25：4813-4816(1984)和Sforza等人，Tetrahedron Letters 39：711-714(1998)中所述]合并。加入水使反应物淬灭，冷却，然后用碱(如NaOH、KOH等)调节pH为约8.5。水层用有机溶剂(如二氯甲烷)萃取，然后将有机溶剂换为醇(如异丙醇)，加热，冷却，然后过滤，得到式(Ig)化合物。
喹唑啉-4-酮(1)可按照Cronin等人，J.Med.Chem.11：130-136(1968)或WO02/053558 A1或采用流程图3所述的方法制备。
流程图3
Figure A20048002503400671
流程图3说明了制备用作流程图1和2的原料的2-氯-喹唑啉-4-酮化合物(1)的可选方法。
通过使二酮中间体(5)与氧氯化磷在乙腈中反应并加热反应混合物，将(5)转化为二氯喹唑啉(6)。将反应混合物在水中淬灭并过滤所沉淀的产物，或者将反应混合物在水与水不混溶性溶剂(如二氯甲烷)的混合物中淬灭并将产物萃取入有机溶剂中，分离出二氯喹唑啉(6)。蒸发溶剂，得到化合物(6)。
然后将化合物(6)与碱(如KOH、NaOH)在水和溶剂如THF的混合物中合并。反应结束后，蒸馏除去部分有机溶剂，加入酸(如HOAc)，过滤收集化合物(1)。
二酮中间体(5)可自商业途径获得，或者可由本领域技术人员容易地制备，例如Mizuno等人，Heteroatom Chemistry 11：428-433(2000)；Mizuno等人，Tetrahedron Letters 41：1051-1051(2000)；US 6,376,667；US6,048,864；WO97/23462；EP775697-A1等文献中所述。或者，二酮中间体(5)可按照流程图4中所述来制备。
流程图4
Figure A20048002503400681
流程图4解释了在流程图3中用于制备2-氯-喹唑啉-4-酮化合物(1)的二酮(5)。
硝基-酸(8)可自商业途径获得，或者可由本领域技术人员由羧酸(7)采用数种方法来容易地制备，包括Kowalczyk等人，Organic ProcessResearch and Development 1：355-358(1997)中的方法。羧酸(7)可自商业途径获得。
通过加入碱(如NaOH、KOH、LiOH)将硝基-酸(8)溶于水中。通常而言，用于溶解酸的碱量为1.3至1.5摩尔当量，例如使pH≥12。加入在惰性载体上的外源催化剂(如披钯炭)，反应混合物直接(氢气)或间接(采用甲酸盐、肼等作为氢气源的转移氢化技术)暴露于氢气氛中。由此硝基被转化为氨基，得到化合物(9)。
加入氰酸盐(如KOCN、NaOCN)和酸(如HCl、HOAc)使化合物(9)转化为脲(10)。对于这一脲形成步骤，pH优选维持在6.0至8.0范围内，更优选6.8至8.0范围内。当pH高于8时，脲形成步骤被减慢，当pH为5.6至6.0时，发生不期望的副反应。在较低pH时发生降解，例如pH为约3.9时。然后加入碱(如NaOH、KOH，通常维持pH≥12)并加热反应混合物，将脲(10)环化为二酮衍生物(5)。该环化步骤的结果随pH升高而改善。向反应混合物中加入酸(如HCl、HOAc)使pH约低于8.2，更优选为6.5至7.5，使二酮(5)沉淀，例如通过过滤分离出二酮(5)。还可以使用其它酸，例如由氰酸盐和该酸原位形成HOCN的任何酸。
流程图4的操作的优点特别在于：水不溶性的化合物(8)-(5)通过转化为它们各自的盐(通过加入碱)被转化为水溶性的化合物，然后调节pH以允许所需反应在基于水的溶剂系统中发生。
实施例
下述制剂和实施例用于使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。然而，这些实例不应当作为对本发明范围的限制，而仅仅是本发明的解释说明和示例。
实施例A-1：6，7-二甲氧基-2-[甲基-(3-吡咯烷-1-基-苄基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮
步骤1：按照Sznaidman等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.6：565-568(1996)中的方法制备苄基胺(1)。
步骤3：使在100mL DCM中的苄基胺(1)(4.8g，27.3mmol)与6.1g(28mmol)碳酸二叔丁酯反应2小时。减压蒸发溶剂，将残余的固体于60℃真空干燥，得到7.7g氨基甲酸酯(2)(Mp＝106.8-107.5℃)。
Figure A20048002503400692
步骤3：将步骤2的氨基甲酸酯(2)(7.6g，27.5mmol)溶于70mL THF中，在30分钟内向搅拌浆液中加入3g(75mmol)LAH在300mL乙醚中的溶液。混合物回流搅拌8小时，在环境温度下静置16小时。搅拌下一次加入1-水、2-15％NaOH和3-水淬灭反应物，直至所有固体呈现为白色。过滤除去固体，用THF洗涤一次。合并滤液，减压浓缩，蒸馏残余的油状物，得到4.1g(78％)N-甲基苄基胺(3)。Bp140℃/1mm。
Figure A20048002503400701
步骤4：使2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-酮(300mg，1.25mmol)在4至5mL 1，2-二羟基丙烷中的样品与(400mg，2.1mmol)苄基胺(3)于110℃反应16小时。真空除去溶剂，残余固体进行色谱法(EM Science 硅胶60；含2％MeOH的DCM)，得到300mg(60％)上述实施例A-1的标题化合物。Mp238-40℃；MS m/z395(M+H)。用过量含10％HCl的EtOH处理在热EtOH中的游离碱，获得二盐酸盐，加入乙醚进行结晶。Mp220-223℃。分析.(C22H26N4O3.2HCl)，计算值：C，56.54；H，6.04；N，11.99。实测值：C，56.20；H，6.01；N，11.95。
实施例A-2：2-[苄基-(1-苄基-哌啶-4-基)-氨基]-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；与三氟乙酸的化合物
步骤1：按照Harper等人，J.Medicinal Chemistry 7：729-32(1964)的方法制备苄基胺(1)。
Figure A20048002503400702
步骤2：将苄基胺(1)(14mg)和2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-酮(12mg)一起在NMP中于80℃加热3天。通过反相HPLC纯化，得到标题化合物：m/z 485(M+H)+。
实施例A-3至A-16
按照上述实施例A-1所述相同或相似的方法，制备表1中的式Ia化合物，其中R′和R是甲基且R5是氢。除了用适宜被取代的胺代替N-甲基-(3-吡咯烷-1-基-苄基)-胺。
表1：
  实施例   化合物命名   Mp℃   MS(M+H)+
A-3   6，7-二甲氧基-2-[甲基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 341
A-4   2-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-甲基-氨基}-6，7-二-甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 379
A-5   6，7-二甲氧基-2-{甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 424
A-6   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 424
A-7   2-(苄基-异丙基-氨基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑酮-4-酮 168-170.5 354
A-8   N′-(3-{[(6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基-甲脒盐酸盐 242-245 395.4M+
A-9   2-{[3-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 211-214 407.5M+
A-10   N-(3-{[(6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-乙脒氢，溴酸盐 263-266 381.4M+
A-11   2-{[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 409
A-12   2-{[3-(4，4-二甲基-4，5-2氢-咪唑-1-基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 240-244 422
A-13   N′-(3-{2-[(6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基)-N，N-二-甲基-乙脒 135-138.1 423.5M+
A-14   6，7-二甲氧基-2-(甲基-{2-[3-(嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-乙基}-氨基)-1H-喹唑啉-4-酮 433
A-15   2-[(2-{3-[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯基}-乙基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 435
A-16   2-{[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 400
按照实施例A-1的方法采用各种芳烷基胺和2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-酮制备的其它化合物见表11。
实施例B-1：2-[(3-氨基-苄基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮
步骤1：2-氯-6，7-二甲氧基-5-甲基-喹唑啉-4-酮
Figure A20048002503400721
将3g(11mmol)二氯喹唑啉(1A)在50mL THF中的溶液与30mL 40％KOH水溶液和3mL 40％四丁基氢氧化铵水溶液一起搅拌3天。分层，浓缩上层，得到白色固体。用稀乙酸处理，收集固体，用水洗涤，然后于65℃真空干燥，得到2.4g(86％)2-氯喹唑啉-4-酮(1)。Mp251-251.7℃；MS(ES+)m/z 255(M+N)+。分析.(C11H11ClN2O3).计算值：C，51.88；H，4.35；N，11.00.实测值：C，51.94；H，4.34；N，10.95。
步骤2：
将步骤1的2-氯喹唑啉-4-酮(1)(2.95g，11.6mmol)、上述苄基胺(2)(1.65g，12.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.5g，11.6mmol)在45mL EtOH中的混合物置于厚壁玻璃反应容器中。加入磁性搅拌棒，封上反应容器。反应混合物形成浆状，将其搅拌，同时使反应容器部分浸入120℃浴中达2小时。使混合物维持在环境温度达16小时，不搅拌。收集固体产物，用EtOH洗涤两次，于65℃真空干燥，得到3.7g(90％)实施例B-1化合物，为灰白色固体。Mp268-269.5℃；分析。(C19H22N4O3)。计算值：C，64.39；H，6.26；N，15.81.实测值：C，64.05；H，6.25；N，15.49。
实施例B-2：3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苄腈
将二异丙基乙胺(0.82ml，4.71mmol)加入2-氯-6，7-二甲氧基-5-甲基喹唑啉-4-酮(1.0g，3.92mmo1)和N-甲基-(3-氰基-苄基)-胺(0.68g，4.71mmol)在EtOH(50mL)中的混合物中。将混合物在密闭试管中于120℃加热1.5小时。冷却后，过滤所得白色固体，用MeOH洗涤，得到实施例B-2的芳基腈。
Mp279.9-281.5℃；1H NMR
(DMSO-d6)δ2.6(s，3H)，3.05(s，3H)，3.62(s，3H)，3.84(s，3H)，4.86(s，2H)，6.62(s，1H)，7.5-7.7.78(m，4H)；13C NMR(DMSO-d6)δ13.89，35.58，51.52，55.93，60.22，104.79，111.78，119.15，130.12，131.19，131.28，131.96，132.51，140.04，142.96，150.51，157.71.MW＝365.
实施例B-3至B-10
按照与实施例B-1和B-2中所述相同或相似的方法，制备表2中其中Y是-CH2-的式(Ic)化合物。
表2：
  实施例   化合物命名   Mp℃   MS(M+H)+
B-3   2-[苄基-(2-二甲氨基-乙基)-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 397
B-4   2-[(3-溴-苄基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 419
B-5   2-[(3-溴-苄基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 435
B-6   2-[(2-氟-苄基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 388
B-7   3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苄腈 381
B-8   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[甲基-(3-甲氨基-苄基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 368.4M+
B-9   2-[(3-氨基-苄基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 225-226.5 370.4M+
B-10   2-[(2-氨基-苄基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 370.4M+
按照实施例B-2和B-3的方法制备的其它化合物见表11。
实施例C-1：6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[甲基-(3-甲氨基甲基-苄基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮
步骤1：将苯甲酸3-(溴甲基)酯(5.0g，21.83mmol)和40％甲胺水溶液(40.0mL，515.2mmol)在EtOH(17mL)中于80℃加热6小时。浓缩溶剂至干。通过快速色谱法纯化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH/300∶10∶1)，得到2.71g(70％)化合物(1)，为澄清油状物。
步骤2：将1.0M LiAlH4的THF溶液(30.32mL，30.42mmol)加入化合物(1)(2.71g，15.01mmol)的THF(20mL)溶液中，混合物回流加热16小时。冷却至室温后，加入Na2SO4.8H2O(约5g)，将非均质溶液于室温搅拌0.5小时。滤出白色固体，滤液浓缩至干。通过快速色谱法纯化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH/60∶10∶1)，得到1.17g(48％)化合物(2)，为澄清油状物。
Figure A20048002503400751
步骤3：将2-氯-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮(0.805g，3.16mmol)和化合物(2)(0.675g，4.109mmol)在EtOH(10mL)中在密闭试管中于120℃加热3小时。溶剂减压蒸发至干。通过快速色谱法(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH/320∶10∶1)然后通过重结晶(CH2Cl2/乙醚)纯化，得到0.468g(39％)上述实施例C-1化合物，为白色固体。mp179.0-181.3℃；
1H NMR(DMSO-d6，2.49)δ1.74(s，3H)，2.54(t，2H)，2.80(s，3H)，2.97(s，6H)，3.62(s，3H)，3.75(t，2H)，3.86(2，3H)，4.72(s，2H)，6.40(d，1H)，6.67(s，1H)，6.75(d，2H)，7.05(t，1H)，10.99(s，1H)；IR(KBr)v最大 1589cm-1；MS(ES+)m/z383(M+H)；分析.(C21H26N4O3)C：计算值，65.95；实测值，65.75；H：计算值，6.85；实测值，6.76；N：计算值，14.65；实测值，14.66.
