KR20060031675A - 아릴아민-치환된 퀴나졸린온 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 α-1A/B 아드레날린 수용체 길항제로서 유용한 하기 화학식 I의 화합물, α-1A/B 아드레날린 수용체의 활성에 관련된 질환을 치료하는 방법, 및 상기 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006000053323-PCT00109
상기 식에서, Ar, Z, R, R', R5 및 R10은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

아릴아민-치환된 퀴나졸린온 화합물{ARYLAMINE-SUBSTITUTED QUINAZOLINONE COMPOUNDS}
본 발명은 퀴나졸린온 화합물, 더욱 구체적으로는 알파-1-아드레날린 수용체 길항제로서 유용한 2-아릴아민 치환된 퀴나졸린온 화합물 및 이들의 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물, 치료제로서 이들을 사용하는 방법 및 상기 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
알파-1-아드레날린 수용체는 카테콜아민, 에피네프린 및 노르에피네프린(NE)의 결합을 통해 교감신경계의 다양한 작용을 매개하는 G-단백질 결합 막통과 수용체이다. 현재, 유전자가 클로닝된 알파-1 아드레날린 수용체의 몇 가지 아유형이 존재하는 것으로 알려져 있다: 알파-1A(이전에는 알파-1C로 공지됨), 알파-1B 및 알파-1D.
알파-1 아드레날린 길항제는 다수의 임상 연구에서 50세 이상의 남성에서 전형적으로 발병되는 질환인 양성 전립선 비대(양성 전립선 과형성증(BPH)으로도 알려져 있음)에 수반되는 증상을 경감시키는데 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이 질환 의 증상은 배뇨하기가 힘들어지고 성기능 장애를 일으킴을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 프라조신, 인도라민, 독사조신 및 탐술로신 같은 약물이 통상적으로 BPH에 임상적으로 사용되며, "폐색" 증상(예컨대, 약한 오줌줄기) 및 "자극" 증상(예컨대, 야간뇨, 절박뇨 및 빈뇨)을 감소시키는데 효과적이다. 그러나, 이들 화합물은 모든 아유형에 대해 비선택성이고 심각한 부작용, 특히 체위 저혈압, 현기증 및 실신 같은 심혈관계 부작용, 및 무력증(피로) 같은 CNS 부작용을 야기할 가능성이 있다. 이들 부작용으로 인해 투여가 제한되고, BPH에 수반되는 증상을 감소시킴에 있어서의 임상적 효능이 한정된다.
알파-1 아드레날린 수용체를 알파-1A, 알파-1B 및 알파-1D 아드레날린 수용체로 세분한 약리학적 연구 결과, 아유형-선택적인 길항제를 개발하면 더 낮은 투여량-제한 부작용 발생률을 가지면서 BPH의 증상 치료를 개선시킬 수 있음을 알게 되었다. 최근, BPH에서의 알파-1A 아드레날린 수용체 아유형의 역할에 더욱 많은 관심이 집중되고 있는에, 이는 연구 결과 이 아유형이 남성의 요도 및 전립선에 다량 존재하고 이들 조직에서의 NE-유도되는 평활근 수축을 매개하는 수용체인 것으로 확인되었기 때문이다. 예를 들어 프라이스(Price) 등의 문헌[J. Urol. 150:546-551 (1993)]; 포어(Faure) 등의 문헌[Life Sci. 54:1595-1605 (1994)]; 다니구치(Taniguchi) 등의 문헌[Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 355:412-416 (1997)]; 포레이(Forray) 등의 문헌[Mol. Pharmacol. 45:703-708 (1994)]; 하타노(Hatano) 등의 문헌[Br. J. Pharmacol. 113:723-728 (1994)]; 및 마샬(Marshall) 등의 문헌[Br J. Phrmacol. 115:781-786 (1995)] 참조. 평활근 긴장은 BPH 환자에서 발견되는 전체 뇨 유출 폐색에 실질적으로 기여하는 것으로 생각된다[후루야(Furuya) 등, J. Urol. 128:836-839 (1982)]. 증가된 전립선 질량도 원인 인자이다. 이러한 관찰은 알파-1A 아유형-선택적인 길항제가 선택적이고 상당한 출구 저항 감소를 통해 BPH의 약물요법을 개선시킨다는 가설을 뒷받침하였다.
그러나, BPH에는 종종 환자에게 치료를 서두르도록 하는 자극 증상이 있으며, 이들 자극 증상은 눈에 띄는 폐색이 없는(즉, 정상적인 뇨 유속) 환자에 존재할 수 있다. 따라서, 폐색 증상 및/또는 자극 증상을 나타내는 환자를 치료하는 요법을 제공하는 것이 유리하다. 약물 분자에서의 알파-1A 및 알파-1B 아유형 선택성의 조합을 통해 BPH 환자에서 폐색 및 자극 증상을 감소시킬 수 있는 것으로 생각된다. 알파-1D 아드레날린 수용체 길항작용이 존재하지 않음으로써 아유형-비선택적인 약제를 사용할 때 수반되는 부작용이 감소되거나 더 적을 것으로 기대된다.
본 발명은 알파 1a/b 아드레날린 수용체 길항제로서 유용한 아릴아민-치환된 퀴나졸린온 화합물을 제공한다. 다른 목적에 유용한 특정 아릴아민 퀴나졸린 화합물은 헤스(Hess) 등의 문헌[Anti-hypertensive 2-아미노-4(3H)-퀴나졸린온s, Medical Research Laboratories, Pfizer & Co. (1968년 1월)]; 클롭맨(Klopman) 등의 문헌[Molecular Pharmacology 34, No. 6 (1988년 12월)]; 및 드뤼터(DeRuiter) 등의 문헌[J. Med. Chem. 29:627-29 (1986)]에 개시되어 있다.
본원에 인용된 상기 및 하기 문헌, 특허 및 특허원은 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure 112006000053323-PCT00001
상기 식에서,
Y는 임의적으로 치환되는 C1 - 4알킬렌, C2 - 4알켄일렌, 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클릴C1 - 4알킬렌이고;
Z는 -C(=O)- 또는 -S(=O)2-이고;
R 및 R'은 알킬이고;
R5는 수소, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, -R6 및 -OR6으로부터 선택되며;
R6은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
R10은 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬 및 아르알킬로부터 선택되고;
Ar은 임의적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이나,
단 R5가 수소인 경우, 함께 고려되는 Y-Ar은 (i) 치환되지 않은 벤질, (ii) 하이드록시 및 CO2H로부터 선택되는 파라 치환기를 갖는 벤질, 또는 (iii) 하이드록시 메타 치환기를 갖는 벤질이 아니다.
한 실시태양에서, 본 발명은
Y가 임의적으로 치환되는 C1 - 4알킬렌, C2 - 4알켄일렌, 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클릴C1 - 4알킬렌이고;
Z가 -C(=O)- 또는 -S(=O)2-이고;
R 및 R'이 저급 알킬이며;
R5가 수소, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, -R6 및 -OR6으로부터 선택되고;
R6이 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로사이클로 및 치환된 헤테로사이클로로부터 선택되며;
R10이 수소, 알킬, 치환된 알킬 및 임의적으로 치환되는 헤테로사이클로 또는 사이클로알킬로부터 선택되고;
Ar이 임의적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이나,
단 R5가 수소인 경우, 함께 고려되는 Y-Ar이 (i) 치환되지 않은 벤질, (ii) 하이드 록시 및 CO2H로부터 선택되는 파라 치환기를 갖는 벤질, 또는 (iii) 하이드록시 메타 치환기를 갖는 벤질이 아닌 화학식 I의 화합물, 또는 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 전구약물을 제공한다.
상기 화학식 I의 화합물, 특히 R5가 수소가 아닌 화합물은 놀랍게도 알파-1D 아드레날린 수용체를 길항시키는데 선택적으로 적은 활성을 가지면서 알파-1A 및 알파-1B 아유형 수용체를 선택적으로 길항시키는데 유리하다. 따라서, 상기 화학식 I의 화합물은 놀랍게도 적은 부작용으로 알파-1A 및 알파-1B 수용체 길항작용에 반응성인 질환을 치료하는 방법에 유리하다. 화학식 I의 화합물은 알파 1A/B 아드레날린 수용체 길항제로서 유용하다.
본 발명의 다른 요지는 알파 1A/B 아드레날린 수용체 길항제로 치료함으로써 경감되는 질환 상태를 치료할 필요가 있는 개체에 화학식 I의 하나 이상의 화합물 치료 효과량을 투여함을 포함하는, 알파 1A/B 아드레날린 수용체 길항제로 치료함으로써 경감되는 질환 상태를 갖는 개체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 요지는 청구된 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본원의 발명자들은 염기, 비균질 촉매를 첨가하고 수소 대기에 노출시킴으로써 수성 용매 중에서 나이트로기를 환원시켜 아미노기로 만드는 것에 의해 하기 화학식 8의 나이트로벤조산 화합물로부터 하기 화학식 II의 중간체 다이온을 제조하는 방법을 발견하였다:
Figure 112006000053323-PCT00002
Figure 112006000053323-PCT00003
상기 식에서, R, R' 및 R5는 상기 기재된 바와 같다.
이 방법은 대규모 합성에 대해 수정될 수 있으며, 고-수율 및 환경 친화적이다.
달리 언급되지 않는 한, 상세한 설명 및 청구의 범위를 비롯한 본원에 사용되는 하기 용어는 아래 기재된 정의를 갖는다. 상세한 설명 및 첨부된 청구의 범위에서 사용되는 단수형은 명백하게 달리 해석되지 않는 한 복수형을 포함한다.
일반적으로, 본원에서 이용되는 명명법은 IUPAC 분류 명칭을 생성시키는 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 전산화 시스템인 오토놈(AutoNom; 등록상표)에 기초한다. 본원에 도시된 화학식은 아이시스(ISIS; 등록상표) 버전 2.2를 이용하여 제작하였다. 탄소, 질소 또는 산소상에서 보여지는 임의의 비어 있는 원자가는 본원에서 수소의 존재를 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자(바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자)를 갖는 선형 또는 분지된 포화 1가 탄화수소 잔기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 2-프로필, 3급-뷰틸, 펜틸 등을 의미한다. "저급 알킬"은 탄소 원자 1 내지 4개의 알킬을 의미한다. 본원에서 탄소 원자 뒤에 아래 첨자가 사용되는 경우, 아래 첨자는 호명된 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 나타낸다. 따라서, 예컨대 C1 - 4알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, 뷰틸 및 3급-뷰틸을 비롯한 탄소 원자 1 내지 4개의 알킬(즉, 저급 알킬)을 의미하고; 하이드록시(C1-4)알킬은 하이드록시기로 치환된 탄소 원자 1 내지 4개의 알킬기를 의미하며; C1-4알콕시알킬은 알콕시기가 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는, 알콕시기로 치환된 알킬기를 의미하고; C1 - 4알콕시(C1 -4)알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기로 치환된 탄소 원자 1 내지 4개의 알킬기를 의미한다.
"알킬렌"은 탄소 원자 1 내지 8개(바람직하게는 1 내지 6개)의 선형 또는 분지된 포화 2가 탄화수소, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 등을 의미한다.
"페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 용어 "알킬"이 다른 용어 뒤의 접미사로서 사용되는 경우, 이는 상기 정의된 알킬기가 역시 본원에 정의된 다른 구체적으로 명명된 기로부터 선택되는 1 또는 2개(바람직하게는 1개)의 치환기(들)로 치환됨을 의미한다. 예를 들어, "페닐알킬"은 벤질, 페닐에틸, 2-페닐뷰틸 등을 포함한다. "하이드록시알킬"은 2-하이드록시에틸, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 3,4-다이하이드록시뷰틸 등을 포함한다. "알콕시알킬"은 1 또는 2개의 OR'(여기에서, R'은 아래 정의된는 알콕시임)으로 치환된 알킬기를 일컫는다.
용어 "치환된 알킬"은 할로, 할로알콕시, 트라이플루오로메틸, 사이아노, 나 이트로, -ORa, -SRa, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -C(O)2Ra, -C(O)2NRaRb, -S(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRa(C=O)Rb, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및/또는 헤테로사이클로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기(바람직하게는 1 내지 2개의 치환기)를 갖는 상기 정의된 알킬기를 말하며, Ra 및 Rb는 수소, C1 - 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로로부터 독립적으로 선택되고, Rc는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로로부터 선택되며, Ra, Rb 및 Rc는 각각 다시 알킬, 할로, 할로알킬, ORe, 할로알콕시, 사이아노, -NReRf, -SOs(알킬), -CO2Re, -C(=O)Re, 및/또는 -NReC(=O)Rf, 및/또는 할로, ORe, 할로알콕시, 사이아노, -NReRf, -SO2(알킬), -CO2Re, -C(=O)Re 및/또는 -NReC(=O)Rf중 1 또는 2개로 치환된 C1 - 6알킬중 1, 2 또는 3개로 임의적으로 치환되고, Re 및 Rf는 수소, 알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이아노알킬, 할로알킬 및 알킬아미노알킬로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환된 알킬기가 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로 같은 환상 기로 치환되는 경우, 상기 환상 기는 다시 알킬, 할로, 할로알킬, ORe, 할로알콕시, 사이아 노, -NReRf, -SO2(알킬), -CO2Re, -C(=O)Re 및/또는 -NReC(=O)Rf, 및/또는 할로, ORe, 할로알콕시, 사이아노, -NReRf, -SO2(알킬), -CO2Re, -C(=O)Re 및/또는 -NReC(=O)Rf중 1 내지 2개로 치환된 C1 - 6알킬로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있는 것으로 이해되며, Re 및 Rf는 바로 위에 정의된 바와 같다.
용어 "치환된 알킬렌"은 알킬렌 직쇄 또는 분지쇄의 1, 2 또는 3개의 탄소 원자가 치환된 알킬기에 대해 상기 인용된 치환기로부터 선택되는 기로 치환된 상기 정의된 알킬렌기를 의미한다.
용어 "치환된 저급 알킬"은 치환된 알킬에 대해 상기 인용된 치환기로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖는 탄소 원자 1 내지 4개의 알킬을 의미한다.
용어 "알켄일"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는, 탄소 원자 2 내지 8개(바람직하게는 탄소 원자 2 내지 6개)의 선형 또는 분지된 불포화 1가 탄화수소 잔기, 예를 들어 에텐일, 프로펜일, 뷰텐일 등을 의미한다. "저급 알켄일"은 탄소 원자 2 내지 4개의 알켄일을 의미한다.
"알켄일렌"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는, 탄소 원자 2 내지 8개(바람직하게는 2 내지 6개)의 선형 또는 분지된 불포화 2가 탄화수소 잔기, 예컨대 에텐일렌, 프로펜일렌 등을 의미한다.
용어 "치환된 알켄일"은 "치환된 알킬"에 대해 상기 인용된 치환기의 군으로 부터 독립적으로 선택되는 치환기를 원자가가 허용하는 만큼 1, 2 또는 3개(바람직하게는 1개) 갖는 상기 정의된 알켄일기를 일컫는다. "치환된 알켄일렌"은 "치환된 알킬"에 대해 인용된 치환기의 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기를 원자가가 허용하는 만큼 1, 2 또는 3개(바람직하게는 1개) 갖는다.
"알콕시"는 R이 알킬 또는 치환된 알킬인 기 OR을 나타낸다. "저급 알콕시"는 R'이 C1 - 4알킬인 기 -OR'이다.
"아릴옥시", "헤테로아릴옥시" 또는 "아릴알킬옥시"에서와 같이 용어 "옥시"가 다른 구체적으로 명명되는 기 뒤의 접미사로서 사용되는 경우, 이는 산소 원자가 다른 구체적으로 명명되는 기로의 연결기로서 존재함을 의미한다. 따라서, 예컨대 "아릴옥시"는 R이 아릴인 기 -OR을 나타내고; "헤테로아릴옥시"는 R'이 헤테로아릴인 기 -OR'을 말하고; "아릴알킬옥시"는 R"이 벤질 같은 아릴알킬인 기 -OR"을 일컫는다. 유사하게, "치환된 아릴옥시"는 R이 치환된 아릴인 기 -OR을 의미하고, "치환된 헤테로아릴옥시"는 R'이 치환된 헤테로아릴인 기 -OR'을 의미한다.
"아미노"는 기 NH2를 일컫는다. 따라서, 아미노알킬은 아미노 치환기를 갖는 알킬기, 예를 들어 -CH2-NH2, -CH2-CH2-NH2, -CH2-CH(NH2)-CH3 등을 말한다.
본원에 사용되는 "알킬아미노"는 화학식 -NHR을 갖는 모노알킬아미노기, 및 화학식 -NRR'을 갖는 다이알킬아미노기를 말하며, 이 때 각 R 및 R'은 상기 정의된 알킬 및 치환된 알킬기로부터 선택된다.
"알킬아미노알킬"은 -NHR 및/또는 -NRR'중 하나 또는 둘에 의해 치환된 알킬 기를 말하며, 이 때 각 R 및 R'은 상기 정의된 바와 같다. "저급 알킬아미노"는 기 -NHR' 또는 -NR'R'을 일컬으며, 이 때 각 R'은 C1 - 4알킬이다.
"아미노알콕시"는 R이 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이고 R' 및 R"이 각각 독립적으로 본원에 정의된 알킬인 기 -O-R-NHR' 또는 -O-R-NR'R"을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "알콕시알킬아미노"는 Rf가 수소, 알킬 또는 알콕시알킬이고 Rg가 알콕시알킬(즉, 알콕시로 치환된 알킬기)인 기 -NRfRg를 말한다.
"알콕시알킬아미노알킬"은 상기 정의된 알콕시알킬아미노기로 치환된 상기 정의된 알킬기를 말한다.
"하이드록시알킬아미노"는 Rh가 수소, 알킬 또는 하이드록시알킬이고 Ri가 하이드록시알킬(즉, 하이드록시로 치환된 알킬기)인 기 -NRhRi를 일컫는다.
"하이드록시알킬아미노알킬"은 상기 정의된 하이드록시알킬아미노기로 치환된 상기 정의된 알킬기를 말한다.
"아미노알콕시"는 R이 상기 정의된 알킬렌이고 R' 및 R"이 각각 독립적으로 상기 정의된 알킬인 기 -O-R-NHR' 또는 -O-R-NR'R"을 의미한다.
용어 "알킬설폰일"은 R'이 알킬 또는 치환된 알킬인 기 -SO2R을 말하고, "알킬설핀일"은 R이 알킬 또는 치환된 알킬인 기 -S(=O)R을 일컫는다. 따라서, 메틸설폰일은 -SO2CH3를 말하고, 메틸설핀일은 기 -S(=O)CH3를 말한다.
"알킬설폰일알킬"은 본원에 정의된 알킬설폰일기로 치환된 상기 정의된 알킬기를 의미한다.
"알킬설폰일아미노알킬"은 R이 상기 정의된 알킬렌이고 R' 및 R"이 각각 독립적으로 상기 정의된 알킬인 기 -R-NR'-SO2-R"을 의미한다.
"아세트아미딘일"은 화학식
Figure 112006000053323-PCT00004
의 기를 의미하며, 이 때 각 R은 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 알킬이다.
"알콕시알킬"은 R이 상기 정의된 알킬렌이고 R'이 본원에 정의된 알킬인 기 -R-OR'을 의미한다.
"알콕시알콕시"는 R이 상기 정의된 알킬렌이고 R'이 본원에 정의된 알킬인 기 -O-R-OR'을 의미한다.
용어 "카복시"는 기 CO2H를 일컫는다. 따라서, 카복시알킬은 -CO2H인 치환기를 하나 이상 갖는 상기 정의된 알킬기이다.
용어 알콕시카본일은 기 -C(=O)R'을 일컬으며, 이 때 R'은 상기 정의된 알콕시이다. 즉, 알콕시카본일은 R이 상기 정의된 알킬 또는 치환된 알킬인 CO2R이다. "저급 알콕시카본일"은 기 CO2R'을 일컬으며, 이 때 R'은 저급 알킬이다. 따라서, 알킬알콕시카본일은 -CO2R'(여기에서, R'은 상기 정의된 알킬 또는 치환된 알킬임)인 치환기 하나 이상을 갖는 상기 정의된 알킬기이다.
"알콕시알킬아미노카본일"은 R이 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고 R'이 본원에 정의된 알킬렌이며 R"이 본원에 정의된 알킬인 기 -(C=O)-NR-R'-OR"을 의미한다.
"하이드록시알킬아미노카본일"은 R이 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고 R'이 본원에 정의된 알킬렌인 기 -(C=O)-NR-R'-OH이다.
"아미노알킬아미노카본일"은 R이 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고 R'이 본원에 정의된 알킬렌이며 각 R"이 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 알킬인 기 -(C=O)-NR-R'-NR"R"을 의미한다.
"헤테로사이클릴알킬아미노카본일"은 R이 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고 R'이 본원에 정의된 알킬렌이며 R"이 본원에 정의된 헤테로사이클릴인 기 -(C=O)-NR-R'-R"을 의미한다.
용어 알킬아미딜 또는 알킬아마이드는 R이 알킬 또는 치환된 알킬이고 R'이 저급 알킬인 기 -NH(C=O)R 또는 -NR'(C=O)R을 일컫는다. 저급 알킬아미딜은 R'이 저급 알킬인 기 -NH(C=O)R' 또는 -NR'(C=O)R'이다.
용어 "아릴"은 하나 이상의 고리가 방향족 탄소환상 잔기인 1가 1환상 또는 2환상 잔기를 일컫는다. 따라서, 용어 "아릴"은 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함한다. 용어 "아릴"은 또한 제 2 비-방향족 탄소환상 고리 또는 제 2 융합된 헤테로아릴 또는 헤테로환상 고리가 융합된 페닐 고리도 포함하나(따라서, 용어 아릴은 벤조티엔일, 벤조피라졸릴, 벤조피페라딘일, 벤조사이클로헥실 등을 포함함), 이환상 아릴기의 경우 부착 지점은 페닐 고리이다.
"치환된 아릴"은 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 사이아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬, 치환된 알킬, -SO2Rr, -NRpSO2Rr, -NRpC(=O)Rq, -NRpRq, -C(=O)NRpRq, -SO2NRpRq, -NRpC(=NRs)Rq, -N=C(Rt)Ru, -SO2N=C(Rt)Ru, -C(=O)Rp, -CO2Rp 및 -ORp, 헤테로사이클로, 헤테로아릴, 페닐 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1 내지 4개(바람직하게는 1 내지 2개)를 갖는 상기 정의된 아릴기이며, Rr이 수소가 아닌 것을 제외하고는 각 Rr, Rp 및 Rq는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, Rs는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로로부터 선택되거나, 또는 Rp 및 Rq는 동일한 질소 원자에 부착될 때 함께 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있으며, Rt는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, Ru는 아미노 또는 알킬아미노이거나, 또는 Rt와 Ru는 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성한다. 아릴기가 다른 고리에 의해 치환되는 경우 및/또는 Rp, Rq, Rr, Rs, Rt 및 Ru중 임의의 것이 고리로부터 선택되고/되거나 고리를 형성하는 경우, 상기 환상 기는 다시 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 할로알콕시, 트라이플루오로메틸, 사이아노, 나이트로, -ORa, -SRa, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -C(O)2Ra, -C(O)2NRaRb, -S(O)2NRaRb, -NRaRb 및/또는 -NRa(C=O)Rb로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되고, Ra, Rb 및 Rc는 치환된 알킬기의 정의에서 상기 정의된 바와 같다.
용어 "탄소환상"은 포화, 부분 불포화 및 불포화 고리를 포함하는, 모든 고리 원자가 탄소 원자인 환상 잔기를 의미한다.
"카밤일알킬"은 화학식
Figure 112006000053323-PCT00005
의 기를 의미하며, 여기에서 각 R은 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
본원에 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 1가 1환상 탄소환상 잔기를 일컬으며, 1, 2 또는 3개의 브릿지헤드(bridgehead) 탄소 원자의 탄소-탄소 브릿지를 갖고/갖거나 그에 융합된 제 2 고리를 갖는 이들 고리를 추가로 포함하며, 이 때 부착 지점은 비-방향족 탄소환상 고리 잔기이다. 따라서, 용어 "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로펜텐일, 사이클로헥실, 사이클로헥센일 등과 같은 고리를 포함한다. 또한, 사이클로알킬기의 1 또는 2개의 탄소 원자는 카본일 산소 기를 임의적으로 함유할 수 있다. 예를 들어, 고리의 1 또는 2개의 원자는 화학식 -C(=O)-의 잔기일 수 있다.
"치환된 사이클로알킬"은 치환된 아릴에 대해 상기 인용된 치환기로 이루어 진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개(바람직하게는 1 내지 2개)의 치환기를 갖는 상기 정의된 사이클로알킬기이다.
"폼아미딘일"은 화학식
Figure 112006000053323-PCT00006
의 기를 의미하며, 이 때 R은 수소 또는 본원에 정의된 알킬이다. 용어 "N,N-다이메틸 폼아미딘" 또는 "N,N-다이메틸 폼아미딘일"은 R이 메틸인 상기 기를 일컫는다.
치환기를 일컬을 때 용어 "할로", "할라이드" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도(바람직하게는 플루오로 또는 클로로)를 의미한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환된 알킬, 예를 들어 -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 등을 의미하며, 모든 알킬 수소 원자가 플루오르 원자로 대체된 퍼플루오로알킬 같은 알킬기를 추가로 포함한다.
용어 "할로알콕시"는 산소 원자를 통해 연결된 상기 정의된 할로알킬기를 의미한다. 예를 들어, 이는 -O-CH2Cl, -O-CF3, -O-CH2CF3, -O-CH2CCl3 등을 포함한다.
"할로알킬아미노"는 R'이 본원에 정의된 알킬 또는 할로알킬이고 R"이 본원에 정의된 할로알킬인 기 -NH-R" 또는 -NR'-R"을 의미한다.
"할로알킬아미노알킬"은 R이 본원에 정의된 알킬렌이고 R'이 본원에 정의된 알킬 또는 할로알킬이며 R"이 본원에 정의된 할로알킬인 기 -R-NH-R" 또는 -NR'-R"을 의미한다.
"하이드록시알킬"은 R이 본원에 정의된 알킬렌인 기 -R-OH를 의미한다.
"하이드록시알콕시"는 R이 본원에 정의된 알킬렌인 기 -O-R-OH를 의미한다.
"헤테로사이클로", "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로환상"은 1 또는 2개의 고리 원자가 N, O 또는 S(O)x(여기에서, x는 0 내지 2의 정수임)로부터 선택되는 헤테로원자이고 나머지 고리 원자가 탄소 원자이며 또한 고리중 1 또는 2개의 원자가 카본일 산소 기를 임의적으로 함유할 수 있는(예컨대, 고리중 1 또는 2개의 원자가 화학식 -C(=O)-의 잔기일 수 있음) 포화 또는 부분-불포화 비-방향족 일환상 또는 이환상 잔기를 일컫는다. 따라서, 용어 헤테로사이클로는 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퓨릴, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일 등, 및 고리에 카본일 산소 원자를 갖는 이들 고리를 포함한다. 이환상 헤테로사이클로의 경우, 2개의 고리중 하나는 탄소환상 고리일 수 있고, 이 경우 부착 지점은 헤테로환상 고리이다.
