MX2011003168A

MX2011003168A - Combinaciones de un agente de control de cantidad y un antagonista del receptor a-2-alfa para utilizarse en metodos de tomografia computarizada de detectores multiples.

Info

Publication number: MX2011003168A
Application number: MX2011003168A
Authority: MX
Inventors: Luiz Belardinelli; Brent Blackburn
Original assignee: Gilead Sciences Inc
Priority date: 2008-09-29
Filing date: 2009-09-29
Publication date: 2011-05-19
Also published as: KR20110063556A; CA2737077A1; WO2010037122A1; JP2012504147A; BRPI0918962A2; EP2344145A1; AU2009296235A1; CN102164591A; US20100086483A1; RU2011115815A

Abstract

La presente invención se refiere a métodos para la elaboración de imagen de perfusión al miocardio de tomografía computarizada de detectores múltiples que comprende la administración de una dosis de un agente de control de cantidad y uno o más agonistas del receptor de adenosina A2A a un mamífero.

Description

COMBINACIONES DE UN AGENTE DE CONTROL DE CANTIDAD Y UN ANTAGONISTA DEL RECEPTOR A-2-ALFA PARA UTILIZARSE EN MÉTODOS DE TOMOGRAFÍA COMPUTAR IZADA DE DETECTORES MÚLTIPLES Referencia Cruzada con Solicitudes Relacionadas Esta solicitud reclama el beneficio de acuerdo con el título 35 § 119(e) del Código de los Estados Unidos de América sobre la Solicitud Provisional de Patente Norteamericana No. 61/101,043 presentada en Septiembre 29, 2008, la cual está incorporada a la presente descripción en su totalidad como referencia.

Campo de la Invención La presente invención se refiere a métodos para la elaboración de imagen de perfusión al miocardio por tomografía computarizada de detectores múltiples que comprenden la administración de una dosis de un agente de control de cantidad y uno o más agonistas del receptor de adenosina A2A a un mamífero.

Antecedentes de la Invención En años recientes, la tomografía computarizada de detectores múltiples (MDCT) ha sido utilizada en la diagnosis de las enfermedades de la arteria coronaria, Kido y asociados (2008) Circ J, 72: páginas 1086 a 1091 y George y asociados (2206) JACC 48(1): páginas 153 a 160. Las ventajas de utilizar la MDCT son más exactitud, menos exposición a la radiación y tiempo de exploración más corto (de 20 a 30 segundos). Sin embargo, requiere una cantidad de latidos del corazón menor para aumentar el período de paro cardíaco y para deducir los artefactos en movimiento. En la MDCT, los bloqueadores ß-adrenérgicos han sido utilizados anteriormente para reducir los latidos del corazón. Desafortunadamente, el uso de los bloqueadores ß-adrenérgicos también es sabido que aumentan el flujo de sangre al miocardio.

El regadenoson (CVT-3146) es un agonista del receptor de adenosina A2A y fue aprobado por la FDA de los Estados Unidos de América en 2008 para utilizarse como un vasodilatador coronario en las pruebas de esfuerzo farmacológicas para la elaboración de imagen de perfusión al miocardio. El regadenoson es un vasodilatador coronario potente y selectivo el cual, a diferencia de la adenosina, puede ser administrado en una dosis de bolo independiente del peso. El uso de la adenosina es limitado debido a los efectos secundarios tales como flujo, incomodidad del pecho, urgencia para respirar profundamente, dolor de cabeza, garganta, cuello, y también dolor de la mandíbula. Estos efectos adversos de la adenosina son debidos a la activación de otros subtipos del receptor de adenosina además del A2A. el cual es el portador de efectos vasodilatadores de la adenosina. Adicionalmente, la vida promedio corta de la adenosina necesita tratamientos múltiples durante el procedimiento, limitando adicionalmente su uso.

La capacidad del regadenoson para ser administrado en la forma de una dosis de bolo lo hace un agente extremadamente atractivo para nosotros en la MDCT. La adaptabilidad del regadenoson para utilizarse en la MDCT sin embargo, se complica por el hecho de que también ocasiona un aumento en los latidos del corazón. Por lo tanto, existe todavía una necesidad de un método para eliminar el aumento en los latidos del corazón asociados con la administración del regadenoson, el cual sería útil para la elaboración de imagen de perfusión al miocardio con la MDCT. Los compuestos preferidos serían selectivos para el receptor de adenosina A2A y tienen una corta duración de acción (aunque actúan por más tiempo que los compuestos tales como la adenosina), obviando de esta manera la necesidad de las dosificaciones múltiples.

Breve Descripción de la Invención La presente invención se relaciona con el descubrimiento sorprendente de que los agonistas del receptor de adenosina A2A, cuando son administrados a un paciente junto con un agente de control de cantidad, tal como el bloqueador ß-adrenérgico y/o la cafeína, pueden ser utilizados en conjunto con la tomografía computarizada de detectores múltiples para diagnosticar la enfermedad coronaria en el paciente.

Los siguientes son aspectos de la presente invención: Una composición farmacéutica que comprende un agente de control de cantidad, y por lo menos 10 \ig de al menos un agonista del receptor A2A, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un método de elaboración de imagen de tomografía computarizada de detectores múltiples para la perfusión del esfuerzo al miocardio inducido por el vasodilatador de un miocardio de un mamífero, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de control de cantidad y por lo menos 10 µg de al menos un agonista del receptor de A2A al mamífero y la elaboración de imagen del miocardio del mamífero.

Un método para la elaboración de imagen de tomografía computarizada de detectores múltiples de perfusión del esfuerzo al miocardio inducido por el vasodilatador de un miocardio de un mamífero, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de control de cantidad y no más de aproximadamente 1000 g de al menos un agonista del receptor de A2A al mamífero y la elaboración de imagen del miocardio del mamífero.

Un método de elaboración de imagen de tomografía computarizada de detectores múltiples de perfusión de esfuerzo al miocardio inducido por el vasodilatador, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de control de cantidad y por lo menos 10 pg de al menos un agonista del receptor de A2A al mamífero en donde el agente de control de cantidad es administrado al mamífero antes o concurrentemente con al menos un agonista del receptor de A2A.

Un método de elaboración de imagen de tomografía computarizada de detectores múltiples de perfusión de esfuerzo al miocardio inducido por el vasodilatador de un mamífero, que comprende la administración de un agente de control de cantidad y no más de aproximadamente 1000 pg de un agonista del receptor de A2A al mamífero.

Un método de elaboración de imagen de tomografía computarizada de detectores múltiples de perfusión de esfuerzo al miocardio inducido por el vasodilatador de un mamífero, que comprende la administración de un agente de control de cantidad y un agonista del receptor de A2A en una cantidad en un rango de aproximadamente 10 pg hasta aproximadamente 600 pg al mamífero.