实施例C-2至C-24
按照实施例C-1中所述相同或相似的方法制备表3中其中Y是-CH2-的式Ic化合物。
表3
  实施例   化合物命名   Mp℃   MS(M+H)+
C-2   2-[(3-氨基甲基-苄基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 369
C-3   (3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙腈 395
C-4   2-[(3-羟基甲基-苄基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 386
C-5   5-羟基-2-[(3-羟基甲基-苄基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 372
C-6   5，6，7-三甲氧基-2-[甲基-(3-吗啉-4-基甲基-苄基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 455
C-7   5，6，7-三甲氧基-2-[甲基-(3-甲氨基甲基-苄基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 124.9-127.6 398.5M+
C-8   2-[乙基-(3-甲氨基甲基-苄基)-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 396.5M+
C-9   2-[(3-乙基氨基甲基-苄基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 396.5M+
C-10   2-({3-[(乙基-甲基-氨基)-甲基]-苄基}-甲基-氨基)-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 426.5M+
C-11   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-(甲基-{3-[(2，2，2-三氟-乙基氨基)-甲基]-苄基}-氨基)-1H-喹唑啉-4-酮 450.5M+
C-12   2-[(3-{[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮盐酸盐 169.0-171.9 456.5M+
C-13   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[(3-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 426.5M+
C-14   5，6，7-三甲氧基-2-[(3-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮盐酸盐 162.9-164.5 470.6M+
C-15   2-[(3-{[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮盐酸盐 470.6M+
C-16   N-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苄基)-2-甲氧基-N-甲基-乙酰胺 454.5M+
C-17   2-甲氧基-N-甲基-N-(3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苄基)-乙酰胺 115-117 470.5M+
C-18   2-[(3-{[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 454.6M+
C-19   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[甲基-(3-吡咯烷-1-基甲基-苄基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 422.5M+
C-20   5-羟基-6，7-二甲氧基-2-{甲基-[3-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 438
C-21   5，6，7-三甲氧基-2-{甲基-[3-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 452
C-22   5-羟基-2-{[3-(1-异丙基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 466
C-23   2-{[3-(1-异丙基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 480
C-24   5，6，7-三甲氧基-2-{甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 466.6M+
按照实施例C-1的方法制备的其它化合物见表11。
实施例D-1至D-8、E-1至E-15
按照与上述实施例相同或相似的方法制备表4和5中其中Y是-CH2-的式Ic化合物。
表4：
  实施例   化合物命名   Mp℃   MS(M+
D-1   2-[(3-甲磺酰基-苄基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 269.5-271.5 417.5
D-2   2-[(3-甲磺酰基-苄基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 231.5-232.9 433.5
D-3   N，N-二甲基-3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯磺酰胺 462.5
D-4   3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺 476.6
D-5   N-(2-甲氧基-乙基)-3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯磺酰胺 492.6
D-6   3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(3-甲氧基-丙基)-苯磺酰胺 490.6
D-7   3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯甲酸 383.4
D-8   3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸 400(M+H)+
表5
  实施例   化合物命名   Mp℃   MS(M+H)+
E-1   3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-N-甲基-苯甲酰胺 243.3-245.1 396.4M+
E-2   N-甲基-3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4--二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 217.9-219.1 412.4M+
E-3   N-(2-二甲氨基-乙基)-3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 470
E-4   N-(2-二甲氨基-乙基)-N-甲基-3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 484
E-5   N-(3-二甲氨基-丙基)-N-甲基-3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 498
E-6   N-(2-羟基-乙基)-3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 443
E-7   N-(2-羟基-丙基)-3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 457
E-8   N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 457
E-9   N-(2-甲氧基-乙基)-3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 457
E-10   N-(3-甲氧基-丙基)-3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 471
E-11   N-氰基甲基-3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 438
E-12   3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-N-(四氢-呋喃-2-基甲基)-苯甲酰胺 483
E-13   N-呋喃-2-基甲基-3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 479
E-14   3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺 512
E-15   2-{[3-(4-羟基甲基-哌啶-1-羰基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 497
实施例F-1：2-{[3-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮
步骤1：3-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-苯甲醛
将TBDMSCl甲硅烷基化试剂的DMF(60mL)溶液加入3-(2-羟基-乙氧基)-苯甲醛(4.985g，30.00mmol)中。混合物于室温搅拌72小时。混合物用水稀释，用乙醚萃取。醚萃取液经Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物经SiO2用95∶5CH2Cl2/MeOH洗脱纯化，得到2.38g(28％)澄清油状物。
步骤2：{3-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-亚苄基}-甲基-胺：
将3-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-苯甲醛(2.375g，8.47mmol)溶于10mL ETOH中。加入MeNH2(1.2ml，40％H2O溶液)，混合物于40℃加热30分钟。然后将混合物真空浓缩。将含水的残余物用异丙醇稀释，然后真空浓缩。再重复两次，得到2.184g(87.89％)干燥白色粉末。
步骤3：{3-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-苄基}-甲基-胺：
将{3-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-亚苄基}-甲基-胺(1.174g，4.00mmol)溶于EtOH中，冷却至0℃。加入NaBH4(189mg，5.00mmol)，使混合物搅拌4小时。反应物用水小心淬灭。真空除去EtOH。含水残余物用CH2Cl2萃取。有机萃取液经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到1.185g(定量)白色粉末。
步骤4：2-({3-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-苄基}-甲基-氨基)-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮：
将步骤3的{3-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-苄基}-甲基-胺(294mg，1.00mmol)和2-氯-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮(270mg，1.00mmol)溶于无水DMSO中。加入Et3N(0.14mL，1.00mmol)，混合物于120℃加热过夜。冷却后，将混合物倒入水中，用乙醚萃取。醚萃取液经Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物经SiO2用99∶1 CH2Cl2/MeOH洗脱纯化，得到435mg(82.12％)白色结晶固体。
步骤5：2-{[3-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮：
将步骤4的化合物(431mg，0.82mmol)溶于无水THF(15mL)中。加入Bu4NF(0.82mL，1.0M THF溶液)中，混合物搅拌过夜。将混合物真空浓缩。残余物溶于热的MeOH中，静置结晶。加入少量乙醚引发结晶。过滤固体并干燥，得到56mg(16.57％)白色结晶固体。mp146.0-147.5℃；
1H NMR(D2O-d2)δ3.19(s，3H)，3.86(s，3H)，3.88(s，3H)，3.89(t，2H，J＝4.4)，3.92(s，3H)，4.04(t，2H，J＝4.4)，4.85(s，2H)，6.63(s，1H)，6.83(m，3H)，7.23(t，1H，J＝7.8)；
13C NMR(DMSO-d6，39.50)δ35.57，52.90，56.37，61.81，61.83，62.16，69.55，102.77，104.74，113.65，114.35，120.55，130.24，138.86，139.30，150.96，151.03，153.47，159.45，159.56，162.81；
MS(ES+)m/z 416(M+H)；分析.(C21H25N3O6)C：计算值，60.71；实测值，60.39；H：计算值，6.07；实测值，5.97；N：计算值，10.11；实测值，10.01.
实施例F-2：2-[(3-甲基亚磺酰基甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮
步骤1：3-甲硫基甲氧基-苯甲醛
于室温将3-羟基苯甲醛(6.106g，50.00mmol)溶于丙酮中。加入K2CO3(13.821g，100.00mmol)、NaI(7.569g，50.00mmol)和氯甲基甲基硫烷(4.19mL，50.00mmol)，使混合物搅拌80小时。过滤混合物，滤液浓缩至油状，残余物经SiO2用99∶1 CH2Cl2/MOH洗脱纯化，得到3.309g(36.31％)黄色油状物。
步骤2：甲基-(3-甲硫基甲氧基-亚苄基)-胺
将步骤1的3-甲硫基甲氧基-苯甲醛(3.309g，18.16mmol)溶于EtOH(9mL)中。加入MeNH2(2.55ml，40％H2O溶液)，混合物于40℃加热30分钟。冷却后，将混合物真空浓缩。含水残余物用异丙醇稀释，然后真空浓缩。再重复两次，得到3.55g(定量)浅黄色油状物。
步骤3：甲基-(3-甲硫基甲氧基-苄基)-胺
将步骤2的化合物(3.546g，18.16mmol)溶于EtOH(50mL)中，冷却至0℃。加入NaBH4(859mg，22.70mmol)，使混合物搅拌4小时。用水小心淬灭反应物。真空除去EtOH。含水残余物用CH2Cl2萃取。有机萃取液经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到2.044g(57％)澄清黄色油状物。
步骤4：(3-甲基亚磺酰基甲氧基-苄基)-甲基-胺
将步骤3的化合物(592mg，3.00mmol)溶于冰乙酸(4mL)中，冷却至0℃。逐滴加入H2O2(0.34mL，3.00mmol)。使混合物搅拌6小时。然后用CH2Cl2稀释混合物，用K2CO3中和。滤出固体。滤液经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到640mg(定量)黄色结晶固体。
步骤5：2-[(3-甲基亚磺酰基甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮
将步骤4的化合物(213mg，1.00mmol)和2-氯-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮(254mg，1.00mmol)溶于无水DMSO中。加入Et3N(0.14mL，1.00mmol)，混合物于120℃加热过夜。冷却后，将混合物倒入水中，用乙醚萃取。醚萃取液经Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物从MeOH中重结晶，得到54mg(12.53％)上述实施例F-2化合物，为白色结晶粉末。mp191.0-193.5℃；
1H NMR(DMSO-d6，2.49)δ2.59(s，3H)，2.60(s，3H)，3.03(s，3H)，3.62(s，3H)，3.84(s，3H)，4.79(s，2H)，5.02(d，1H，J＝10.6)，5.22(d，1H，J＝10.6)，6.64(s，1H)，6.90(d，1H，J＝7.6)，7.01(m，2H)，7.30(t，1H，J＝7.9)；13C NMR(DMSO-d6，39.50)δ13.90，34.66，35.59，51.90，55.93，60.23，84.92，104.81，108.46，114.18，115.02，121.22，130.13，131.94，140.10，142.90，150.63，150.97，157.71，157.97，163.67；MS(ES+)m/z 432(M+H)；分析.(C21H25N3O5S)C：计算值，58.45；实测值，58.32；H：计算值，5.84；实测值，5.74；N：计算值，9.74；实测值，9.77.