"헤테로사이클릴알킬아미노"는 R이 수소 또는 본원에 정의된 알킬이고 R'이 본원에 정의된 알킬렌이며 R"이 본원에 정의된 헤테로사이클릴인 기 -NR-R'-R"을 의미한다.
이미다졸린일기에 대해 언급하는 경우, 이는 화학식
Figure 112006000053323-PCT00007
및
Figure 112006000053323-PCT00008
둘 다를 일컫는다. 본원에 정의된 이미다졸린일기는 알킬로 임의적으로 치환될 수 있다.
"이미다졸린일알킬"은 R이 본원에 정의된 알킬렌이고 R'이 본원에 정의된 이 미다졸린일인 기 -R-R'을 의미한다.
"치환된 헤테로사이클로" 또는 "치환된 헤테로환"은 치환된 아릴에 대해 상기 인용된 치환기의 군으로부터 선택되는 치환기 1 내지 4개(바람직하게는 치환기 1 내지 2개)를 갖는 상기 정의된 헤테로사이클로 기를 일컫는다.
"헤테로사이클릴렌"은 상기 정의된 2가 헤테로사이클릴기, 즉 2개의 다른 기(예를 들어, 화학식 I의 화합물의 -NR10 및 Ar)에 부착된 헤테로사이클릴을 의미한다.
"헤테로사이클릴C1 - 4알킬렌"은 X가 상기 정의된 헤테로사이클릴이고 R이 상기 정의된 C1 - 4알킬렌인 기 X-R을 의미한다. 임의적으로 치환되는 "헤테로사이클릴-C1 - 4알킬렌"은 X가 본원에 정의된 임의적으로 치환되는 헤테로사이클릴이고 R이 본원에 정의된 임의적으로 치환되는 C1 - 4알킬렌인 기 X-R을 의미한다.
"헤테로아릴"은 각각 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자 1, 2, 3 또는 4개를 함유하는(나머지 고리 원자는 탄소임) 5 내지 6개 고리 원자의 1가 일환상 방향족 잔기를 의미하며, 고리 원자 5 내지 6개의 제 2 고리가 융합된 이들 기를 또한 포함하고, 이 때 제 2 융합된 고리는 방향족 또는 비-방향족일 수 있고, 탄소환상, 헤테로환상 또는 헤테로아릴 고리일 수 있으나, 이 경우 부착 지점은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리이다. 따라서, 용어 헤테로아릴은 피리딜, 퓨릴, 티오페닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 이미다졸릴, 아이속사졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딘일, 벤조퓨릴, 아이소벤조퓨릴, 벤조티아졸릴, 벤조아이소티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤족사졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤조티오페닐, 다이벤조퓨란 및 벤조다이아제핀-2-온-5-일 및 이들의 유도체를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
"치환된 헤테로아릴"은 치환된 아릴에 대해 상기 인용된 치환기의 군으로부터 선택되는 1 내지 4개(바람직하게는 1 또는 2개)의 치환기를 갖는 상기 정의된 헤테로아릴 고리이다.
"임의적으로 치환되는 피롤리딘일"은 기
Figure 112006000053323-PCT00009
를 의미하며, 이 때 E는 -CH2- 또는 -(C=O)-이고, R은 알킬, 알콕시 또는 하이드록시이다.
"임의적으로 치환되는 피롤리딘일알킬"은 R이 본원에 정의된 알킬렌이고 R'이 본원에 정의된 이미아졸린일인 기 -R-R'을 의미한다.
"우레이딜알킬"은 기
Figure 112006000053323-PCT00010
를 의미하고, 이 때 각 R은 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 통상적으로 이와 관련된 의미를 갖고(즉, 친핵체에 의해 치환될 수 있는 원자 또는 기임), 할로(예컨대 클로로, 브로모 및 아이오도), 알케인설폰일옥시, 아렌설폰일옥시, 알킬카본일옥시(예컨대 아세톡시), 아릴카본일옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트라이플루오로메테인설폰일옥시, 아릴옥시( 예컨대 2,4-다이나이트로페녹시), 메톡시, N,O-다이메틸하이드록실아미노 등을 포함한다.
"임의적인" 또는 "임의적으로"는 후속 기재되는 사건이 일어날 수 있으나 반드시 일어나야 하는 것은 아님을 의미하고, 이는 사건이 일어나는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함한다. 예를 들어, "임의적으로 치환되는 사이클로알킬"은 상기 정의된 사이클로알킬기 및 치환된 사이클로알킬기를 둘 다 의미한다. 용어 "임의적으로 치환되는"이 예를 들어 "임의적으로 치환되는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로" 또는 "임의적으로 치환되는 탄소환상 또는 헤테로환상 고리" 또는 "임의적으로 치환되는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로"에서와 같이 한 줄에 기재된 다수의 상이한 유형의 고리 앞에 쓰이는 경우, 용어 "임의적으로-치환되는"는 그 줄에 기재된 각각의 고리를 한정하고자 하는 의미이다.
"임의적으로 치환되는 이미다졸릴" 또는 "임의적으로 치환되는 이미아졸리딘일"과 같이 용어 "임의적으로 치환되는"이 구체적으로 명명된 환상 기와 관련하여 사용되는 경우, 이들 구체적으로 명명된 고리의 임의적인 치환기는 구체적으로 명명된 기가 일원인 부류와 관련하여 상기 인용된 치환기의 군으로부터 선택될 수 있다. 그러므로, 예를 들어 "임의적으로 치환되는 이미아졸릴"은 치환되지 않은 이미다졸릴, 또는 치환된 헤테로아릴기에 대해 상기 인용된 치환기로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖는 이미아졸릴기일 수 있다. 임의적으로 치환되는 페닐 또는 벤질 고리는 치환되지 않은 페닐 또는 벤질기, 및 치환된 아릴기에 대해 상기 인용된 치환기로부터 선택되는 치환기를 갖는 페닐 또는 벤질기를 포함한다.
사이클로펜틸, 피롤리딘일, 피롤린일 및 이미다졸린일 같은 구체적인 헤테로사이클로 또는 사이클로알킬기가 인용되는 경우, 이는 사이클로알킬 및 헤테로사이클로의 정의에 기재된 바와 같이 명명된 고리의 1 또는 2개의 탄소 원자가 임의적으로 카본일 산소 기를 함유하는(예를 들어, 고리의 1 또는 2개의 원자가 화학식 -C(=O)-의 잔기일 수 있음) 이러한 고리를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
임의적으로 치환되는 벤질기는 기의 페닐 부분이 치환되지 않거나 또는 치환된 아릴에 대한 정의에서 상기 정의된 바와 같이 치환된 벤질기를 의미한다.
하이드록시 및 CO2H로부터 선택되는 파라 치환기를 갖는 벤질기는 화학식
Figure 112006000053323-PCT00011
를 갖는 기(여기에서 R은 하이드록시 또는 CO2H임)를 의미하고, 하이드록시 메타 치환기를 갖는 벤질은 화학식
Figure 112006000053323-PCT00012
의 기를 의미한다.
본원에서 퀴나졸린온 핵 상의 치환기를 언급하는 경우(예를 들어 "5번 위치 치환기"), 고리 원자의 번호는 다음과 같이 매겨진다:
Figure 112006000053323-PCT00013
"약학적으로 허용가능한 부형제"는 일반적으로 생물학적으로나 다른 면에서도 바람직한 안전한 비독성 약학 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미한다. 이 용어는 인간 약학 용도 뿐만 아니라 수의학적 용도에도 허용될 수 있는 부형제 를 포함한다. 명세서 및 청구의 범위에 사용되는 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 이러한 부형제가 1개인 경우 및 1개보다 많은 경우를 둘 다 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖는, 통상 생물학적으로나 다른 면에서도 바람직한 안전한 비독성 염을 의미한다. 이러한 염은 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기 산으로 형성되거나, 또는 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜테인프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-다이설폰산, 2-하이드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캠퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3급 뷰틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기 산으로 형성되는 산부가염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리금속 이온, 알칼리토금속 이온 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나, 또는 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위될 때 형성되는 염을 포함한다.
용어 "전구-약물" 및 "전구약물"은 본원에서 호환성 있게 사용되며, 이들 전구약물이 포유동물 개체에게 투여될 때 생체 내에서 화학식 I에 따른 활성 모 약물 을 방출시키는 임의의 화합물을 일컫는다. 화학식 I의 화합물에 존재하는 하나 이상의 작용기(들)를, 개질기(들)가 생체 내에서 절단되어 모 화합물을 방출할 수 있도록 하는 방식으로 개질시킴으로써 화학식 I의 화합물의 전구약물을 제조한다. 전구약물은 화학식 I의 화합물의 하이드록시, 아미노 또는 설프하이드릴기가 생체 내에서 절단되어 각각 하이드록실, 아미노 또는 설프하이드릴기를 재생시킬 수 있는 임의의 기에 결합된 화학식 I의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 에스터(예: 아세테이트, 다이알킬아미노아세테이트, 폼에이트, 포스페이트, 설페이트 및 벤조에이트 유도체) 및 하이드록시 작용기의 카밤에이트(예: N,N-다이메틸카본일), 카복실 작용기의 에스터(예: 에틸 에스터, 모폴리노에탄올 에스터), N-아실 유도체(예: N-아세틸), N-만니히(Mannich) 염기, 쉬프(Schiff) 염기 및 아미노 작용기의 엔아민온, 옥심, 아세탈, 케탈 및 화학식 I의 화합물의 케톤 및 알데하이드 작용기의 에놀 에스터 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
전구약물은 흡수 전에, 흡수되는 동안, 흡수 후에, 또는 특정 부위에서 대사될 수 있다. 많은 화합물의 경우 주로 간에서 대사가 일어나지만, 대부분의 다른 모든 조직 및 기관, 특히 폐는 다양한 정도의 대사를 수행할 수 있다. 화합물의 전구약물 형태를 이용하여 예를 들어 생체내 이용 효율을 개선시키거나, 쓴 맛 또는 위장관 자극성 같은 불쾌한 특징을 마스킹 또는 감소시킴으로써 개체의 수용성을 개선시키거나, 정맥내 용도를 위해 용해도를 변화시키거나, 장기적이거나 지속적인 방출 또는 전달을 제공하거나, 제형의 용이성을 개선시키거나 또는 화합물의 부위-특이적 전달을 제공할 수 있다. 본원에서 화합물을 인용하는 경우, 이는 화 합물의 전구약물 형태를 포함한다. 전구약물은 예를 들어 문헌[The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 실버맨(Silverman), Academic Press, 샌 디에고(1992), pp. 352-401; Design of Prodrugs, 번드가드 편집, Elsevier Science, 암스테르담 (1985); Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, 로슈 편집, American Pharmaceutical Association, 워싱턴 (1977); 및 Drug Delivery Systems, 줄리아노 편집, Oxford Univ. Press, 옥스포드 (1980)]에 기재되어 있다.
"용매화물"은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 몇몇 화합물은 결정질 고체 상태의 용매 분자를 고정된 몰비로 포획하여 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 용매가 물인 경우 생성되는 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우 생성되는 용매화물은 알콜화물이다.
"보호기"는 분자의 반응성 기에 부착되어 그가 부착된 기의 반응성을 마스킹, 감소 또는 방지하는 원자 또는 원자의 기의 일컫는다. 보호기의 예는 그린(Green) 및 워츠(Wuts)의 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry (Wiley, 제2판, 1991)] 및 해리슨(Harrison) 및 해리슨 등의 문헌[Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996]에서 찾아볼 수 있다. 대표적인 아미노 보호기는 폼일, 아세틸, 트라이플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카본일(CBZ), 3급-뷰톡시카본일(Boc), 트라이메틸 실릴(TMS), 2-트라이메틸실릴-에테인설폰일(SES), 트리틸 및 치환된 트리틸기, 알릴옥시카본일, 9-플루오렌일메틸옥시카본일(FMOC), 나이트로-베라트릴록시카본일(NVOC) 등을 포함한다. 대표 적인 하이드록시 보호기는 벤질 또는 저급 알킬 및 트리틸 에터 및 알킬 에터, 테트라하이드로피란일 에터, 트라이알킬실릴 에터 및 알릴 에터로 하이드록시기가 아실화 또는 알킬화되는 것을 포함한다.
동일한 화학식을 갖지만 특성 또는 원자의 결합 순서 또는 원자의 공간 배열이 상이한 화합물은 "이성질체"로 불린다. 원자의 공간 배열이 상이한 이성질체는 "입체 이성질체"라고 한다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분 입체 이성질체"라고 하며, 중첩되지 않는 거울상인 입체 이성질체를 "거울상 이성질체"라고 명명한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 탄소 원자가 4개의 상이한 기에 결합되는 경우, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 그의 비대칭 중심의 절대 배위에 의해 특징이 결정되며, 칸(Cahn) 및 프렐로그(Prelog)의 (R) 및 (S) 결합 순서 규칙에 의해, 또는 분자가 편광면을 회전시키는 방식에 의해 기재되며, 우회전성 또는 좌회전성으로(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로서) 일컬어진다. 키랄 화합물은 개별적인 거울상 이성질체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 상이한 거울상 이성질체를 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라고 부른다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서 이들 화합물은 개별적인 (R)- 또는 (S)-입체 이성질체로서 또는 이들의 혼합물로서 제조될 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 상세한 설명 및 청구의 범위에서 특정 화합물을 기재 또는 명명하는 경우 이는 개별적인 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물(라세미 또는 다른)을 둘 다 포함한다. 입체 화학의 결정 방법 및 입체 이성질체의 분리는 당해 분야에 널리 공지되어 있다{예컨대, 마치(March) 의 문헌[Advanced Organic Chemistry, 제4장, 제4판, John Wiley and Sons, 뉴욕 (1992)]}.
"호변이성질체"는 구조가 원자 배열 면에서 상당히 상이하지만 용이하고 신속한 평형상태로 존재하는 화합물을 일컫는다. 화학식 I의 화합물은 상이한 호변이성질체로서 도시될 수 있는 것으로 생각된다. 예를 들어, Z가 -C(O)-인 화학식 I의 화합물은 하기 호변이성질체 형태로 도시될 수 있다:
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화학식 I의 화합물은 호변이성질체 평형상태로 존재하는 다른 기를 함유할 수도 있다. 예를 들어, 몇몇 화합물은 이미다졸린-2-일리덴아미노기와 평형상태일 수 있는 이미다졸린-2-일 아미노기를 함유한다:
Figure 112006000053323-PCT00015
화합물이 호변이성질체 형태를 갖는 경우, 모든 호변 이성질체 형태가 본 발명의 영역에 속하고 화합물의 명칭은 임의의 호변이성질체 형태를 배제하지 않음을 알아야 한다.
질환의 "치료"는 (1) 질환에 노출될 수 있거나 또는 질환에 걸리기 쉽지만 아직 질환을 겪지 않거나 질환의 증상을 나타내지 않는 포유동물에서 질환을 방지함, 즉 질환의 임상적 증상이 발생되지 않도록 함; (2) 질환의 진행을 억제시킴, 즉 질환 또는 그의 증상의 진행을 억제 또는 감소시킴; 및 (3) 질환을 경감시킴, 즉 질환 또는 그의 증상의 후퇴를 야기함을 포함한다.
"치료 효과량"은 질환을 치료하기 위하여 포유동물에게 투여될 때 질환을 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"은 투여되는 화합물, 치료되는 질환의 유형, 질환 상태의 진행 또는 중증도, 및 치료되는 포유동물의 연령, 체중 및 전반적인 건강 같은 인자에 따라 달라진다.
"환자"는 포유동물 및 포유동물이 아닌 동물을 의미한다. 포유동물은 인간; 침팬지 및 다른 꼬리 없는 원숭이 및 꼬리 있는 원숭이류 같은 인간이 아닌 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지 같은 농장 동물; 토끼, 개 및 고양이 같은 집에서 기르는 동물; 및 래트, 마우스 및 기니아 피그 같은 실험실 동물을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 포유동물강의 임의의 일원을 의미한다. 포유동물이 아닌 동물의 예는 조류, 파충류 등을 포함하지만 이들로 국한되지는 않는다.
본원에 사용되는 "약리학적 효과"는 의도하는 치료 목적을 달성하는, 환자에서 발생되는 효과를 포괄한다. 한 바람직한 실시태양에서, 약리학적 효과는 치료되는 환자의 주요 증상이 방지, 경감 또는 감소됨을 의미한다. 예를 들어, 약리학적 효과는 이에 의해 치료되는 환자에서의 주요 증상이 방지, 경감 또는 감소되는 효과이다. 다른 바람직한 실시태양에서, 약리학적 효과는 치료되는 환자의 장애 또는 주요 증상이 방지, 경감 또는 감소됨을 의미한다.
"질환 상태"는 임의의 질환, 질병, 증상 또는 상태를 의미한다.
"요로 장애" 또는 "요로병증"은 요로에서의 병리학적 변화 및 그의 증상을 일컫는다. 요로 장애는 과활성 방광(배뇨근 과다활동으로도 알려짐), 출구 폐색, 출구 기능부족, 골반 과민, 요실금, 양성 전립선 비대 또는 과형성증(BPH), 전립선염, 배뇨근 과다반사, 빈뇨, 야간뇨, 절박뇨, 골반 과민, 절박 요실금, 요도염, 전립선 통증, 방광염 및 특발성 방광 과민을 포함한다.
"과활성 방광" 또는 "배뇨근 과다활동"은 절박뇨, 빈뇨, 감소된 방광 용량 및 요실금 에피소드로서 증상이 나타나는 변화; 방광 용량, 배뇨 문턱치, 불안정한 방광 수축 및 조임근 경직의 변화로서 요역동학적으로 나타나는 변화; 및 통상 배뇨근 과다반사(신경성 방광), 출구 폐색, 출구 기능부족, 골반 과민 같은 상태, 또는 배뇨근 불안정성 같은 특발성 상태에서 통상적으로 나타나는 증상을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
"출구 폐색"은 양성 전립선 비대 또는 양성 전립성 과형성증(BPH), 요도 협착 질환, 종양 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 이는 통상 폐색(낮은 유속, 배뇨 개시의 어려움 등) 또는 자극(절박성, 치골위 통증 등)으로서 그 증상이 나타난다.
"출구 기능부족"은 요도 과다운동성, 내인성 조임근 결핍 또는 혼합형 요실금을 포함하지만 이들로 국한되는 것은 아니다. 이는 통상 복압 요실금으로서 그 증상을 나타낸다.
"골반 과민"은 골반 통증, 사이질 (세포) 방광염, 전립선 통증, 전립선염, 음문 통증, 요도염, 고환 통증 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 이는 골반 영역에 관련된 통증, 염증 또는 불쾌감으로서 그 증상을 나타내며, 통상 과활성 방광의 증상을 포함한다.
"성기능 부전"은 정상적인 성적 반응을 달성할 수 없음을 의미하고, 남성 및 여성에서의 이러한 상태를 포함한다. 따라서, 이는 남성 발기 부전(MED) 및 여성 성기능 부전(FSD)을 포함한다.
"중추신경계(CNS) 관련 질환 상태" 또는 "CNS 질환 상태"는 다양한 증상을 나타내는, CNS, 예컨대 뇌 및 척수에서의 신경학적 및/또는 정신학적 변화를 의미한다. CNS 질환 상태의 예는 편두통; 뇌혈관 결핍; 편집증, 정신분열증, 주의력 결핍 및 자폐증을 비롯한 정신병; 식욕부진 및 병적 과식을 비롯한 강박 장애; 외상후 스트레스 장애, 수면 장애, 간질 및 탐닉성 성분으로부터의 금단증상을 비롯한 경련성 장애; 파킨슨(Parkinson's)병 및 치매 같은 인지 질환; 및 예기 불안(예를 들어 수술, 치과 치료 전 등), 우울증, 조증, 계절 정동 장애(SAD) 및 경련 같은 불안/우울증, 및 아편, 벤조다이아제핀, 니코틴, 알콜, 코카인 및 다른 남용 성분 같은 탐닉성 성분으로부터의 금단에 의해 야기되는 불안; 및 부적절한 체온 조절을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 알파-1D 아유형에 비해 알파-1A/B 아유형에 선택성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 BPH 환자에서 폐색 및 자극 증상 둘 다를 감소시킬 수 있다. 알파 1D-아드레날린 수용체의 저하된 길항작용으로 인해, 아유형-비선택 성 약제를 사용하는데 수반되는 부작용보다 감소되거나 더 적은 부작용을 나타낼 것으로 예상된다.
한 실시태양에서, 본 발명은 Y가 -(CHR1)- 또는 -(CHR2-CHR3)-이고, R1, R2 및 R3이 수소, 알킬 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R2와 R3이 함께 Y가 에텐일렌이 되도록 결합을 형성할 수 있는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 Y가 헤테로사이클릴렌인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 실시태양에서, 본 발명은 상기 헤테로사이클렌이 피페라진-1,4-다이-일 또는 피페리딘-1,3-다이-일인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 Z가 -C(=O)-인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 R 및 R'이 둘 다 CH3인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 R5가 수소, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, -R6 및 -OR6이고, R6이 알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 실시태양에서, 본 발명은 R5가 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 할로겐, 사이아노, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 R10이 수소, 알킬, 하이드록시알킬 및 벤질로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 Z가 -C(=O)-이고, R 및 R'이 둘 다 CH3이며, R5가 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 할로겐, 사이아노, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되며, R10이 수소 및 알킬로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 Z가 -C(=O)-이고, R 및 R'이 둘 다 CH3이고, R5가 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 할로겐, 사이아노, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되고, R10이 수소 및 알킬로부터 선택되며, Ar이 치환된 페닐 또는 치환된 피리딜인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 Z가 -C(=O)-이고, R 및 R'이 둘 다 CH3이고, R5가 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 할로겐, 사이아노, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되고, R10이 수소 및 알킬로부터 선택되고, Ar이 a) 임의적으로 치환되는 알켄일, b) -NRd(C=O)NRaRb, -NRa(C=O)ORc 및 -NRaS(O)2Rc로부터 독립적으로 선택되는1, 2 또는 3개의 치환기를 갖는 임의적으로 치환되는 알킬, c) -NRjS(O)2NRpRq, -NRjC(=O)NRpRq, -NRpC(=O))Rr, -NRpC(=O)C(=O)Rq 및 -NRjC(=O)NRpORq로부터 선택되는 기로 치환된 페닐이며, Ra, Rb 및 Rd가 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 아릴, 헤테로아 릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로이고, Rc가 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로이며, Ra, Rb, Rc 및 Rd가 각각 다시 알킬, 할로, 할로알킬, ORe, 할로알콕시, 사이아노, -NReRf, -SO2(알킬), -CO2Re, -C(=O)Re 및/또는 -NReC(=O)Rf, 및/또는 할로, ORe, 할로알콕시, 사이아노, -NReRf, -SO2(알킬), -CO2Re, -C(=O)Re 및/또는 -NReC(=O)Rf중 하나 또는 둘로 치환된 C1 - 6알킬중 1, 2 또는 3개로 임의적으로 치환되며, Re 및 Rf가 독립적으로 수소, 알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이아노알킬, 할로알킬 또는 알킬아미노알킬이고, Rr이 수소가 아닌 것을 제외하고는 Rj, Rp, Rq 및 Rr이 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 Rp 및 Rq가 동일한 질소 원자에 부착될 때 함께 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Rj, Rp, Rq 및 Rr이 고리이고/이거나 고리를 형성할 때, 상기 환상 기가 다시 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 할로알콕시, 트라이플루오로메틸, 사이아노, 나이트로, -ORa, -SRa, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -C(O)2Ra, -C(O)2NRaRb, -S(O)2NRaRb, -NRaRb 및 -NRa(C=O)Rb로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환됨을 알아야 한다.