Un método de elaboración de imagen de tomografía computarizada de detectores múltiples de perfusión de esfuerzo al miocardio inducido por el vasodilatador de un mamífero, que comprende la administración de un agente de control de cantidad y un agonista del receptor de A2A en una cantidad en un rango de aproximadamente 10 pg hasta aproximadamente 600 pg al mamífero, en donde el agonista del receptor de A2A es administrado en menos de aproximadamente 10 segundos.

Un método de elaboración de imagen de tomografía computarizada de detectores múltiples de perfusión de esfuerzo al miocardio inducido por el vasodilatador de un mamífero, que comprende la administración de un agente de control de cantidad y un agonista del receptor de A2A en una cantidad en un rango de aproximadamente 10 pg hasta aproximadamente 600 pg al mamífero, en donde el agonista del receptor de A2A es administrado en una cantidad mayor de aproximadamente 10 pg.

Un método de elaboración de imagen de tomografía computarizada de detectores múltiples de perfusión de esfuerzo al miocardio inducido por el vasodilatador de un mamífero, que comprende la administración de un agente de control de cantidad y un agonista del receptor de A2A en una cantidad en un rango de aproximadamente 10 pg hasta aproximadamente 600 pg al mamífero, en donde el agonista del receptor de A2A es administrado en una cantidad mayor de aproximadamente 100 pg.

Un método de elaboración de imagen de tomografía computarizada de detectores múltiples de perfusión de esfuerzo al miocardio inducido por el vasodilatador de un mamífero, que comprende la administración de un agente de control de cantidad y un agonista del receptor de A2A en una cantidad en un rango de aproximadamente 10 pg hasta aproximadamente 600 pg al mamífero, en donde el agonista del receptor de A2A es administrado en una cantidad no mayor de 600 pg.

Un método de elaboración de imagen de tomografía computarizada de detectores múltiples de perfusión de esfuerzo al miocardio inducido por el vasodilatador de un mamífero, que comprende la administración de un agente de control de cantidad y un agonista del receptor de A2A en una cantidad en un rango de aproximadamente 10 µg hasta aproximadamente 600 pg al mamífero, en donde el agonista del receptor de A2A es administrado en una cantidad no mayor de 500 pg.

Un método de elaboración de imagen de tomografía computarizada de detectores múltiples de perfusión de esfuerzo al miocardio inducido por. el vasodilatador de un mamífero, que comprende la administración de un agente de control de cantidad y un agonista del receptor de A2A en una cantidad en un rango de aproximadamente 10 pg hasta aproximadamente 600 pg al mamífero, en donde el agonista del receptor de A2A es administrado en una cantidad en un rango de aproximadamente 100 pg hasta aproximadamente 500 µg.

Un método de elaboración de imagen de tomografía computarizada de detectores múltiples de perfusión de esfuerzo al miocardio inducido por el vasodilatador de un mamífero, que comprende la administración de un agente de control de cantidad y un agonista del receptor de A2A en una cantidad en un rango de aproximadamente 10 pg hasta aproximadamente 600 pg al mamífero, en donde el agonista del receptor de A2A es seleccionado del grupo consistente de CVT-3033, regadenoson, y combinaciones de los mismos.

Un método de elaboración de imagen de tomografía computarizada de detectores múltiples de perfusión de esfuerzo al miocardio inducido por el vasodilatador de un mamífero, que comprende la administración de un agente de control de cantidad y regadenoson en una cantidad en un rango de aproximadamente 10 ÍQ hasta aproximadamente 600 pg en un solo bolo intravenoso.

Un método de elaboración de imagen de tomografía computarizada de detectores múltiples de perfusión de esfuerzo al miocardio inducido por el vasodilatador de un mamífero, que comprende la administración de un agente de control de cantidad y regadenoson en una cantidad en un rango de aproximadamente 100 pg hasta aproximadamente 500 pg en un solo bolo intravenoso.

En todos los métodos anteriores, el mamífero es generalmente un humano.

En todos los métodos anteriores, la dosis es generalmente administrada en un solo bolo intravenoso.

En todos los métodos anteriores, el agente de control de cantidad puede ser cualquier agente que tiene la capacidad de reducir el aumento de los latidos del corazón asociados con la administración del agonista de A2A- LOS agentes de control de cantidad adecuados incluyen pero no están limitados a cafeína y otros antagonistas de adenosina no selectivos tales como, por ejemplo, cafeína de aminofilina, difilina, enprofilina, pentoxifilina, y teofilina y un bloqueador del receptor ß- adrenérgico tal como metoprolol y propranolol.

Descripción Detallada de la Invención Definiciones y Parámetros Generales A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos aquí utilizados tienen los mismos significados generalmente entendidos por un experto en la técnica a la cual pertenece la invención. Aunque cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a los aquí descritos pueden ser utilizados en la práctica o prueba de la presente invención, los métodos preferidos, dispositivos y materiales se describen aquí. Todas las publicaciones aquí citadas son incorporadas al presente documento en su totalidad para propósitos de describir o revelar las metodologías, reactivos y herramientas reportadas en las publicaciones que podrían ser utilizadas en relación con la presente invención. Nada de lo aquí escrito deberá ser interpretado como una admisión de que la presente invención no tiene derecho a preceder dicha descripción en virtud de la invención anterior.

Deberá observarse que el uso en la presente descripción, y en las reivindicaciones adjuntas, de las formas singulares "un", "una," y "el/la" incluyen las referencias plurales al menos que el contexto dicte claramente lo contrario.

Como se usa en la presente descripción, el término "que comprende" pretende significar que las composiciones y métodos incluyen los elementos mencionados, pero no excluyen otros. La frase "consistente esencialmente de" cuando es utilizada para definir composiciones y métodos, significará excluir otros elementos de cualquier importancia esencial a la combinación para el uso pretendido. Por lo tanto, una composición consistente esencialmente de elementos como aquí se definen no excluirá contaminantes de trazas para el aislamiento y métodos de purificación de los componentes de las composiciones aquí descritas. "Consistente de" deberá significar excluir más de elementos de trazas de otros ingredientes de las composiciones de la presente invención. Las modalidades definidas por cada uno de estos términos de transición se encuentran dentro del alcance de la presente invención .

"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento descrito posteriormente o circunstancia puede o no ocurrir, y que la descripción incluye casos en donde dicho evento o circunstancia ocurre y casos en los cuales no ocurre.