实施例F-3：6，7-二-甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(嘧啶-2-基氧基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮
步骤1：将3-羟基苯甲醛(2.00g，16.38mmol)、2-氯嘧啶(1.88g，16.38mmol)和iPr2NEt(5.71mL，32.75mmol)的混合物在N2氛围下于105℃加热24小时。使反应混合物冷却至室温。粗品进行柱色谱法(硅胶，含20％EtOAc的己烷)，得到1.62g所需芳基醚(1)，为灰白色固体。
Figure A20048002503400831
步骤2：于室温向步骤1的芳基醚(1)(1.00g，5.00mmol)和MeNH2(3.00mL，2.0M THF溶液，5.99mmol)的MeOH(75mL)溶液中加入NaCNBH3(377mg，5.99mmol)。将反应物搅拌7小时，然后减压浓缩。将残余物溶于1NHCl水溶液(20mL)和CH2Cl2(5mL)的混合物中。分离水层，调节pH为10，用CH2Cl2萃取。将CH2Cl2萃取液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。残余物经柱色谱法纯化(硅胶，含10％MeOH的CH2Cl2)，得到363mg苄基胺(2)，为浅色油状物。
Figure A20048002503400832
步骤3：将步骤2的苄基胺(2)(152mg，0.71mmol)、2-氯-6，7-二甲氧基-5-甲基-喹唑啉-4-酮(150mg，0.59mmol)和iPr2NEt(205μL，1.18mmol)在无水EtOH(5mL)中的混合物在密闭试管中于65℃加热16小时，然后缓慢冷却至室温。抽滤收集沉淀，用EtOH洗涤，在烘箱中于60℃干燥，得到57mg实施例F-3的化合物，为灰白色固体。Mp 224.0-227.8℃；TLCRf0.52(含5％MeOH的CH2Cl2)。1H NMR(DMSO-d6，2.49)δ2.60(s，3H)，3.05(s，3H)，3.62(s，3H)，3.83(s，3H)，4.85(s，2H)，6.62(br s，1H)，7.08-7.13(m，3H)，7.24(t，1H，J＝4.8Hz)，7.40(t，1H，J＝7.7Hz)，8.60(d，2H，J＝4.8Hz)，10.84(br s，1H)；MS(ES+)m/z 434(M+H)；分析。(C23H23N5O4·2HCl·0.5H2O)C：计算值，53.60；实测值，53.55；H：计算值，13.58；实测值，13.52；N：计算值，5.08；实测值，4.48.
实施例F-4至F-16
按照实施例F-1至F-3所述相同或相似的方法制备表6中其中Y是-CH2-的式Ic化合物。
表6
  实施例   化合物命名   Mp℃   MSM+
F-4   2-[(3-羟基-苄基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 355.4
F-5   2-[(3-羟基-苄基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 371.4
F-6   2-[(3-甲磺酰基甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 183.9-185.4 463.5
F-7   (3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸 413.4
F-8   (3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸 429.4
F-9   2-{[3-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 180.5-183.1 399.4
F-10   6，7-二甲氧基-2-{[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 144.8-145.9 413.5
F-11   5，6，7-三甲氧基-2-{[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 144.8-145.9 429.5
F-12   6，7-二甲氧基-2-{[3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 427.5
F-13   5，6，7-三甲氧基-2-{[3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-1H-喹唑-4-酮 443.5
F-14   2-{[3-(2-二甲氨基-乙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 426.5
F-15   2-{[3-(2-乙基氨基-乙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 426.5
F-16   5，6，7-三甲氧基-2-{甲基-[3-(嘧啶-2-基氧基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 191-192.9 449.5
按照实施例F-1至F-3方法所制备的其它化合物见表11。
实施例G-1：N′-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基-乙脒
将实施例B-1的苯胺(600mg，1.7mmol)、DMF的二甲基缩醛(330mg，2.23mmol)和DMF(2mL)在100℃保持35分钟，然后于环境温度储存16小时。收集所沉淀的产物，用乙醚洗涤，得到340mg产物。将该产物通过色谱法进一步纯化(EM Science硅胶60；含3％MeOH的DCM，含有0.5％氢氧化铵)，得到250mg(35％)上述化合物，为白色固体。Mp174.4-174.8℃；ms424(M+H)。如下制备上述化合物的盐酸盐：将600mg(1.4mmol)游离碱与8mL热EtOH混和，然后向该溶液中加入2.7mL1.4M HCl的EtOH(3.7mmol)溶液。加入乙醚使盐酸盐结晶。收集产物，于80℃真空干燥，得到620mg。Mp170.6-172.5℃；分析。(C23H29N5O3·2HCl·0.5H2O)计算值：C，54.65；H，6.38；N，13.86.实测值：C，54.40；H，6.14；N，13.81。
实施例G-2至G-55
按照实施例G-1所述相同或相似的方法，制备表7中其中R和R′和R10是甲基的式I化合物。
表7
  实施例   化合物命名   Mp℃   MW
G-2   N-(3-{[(5-异丙基-6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺 215-217 460.55
G-3   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[甲基-(3-[(二甲氨基)磺酰基]氨基]-苄基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 461.54
G-4   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[甲基-(3-[(二甲基-氨基)磺酰基]甲氨基]-苄基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 475.57
G-5   5，6，7-三甲氧基-2-[甲基-(3-[(二甲氨基)-磺酰基]甲氨基]-苄基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 477.54
G-6   5，6，7-三甲氧基-2-[甲基-(3-[(二甲氨基)磺酰基]甲氨基]-苄基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮3 491.57
G-7   N-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酰胺 396.45
G-8   N-(3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酰胺 412.44
G-9   N-(4-氯-3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酰胺 446.89
G-10   1，1-二甲基-3-(3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基)-苯基)-脲 441.49
G-11   (3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯基)-氨基甲酸甲酯 428.44
G-12   (3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-甲基-氨基甲酸甲酯 426.47
G-13   N-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N-甲基-2-氧代-丙酰胺 438.48
G-14   3-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-1，1-二甲基-脲 425.49
G-15   1-甲氧基-3-(3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯基}-脲 443.46
G-16   2-{[3-(2-羟基-乙基氨基)-苄基]-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 60.5-61.4 414.46
G-17   5-羟基-2-({3-[(3-羟基-丙基)-甲基-氨基]-苄基}-甲基-氨基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 428.49
G-18   2-{[3-(3-羟基-丙基氨基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 47-48.5 428.49
G-19   5，6，7-三甲氧基-2-{[3-(2-甲氧基-乙基氨基)-苄基]-甲基-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮   178.9-179.9 428.49
G-20   5，6，7-三甲氧基-2-({3-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苄基}-甲基-氨基)-1H-喹唑啉-4-酮   179.3-181.2 442.51
G-21   2-({3-[(3-羟基-丙基)-甲基-氨基]-苄基}-甲基-氨基)-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 156-157.2 442.51
G-22   5，6，7-三甲氧基-2-{[3-(3-甲氧基-丙基氨基)-苄基]-甲基-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮，盐酸盐 442.51
G-23   (3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-甲基-氨基甲酸甲酯 455.5
G-24   2-({3-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-苄基}-甲基-氨基)-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 458.51
G-25   N-[2-(3-{1-[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基)-乙基]-乙酰胺 453.54
G-26   N-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-乙脒 155-58 395.46
G-27   N-(3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙脒 411.46
G-28   N-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N，N′-二甲基-乙脒 423.51
G-29   N-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N′-甲基-乙脒 409.49
G-30   N′-(3-{[(6，7-二甲基-5-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基-甲脒 185-86 409.49
G-31   N，N-二甲基-N′-(3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙脒 199-201 439.51
G-32   N，N-二甲基-N′-(3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯基)-异丁脒 148-50 467.57
G-33   N′-(3-{[(5-乙基-6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基-乙脒 224.6-225.5 437.54
G-34   N′-(3-{[(5-异丙基-6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二-氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二-甲基-乙脒 451.57
G-35   N′-(3-{[(5-羟基-6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基-乙脒 425.49
G-36   3-甲氧基-N，N-二甲基-N′-(3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙酰胺 145 483.57
G-37   N，N-二甲基-N′-(3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯基)-环丁烷甲脒 479.57
G-38   2-{[3-(亚咪唑烷-2-基氨基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮   141.3-144.7 422.49
G-39   5，6，7-三甲氧基-2-{甲基-[3-(1-甲基-亚吡咯烷-2-基氨基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 130-133 451.52
G-40   2-{[2-氯-5-(1，3-二甲基-亚咪唑烷-2-基-氨基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 500.98
G-41   2-{[3-(1，3-二甲基-亚咪唑烷-2-基氨基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-乙基-1H-喹唑啉-4-酮，六氟磷酸盐 212.5-219.9 464.57
G-42   2-{[3-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基）-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮   175.4-177.2 421.50
G-43   2-{[3-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 207-209 437.50
G-44   5，6，7-三甲氧基-2-{甲基-[3-(2-氧代-四氢呋喃-3-基氨基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 454.48
G-45   2-({5-[(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)-甲基-氨基]-2-氟-苄基}-甲基-氨基)-5-羟基-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 455.49
G-46   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(嘧啶-2-基氨基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 432.48
G-47   5，6，7-三甲氧基-2-{甲基-[3-(嘧啶-2-基氨基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 448.48
G-48   2-{[3-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 482.93
G-49   2-{[3-(4-氯-嘧啶-2-基氨基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 482.93
G-50   2-{[3-(4-氯-嘧啶-2-基氨基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 466.93
G-51   2-{[3-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 496.95
G-52   2-{[3-(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 496.95
G-53   2-{[3-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 496.95
G-54   2-({3-[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-苄基}-甲基-氨基)-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 450.50
G-55   N′-(3-{[(5-氟-6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基-乙脒 427.48
按照实施例G-1方法所制备的其它化合物见表11。
实施例H-1：5，6，7-三甲氧基-2-{甲基-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮
步骤1：于0℃向苯胺(1)(1.39g，5.88mmol)和iPr2NEt(1.13mL，6.42mmol)在THF(7mL)中的溶液中逐滴加入4-氯丁酰氯(659μL，5.88mmol)在THF(3mL)中的溶液。然后使反应混合物温热至室温，搅拌1小时，然后倒入EtOAc和饱和NH4Cl水溶液中。分离有机层，减压浓缩，得到酰胺中间体(2)粗品。
Figure A20048002503400901
步骤2：于室温向步骤1的酰胺中间体(2)在MeCN(150mL)中的溶液中逐滴加入50％NaOH水溶液(0.94mL，11.76mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后减压浓缩。残余物在EtOAc和H2O之间分配。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并浓缩。将残余物纯化(硅胶，EtOAc)，得到1.80g内酰胺(3)，为无色油状物。
Figure A20048002503400911
步骤3：于0℃将三氟乙酸(375μl，4.87mmol)经注射器加入搅拌的步骤2的化合物(3)(189mg，0.62mmol)的溶液中。3小时后，减压浓缩溶液，然后真空抽空1小时。将残余物粗品溶于EtOH(2mL)中，加入含有2-氯-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮(132mg，0.49mmol)、二异丙基乙胺(425μl，2.44mmol)和EtOH(3mL)的密闭试管中。混悬液于110℃加热2小时。然后冷却至室温，搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，经色谱法纯化，得到128mg(60％)上述实施例H-1化合物，为奶油色固体。
mp165.5-166.5℃；TLC Rf 0.5(5％
MeOH/DCM)；IR(KBr)vmax 3429，2933，1657，1592，1481，1452，1120，1047，933；1HNMR(DMSO-d6，2.49)2.04(m，2H)，2.50(t，2H，J＝1.9)，3.03(s，3H)，3.70(s，3H)，3.77(s，1H)，3.81(t，2H，J＝6.9)，3.84(s，3H)，4.81(s，2H)，6.57(s，2H)，6.99(d，1H，J＝7.7)，7.32(t，1H，J＝7.8)，7.49(dd，1H，J＝2.1，7.4)，7.65(s，1H)，10.83(s，1H)；MS(ES+)m/z439(M+H)；分析.(C23H26N4O5w/0.25M CH2Cl2)：计算值60.75；实测值：60.65；H：计算值，5.81；实测值：5.79；N：计算值，12.19；实测值，11.98).