다른 실시태양에서, 본 발명은
Z가 -C(=O)-이고,
R 및 R'이 둘 다 CH3이며,
R5가 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 할로겐, 사이아노, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되고,
R10이 수소 및 알킬로부터 선택되고,
Ar이
Figure 112006000053323-PCT00016
이며,
R7 및 R8이 (i) 하이드록시알콕시, 임의적으로 치환되는 피롤로딘일, 알킬아미노알킬, 알킬설폰일아미노알킬, 할로알킬아미노알킬, 알콕시알킬아미노알킬, 하이드록시알킬아미노알킬, 아미노알콕시, 아미노알킬, 우레이딜알킬, 카밤일알킬, 아세트아미딘일, 폼아미딘일, 임의적으로 치환되는 이미다졸린일, 임의적으로 치환되는 피롤로딘일메틸, 임의적으로 치환되는 이미다졸린일메틸, 알콕시알킬아미노카본일, 하이드록시알킬아미노카본일, 아미노알킬아미노카본일, 헤테로사이클릴알킬아미노카본일 및 헤테로사이클릴알킬아미노; (ii) 메틸-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-아미노-메틸-, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시-, 메톡시-, 3-하이드록시-2-하이드 록시메틸-프로폭시-, 1-(다이메틸아미노-카본일-메틸-아미노)-에틸-, 1-[(메톡시카본일)-메틸아미노]-에틸-, 3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시-, 2,3-다이하이드록시프로폭시-, (S)-4-메톡시-2-옥소-피롤리딘-1-일-, 2-메톡시에톡시-카본일아미노메틸-, 메테인설폰일-N-메틸아미노-메틸-, 4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일-, 2-옥소-피롤리딘-1-일-, 2-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-에톡시-, 3-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일-, 2-메틸아미노-에틸-, (S)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일-, 2-(N-에틸-N-메틸-아미노)-에톡시-, 1-(메테인설폰일-N-메틸아미노)-에틸-, 2-(N-에틸-N-메틸아미노)-에틸-, 2-메틸아미노-에톡시-, 에틸-(2-하이드록시에틸)-아미노-메틸-, 2-하이드록시-에톡시-, 에틸-(2-메톡시에틸)-아미노메틸-, 2-하이드록시-에틸-메틸아미노-메틸-, 3-메톡시-피롤리딘-1-일메틸-, N-에틸-N-메틸아미노-메틸-, 2-메톡시에틸-아미노메틸-, 4-하이드록시-피페리딘-1-일메틸-, 하이드록시-피롤리딘-1-일메틸-, 아미노메틸-, 에틸아미노-메틸-, 3-다이메틸아미노-프로폭시-, 피롤리딘-1-일메틸-, 아제티딘-1-일메틸-, 1,3-다이메틸-이미다졸리딘-2-일리덴아미노-, 1-(메틸아미노-메틸-카본일-메틸아미노)-에틸-, N,N-다이메틸아세트아미딘일-, 1-[(2-메톡시에틸)-메틸아미노]-에틸-, 메틸아미노-메틸-, 다이메틸아미노-메틸-, 3,4-다이메틸이미다졸린-2,4-다이온-1-일-, 3-메틸이미다졸린-2,4-다이온-1-일)-, 1-다이메틸아미노-에틸-, 1-메틸아미노-에틸-, 사이클로프로필아미노-메틸-, 아이소프로필아미노-메틸-, N-메틸-N-프로필아미노-메틸-, 메틸아미노-메틸-, N-에틸-N-메틸-아미노-메틸-, 3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일-, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일-, 2-메톡시에틸-아미노-메틸-, 1-메틸-피페리딘-4-일-, 피롤리딘- 1-일-, 4-메틸-피페라진-1-일-, 4-메틸-피페라진-1-일-, N,N-다이메틸-폼아미딘일-, 메틸-, 4,5-다이하이드로-3H-피롤-2-일아미노-, 아세트아미딘일-, 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노-, 4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-이미다졸-1-일-, 피리미딘-2-일아미노-, (1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노-, 아미노-, 사이아노-, 브로모-, 플루오로, 메틸아미노-, 메틸아미노메틸-, 아미노메틸-, 사이아노메틸-, 하이드록시메틸-, 모폴린-4-일메틸-, 에틸아미노메틸-, (2,2,2-트라이플루오로-에틸아미노)-메틸-, [(2-하이드록시-에틸)-메틸아미노]-메틸-, [(2-메톡시-에틸)-메틸아미노]-메틸-, [에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸-, 메톡시메틸카본일-N-메틸아미노메틸-, 1-메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸-, 1-아이소프로필-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸-, 1-메틸-피페리딘-4-일메틸-, 메테인설폰일-, 다이메틸아미노설폰일-, 2-메톡시에틸아미노설폰일-, 3-메톡시프로필아미노설폰일-, 카복시-, 메틸아미노-카본일-, 2-다이메틸아미노-에틸-아미노카본일-, 2-다이메틸아미노에틸-메틸아미노카본일-, 3-다이메틸아미노프로필-에틸아미노카본일-, 2-하이드록시에틸아미노카본일-, 2-하이드록시프로필아미노카본일-, 2-하이드록시에틸-메틸아미노카본일-, 2-메톡시에틸아미노카본일-, 3-메톡시프로필아미노카본일-, 사이아노메틸아미노카본일-, 테트라하이드로퓨란-2-일메틸아미노카본일-, 퓨란-2-일메틸아미노카본일-, (2-모폴린-4-일)-에틸아미노카본일-, (4-하이드록시메틸)-피페리딘-1-일아미노카본일-, 2-하이드록시에톡시-, 메테인설핀일메톡시-, 피리미딘-2-일옥시-, 하이드록시-, 메테인설폰일메톡시-, 카복시메톡시-, 2-메톡시-에톡시-, 3-메톡시-프로필옥시-, 2-다이메틸아미노-에톡시-, 2-에틸아미노-에톡시-, 메테인 설폰일아미노-, 다이메틸아미노설폰일아미노-, 다이메틸아미노설폰일-N-메틸아미노-, 메틸카본일아미노-, 클로로-, 다이메틸아미노카본일아미노-, 메톡시카본일아미노-, 메톡시카본일-카본일-메틸아미노-, 메톡시아미노카본일아미노-, 2-하이드록시에틸-아미노, 3-하이드록시프로필-메틸아미노-, 3-하이드록시프로필-아미노-, 2-메톡시에틸-아미노-, 2-메톡시에틸-메틸아미노-, 3-하이드록시프로필-메틸아미노-, (3-메톡시프로필)-아미노-, 3-메톡시프로필-메틸아미노-, 비스-(2-하이드록시에틸)-아미노-, (2-메틸카본일아미노)-에틸아미노-, 아세트아미딘일-, N,N'-다이메틸아세트아미딘일-, N-메틸아세트아미딘일-, N,N-다이메틸아미노폼아미딜-, N,N-다이메틸-아미노아이소뷰티르아미딘일-, N,N-다이메틸아미노-(3-메톡시)-프로피온아미딜-, N,N-다이-메틸사이클로뷰테인-카복스아미딘일-, 이미다졸리딘-2-일리덴아미노-, 1-메틸-피롤리딘-(2Z)-일리덴아미노-, 2-옥소-테트라하이드로-퓨란-3-일아미노-, (4,5-다이하이드로-3H-피롤-2-일)-메틸-아미노-, 2-클로로-피리미딘-4-일아미노-, 4-클로로-피리미딘-2-일아미노-, 2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아미노-, 2-옥소-피롤리딘-1-일-, 1-메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일-, 2-메틸-4,5-다이하이드로-이미다졸-1-일-, 4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-이미다졸-1-일-, 2,4,4-트라이메틸-4,5-다이하이드로-이미다졸-1-일-, 4-메틸-이미다졸-1-일-, 4-메틸-이미다졸-1-일-, 2-메틸-이미다졸-1-일-, 피라졸-1-일-, 3-메틸-피라졸-1-일-, 3,5-다이메틸-피라졸-1-일-, 피롤리딘-2-일-, 피롤리딘-3-일-, 1-메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일-, 1-에틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일-, 1-아이소프로필-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일-, 1-아이소프로필-4,5-다이하이드로-1H-이미다 졸-2-일-, 1-(2-하이드록시-에틸)-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일-, 1-(2-메톡시-에틸)-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일-, 1H-이미다졸-2-일-, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일, 1-(2-하이드록시-에틸)-1H-이미다졸-2-일-, 1,1-다이옥소-1λ6-아이소티아졸리딘-1-일-, 2-옥소-옥사졸리딘-3-일-, 3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일-, 에틸-2-옥소-피롤리딘-1-일-, 피롤리딘-2,5-다이온-1-일-, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일-, 3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일-, 3-에틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일-, 3-(2-메톡시-에틸)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일-, 1H-테트라졸-5-일-, 에톡시-, 1-피롤리딘-1-일-에틸-, 1-아제티딘-1-일-에틸-, 아미노설폰일-, N,N-다이메틸아미노-아세트아미딘설폰일- 및 1-메테인설폰일-메틸아미노-에틸-; 또는 (iii)
Figure 112006000053323-PCT00017
(여기에서, R32는 수소 또는 알킬이고; R33은 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이며; R34는 하이드록시 또는 알콕시이고; E는 (C=O) 또는 CH2임)로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 Z가 -C(=O)-이고, R 및 R'이 둘 다 CH3이고, R5가 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 할로겐, 사이아노, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되며, R10이 수소 및 알킬로부터 선택되고, Ar이 2-위치에서 메틸 또는 2-메톡시에틸로 임의적으로 치환되는 2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 Z가 -C(=O)-이고, R 및 R'이 둘 다 CH3이고, R5가 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 할로겐, 사이아노, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되고, R10이 수소 및 알킬로부터 선택되며, Ar이 1H-인돌-3-일인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 Z가 -C(=O)-이고, R 및 R'이 둘 다 CH3이고, R5가 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 할로겐, 사이아노, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되고, R10이 수소 및 알킬로부터 선택되며, Ar이 4-위치 또는 6-위치에서 하이드록시알콕시, 임의적으로 치환되는 피롤로딘일, 알킬아미노알킬, 알킬설폰일아미노알킬, 할로알킬아미노알킬, 알콕시알킬아미노알킬, 하이드록시알킬아미노알킬, 아미노알콕시, 아미노알킬, 우레이딜알킬, 카밤일알킬, 아세트아미딘일, 폼아미딘일, 임의적으로 치환되는 이미다졸린일, 임의적으로 치환되는 피롤로딘일메틸, 임의적으로 치환되는 이미다졸린일메틸, 알콕시알킬아미노카본일, 하이드록시알킬 아미노카본일, 아미노알킬아미노카본일, 헤테로사이클릴알킬아미노카본일 또는 헤테로사이클릴알킬아미노로 임의적으로 치환되는 피리딘 2-일인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은
Ar이
Figure 112006000053323-PCT00018
이고;
X가 N 또는 CR8이고;
R7이 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 사이아노, -SO2R11, -NR12SO2R11, -NR12CO2R11a, -NR12C(=O)R11a, -NR12R14, -C(=O)NR12R14, -SO2NR12R14, -NR12C(=NR13)R14, -N=C(R15)R16, -SO2N=C(R15)R16, -C(=O)R17, -CO2R17, -OR17, 헤테로사이클로, 헤테로아릴, 페닐 및 사이클로알킬로부터 선택되고, 이 때 상기 헤테로사이클로, 헤테로아릴, 페닐 및 사이클로알킬기가 3개 이하의 R25로 임의적으로 치환되며;
R8이 수소, 알킬, 저급 알킬, 할로겐, 사이아노, 할로(C1-4)알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, (C1 -4)알킬아미노, (C1 -4)알킬아미노(C1-4)알킬, 하이드록시(C1-4)알킬, (C1 -4)알콕시(C1 -4)알킬, (C1 -4)알킬설폰일, 피롤리딘일 및 피페리딘일로부터 선택 되며(상기 R8 기는 다시 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이아노 및/또는 할로겐중 하나 또는 둘로 임의적으로 치환됨);
R11이 수소가 아닌 것을 제외하고는 R11, R12, R13 및 R15가 수소, 알킬, 하이드록시알킬 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R11a가 알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -C(=O)알킬, N(O)알킬 및 하이드록시알킬로부터 선택되며;
R16이 독립적으로 아미노 또는 알킬아미노이거나;
또는 R15와 R16이 함께 R25로부터 선택되는 3개 이하의 기로 임의적으로 치환되는 헤테로사이클로 고리를 형성할 수 있고;
R14 및 R17이 수소, 알킬, 치환된 알킬, 및 R25로부터 선택되는 3개 이하의 기로 임의적으로 치환되는 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R12와 R14가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우(-NR12R14, -C(=O)NR12R14 및 -SO2NR12R14에서와 같이) 함께 R25로부터 선택되는 3개 이하의 기로 임의적으로 치환되는 헤테로사이클로 고리를 형성할 수 있으며;
R25가 각각 원자가가 허용하는 만큼 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 할로알콕시, 트라 이플루오로메틸, 사이아노, 나이트로, -OR26, -SR26, -S(O)R26, -S(O)2R28, -C(=O)R26, -C(=O)NR26R27, -C(O)2R26, -C(O)2NR26R27, -S(O)2NR26R27, -NR26R27 및/또는 -NR26(C=O)R27로부터 독립적으로 선택되며;
R26 및 R27이 수소, C1 - 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로로부터 선택되며;
R28이 C1 - 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로로부터 선택되며;
m이 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시태양에서, 본 발명은
Ar이
Figure 112006000053323-PCT00019
이고;
R7이 (i) 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸린일, -NR12R14, -NR12C(=NR13)R14, -N=C(R15)(R16), -OR17, 및 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸린일, -NR12aR14a 및/또는 -OR17a로 임의적으로 치환되는 C1 - 4알킬, 또는 (ii)
Figure 112006000053323-PCT00020
로부터 선택되고, 이 때 상기 피롤리딘일, 피롤린일 및 이미다졸린일기가 다시 저급 알킬, 할로겐, 사이아노 및/또는 하이드록시(C1-4)알킬중 1 내지 3개로 임의적으로 치환될 수 있고;
R12, R12a, R13, R14, R14a, R17 및 R17a가 수소, 저급 알킬, 하이드록시(C1 - 4알킬), -C1-4알킬렌-O(저급 알킬), -C1 - 4알킬렌-NH2, -C1 - 4알킬렌-NH(저급 알킬), -C1 - 4알킬렌-N(저급 알킬)2 및 -C1 - 4알킬렌-(C3 - 6사이클로알킬)로부터 독립적으로 선택되며;
R15가 수소, 저급 알킬, 하이드록시(C1-4)알킬 및 C3 - 6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R16이 독립적으로 아미노 또는 (C1 -4)알킬아미노이거나;
또는 R15와 R16이 함께 피롤리딘일, 피롤린일 또는 이미다졸린일 고리를 형성할 수 있고, 이 때 상기 피롤리딘일, 피롤린일 또는 이미다졸린일기가 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 사이아노, 아미노, (C1 -4)알킬아미노, 하이드록시(C1-4) 알킬, 아미노(C1-4)알킬, 및/또는 (C1 -4)알킬아미노(C1 -4)알킬중 1 내지 3개로 임의적으로 치환될 수 있으며;
R30 및 R31이 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 메톡시에틸 및 하이드록시에틸로부터 선택되며;
R32가 수소, 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
바람직한 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물 및 이들의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 전구약물이다:
Figure 112006000053323-PCT00021
상기 식에서,
Y는 -(CHR1)- 또는 -(CHR2-CHR3)-이고;
R1, R2 및 R3은 수소, 저급 알킬 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R2와 R3은 함께 Y가 에텐일렌이 되도록 결합을 형성할 수 있고;
R 및 R'은 저급 알킬이고;
R5는 할로겐, 사이아노, 하이드록시, -R6 및 -OR6으로부터 선택되고;
R6은 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 사이클로알킬로부터 선택되며;
R10은 수소, 알킬, 하이드록시알킬 및 아미노알킬로부터 선택되며;
Ar은 임의적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
한 실시태양에서, 본 발명은 R 및 R'이 CH3이고; R5가 C1 - 4알킬, 할로겐, 사이아노, 하이드록시 및 C1 - 4알콕시로부터 선택되고; R10이 수소, C1 - 4알킬 및 하이드록시(C1-4)알킬로부터 선택되는 화학식 Ia의 화합물을 제공한다. 다른 실시태양에서, 본 발명은 R 및 R'이 CH3이고; R5가 메틸 또는 메톡시이며; R10이 메틸인 화학식 Ia의 화합물을 제공한다.
다른 실시태양에서, 본 발명은
R 및 R'이 CH3이고;
R5가 메틸 또는 메톡시이며;
R10이 메틸이고;
Y-Ar이 함께 고려되어
Figure 112006000053323-PCT00022
이고;
R1이 수소, 하이드록시 또는 저급 알킬이며;
R7이 (i) 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸린일, -NR12R14, -NR12C(=NR13)R14, -N=C(R15)(R16), -OR17, 및 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸린일, -NR12aR14a 및/또는 -OR17a로 임의적으로 치환되는 C1 - 4알킬 및 (ii)
Figure 112006000053323-PCT00023
Figure 112006000053323-PCT00024
로부터 선택되고, 이 때 상기 피롤리딘일, 피롤린일 및 이미다졸린일기가 다시 R25로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
R12a, R14a, R17 및 R17a가 수소, 저급 알킬, 하이드록시(C1 - 4알킬), -C1 - 4알킬렌-O(저급 알킬), -C1 - 4알킬렌-NH2, -C1 - 4알킬렌-NH(저급 알킬), -C1 - 4알킬렌-N(저급 알킬)2 및 -C1-4알킬렌-(C3-6사이클로알킬)로부터 독립적으로 선택되며;
R12가 수소, 알킬 또는 하이드록시(C1-4)알킬이고;
R14가 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 알킬 아미딜알킬, 사이아노알킬, 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸린일, 피리미딘일, 테트라하이드로퓨란일, 퓨란일알킬, 아이소티아졸리딘일, 옥사졸린딘일, 테트라하이드로퓨란일알킬, 모폴린일알킬 및 이미다졸릴알킬로부터 선택되고, 상기 R14 환상 기가 다시 R25로부터 선택되는 1, 2 또는 3개(원자가가 허용하는 만큼)의 기로 임의적으로 치환되거나;
또는 R12와 R14가 함께 피롤리딘일, 피페리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피라졸릴 또는 이미다졸릴을 형성할 수 있으며, 이 때 상기 고리가 원자가가 허용하는 경우 R25로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의적으로 치환되고;
R15가 수소, 저급 알킬, 하이드록시(C1-4)알킬 및 C3 - 6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R16이 독립적으로 아미노 또는 (C1 -4)알킬아미노이거나;
또는 R15와 R16이 함께 피롤리딘일, 피롤린일 또는 이미다졸린일 고리를 형성할 수 있고, 이 때 상기 피롤리딘일, 피롤린일 또는 이미다졸린일기가 R25로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
R25가 각각 저급 알킬, 할로겐, 사이아노, 하이드록시(C1-4)알킬, 및 (C1 -4)알콕시(C1 -4)알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R30 및 R31이 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 메톡시에틸 및 하이드록시에틸로부터 선택되며;
R32가 수소, 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본원의 상세한 설명 및 청구의 범위에 기재되는 화학식 I의 화합물 및 상기 기재된 화학식 Ia의 화합물에서, 바람직한 화합물은 R5가 수소가 아닌 화합물이다. 더더욱 바람직한 것은 R5가 할로겐, 하이드록시, 사이아노, -R6 및 -OR6으로부터 선택되고, R6이 C1 - 4알킬, 아미노알킬, C1 - 4알킬아미노(C1 - 4알킬), 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 페녹시알킬, 벤질옥시알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐, 벤질 및 사이클로알킬로부터 선택되며, 상기 페닐, 벤질 및 사이클로알킬기가 각각 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 사이아노 및/또는 할로겐중 하나 또는 둘로 임의적으로 치환되는 화합물이다. 더욱 더 바람직한 것은 R5가 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 사이아노, 할로겐, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되는 화합물이다. 가장 바람직한 것은 R5가 메틸 또는 메톡시인 화합물이다.
화학식 I 및 Ia의 화합물에서, 바람직하게는 R 및 R'은 둘 다 CH3이다.
화학식 I 및 Ia의 화합물에서, 바람직하게는 R10은 수소, 알킬, 아미노(C1-6)알킬, (C1 -6)알킬아미노(C1 -6)알킬, 하이드록시(C1-6)알킬 및 임의적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로사이클로 또는 C3 - 7사이클로알킬로부터 선택된다. R10이 수소, 저급 알킬, 아미노(C1-4)알킬, (C1 -4)알킬-아미노(C1-2)알킬, 하이드록시(C1-4)알킬, 및 저급 알킬 또는 벤질로 임의적으로 치환되는 피페리딘일로부터 선택되는 화합물이 더욱 바람직하다. R10이 수소, 저급 알킬, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, -C1 - 4알킬렌-NH2, -C1 - 4알킬렌-NH(CH3), 및/또는 -C1 - 4알킬렌-N(CH3)2로부터 선택되는 화합물이 더욱 더 바람직하고, R10이 메틸 또는 에틸인 화합물이 가장 바람직하다.
화학식 I 및 Ia의 특정 실시태양에서, Ar은 a) 임의적으로 치환되는 알켄일; b) -NRd(C=O)NRaRb, -NRa(C=O)ORc 및 -NRaS(O)2Rc로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기를 갖는 임의적으로 치환되는 알킬; 및 c) -NRjS(O)2NRpRq, -NRjC(=O)NRpRq, -NRpC(=O)ORr, -NRpC(=O)C(=O)Rq 및 -NRjC(=O)NRpORq로부터 선택되는 기로 치환된 페닐이고; Ra, Rb 및 Rd는 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로이며; Rc는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로이고; Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 다시 알킬, 할로, 할로알킬, ORe, 할로알콕시, 사이아노, -NReRf, -SO2(알킬), -CO2Re, -C(=O)Re 및/또는 -NReC(=O)Rf, 및/또는 할로, ORe, 할로알콕시, 사이아노, -NReRf, -SO2(알킬), -CO2Re, -C(=O)Re 및/또는 -NReC(=O)Rf중 하나 또는 둘로 치환된 C1 - 6알킬중 1, 2 또는 3개로 임의적으로 치환되며; Re 및 Rf는 독립적으로 수소, 알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이아노알킬, 할로알킬 또는 알킬아미노알킬이며; 각 Rj, Rp, Rq 및 Rr은 Rr이 수소가 아닌 것을 제외하고는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는 Rp와 Rq는 동일한 질소 원자에 부착되는 경우 함께 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있다. Rj, Rp, Rq 및 Rr중 임의의 것이 고리이고/이거나 고리를 형성하는 경우, 상기 환상 기는 다시 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 할로알콕시, 트라이플루오로메틸, 사이아노, 나이트로, -ORa, -SRa, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRb, -C(O)2Ra, -C(O)2NRaRb, -S(O)2NRaRb, -NRaRb 및 -NRa(C=O)Rb로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의적으로 치환됨을 알아야 한다.
화학식 I 및 Ia의 특정 실시태양에서, Ar은
Figure 112006000053323-PCT00025
이고, R7은 하이드록시알콕시, 임의적으로 치환되는 피롤로딘일, 알킬-아미노알킬, 알킬설폰일아미노 알킬, 할로알킬아미노알킬, 알콕시알킬아미노알킬, 하이드록시알킬아미노알킬, 아미노알콕시, 아미노알킬, 우레이딜알킬, 카밤일알킬, 아세트아미딘일, 폼아미딘일, 임의적으로 치환되는 이미다졸린일, 임의적으로 치환되는 피롤로딘일메틸, 임의적으로 치환되는 이미다졸린일메틸, 알콕시알킬아미노카본일, 하이드록시알킬아미노카본일, 아미노알킬아미노카본일, 헤테로사이클릴알킬아미노카본일, 및 헤테로사이클릴알킬아미노로부터 선택될 수 있다.
Ar이
Figure 112006000053323-PCT00026
인 화학식 I 및 Ia의 다른 실시태양에서, R7은 메틸-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-아미노-메틸-, 2-하이드로시-3-메톡시-프로폭시-, 메톡시-, 3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시-, 1-(다이메틸아미노-카본일-메틸아미노)에틸-, 1-[(메톡시카본일)-메틸아미노]-에틸-, 3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시-, 2,3-다이하이드록시프로폭시-, (S)-4-메톡시-2-옥소-피롤리딘-1-일-, 2-메톡시에톡시-카본일아미노메틸-, 메테인설폰일-N-메틸아미노-메틸-, 4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일-, 2-옥소-피롤리딘-1-일-, 2-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-에톡시-, 3-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일-, 2-메틸아미노-에틸-, (S)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일-, 2-(N-에틸-N-메틸-아미노)-에톡시-, 1-(메테인설폰일-N-메틸아미노)-에틸-, 2-(N-에틸-N-메틸아미노)-에틸-, 2-메틸아미노-에톡시-, 에틸-(2-하이드록시에틸)-아미노-메틸-, 2-하이드록시-에톡시-, 에틸-(2-메톡시에틸)-아미노메틸-, 2-하이드록시-에틸-메틸아미노-메틸-, 3-메톡시-피롤 리딘-1-일메틸-, N-에틸-N-메틸아미노-메틸-, 2-메톡시에틸아미노메틸-, 4-하이드록시-피페리딘-1-일메틸-, 하이드록시-피롤리딘-1-일메틸-, 아미노메틸-, 에틸아미노-메틸-, 3-다이메틸아미노-프로폭시-, 피롤리딘-1-일메틸-, 아제티딘-1-일메틸-, 1,3-다이메틸-이미다졸리딘-2-일리덴아미노-, 1-(메틸아미노-메틸-카본일-메틸아미노)-에틸-, N,N-다이메틸아세트아미딘일-, 1-[(2-메톡시에틸)-메틸아미노]-에틸-, 메틸아미노-메틸-, 다이메틸아미노-메틸-, 3,4-다이메틸이미다졸린-2,4-다이온-1-일-, 3-메틸이미다졸린-2,4-다이온-1-일-, 1-다이메틸아미노-에틸-, 1-메틸아미노-에틸-, 사이클로프로필아미노-메틸-, 아이소-프로필아미노-메틸-, N-메틸-N-프로필아미노-메틸-, 메틸아미노-메틸-, N-에틸-N-메틸-아미노-메틸-, 3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일-, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일-, 2-메톡시에틸-아미노-메틸-, 1-메틸-피페리딘-4-일-, 피롤리딘-1-일-, 4-메틸-피페라진-1-일-, 4-메틸-피페라진-1-일-, N,N-다이메틸-폼아미딘일-, 메틸-, 4,5-다이하이드로-3H-피롤-2-일아미노-, 아세트아미딘일-, 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노-, 4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-이미다졸-1-일-, 피리미딘-2-일아미노-, (1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노-, 아미노-, 사이아노-, 브로모-, 플루오로, 메틸아미노-, 메틸아미노메틸-, 아미노메틸-, 사이아노메틸-, 하이드록시메틸-, 모폴린-4-일메틸-, 에틸아미노메틸-, (2,2,2-트라이플루오로-에틸아미노)-메틸-, [(2-하이드록시-에틸)-메틸아미노]-메틸-, [(2-메톡시-에틸)-메틸아미노]-메틸-, [에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸-, 메톡시메틸카본일-N-메틸아미노메틸-, 1-메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸-, 1-아이소프로필-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸-, 1-메틸-피페리딘 -4-일메틸-, 메테인설폰일-, 다이메틸아미노설폰일-, 2-메톡시에틸아미노설폰일-, 3-메톡시프로필아미노설폰일-, 카복시-, 메틸아미노-카본일-, 2-다이메틸아미노-에틸-아미노카본일-, 2-다이메틸아미노에틸-메틸아미노카본일-, 3-다이메틸아미노프로필-에틸아미노카본일-, 2-하이드록시에틸아미노카본일-, 2-하이드록시프로필아미노카본일-, 2-하이드록시에틸-메틸아미노카본일-, 2-메톡시에틸아미노카본일-, 3-메톡시프로필아미노카본일-, 사이아노메틸아미노카본일-, 테트라하이드로퓨란-2-일메틸-아미노카본일-, 퓨란-2-일메틸아미노카본일-, (2-모폴린-4-일)-에틸아미노카본일-, (4-하이드록시메틸)-피페리딘-1-일아미노카본일-, 2-하이드록시에톡시-, 메테인설핀일메톡시-, 피리미딘-2-일옥시-, 하이드록시-, 메테인설폰일메톡시-, 카복시메톡시-, 2-메톡시-에톡시-, 3-메톡시-프로필옥시-, 2-다이메틸아미노-에톡시-, 2-에틸아미노-에톡시-, 메테인설폰일아미노-, 다이메틸아미노설폰일아미노-, 다이메틸아미노설폰일-N-메틸아미노-, 메틸카본일아미노-, 클로로-, 다이메틸아미노카본일아미노-, 메톡시카본일아미노-, 메톡시카본일-카본일-메틸아미노-, 메톡시아미노카본일아미노-, 2-하이드록시에틸-아미노-, 3-하이드록시프로필-메틸아미노-, 3-하이드록시프로필-아미노-, 2-메톡시에틸-아미노-, 2-메톡시에틸-메틸아미노-, 3-하이드록시프로필-메틸아미노-, (3-메톡시프로필)-아미노-, 3-메톡시프로필-메틸아미노-, 비스-(2-하이드록시에틸)-아미노-, (2-메틸카본일아미노)-에틸아미노-, 아세트아미딘일-, N,N'-다이메틸아세트아미딘일-, N-메틸아세트아미딘일-, N,N-다이메틸아미노폼아미딜-, N,N-다이메틸아미노아이소뷰티르아미딘일-, N,N-다이메틸아미노-(3-메톡시)-프로피온아미딜-, N,N-다이메틸사이클로뷰테인-카복스아미딘일-, 이미다졸리딘-2-일리덴아미노-, 1-메틸-피롤리딘-(2Z)-일리덴아미노-, 2-옥소-테트라하이드로-퓨란-3-일아미노-, (4,5-다이하이드로-3H-피롤-2-일)-메틸-아미노-, 2-클로로-피리미딘-4-일아미노-, 4-클로로-피리미딘-2-일아미노-, 2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아미노-, 2-옥소-피롤리딘-1-일-, 1-메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일-, 2-메틸-4,5-다이하이드로-이미다졸-1-일-, 4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-이미다졸-1-일-, 2,4,4-트라이메틸-4,5-다이하이드로-이미다졸-1-일-, 4-메틸-이미다졸-1-일-, 4-메틸-이미다졸-1-일-, 2-메틸-이미다졸-1-일-, 피라졸-1-일-, 3-메틸-피라졸-1-일-, 3,5-다이메틸-피라졸-1-일-, 피롤리딘-2-일-, 피롤리딘-3-일-, 1-메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일-, 1-에틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일-, 1-아이소프로필-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일-, 1-아이소프로필-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일-, 1-(2-하이드록시에틸)-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일-, 1-(2-메톡시-에틸)-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일-, 1H-이미다졸-2-일-, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일, 1-(2-하이드록시-에틸)-1H-이미다졸-2-일-, 1,1-다이옥소-1λ6-아이소티아졸리딘-2-일-, 2-옥소-옥사졸리딘-3-일-, 3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일-, 에틸-2-옥소-피롤리딘-1-일-, 피롤리딘-2,5-다이온-1-일-, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일-, 3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일-, 3-에틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일-, 3-(2-메톡시-에틸)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일-, 1H-테트라졸-5-일-, 에톡시-, 1-피롤리딘-1-일-에틸-, 1-아제티딘-1-일-에틸-, 아미노설폰일-, N,N-다이메틸아미노-아세트아미딘설폰일- 및 1-메테인설폰일-메틸아미노-에틸-로부터 선택될 수 있다.