El término "bloqueador beta" se refiere a un agente que se enlaza a un receptor ß-adrenérg ico e inhibe los efectos del estímulo ß-adrenérgico. Los bloqueadores beta aumentan la conducción nodal AV. Además, los bloqueadores beta disminuyen los latidos del corazón bloqueando el efecto de la norepinefrina en la terminal posterior al nervio sináptico que controla los latidos del corazón. Los bloqueadores beta también disminuyen la sobrecarga intracelular de Ca + + , la cual inhibe la automaticidad portada después de la despolarización. Los ejemplos de los bloqueadores beta incluyen, pero no están limitados a, acebutolol, albuterol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, fumarato de bisoprolol, bopindolol, bucindolol, bufetolol, bunitrolol, butaxamina, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cloranolol, divalproex, epanolol, carvedilol, esmolol, indenolol, landiolol, labetalol, levobunolol, levomoprolol , lisinopril, medroxalol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, nifenalol, n i p ra d i I o I , oxprenolol, penbutolol, pindolol, propafenona, propranolol, salmeterol, sotalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, verapamil, xamoterol, y xibenolol.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad de un agente de control de cantidad que es suficiente para efectuar el tratamiento, tal y como se define más adelante, cuando es administrado a un mamífero que necesita de dicho tratamiento. En otras palabras, este término podría referirse también a una cantidad que controla los latidos del corazón cuando el agente de control de cantidad es administrado en combinación con un agonista del receptor de A2A para producir condiciones suficientes para la elaboración de imagen del miocardio del paciente. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo la actividad específica del agente terapéutico que está siendo utilizado, la severidad de la condición de enfermedad del paciente, y la edad, condición física, existencia de otros estados de enfermedad, y la condición nutricional del paciente. Adicionalmente, otros medicamentos que pueda estar recibiendo el paciente efectuarán la determinación de la cantidad terapéuticamente efectiva del agente terapéutico que se va a administrar.

Como se usan en la presente descripción, los términos "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluyen cualquiera y todos lo solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacteriales y antimicóticos, isotónicos y agentes de demora de absorción y similares. El uso de dichos medios y agentes para las substancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto hasta donde cualquiera de los medios convencionales o agentes es incompatible con el ingrediente activo, está contemplado su uso en las composiciones terapéuticas. Los ingredientes activos suplementarios también pueden ser incorporados en las composiciones.

Como se usa en la presente descripción, "tomografía computarizada de detectores múltiples" o "MDCT" es un término al que también nos podemos referir como CT de detectores múltiples, tomografía computarizada de fila de detectores múltiples, CT de fila de detectores múltiples, CT de secciones múltiples, tomografía computarizada de partes múltiples, y CT de partes múltiples.

Modalidades de la Invención Los agonistas nuevos y potentes parciales de A2A que aumentan el CBF pero que no aumentan significativamente el flujo de sangre periférica han sido identificados. El agonista parcial A2A> incluyendo regadenoson y CVT-3033 tiene una presentación rápida y una duración corta cuando son administrados. Un beneficio recientemente identificado e inesperado de estos compuestos es que son muy útiles cuando son administrados en una cantidad muy pequeña en un solo bolo de inyección intravenosa. Los agonistas parciales del receptor de A2A pueden ser administrados en cantidades tan pequeñas como 10 µ9 y tan grandes como 600 o más y todavía ser efectivos con pocos si es que hay algunos efectos secundarios. La dosis intravenosa óptima incluirá de aproximadamente 100 g hasta aproximadamente 500 [ig de al menos un agonista del receptor parcial de A2A. Esta cantidad es inesperadamente pequeña cuando es comparada con la adenosina la cual generalmente es administrada continuamente por la vía intravenosa en una cantidad de aproximadamente 140 g/kg/min. A diferencia de la adenosina, la misma dosificación de los agonistas del receptor parcial de A2A, y en particular, regadenoson y CVT-3033 pueden ser administradas a un paciente humano independientemente del peso del paciente. Por lo tanto, la administración de una sola cantidad uniforme de un agonista del receptor de A2A mediante un bolo intravenoso para la elaboración de imagen al miocardio es dramáticamente más simple y menos propenso a los errores que la administración de adenosina dependiente del tiempo y del peso.

Otros agonistas selectivos para el receptor de adenosina A2A son también conocidos y son también adecuados para utilizarse en los métodos de la presente invención. Por ejemplo, el MRE-0470 (Medco) es un agonista del receptor de adenosina A2A que es un derivado potente y selectivo de adenosina el cual puede ser utilizado como un adyuvante en la elaboración de imagen. El MRE-0470, también conocido como binodenoson, es generalmente administrado en un bolo intravenoso o infusión intravenosa siendo una dosis típica de un bolo de 1.5 mcg/kg o 1.5 mcg/kg/min. Consultar la publicación de Udelson y asociados, Circulation. 2004 Feb 3; 109(4): páginas 457 a 464.

Se ha descubierto que sorprendentemente cuando es administrado un agente de control de cantidad adecuado, los agonistas del receptor A2A también pueden ser utilizados en la elaboración de imagen del miocardio de MDCT de perfusión. La MDCT es una forma de tomografía computarizada (CT) de tecnología para elaboración de imagen de diagnóstico. En la MDCT, una adaptación de dos dimensiones de elementos detectores reemplazan la adaptación lineal de elementos detectores utilizados en los exploradores de CT helicoidales y convencionales típicos. La adaptación del detector de dos dimensiones permite que los exploradores de CT adquieran partes múltiples o secciones simultáneamente y aumenta de manera importante la velocidad de la adquisición de imagen de la CT. La reconstrucción de la imagen en la MDCT es más complicada que en la CT de una sola sección. No obstante, el desarrollo de la MDCT ha resultado en el desarrollo de aplicaciones de CT de alta resolución tales como la angiografía CT y la colonoscopía CT (consultar la publicación de MHK Hoffmann, y asociados, American Journal of Roentgenology, 2004, 182: páginas 601 a 608).

El agente de control de cantidad puede ser administrado al paciente antes de la administración de un agonista del receptor A2A- Antes de la administración se refiere a la administración en un tiempo antes de la administración del agonista del receptor A2A que permite que una cantidad terapéuticamente efectiva del agente de control de cantidad permanezca en la sangre del mamífero en el momento de la administración del agonista del receptor A2A- Más preferentemente, antes de la administración se refiere a la administración de cafeína no mayor de aproximadamente 120 minutos antes y todavía más preferentemente no mayor de 30 minutos antes de la administración del agonista del receptor A2A.

Alternativamente, el agente de control de cantidad puede ser administrado al mismo tiempo que el agonista del receptor A2A- Con este fin, el agente de control de cantidad puede ser incorporado en el agonista del receptor A2A que contiene la composición farmacéutica o puede ser administrado como una composición farmacéutica separada.

El agente de control de cantidad será administrado a los mamíferos de acuerdo con los métodos y composiciones de la presente invención en, una cantidad terapéuticamente efectiva. La cantidad terapéuticamente efectiva será una cantidad de cafeína que es suficiente para proporcionar una cantidad de latidos del corazón inferior a 100 latidos por minuto. Cuando se utiliza la cafeína es un antagonista del receptor de adenosina no selectivo, por ejemplo, la cantidad terapéuticamente efectiva será una dosis de cafeína en un rango de aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 1000 mg. Más preferentemente, la dosis de cafeína será en un rango de aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 500 mg. Más preferentemente, la dosis de cafeína será en un rango de aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 400 mg.

Las composiciones pueden ser administradas oralmente, de manera intravenosa, a través de la epidermis o por otros medios conocidos en la técnica para la administración de agentes terapéuticos siendo preferida la administración de un bolo intravenoso.