实施例H-2：6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮
步骤1：将二异丙基乙胺(0.82ml，4.71mmol)加入2-氯-6，7-二甲氧基-5-甲基-喹唑啉-4-酮(1.0g，3.92mmol)和N-甲基-(3-氰基-苄基)-胺(0.68g，4.71mmol)在EtOH(50mL)中的混合物中。于120℃在密闭试管中加热1.5小时。冷却后，过滤所得白色固体，用MeOH洗涤。
mp279.9-281.5℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.6(s，3H)，3.05(s，3H)，3.62(s，3H)，3.84(s，3H)，4.86(s，2H)，6.62(s，1H)，7.5-7.7.78(m，4H)；13C NMR(DMSO-d6)δ13.89，35.58，51.52，55.93，60.22，104.79，111.78，119.15，130.12，131.19，131.28，131.96，132.51，140.04，142.96，150.51，157.71；
步骤2：将α-溴-间氰基甲苯(1.0g，5.1mmol)在2M MeNH2/MeOH(25.5mL，51mmol)中回流1小时。蒸发大部分溶剂后，过滤所得固体。真空浓缩母液，经色谱法纯化。
步骤3：将数滴二硫化碳加入上述实施例B-2的芳基腈(0.08g，0.219mol)在1mL N-甲基乙二胺中的溶液中。使混合物于120℃搅拌2小时。减压蒸发过量的胺，经快速柱色谱法纯化，得到上述实施例H-2的化合物。
Mp145-148℃；IR(KBr)v最大 2931，1660，1306cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ2.6(s，3H)，2.7(s，3H)，3.05(s，3H)，3.45(t，2H)，3.62(s，3H)，3.68(t，2H)，3.84(s，3H)，4.86(s，2H)，6.65(s，1H)，7.3-7.45(m，4H)；13C NMR(DMSO-d6)δ13.89，35.60，36.48，39.05，39.33，39.60，39.88，51.82，52.54，53.90，55.93，60.23，127.01，127.10，128.97，129.04，131.40，131.98，138.36，142.94，167.08；MS(ES+)m/z 422(M+H)；分析.(C23H27N5O3.0.30M CH2Cl2)C；计算值，62.61；实测值，62.71；H；计算值，6.22；实测值，6.28；N；计算值，15.67；实测值，15.83.
实施例H-3：6，7-二甲氧基-5-甲基-2-(甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮
步骤1：4-(3-甲基氨甲酰基苯基)哌啶-1-甲基甲酰胺：
向4-(3-羧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.27mmol)在4mL DMF中的溶液中加入CDI(0.63g，3.92mmol)，反应混合物于60℃温热2小时。之后，将混合物冷却至0-5℃，经注射器加入2M甲胺的THF溶液(4.91mL，9.82mmol)，使混合物于室温温热过夜。将混合物倒入饱和氯化铵溶液中，用乙醚萃取产物(3×50mL)。有机层用水(3×30mL)和盐水(1×15mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥，并浓缩。粗品浓液体未经进一步处理用于下一步骤。产量1.05g(100％)
1H NMR(CDCl3，7.26)δ1.48(s，9H)，1.63(m，2H)，1.75(m，2H)，2.69(m，1H)，2.80(m，2H)，3.01(d，3H)，4.23(br s，2H)，6.15(br s，D2O，1H)，7.32(dt，1H，J＝6.87，1.71)，7.34(t，1H，J＝6.72)，7.55(dt，1H，J＝6.87，1.71)，7.64(t，1H，J＝1.71)；MS(ES+)m/z 319(M+H)，341.2(M+Na).
步骤2：甲基-[3-(1-甲基哌啶-4-基)苄基]胺：
向4-(3-甲基-氨甲酰基苯基)哌啶-1-甲基甲酰胺(1.05g，3.29mmol)在50mL THF中的溶液中分批加入LiAlH4(0.625g，16.48mmol)。将反应混合物于室温搅拌18小时，然后于50℃温热24小时。然后将混合物冷却至室温，分批加入(非常缓慢)Na2SO4.10H2O(10g)，将混合物搅拌2小时。过滤(硅藻土垫)除去固体，用10％MeOH/CH2Cl2(100mL)冲洗，浓缩滤液。残余物经快速色谱法用CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(60∶10∶1)洗脱纯化。产量0.59g(81.9％)。
1H NMR(CDCl3，7.26)δ1.64(br s，D2O，1H)，1.82(m，4H)，2.04(m，2H)，2.32(s，3H)，2.45(s，3H)，2.47(m，1H)，2.97(m，2H)，3.72(s，2H)，7.13-7.18(m，3H)，7.26(t，1H，J＝7.08)；MS(ES+)m/z 219.2(M+H)。
步骤3：6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(1-甲基哌啶-4-基)苄基]氨基}-1H-喹唑啉-4-酮：
在厚壁压力试管中，将甲基-[3-(1-甲基哌啶-4-基)苄基]胺(0.14g，0.64mmol)和2-氯-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮(0.155g，0.60mmol)在4mL EtOH中的混合物于120℃加热5小时。除去溶剂后，残余物经快速色谱法用CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(94.5∶5∶0.5)洗脱纯化，将上述实施例H-3标题化合物在CH2Cl2/环己烷中重结晶。
mp155.7-158℃；IR(KBr)v最大2933，1651，1590cm-1；1H NMR(DMSO-d6，2.49)δ1.59-1.71(m，4H)，1.93(m，2H)，2.16(s，3H)，2.42(m，1H)，2.60(s，3H)，2.82(m，2H)，3.01(s，3H)，3.62(s，3H)，3.84(s，3H)，4.78(s，2H)，6.63(br s，1H)，7.03(d，1H，J＝7.44)，7.11-7.13(m，2H)，7.25(t，1H，J＝7.74)，10.81(br s，D2O，1H)；13C NMR(DMSO-d6，39.50)δ13.44，32.94，35.12，41.08，46.09，51.64，55.44，55.65，59.76，124.61，125.32，125.65，128.44，137.54，146.43；MS(ES+)m/z 437(M+H)；分析.(C25H32N4O3·0.25H2O)C：计算值，68.08；实测值，68.02；H：计算值，7.43；实测值，7.19；N：计算值，12.70；实测值，12.69.
实施例H-4至H-47
按照与实施例H-1至H-3相同或相似的方法，除了采用适宜的被取代的苄胺，制备表8中的式I化合物，其中R、R′和R10是甲基且Y是-CH2-。
表8
  实施例   化合物命名   Mp℃   MW
H-4   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[甲基-(3-吡咯烷-1-基-苄基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 408.50
H-5   5，6，7-三甲氧基-2-[甲基-(3-吡咯烷-1-基-苄基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 424.50
H-6   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(2-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 177-180 421.50
H-7   2-{[3-(4，4-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 435.53
H-8   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(2，4，4-三甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 449.55
H-9   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 419.48
H-10   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 419.48
H-11   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[甲基-(3-吡唑-1-基-苄基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 405.46
H-12   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(3-甲基-吡唑-1-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 220-223.5 419.48
H-13   2-{[3-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 433.51
H-14   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[甲基-(3-吡咯烷-2-基-苄基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 408.50
H-15   5，6，7-三甲氧基-2-[甲基-(3-吡咯烷-3-基-苄基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 424.50
H-16   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 421.50
H-17   5，6，7-三甲氧基-2-{甲基-[3-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 437.50
H-18   2-{[3-(1-乙基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 435.52
H-19   2-{[3-(1-乙基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 451.52
H-20   2-{[3-(1-异丙基-4，5--二氢-1H-咪唑-2-基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 465.55
H-21   2-{[4-(1-异丙基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 449.55
H-22   5-羟基-2-{[3-(1-异丙基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 451.52
H-23   2-{[4-(1-异丙基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 449.55
H-24   2-({3-[1-(2-羟基-乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苄基}-甲基-氨基)-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 451.52
H-25   2-({3-[1-(2-羟基-乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苄基}-甲基-氨基)-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 467.52
H-26   6，7-二甲氧基-2-({3-[1-(2-甲氧基-乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苄基}-甲基-氨基)-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 465.55
H-27   5，6，7-三甲氧基-2-({3-[1-(2-甲氧基-乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苄基}-甲基-氨基)-1H-喹唑啉-4-酮 481.55
H-28   2-{[3-(1H-咪唑-2-基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 405.46
H-29   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 419.48
H-30   2-({3-[1-(2-羟基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-苄基}-甲基-氨基)-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 449.51
H-31   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 422.48
H-32   2-{[3-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 458.54
H-33   2-{[3-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 474.54
H-34   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(2-氧代-唑烷-3-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 424.45
H-35   5，6，7-三甲氧基-2-{甲基-[3-(2-氧代-唑烷-3-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 440.45
H-36   6，7--二-甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 436.51
H-37   2-{[3-(3-乙基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 450.54
H-38   2-{[3-(3-乙基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 466.54
H-39   1-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基}-吡咯烷-2，5-二酮 436.47
H-40   1-(3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯基)-吡咯烷-2，5-二酮 452.47
H-41   5，6，7-三甲氧基-2-{甲基-[3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 439.47
H-42   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 437.50
H-43   5，6，7-三甲氧基-2-{甲基-[3-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 453.49
H-44   2-{[3-(3-乙基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 451.52
H-45   2-{[3-(3-乙基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 467.52
H-46   5，6，7-三甲氧基-2-({3-[3-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苄基}-甲基-氨基)-1H-喹唑啉-4-酮 497.55
H-47   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(1H-四唑-5-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 407.43
按照实施例H-1至H-3方法所制备的其它化合物见表11。
实施例I-1：6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[甲基-(4-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮
步骤1：向甲胺(6.15mL，12.3mmol)在MeOH中的2N溶液中加入4-氯-2-氯甲基吡啶(0.2g，1.23mmol)。使所得溶液于室温搅拌过夜。蒸发溶剂后，4-氯-2-甲氨基甲基吡啶经快速柱色谱法纯化。原料(4-氯-2-氯甲基吡啶)按照Tamura等人，Chem.Pharm.Bull.48：1514-1518(2000)中所述来制备。
步骤2：将二异丙基乙胺(0.15mL，0.86mmol)加入2-氯-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮(0.2g，0.78mmol)和4-氯-2-甲氨基-甲基吡啶(0.13g，0.86mmol)在EtOH(8mL)中的混合物中。将混合物于90℃加热5小时。冷却后，将所得白色固体过滤，用MeOH洗涤，得到喹唑啉-吡啶化合物。
步骤3：将步骤2的4-氯吡啶化合物(20mg，0.05mmol)在吡咯烷(0.5mL)中于130℃在密闭试管中加热过夜。过滤混合物，浓缩，经制备型反相HPLC纯化，得到上述实施例I-1的化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：2.0(br，2H)，2.62(s，3H)，3.15(s，3H)，3.50(m，2H)，3.62(s，3H)，3.84(s，3H)，4.90(s，2H)，6.72(m，1H)，6.79(dd，1H)，7.54(s，1H)，8.17(dd，1H)(as the TFA salt).MS(ES+)m/z 410(M+H)+.