Ar이
Figure 112006000053323-PCT00027
인 화학식 I 및 Ia의 또 다른 실시태양에서, R7은
Figure 112006000053323-PCT00028
로부터 선택될 수 있으며; R30 및 R31은 각각 수소, 메틸, 에틸, 메톡시에틸 및 하이드록시에틸로부터 독립적으로 선택되고; R32는 수소, 메틸 또는 에틸이다.
Ar이
Figure 112006000053323-PCT00029
인 화학식 I 및 Ia의 다른 실시태양에서, R7은
Figure 112006000053323-PCT00030
로부터 선택될 수 있고; R32는 수소 또는 알킬이고; R33은 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이며; R34는 하 이드록시 또는 알콕시이고; E는 (C=O) 또는 CH2이다.
화학식 I 및 Ia의 특정 실시태양에서, Ar은
Figure 112006000053323-PCT00031
이고; R8은 하이드록시알콕시, 임의적으로 치환되는 피롤로딘일, 알킬-아미노알킬, 알킬설폰일아미노알킬, 할로알킬아미노알킬, 알콕시알킬아미노알킬, 하이드록시알킬아미노알킬, 아미노알콕시, 아미노알킬, 우레이딜알킬, 카밤일알킬, 아세트아미딘일, 폼아미딘일, 임의적으로 치환되는 이미다졸린일, 임의적으로 치환되는 피롤로딘일메틸, 임의적으로 치환되는 이미다졸린일메틸, 알콕시알킬아미노카본일, 하이드록시알킬아미노카본일, 아미노알킬아미노카본일, 헤테로사이클릴알킬아미노카본일 및 헤테로사이클릴알킬아미노로부터 선택될 수 있다.
Ar이
Figure 112006000053323-PCT00032
인 화학식 I 및 Ia의 다른 실시태양에서, R8은 메틸-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-아미노-메틸-, 2-하이드로시-3-메톡시-프로폭시-, 메톡시-, 3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시-, 1-(다이메틸아미노-카본일-메틸아미노)-에틸-, 1-[(메톡시카본일)-메틸아미노]-에틸-, 3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시-, 2,3-다이하이드록시프로폭시-, (S)-4-메톡시-2-옥소-피롤리딘-1-일-, 2-메톡시에톡시-카본일아미노메틸-, 메테인설폰일-N-메틸아미노-메틸-, 4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일-, 2-옥소-피롤리딘-1-일-, 2-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-에톡시-, 3-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일-, 2-메틸아미노-에틸-, (S)-4-하 이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일-, 2-(N-에틸-N-메틸-아미노)-에톡시-, 1-(메테인설폰일-N-메틸아미노)-에틸-, 2-(N-에틸-N-메틸아미노)-에틸-, 2-메틸아미노-에톡시-, 에틸-(2-하이드록시에틸)-아미노-메틸-, 2-하이드록시-에톡시-, 에틸-(2-메톡시에틸)-아미노메틸-, 2-하이드록시-에틸-메틸아미노-메틸-, 3-메톡시-피롤리딘-1-일메틸-, N-에틸-N-메틸아미노-메틸-, 2-메톡시에틸아미노메틸-, 4-하이드록시-피페리딘-1-일메틸-, 하이드록시-피롤리딘-1-일메틸-, 아미노메틸-, 에틸아미노-메틸-, 3-다이메틸아미노-프로폭시-, 피롤리딘-1-일메틸-, 아제티딘-1-일메틸-, 1,3-다이메틸-이미다졸리딘-2-일리덴아미노-, 1-(메틸아미노-메틸-카본일-메틸아미노)-에틸-, N,N-다이메틸아세트아미딘일-, 1-[(2-메톡시에틸)-메틸아미노]-에틸-, 메틸아미노-메틸-, 다이메틸아미노-메틸-, 3,4-다이메틸이미다졸린-2,4-다이온-1-일-, 3-메틸이미다졸린-2,4-다이온-1-일-, 1-다이메틸아미노-에틸-, 1-메틸아미노-에틸-, 사이클로프로필아미노-메틸-, 아이소-프로필아미노-메틸-, N-메틸-N-프로필아미노-메틸-, 메틸아미노-메틸-, N-에틸-N-메틸-아미노-메틸-, 3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일-, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일-, 2-메톡시에틸-아미노-메틸-, 1-메틸-피페리딘-4-일-, 피롤리딘-1-일-, 4-메틸-피페라진-1-일-, 4-메틸-피페라진-1-일-, N,N-다이메틸-폼아미딘일-, 메틸-, 4,5-다이하이드로-3H-피롤-2-일아미노-, 아세트아미딘일-, 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노-, 4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-이미다졸-1-일-, 피리미딘-2-일아미노-, (1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노-, 아미노-, 사이아노-, 브로모-, 플루오로, 메틸아미노-, 메틸아미노메틸-, 아미노메틸-, 사이아노메틸-, 하이드록시메틸-, 모폴린-4-일메틸-, 에틸아미노메틸-, (2,2,2-트라이플 루오로-에틸아미노)-메틸-, [(2-하이드록시-에틸)-메틸아미노]-메틸-, [(2-메톡시-에틸)-메틸아미노]-메틸-, [에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸-, 메톡시메틸카본일-N-메틸아미노메틸-, 1-메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸-, 1-아이소프로필-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸-, 1-메틸-피페리딘-4-일메틸-, 메테인설폰일-, 다이메틸아미노설폰일-, 2-메톡시에틸아미노설폰일-, 3-메톡시프로필아미노설폰일-, 카복시-, 메틸아미노-카본일-, 2-다이메틸아미노-에틸-아미노카본일-, 2-다이메틸아미노에틸-메틸아미노카본일-, 3-다이메틸아미노프로필-에틸아미노카본일-, 2-하이드록시에틸아미노카본일-, 2-하이드록시프로필아미노카본일-, 2-하이드록시에틸-메틸아미노카본일-, 2-메톡시에틸아미노카본일-, 3-메톡시프로필아미노카본일-, 사이아노메틸아미노카본일-, 테트라하이드로퓨란-2-일메틸-아미노카본일-, 퓨란-2-일메틸아미노카본일-, (2-모폴린-4-일)-에틸아미노카본일-, (4-하이드록시메틸)-피페리딘-1-일아미노카본일-, 2-하이드록시에톡시-, 메테인설핀일메톡시-, 피리미딘-2-일옥시-, 하이드록시-, 메테인설폰일메톡시-, 카복시메톡시-, 2-메톡시-에톡시-, 3-메톡시-프로필옥시-, 2-다이메틸아미노-에톡시-, 2-에틸아미노-에톡시-, 메테인설폰일아미노-, 다이메틸아미노설폰일아미노-, 다이메틸아미노설폰일-N-메틸아미노-, 메틸카본일아미노-, 클로로-, 다이메틸아미노카본일아미노-, 메톡시카본일아미노-, 메톡시카본일-카본일-메틸아미노-, 메톡시아미노카본일아미노-, 2-하이드록시에틸-아미노-, 3-하이드록시프로필-메틸아미노-, 3-하이드록시프로필-아미노-, 2-메톡시에틸-아미노-, 2-메톡시에틸-메틸아미노-, 3-하이드록시프로필-메틸아미노-, (3-메톡시프로필)-아미노-, 3-메톡시프로필-메틸아미노-, 비스- (2-하이드록시에틸)-아미노-, (2-메틸카본일아미노)-에틸아미노-, 아세트아미딘일-, N,N'-다이메틸아세트아미딘일-, N-메틸아세트아미딘일-, N,N-다이메틸아미노폼아미딜-, N,N-다이메틸아미노아이소뷰티르아미딘일-, N,N-다이메틸아미노-(3-메톡시)-프로피온아미딜-, N,N-다이메틸사이클로뷰테인-카복스아미딘일-, 이미다졸리딘-2-일리덴아미노-, 1-메틸-피롤리딘-(2Z)-일리덴아미노-, 2-옥소-테트라하이드로-퓨란-3-일아미노-, (4,5-다이하이드로-3H-피롤-2-일)-메틸-아미노-, 2-클로로-피리미딘-4-일아미노-, 4-클로로-피리미딘-2-일아미노-, 2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아미노-, 2-옥소-피롤리딘-1-일-, 1-메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일-, 2-메틸-4,5-다이하이드로-이미다졸-1-일-, 4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-이미다졸-1-일-, 2,4,4-트라이메틸-4,5-다이하이드로-이미다졸-1-일-, 4-메틸-이미다졸-1-일-, 4-메틸-이미다졸-1-일-, 2-메틸-이미다졸-1-일-, 피라졸-1-일-, 3-메틸-피라졸-1-일-, 3,5-다이메틸-피라졸-1-일-, 피롤리딘-2-일-, 피롤리딘-3-일-, 1-메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일-, 1-에틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일-, 1-아이소프로필-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일-, 1-아이소프로필-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일-, 1-(2-하이드록시에틸)-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일-, 1-(2-메톡시-에틸)-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일-, 1H-이미다졸-2-일-, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일, 1-(2-하이드록시-에틸)-1H-이미다졸-2-일-, 1,1-다이옥소-1λ6-아이소티아졸리딘-2-일-, 2-옥소-옥사졸리딘-3-일-, 3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일-, 에틸-2-옥소-피롤리딘-1-일-, 피롤리딘-2,5-다이온-1-일-, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일-, 3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일-, 3-에틸-2-옥소-이미다졸리딘- 1-일-, 3-(2-메톡시-에틸)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일-, 1H-테트라졸-5-일-, 에톡시-, 1-피롤리딘-1-일-에틸-, 1-아제티딘-1-일-에틸-, 아미노설폰일-, N,N-다이메틸아미노-아세트아미딘설폰일- 및 1-메테인설폰일-메틸아미노-에틸로부터 선택될 수 있다.
Ar이
Figure 112006000053323-PCT00033
인 화학식 I 및 Ia의 또 다른 실시태양에서, R8은
Figure 112006000053323-PCT00034
로부터 선택될 수 있으며; R30 및 R31은 각각 수소, 메틸, 에틸, 메톡시에틸 및 하이드록시에틸로부터 독립적으로 선택되고; R32는 수소, 메틸 또는 에틸이다.
Ar이
Figure 112006000053323-PCT00035
인 화학식 I 및 Ia의 다른 실시태양에서, R8은
Figure 112006000053323-PCT00036
로부터 선택될 수 있고; R32는 수소 또는 알킬이고; R33은 수소, 알킬, 하이드록시 또는 알콕시이며; R34는 하이드록시 또는 알콕시이고; E는 (C=O) 또는 CH2이다.
화학식 I 및 Ia의 특정 실시태양에서, Y 및 Ar은 함께 고려되어 하기 화학식 A, B, C 또는 D중 하나로부터 선택될 수 있다:
Figure 112006000053323-PCT00037
Figure 112006000053323-PCT00038
Figure 112006000053323-PCT00039
Figure 112006000053323-PCT00040
상기 식에서,
X는 N 또는 CH(여기에서, X가 CH인 경우, X의 상기 수소 원자는 치환기 R8에 의해 임의적으로 치환됨)이고;
R1, R2 및 R3은 개별적으로 수소, 저급 알킬 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R2와 R3은 함께 에틸렌기를 한정하는 결합을 형성하며;
R7은 a) 알킬, 할로겐 및 사이아노; b) 할로겐, 하이드록시, 사이아노, -NR12aR14a, -NR12aC(=O)R14a, 아제티딘일, 모폴린일, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 이미다졸린일(상기 고리는 다시 1 또는 2개의 R25로 임의적으로 치환됨)중 하나 또는 둘에 의해 치환된 알킬; c) -SO2R11, -NR12SO2R11, -NR12CO2R11a, -NR12C(=O)R11a, -NR12R14, -C(=O)NR12R14, -SO2NR12R14, -NR12C(=NR13)R14, -N=C(R15)R16, -SO2N=C(R15)R16, -C(=O)R17, -CO2R17 및 -OR17; d) 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 이미다졸린-2-일, 이미다졸-2-일, 피페리딘일 및 테트라졸릴로부터 선택되는 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴(상기 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴 고리는 다시 원자가가 허용하는 만큼 1 내지 3개의 R25로 임의적으로 치환됨)로부터 선택되고;
R8은 알킬, 할로겐, 사이아노, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알킬설폰일 및 피페리딘일로부터 선택되며, 상기 각 R8 기는 다시 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이아노 및/또는 할로겐중 하나 또는 둘로 임의적으로 치환되며;
R11은 알킬, 알킬아미노, 아미노알킬 또는 하이드록시(C1-4)알킬이고;
R11a는 알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -C(=O)알킬, N(O)알킬 또는 하이드록시(C1 -4)알킬이고;
R12a 및 R14a는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, 할로알킬 및 저급 알킬아미노(알킬)로부터 독립적으로 선택되며;
R12 및 R13은 수소, 알킬 및 하이드록시(C1-4)알킬로부터 선택되며;
R14는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 알킬 아미딜알킬, 사이아노알킬, 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸린일, 피리미딘일, 테트라하이드로퓨란일, 퓨란일알킬, 아이소티아졸리딘일, 옥사졸리딘일, 테트라하이드로퓨란일알킬, 모폴린일알킬 및 이미다졸릴알킬로부터 선택되며, 상기 R14 환상 기는 다시 원자가가 허용하는 경우 R25로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의적으로 치환되거나;
또는 R12와 R14는 동일한 질소 원자에 부착되는 경우(-NR12R14, -C(=O)NR12R14 또는 -SO2NR12R14에서와 같이) 함께 피롤리딘일, 피페리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피라졸릴 또는 이미다졸릴을 형성할 수 있으며, 상기 고리는 원자가가 허용하는 만큼 R25로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의적으로 치환되고;
R15는 수소, 알킬, 알콕시알킬 및 C3 - 6사이클로알킬로부터 선택되고;
R16은 아미노 또는 알킬아미노이거나;
또는 R15와 R16은 함께 R25로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의적으로 치환되는 피롤리딘일 또는 이미다졸리딘일 고리를 형성하며;
R17은 수소, 알킬, 메틸설핀일알킬, 메틸설폰일알킬, 카복시알킬, 알콕시카본일알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 퓨란일(C1-4)알킬, 테트라하이드로퓨란일(C1-4)알킬, 모폴린일(C1-4)알킬, 및 피리미딘일로부터 선택되고, 각 R17은 다시 원자가가 허용하는 경우 R25로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 임의적으로 치환되며;
R25는 각각 저급 알킬, 할로겐, 사이아노, 알킬, 하이드록시(C1-4)알킬, (C1 -4)알콕시(C1-4)알킬, 할로(C1-4)알킬, 사이아노(C1-4)알킬, 아미노(C1-4)알킬, (C1-4)알킬아미노(C1-4)알킬, 할로겐, 할로알콕시, 트라이플루오로메틸, 사이아노, 나이트로, -OR26, -SR26, -S(O)R26, -S(O)2R28, -C(=O)R26, -C(=O)NR26R27, -C(O)2R26, -C(O)2NR26R27, -S(O)2NR26R27, -NR26R27 및/또는 -NR26(C=O)R27로부터 독립적으로 선택되며;
R26 및 R27은 수소 및 C1 - 4알킬로부터 선택되고;
R28은 C1 - 4알킬이며;
m은 0, 1 또는 2이다.
바람직한 특정 실시태양에서, Y 및 Ar은 함께 고려되어 화학식 A 및 B중 하나로부터 선택될 수 있으며; R5는 메틸, 메톡시, 사이아노 및 플루오로로부터 선택되고; R7은 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸린일, -NHC(=NH)R14, -N=C(H)(R16), -N=C(CH3)(R16), -OR17, 및 -NR12aR14a로 임의적으로 치환되는 C1 - 2알킬로부터 선택되며, 이 때 상기 피롤리딘일, 피롤린일 및 이미다졸린일기는 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 사이아노, 아미노, (C1 -4)알킬아미노, 하이드로시(C1-4)알킬, 아미노(C1-4)알킬 및/또는 (C1-4)알킬아미노(C1-4)알킬중 하나 또는 둘로 임의적으로 치환될 수 있고; R10은 메틸이고; R14는 C3 - 6사이클로알킬 또는 -C1 - 2알킬렌-(C3 - 6사이클로알킬)이고; R16은 -NH2, -NH(C1-2알킬) 또는 N(C1 - 2알킬)2이고; R17은 -C1 - 2알킬렌-NH2, -C1 - 2알킬렌-NH(저급 알킬) 또는 -C1 - 2알킬렌-N(저급 알킬)2이며; R12a 및 R14a는 수소, 저급 알킬, 하이드록시(C1-4알킬) 및 -C1 - 4알킬렌-O(저급 알킬)로부터 선택되고; m은 0 또는 1이다.
화학식 I 및 Ia의 특정 실시태양에서, Y 및 Ar은 함께 고려되어 하기 화학식의 기일 수 있다:
Figure 112006000053323-PCT00041
상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록시 또는 저급 알킬이고;
R7은 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸린일, -NR12R14, -NR12C(=NR13)R14, -N=C(R15)(R16), -OR17, 및 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸린일, -NR12aR14a 및/또는 -OR17a로 임의적으로 치환되는 C1 - 4알킬로부터 선택되고, 여기에서 상기 피롤리딘일, 피롤린일 및 이미다졸린일기는 다시 R25로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환될 수 있으며;
R12a, R14a, R17 및 R17a는 수소, 저급 알킬, 하이드록시-(C1 - 4알킬), -C1 - 4알킬렌-O(저급 알킬), -C1 - 4알킬렌-NH2, -C1 - 4알킬렌-NH(저급 알킬), -C1 - 4알킬렌-N(저급 알킬)2 및 -C1-4알킬렌-(C3-6사이클로알킬)로부터 독립적으로 선택되며;
R12는 수소, 알킬 또는 하이드록시(C1-4)알킬이고;
R14는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 알킬아미딜알킬, 사이아노알킬, 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸린일, 피리미딘일, 테트라하이드로퓨란일, 퓨란일알킬, 아이소티아졸리딘일, 옥사졸린딘일, 테트라하이드로퓨란일알킬, 모폴린일알킬 및 이미다졸릴알킬로부터 선택되며, 상기 R14 환상 기는 다시 원자가가 허용하는 경우 R25로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의적으로 치환되거나;
또는 R12와 R14는 함께 피롤리딘일, 피페리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피 라졸릴 또는 이미다졸릴을 형성할 수 있으며, 상기 고리는 원자가가 허용하는 경우 R25로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 기로 임의적으로 치환되고;
R15는 수소, 저급 알킬, 하이드록시(C1-4)알킬 및 C3 - 6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R16은 독립적으로 아미노 또는 (C1 -4)알킬아미노이거나;
또는 R15와 R16은 함께 피롤리딘일, 피롤린일 또는 이미다졸린일 고리를 형성할 수 있으며, 이 때 상기 피롤리딘일, 피롤린일 및 이미다졸린일기는 R25로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환될 수 있고;
R25는 각각 저급 알킬, 할로겐, 사이아노, 하이드록시(C1-4)알킬 및 (C1 -4)알콕시(C1 -4)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 I 및 Ia의 특정 실시태양에서, Ar은 2-위치에서 메틸 또는 2-메톡시에틸로 임의적으로 치환되는 2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일이다.
화학식 I 및 Ia의 특정 실시태양에서, Ar은 1H-인돌-3-일이다.
화학식 I 및 Ia의 특정 실시태양에서, Y는 피페라진-1,4-다이-일 또는 피페리딘-1,3-다이-일 같은 헤테로사이클릴렌이다.
화학식 I 및 Ia의 특정 실시태양에서, Ar은 4-위치 또는 6-위치에서 하이드 록시알콕시, 임의적으로 치환되는 피롤로딘일, 알킬아미노알킬, 알킬설폰일아미노알킬, 할로알킬아미노알킬, 알콕시알킬아미노알킬, 하이드록시알킬아미노알킬, 아미노알콕시, 아미노알킬, 우레이딜알킬, 카밤일알킬, 아세트아미딘일, 폼아미딘일, 임의적으로 치환되는 이미다졸린일, 임의적으로 치환되는 피롤로딘일메틸, 임의적으로 치환되는 이미다졸린일메틸, 알콕시알킬아미노카본일, 하이드록시알킬아미노카본일, 아미노알킬아미노카본일, 헤테로사이클릴알킬아미노카본일 또는 헤테로사이클릴알킬아미노로 임의적으로 치환되는 피리딘-2-일이다.
본 발명의 다른 요지에 따라, 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물 및 이들의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 전구약물이다:
Figure 112006000053323-PCT00042
상기 식에서,
Y, R1, R2, R3, R, R', R5 및 R6은 화학식 Ia의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고;
X는 N 또는 CH(X가 CH인 경우, X의 상기 수소 원자는 치환기 R8에 의해 임의적으로 치환됨)이고;
R7은 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 사이아노, -SO2R11, -NR12SO2R11, -NR12CO2R11a, -NR12C(=O)R11a, -NR12R14, -C(=O)NR12R14, -SO2NR12R14, -NR12C(=NR13)R14, -N=C(R15)R16, -SO2N=C(R15)R16, -C(=O)R17, -CO2R17, -OR17, 헤테로사이클로, 헤테로아릴, 페닐 및 사이클로알킬로부터 선택되며, 이 때 상기 헤테로사이클로, 헤테로아릴, 페닐 및 사이클로알킬기는 3개 이하의 R25로 임의적으로 치환되고;
R8은 알킬, 저급 알킬, 할로겐, 사이아노, 할로(C1-4)알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, (C1 -4)알킬아미노, (C1 -4)알킬아미노(C1 -4)알킬, 하이드록시(C1-4)알킬, (C1-4)알콕시(C1-4)알킬, 피롤리딘일 및 피페리딘일로부터 선택되며(상기 피롤리딘일 및 피페리딘일은 다시 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이아노 및/또는 할로겐중 하나 또는 둘로 임의적으로 치환됨);
R10은 수소, C1 - 4알킬, 하이드록시(C1-4)알킬 및 카복시(C1-4)알킬로부터 선택되고;
R11, R12, R13 및 R15는 R11이 수소가 아닌 것을 제외하고는 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 및 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R11a는 알킬, 알킬아미노, 아미노알킬, -C(=O)알킬, N(O)알킬 및 하이드록시알킬로부터 선택되고;
R16은 독립적으로 아미노 또는 알킬아미노이거나;
또는 R15와 R16은 함께 R25로부터 선택되는 3개 이하의 기로 임의적으로 치환되는 헤테로사이클로 고리를 형성할 수 있고;
R14 및 R17은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 및 R25로부터 선택되는 3개 이하의 기로 임의적으로 치환되는 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R12와 R14는 동일한 질소 원자에 부착되는 경우(-NR12R14, -C(=O)NR12R14 및 -SO2NR12R14에서와 같이), 함께 R25로부터 선택되는 3개 이하의 기로 임의적으로 치환되는 헤테로사이클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있고;
R25는 각각 원자가 허용하는 만큼 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 할로알콕시, 트라이플루오로메틸, 사이아노, 나이트로, -OR26, -SR26, -S(O)R26, -S(O)2R28, -C(=O)R26, -C(=O)NR26R27, -C(O)2R26, -C(O)2NR26R27, -S(O)2NR26R27, -NR26R27 및/또는 -NR26(C=O)R27로부터 독립적으로 선택되며;
R26 및 R27은 수소, C1 - 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로로부터 선택되고;
R28은 C1 - 6알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로로부터 선택되 며;
m은 0, 1 또는 2이다.
더더욱 바람직한 것은 X가 CH이고; m이 0이고; R7이 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸린일, -NR12R14, -NR12C(=NR13)R14, -N=C(R15)(R16), -OR17, 및 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸린일, -NR12aR14a 및/또는 -OR17a로 임의적으로 치환되는 C1 - 4알킬로부터 선택되며, 이 때 상기 피롤리딘일, 피롤린일 및 이미다졸린일기가 다시 저급 알킬, 할로겐, 사이아노 및/또는 하이드록시(C1-4)알킬중 1 내지 3개로 임의적으로 치환될 수 있으며; R12, R12a, R13, R14, R14a, R17 및 R17a가 수소, 저급 알킬, 하이드록시(C1-4알킬), -C1 - 4알킬렌-O(저급 알킬), -C1 - 4알킬렌-NH2, -C1 - 4알킬렌-NH(저급 알킬), -C1-4알킬렌-N(저급 알킬)2, 및 -C1 - 4알킬렌-(C3 - 6사이클로알킬)로부터 독립적으로 선택되며; R15가 수소, 저급 알킬, 하이드록시(C1-4)알킬 및 C3 - 6사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되며; R16이 독립적으로 아미노 또는 (C1 -4)알킬아미노이거나; 또는 R15와 R16이 함께 피롤리딘일, 피롤린일 또는 이미다졸린일 고리를 형성할 수 있으며, 이 때 상기 피롤리딘일, 피롤린일 및 이미다졸린일기가 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 사이아노, 아미노, (C1 -4)알킬아미노, 하이드록시(C1-4)알킬, 아 미노(C1-4)알킬, 및/또는 (C1 -4)알킬아미노(C1 -4)알킬중 1 내지 3개로 임의적으로 치환될 수 있는 바로 위에 정의된 화학식 Ib의 화합물이다.