El agente de control de cantidad puede ser administrado al mamífero en una dosificación farmacéutica líquida o sólida. Como se discutió anteriormente, el agente de control de cantidad puede ser administrado con o independientemente del agonista del receptor de A2A Si el agente de control de cantidad es administrado con el agonista del receptor de A2A, entonces se prefiere que la combinación sea administrada como un solo bolo intravenoso. Si el agente de control de cantidad es administrado independientemente, por ejemplo, separado del agonista del receptor de A2A. entonces el agente de control de cantidad puede ser administrado de cualquier manera conocida incluyendo por medio de una forma de dosificación oral sólida tal como una tableta o por medio de una infusión intravenosa o bolo intravenoso.

Las composiciones farmacéuticas que incluyen los compuestos de la presente invención, y/o los derivados de los mismos, pueden ser formulados en la forma de soluciones o polvos liofilizados para la administración parenteral. Los polvos pueden ser reconstituidos mediante la adición de un diluyente adecuado u otro vehículo farmacéuticamente aceptable antes de utilizarse. Si son utilizadas en forma líquida, las composiciones de la presente invención son incorporadas preferentemente en una solución acuosa isotónica, regulada. Los ejemplos de los diluyentes adecuados son solución salina isotónica normal, dextrosa estándar al 5% en agua y solución de acetato de sodio o amonio regulada. Dichas formulaciones líquidas son adecuadas para la administración parenteral, pero también pueden ser utilizadas para la administración oral. Puede ser deseable agregar excipientes tales como polivinilpirrolidinona, gelatina, hidroxi celulosa, acacia, polietilénglicol, manitol, cloruro de sodio, citrato de sodio o cualquier otro excipiente conocido para un experto en la técnica para composiciones farmacéuticas incluyendo los compuestos de la presente invención.

Uno de los agonistas potentes y selectivos muy útiles para el receptor de adenosina A2A es el regadenoson o (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-il)-N-metilcarboxamida el cual tiene la fórmula: Otro compuesto preferido que es útil como agonista del receptor de adenosina A2A selectivo con una duración corta de acción es un compuesto de la fórmula: CVT-3033 CVT-3033, que tiene el nombre químico de (3S,4R,5S)-2-(6-amino-2-(1-pentil-1H-pirazol-4-il)-9H-purin-9-il)-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3,4-diol, es particularmente útil como un adyuvante en la elaboración de imagen cardiológica.

Otro de los compuestos que son adecuados para utilizarse en los métodos de la presente invención se describen con mayor detalle en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,403,567 y 6,214,807, cuya descripción de cada una de las cuales está incorporada a la presente descripción como referencia. Las clases adicionales de compuestos que son adecuados para utilizarse en los métodos de la presente invención también son identificadas y explicadas con detalle en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,278,150, 6,322,771, y 7,214,665 así como las Publicaciones PCT documentos WO 2006/076698 y WO 1999/034804.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son incluidos para demostrar las modalidades preferidas de la presente invención. Deberán apreciar aquellos expertos en la técnica que las técnicas descritas en los ejemplos siguientes representan técnicas descubiertas por el inventor para que funcionen bien en la práctica de la presente invención, y que pueden ser consideradas que constituyen las modalidades preferidas para su práctica. Sin embargo, aquellos expertos en la técnica deben, a la luz de la presente descripción, apreciar que se pueden hacer muchos cambios en las modalidades específicas que son descritas y obtener todavía un resultado similar o igual sin salirse del espíritu y alcance de la presente invención.

Cualesquiera métodos que son equivalentes funcionalmente se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Varias modificaciones de la invención además de las aquí descritas podrán ser apreciadas por los expertos en la técnica a partir de la descripción siguiente y los dibujos adjuntos. Dichas modificaciones se encuentran dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

A menos que se manifieste lo contrario, todas las temperaturas son en grados Celsius. También, en estos ejemplos y en otras partes, las abreviaturas tienen los siguientes significados: µg = microgramo µ M = micromolar AE = evento adverso AV = atrioventricu lar bpm = latidos por minuto CBF = flujo de sangre coronaria ECG = electrocardiograma HR = latidos del corazón I = intramuscularmente IV = intravenoso kg = kilogramo LV dP/dtMax = Cantidad máxima de aumento de la presión ventricular izquierda LVSP = presión sistólica ventricular izquierda MAP = presión arterial promedio mg = miligramo min = minuto m L = mililitro mm = milímetro msec = milisegundo NS = no importante PO o po = oral sec = segundo SEM = error estándar del promedio EJEMPLO 1 Antecedentes: El regadenoson (Reg), un agonista del receptor de adenosina A2A y el vasodilatador coronario, es aprobado como un agente de esfuerzo farmacológico para la elaboración de imagen de perfusión al miocardio. El regadenoson puede ocasionar la simpatoexcitación y taquicardia. En años recientes, la tomografía computarizada de detectores múltiples (MDCT) había sido utilizada en la diagnosis de las enfermedades de la arteria coronarla. Las ventajas de utilizar la MDCT son una mayor exactitud, menos exposición a la radiación y un período de exploración más corto (de 20 a 30 segundos). Sin embargo, se requiere disminuir los latidos del corazón para aumentar el período del paro cardíaco y para reducir los artefactos de movimiento. En la MDCT, los bloqueadores ß-adrenérgicos pueden ser utilizados para reducir los latidos del corazón (HR). Nuestra meta fue determinar si el bloqueo ß?-adrenérgíco puede inhibir la taquicardia sin disminuir la vasodilatación coronaria inducida por el regadenoson en los perros concientes.

Métodos: Cinco perros mestizos (cruzados) fueron instrumentados crónicamente para las mediciones de la hemodinámica sistémica y el flujo de sangre coronaria (CBF). Los efectos del regadenoson (1, 2.5 y 5 pg/kg, IV) en HR y CBF fueron evaluados antes y después de la administración del bloqueador del receptor ß-?-adrenérgico metoprolol (1.5 mg/kg). Los valores de CBF pico y la duración del aumento de dos veces en el CBF arriba de la línea de base fueron utilizados para evaluar la vasodilatación coronaria inducida por el regadenoson.