实施例I-2至I-13
按照与实施例I-1相同或相似的方法，用所需取代物替换步骤3中的吡咯烷，制备表9中I-3至I-8和I-13的式I化合物，其中R、R′和R10是甲基且Y是-CH2-。剩余的化合物通过使适宜的胺与羰基化合物按照Abdel-Magid等人的J.Organic Chemistry 61：3849-3862(1996)中的方法缩合来制备。
表9：
  实施例   化合物命名   MW
I-2   5，6，7-三甲氧基-2-[(6-{1-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-吡啶-2-基甲基)-甲基-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 471.56
I-3   2-[(4-氯-吡啶-2-基甲基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 390.83
I-4   5-羟基-6，7-二甲氧基-2-({4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-2-基甲基}-甲基-氨基)-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 429.47
I-5   6，7-二甲氧基-2-({4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-2-基甲基}-甲基-氨基)-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 427.50
I-6   5，6，7-三甲氧基-2-({4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-2-基甲基}-甲基-氨基)-1H-喹唑啉-4-酮 443.50
I-7   5，6，7-三甲氧基-2-{[4-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-甲基-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 430.46
I-8   2-[(4-乙氧基-吡啶-2-基甲基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 400.43
I-9   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[6-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-吡啶-2-基甲基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 437.54
I-10   5，6，7-三甲氧基-2-{甲基-[6-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-吡啶-2-基甲基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 453.54
I-11   2-{[6-(1-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-吡啶-2-基甲基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 423.51
I-12   2-{[6-(1-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-吡啶-2-基甲基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 439.51
1-13   6，7-二甲氧基-2-{[4-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-甲基-氨基}-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 414.46
按照实施例I-1方法所制备的其它化合物见表11。
实施例J-1至J-7
按照与上述相同或相似的方法制备表10中的式I化合物，其中R和R′是甲基，例如通过使具有所需芳基或杂芳基的化合物与2-氯-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮或2-氯-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮缩合来制备。
表10：
  实施例   化合物命名   MW
J-1   N，N-二甲基-N′-(3-{2-[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-乙基}-苯基)-乙脒 453.54
J-2   5-[2-(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基氨基)-丙基]-2-甲氧基-苯磺酰胺 462.52
J-3   5-[2-(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基氨基)-丙基]-2-甲氧基-N-(1-二甲氨基-亚乙基)-苯磺酰胺 531.63
J-4   N′-(3-{2-[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-N，N-二甲基-乙脒 453.54
J-5   N′-(3-{2-[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-乙烯基}-苯基)-N，N-二甲基-乙脒 435.53
J-6   2-{[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 343.39
J-7   2-{[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 359.38
J-8   2-[(1-苄基-哌啶-3-基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 422.53
实施例K-1：N，N-二甲基-N′-(3-{[甲基-(6，7，8-三甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙脒
步骤1：6，7，8-三甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-2H-1λ*6*-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-酮
向45mL硝基乙烷中加入异氰酸氯磺酰酯(3mL，34mmol)。将溶液冷却至-70℃。在5分钟内加入三甲氧基苯胺(4.5g，24.5mmol)的硝基乙烷(15mL)溶液。使溶液温度升至-64℃。从冰浴上移开溶液，温热至-5℃，同时形成大量沉淀。一次加入AlCl3(5g，37.6mmol)。当温度升至25℃时，沉淀溶于溶液。将所得溶液放入110℃油浴中并搅拌30分钟。使所得混合物冷却至室温并倒入冰水中。从含有部分所需材料以及原料和副产物的所得黑色胶状物中除去水层。将水层与EtOAc一起振摇，分离层。真空蒸发有机层，残余物从少量EtOAc中结晶，得到6，7，8-三甲氧基苯并噻二嗪-3-酮-1，1-二氧化物(3.4g)。
mp220-223℃；MS(ES+)m/z 289(M+H)；1H NMR(DMSO-d6，2.49))，3.75(s，3H)，3.83(s，3H)，3.89(s，3H)，6.58(s，1H)，11(s，1H)。
步骤2：6，7，8-三甲氧基-3-氯-苯并噻二嗪-3-1，1-二氧化物
Figure A20048002503401002
向6，7，8-三甲氧基苯并噻二嗪-3-酮-1，1-二氧化物(2.4g，8.3mmol)中加入氧氯化磷(22mL)。将所得混合物冷却至5℃，加入N，N-二乙基苯胺(2.6mL，20mmol)。使混合物温热至室温，然后于80℃加热8小时。减压蒸馏除去溶剂。所得浆状液倒入冰水中。快速搅拌后，过滤沉淀。用二氯甲烷萃取含水母液。所得有机层经Na2SO4干燥，过滤除去干燥剂，并减压除去溶剂，得到920mg 6，7，8-三甲氧基-3-氯-苯并噻二嗪-3-1，1-二氧化物。MS(ES+)m/z 307(M+H)；1HNMR(DMSO-d62.49))，3.75(s，3H)，3.83(s，3H)，3.89(s，3H)，6.58(s，1H)，11(s，1H)。
步骤3：将在EtOH(5mL)中的步骤B的氯苯并噻二嗪二氧化物(130mg，0.42mmol)和N，N-二甲基-N′-(3-甲氨基甲基-苯基)-乙脒(90mg，0.43mmol)在密闭试管中于100℃加热18小时。将混合物冷却，过滤混悬液。在滤饼和母液中均发现有所需产物，因此将两者合并，减压除去溶剂。将所得物质进行硅胶色谱法，得到部分纯化的级分，然后将其通过反相HPLC进一步纯化，得到上述实施例K-1的标题化合物。(M+H)+477。
实施例K-2：N′-(3-{[(6，7-二甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基-乙脒
步骤1：6，7-二甲氧基-3-(甲氨基甲基-3-硝基苯基)苯并噻二嗪-3-酮-1，1-二氧化物
将3-氯-6，7-二甲氧基-4H-苯并[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物(404mg，1.5mmol)、甲基-(3-硝基苄基)-胺盐酸化物(400mg，2mmol)、DBU(0.25mL，过量)和二甲氧基乙醇(5mL)的溶液于80℃加热18小时。减压除去溶剂。将所得胶状物在含有3％MeOH的DCM中进行硅胶色谱法，得到白色结晶(250mg)：MS(ES+)m/z 407(M+H)。
如WO02/053558A1中所述制备被取代的2H-苯并[1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物。将硝基化合物(250mg，0.6mmol)、10％Pd/C(32mg)和EtOH(60mL)在Parr装置中于45psi氢化18小时。然后在氮气下经玻璃纤维纸过滤反应混合物，减压除去溶剂，得到苯胺，为白色固体(210mg)。MS(ES+)m/z377(M+H)。
步骤2：将步骤1的苯胺(210mg，0.56mmol)、二甲基乙酰胺二甲基缩醛(80μL，过量)和二甲基乙酰胺(2mL)于80℃加热18小时。减压除去溶剂。将所得胶状物溶于DCM中，在含有4％MeOH的DCM中进行硅胶色谱法，得到上述实施例K-2的标题化合物，为灰白色固体。
本发明的代表性化合物及其相应的熔点或低分辨率质谱数据见表11。
表11
  编号   系统名   Mp℃   M+H
1   5，6，7-三甲氧基-2-[甲基-(4-{[甲基-(3，3，3-三氟-丙基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 97.8-101.9
2   2-{[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 108.1-111.5
3   2-{[3-(3-羟基-2-羟基甲基-丙氧基)-4-甲氧基-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮   139.7-146.6(HCl盐)
4   1-[1-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-乙基]-1，3，3-三甲基-脲 125.9-128.0
5   [1-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸甲酯 117.9-120.1
6   2-{[3-(3-羟基-2-羟基甲基-丙氧基)-4-甲氧基-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 210.8-215.4
7   2-{[3-(2，3-二羟基-丙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮   220-224(HCl盐)
8   5，6，7-三甲氧基-2-{[3-((S)-4-甲氧基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-甲基-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 142.5-147.4
9   (4-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯 159.4-160.4
10   N-(4-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苄基)-N-甲基-甲磺酰胺 238-240
11   2-{[3-(4，5-二氢-唑-2-基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 202.3-203.4
12   5，6，7-三甲氧基-2-{甲基-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 195.9-197.4
13   2-[(2-烯丙基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 133.7-136.6
14   2-{[4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 199.7-201.9
15   2-{[4-(3-羟基-2-羟基甲基-丙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-2甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮   197.5-199(HCl盐)
16   2-[(3-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙氧基}-4-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 144.8-146.2
17   N-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苄基)-N-甲基-甲磺酰胺 223.9-225.9
18   5，6，7-三甲氧基-2-{[2-(2-甲氧基-乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-甲基-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 133.3-136.6
19   6，7-二甲氧基-2-{[2-(2-甲氧基-乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-甲基-氨基}-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 173.3-177.9
20   5，6，7-三甲氧基-2-{[3-(3-甲氧基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-甲基-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 90.2-94.7
21   N-甲基-N-(4-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲磺酰胺 148.8-151
22   2-{[3-(3-羟基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮   172.9-175.9(HCl盐)
23   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[4-(2-甲氨基-乙基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 154.6-159.0
24   2-{[3-((S)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 207.5-209.9
25   2-({4-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙氧基]-3-甲氧基-苄基}-甲基-氨基)-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 158.1-159.2
26   N-[1-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-乙基]-N-甲基-甲磺酰胺 130.0-133.8
27   2-{[3-((S)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-2甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 230.8-232.5
28   2-({4-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-苄基}-甲基-氨基)-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 172.4-173.2
29   6，7-二甲氧基-2-{[3-甲氧基-4-(2-甲氨基-乙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 168.9-169.8
30   2-[(4-{[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 142-5
31   2-{[4-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 198.5-199.5
32   2-[(4-{[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 120-122.4
33   2-[(3-{[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 123.8-125.6
34   5，6，7-三甲氧基-2-{[3-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基甲基)-苄基]-甲基-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 89.6-90.2
35   2-({4-[(乙基-甲基-氨基)-甲基]-苄基}-甲基-氨基)-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮   172.3-174.4(HCl盐) 427
36   6，7-二甲氧基-2-({4-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苄基}-甲基-氨基)-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮   265-268(HCl盐)
37   6，7-二甲氧基-2-{[3-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基甲基)-苄基]-甲基-氨基}-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 151.2-152.9
38   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[甲基-(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 214.9-224.8
39   2-{[3-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 97.5-104.7
40   2-{[3-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 159.2-159.6
41   2-{[4-(3-乙氧基-吡咯烷-1-基甲基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 166-169
42   2-[(4-氨基甲基-苄基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮   248.2-249.4(HCl盐)
43   2-[(3-乙基氨基甲基-苄基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 133.9-134.7
44   2-{[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮   191-192.2(HCl盐)
45   5，6，7-三甲氧基-2-[甲基-(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 165.5-166.5
46   5，6，7-三甲氧基-2-[甲基-(3-吡咯烷-1-基甲基-苄基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 127.0-129.9
47   2-[(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-苄基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 131.3-133.1
48   2-{[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 108-111
49   2-{[3-(3-羟基-吡咯烷-1-基甲基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 148.0-149.8
50   2-{[3-(1，3-二甲基-亚咪唑烷-2-基氨基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 200.2-204.4
51   2-{[3-(3-羟基-吡咯烷-1-基甲基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 174.3-176.4
52   N-[1-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-乙基]-N-甲基-2-甲氨基-乙酰胺 118.1-120.8
53   N’-(3-{[(5-氰基-6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基-乙脒 222.1-226.9
54   6，7-二甲氧基-2-[(3-{1-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-苄基)-甲基-氨基]-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 114.5-116.9
55   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[甲基-(4-甲氨基-甲基-苄基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮   264-268(HCl盐)
56   2-[(3-二甲氨基甲基-苄基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 174.9-176.0
57   2-[(3-二甲氨基甲基-苄基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 110.0-113.1
58   1，5-二甲基-3-(3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮 179.1-179.9
59   1-甲基-3-(3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮 130.0-137.0
60   3-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-1-甲基-咪唑烷-2，4-二酮 209.3-210.8
61   2-{[3-(1-二甲氨基-乙基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 137.0-140.1
62   2-{[3-(1-二甲氨基-乙基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 122.6-125.5
63   5，6，7-三甲氧基-2-{甲基-[3-(1-甲氨基-乙基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 131.8-134.4
64   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(1-甲氨基-乙基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 161.6-164.1
65   1-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-3-甲基-吡咯烷-2，5-二酮 217.8-219.2
66   2-[(3-环丙基氨基甲基-苄基)-甲基-氨基]-6，7-二-甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 144.5-147.6
67   2-{[3-(异丙基氨基-甲基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 143.3-144.4