화학식 Ib의 특정 실시태양에서,
Y는 메틸렌이고;
R 및 R'은 메틸이고;
R5는 메톡시 또는 메틸이며;
R7 및 R8중 하나는 수소 또는 메톡시이고, 다른 하나는 메틸-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-아미노-메틸-, 2-하이드로시-3-메톡시-프로폭시-, 메톡시-, 3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시-, 1-(다이메틸아미노-카본일-메틸아미노)-에틸-, 1-[(메톡시카본일)-메틸아미노]-에틸-, 3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시-, 2,3-다이하이드록시프로폭시-, (S)-4-메톡시-2-옥소-피롤리딘-1-일-, 2-메톡시에톡시-카본일아미노메틸-, 메테인설폰일-N-메틸아미노-메틸-, 4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일-, 2-옥소-피롤리딘-1-일-, 2-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-에톡시-, 3-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일-, 2-메틸아미노-에틸-, (S)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일-, 2-(N-에틸-N-메틸-아미노)-에톡시-, 1-(메테인설폰일-N-메틸아미노)-에틸-, 2-(N-에틸-N-메틸아미노)-에틸-, 2-메틸아미노-에톡시-, 에틸-(2-하이드록시에틸)-아미노-메틸-, 2-하이드록시-에톡시-, 에틸-(2-메톡시에틸)-아미노메틸-, 2-하이드록시-에틸-메틸아미노-메틸-, 3-메톡시-피롤리딘-1-일메틸, N-에틸-N-메틸아미노-메틸-, 2-메톡시에틸아미노메틸-, 4-하이드록시-피페리딘-1-일메틸- , 하이드록시-피롤리딘-1-일메틸-, 아미노메틸-, 에틸아미노-메틸-, 3-다이메틸아미노-프로폭시-, 피롤리딘-1-일메틸-, 아제티딘-1-일메틸-, 1,3-다이메틸-이미다졸리딘-2-일리덴아미노-, 1-(메틸아미노-메틸-카본일-메틸아미노)-에틸-, N,N-다이메틸아세트아미딘일-, 1-[(2-메톡시에틸)-메틸아미노]-에틸-, 메틸아미노-메틸-, 다이메틸아미노-메틸-, 3,4-다이메틸이미다졸린-2,4-다이온-1-일-, 3-메틸이미다졸린-2,4-다이온-1-일-, 1-다이메틸아미노-에틸-, 1-메틸아미노-에틸-, 사이클로프로필아미노-메틸-, 아이소프로필아미노-메틸-, N-메틸-N-프로필아미노-메틸-, 메틸아미노-메틸-, N-에틸-N-메틸-아미노-메틸-, 3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일-, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일-, 2-메톡시에틸-아미노-메틸-, 1-메틸-피페리딘-4-일-, 피롤리딘-1-일-, 4-메틸-피페라진-1-일-, 4-메틸-피페라진-1-일-, N,N-다이메틸-폼아미딘일-, 메틸-, 4,5-다이하이드로-3H-피롤-2-일아미노-, 아세트아미딘일-, 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노-, 4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-이미다졸-1-일-, 피리미딘-2-일아미노-, (1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노-, 아미노-, 사이아노-, 브로모-, 플루오로, 메틸아미노-, 메틸아미노메틸-, 아미노메틸-, 사이아노메틸-, 하이드록시메틸-, 모폴린-4-일메틸-, 에틸아미노메틸-, (2,2,2-트라이플루오로-에틸아미노)-메틸-, [(2-하이드록시-에틸)-메틸아미노]-메틸-, [(2-메톡시-에틸)-메틸아미노]-메틸-, [에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸-, 메톡시메틸카본일-N-메틸아미노메틸-, 1-메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸-, 1-아이소프로필-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일메틸-, 1-메틸-피페리딘-4-일메틸-, 메테인설폰일-, 다이메틸아미노설폰일-, 2-메톡시에틸아미노설폰일-, 3-메톡시프로필아미노설폰일- , 카복시-, 메틸아미노-카본일-, 2-다이메틸아미노-에틸-아미노카본일-, 2-다이메틸아미노에틸-메틸아미노카본일-, 3-다이메틸아미노프로필-에틸아미노카본일-, 2-하이드록시에틸아미노카본일-, 2-하이드록시프로필아미노카본일-, 2-하이드록시에틸-메틸아미노카본일-, 2-메톡시에틸아미노카본일-, 3-메톡시프로필아미노카본일-, 사이아노메틸아미노카본일-, 테트라하이드로퓨란-2-일메틸아미노카본일-, 퓨란-2-일메틸아미노카본일-, (2-모폴린-4-일)-에틸아미노카본일-, (4-하이드록시메틸)-피페리딘-1-일아미노카본일-, 2-하이드록시에톡시-, 메테인설핀일메톡시-, 피리미딘-2-일옥시-, 하이드록시-, 메테인설폰일메톡시-, 카복시메톡시-, 2-메톡시-에톡시-, 3-메톡시-프로필옥시-, 2-다이메틸아미노-에톡시-, 2-에틸아미노-에톡시-, 메테인설폰일아미노-, 다이메틸아미노설폰일아미노-, 다이메틸아미노설폰일-N-메틸아미노-, 메틸카본일아미노-, 클로로-, 다이메틸아미노카본일아미노-, 메톡시카본일아미노-, 메톡시카본일-카본일-메틸아미노-, 메톡시아미노카본일아미노-, 2-하이드록시에틸-아미노-, 3-하이드록시프로필-메틸아미노-, 3-하이드록시프로필-아미노-, 2-메톡시에틸-아미노-, 2-메톡시에틸-메틸아미노-, 3-하이드록시프로필-메틸아미노-, (3-메톡시프로필)-아미노-, 3-메톡시프로필-메틸아미노-, 비스-(2-하이드록시에틸)-아미노-, (2-메틸카본일아미노)-에틸아미노-, 아세트아미딘일-, N,N'-다이메틸아세트아미딘일-, N-메틸아세트아미딘일-, N,N-다이메틸아미노폼아미딜-, N,N-다이메틸아미노아이소뷰티르아미딘일-, N,N-다이메틸아미노-(3-메톡시)-프로피온아미딜-, N,N-다이메틸사이클로뷰테인-카복스아미딘일-, 이미다졸리딘-2-일리덴아미노-, 1-메틸-피롤리딘-(2Z)-일리덴아미노-, 2-옥소-테트라하이드로-퓨란-3-일아미노-, (4,5-다이하이드로-3H-피롤-2-일)-메틸-아미노-, 2-클로로-피리미딘-4-일아미노-, 4-클로로-피리미딘-2-일아미노-, 2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일아미노-, 2-옥소-피롤리딘-1-일-, 1-메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일-, 2-메틸-4,5-다이하이드로-이미다졸-1-일-, 4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-이미다졸-1-일-, 2,4,4-트라이메틸-4,5-다이하이드로-이미다졸-1-일-, 4-메틸-이미다졸-1-일-, 4-메틸-이미다졸-1-일-, 2-메틸-이미다졸-1-일-, 피라졸-1-일-, 3-메틸-피라졸-1-일-, 3,5-다이메틸-피라졸-1-일-, 피롤리딘-2-일-, 피롤리딘-3-일-, 1-메틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일-, 1-에틸-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일-, 1-아이소프로필-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일-, 1-아이소프로필-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일-, 1-(2-하이드록시에틸)-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일-, 1-(2-메톡시-에틸)-4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일-, 1H-이미다졸-2-일-, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일, 1-(2-하이드록시-에틸)-1H-이미다졸-2-일-, 1,1-다이옥소-1λ6-아이소티아졸리딘-2-일-, 2-옥소-옥사졸리딘-3-일-, 3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일-, 에틸-2-옥소-피롤리딘-1-일-, 피롤리딘-2,5-다이온-1-일-, 2-옥소-이미다졸리딘-1-일-, 3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일-, 3-에틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일-, 3-(2-메톡시-에틸)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일-, 1H-테트라졸-5-일-, 에톡시-, 1-피롤리딘-1-일-에틸-, 1-아제티딘-1-일-에틸-, 아미노설폰일-, N,N-다이메틸아미노-아세트아미딘설폰일- 및 1-메테인설폰일-메틸아미노-에틸-로부터 선택되며;
R10은 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 다른 요지에 따라, 하기 화학식 Ic의 화합물 및 이들의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 전구약물이 바람직하다:
Figure 112006000053323-PCT00043
상기 식에서,
Y는 -(CHR1)- 또는 -(CHR2-CHR3)-이고;
R1, R2 및 R3은 수소, 저급 알킬 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택되며;
R5는 C1 - 4알킬, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, C1 - 4알콕시, -O(CH2)rNH2, -O(CH2)rNH(C1-4알킬), -O(CH2)rN(C1- 4알킬)2, -O(CH2)rOH 및 -O(CH2)rO(C1- 4알킬)로부터 선택되며;
R7은 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸린일, -NR12R14, -NR12C(=NR13)R14, -N=C(R15)(R16), -OR17, 및 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸린일, -NR12aR14a 및/또는 -OR17a로 임의적으로 치환되는 C1 - 4알킬로부터 선택되고, 이 때 상기 피롤리딘일, 피롤린일 및 이미다졸린일기는 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 사이아노, 아미노, (C1 -4)알킬아미노, 하이드록시(C1-4)알킬, 아미노(C1-4)알킬, 및/또는 (C1-4)알킬아미노(C1-4)알킬중 하나 또는 둘로 임의적으로 치환될 수 있고;
R10은 메틸이고;
R12, R12a, R13, R14, R14a, R17 및 R17a는 수소, 저급 알킬, 하이드록시(C1 - 4알킬), -C1 - 4알킬렌-O(저급 알킬), -C1 - 4알킬렌-NH2, -C1 - 4알킬렌-NH(저급 알킬), -C1 - 4알킬렌-N(저급 알킬)2, C3 - 6사이클로알킬 및 -C1 - 4알킬렌-(C3 - 6사이클로알킬)로부터 독립적으로 선택되며;
R15는 수소, 저급 알킬, 하이드록시C1 - 4알킬 또는 C3 - 6사이클로알킬이고;
R16은 독립적으로 아미노 또는 (C1 -4)알킬아미노이거나;
또는 R15와 R16은 함께 피롤리딘일, 피롤린일 또는 이미다졸린일 고리를 형성할 수 있으며, 이 때 상기 피롤리딘일, 피롤린일 및 이미다졸린일기는 저급 알킬, 할로겐, 사이아노, -C(=O)H, -C(=O)(C1 -4)알킬, 아미노, (C1 -4)알킬아미노, 하이드록시(C1-4)알킬, 아미노(C1-4)알킬 및 (C1 -4)알킬아미노(C1 -4)알킬중 1 내지 3개로 임의적으로 치환될 수 있으며;
r은 1, 2, 3 또는 4이다.
화학식 Ic의 화합물의 상기 군 내에서, 하기 화학식 Id의 화합물이 더욱 바람직하다:
Figure 112006000053323-PCT00044
상기 식에서,
R5는 메틸, 메톡시, 사이아노 및 플루오로로부터 선택되고;
R7은 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸린일, -NHC(=NH)R14, -N=C(H)(R16), -N=C(CH3)(R16), -OR17, 및 -NR12aR14a로 임의적으로 치환되는 C1 - 2알킬로부터 선택되고, 이 때 상기 피롤리딘일, 피롤린일 및 이미다졸린일기는 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 사이아노, 아미노, (C1 -4)알킬아미노, 하이드록시(C1-4)알킬, 아미노(C1-4)알킬, 및/또는 (C1-4)알킬아미노(C1-4)알킬중 하나 또는 둘로 임의적으로 치환될 수 있고;
R14는 C3 - 6사이클로알킬 또는 -C1 - 2알킬렌-(C3 - 6사이클로알킬)이고;
R16은 -NH2, -NH(C1 - 2알킬) 또는 N(C1 - 2알킬)2이고;
R17은 -C1 - 2알킬렌-NH2, -C1 - 2알킬렌-NH(저급 알킬) 또는 -C1 - 2알킬렌-N(저급 알킬)2이며;
R12a 및 R14a는 수소, 저급 알킬, 하이드록시(C1 - 4알킬) 및 -C1 - 4알킬렌-O(저급 알킬)로부터 선택된다.
상기 바람직한 화합물 군에서, 더욱 바람직한 것은 R7이
Figure 112006000053323-PCT00045
중 하나로부터 선택되고; R30, R31 및 R32가 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 바로 위에 정의된 화합물이다.
본 발명의 다른 요지에 따라, 본원에 기재된 바람직한 군의 조합은 다른 바람직한 실시태양을 구성한다. 이러한 방식으로, 다양한 바람직한 화합물이 본 발명 내에서 구체화된다. 예를 들어, 상기 인용된 바람직한 군의 조합으로부터 선택된 바람직한 화합물의 다른 군은 R5가 플루오로, 사이아노, 메틸 또는 메톡시이고, R10이 메틸인 바로 위에서 정의된 화학식 Ic의 화합물이다. 따라서, 상기 인용된 바람직한 군으로부터 바람직한 화합물의 다른 조합을 선택할 수 있다.
한 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 Ih, Ii, Ij, Im, In, Io 및 Ip로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure 112006000053323-PCT00046
Figure 112006000053323-PCT00047
Figure 112006000053323-PCT00048
Figure 112006000053323-PCT00049
Figure 112006000053323-PCT00050
Figure 112006000053323-PCT00051
Figure 112006000053323-PCT00052
화학식 Ih의 화합물의 예는 표 1의 화합물이다. 화학식 Ii의 화합물의 예는 표 2의 화합물이다. 화학식 Ij의 화합물의 예는 표 3, 4, 5 또는 6의 화합물이다. 화학식 Im의 화합물의 예는 표 7a 내지 7c의 화합물이다. 화학식 In의 화합물의 예는 표 8a 내지 8b의 화합물이다. 화학식 Io의 화합물의 예는 표 9의 화합물이다. 화학식 Ip의 화합물의 예는 표 10의 화합물이다.
다른 요지에서, 본 발명은 (a) 염기를 첨가하면서 물에 하기 화학식 8의 나이트로-벤조산 화합물을 용해시키고, (b) 화학식 4의 화합물의 염기성 수용액에 불활성 지지체상의 귀금속 촉매를 첨가하고, 용액을 수소 환경에 노출시켜 하기 화학식 9의 아민 화합물을 제공하며, (c) 화학식 9의 아민 화합물을 사이아네이트 염 및 산과 반응시켜, 하기 화학식 10의 우레아 화합물을 제공하고, (d) 염기를 첨가하여 화학식 10의 우레아를 환화시키고 가열하여 하기 화학식 II의 퀴나졸린다이온을 제공함을 포함하는, 하기 화학식 II의 중간체 퀴나졸린다이온을 제조하는 방법 에 관한 것으로, 화학식 8의 나이트로-벤조산 화합물로부터 화학식 II의 퀴나졸린다이온을 제조하는 이 방법은 수성 용매 시스템 중에서 수행된다:
화학식 II
Figure 112006000053323-PCT00053
화학식 8
Figure 112006000053323-PCT00054
Figure 112006000053323-PCT00055
Figure 112006000053323-PCT00056
상기 식에서, R, R' 및 R5는 상기 인용된 바와 같다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 단계 (a)에서 염기가 NaOH, KOH 및 LiOH로부터 선택되는 상기 방법을 제공한다. 다른 실시태양에서, 본 발명은 단계 (b)에서 불활성 지지체상의 이질 촉매가 탄소상 팔라듐을 포함하고, 수소 환경이 수소 기체로의 노출인 상기 방법을 제공한다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 단계 (b)에서 불활성 지지체상의 이질 촉매가 탄소상 팔라듐을 포함하고, 수소 환경이 하이드라진 및 폼에이트 염으로부터 선택되는 수소 공급원을 사용하는 전달 수소화인 상기 방법을 제공한다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 단계 (b)에서 사이아네이트 염이 KOCN 및 NaOCN으로부터 선택되고 산이 HCl 및 HOAc로부터 선택되는 상기 방법을 제공한다.
알파-1 아드레날린 수용체는 평활근 조직의 수축 상태를 매개하고 인간의 전립선, 방광목 및 요도에 존재한다. 알파-1 아드레날린 수용체 자극은 또한 요도 및 방광목 평활근의 수축을 유발하여, 뇨 배출시의 저항을 증가시킨다. 따라서, 알파-1 아드레날린 수용체 길항제는 앞서 정의된 바와 같은 요로의 장애를 치료하는데 유용할 수 있다.
알파-1B 아드레날린 수용체는 간, 심장 및 대뇌피질에 존재하며, 혈관 수축 및 혈압 반응을 매개하는데 관여하는 것으로 생각된다. 알파-1B 아드레날린 수용체는 또한 교뇌 배뇨 중심에서 시작되는 교감 신경세포로부터의 데이터를 수용하는 척수 영역에도 존재하며, 방광 기능을 조절하는데 관여하는 것으로 추측된다. 또한, 알파-1B 아드레날린 수용체 길항제는 급성 통증, 염증성 통증, 신경병성 통증(열 및 기계적 통각과민, 및 열 및 기계적 무해자극통증을 포함함), 복합 국소 동통 증후군(반사 교감신경 이상증, 작열통 및 교감신경에 의해 유지되는 통증 등을 포함함)의 증상을 비롯한 통증을 치료하기 위한 진통/항-통각과민 요법으로서 유용하 다.
그러나, BPH에서는 종종 환자가 치료를 서두르도록 만드는 자극 증상이 있으며, 현저한 폐색이 없는(즉, 정상적인 뇨 유속) 환자에서도 이들 자극 증상이 존재할 수 있음에 주목해야 한다. 화합물에 알파-1A 아유형 선택성과 알파-1B 아유형 선택성을 조합함으로써 BPH 환자의 폐색 증상과 자극 증상을 둘 다 감소시킬 수 있다. 알파-1D 아드레날린 수용체 길항작용의 수준이 더 낮거나 이러한 길항작용이 결핍됨으로써, 아유형-비선택성 약제를 사용하는데 수반되는 부작용보다 부작용이 감소되거나 더 적어짐이 분명하다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 요로 장애, 예컨대 골반 과민(사이질 방광염, 전립선염, 골반 통증 증후군, 감염성 방광염, 전립선 통증 등을 포함함), 과활성 방광, 빈뇨, 야간뇨, 절박뇨, 배뇨근 과다반사, 출구 폐색, BPH, 전립선염, 절박 요실금, 요도염, 특발성 방광 과민, 성기능 부전 등의 감소 또는 경감 같이 알파 1A/B 아드레날린 수용체의 차단에 의해 경감될 수 있는 장애 또는 증상을 치료하는데 유용하다.
다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 통증 장애, 예컨대 염증성 통증, 신경병성 통증, 암 통증, 급성 통증, 만성 통증 또는 복합 국소 동통 증후군의 감소 또는 경감 같이 알파-1A/B 아드레날린 수용체의 차단에 의해 경감될 수 있는 장애 및 증상을 치료하는데 유용하다.
더욱 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 출구 폐색(예: 양성 전립선 비대) 및 그에 수반되는 자극 증상(예: 통증) 둘 다의 감소 또는 경감 같이 알 파-1D 아드레날린 수용체의 차단을 감소시키면서 알파-1A 및 알파-1B 아드레날린 수용체 둘 다를 차단함으로써 경감될 수 있는 장애 및 증상을 치료하는데 유용하다.
다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 남성 발기 부전(MED) 및 여성 성기능 부전(FSD)을 비롯한 성기능 부전을 개선시키는데 유용하다.
이들 및 다른 치료 용도는 예를 들어 굿맨(Goodman) 및 길맨(Gilman)의 문헌[The Pharmacological Basis of Therapeutics, 제9판, McGraw-Hill, 뉴욕, 1996, 제26장, 601-616]; 및 콜맨(Coleman)의 문헌[Pharmacological Reviews 46:205-229 (1994)]에 기재되어 있다.
본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의적으로 다른 치료 및/또는 예방 성분과 함께 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 용도로 작용하는 약제에 대해 허용되는 임의의 투여 방식에 의해 치료 효과량으로 투여된다. 적합한 투여량 범위는 전형적으로 치료되는 질환의 중증도, 환자의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 투여 형태, 투여가 목적으로 하는 증상, 및 담당 의료진의 선호도 및 경험 같은 다수의 인자에 따라 1일 1 내지 500mg, 바람직하게는 1일 1 내지 100mg, 가장 바람직하게는 1일 1 내지 30mg이다. 이러한 질환을 치료하는 분야의 숙련자는 과도하게 실험하지 않고도 개인적인 지식 및 본원의 개시내용 에 의존하여 소정 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 확인할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구(구강 및 설하 포함), 직장, 비강, 국부, 질 또는 비경구(근육내, 동맥내, 경막내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 제형으로 투여되거나, 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태로 폐 투여된다. 바람직한 투여 방식은 통상 질환의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 1일 투여량 계획을 이용하는 경구 투여 방식이다.
하나 이상의 통상적인 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물 또는 화합물들은 약학 조성물 및 단위 투여형 내에 존재할 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여형은 추가적인 활성 화합물 또는 물질과 함께 또는 없이 통상적인 성분을 통상적인 비로 포함할 수 있으며, 단위 투여형은 의도하는 1일 투여량 범위에 상응하는 적합한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 고체(예: 정제 또는 충전된 캡슐), 반고체, 분말, 지속적인 방출 제형, 또는 액체(예: 용액, 현탁액, 유화액, 엘릭시르 또는 경구용의 충전된 캡슐)로서; 또는 직장 또는 질 투여용 좌약의 형태로; 또는 비경구 용도의 주사가능한 멸균 용액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 정제 1개당 약 1 내지 약 20밀리그램, 또는 더욱 넓게는 약 0.01 내지 약 100밀리그램의 활성 성분을 함유하는 제형이 적합한 대표적인 단위 투여형이다.
본 발명의 화합물은 매우 다양한 경구 투여형으로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 투여형은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 사쉐(cachet), 좌약 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 성분일 수 있다. 분말에서, 담체는 통상 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 통상 필요한 결합능을 갖는 담체와 적합한 비로 혼합되어 목적하는 형상 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 활성 화합물 약 1 내지 약 70%를 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 용어 "제제"는 담체로서 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함하여, 담체와 함께 또는 담체 없이 활성 성분이 담체(이는 활성 성분과 회합됨)로 둘러싸인 캡슐을 제공하는 의미이다. 유사하게, 사쉐 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 사쉐 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 유화액, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 비롯한 액체 형태 제제, 또는 사용하기 직전에 액체 형태 제제로 전환시키고자 하는 고체 형태 제제를 포함한다. 유화액은 용액, 예컨대 프로필렌 글라이콜 수용액 중에서 제조될 수 있거나, 또는 유화제, 예를 들어 레시틴, 솔비탄 모노올리에이트 또는 아라비아 검을 함유할 수 있다. 활성 성분을 물에 용해시키고 적합한 착색제, 향료, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써, 수용액을 제조할 수 있다. 미분된 활성 성분을 점성 물질(예: 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈) 및 다른 널리 공지되어 있는 현탁제를 사용하여 물에 분산시킴으로써 수성 현탁액을 제조할 수 있다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함하며, 활성 성분에 덧붙여 착색제, 향료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예컨대, 주사, 예를 들어 덩어리 주사 또는 연속 주입에 의해)용으로 제형화될 수 있으며, 앰풀, 미리 충진된 주사기, 작은 부피 주입액 또는 보존제가 첨가된 다회-용량 용기중의 단위 투여형으로 제공될 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 비히클중의 현탁액, 용액 또는 유화액, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글라이콜중 용액의 형태를 취할 수 있다. 오일성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 식물유(예: 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스터(예: 에틸 올리에이트)를 포함하고, 보존제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해, 또는 용액으로부터 동결건조시킴으로써 수득되는, 적합한 비히클(예: 발열물질-비함유 멸균수)로 사용하기 전에 구성시키기 위한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서 또는 경피 패치로서 표피로의 국부 투여용으로 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은 예컨대 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 오일성 기제로 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 오일성 기제로 제형화될 수 있고, 일반적으로는 하나 이상의 유화제, 안정화 제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제도 함유한다. 구강에서의 국부 투여에 적합한 제형은 향미제 처리된 기제, 통상 슈크로즈 및 아라비아 검 또는 트라가칸트중에 활성 약제를 포함하는 로젠지; 젤라틴과 글라이세린 또는 슈크로즈와 아라비아 검 같은 불활성 기제중에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적합한 액체 담체중에 활성 성분을 포함하는 구강 세정제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌약으로서의 투여를 위해 제형화될 수 있다. 지방산 글라이세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고 활성 성분을 예컨대 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 용융된 균질 혼합물을 통상적인 크기의 주형에 부어넣고 냉각시켜 고화시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여용으로 제형화될 수 있다. 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 포움 또는 스프레이는 활성 성분에 덧붙여 당해 분야에서 적절한 것으로 공지되어 있는 담체를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이로 용액 또는 현탁액을 직접 비강에 투여한다. 제형은 1회 투여형 또는 다회 투여형으로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 경우, 환자가 적절한 소정 부피의 용액 또는 현탁액을 투여함으로써 투여할 수 있다. 스프레이의 경우, 예컨대 칭량 원자화 스프레이 펌프에 의해 이를 달성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 호흡기로의 에어로졸 투여(비강내 투여 포함)용으로 제형화될 수 있다. 화합물은 통상 예를 들어 5마이크론 이하 정도의 작은 입자 크기를 갖는다. 당해 분야에 공지되어 있는 수단, 예를 들어 미분에 의해 이러한 입자 크기를 수득할 수 있다. 클로로플루오로카본(CFC), 예컨대 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인 또는 다이클로로테트라플루오로에테인, 또는 사염화탄소 또는 다른 적합한 기체 같은 적합한 추진제를 갖는 가압된 팩에 활성 성분을 제공한다. 에어로졸은 편리하게는 레시틴 같은 계면활성제도 포함할 수 있다. 칭량 밸브에 의해 약물 투여량을 조절할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 건조 분말 형태로, 예를 들어 락토즈, 전분 및 전분 유도체(예: 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈), 및 폴리비닐피롤리딘(PVP) 같은 적합한 분말 기제중의 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성하게 된다. 분말 조성물은 단위 투여형으로, 예를 들어 캡슐 또는 예컨대 젤라틴의 카트리지 또는 블리스터 팩으로 제공될 수 있으며, 이로부터 분말을 흡입기에 의해 투여할 수 있다.
필요한 경우, 활성 성분의 지속적이거나 조절된 방출 투여에 적합화된 장용성 코팅을 갖는 제형을 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이들 전달 시스템은 화합물의 지속적인 방출이 필요할 때 또한 치료 계획에 대한 환자의 순응성이 중요할 때 유리하다. 경피 전달 시스템중의 화합물은 흔히 피부-접착성 고체 지지체에 부착된다. 관심 있는 화합물을 또한 침투 향상제, 예를 들어 아존(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 합칠 수도 있다. 지속적인 방출 전달 시스템을 수술 또는 주사에 의해 피하 층 내로 피하 삽입한다. 피하 임플란트는 액체 가용성 막(예: 실리콘 고무) 또 는 생분해성 중합체(예: 폴리락트산)에 화합물을 캡슐화한다.
약학 제제는 바람직하게는 단위 투여형이다. 이러한 형태에서는, 제제가 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 분할된다. 단위 투여형은 포장된 제제일 수 있고, 포장은 패킷화된(packeted) 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰풀중의 분말 같이 별개의 양의 제제를 함유한다. 또한, 단위 투여형은 캡슐, 정제, 사쉐 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 이들중 임의의 것을 적절한 수로 포장한 형태일 수 있다.
다른 적합한 약학 담체 및 이들의 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, 마틴 편집, Mack Publishing Company, 제19판, 펜실바니아주 이스턴]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형이 아래 실시예에 기재되어 있다.
상세한 설명 및 하기 반응식과 본원의 실시예를 통털어, 용이하게 참조하기 위하여 다음과 같은 약어를 사용한다: BOC: 3급-뷰톡시카본일; BPH: 양성 전립선 비대 또는 양성 전립선 과형성증; CBZ: 카보벤질옥시; CNS: 중추신경계; DCM: 다이클로로메테인; DMF: N,N-다이메틸폼아마이드; DMSO: 다이메틸설폭사이드; EtOH: 에탄올; EtOAc: 에틸 아세테이트; Hal: 할로겐 또는 할라이드; KOH: 수산화칼륨; L: 이탈기; MeOH: 메탄올; P: 보호기; Pd/C: 탄소상 팔라듐; THF: 테트라하이드로퓨란; RT: 실온.