Resultados: El regadenoson (1, 2.5 y 5 pg/kg) ocasionó un aumento dependiente de la dosis del CBF pico (ACBF: 129 + 10, 149±7 y 174± 10 mL/min, respectivamente, promedio±SEM, n = 4-5, todos p<0.05) y en duración de hiperemia. Las duraciones de aumentos de 2 veces del CBF fueron de 93±22, 316±57 y 593±86 segundos en 1, 2.5 y 5 pg/kg de regadenoson, respectivamente. El regadenoson también ocasionó un aumento dependiente de la dosis en los HR (AHR: 49±8, 63 + 5, y 71±7 bpm, respectivamente, todos p<0.05). La taquicardia inducida por el regadenoson fue marcadamente reducida después de la administración intravenosa de metoprolol (AHR: 19 + 4, 28±3, y 39 + 5 bpm en 1, 2.5 y 5 pg/kg de regadenoson, respecti amente, todos p<0.05 contra el control) para 55±12, 54±7 y 45±4% del control. La vasodilatación coronaria inducida por el regadenoson (1, 2.5 y 5 g/kg) fue reducida en la presencia de metoprolol por 11±7, 10±4 y 21±2% del control (ACBF: 112±5 (NS), 136±16 (NS) y 138±9 (p<0.05) mL/min, respectivamente) y la duración de los aumentos de dos veces en el CBF fue reducida a 71±34, 215±45 y 364±86 segundos, respectivamente (p<0.05 contra el control).

Conclusión: Otros resultados indican que el regadenoson de 1 a 5 g/kg ocasionó una vasodilatación coronaria dependiente de la dosis y un aumento en los latidos del corazón. El bloqueo ß·,-adrenérgico con metoprolol atenuó de manera importante la taquicardia inducida por el regadenoson. La vasodilatación coronaria inducida por el regadenoson fue reducida por el metoprolol, pero el porcentaje de disminución fue menor que el porcentaje para los latidos del corazón. Estos resultados sugieren que el regadenoson puede ser utilizado con un antagonista del receptor ß?-adrenérgico en la MDCT, para la diagnosis de las enfermedades coronarias.

EJEMPLO 2 Los efectos de la cafeína (1 a 10 mg/kg) en la vasodilatación coronaria y cambios en la hemodinámica por medio del regadenoson (5 pg/kg, intravenoso) fueron determinados en los perros concientes. La dosis de cafeína dependientemente atenuó la duración de la vasodilatación coronaria, pero no el aumento pico en la hiperemia coronaria inducida por el regadenoson. La cafeína (4 y 10 mg/kg) redujo de manera importante los efectos del regadenoson en la presión arterial promedio y los latidos del corazón. Los resultados sugieren que el consumo de cafeína inmediatamente antes de las pruebas de esfuerzo farmacológico con un agonista del receptor de adenosina A2A pueden abreviar la duración de la vasodilatación coronaria ocasionada por el fármaco.

MÉTODOS Dieciséis perros mestizos instrumentados crónicamente con un peso de 22 kg a 30 kg fueron utilizados en el estudio. El protocolo de los animales fue aprobado por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales del New York Medical College, y de acuerdo con la Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio por el Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos de América.

Procedimientos Quirúrgicos Los perros fueron sedados con acepromazina (0.3 mg/kg, intramuscular) y anestesiados con pentobarbital sódico (25 mg/kg, intravenoso). Después de la intubación, los perros fueron ventilados artificialmente con el aire de la habitación. Se hizo una toracotomía en el quinto espacio intercostal utilizando técnicas estériles. Un catéter Tygon (Cardiovascular Instruments, Wakefield, MA) fue insertado dentro de la aorta torácica descendente y otro fue insertado en el atrio izquierdo. En 9 perros, el transductor de flujo de ultrasonido (Transonic Systems, Ithaca, NY) fue colocado alrededor en la arteria coronaria izquierda de circunflexión. Un calibrador de presión de estado sólido (P6.5, Konisberg Instruments, Pasadena, CA) fue colocado en el ventrículo izquierdo a través del ápice. El pecho fue cerrado en capas. Los catéteres y cables fueron colocados en túneles subcutáneos y externalizados a través de la piel en la parte posterior del cuello de los perros. Se permitió que los perros se recuperaran de la cirugía antes de que se realizaran los experimentos, y fueron entrenados para echarse en una mesa.

Mediciones del Flujo de Sangre Coronaria y la Hemodinámica La presión arterial fásica fue medida conectando el catéter de la aorta a un transductor de calibración de deformación (P23 ID, LDS Test and Measurement, Valley View, OH). La presión ventricular izquierda fue medida por un manómetro de presión sólido. El CBF (mL/min) fue medido de un transductor de flujo de ultrasonido utilizando un fluidómetro Transonic (T206, Transonic Systems, Ithaca, Y). Se utilizaron dos índices para describir la vasodilatación coronaria inducida por el regadenoson: 1) un aumento máximo en el CBF y 2) la duración de un aumento de 2 veces en el CBF (el período de tiempo en que fue elevado el CBF a un nivel de > 2 veces de la línea de base del CBF). Todos los datos de presión y flujo fueron adquiridos y analizados utilizando un Sistema Ponemah (Versión 3.30 ó 4.20, LDS Test and Measurement, Valley View, OH). El MAP y HR fueron calculados de la presión sanguínea fásica, y el LV dP/dtMax fue calculado de la presión sistólica ventricular izquierda.

Protocolos Experimentales En el día de un experimento, un perro fue colocado sobre una mesa, en donde permaneció quieto durante el experimento. Se insertó un catéter dentro de la vena periférica de la pata y fue adherido a una línea de infusión para administrar los fármacos sin perturbar al perro. El experimento comenzó después de que estuvieron estables el MAP, el HR y el CBF. Efectos de la Cafeína Sola en MAP y HR, y Determinación de la Concentración en el Plasma de Cafeína (Parte I): Se realizaron tres experimentos en cada perro del grupo. En cada experimento, un perro recibió una inyección intravenosa (por un período de 1 a 3 minutos) de cafeína en una dosis de 2, 4 ó 10 mg/kg. Cada perro recibió hasta 3 dosis de cafeína (en días diferentes) de una manera aleatoria. Se registraron el MAP y el HR continuamente durante 120 minutos y*se tomaron 3 mL de sangre del catéter de la aorta en los 2.5, 5, 15, 30, 60, 90 y 120 minutos después de la administración de la cafeína, para mediciones de las concentraciones en el plasma de cafeína.

Efectos de la Cafeína en la Vasodilatación Coronaria Inducida por el Regadenoson y Cambios en la Hemodinámica (Parte II): Cada perro recibió una inyección intravenosa de 5 pg/kg de regadenoson. Cuarenta y cinco minutos después, se administraron 1 mg/kg de cafeína (IV). Alrededor de 45 minutos después de la inyección de cafeína, se administró una segunda inyección de regadenoson. Se registraron continuamente los LVSP, LV dP/dt ax, MAP, HR y CBF. Las muestras de sangre fueron tomadas del catéter atrial izquierdo en los 1, 3, 5, 15, 30, 45 y 60 minutos después de las inyecciones de regadenoson.

En días posteriores, se repitieron el protocolo y el muestreado de sangre en los mismos perros con diferentes dosis de cafeína (2, 4 ó 10 mg/kg).

En 4 perros, se administraron dos dosis de regadenoson (5 pg/kg, intravenosa) en un tiempo de 90 minutos (sin muestreado de sangre) para determinar si existe taquifilaxis de la vasodilatación coronaria inducida por el regadenoson.