68   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-(甲基-{3-[(甲基-丙基-氨基)-甲基]-苄基}-氨基)-1H-喹唑啉-4-酮 128.1-129.1
69   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-(3-甲氨基甲基-苄基氨基)-1H-喹唑啉-4-酮 142.5-142.9
70   N′-(3-{[(6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基-乙脒 221.8-223
71   2-({3-[(乙基-甲基-氨基)-甲基]-苄基}-甲基-氨基)-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 146.7-150.8
72   N′-{3-[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-苯基}-N，N-二甲基-乙脒 173-175
73   5，6，7-三甲氧基-2-[4-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-1H-喹唑啉-4-酮 229-231
74   N′-(3-{[(7-氯-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基-乙脒 185.4-191.9
75   5，6，7-三甲氧基-2-{甲基-[3-(3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 156.4-162.0
76   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 265.0-266.0
77   6，7-二甲氧基-2-({3-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苄基}-甲基-氨基)-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 150.0-152.1
78   5，6，7-三甲氧基-2-{甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 181.5-189.4
79   6，7-二甲氧基-2-[甲基-(3-吡咯烷-1-基-苄基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 220-223
80   2-[苄基-(1-苄基-哌啶-4-基)-氨基]-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 485
81   6，7-二甲氧基-2-[甲基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 341
82   2-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 379
83   6，7-二甲氧基-2-{甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 424
84   6，7-二甲氧基-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-1H-喹唑啉-4-酮
85   2-(苄基-异丙基-氨基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 168-170.5 354
86   N′-(3-{[(6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基-甲脒 242-245(HCl盐) 395.4M+
87   2-{[3-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 211-14   407.5M+
88   N-(3-{[(6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-乙脒   263-66(HBr盐)   381.4M+
89   2-{[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 163.8-176.9 409
90   2-{[3-(4，4-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 240-244 422
91   N′-(3-{2-[(6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基)-N，N-二甲基-乙脒 135-138.1 423.5M+
92   6，7-二甲氧基-2-(甲基-{2-[3-(嘧啶-2-基氨基)-苯基]-乙基}-氨基)-1H-喹唑啉-4-酮 433
93   2-[(2-{3-[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯基}-乙基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 435
94   2-{[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 400
95   2-[(3-氨基-苄基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 268-269.5
96   3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苄腈   279.9-281.5(TFA盐) 365
97   2-[苄基-(2-二甲氨基-乙基)-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 397
98   2-[(3-溴-苄基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 232.9-234 419
99   2-[(3-溴-苄基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 435
100   2-[(2-氟-苄基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 388
101   3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苄腈 381
102   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[甲基-(3-甲氨基-苄基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 195.9-197.9   368.4M+
103   2-[(3-氨基-苄基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 225-226.5   370.4M+
104   2-[(2-氨基-苄基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮   ＞300(分解)(HCl盐)   370.4M+
105   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[甲基-(3-甲氨基-甲基-苄基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 179.0-181.3 383
106   2-[(3-氨基甲基-苄基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 369
107   (3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙腈 149.5-153.3 395
108   2-[(3-羟基甲基-苄基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 386
109   5-羟基-2-[(3-羟基甲基-苄基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 372
110   5，6，7-三甲氧基-2-[甲基-(3-吗啉-4-基甲基-苄基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 160.0-162.1 455
111   5，6，7-三甲氧基-2-[甲基-(3-甲氨基甲基-苄基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 124.9-127.6   398.5M+
112   2-[乙基-(3-甲氨基甲基-苄基)-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 159.3-164.1   396.5M+
113   2-[(3-乙基氨基甲基-苄基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 158.2-158.9   396.5M+
114   2-({3-[(乙基-甲基-氨基)-甲基]-苄基}-甲基-氨基)-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 106.5-108.9   426.5M+
115   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-(甲基-{3-[(2，2，2-三氟-乙基氨基)-甲基]-苄基}-氨基)-1H-喹唑啉-4-酮 180.4-181.5   450.5M+
116   2-[(3-{[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮   169.0-171.9(HCl盐) 443
117   5，6，7-三甲氧基-2-[(3-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮   162.9-164.5(二盐酸盐) 457
118   2-[(3-{[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮   164.5-166.0(HCl盐)   470.6M+
119   N-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苄基)-2-甲氧基-N-甲基-乙酰胺 150.0-151.2 454.5M+
120   2-甲氧基-N-甲基-N-(3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苄基)-乙酰胺 115-117 470.5M+
121   2-[(3-{[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 121.8-122.3 454.6M+
122   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[甲基-(3-吡咯烷-1-基甲基-苄基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 163.9-164.5   422.5M+
123   5-羟基-6，7-二甲氧基-2-{甲基-[3-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 438
124   5，6，7-三甲氧基-2-{甲基-[3-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 452
125   5-羟基-2-{[3-(1-异丙基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 466
126   2-{[3-(1-异丙基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 480
127   5，6，7-三甲氧基-2-(甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮   175-195(HCl盐)   466.6M+
128   2-[(3-甲磺酰基-苄基)-甲基-氨基]-6，7--二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 269.5-271.5   417.5M+
129   2-[(3-甲磺酰基-苄基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 231.5-232.9   433.5M+
130   N，N-二甲基-3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯磺酰胺 199.9-204.0   462.5M+
131   3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺 163.0-164.9 476.6M+
132   N-(2-甲氧基-乙基)-3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯磺酰胺 176.9-179.1 492.6M+
133   3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-N-(3-甲氧基-丙基)-苯磺酰胺 169.0-171.9 490.6M+
134   3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯甲酸 283.1-286.2   383.4M+
135   3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯甲酸 400
136   3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-N-甲基-苯甲酰胺 243.3-245.1   396.4M+
137   N-甲基-3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 217.9-219.1   412.4M+
138   N-(2-二甲氨基-乙基)-3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 470
139   N-(2-二甲氨基-乙基)-N-甲基-3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 484
140   N-(3-二甲氨基-丙基)-N-甲基-3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 498
141   N-(2-羟基-乙基)-3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 443
142   N-(2-羟基-丙基)-3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 457
143   N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 457
144   N-(2-甲氧基-乙基)-3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 457
145   N-(3-甲氧基-丙基)-3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 471
146   N-氰基甲基-3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 438
147   3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-苯甲酰胺 483
148   N-呋喃-2-基甲基-3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基]-苯甲酰胺 479
149   3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-苯甲酰胺 512
150   2-{[3-(4-羟基甲基-哌啶-1-羰基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 497
151   2-{[3-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 146.0-147.5 416
152   2-[(3-甲基亚磺酰基甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 191.0-193.5 432
153   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(嘧啶-2-基氧基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 224.0-227.8 434
154   2-[(3-羟基-苄基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮   252.9-254.35   355.4M+
155   2-[(3-羟基-苄基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 212.3-215.1   371.4M+
156   2-[(3-甲磺酰基甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 183.9-185.4   463.5M+
157   (3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸 ＞300   413.4M+
158   (3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-乙酸 ＞300   429.4M+
159   2-{[3-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 180.5-183.1   399.4M+
160   6，7-二甲氧基-2-{[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 176.6-177.9   413.5M+
161   5，6，7-三甲氧基-2-{[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 144.8-145.9   429.5M+
162   6，7-二甲氧基-2-{[3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 150.1-152.0   427.5M+
163   5，6，7-三甲氧基-2-{[3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 147.5-149.1   443.5M+
164   2-{[3-(2-二甲氨基-乙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 137.9-141.9   426.5M+
165   2-{[3-(2-乙基氨基-乙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 264.6-266.5   426.5M+
166   5，6，7-三甲氧基-2-{甲基-[3-(嘧啶-2-基氧基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 191-192.9   449.5M+
167   N’-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基-乙脒 174.4-174.8 424
168   N-(3-{[(5-异丙基-6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺 215-17
169   N′-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基磺酰胺 195.3-199.0
170   N-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N，N′，N′-三甲基磺酰胺 160.0-161.7
171   N，N-二甲基-N′-(3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯基)-磺酰胺 176.5-179.7
172   N，N，N′-三甲基-N′-(3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯基)-磺酰胺 170.3-172.3
173   N-(3-{[(6，7-二-甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-乙酰胺 250-2
174   N-(3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酰胺   166.5-172.9(HCl盐)
175   N-(4-氯-3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙酰胺   447，M+
176   1，1-二甲基-3-(3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯基)-脲 442
177   (3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯基)-氨基甲酸甲酯 230.9-232.1
178   (3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-甲基-氨基甲酸甲酯 191.9-194.1
179   N-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N-甲基-2-氧代-丙酰胺 198.9-201.9
180   3-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-1，1-二甲基-脲 131.5-168.0
181   N-甲氧基-N′-(3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯基)-脲 165-7
182   2-{[3-(2-羟基-乙氨基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 60.5-61.4
183   5-羟基-2-({3-[(3-羟基-丙基)-甲基-氨基]-苄基}-甲基-氨基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 429
184   2-{[3-(3-羟基-丙基氨基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 47-48.5
185   5，6，7-三甲氧基-2-{[3-(2-甲氧基-乙基氨基)-苄基]-甲基-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮   178.9-179.9(HCl盐)
186   5，6，7-三甲氧基-2-({3-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苄基}-甲基-氨基)-1H-喹唑啉-4-酮   179.3-181.2(HCl盐)
187   2-({3-[(3-羟基-丙基)-甲基-氨基]-苄基}-甲基-氨基)-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮   156-157.2(HCl盐)
188   5，6，7-三甲氧基-2-([3-(3-甲氧基-丙基氨基)-苄基]-甲基-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮   207.0-209.1(HCl盐)
189   5，6，7-三甲氧基-2-({3-[(3-甲氧基-丙基)-甲基-氨基]-苄基}-甲基-氨基)-1H-喹唑啉-4-酮   166.7-168.1(HCl盐)
190   2-({3-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-苄基}-甲基-氨基)-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 138.1-141
191   N-[2-(3-{1-[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基)-乙基]-乙酰胺 220.6-222.4
192   N-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-乙脒 155-58
193   N-(3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙脒 412
194   N-(3-[[(6，7-二甲氧基-5-甲基4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基]-苯基)-N，N′-二甲基-乙脒 181.2-186.6
195   N-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N′-甲基-乙脒 233.1-233.9
196   N′-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基-甲脒 185-86