아래 도시 및 기재되는 예시적인 합성 반응식에 도시된 방법에 의해 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
이들 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질 및 시약은 통상 상업적인 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)로부터 구입할 수 있거나, 또는 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: 뉴욕, 1991, Volume 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volume 1-5 및 부록; 및 Organic Reactions, Wiley & Sons: 뉴욕, 1991] 같은 참조문헌에 기재된 절차에 따라 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 몇몇 방법을 예시한 것으로, 이들 합성 반응식은 다양하게 변경될 수 있고, 본원에 포함된 상세한 설명을 참조한 당해 분야의 숙련자가 제안할 수 있다.
필요한 경우 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 통상적인 기법을 이용하여 합성 반응식의 출발 물질 및 중간체를 단리 및 정제할 수 있다. 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 비롯한 통상적인 수단을 이용하여 이들 물질의 특징을 기재할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 바람직하게는 약 -78℃ 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 환류 온도, 가장 바람직하고 편리하게는 대략 실온(또는 주위 온도), 예컨대 약 20℃에서 대기압하에 수행된다.
Figure 112006000053323-PCT00057
다이아이소프로필에틸아민 같은 첨가제와 함께 또는 첨가제 없이 EtOH 같은 용매 중에서 화학식 1의 2-클로로-퀴나졸린-4-온 화합물을 화학식 2의 아민 화합물과 커플링시킴으로써 화학식 Ia의 화합물을 제조할 수 있다. 본원에 참고로 인용된 크로닌(Cronin) 등의 문헌[J. Med. Chem. 11:130-136 (1968)] 및 WO 02/053558 A1 호에 기재되어 있는 바와 같이 퀴나졸린-4-온을 제조할 수 있다. 다르게는, 반응식 3에 기재된 방법을 이용하여 아래 기재되는 바와 같이 화학식 1의 2-클로로-퀴나졸린-4-온 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112006000053323-PCT00058
반응식 2에 도시된 방법을 이용하여 화학식 1의 2-클로로-퀴나졸린-4-온 화 합물로부터 화학식 Ie, If 및 Ig의 화합물을 제조할 수 있다.
반응식 2에 도시된 방법을 이용하여 화학식 1의 2-클로로-퀴나졸린 화합물로부터 화학식 Ie, If 및 Ig의 화합물도 제조할 수 있다.
아이소프로판올 같은 용매 중에서 화학식 3 같은 아민(또는 이러한 아민의 적합한 염, 예를 들어 그의 HCl 염)을 화학식 1의 화합물과 합하고, 다이아이소프로필에틸아민 같은 첨가제의 존재 또는 부재하에 반응 혼합물을 가열함으로써, 화학식 1의 2-클로로-퀴나졸린-4-온 화합물을 화학식 1e의 화합물로 전환시킬 수 있다. 반응 혼합물을 냉각 및 여과시킴으로써 화학식 1e의 화합물을 단리할 수 있다. 몇몇 경우, 여과를 수행하기 전에 역용매(예: 물)를 첨가함으로써 생성물의 회수를 증가시킬 수 있다.
화학식 1e의 화합물, 불활성 지지체상의 이질 촉매(예: 탄소상 팔라듐), 유기 용매(예: 메탄올), 물 및 염기(예: NaOH)를 합함으로써 화학식 1f의 화합물을 제조할 수 있다. 이어, 이 반응 혼합물에 수소를 직접적으로 또는 간접적으로(예컨대, 폼에이트 염, 하이드라진 등을 사용한 전달 수소화를 통해) 도입하고, 나이트로기를 환원시켜 아미노기로 만든다. 촉매 및 지지체를 제거하고, 산(예: 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 염산 등)을 첨가함으로써 반응 혼합물을 중화시킨다. 이어, 여과에 의해 화학식 1f의 침전된 화합물을 수거한다.
유기 용매(메틸렌 클로라이드, 아세토나이트릴 등)중 화학식 1f의 화합물을 화학식 4의 이미늄 염의 용액{파비오(Fabio) 등의 문헌[J. Med. Chem. 21:273-276 (1978)]; 캠벨(Campbell) 등의 문헌[Tetrahedron Letters 25:4813-4816 (1984)]; 및 스포자(Sforza) 등의 문헌[Tetrahedron Letters 39:711-714 (1998)]에 기재되어 있는 바와 같이 적절한 아세트아마이드 또는 폼아마이드를 옥시염화인 또는 트라이플루오로메테인설폰산 무수물로 활성화시킴으로써 제조함}과 합함으로써 화학식 1g의 화합물을 제조할 수 있다. 물을 첨가함으로써 반응물을 급랭시키고 냉각시킨 후, 염기(예: NaOH, KOH 등)를 사용하여 pH를 ∼8.5로 조정한다. 수성 층을 유기 용매(예: 메틸렌 클로라이드)로 추출한 다음, 유기 용매를 알콜(예: 아이소프로판올)로 전환시키고 가열 및 냉각한 후 여과하여, 화학식 Ig의 화합물을 제공한다.
크로닌 등의 문헌[J. Med. Chem. 11:130-136 (1968)] 또는 WO 02/053558 A1 호에 기재된 바와 같이, 또는 하기 반응식 3에 기재된 방법을 이용하여, 화학식 1의 퀴나졸린-4-온을 제조할 수 있다.
Figure 112006000053323-PCT00059
반응식 3은 반응식 1 및 2에서 출발 물질로서 사용된 화학식 1의 2-클로로-퀴나졸린-4-온 화합물을 제조하는 다른 방법을 예시한다.
아세토나이트릴 중에서 화학식 5의 다이온 중간체를 옥시염화인과 반응시키고 반응 혼합물을 가열함으로써 화학식 5의 다이온 중간체를 화학식 6의 다이클로로퀴나졸린으로 전환시킨다. 반응 혼합물을 물 내로 급랭시키고 침전된 생성물을 여과함으로써, 또는 반응 혼합물을 물과 수-비혼화성 용매(예: 메틸렌 클로라이드) 의 혼합물 내로 급랭시키고 생성물을 유기 용매 중으로 추출함으로써, 화학식 6의 다이클로로퀴나졸린을 단리한다. 용매를 증발시켜 화학식 6의 화합물을 제공한다.
이어, 물과 용매(예: THF)의 혼합물 중에서 화학식 6의 화합물을 염기(예: KOH, NaOH)와 혼합한다. 반응이 끝난 후, 유기 용매를 증류에 의해 부분적으로 제거하고 산(예: HOAc)을 첨가한 후 여과에 의해 화학식 1의 화합물을 수거한다.
화학식 5의 다이온 중간체는 시판되고 있거나 또는 예컨대 미즈노(Mizuno) 등의 문헌[Heteroatom Chemistry 11:428-433(2000)]; 미즈노 등의 문헌[Tetrahedron Letters 41:1051-1051 (2000)]; 미국 특허 제 6,376,667 호; 미국 특허 제 6,048,864 호; WO 97/23462 호; EP 775697-A1 호 등에 기재되어 있는 바와 같이 당해 분야의 숙련자에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
다르게는, 하기 반응식 4에 기재되어 있는 바와 같이 화학식 5의 다이온 중간체를 제조할 수 있다.
Figure 112006000053323-PCT00060
반응식 4는 화학식 1의 2-클로로-퀴나졸린-4-온 화합물을 제조하기 위하여 반응식 3에 사용된 화학식 5의 다이온을 제조하는 다른 방법을 예시한다.
화학식 8의 나이트로-산은 시판되고 있거나, 또는 코왈츠크(Kowalczyk) 등의 문헌[Organic Process Research and Development 1:355-358 (1997)]에 기재되어 있는 방법을 비롯한 몇 가지 방법을 이용하여 당해 분야의 숙련자에 의해 화학식 7의 카복실산으로부터 용이하게 제조될 수 있다. 화학식 7의 카복실산은 시판되고 있다.
염기(예: NaOH, KOH, LiOH)를 첨가함으로써 화학식 8의 나이트로 산을 물에 용해시킨다. 전형적으로, 산을 용해시키는데 사용되는 염기의 양은 예컨대 pH≥12에서 1.3 내지 1.5몰 당량이다. 불활성 지지체상의 이질 촉매(예: 탄소상 팔라듐)를 첨가하고, 반응 혼합물을 직접적으로(수소 기체) 또는 간접적으로(예를 들어 수소 공급원으로서 폼에이트 염, 하이드라진 등을 사용하는 전달 수소화 기법을 통해) 수소 대기에 노출시킨다. 이에 의해, 나이트로기를 아미노기로 전환시켜 화학식 9의 화합물을 제공한다.
사이아네이트 염(예: KOCN, NaOCN) 및 산(예: HCl, HOAc)을 첨가함으로써 화학식 9의 화합물을 전환시켜 화학식 10의 우레아로 만든다. 이 우레아-형성 단계에서, pH는 바람직하게는 6.0 내지 8.0, 더욱 바람직하게는 6.8 내지 8.0으로 유지된다. 8보다 높은 pH에서는 우레아 생성 단계의 속도가 늦어질 수 있고, pH가 5.6 내지 6.0인 경우에는 바람직하지 못한 부반응이 발생될 수 있다. 보다 낮은 pH, 예컨대 pH ∼3.9에서는 열화가 일어난다. 염기(예: NaOH, KOH)를 첨가하고(이 때 pH는 전형적으로 ≥12에서 유지됨) 반응 혼합물을 가열함으로써 화학식 10의 우레아를 환화시켜 화학식 5의 다이온 유도체를 생성시킨다. 이 환화 단계의 결과는 pH가 증가됨에 따라 개선될 수 있다. 반응 혼합물에 산(예: HCl, HOAc)을 첨가하여 약 8.2 미만, 더욱 바람직하게는 6.5 내지 7.5의 pH를 달성함으로써 화학식 5의 다이온을 침전시키고, 여과에 의해 화학식 5의 다이온을 단리시킬 수 있다. 다른 산, 예를 들어 사이아네이트 염 및 산으로부터 동일 반응계 내에서 HOCN을 생성시키는 임의의 산도 사용할 수 있다.
반응식 4의 방법은 화학식 8 내지 5의 비수용성 화합물을 그의 개별적인 염(염기의 첨가에 의해)으로 전환시킴으로써 수용성 화합물로 전환시킨 후 pH를 조정하여 수성 용매 시스템 중에서 목적하는 반응이 일어나도록 한다는 점에서 특히 유리하다.
하기 제조예 및 실시예는 당해 분야의 숙련자가 본 발명을 더욱 명확하게 이해 및 실행할 수 있도록 하기 위하여 제공된다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명의 영역을 한정하는 것으로 생각되어서는 안되며, 단지 본 발명을 예시 및 대표하는 것으로 이해되어야 한다.
실시예 A-1: 6,7- 다이메톡시 -2-[ 메틸 -(3- 피롤리딘 -1-일-벤질)-아미노]-1H-퀴나졸린-4-온
단계 1: 스나이드맨(Sznaidman) 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 6:565-568 (1996)]의 절차에 따라 하기 화학식 1의 벤질아민을 제조하였다.
Figure 112006000053323-PCT00061
(1)
단계 2: DCM 100mL중 화학식 1의 벤질아민(4.8g, 27.3밀리몰)을 2시간동안 다이-3급-뷰틸 다이카본에이트 6.1g(28밀리몰)과 반응시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류 고체를 진공에서 60℃에서 건조시켜, 하기 화학식 2의 카밤에이트 7.7g을 수득하였다(융점=106.8-107.5℃).
Figure 112006000053323-PCT00062
(2)
단계 3: 단계 2로부터의 화학식 2의 카밤에이트(7.6g, 27.5밀리몰)를 THF 70mL에 용해시키고 30분간에 걸쳐 다이에틸 에터 300mL중 LAH 3g(75밀리몰)의 교반되는 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 8시간동안 교반하고 주위 온도에서 16시간동안 정치시켰다. 모든 고체가 백색으로 보일 때까지 1-물; 2-15% NaOH 및 3-물을 연속적으로 첨가함으로써 교반하면서 반응물을 급랭시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고 THF로 1회 세척하였다. 여액을 모으고 감압하에 농축시킨 다음, 잔류 오일을 증류시켜 하기 화학식 3의 N-메틸벤질아민 4.1g(78%)을 수득하였다. 비점 140℃/1mm.
Figure 112006000053323-PCT00063
(3)
단계 4: 1,2-다이하이드록시프로페인 4 내지 5mL중 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-온(300mg, 1.25밀리몰)의 샘플을 110℃에서 16시간동안 화학식 3의 벤질아민(400mg, 2.1밀리몰)과 반응시켰다. 진공에서 용매를 제거하고 잔류 고체를 크로마토그래피시켜(EM 사이언스 실리카겔 60; DCM중 2% MeOH), 상기 표제 화합물 실시예 A-1 300mg(60%)을 수득하였다. 융점 238-40℃; MS m/z 395 (M+H). 뜨거운 EtOH중 유리 염기를 EtOH중 10% HCl 과량으로 처리하여 비스 HCl 염을 수득하고, 다이에틸 에터를 첨가함으로써 이를 결정화시켰다. 융점 220-223℃. 분석 (C22H26N4O3·2HCl), 계산치: C, 56.54; H, 6.04; N, 11.99. 실측치: C, 56.20; H, 6.01; N, 11.95.
실시예 A-2: 2-[벤질-(1-벤질-피페리딘-4-일)-아미노]-6,7- 다이메톡시 -1H- 퀴나졸린 -4-온; 트라이플루오로 -아세트산과의 화합물
단계 1: 하퍼(Harper) 등의 문헌[J. Medicinal Chemistry 7:729-32 (1964)]에 기재된 절차에 따라 하기 화학식 1의 벤질아민을 제조하였다:
Figure 112006000053323-PCT00064
(1)
단계 2: 화학식 1의 벤질아민(14mg) 및 2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-온(12mg)을 NMP 중에서 80℃에서 3시간동안 함께 가열하였다. RP-HPLC에 의해 정제시켜 표제 화합물을 제공하였다: m/z 485 (M+H)+.
실시예 A-3 내지 A-16
N-메틸-(3-피롤리딘-1-일-벤질)-아민 대신 적절하게 치환된 아민을 사용한 것을 제외하고는 실시예 A-1에 대해 상기 기재된 것과 동일하거나 유사한 방법에 따라, R' 및 R이 메틸이고 R5가 수소인 표 1에 따른 화학식 Ia의 화합물을 제조하였다.
Figure 112006000053323-PCT00065
2-클로로-6,7-다이메톡시퀴나졸린-4-온과 함께 다양한 아르알킬아민을 사용하여 실시예 A-1의 절차에 따라 제조된 추가적인 화합물은 표 11a 내지 11h에 기재되어 있다.
실시예 B-1: 2-[(3-아미노-벤질)- 메틸 -아미노]-6,7- 다이메톡시 -5- 메틸 -1H- 퀴나졸린 -4-온
단계 1: 2-클로로-6,7-다이메톡시-5-메틸-퀴나졸린-4-온
Figure 112006000053323-PCT00066
THF 50mL중 화학식 1A의 다이클로로퀴나졸린 3g(11밀리몰)의 용액을 40% KOH 수용액 30mL 및 40% 테트라뷰틸암모늄 하이드록사이드 수용액 3mL와 함께 3일동안 교반하였다. 층을 분리시키고 상층을 농축시켜 백색 고체를 제공하였다. 이를 묽은 아세트산으로 처리하고 고체를 수거한 다음 물로 세척하고 진공에서 65℃에서 건조시켜, 화학식 1의 2-클로로퀴나졸린-4-온 2.4g(86%)을 수득하였다. 융점 251-251.7℃; MS (ES+) m/z 255 (M+H)+. 분석 (C11H11ClN2O3) 계산치: C, 51.88; H, 4.35; N, 11.00. 실측치: C, 51.94; H, 4.34; N, 10.95.
단계 2:
Figure 112006000053323-PCT00067
EtOH 45mL중 단계 1로부터의 화학식 1의 2-클로로퀴나졸린(2.95g, 11.6밀리몰), 상기 화학식 2의 벤질아민(1.65g, 12.2밀리몰) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.5g, 11.6밀리몰)으로 이루어진 혼합물을 두꺼운 벽의 유리 반응 용기에 넣었다. 자기 교반 막대를 첨가하고 반응 용기를 밀폐시켰다. 반응 혼합물은 슬러리를 형성하였으며, 반응 용기를 120℃ 욕에 2시간동안 부분적으로 침지시키면서 이를 교반하였다. 혼합물을 교반하지 않으면서 주위 온도에서 16시간동안 유지시켰다. 고체 생성물을 수거하고 EtOH로 2회 세척한 다음, 진공에서 65℃에서 건조시켜 실시예 B-1의 화합물 3.7g(90%)을 회백색 고체로서 제공하였다. 융점 268-269.5℃; 분석 (C19H22N4O3) 계산치: C, 64.39; H, 6.26; N, 15.81. 실측치: C, 64.05; H, 6.25; N, 15.49.
실시예 B-2: 3-{[(6,7- 다이메톡시 -5- 메틸 -4-옥소-1,4- 다이하이드로 - 퀴나졸린 -2-일)- 메틸아미노 ]- 메틸 }- 벤조나이트릴
EtOH(50mL)중 2-클로로-6,7-다이메톡시-5-메틸퀴나졸린-4-온(1.0g, 3.92밀리몰) 및 N-메틸-(3-사이아노-벤질)-아민(0.68g, 4.71밀리몰)의 혼합물에 다이아이소프로필에틸아민(0.82mL, 4.71밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 관에서 120℃에서 1.5시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 생성된 백색 고체를 여과하고 MeOH로 세척하여, 실시예 B-2의 아릴나이트릴을 제공하였다. 융점 279.9-281.5℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.6 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.5-7.7 (m, 4H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 13.89, 35.58, 51.52, 55.93, 60.22, 104.79, 111.78, 119.15, 130.12, 131.19, 131.28, 131.96, 132.51, 140.04, 142.96, 150.51, 157.71. MW=365.
실시예 B-3 내지 B-10
실시예 B-1 및 B-2에 대해 기재된 것과 동일하거나 유사한 방법에 따라, Y가 -CH2-인 표 2에 따른 화학식 Ic의 화합물을 제조하였다.
Figure 112006000053323-PCT00068
실시예 B-2 및 B-3의 절차에 따라 제조된 추가의 화합물은 표 11a 내지 11h에 기재되어 있다.
실시예 C-1: 6,7- 다이메톡시 -5- 메틸 -2-[ 메틸 -(3- 메틸아미노메틸 -벤질)-아미노]-1H- 퀴나졸린 -4-온
단계 1: EtOH(17mL)중 3-(브로모메틸)벤조에이트(5.0g, 21.83밀리몰) 및 물중 40% 메틸아민(40.0mL, 515.2밀리몰)을 80℃에서 6시간동안 가열하였다. 용매를 건조할 때까지 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH:NH4OH/300:10:1)에 의해 정제하여 하기 화학식 1의 화합물 2.71g(70%)을 투명한 오일로서 제공하였다.
Figure 112006000053323-PCT00069
(1)
단계 2:
THF중 1.0M LiAlH4(30.32mL, 30.42밀리몰)를 THF(20mL)중 화학식 1의 화합물(2.71g, 15.01밀리몰)에 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 16시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, Na2SO4·8H2O(약 5g)를 첨가하고 비균질 용액을 실온에서 0.5시간동안 교반하였다. 백색 고체를 여과해내고 여액을 건조할 때까지 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH:NH4OH/60:10:1)에 의해 정제시켜 하기 화학식 2의 화합물 1.17g(48%)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112006000053323-PCT00070
(2)
단계 3:
EtOH(10mL)중 2-클로로-6,7-다이메톡시-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온(0.805g, 3.16밀리몰) 및 화학식 2의 화합물(0.675g, 4.109밀리몰)을 120℃에서 3시간동안 밀봉된 관에서 가열하였다. 용매를 감압하에 건조할 때까지 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH:NH4OH/320:10:1)에 의해 정제시킨 후 재결정화(CH2Cl2/에터)시켜, 상기 실시예 C-1의 화합물 0.468g(39%)을 백색 고체로서 수득하였다. 융점 179.0-181.3℃; 1H NMR (DMSO-d6, 2.49) δ 1.74 (s, 3H), 2.54 (t, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.97 (s, 6H), 3.62 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 3.86 (2, 3H), 4.72 (s, 2H), 6.40 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.75 (d, 2H), 7.05 (t, 1H), 10.99 (s, 1H); IR (KBr) vmax 1589cm-1; MS (ES+) m/z 383 (M+H); 분석 (C21H26N4O3) C: 계산치, 65.95; 실측치, 65.75; H: 계산치, 6.85; 실측치, 6.76; N: 계산치, 14.65; 실측치, 14.66.
실시예 C-2 내지 C-24
실시예 C-1에 대해 기재된 것과 동일하거나 유사한 방법에 따라 Y가 -CH2-인 표 3의 화학식 Ic의 화합물을 제조하였다.
Figure 112006000053323-PCT00071
실시예 C-1의 절차에 따라 제조된 추가적인 화합물은 표 11a 내지 11h에 기재되어 있다.
실시예 D-1 내지 D-8, E-1 내지 E-15
상기 실시예에 대해 기재된 것과 동일하거나 유사한 방법을 따라 표 4 및 5의 Y가 -CH2-인 화학식 Ic의 화합물을 제조하였다.
Figure 112006000053323-PCT00072
Figure 112006000053323-PCT00073
실시예 F-1: 2-{[3-(2-하이드록시-에톡시)-벤질]-메틸-아미노}-5,6,7-트라이메톡시-1H- 퀴나졸린 -4-온
단계 1: 3-[2-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에톡시]-벤즈알데하이드: DMF(60mL)중 TBDMSCl 실릴화 시약을 3-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈알데하이드(4.985g, 30.00밀리몰)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 72시간동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 다이에틸 에터로 추출하였다. 에터 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 95:5 CH2Cl2/MeOH로 용리되는 SiO2에 의해 잔류물을 정제시켜, 투명한 오일 2.38g(28%)을 수득하였다.
단계 2: {3-[2-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에톡시]-벤질리덴}-메틸-아민: 3-[2-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에톡시]-벤즈알데하이드(2.375g, 8.47밀리몰)를 EtOH 10mL에 용해시켰다. MeNH2(1.2mL, H2O중 40%)를 첨가하고 혼합물을 30분동안 40℃로 가열하였다. 이어, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 수성 잔류물을 아이소프로판올로 희석시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 이를 2회 이상 반복하여 무수 백색 분말 2.184g(87.89%)을 수득하였다.
단계 3: {3-[2-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에톡시]-벤질}-메틸-아민: {3-[2-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에톡시]-벤질리덴}-메틸-아민(1.174g, 4.00밀리몰)을 EtOH에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. NaBH4(189mg, 5.00밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 4시간동안 교반하였다. 반응물을 물로 조심스럽게 급랭시켰다. EtOH를 진공에서 제거하였다. 수성 잔류물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 백색 분말 1.185g(정량적)을 수득하였다.
단계 4: 2-({3-[2-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에톡시]-벤질}-메틸-아미노)-5,6,7-트라이메톡시-1H-퀴나졸린-4-온: 단계 3으로부터의 {3-[2-(3급-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에톡시]-벤질}-메틸-아민(294mg, 1.00밀리몰) 및 2-클로로-5,6,7-트라이메톡시-1H-퀴나졸린-4-온(270mg, 1.00밀리몰)을 무수 DMSO에 용해시켰다. Et3N(0.14mL, 1.00밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 하룻밤동안 120℃로 가열하였다. 냉각시킨 다음, 혼합물을 물에 부어넣고 다이에틸 에터로 추출하였다. 에터 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 99:1 CH2Cl2/MeOH로 용리되는 SiO2에 의해 잔류물을 정제시켜, 백색 결정질 고체 435mg(82.12%)을 수득하였다.
단계 5: 2-{[3-(2-하이드록시-에톡시)-벤질]-메틸-아미노}-5,6,7-트라이메톡시-1H-퀴나졸린-4-온: 단계 4로부터의 화합물(431mg, 0.82밀리몰)을 무수 THF(15mL)에 용해시켰다. Bu4NF(0.82mL, THF중 1.0M)를 첨가하고 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 뜨거운 MeOH에 용해시키고 결정화시키기 위하여 정치시켰다. 다이에틸 에터 소량을 첨가하여 결정화를 유도하였다. 고체를 여과 및 건조시켜, 백색 결정질 고체 56mg(16.57%)을 수득하였다. 융점 146.0-147.5℃. 1H NMR(D2O-d2) δ 3.19 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.89 (t, 2H, J=4.4), 3.92 (s, 3H), 4.04 (t, 2H, J=4.4), 4.85 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.83 (m, 3H), 7.23 (t, 1H, J=7.8);
13C NMR(DMSO-d6, 39.50) δ 35.57, 52.90, 56.37, 61.81, 61.83, 62.16, 69.55, 102.77, 104.74, 113.65, 114.35, 120.55, 130.24, 138.86, 139.30, 150.96, 151.03, 153.47, 159.45, 159.56, 162.81;
MS (ES+) m/z 416 (M+H); 분석 (C21H25N306) C: 계산치, 60.71; 실측치, 60.39; H: 계산치, 6.07; 실측치, 5.97; N: 계산치, 10.11; 실측치, 10.01.
실시예 F-2: 2-[(3- 메테인설핀일메톡시 -벤질)- 메틸 -아미노]-6,7- 다이메톡시 -5- 메틸 -1H- 퀴나졸린 -4-온
단계 1: 3-메틸설판일메톡시-벤즈알데하이드: 3-하이드록시벤즈알데하이드(6.106g, 50.00밀리몰)를 실온에서 아세톤에 용해시켰다. K2CO3(13.821g, 100.00밀리몰), NaI(7.569g, 50.00밀리몰) 및 클로로메틸 메틸 설파이드(4.19mL, 50.00밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 80시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켜 오일로 만들고, 99:1 CH2Cl2/MeOH로 용리되는 SiO2에 의해 잔류물을 정제시켜 황색 오일 3.309g(36.31%)을 수득하였다.
단계 2: 메틸-(3-메틸설판일메톡시-벤질리덴)-아민: 단계 1로부터의 3-메틸설판일메톡시-벤즈알데하이드(3.309g, 18.16밀리몰)를 EtOH(9mL)에 용해시켰다. MeNH2(2.55mL, H2O중 40%)를 첨가하고 혼합물을 30분동안 40℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 수성 잔류물을 아이소프로판올로 희석시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 이를 2회 이상 반복하여 담황색 오일 3.55g(정량적)을 수득하였다.
단계 3: 메틸-(3-메틸설판일메톡시-벤질)-아민: 단계 2로부터의 화합물(3.546g, 18.16밀리몰)을 EtOH(50mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. NaBH4(859mg, 22.70밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 4시간동안 교반하였다. 반응물을 물로 조심스럽게 급랭시켰다. EtOH를 진공에서 제거하였다. 수성 잔류물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 투명한 황색 오일 2.044g(57%)을 수득하였다.