Fármacos El regadenoson fue suministrado por CV Therapeutics, Inc., en la forma de una solución de material estéril (Lote #: 803604, 0.08 mg/mL), que fue preparado utilizando Propilénglicol al 15% (pH 7) y diluido en una solución salina normal antes de la inyección. La cafeína fue comprada de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO), y disuelta en solución salina normal ( 10 mg/mL).

Análisis Estadístico La importancia estadística de una diferencia entre el valor de un parámetro en la línea de base y en el punto de tiempo indicado después de la administración del fármaco fue determinada utilizando las Medidas Repetidas de una Vía ANOVA seguido por la. Prueba de Tukey. La importancia estadística de la diferencia entre las respuestas de regadenoson en la ausencia y presencia de la cafeína fueron determinadas utilizando Mediciones Repetidas de Dos Vías ANOVA seguido por la Prueba de Tukey. Los resultados con p<0.05 se consideraron importantes. Un paquete de software basado en la computadora (SigmaStat 2.03) fue utilizado para el análisis estadístico. Todos los datos se presentaron como Promedio ± SEM.

RESULTADOS Efectos de la Cafeína sola en el MAP y HR, y las Concentraciones en el Plasma de Cafeína Una inyección intravenosa de cafeína en una cantidad de 2 mg/kg no ocasionó cambios importantes en el MAP y HR. La cafeína en una cantidad de 4 mg/kg ocasionó un aumento importante en el MAP por ~12 mm Hg en ambos tiempos de 2.5 y 5 minutos después de la inyección, sin un cambio importante en los latidos del corazón. La cafeína en una cantidad de 10 mg/kg ocasionó un aumento insignificante en el MAP (5 a 9 mm Hg en 2.5, 5 y 15 minutos, p>0.05), pero disminuyó los latidos del corazón de 16 a 24 latidos/minuto de 30 a 120 minutos después de la inyección. Las concentraciones de cafeína en el plasma permanecieron dentro de un rango relativamente angosto de 30 a 120 minutos después de la inyección de cafeína (Tabla 1). Basados en estos resultados, se concluyó que 45 minutos después de la administración de cafeína era un tiempo óptimo para determinar los efectos de la cafeína en los cambios inducidos por el regadenoson en el CBF y la hemodinámica. r ro 01 o Tabla 1 : Efectos de la Cafeína (Intravenosa) en MAP y HR, y las Concentraciones en el Plasma de Cafeína en Perros Conscientes.

Linea de Base 2.5 min 5 min 15 min 30 min 60 min 90 min 120 rain MAP (rom Hg) 2 mg/kg 107±4 110+5 108±3 106±4 104±4 112+5 11 1±7 109±6 4 mg/kg 97±3 109+6* 108±6* 99+4 103±4 104+2 108±4* 104±4 10 mg/kg 99+4 109±5 107+3 105±4 101+3 107+4 104+6 102+2 HR (latido/min) 2 mg/kg 95±6 95±5 91±5 85+6 81±7 90±9 87+5 88+6 4 mg/kg 100+8 104+5 102±4 88±6 90±7 85+7* 90+.7 86+5 10 mg/kg 103+5 100+4 101±4 93±5 87±5* 83+2* 80±5* 80±4* Niveles de Cafeína (µ?) 2 mg/kg - 19+0.98 15±0.29 12±0.19 11±0.10 9.9±0.1 1 9.1+0.1 1 8.7±0.18 4 mg/kg - 35+?.93 28±1.28 22+0.89 20±0.74 17+1.07 17±064 16+0.98 10 mg/kg - 76±3.00 67±2.19 52+1.37 47+2.14 45±1.22 41+1 78 37+1.78 MAP: Presión arterial promedio.

HR: Latidos del corazón.

Promedio ± SEM, n = 5 (n = 6 para niveles de cafeína).

Línea de base y valores antes de la inyección de cafeína. * p < 0.05, comparado con la linea de base.

Efectos de la Cafeína en la Vasodilatación Coronaria Inducida por Regadenoson Grupo de Control de Tiempo: En 4 perros, una inyección intravenosa de regadenoson (5 g/kg) ocasionó un aumento importante en el CBF. El CBF máximo aumentó un valor de la línea de base de 37 ± 1 a 178 ± 17 mL/minuto, y la duración del aumento de 2 veces del CBF fue en los 401 ± 45 segundos. Una segunda inyección de regadenoson dio como resultado una vasodilatación coronaria idéntica 90 minutos después. El CBF máximo aumentó el valor de la línea de base de 35 ± 1 a 176 ± 6 mL/minuto, y la duración del aumento de 2 veces en el CBF fue en 395 ± 43 segundos. No existieron diferencias estadísticamente importantes en los CBFs de la línea de base, en el CBF máximo o en la duración del aumento de 2 veces en el CBF ocasionado por las dos inyecciones de regadenoson.

Efectos de la Cafeína en la Vasodilatación Coronaria Inducida por Regadenoson : En la ausencia de cafeína, una inyección intravenosa de regadenoson (5 pg/kg) aumentó el CBF de un valor de la línea de base de 34 ± 2 a un pico de 191 ± 7 mL/minuto, y la duración del aumento de 2 veces en el CBF ocasionado por el regadenoson fue de 515 ± 71 segundos (n=8).

Los valores de la línea de base de los CBFs no fueron diferentes de manera importante antes y después del tratamiento de cafeína (45 minutos después de la administración de 1, 2, 4, y 10 mg/kg). En la presencia de cafeína en las cantidades de 1, 2, 4 y 10 mg/kg, los aumentos máximos en el CBF ocasionados por el regadenoson no fueron reducidos de manera importante del control (en la ausencia de la cafeína). Los aumentos máximos en el CBF inducidos por el regadenoson fueron cambiados por solamente 2 ± 3, - 0.7 ± 3, -16 ± 5 y -13 ± 8%, respectivamente, en la presencia de cafeína en las cantidades de 1, 2, 4 y 10 mg/kg (todos p>0.05). En contraste, las duraciones del aumento de 2 veces en el CBF ocasionados por el regadenoson fueron reducidos de manera importante en todas las dosificaciones de cafeína probadas. Las reducciones de la duración del aumento de 2 veces en el CBF fueron de 17 ± 4, 48 ± 8, 62 ± 5 y 82 ± 5% del control, respectivamente, en la presencia de cafeína en las cantidades de 1, 2, 4 y 10 mg/kg (todos p<0.05). Sin embargo, el CBF aumentado por el regadenoson todavía permaneció en niveles de > 2 veces de la línea de base durante > 3 minutos en la presencia de las cantidades de 1, 2 y 4 mg/kg de cafeína.

Concentraciones en el Plasma de Regadenoson y Cafeína: En la ausencia de cafeína, una inyección intravenosa de regadenoson (5 g/kg) ocasionó un aumento de corta duración en la concentración en el plasma de regadenoson, la cual alcanzó un pico en ~1 minuto y disminuyó rápidamente. Los perfiles farmacocínéticos del regadenoson no fueron cambiados por la cafeína en cantidades de 1, 2, 4 ó 10 mg/kg.