197   N，N-二甲基-N′-(3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙脒 199-201
198   N，N-二甲基-N′-(3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯基)-异丁脒 148-50
199   N’-(3-{[(5-乙基-6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N，N--二甲基-乙脒 224.6-225.5
200   N’-(3-{[(5-异丙基-6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基-乙脒 235.6-236-5
201   N′-(3-{[(5-羟基-6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基-乙脒 426
202   3-甲氧基-N，N-二甲基-N′-(3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯基)-丙脒 145
203   N，N-二甲基-N′-(3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯基)-环丁烷甲脒 164.2-165.7
204   2-{[3-(亚咪唑烷-2-基氨基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 141.3-144.7
205   5，6，7-三甲氧基-2-(甲基-{3-[1-甲基-亚吡咯烷-(2Z)-基氨基]-苄基}-氨基)-1H-喹唑啉-4-酮 130-133
206   2-{[2-氯-5-(1，3-二甲基-亚咪唑烷-2-基-氨基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮   501，M+
207   2-{[3-(1，3-二甲基-亚咪唑烷-2-基氨基)-苄基]-甲基-氨基}-5-乙基-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮   212.5-219.9(PF6盐)
208   2-{[3-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 175.4-177.2
209   2-{[3-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 207-209
210   5，6，7-三甲氧基-2-{甲基-[3-(2-氧代-四氢呋喃-3-基氨基)-苄基}-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 455
211   2-({5-[(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基)-甲基-氨基]-2-氟-苄基}-甲基-氨基)-5-羟基-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 264.9-267
212   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(嘧啶-2-基氨基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 433
213   5，6，7-三甲氧基-2-{甲基-[3-(嘧啶-2-基氨基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 190.3-191.1
214   2-{[3-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 205.9-210.1
215   2-{[3-(4-氯-嘧啶-2-基氨基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 128.9-133.4
216   2-{[3-(2-氯-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 467
217   2-{[3-(2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 225.9-227.0
218   2-{[3-(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基氨基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 185.5-187.1
219   2-{[3-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基氨基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 191.3-192.8
220   2-({3-[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-苄基}-甲基-氨基)-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 125.0-131.0
221   N’-(3-{[(5-氟-6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基-乙脒 199.9-201.9
222   5，6，7-三甲氧基-2-{甲基-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 165.5-166.5 439
223   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苄基]-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 145-148 422
224   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 155.7-158.0 437
225   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[甲基-(3-吡咯烷-1-基-苄基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 409
226   5，6，7-三甲氧基-2-[甲基-(3-吡咯烷-1-基-苄基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 425
227   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(2-甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 177-180
228   2-{[3-(4，4-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 437
229   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(2，4，4-三甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 450
230   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 245-249.5
231   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 420
232   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[甲基-(3-吡唑-1-基-苄基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 220.8-224.1
233   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(3-甲基-吡唑-1-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 220-223.5
234   2-{[3-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 434
235   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[甲基-(3-吡咯烷-2-基-苄基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 409
236   5，6，7-三甲氧基-2-[甲基-(3-吡咯烷-3-基-苄基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 425
237   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[4-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 179-181
238   5，6，7-三甲氧基-2-{甲基-[3-(1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮   438，M+
239   2-{[3-(1-乙基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 436
240   2-{[3-(1-乙基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 452
241   2-{[3-(1-异丙基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 466
242   2-{[4-(1-异丙基-4，5--二氢-1H-咪唑-2-基)-苄基]-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 450
243   5-羟基-2-{[3-(1-异丙基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 453
244   2-({3-[1-(2-羟基-乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苄基}-甲基-氨基)-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 253-254.9
245   2-({3-[1-(2-羟基-乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苄基}-甲基-氨基)-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 106.1-116.6(TFA盐)
246   6，7-二甲氧基-2-({3-[1-(2-甲氧基-乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苄基}-甲基-氨基)-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 161-164.4
247   5，6，7-三甲氧基-2-({3-[1-(2-甲氧基-乙基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基]-苄基}-甲基-氨基)-1H-喹唑啉-4-酮 483
248   2-{[3-(1H-咪唑-2-基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 255.5-258.9
249   6，7-二-甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 179-182.1
250   2-({3-[1-(2-羟基-乙基)-1H-咪唑-2-基]-苄基}-甲基-氨基)-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 451
251   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 210.9-212.1
252   2-{[3-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 226.0-228.5
253   {[3-(1，1-二氧代-1λ6-异噻唑烷-2-基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 181.1-183.5
254   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(2-氧代-唑烷-3-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 254.8-257.1
255   5，6，7-三甲氧基-2-{甲基-[3-(2-氧代-唑烷-3-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 226.0-229.5
256   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 210.8-211.6
257   2-{[3-(3-乙基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 200.1-202.1
258   2-{[3-(3-乙基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-甲基氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 467
259   1-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-吡咯烷-2，5-二酮 198.6-199.8
260   1-(3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯基)-吡咯烷-2，5-二酮 125.5-128.5
261   5，6，7-三甲氧基-2-{甲基-[3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 130.0-133.0
262   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 230.0-230.5
263   5，6，7-三甲氧基-2-{甲基-[3-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 205.4-207.8
264   2-{[3-(3-乙基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 201.4-207.4
265   2-{[3-(3-乙基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 200.3-200.9
266   5，6，7-三甲氧基-2-({3-[3-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-苄基}-甲基-氨基)-1H-喹唑啉-4-酮 199.5-202.1
267   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(1H-四唑-5-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 408
268   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[甲基-(4-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 410
269   5，6，7-三甲氧基-2-[(6-{1-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-吡啶-2-基甲基)-甲基-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 472
270   2-[(4-氯-吡啶-2-基甲基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮   391，393
271   5-羟基-6，7-二甲氧基-2-({4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-2-基甲基}-甲基-氨基)-1H-喹唑啉-4-酮 430.1
272   6，7-二甲氧基-2-({4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-2-基甲基}-甲基-氨基)-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 428
273   5，6，7-三甲氧基-2-{[4-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-甲基-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 431
274   2-[(4-乙氧基-吡啶-2-基甲基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 401
275   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[6-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-吡啶-2-基甲基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 75.4-85.6
276   5，6，7-三甲氧基-2-{甲基-[6-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-吡啶-2-基甲基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 454
277   2-{[6-(1-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-吡啶-2-基甲基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 424
278   2-{[6-(1-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-吡啶-2-基甲基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 70.8-78.8
279   6，7-二甲氧基-2-{[4-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-甲基-氨基}-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 415
280   N，N-二甲基-N′-(3-{2-[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-乙基}-苯基)-乙脒 454
281   5-[2-(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基氨基)-丙基]-2-甲氧基-苯磺酰胺 463
282   5-[2-(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基氨基)-丙基]-N-[1-二甲氨基-亚乙-(E)-基]-2-甲氧基-苯磺酰胺 532
283   N′-(3-{2-[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-N，N-二-甲基-乙脒 455
284   N’-(3-{(E)-2-[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-乙烯基}-苯基)-N，N-二甲基-乙脒 436
285   2-{[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 344
286   2-{[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 360
287   2-[(1-苄基-哌啶-3-基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 423
288   N，N-二甲基-N′-(3-{[甲基-(6，7，8-三甲氧基-1，1-二-氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙脒 477
289   N′-(3-{[(6，7-二甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基-乙脒 446
290   6，7-二甲氧基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 410
291   6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 424
292   N-甲基-N-[1-(3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙基]-甲磺酰胺 171.0-172.4
293   1，1，3-三甲基-3-[1-(3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙基]-脲 68-70
294   (3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯 145.8-146.9
分析实施例
实施例L-1
用表达肾上腺素受体亚型α1A-215、α1B或α1D的CHO-K1细胞通过采用αScreen测定cAMP聚集来测定本发明化合物作为α1A/B拮抗剂的效力和选择性。
在补充有10％FBS和G418(25mg/ml)的Ham′s F12营养培养基中培养CHO-α1克隆细胞，完成细胞的制备，在80％汇合时收集，用温的PBS×2洗涤，于37℃用依地酸分离5分钟。然后将所培养的细胞重新悬浮于40mL刺激缓冲液(含5mM hepes的HBSS，0.1％BSA)中，于500-100rpm离心5分钟。将所得片状物重新悬浮于刺激缓冲液(含0.5M IBMX)中，计数细胞。将细胞稀释至所需数目的细胞/毫升(α1A为3×106/ml，α1B为15×106/ml且α1D为20×106/ml)。
将所测试化合物在刺激缓冲液(含0.5M IBMX)中稀释，为10-5至10-11(最终)稀释度，11个点。将5μl每种化合物分配在96孔面积板中，一式三份。将5μl刺激缓冲液分配在去甲肾上腺素(NE)板中。将10μl细胞与抗-cAMP受体珠一起加入各板的刺激缓冲液中，于RT孵育15分钟(暗处或盖有黑色板)。然后将5μl NE加入拮抗剂板中，α1A和1B为1μM，α1D为100nM，然后将5μlNE的系列稀释液加入NE板中。将板于RT孵育30分钟(暗处或盖有黑色板)，加入在溶解缓冲液(5mM Hepes，0.54％Tween-20，0.1％BSA)中的10μl Donor珠+生物素-cAMP。将板于室温和轻微振摇下孵育3小时(暗处或盖有黑色板)。采用αSreen cAMP检测盒(PerkinElmer，目录号6760600)的试剂将板在αScreen融合分析器(Fusionanalyzer)中进行读数。
参比化合物去甲肾上腺素、哌唑嗪和载体在每个实验中进行。在各个板中，在第12栏，A-D孔仅加有细胞来定义总计数，E-H孔加有NE 1μM(总-NE 1μM)来定义100％NE活性。将板上的各个实验孔所测定的值除以(总计数-NE 1μM)以测定NE活性％。所有数据通过GraphPad Prism采用非线性曲线拟合描绘，得到去甲肾上腺素的pEC50(pEC50是EC50的负对数，即产生对激动剂最大可能响应50％的激动剂的摩尔浓度)和哌唑嗪及测试化合物的pKb(其中Kb是竞争性拮抗剂的平衡解离常数，在功能分析中测定，相当于在平衡中占受体50％的拮抗剂浓度，单位＝moll-1，pKb是Kb的负对数)。(αScreen cAMP测试盒，来自PerkinElmer Life Sciences)。
实施例I-2：[3H]哌唑嗪结合(α肾上腺素受体)分析
将采用Chang等人，FEBS Lett.，422：279-283(1998)中所述的方法制备的α1A、α1B和α1D肾上腺素受体转染的CHO-K1细胞在T-162组织培养瓶中于37℃和7％CO2中在Ham’s F-12培养基中生长至汇合，其中所述培养基补充有10％胎牛血清、遗传霉素(150μg/mL)和链霉素/青霉素(30μg/mL/30μg/mL)。通过用含有30μM EDTA的磷酸盐缓冲盐水(PBS)于37℃温育5至10分钟收集细胞。于500×g离心5分钟使细胞成片状物，将片状细胞在10体积(w/v)50mM Tris，1mM EDTA(匀浆缓冲液，pH7.4，4℃)中匀化(Polytron均浆器)。将匀浆于45,000×g离心20分钟。将片状物重新悬浮在匀浆缓冲液中并重新匀化。将所得匀浆于45,000×g离心20分钟。将片状物重新悬浮在50mMTris缓冲液(pH7.4，4℃)中，分成等分试样，冷冻，于-80℃储存备用。
将膜于室温融化，稀释于37℃的分析缓冲液(50mM Tris缓冲液，pH4)中，采用Polytron组织碎裂器匀化。将膜用放射性配体([3H]哌唑嗪，NEN，0.1-0.5nM)和测试化合物于37℃温育30分钟。然后将膜经聚乙烯亚胺-处理的GF/Bunifilter板采用Packard Filtermate Harvester过滤，用冰冷的50mM Tris-HCl，1mM EDTA缓冲液洗涤(3×3秒洗涤)。向过滤板中加入闪烁合剂，通过液闪分光光度法测定所结合的放射性配体。