단계 4: (3-메테인설핀일메톡시-벤질)-메틸-아민: 단계 3으로부터의 화합물(592mg, 3.00밀리몰)을 빙초산(4mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. H2O2(0.34mL, 3.00밀리몰)를 적가하였다. 혼합물을 6시간동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고 K2CO3로 중화시켰다. 고체를 여과해내었다. 여액을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 황색 결정질 고체 640mg(정량적)을 수득하였다.
단계 5: 2-[(3-메테인설핀일메톡시-벤질)-메틸-아미노]-6,7-다이메톡시-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온: 단계 4로부터의 화합물(213mg, 1.00밀리몰) 및 2-클로로-6,7-다이메톡시-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온(254mg, 1.00밀리몰)을 무수 DMSO에 용해시켰다. Et3N(0.14mL, 1.00밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 하룻밤동안 120℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 부어넣고 다이에틸 에터로 추출하였다. 에터 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH로부터 재결정화시켜 상기 실시예 F-2의 화합물 54mg(12.53%)을 백색 결정질 분말로서 수득하였다. 융점 191.0-193.5℃; 1H NMR (DMSO-d6, 2.49) δ 2.59 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 5.02 (d, 1H, J=10.6), 5.22 (d, 1H, J=10.6), 6.64 (s, 1H), 6.90 (d, 1H, J=7.6), 7.01 (m, 2H), 7.30 (t, 1H, J=7.9); 13C NMR (DMSO-d6, 39.50) δ 13.90, 34.66, 35.59, 51.90, 55.93, 60.23, 84.92, 104.81, 108.46, 114.18, 115.02, 121.22, 130.13, 131.94, 140.10, 142.90, 150.63, 150.97, 157.71, 157.97, 163.67; MS (ES+) m/z 432 (M + H); 분석 (C21H25N3O5S) C: 계산치, 58.45; 실측치, 58.32; H: 계산치, 5.84; 실측치, 5.74; N: 계산치, 9.74; 실측치, 9.77.
실시예 F-3: 6,7- 다이메톡시 -5- 메틸 -2-{ 메틸 -[3-(피리미딘-2- 일옥시 )-벤질]-아미노}-1H- 퀴나졸린 -4-온
단계 1: N2 대기하에서 3-하이드록시벤즈알데하이드(2.00g, 16.38밀리몰), 2-클로로피리미딘(1.88g, 16.38밀리몰) 및 iPr2NEt(5.71mL, 32.75밀리몰)의 혼합물을 105℃에서 24시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 조질 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥세인중 20% EtOAc)시켜 하기 화학식 1의 목적하는 아릴 에터 1.62g을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006000053323-PCT00074
(1)
단계 2: 실온에서 MeOH(75mL)중 단계 1로부터의 화학식 1의 아릴 에터(1.00g, 5.00밀리몰) 및 MeNH2(3.00mL, THF중 2.0M, 5.99밀리몰)의 용액에 NaCNBH3(377mg, 5.99밀리몰)를 첨가하였다. 반응물을 7시간동안 교반한 다음 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 1N HCl 수용액(20mL)과 CH2Cl2(5mL)의 혼합물에 넣었다. 수성 층을 분리하고 pH 10으로 조정한 다음 CH2Cl2로 추출하였다. CH2Cl2 추출물을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CH2Cl2중 10% MeOH)에 의해 정제시켜, 하기 화학식 2의 벤질아민 363mg을 옅은 색의 오일로서 수득하였다.
Figure 112006000053323-PCT00075
(2)
단계 3: 밀봉된 관에서 무수 EtOH(5mL)중 단계 2로부터의 화학식 2의 벤질아민(152mg, 0.71밀리몰), 2-클로로-6,7-다이메톡시-5-메틸-퀴나졸린-4-온(150mg, 0.59밀리몰) 및 iPr2NEt(205μL, 1.18밀리몰)의 혼합물을 65℃에서 16시간동안 가열한 다음, 이를 서서히 실온으로 냉각시켰다. 흡입 여과에 의해 침전물을 수거하고 EtOH로 세척한 다음 60℃의 오븐에서 건조시켜 실시예 F-3 57mg을 회백색 고체로서 수득하였다. 융점 224.0-227.8℃; TLC Rf 0.52 (CH2Cl2중 5% MeOH); 1H NMR (DMSO-d6, 2.49) δ 2.60 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.62 (br s, 1H), 7.08-7.13 (m, 3H), 7.24 (t, 1H, J=4.8Hz), 7.40 (t, 1H, J=7.7Hz), 8.60 (d, 2H, J=4.8Hz), 10.84 (br s, 1H); MS (ES+) m/z 434 (M + H); 분석 (C23H23N5O4·2HCl·0.5H2O) C: 계산치, 53.60; 실측치, 53.55; H: 계산치, 13.58; 실측치, 13.52; N: 계산치, 5.08; 실측치, 4.48.
실시예 F-4 내지 F-16
실시예 F-1 내지 F-3에 대해 기재된 것과 동일하거나 유사한 방법에 따라 표 6의 Y가 -CH2-인 화학식 Ic의 화합물을 제조하였다.
Figure 112006000053323-PCT00076
실시예 F-1 내지 F-3의 절차에 따라 제조된 추가적인 화합물은 표 11a 내지 11h에 기재되어 있다.
실시예 G-1: N'-(3-{[(6,7- 다이메톡시 -5- 메틸 -4-옥소-1,4- 다이하이드로 - 퀴나졸린 -2-일)- 메틸 -아미노]- 메틸 }- 페닐 )-N,N- 다이메틸 - 아세트아미딘
실시예 B-1의 아닐린(600mg, 1.7밀리몰), DMF의 다이메틸아세탈(330mg, 2.23밀리몰) 및 DMF(2mL)를 100℃에서 35분동안 유지시킨 다음 주위 온도에서 16시간동안 저장하였다. 침전된 생성물을 수거하고 다이에틸 에터로 세척하여 생성물 340mg을 수득하였다. 이 물질을 크로마토그래피(EM 사이언스 실리카겔 60; 0.5% 수산화암모늄을 함유하는 DCM중 3% MeOH)에 의해 추가로 정제시켜, 상기 화합물 250mg(35%)을 백색 고체로서 수득하였다. 융점 174.4-174.8℃; ms 424 (M+H). 유리 염기 600mg(1.4밀리몰)을 뜨거운 EtOH 8mL와 혼합한 다음 이 용액에 EtOH중 HCl의 1.4M 용액 2.7mL(3.7밀리몰)를 첨가함으로써 상기 화합물의 HCl 염을 제조하였다. 다이에틸 에터를 첨가함으로써 HCl 염을 결정화시켰다. 수거된 생성물을 진공에서 80℃에서 건조시켜 620mg을 제공하였다. 융점 170.6-172.5℃; 분석 (C23H29N5O3·2HCl·0.5H2O) 계산치: C, 54.65; H, 6.38; N, 13.86. 실측치: C, 54.40; H, 6.14; N, 13.81.
실시예 G-2 내지 G-55
실시예 G-1에 대해 기재된 것과 동일하거나 유사한 방법을 따라 표 7a 내지 7c의 R, R' 및 R10이 메틸인 화학식 I의 화합물을 제조하였다.
Figure 112006000053323-PCT00077
Figure 112006000053323-PCT00078
Figure 112006000053323-PCT00079
실시예 G-1의 절차에 따라 제조된 추가적인 화합물은 표 11a 내지 11h에 기재된다.
실시예 H-1: 5,6,7- 트라이메톡시 -2-{ 메틸 -[3-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)-벤질]-아미노}-1H- 퀴나졸린 -4-온
단계 1: 0℃에서 THF(7mL)중 화학식 1의 아닐린(1.39g, 5.88밀리몰) 및 iPr2NEt(1.13mL, 6.42밀리몰)의 용액에 THF(3mL)중 4-클로로뷰티릴 클로라이드(659μL, 5.88밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 1시간동안 교반한 다음, 이를 EtOAc와 포화 NH4Cl 수용액의 혼합물에 부어넣었다. 유기 층을 분리하고 감압하에 농축시켜 화학식 2의 조질 아마이드 중간체를 제공하였다.
Figure 112006000053323-PCT00080
단계 2: 실온에서 MeCN(150mL)중 단계 1로부터의 화학식 2의 아마이드 중간체의 용액에 50% NaOH 수용액(0.94mL, 11.76밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반한 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 정제시켜(실리카겔, EtOAc) 화학식 3의 락탐 1.80g을 무색 오일로서 제공하였다.
Figure 112006000053323-PCT00081
(3)
단계 3: 0℃에서 단계 2로부터의 화학식 3의 화합물(189mg, 0.62밀리몰)의 교반되는 용액에 주사기를 통해 트라이플루오로아세트산(375μL, 4.87밀리몰)을 첨가하였다. 3시간 후, 용액을 감압하에 농축시킨 다음 진공하에 1시간동안 펌핑시켰다. 조질 잔류물을 EtOH(2mL)에 용해시키고, 2-클로로-5,6,7-트라이메톡시-1H-퀴나졸린-4-온(132mg, 0.49밀리몰), 다이아이소프로필에틸아민(425μL, 2.44밀리몰) 및 EtOH(3mL)를 함유하는 밀봉된 관에 첨가하였다. 현탁액을 110℃에서 2시간동안 가열한 다음 실온으로 냉각시키고 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 상기 실시예 H-1의 화합물 128mg(60%)을 크림색 고체로서 수득하였다. 융점 165.5-166.5℃; TLC Rf 0.5 (5% MeOH/DCM); IR (KBr) vmax 3429, 2933, 1657, 1592, 1481, 1452, 1120, 1047, 933; 1H NMR (DMSO-d6, 2.49) 2.04 (m, 2H), 2.50 (t, 2H, J=1.9), 3.03 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.81 (t, 2H, J=6.9), 3.84(s, 3H), 4.81 (s, 2H), 6.57 (s, 2H), 6.99 (d, 1H, J=7.7), 7.32 (t, 1H, J=7.8), 7.49 (dd, 1H, J=2.1, 7.4), 7.65 (s, 1H), 10.83 (s, 1H); MS (ES+) m/z 439 (M+H); 분석 (C23H26N4O5w/0.25M CH2Cl2): C: 계산치, 60.75; 실측치, 60.65; H: 계산치, 5.81; 실측치, 5.79; N: 계산치, 12.19; 실측치, 11.98.
실시예 H-2: 6,7- 다이메톡시 -5- 메틸 -2-{ 메틸 -[3-(1- 메틸 -4,5- 다이하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일)-벤질]-아미노}-1H- 퀴나졸린 -4-온
단계 1: EtOH(50mL)중 2-클로로-6,7-다이메톡시-5-메틸-퀴나졸린-4-온(1.0g, 3.92밀리몰) 및 N-메틸-(3-사이아노-벤질)-아민(0.68g, 4.71밀리몰)의 혼합물에 다이아이소프로필에틸아민(0.82mL, 4.71밀리몰)을 첨가하였다. 이를 밀봉된 관에서 1.5시간동안 120℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 생성된 백색 고체를 여과하고 MeOH로 세척하였다: 융점 279.9-281.5℃; 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.6 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.5-7.7 (m, 4H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 13.89, 35.58, 51.52, 55.93, 60.22, 104.79, 111.78, 119.15, 130.12, 131.19, 131.28, 131.96, 132.51, 140.04, 142.96, 150.51, 157.71.
단계 2: 2M MeNH2/MeOH(25.5mL, 51밀리몰)중 α-브로모-m-사이아노톨루엔(1.0g, 5.1밀리몰)을 1시간동안 환류시켰다. 대부분의 용매를 증발시킨 다음, 생성된 고체를 여과하였다. 모액을 진공에서 농축시키고 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
단계 3: N-메틸에틸렌다이아민 1mL중 상기 실시예 B-2의 아릴나이트릴(0.08g, 0.219몰)의 용액에 이황화탄소 몇 방울을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간동안 교반하였다. 과량의 아민을 감압하에 증발시키고 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 상기 실시예 H-2의 화합물을 제공하였다. 융점 145-148℃; IR (KBr) vmax 2931, 1660, 1306 cm-1; 1H NMR (DMSO-D6) δ 2.6 (s, 3H), 2.7 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.68 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.3-7.45 (m, 4H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 13.89, 35.60, 36.48, 39.05, 39.33, 39.60, 39.88, 51.82, 52.54, 53.90, 55.93, 60.23, 127.01, 127.10, 128.97, 129.04, 131.40, 131.98, 138.36, 142.94, 167.08; MS (ES+) m/z 422 (M+H); 분석 (C23H27N5O3·0.30M CH2Cl2) C; 계산치, 62.61; 실측치, 62.71; H; 계산치, 6.22; 실측치, 6.28; N; 계산치, 15.67; 실측치, 15.83.
실시예 H-3: 6,7- 다이메톡시 -5- 메틸 -2-{ 메틸 -[3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-벤질]-아미노}-1H- 퀴나졸린 -4-온
단계 1: 4-(3-메틸카밤오일페닐)피페리딘-1-메틸카복스아마이드: DMF 4mL중 4-(3-카복시페닐)피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.0g, 3.27밀리몰)의 용액에 CDI(0.63g, 3.92밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간동안 60℃로 가온하였다. 그 후, 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, THF중 메틸아민의 2M 용액(4.91mL, 9.82밀리몰)을 주사기를 통해 첨가하고 혼합물을 하룻밤동안 실온으로 가온하였다. 혼합물을 염화암모늄 포화 용액에 부어넣고 생성물을 에틸 에터(3×50mL)로 추출하였다. 유기 층을 물(3×30mL) 및 염수(1×15mL)로 세척한 다음 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 조밀한 액체 조질 생성물을 추가로 처리하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 수율 1.05g(100%). 1H NMR (CDCl3, 7.26) δ 1.48 (s, 9H), 1.63 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 3.01 (d, 3H), 4.23 (br s, 2H), 6.15 (br s, D2O, 1H), 7.32 (dt, 1H, J=6.87, 1.71), 7.34 (t, 1H, J=6.72), 7.55 (dt, 1H, J=6.87, 1.71), 7.64 (t, 1H, J=1.71); MS (ES+) m/z 319 (M+H), 341.2 (M+Na).
단계 2: 메틸-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)벤질]아민: THF 50mL중 4-(3-메틸-카밤오일페닐)피페리딘-1-메틸카복스아마이드(1.05g, 3.29밀리몰)의 용액에 LiAlH4(0.625g, 16.48밀리몰)를 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한 다음 24시간동안 50℃로 가온하였다. 이어, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Na2SO4·10H2O(10g)를 소량씩 첨가한(매우 서서히) 다음, 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 고체를 여과(셀라이트 패드)에 의해 제거하고 10% MeOH/CH2Cl2(100mL)로 세정한 후 여액을 농축시켰다. CH2Cl2:MeOH:NH4OH(60:10:1)로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 수율 0.59g(81.9%). 1H NMR (CDCl3, 7.26) δ 1.64 (br s, D2O, 1H), 1.82 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 7.13-7.18 (m, 3H), 7.26 (t, 1H, J=7.08); MS (ES+) m/z 219.2 (M+H).
단계 3: 6,7-다이메톡시-5-메틸-2-{메틸-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)벤질]아미노}-1H-퀴나졸린-4-온: 벽이 두꺼운 압력 관에서, EtOH 4mL중 메틸-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)벤질]아민(0.14g, 0.64밀리몰) 및 2-클로로-6,7-다이메톡시-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온(0.155g, 0.60밀리몰)의 혼합물을 5시간동안 120℃로 가열하였다. 용매 제거 후, CH2Cl2:MeOH:NH4OH(94.5:5:0.5)로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시키고, 상기 표제 실시예 H-3의 화합물을 CH2Cl2/사이클로헥세인으로부터 결정화시켰다. 융점 155.7-158℃; IR (KBr) vmax 2933, 1651, 1590cm-1; 1H NMR (DMSO-d6, 2.49) δ 1.59-1.71 (m, 4H), 1.93 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.82 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 6.63 (br s, 1H), 7.03 (d, 1H, J=7.44), 7.11-7.13 (m, 2H), 7.25 (t, 1H, J=7.74), 10.81 (br s, D2O, 1H); 13C NMR (DMSO-d6, 39.50) δ 13.44, 32.94, 35.12, 41.08, 46.09, 51.64, 55.44, 55.65, 59.76, 124.61, 125.32, 125.65, 128.44, 137.54, 146.43; MS (ES+) m/z 437 (M+H); 분석 (C25H32N4O3·0.25H2O) C: 계산치, 68.08; 실측치, 68.02; H: 계산치, 7.43; 실측치, 7.19; N: 계산치, 12.70; 실측치, 12.69.
실시예 H-4 내지 H-47
적절하게 치환된 벤질 아민을 사용함을 제외하고는 실시예 H-1 내지 H-3에 대해 기재된 것과 동일하거나 유사한 방법에 따라, 표 8a 내지 8b의 R, R' 및 R10이 메틸이고 Y가 -CH2-인 화학식 I의 화합물을 제조하였다.
Figure 112006000053323-PCT00082
Figure 112006000053323-PCT00083
실시예 H-1 내지 H-3의 절차에 따라 제조된 추가적인 화합물은 표 11a 내지 11h에 기재되어 있다.
실시예 I-1: 6,7- 다이메톡시 -5- 메틸 -2-[ 메틸 -(4- 피롤리딘 -1-일-피리딘-2- 일메틸 )-아미노]-1H- 퀴나졸린 -4-온
단계 1: MeOH중 메틸아민의 2N 용액(6.15mL, 12.3밀리몰)에 4-클로로-2-클로로메틸피리딘(0.2g, 1.23밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 4-클로로-2-메틸아미노메틸피리딘을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 다무라(Tamura) 등의 문헌[Chem. Pharm. Bull. 48:1514-1518 (2000)]에 따라 출발물질(4-클로로-2-클로로메틸피리딘)을 제조하였다.
단계 2: 다이아이소프로필에틸아민(0.15mL, 0.86밀리몰)을 EtOH(8mL)중 2-클로로-5,6,7-트라이메톡시-1H-퀴나졸린-4-온(0.2g, 0.78밀리몰)과 4-클로로-2-메틸아미노메틸피리딘(0.13g, 0.86밀리몰)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 5시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 생성된 백색 고체를 여과하고 MeOH로 세척하여 퀴나졸리노-피리딘 화합물을 제공하였다.
단계 3: 피롤리딘(0.5mL)중 단계 2로부터의 4-클로로피리딘 화합물(20mg, 0.05밀리몰)을 밀봉된 관에서 130℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 혼합물을 여과 및 농축시킨 후 예비 역상 HPLC에 의해 정제시켜 상기 실시예 I-1의 화합물을 제공하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.0 (br, 2H), 2.62 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 6.72 (m, 1H), 6.79 (dd, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H)(TFA 염으로서). MS (ES+) m/z 410 (M+H)+.
실시예 I-2 내지 I-13
단계 3의 피롤리딘을 목적하는 치환기로 대체하여 실시예 I-1에 대해 기재된 것과 동일하거나 유사한 방법에 따라, 표 9에서와 같이 R, R' 및 R10이 메틸이고 Y가 -CH2-인 화학식 I의 화합물(I-3 내지 I-8 및 I-13)을 제조하였다. 애브델-매기드(Abdel-Magid) 등의 문헌[J. Organic Chemistry 61:3849-3862 (1996)]에 기재된 절차에 따라 적절한 아민과 카본일 화합물의 축합에 의해 나머지 화합물을 제조하였다.
Figure 112006000053323-PCT00084
실시예 I-1의 절차에 따라 제조된 추가적인 화합물은 표 11a 내지 11h에 기재되어 있다.
실시예 J-1 내지 J-7
상기 기재된 것과 동일하거나 유사한 방법에 따라, 예를 들어 목적하는 아릴 또는 헤테로아릴기를 갖는 화합물을 2-클로로-6,7-다이메톡시-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온 또는 2-클로로-5,6,7-트라이메톡시-1H-퀴나졸린-4-온과 커플링시킴으로써, 표 10에서와 같이 R 및 R'이 메틸인 화학식 I의 화합물을 제조하였다.
Figure 112006000053323-PCT00085
실시예 K-1: N,N-다이메틸-N'-(3-{[메틸-(6,7,8-트라이메톡시-1,1-다이옥소-1,4-다 이하이드로 -1 l6 - 벤조[1,2,4]티아다이아진 -3-일)-아미노]- 메틸 }- 페닐 )- 아세트아미딘
단계 1: 6,7,8-트라이메톡시-1,1-다이옥소-1,4-다이하이드로-2H-1람다*6*-벤조[1,2,4]티아다이아진-3-온
Figure 112006000053323-PCT00086
나이트로에테인 45mL에 클로로설폰일아이소사이아네이트(3mL, 34밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 -70℃로 냉각시켰다. 나이트로에테인(15mL)중 트라이메톡시아닐린(4.5g, 24.5밀리몰)의 용액을 5분간에 걸쳐 첨가하였다. 용액의 온도를 -64℃로 높였다. 용액을 빙욕으로부터 제거하고 무거운 침전물이 형성되는 동안 -5℃로 가온시켰다. AlCl3(5g, 37.6밀리몰)를 한꺼번에 첨가하였다. 침전물은 온도가 25℃로 높아짐에 따라 용액으로 변하였다. 생성된 용액을 110℃의 오일욕에 놓고 30분간 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부어넣었다. 생성된 검정색 검으로부터 수성 층을 제거하였으며, 이는 목적하는 물질중 일부 및 출발물질과 부산물을 함유하였다. 수성 층을 EtOAc와 함께 흔들고 층을 분리시켰다. 유기 층을 진공에서 증발시키고 잔류물을 소량의 EtOAc로부터 결정화시켜 6,7,8-트라이메톡시벤조티아다이아진-3-온-1,1-다이옥사이드를 수득하였다. 3.4g; 융점 220-223℃; MS (ES+) m/z 289 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6, 2.49), 3.75 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.58 (s, 1H), 11 (s, 1H).
단계 2: 6,7,8-트라이메톡시-3-클로로-벤조티아다이아진-3-1,1-다이옥사이드
Figure 112006000053323-PCT00087
6,7,8-트라이메톡시 벤조티아다이아진-3-온-1,1-다이옥사이드(2.4g, 8.3밀리몰)에 옥시염화인(22mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5℃로 냉각시키고 N,N-다이에틸아닐린(2.6mL, 20밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 80℃에서 8시간동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증류에 의해 제거하였다. 생성된 시럽을 빙수에 부어넣었다. 신속하게 교반한 후, 침전물을 여과하였다. 수성 모액을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 생성된 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조제를 여과에 의해 제거한 후, 용매를 감압하에 제거하여 6,7,8-트라이메톡시-3-클로로-벤조티아다이아진-3-1,1-다이옥사이드 920mg을 수득하였다. MS (ES+) m/z 307 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6, 2.49), 3.75 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.58 (s, 1H), 11 (s, 1H).
단계 3: EtOH(5mL)중 단계 B로부터의 클로로벤조티아다이아진 다이옥사이드(130mg, 0.42밀리몰) 및 N,N-다이메틸-N'-(3-메틸아미노메틸-페닐)-아세트아미딘(90mg, 0.43밀리몰)을 밀봉된 관에서 100℃에서 18시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 현탁액을 여과하였다. 목적하는 생성물이 여과 케이크 및 모액 둘 다에서 발견된 바, 이들을 합하고 감압하에 용매를 제거하였다. 생성된 물질을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 부분적으로 정제된 분획을 수득하고, 이를 역상 HPLC에 의해 추가로 정제시켜 상기 표제 실시예 K-1의 화합물을 제공하였다. (M+H)+ 477.
실시예 K-2: N'-(3-{[(6,7- 다이메톡시 -1,1- 다이옥소 -1,4- 다이하이드로벤조[1,2,4]티아다이아진 -3-일)- 메틸 -아미노]- 메틸 }- 페닐 )-N,N- 다이메틸 - 아세트아미딘
단계 1: 6,7-다이메톡시-3-(메틸아미노메틸-3-나이트로페닐) 벤조티아다이아진-3-온-1,1-다이옥사이드
Figure 112006000053323-PCT00088
3-클로로-6,7-다이메톡시-4H-벤조[1,2,4]티아다이아진 1,1-다이옥사이드(404mg, 1.5밀리몰), 메틸-(3-나이트로벤질)-아민 하이드로클로라이드(400mg, 2밀리몰), DBU(0.25mL, 과량) 및 다이메톡시에탄올(5mL)의 용액을 80℃에서 18시간동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 검을 DCM중 3% MeOH 중에서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 백색 결정(250mg)을 수득하였다: MS (ES+) m/z 407 (M+H). WO 02/053558 A1 호에 기재된 바와 같이 치환된 2H-벤조[1,2,4]티아다이아진-1,1-다이옥사이드를 제조하였다. 나이트로 화합물(250mg, 0.6밀리몰), 10% Pd/C(32mg) 및 EtOH(60mL)를 파르(Parr) 장치에서 45psi에서 18시간동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 유리 섬유 종이를 통해 질소하에 여과하고 용매를 감압하에 제거하여, 아닐린을 백색 고체(210mg)로서 수득하였다. MS (ES+) m/z 377 (M+H).
단계 2: 단계 1로부터의 아닐린(210mg, 0.56밀리몰), 다이메틸아세트아마이드 다이메틸 아세탈(80μL, 과량) 및 다이메틸아세트아마이드(2mL)를 80℃에서 18시간동안 가열하였다. 용매를 갑압하에 제거하였다. 생성된 검을 DCM에 용해시키고 DCM중 4% MeOH 중에서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 상기 표제 실시예 K-2의 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
본 발명에 따른 대표적인 화합물이 상응하는 융점 또는 저해상도 질량 스펙트럼 데이타와 함께 표 11a 내지 11h에 기재되어 있다.
Figure 112006000053323-PCT00089
Figure 112006000053323-PCT00090
Figure 112006000053323-PCT00091
Figure 112006000053323-PCT00092
Figure 112006000053323-PCT00093
Figure 112006000053323-PCT00094
Figure 112006000053323-PCT00095
Figure 112006000053323-PCT00096
Figure 112006000053323-PCT00097
Figure 112006000053323-PCT00098
Figure 112006000053323-PCT00099
Figure 112006000053323-PCT00100
Figure 112006000053323-PCT00101
Figure 112006000053323-PCT00102
분석 실시예
실시예 L-1
알파스크린(AlphaScreen)을 사용하여 cAMP 축적을 측정함으로써, 아드레날린 수용체 아유형 α1A-215, α1B 또는 α1D를 발현하는 CHO-K1 세포를 이용하여 본 발명의 화합물의 α1A/B 길항제로서의 효능 및 선택성을 결정하였다.
10% FBS 및 G418(25mg/mL)이 보충된 햄(Ham's) F12 영양 배지에서 CHO-α1 클로닝된 세포를 배양하고, 80% 컨플루언스(confluence)로 수획하고 가온된 PBS로 2회 세척한 다음 37℃에서 5분동안 버신(versene)으로 탈착시킴으로써 세포를 준비하였다. 배양된 세포를 자극 완충액(5mM 헤페스, 0.1% BSA를 갖는 HBSS) 40mL에 재현탁시키고 500 내지 100rpm에서 5분간 원심분리시켰다. 수득된 펠렛을 자극 완충액(0.5M IBMX를 가짐)에 재현탁시키고 세포를 세었다. 세포를 1mL당 목적하는 세포수로 희석시켰다(α1A의 경우 3×106/mL, α1B의 경우 15×106/mL 및 α1D의 경우 20×106/mL).