Las concentraciones de cafeína en el plasma fueron de 5 ± 0.2, 10 ± 0.6, 18 ± 0.8 y 52 ± 1.8 µ?, respectivamente, en los 45 minutos después de la administración de cafeína en cantidades de 1, 2, 4 y 10 mg/kg e inmediatamente antes de la segunda inyección de regadenoson. Las concentraciones de cafeína en el plasma permanecieron en niveles relativamente estables desde el momento previo a la inyección (Tiempo 0) hasta 30 minutos después de la segunda inyección de regadenoson.

Efectos de la Cafeína en los Cambios Inducidos por Regadenoson en la Hemodtnámica La Tabla 2 muestra los valores de MAP y HR en diferentes puntos del tiempo después de la administración del regadenoson ya sea en la ausencia o presencia de cafeína en cantidades de 1, 2, 4 y 10 mg/kg (Las respuestas pico no están incluidas). La cafeína en cantidades de 1, 2, 4 ó 10 mg/kg no alteró la hemodinámica de manera importante en los 45 minutos siguientes a la administración de la cafeína como se muestra en la Tabla 2 (los valores de línea de base para el control y cafeína en cantidades de 1, 2, 4 y 10 mg/kg).

Tabla 2: Efectos de la Cafeína en los Cambios Inducidos por el Regadenoson (5 µ?/kg, IV)- en MAP y HR en Perros Conscientes Línea de Base 0.5 min 1 min 2 min 3 min 4 min 5 min 10 min 15 min 20 min MAP (mm Hg) Control 104+3 97+2 93+3* 92±4* 92±3* 94±3* 96±3* 97+4 96±4 96+3 Cafeína (l mg/kg) 109+5 105+3 100±4 102±4 101+5 105±4 104±3 104+4 106+4† 102±4 Control 97±3 89+5 89+5 91+5 91+3 93+4 90±3 91+2 96+3 97+3 Cafeína (2 mg/kg) 110+6† 106±7† 102+7† 104+7† 106±5† 105±7† 103±6† 106+5† 107+7† 1 1 1±8† Control 1 10+3 107±6 95+5* 99+4* 98+4* 100+2 100+2 100+2 101+4 102+4 Cafeína (4 mg/kg) 1 12+3 109+5† 107+5† 107±4† 109+3† 1 12+3† 1 1 1±5† 109+3† 107+3 103+1 Control 99+3 93±3 86+4* 89+4* 89+4* 92±4 92±4 95+4 93±6 98+5 Cafeína (10 mg/kg) 106±3 116±7† 1 15+4† 112+5† 1 11±4† 1 12±6† 1 1 1 ±4† 1 10±4† 1 13+5† 1 1 1+5† HR (bpm) Control 84+6 138±10* 144+13* 142+9* 131+9* 125±8* 121+8* 100+7 94+7 89+7 Cafeína (1 mg/kg) 74+5 126+7* 135+9* 131+12* 119+9* 1 10±4*† 106+7*† 89+7 87+7 81+8 Control 83±7 160±13* 145±7* 150+4* 137+5* 127+4* 129+6* 104±5 104+6 93+7 Cafeína (2 mg/kg) 75±5 121+10*† 125+10*† 122+5*† 1 10+3*† 106+4*† 97+3† 84+5† 85±6† 84+5 Control 89±7 166+18* 163+8* 158+6* 141+4* 131+6* 128±7* 1 13+5 102+6 101+6 Cafeína (4 mg/kg) 81±9 126+12*† 114+11 *† 106+12*† 102±7† 94±8† 94+7† 85±8† 85+8 87+7† Control 76+4 149±15* 144±7* 148+5* 135+4* 130±5* 127+6* 105+4 98±3 99±7 Cafeína (10 mg/kg) 78+6 1 15+12*† 102+6*† 106+1 1 *† 96±7† 94±8† 93±5† 88±7† 88±6 86+4 MAP: Presión arterial promedio. HR: Latidos del corazón. Promedio + SEM, n = 6 ( Cafeína 1 mg/kg n = 7, Cafeína 2mg kg: n = 5 para MAP).

Las lineas de base son valores antes de la inyección de regadenoson. Las líneas de base para la cafeína en cantidades de 1, 2, 4 y 10mg/kg todos fueron los valores 45 min., después de la inyección de cafeína. * p < 0.05, comparado con la línea de base.† p < 0.05, comparado con el control.

Nota: En la presencia de 2 mg/kg la cafeína, los valores de MAP en todos los puntos de tiempo son significativamente más altos que el control, sin embargo, los cambios delta en la MAP después de la inyección Intravenosa de regadenoson no fueron diferentes estadísticamente de los del control.

Una inyección intravenosa de regadenoson (5 g kg) ocasionó un aumento pequeño en el MAP. El regadenoson disminuyó el MAP (pico) por 15% ± 2% a partir del valor de la línea de base de 102 ± 2 mm Hg en la ausencia de cafeína (n = 9). En la presencia de cafeína en cantidades de 1 y 2 mg/kg, la disminución pico en el MAP ocasionado por el regadenoson quedó sin cambios (13% . ± 2% vs. 13% ± 1% de la línea de base, respectivamente). Sin embargo, en la presencia de 4 mg/kg de cafeína, el regadenoson disminuyó el MAP pico en solamente 2% ± 5% de la línea de base. En la presencia de 10 mg/kg de cafeína, el regadenoson aumentó el MAP, pero de una manera insignificante, por 9% ± 6% de la línea de base.

Una inyección intravenosa de regadenoson (5 g/kg) ocasionó un aumento en los latidos del corazón que permaneció duro durante un período de 8 a 9 minutos. Los latidos del corazón aumentados por el regadenoson (pico) por 114% ± 14% del valor de la línea de base de 80 ± 4 latidos/minuto (n = 9). La cafeína en una cantidad de 1 mg/kg no alteró de manera notable la taquicardia inducida por el regadenoson. Los latidos del corazón pico aumentaron en 124% ± 12% de la línea de base. La cafeína en cantidades de 2, 4 ó 10 mg/kg atenuó de manera importante la taquicardia inducida por el regadenoson de una manera dependiente de la dosis. Los latidos del corazón pico aumentados por 109% ± 21%, 79% ± 20%, y 74% ± 16% de la línea de base, respectivamente (todos p<0.05, comparados con el control).

El regadenoson disminuyó el LVSP (pico) por 9% ± 1% del valor de la línea de base de 139 ± 5 mm Hg (n = 8). En la presencia de cafeína en cantidades de 1 y 2 mg/kg, el regadenoson todavía disminuyó de manera importante el LVSP por 9% ± 3% y 6% ± 2% de la línea de base, respectivamente. En la presencia de 4 mg/kg de cafeína, el regadenoson no ocasionó una disminución importante en el LVSP (disminución del 1% ± 5% del control, p>0.05), mientras que en la presencia de 10 mg/kg de cafeína, el regadenoson aumentó de manera importante el LVSP (del 11% ± 7% aumento del control).