对于各实验，测定总结合(当不存在任何测试或参比化合物时)和非特异性结合(10μM酚妥拉明)。对于每个所测试的样品，采用Kaleidagraph(协同作用软件)或其它适宜软件通过迭代非线性曲线拟合技术测定产生结合50％抑制的浓度(IC50)和Hill斜率(nH)。如果放射性配体KD是已知的，按照Cheng和Prusoff[Biochem.Pharmacol.，，22，3099-3108(1973)]中的方法测定每种配体的抑制解离常数(KI)。
如实施例L-2中进行，测试式I化合物，发现其为选择性α1A/B-肾上腺素受体拮抗剂。
实施例I-3：犬体内尿道内压力和血压分析
下文描述了在麻醉犬中测定测试化合物对腹下神经刺激诱导的尿道内压力增加和去氧肾上腺素诱导的舒张压增加的相对作用的体内分析。雄性Mongrel犬(10至20kg)禁食12至18小时，用苯巴比妥钠(36mg/kg，i.v.)麻醉。插入气管内插管，之后将肺用室内空气机械通气。分离右股静脉，插入两支聚乙烯管，一支连续输注苯巴比妥钠(5至10mg/kg/小时)，另一支快速单次输注测试物质。分离右股动脉，向腹主动脉插入充满液体的聚乙烯管，该管与外部压力传感器连接，用于监测舒张期动脉压(DAP)。膀胱经腹中线剖腹术被暴露出，用22号针头排空尿。膀胱经穿刺切口插入充满水的气囊式导管，该导管与外部压力传感器连接，用于监测前列腺尿道内压力(IUP)。小心分离右腹下部神经(HGN)，与Dastre′s电极连接，进行神经刺激。
使标本稳定至少20-30分钟，在开始分析方案之前必须获得不少于15分钟的稳定基线IUP。刺激HGN(20-50V，10Hz，10毫秒脉冲，进行10秒)以产生可测定的IUP增加，接着经快速单次输注(6μg/kg，i.v.)施用去氧肾上腺素(PE)以产生可测定的DAP增加。每5分钟重复HGN刺激和PE快速单次输注，直至获得IUP和DAP的三次连续可重现的增加。施用测试化合物，10分钟后重复HGN刺激和PE快速单次输注。约每20分钟施用测试化合物，增加剂量至获得IUP和DAP增加的最大或接近最大的抑制。
如实施例L-3中进行，对式I化合物进行测试，发现其选择性地抑制HGN刺激诱导的IUP增加。与之对照，哌唑嗪以相似方式抑制IUP和DAP增加。
在上述分析中式I化合物具有活性。下表给出了一些解释性化合物的相应数据。
化合物  pKi
  α1A   α1B   α1D
  N’-{3-[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-苯基}-N，N-二甲基-乙脒 8.13 9.05 7.16
  2-{[4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 8.15 8.16 6.10
  2-{[3-(4，5-二氢-唑-2-基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 6.09 7.83 5.58
  2-(14-[(乙基-甲基-氨基)-甲基1-苄基1-甲基-氨基)-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 8.50 8.51 6.26
  5，6，7-三甲氧基-2-{[3-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基甲基)-苄基]-甲基-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮 8.27 8.13 5.27
  6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[甲基-(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮 8.49 7.83 5.58
  2-{[3-(1-二甲氨基-乙基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮 8.81 8.43 6.85
虽然已经参考其具体实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解，可进行各种变化和替换等价物，而不背离本发明的宗旨和范围。另外，可根据具体情形、物质、组合物、方法、方法步骤对本发明的目标宗旨和范围进行多种修改。所有这些修改意欲落入所附的权利要求的范围内。

Claims (10)

1.式(I)化合物或其异构体或其可药用的盐、水合物或前药，
Figure A2004800250340002C1
其中：
Y是任选被取代的C1-4亚烷基、C2-4亚烯基、亚杂环基或杂环基C1-4亚烷基；
Z是-C(＝O)-或-S(＝O)2-；
R和R′是烷基；
R5选自氢、卤素、氰基、羟基、-R6和-OR6；
R6选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基；
R10选自氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基和芳烷基；
Ar是任选被取代的芳基或杂芳基，
前提是如果R5是氢，则Y-Ar一起不是(i)未被取代的苄基，(ii)具有选自羟基和CO2H的对位取代基的苄基，或(iii)具有羟基间位取代基的苄基。
2.权利要求1的化合物，选自：
N’-{3-[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-苯基}-N，N-二甲基-乙脒，
2-{[4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮，
2-{[3-(4，5-二氢-唑-2-基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮，
2-({4-[(乙基-甲基-氨基)-甲基]-苄基}-甲基-氨基)-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮，
5，6，7-三甲氧基-2-{[3-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基甲基)-苄基]-甲基-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮，
6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[甲基-(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮，和
2-{[3-(1-二甲氨基-乙基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮。
3.权利要求1的化合物，选自：
5，6，7-三甲氧基-2-[甲基-(4-{[甲基-(3，3，3-三氟-丙基)-氨基]-甲基}-苄基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮；
2-{[4-(2-羟基-3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；
2-{[3-(3-羟基-2-羟基甲基-丙氧基)-4-甲氧基-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；
1-[1-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-乙基]-1，3，3-三甲基-脲；
[1-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸甲酯；
2-{[3-(3-羟基-2-羟基甲基-丙氧基)-4-甲氧基-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；
2-{[3-(2，3-二羟基-丙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；
5，6，7-三甲氧基-2-{[3-((S)-4-甲氧基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-甲基-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮；
(4-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯；
N-(4-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苄基)-N-甲基-甲磺酰胺；
2-{[3-(4，5-二氢-唑-2-基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；
5，6，7-三甲氧基-2-{甲基-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮；
2-[(2-烯丙基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；
2-{[4-(2，3-二羟基-丙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；
2-{[4-(3-羟基-2-羟基甲基-丙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；
2-[(3-{2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-乙氧基}-4-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；
N-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苄基)-N-甲基-甲磺酰胺；
5，6，7-三甲氧基-2-{[2-(2-甲氧基-乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-甲基-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮；
6，7-二甲氧基-2-{[2-(2-甲氧基-乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-甲基-氨基}-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；
5，6，7-三甲氧基-2-{[3-(3-甲氧基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-甲基-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮；
N-甲基-N-(4-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲磺酰胺；
2-{[3-(3-羟基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；
6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[4-(2-甲氨基-乙基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮；
2-{[3-((S)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；
2-({4-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙氧基]-3-甲氧基-苄基}-甲基-氨基)-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；
N-[1-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-乙基]-N-甲基-甲磺酰胺；
2-{[3-((S)-4-羟基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；
2-({4-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-苄基}-甲基-氨基)-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；
6，7-二甲氧基-2-{[3-甲氧基-4-(2-甲氨基-乙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；
2-[(4-{[乙基-(2-羟基-乙基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；
2-{[4-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；
2-[(4-{[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；
2-[(3-{[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苄基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；
5，6，7-三甲氧基-2-{[3-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基甲基)-苄基]-甲基-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮；
2-({4-[(乙基-甲基-氨基)-甲基]-苄基}-甲基-氨基)-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；
6，7-二甲氧基-2-({4-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苄基}-甲基-氨基)-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；
6，7-二甲氧基-2-{[3-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基甲基)-苄基]-甲基-氨基}-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；
6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[甲基-(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮；
2-{[3-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；
2-{[3-(4-羟基-哌啶-1-基甲基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；
2-{[4-(3-羟基-吡咯烷-1-基甲基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；
2-[(4-氨基甲基-苄基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；
2-[(3-乙基氨基甲基-苄基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；
2-{[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；
5，6，7-三甲氧基-2-[甲基-(2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮；
5，6，7-三甲氧基-2-[甲基-(3-吡咯烷-1-基甲基-苄基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮；
2-[(3-氮杂环丁烷-1-基甲基-苄基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；
2-{[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；
2-{[3-(3-羟基-吡咯烷-1-基甲基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；
2-{[3-(1，3-二甲基-亚咪唑烷-2-基氨基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；
2-{[3-(3-羟基-吡咯烷-1-基甲基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；
N-[1-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-乙基]-N-甲基-2-甲氨基-乙酰胺；
N′-(3-{[(5-氰基-6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基-乙脒；
6，7-二甲氧基-2-[(3-{1-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-苄基)-甲基-氨基]-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；
6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[甲基-(4-甲氨基甲基-苄基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮；
2-[(3-二甲氨基甲基-苄基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；
2-[(3-二甲氨基甲基-苄基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；
1，5-二甲基-3-(3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮；
1-甲基-3-(3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮；
3-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-1-甲基-咪唑烷-2，4-二酮；
2-{[3-(1-二甲氨基-乙基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；
2-{[3-(1-二甲氨基-乙基)-苄基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；
5，6，7-三甲氧基-2-{甲基-[3-(1-甲氨基-乙基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮；
6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(1-甲氨基-乙基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮；
1-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-3-甲基-吡咯烷-2，5-二酮；
2-[(3-环丙基氨基甲基-苄基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；
2-{[3-(异丙基氨基-甲基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；
6，7-二甲氧基-5-甲基-2-(甲基-{3-[(甲基-丙基-氨基)-甲基]-苄基}-氨基)-1H-喹唑啉-4-酮；
6，7-二甲氧基-5-甲基-2-(3-甲氨基甲基-苄基氨基)-1H-喹唑啉-4-酮；
N′-(3-{[(6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基-乙脒；
2-({3-[(乙基-甲基-氨基)-甲基]-苄基}-甲基-氨基)-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；
N′-{3-[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-苯基}-N，N-二甲基-乙脒；
5，6，7-三甲氧基-2-{甲基-[3-(3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮；
6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮；
6，7-二甲氧基-2-({3-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-苄基}-甲基-氨基)-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；
5，6，7-三甲氧基-2-{甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮盐酸化物；
6，7-二甲氧基-2-[甲基-(3-吡咯烷-1-基-苄基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮二盐酸化物；
2-[苄基-(1-苄基-哌啶-4-基)-氨基]-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；
6，7-二甲氧基-2-[甲基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮；
2-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；
6，7-二甲氧基-2-{甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮；
6，7-二甲氧基-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-1H-喹唑啉-4-酮；
2-(苄基-异丙基-氨基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；
N′-(3-{[(6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基-甲脒；
2-{[3-(4，5-二氢-3H-吡咯-2-基氨基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；
N-(3-{[(6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-乙脒；
2-{[3-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；
2-{[3-(4，4-二甲基-4，5-二氢-咪唑-1-基)-苄基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；
N’-(3-{2-[(6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基)-N，N-二甲基-乙脒；
6，7-二甲氧基-2-(甲基-{2-[3-(嘧啶-2-基氨基)-苯基]-乙基}-氨基)-1H-喹唑啉-4-酮；
2-[(2-{3-[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯基}-乙基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；
2-{[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；
2-[(3-氨基-苄基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；
3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苄腈；
2-[苄基-(2-二甲氨基-乙基)-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；
2-[(3-溴-苄基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；和
N’-(3-{[(7-氯-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基-乙脒。
4.权利要求1或权利要求3的化合物，用作治疗活性物质。
5.药物组合物，包含治疗有效量的至少一种权利要求1或权利要求3的化合物和至少一种可药用载体。
6.治疗患者中经α-1A/B肾上腺素受体介导的疾病状态的方法，其中所述方法包括给需要该治疗的受治疗者施用治疗有效量的至少一种权利要求1或权利要求3的化合物。
7.权利要求6的方法，其中所述疾病状态选自泌尿道的紊乱和症状、性功能障碍、良性前列腺肥大症和疼痛。
8.权利要求1或权利要求3的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物包含权利要求1或权利要求3的化合物，用于治疗患者中经α-1A/B肾上腺素受体介导的疾病状态。
9.制备中间体式(II)喹唑啉二酮的方法，
Figure A2004800250340010C1
其中R、R′和R5如权利要求1中所述，
该方法包括：
(a)将式(8)硝基-苯甲酸化合物溶于加有碱的水中，
其中R、R′和R5如权利要求1中所述；
(b)向化合物(4)的碱性水溶液中加入在惰性载体上的贵金属催化剂，并将溶液暴露于氢气环境中，得到式(9)胺化合物，
(c)使式(9)胺化合物与氰酸盐和酸反应，得到式(10)脲化合物，
Figure A2004800250340010C4
以及
(d)加入碱并加热使式(10)脲化合物环化，得到式(II)喹唑啉二酮，
Figure A2004800250340010C5
其中由式(8)硝基-苯甲酸化合物制备式(II)喹唑啉二酮的二酮的操作在基于水的溶剂系统中进行。
10.如上所述的本发明。
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