시험되는 화합물을 11개 지점에서 10-5으로부터 10-11(최종)까지 자극 완충액(0.5M IBMX를 가짐) 중에 희석시켰다. 각 화합물 5㎕를 96개웰 1/2면적 플레이트에 3개씩 분배하였다. 자극 완충액 5㎕를 노르에피네프린(NE) 플레이트에 분배시켰다. 세포 10㎕를 자극 완충액중 항-cAMP 수용체 비이드와 함께 각 플레이트에 첨가하고 실온에서(암소에서 또는 검정 판으로 덮어서) 15분간 배양하였다. 이어, NE 5㎕를 α1A 및 1B의 경우 1μM로, α1D의 경우 100nM로 길항제 플레이트에 첨가하고, NE의 5㎕ 연속 희석액을 NE 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서(암소에서 또는 검정 판으로 덮어서) 30분간 배양하고, 용해 완충액(5mM 헤페스, 0.54% 트윈-20, 0.1% BSA)중 10㎕ 공여체 비이드+바이오틴-cAMP를 첨가하였다. 플레이트를 온화하게 흔들면서(암소에서 또는 검정 판으로 덮어서) 실온에서 3시간동안 배양하였다. 알파스크린 cAMP 검출 키트(퍼킨 엘머 카탈로그 # 6760600)에 따른 시약을 사용하여 알파스크린 융합 분석기 상에서 플레이트를 판독하였다.
매 실험마다 참조 화합물 노르에피네프린, 프라조신 및 비히클로 실행시켰다. 각 플레이트 칼럼 12 A 내지 D에는 세포만을 로딩하여 총 계수를 한정하였고, E 내지 H에는 NE 1μM(총-NE 1μM)을 로딩하여 100% NE 활성을 한정하였다. 플레이트의 각 실험 웰에서 결정된 값을 (총 계수-NE 1μM)로 나누어, NE 활성 %를 결정하였다. 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)에 의해 비-선형 곡선 핏팅을 이용하여 모든 데이터를 플롯팅함으로써 노르에피네프린의 pEC50(pEC50은 EC50의 음의 대수, 즉 이 작용제에 대해 가능한 최대 반응의 50%를 생성시키는 작용제의 몰 농도임) 및 프라조신 및 시험된 화합물의 pKb(여기에서, Kb는 기능 분석에서 결정된, 경쟁적인 길항제의 평형상태 해리이고, 평형상태에서 수용체의 50%를 점유하는 길항제의 농도임, 단위=몰l-1; pKb는 Kb의 음의 대수임)를 수득하였다. (알파스크린 cAMP 검출 키트는 퍼킨엘머 라이프 사이언시즈 제품임).
실시예 L-2: [ 3 H] 프라조신 결합( 알파1 -아드레날린 수용체) 분석
창(Chang) 등의 문헌[FEBS Lett. 422:279-283 (1998)]에 기재되어 있는 방법을 이용하여 준비한, 알파1A, 알파1B 및 알파1D 아드레날린 수용체로 형질감염된 CHO-K1 세포를, 10% 태아 송아지 혈청, 제네티신(150㎍/mL) 및 스트렙토마이신/페니실린(30㎍/mL/30㎍/mL)이 보충된 햄 F-12 배지 중에서 37℃ 및 7% CO2에서 T-162 조직 배양 플라스크에서 컨플루언스까지 생육시켰다. 30μM EDTA를 함유하는 포스페이트-완충된 염수(PBS)로 37℃에서 5 내지 10분간 배양함으로써 세포를 수획하였다. 세포를 500×g에서 5분간 원심분리시킴으로써 펠렛화시키고, 펠렛화된 세포를 50mM 트리스, 1mM EDTA(균질화 완충액, 4℃에서 pH 7.4) 10부피(w/v) 중에서 균질화시켰다(폴리트론 균질화기). 균질물을 45,000×g에서 20분간 원심분리시켰다. 펠렛을 균질화 완충액에 재현탁시키고 다시 균질화시켰다. 생성된 균질물을 45,000×g에서 20분간 원심분리시켰다. 펠렛을 50mM 트리스 완충액(4℃에서 pH 7.4) 중에 재현탁시키고 분취한 후 동결시키고 나중에 사용하기 위하여 -80℃에서 저장하였다.
막을 실온에서 해동시키고 37℃의 분석 완충액(pH 4의 50mM 트리스 완충액) 중에서 희석시킨 다음, 폴리트론 조직 분쇄기를 이용하여 균질화시켰다. 막을 방사성 리간드([3H]프라조신, NEN, 0.1-0.5nM) 및 시험 화합물과 함께 37℃에서 30분간 배양하였다. 이어, 팩커드 필터메이트 수획기를 이용하여 폴리에틸렌이민-처리된 GF/B 유니필터 플레이트 상에서 막을 여과하고 빙냉 50mM 트리스-HCl, 1mM EDTA 완충액(3×3초 세척)으로 세척하였다. 섬광 칵테일을 필터 플레이트에 첨가하고 액체 섬광 분광분석법에 의해 결합된 방사성 리간드를 결정하였다.
각 실험에서, 총 결합(임의의 시험 화합물 또는 참조 화합물 없이) 및 비-특이적 결합(10μM 펜톨아민)을 결정하였다. 시험된 각 샘플의 경우, 칼레이더그래프(Kaleidagraph)(시너지 소프트웨어) 또는 다른 적절한 소프트웨어를 이용한 반복적인 비-선형 곡선 핏팅 기법을 이용하여 50% 결합 억제를 생성시키는 농도(IC50) 및 힐 기울기(Hill Slope)(nH)를 결정하였다. 방사성 리간드 KD가 공지되어 있는 경우에는, 쳉(Cheng) 및 프루소프(Prusoff)의 문헌[Biochem. Pharmacol. 22:3099-3108 (1973)]에 기재되어 있는 방법에 따라 각 리간드의 억제 해리 상수 KI를 결정하였다. 실시예 L-2에서와 같이 진행시켜, 화학식 I의 화합물을 시험한 결과 선택적인 α1A/B-아드레날린 수용체 길항제인 것으로 밝혀졌다.
실시예 L-3: 개 생체내 요도내압 및 혈압 분석
아래에는 마취된 개에서 하복부 신경 자극-유도되는 요도내압의 증가 및 페닐에프린-유도되는 이완기 혈압 증가에 대한 시험 화합물의 상대적인 효과를 측정하기 위한 생체내 분석법이 기재된다. 수컷 몽그렐(Mongrel) 개(10 내지 20kg)를 12 내지 18시간동안 절식시킨 후 페노바비탈 소듐(36mg/kg, 정맥내)으로 마취시켰다. 기관내 관을 삽입한 후 폐를 기계적으로 실내 공기로 환기시켰다. 오른쪽 대퇴 정맥을 단리하고 2개의 폴리에틸렌 캐뉼러(하나는 페노바비탈 소듐의 연속적인 주입 투여(5 내지 10mg/kg/시간)용, 다른 하나는 시험 성분의 덩어리 투여용)를 삽관하였다. 오른쪽 대퇴 동맥을 단리하고 이완기 대동맥 혈압(DAP)을 모니터링하기 위한 외부 압력 변환기에 연결된 유체로 채워진 폴리에틸렌 캐뉼러를 복부 대동맥에 삽관하였다. 복부쪽 중심선 복부 절개를 통해 방광을 노출시키고, 22게이지 바늘을 통해 뇨를 비웠다. 전립선 요도내압(IUP)을 모니터링하기 위한 외부 압력 변환기에 연결된 물이 채워진 벌룬 카테터를 찔러서 절개함으로써 방광에 삽관하였다. 오른쪽 하복부 신경(HGN)을 조심스럽게 단리하고 신경 자극을 위해 다스터(Dastre's) 전극에 부착시켰다.
조직 표본을 20 내지 30분 이상동안 안정화시켰으며, 이는 분석 절차를 개시하기 전에 15분 이상동안 안정한 기본 IUP를 가져야 했다. HGN을 자극하여(20-50V, 10Hz, 10초간 10msec 펄스 트레인) IUP의 측정가능한 증가를 유발시킨 다음, 덩어리 주사(6㎍/kg, 정맥내)에 의해 페닐에프린(PE)을 투여하여 DAP의 측정가능한 증가를 유발시켰다. IUP 및 DAP의 3회 연속적인 재현성있는 증가가 달성될 때까지 HGN 자극 및 PE 덩어리 주사를 매 5분마다 반복하였다. 시험 화합물을 투여하고 10분 후에 HGN 자극 및 PE 덩어리 주사를 반복하였다. IUP 및 DAP 증가의 최대 또는 거의 최대 억제가 달성될 때까지 시험 화합물을 대략 매 20분마다 투여량을 증가시키면서 투여하였다. 실시예 L-3에서와 같이 진행시켜, 화학식 I의 화합물을 시험한 결과, HGN 자극-유도되는 IUP 증가를 선택적으로 억제하는 것으로 밝혀졌다. 대조적으로, 프라조신은 유사한 방식으로 IUP 및 DAP의 증가를 억제하였다.
화학식 I의 화합물은 상기 분석법에서 활성이다. 하기 표는 몇몇 예시적인 화합물에 대하여 상응하는 데이터를 기재한다.
Figure 112006000053323-PCT00103
본 발명의 구체적인 실시태양을 참조하여 본 발명을 기재하였으나, 당해 분야의 숙련자는 본 발명의 진정한 원리 및 영역에서 벗어나지 않으면서 다양한 변화를 만들 수 있고 등가물로 대체할 수 있음을 알아야 한다. 또한, 특정 상황, 물질, 물질의 조성물, 방법, 공정 단계 또는 단계들을 본 발명의 객관적인 원리 및 영역에 적합화시키기 위하여 다양하게 변경시킬 수 있다. 이러한 모든 변경은 본원에 첨부된 청구의 범위 내에 포함된다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 전구약물:
    화학식 I
    Figure 112006000053323-PCT00104
    상기 식에서,
    Y는 임의적으로 치환되는 C1 - 4알킬렌, C2 - 4알켄일렌, 헤테로사이클릴렌 또는 헤테로사이클릴C1 - 4알킬렌이고;
    Z는 -C(=O)- 또는 -S(=O)2-이고;
    R 및 R'은 알킬이고;
    R5는 수소, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, -R6 및 -OR6으로부터 선택되며;
    R6은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
    R10은 수소, 알킬, 하이드록시알킬, 아미노알킬 및 아르알킬로부터 선택되고;
    Ar은 임의적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이나,
    단 R5가 수소인 경우, 함께 고려되는 Y-Ar은 (i) 치환되지 않은 벤질, (ii) 하이드 록시 및 CO2H로부터 선택되는 파라 치환기를 갖는 벤질, 또는 (iii) 하이드록시 메타 치환기를 갖는 벤질이 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    N'-{3-[(6,7-다이메톡시-5-메틸-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-페닐}-N,N-다이메틸-아세트아미딘,
    2-{[4-(2,3-다이하이드록시-프로폭시)-벤질]-메틸-아미노}-6,7-다이메톡시-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온,
    2-{[3-(4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일)-벤질]-메틸-아미노}-5,6,7-트라이메톡시-1H-퀴나졸린-4-온
    2-({4-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-벤질}-메틸-아미노)-5,6,7-트라이메톡시-1H-퀴나졸린-4-온,
    5,6,7-트라이메톡시-2-{[3-(3-메톡시-피롤리딘-1-일메틸)-벤질]-메틸-아미노}-1H-퀴나졸린-4-온,
    6,7-다이메톡시-5-메틸-2-[메틸-(2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일메틸)-아미노]-1H-퀴나졸린-4-온, 및
    2-{[3-(1-다이메틸아미노-에틸)-벤질]-메틸-아미노}-5,6,7-트라이메톡시-1H-퀴나졸린-4-온으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    5,6,7-트라이메톡시-2-[메틸-(4-{[메틸-(3,3,3-트라이플루오로-프로필)-아미노]-메틸}-벤질)-아미노]-1H-퀴나졸린-4-온;
    2-{[4-(2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시)-벤질]-메틸-아미노}-5,6,7-트라이메톡시-1H-퀴나졸린-4-온;
    2-{[3-(3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시)-4-메톡시-벤질]-메틸-아미노}-5,6,7-트라이메톡시-1H-퀴나졸린-4-온;
    1-[1-(3-{[(6,7-다이메톡시-5-메틸-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-페닐)-에틸]-1,3,3-트라이메틸-우레아;
    [1-(3-{[(6,7-다이메톡시-5-메틸-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-페닐)-에틸]-메틸-카밤산 메틸 에스터;
    2-{[3-(3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시)-4-메톡시-벤질]-메틸-아미노}-6,7-다이메톡시-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온;
    2-{[3-(2,3-다이하이드록시-프로폭시)-벤질]-메틸-아미노}-6,7-다이메톡시-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온;
    5,6,7-트라이메톡시-2-{[3-((S)-4-메톡시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤질]-메틸-아미노}-1H-퀴나졸린-4-온;
    (4-{[(6,7-다이메톡시-5-메틸-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-벤질)-메틸-카밤산 2-메톡시-에틸 에스터;
    N-(4-{[(6,7-다이메톡시-5-메틸-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸-아 미노]-메틸}-벤질)-N-메틸-메테인설폰아마이드;
    2-{[3-(4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일)-벤질]-메틸-아미노}-5,6,7-트라이메톡시-1H-퀴나졸린-4-온;
    5,6,7-트라이메톡시-2-{메틸-[4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤질]-아미노}-1H-퀴나졸린-4-온;
    2-[(2-알릴-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일메틸)-메틸-아미노]-5,6,7-트라이메톡시-1H-퀴나졸린-4-온;
    2-{[4-(2,3-다이하이드록시-프로폭시)-벤질]-메틸-아미노}-6,7-다이메톡시-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온;
    2-{[4-(3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시)-벤질]-메틸-아미노}-6,7-다이메톡시-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온;
    2-[(3-{2-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-에톡시}-4-메톡시-벤질)-메틸-아미노]-6,7-다이메톡시-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온;
    N-(3-{[(6,7-다이메톡시-5-메틸-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-벤질)-N-메틸-메테인설폰아마이드;
    5,6,7-트라이메톡시-2-{[2-(2-메톡시-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일메틸]-메틸-아미노}-1H-퀴나졸린-4-온;
    6,7-다이메톡시-2-{[2-(2-메톡시-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일메틸]-메틸아미노}-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온;
    5,6,7-트라이메톡시-2-{[3-(3-메톡시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤질]-메틸-아미노}- 1H-퀴나졸린-4-온;
    N-메틸-N-(4-{[메틸-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아미노]-메틸}-벤질)-메테인설폰아마이드;
    2-{[3-(3-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤질]-메틸-아미노}-5,6,7-트라이메톡시-1H-퀴나졸린-4-온;
    6,7-다이메톡시-5-메틸-2-{메틸-[4-(2-메틸아미노-에틸)-벤질]-아미노}-1H-퀴나졸린-4-온;
    2-{[3-((S)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤질]-메틸-아미노}-5,6,7-트라이메톡시-1H-퀴나졸린-4-온;
    2-({4-[2-(에틸-메틸-아미노)-에톡시]-3-메톡시-벤질}-메틸-아미노)-6,7-다이메톡시-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온;
    N-[1-(3-{[(6,7-다이메톡시-5-메틸-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-페닐)-에틸]-N-메틸-메테인설폰아마이드;
    2-{[3-((S)-4-하이드로시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤질]-메틸-아미노}-6,7-다이메톡시-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온;
    2-({4-[2-(에틸-메틸-아미노)-에틸]-벤질}-메틸-아미노)-6,7-다이메톡시-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온;
    6,7-다이메톡시-2-{[3-메톡시-4-(2-메틸아미노-에톡시)-벤질]-메틸-아미노}-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온;
    2-[(4-{[에틸-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-메틸}-벤질)-메틸-아미노]-6,7-다이메 톡시-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온;
    2-{[4-(2-하이드록시-에톡시)-벤질]-메틸-아미노}-6,7-다이메톡시-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온;
    2-[(4-{[에틸-(2-메톡시-에틸)-아미노]-메틸}-벤질)-메틸-아미노]-5,6,7-트라이메톡시-1H-퀴나졸린-4-온;
    2-[(3-{[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-벤질)-메틸-아미노]-6,7-다이메톡시-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온;
    5,6,7-트라이메톡시-2-{[3-(3-메톡시-피롤리딘-1-일메틸)-벤질]-메틸-아미노}-1H-퀴나졸린-4-온;
    2-({4-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-벤질}-메틸-아미노)-5,6,7-트라이메톡시-1H-퀴나졸린-4-온;
    6,7-다이메톡시-2-({4-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-벤질}-메틸-아미노)-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온;
    6,7-다이메톡시-2-{[3-(3-메톡시-피롤리딘-1-일메틸)-벤질]-메틸-아미노}-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온;
    6,7-다이메톡시-5-메틸-2-[메틸-(2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일메틸)-아미노]-1H-퀴나졸린-4-온;
    2-{[3-(4-하이드록시-피페리딘-1-일메틸)-벤질]-메틸-아미노}-5,6,7-트라이메톡시-1H-퀴나졸린-4-온;
    2-{[3-(4-하이드록시-피페리딘-1-일메틸)-벤질]-메틸-아미노}-6,7-다이메톡시-5-메 틸-1H-퀴나졸린-4-온;
    2-{[4-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일메틸)-벤질]-메틸-아미노}-6,7-다이메톡시-5- 메틸-1H-퀴나졸린-4-온;
    2-[(4-아미노메틸-벤질)-메틸-아미노]-6,7-다이메톡시-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온;
    2-[(3-에틸아미노메틸-벤질)-메틸-아미노]-5,6,7-트라이메톡시-1H-퀴나졸린-4-온;
    2-{[4-(3-다이메틸아미노-프로폭시)-벤질]-메틸-아미노}-6,7-다이메톡시-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온;
    5,6,7-트라이메톡시-2-[메틸-(2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일메틸)-아미노]-1H-퀴나졸린-4-온;
    5,6,7-트라이메톡시-2-[메틸-(3-피롤리딘-1-일메틸-벤질)-아미노]-1H-퀴나졸린-4- 온;
    2-[(3-아제티딘-1-일메틸-벤질)-메틸-아미노]-5,6,7-트라이메톡시-1H-퀴나졸린-4- 온;
    2-{[4-(3-다이메틸아미노-프로폭시)-벤질]-메틸-아미노}-5,6,7-트라이메톡시-1H-퀴나졸린-4-온;
    2-{[3-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일메틸)-벤질]-메틸-아미노}-6,7-다이메톡시-5- 메틸-1H-퀴나졸린-4-온;
    2-{[3-(1,3-다이메틸-이미다졸린-2-일리덴아미노)-벤질]-메틸-아미노}-6,7-다이메톡시-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온;
    2-{[3-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일메틸)-벤질]-메틸-아미노}-5,6,7-트라이메톡시- 1H-퀴나졸린-4-온;
    N-[1-(3-{[(6,7-다이메톡시-5-메틸-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-페닐)-에틸]-N-메틸-2-메틸아미노-아세트아마이드;
    N'-(3-{[(5-사이아노-6,7-다이메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-페닐)-N,N-다이메틸-아세트아미딘;
    6,7-다이메톡시-2-[(3-{1-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-에틸}-벤질)-메틸-아미노]-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온;
    6,7-다이메톡시-5-메틸-2-[메틸-(4-메틸아미노메틸-벤질)-아미노]-1H-퀴나졸린-4-온;
    2-[(3-다이메틸아미노메틸-벤질)-메틸-아미노]-6,7-다이메톡시-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온;
    2-[(3-다이메틸아미노메틸-벤질)-메틸-아미노]-5,6,7-트라이메톡시-1H-퀴나졸린-4- 온;
    1,5-다이메틸-3-(3-{[메틸-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아미노]-메틸}-페닐)-이미다졸리딘-2,4-다이온;
    1-메틸-3-(3-{[메틸-(5,6,7-트라이메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-아미노]-메틸}-페닐)-이미다졸리딘-2,4-다이온;
    3-(3-{[(6,7-다이메톡시-5-메틸-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-페닐)-1-메틸-이미다졸리딘-2,4-다이온;
    2-{[3-(1-다이메틸아미노-에틸)-벤질]-메틸-아미노}-6,7-다이메톡시-5-메틸-1H-퀴 나졸린-4-온;
    2-{[3-(1-다이메틸아미노-에틸)-벤질]-메틸-아미노}-5,6,7-트라이메톡시-1H-퀴나졸린-4-온;
    5,6,7-트라이메톡시-2-{메틸-[3-(1-메틸아미노-에틸)-벤질]-아미노}-1H-퀴나졸린-
    4-온;
    6,7-다이메톡시-5-메틸-2-{메틸-[3-(1-메틸아미노-에틸)-벤질]-아미노}-1H-퀴나졸린-4-온;
    1-(3-{[(6,7-다이메톡시-5-메틸-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-페닐)-3-메틸-피롤리딘-2,5-다이온;
    2-[(3-사이클로프로필아미노메틸-벤질)-메틸-아미노]-6,7-다이메톡시-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온;
    2-{[3-(아이소프로필아미노-메틸)-벤질]-메틸-아미노}-6,7-다이메톡시-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온;
    6,7-다이메톡시-5-메틸-2-(메틸-{3-[(메틸-프로필-아미노)-메틸]-벤질}-아미노)-1H-퀴나졸린-4-온;
    6,7-다이메톡시-5-메틸-2-(3-메틸아미노메틸-벤질아미노)-1H-퀴나졸린-4-온;
    N'-(3-{[(6,7-다이메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-페닐)-N,N-다이메틸-아세트아미딘;
    2-({3-[(에틸-메틸-아미노)-메틸]-벤질}-메틸-아미노)-6,7-다이메톡시-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온;
    N'-{3-[(6,7-다이메톡시-5-메틸-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일아미노)-메틸]-페닐}-N,N-다이메틸-아세트아미딘;
    5,6,7-트라이메톡시-2-{메틸-[3-(3-메틸-2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤질]-아미노}-1H-퀴나졸린-4-온;
    6,7-다이메톡시-5-메틸-2-{메틸-[3-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일)-벤질]-아미노}-1H- 퀴나졸린-4-온;
    6,7-다이메톡시-2-({3-[(2-메톡시-에틸아미노)-메틸]-벤질}-메틸-아미노)-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온 ;
    5,6,7-트라이메톡시-2-{메틸-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤질]-아미노}-1H-퀴나졸린-4-온 하이드로클로라이드;
    6,7-다이메톡시-2-[메틸-(3-피롤리딘-1-일-벤질)-아미노]-1H-퀴나졸린-4-온 비스하이드로클로라이드;
    2-[벤질-(1-벤질-피페리딘-4-일)-아미노]-6,7-다이메톡시-1H-퀴나졸린-4-온;
    6,7-다이메톡시-2-[메틸-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-1H-퀴나졸린-4-온; 2-{[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-메틸-아미노}-6,7-다이메톡시-1H-퀴나졸린-4-온;
    6,7-다이메톡시-2-{메틸-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질]-아미노}-1H-퀴나졸린-
    4-온;
    6,7-다이메톡시-2-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질아미노]-1H-퀴나졸린-4-온;
    2-(벤질-아이소프로필-아미노)-6,7-다이메톡시-1H-퀴나졸린-4-온;
    N'-(3-{[(6,7-다이메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]- 메틸-페닐)-N,N-다이메틸-폼아미딘;
    2-{[3-(4,5-다이하이드로-3H-피롤-2-일아미노)-벤질]-메틸-아미노}-6,7-다이메톡시-1H-퀴나졸린-4-온;
    N-(3-{[(6,7-다이메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-페닐)-아세트아미딘;
    2-{[3-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일아미노)-벤질]-메틸-아미노}-6,7-다이메톡시-1H-퀴나졸린-4-온;
    2-{[3-(4,4-다이메틸-4,5-다이하이드로-이미다졸-1-일)-벤질]-메틸-아미노}-6,7-다이메톡시-1H-퀴나졸린-4-온;
    N'-(3-{2-[(6,7-다이메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-에틸}-페닐)-N,N-다이메틸-아세트아미딘;
    6,7-다이메톡시-2-(메틸-{2-[3-(피리미딘-2-일아미노)-페닐]-에틸}-아미노)-1H-퀴나졸린-4-온;
    2-[(2-{3-[(1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-페닐}-에틸)-메틸-아미노]-6,7-다이메톡시-1H-퀴나졸린-4-온;
    2-{[2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-메틸-아미노}-6,7-다이메톡시-1H-퀴나졸린-4- 온;
    2-[(3-아미노-벤질)-메틸-아미노]-6,7-다이메톡시-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온;
    3-{[(6,7-다이메톡시-5-메틸-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-벤조나이트릴;
    2-[벤질-(2-다이메틸아미노-에틸)-아미노]-6,7-다이메톡시-5-메틸-1H-퀴나졸린-4- 온;
    2-[(3-브로모-벤질)-메틸-아미노]-6,7-다이메톡시-5-메틸-1H-퀴나졸린-4-온; 및
    N'-(3-{[(7-클로로-6-메톡시-4-옥소-1,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-메틸-아미노]-메틸}-페닐)-N,N-다이메틸-아세트아미딘으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    치료 활성 성분으로서 사용하기 위한 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 3 항에 따른 하나 이상의 화합물 치료 효과량 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  6. α-1A/B 아드레날린 수용체에 의해 매개되는 질환 상태를 치료할 필요가 있는 개체에게 제 1 항 또는 제 3 항에 따른 하나 이상의 화합물 치료 효과량을 투여함을 포함하는, 환자에서 α-1A/B 아드레날린 수용체에 의해 매개되는 질환 상태를 치료하는 방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    질환 상태가 요로의 장애 및 증상, 성기능 부전, 양성 전립선 비대 및 통증으로부터 선택되는 방법.
  8. 환자에서 α-1A/B 아드레날린 수용체를 통해 매개되는 질환 상태를 치료하기 위하여 제 1 항 또는 제 3 항에 따른 화합물을 포함하는 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 또는 제 3 항에 따른 화합물의 용도.
  9. (a) 염기를 첨가하면서 물에 하기 화학식 8의 나이트로-벤조산 화합물을 용해시키고, (b) 화학식 4의 화합물의 염기성 수용액에 불활성 지지체상의 귀금속 촉매를 첨가하고, 용액을 수소 환경에 노출시켜 하기 화학식 9의 아민 화합물을 제공하며, (c) 화학식 9의 아민 화합물을 사이아네이트 염 및 산과 반응시켜, 하기 화학식 10의 우레아 화합물을 제공하고, (d) 염기를 첨가하여 화학식 10의 우레아를 환화시키고 가열하여 화학식 II의 퀴나졸린다이온을 제공함을 포함하며, 수성 용매 시스템 중에서 수행되는, 하기 화학식 II의 중간체 퀴나졸린다이온을 제조하는 방법:
    화학식 II
    Figure 112006000053323-PCT00105
    화학식 8
    Figure 112006000053323-PCT00106
    화학식 9
    Figure 112006000053323-PCT00107
    화학식 10
    Figure 112006000053323-PCT00108
    상기 식에서, R, R' 및 R5는 제 1 항에서 인용된 바와 같다.
  10. 본원에 기재된 바와 같은 발명.
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