Una inyección intravenosa de 5 Mg/kg de regadenoson ocasionó un aumento en el LV dP/dtMax- El regadenoson aumentó el LV dP/dt ax (pico) por 65% ± 7% del valor de la línea de base de 3240 ± 196 mm Hg/segundos. Los efectos de la cafeína en el aumento inducido por el regadenoson en el LV dP/dtMax fueron inconsistentes. El aumento de LV dP/dtMax ocasionado por el regadenoson fue ligeramente mayor en la presencia de cafeína en una cantidad de 1 mg/kg. En la presencia de cafeína en cantidades de 2 y 4 mg/kg, el aumento inducido por el regadenoson en el LV dP/dtuiax fue ligeramente más pequeño. El aumento inducido por el regadenoson en el LV dP/dtMax no fue alterado en la presencia de 10 mg/kg de cafeína.

Ambas la magnitud de aumento del CBF y la duración de la vasodilatación coronaria son importantes para la diagnosis exacta en la elaboración de imagen de perfusión al miocardio. El descubrimiento más importante del estudio es que la cafeína atenúa la duración de la vasodilatación coronaria, pero no el aumento pico en el CBF en respuesta al regadenoson. Por lo tanto, la duración de una vasodilatación coronaria portada por el receptor A2A es más sensible que el CBF pico al antagonismo por medio de la cafeína.

La cafeína es un antagonista no específico y no selectivo de todos los subtipos de receptores de adenosina. Las afinidades (Ki) de la cafeína para los receptores de adenosina humana A-,, A2A, A2B y A3 son de 12, 2.4, 13 y 80 µ?, respectivamente (Fredholm y asociados (1999). Pharmacol Rev, 51: páginas 83 a 133). Un número de estudios han mostrado que la cafeína puede atenuar la vasodilatación coronaria inducida por la adenosina (Smits y asociados (1990) Clin Pharmacol Ther, 48: páginas 410 a 418; Kubo y asociados (2004) J Nucí Med, 45: páginas 730 a 738; Lapeyre y asociados (2004) J Nucí Cardiol, 11: páginas 506 a 511), por medio de dipiridamol (Smíts y asociados (1991) J Nucí Med, 32: páginas 1538 a 1541; Kubo y asociados (2004) J Nucí Med, 45: páginas 730 a 738; Lapeyre y asociados (2004) J Nucí Cardiol, 1 : páginas 506 a 511) y por el antagonista del receptor Á2A, ATL-146e (Riou y asociados (2002) J Am Coll Cardiol, 40: páginas 1687 a 1694) en humanos y perros. Por lo tanto, la acción de la cafeína puede dar como resultado una elaboración de imagen de perfusión al miocardio negativa-falsa en estudios que utilizan estos agentes de esfuerzo (Smits y asociados (1991) J Nucí Meó, 32: páginas 1538 a 1541). Sin embargo, un reporte indicó que la cafeína no alteró la hiperemia coronaria inducida por la adenosina medida mediante una reserva de flujo fraccional en pacientes con enfermedad de la arteria coronaria (Aqel y asociados (2004) Am J Cardiol, 93: páginas 343 a 346).

Los resultados actuales revelan por primera vez que la cafeína atenúa la hiperemia coronaria inducida por el regadenoson en un patrón único: la cafeína atenúa selectivamente la duración de la vasodilatación coronaria inducida por el regadenoson de una manera dependiente de la dosis, pero no altera de manera notable el aumento máximo en el CBF. La cafeína en dosis de 1 a 10 mg/kg no redujo las concentraciones pico en el plasma de regadenoson, o el cambio del perfil farmacocinético del regadenoson. Las afinidades diferentes del receptor A2A y los perfiles farmacocinéticos del regadenoson y la cafeína podrían explicar el patrón único de atenuación de la. hiperemia coronaria ocasionada por el regadenoson en la presencia de cafeína. Inmediatamente después de la inyección, las moléculas de regadenoson podrían enlazarse en su mayor parte a los receptores de A2A en la circulación coronaria, ocasionando de esta manera un aumento máximo similar en el CBF en la presencia de todas las dosis de cafeína. Brevemente, después de la inyección, las concentraciones de regadenoson en el plasma disminuyeron rápidamente pero las concentraciones de cafeína en el plasma permanecieron relativamente constantes. Por lo tanto, conforme las moléculas de cafeína ocupan más receptores A2A, el aumento en el CBF después de la respuesta pico al regadenoson disminuiría más rápidamente en la presencia de cafeína, acortando de esta manera la duración de la vasodilatación coronaria ocasionada por el regadenoson. Aunque estos resultados muestran" que la cafeína ocasionó una atenuación dependiente de la dosis de la duración de la vasodilatación coronaria inducida por el regadenoson en perros concientes, el CBF aumentado por el regadenoson permaneció en > 2 veces los niveles de la línea de base durante > 3 minutos en la presencia de cafeína en cantidades de 1 , 2 y 4 mg/kg (equivalente al consumo de 1 ó 2 tazas de café). Más recientemente, se ha reportado que una taza de 8 onzas de café tomada 1 hora antes de la administración de la adenosina no oculta la presencia o severidad del defecto reversible estudiado por una tomografía computarizada de emisión de un solo fotón (Zoghbi y asociados (2006) J Am Coll Cordiol, 47: páginas 2296 a 2302).

La des-sensibilización del receptor A2A ha sido reportada en modelos experimentales basados en las células (Anand- Srivastava y asociados (1989) Mol Cell Endocrino! , 62: páginas 273 a 279, Ramkumar y asociados (1991) Mol Pharmacol , 40: páginas 639 a 647). Sin embargo, un estudio relacionado demostró que tres dosis sucesivas de 1.0 pg/kg de regadenoson (separadas de 5 a 10 minutos) ocasionaron aumentos pico similares en el CBF en los perros concientes (Trochu y asociados (2003) J Cardiovasc Pharmacol, 41: páginas 132 a 139). Además, en el estudio presente, los experimentos de control de tiempo fueron realizados en cuatro perros concientes para determinar si existe taquifilaxis de la vasodilatación coronaria inducida por el regadenoson. Los resultados mostraron que no existen diferencias importantes ni en los aumentos máximos del CBF o en la duración del aumento de 2 veces en el CBF inducido por dos inyecciones de regadenoson. Por lo tanto, la hiperemia coronaria atenuada inducida por el regadenoson en la presencia de cafeína más probablemente es debida al antagonismo competitivo de los receptores de A2A por la cafeína.

El estudio actual también mostró que una inyección intravenosa de regadenoson ocasionó disminuciones leves en el MAP (Tabla 2) y LVSP, y aumentos modestos en los latidos del corazón (Tabla 2) y LV dP/dtMax en perros concientes. Los cambios inducidos por el regadenoson en MAP y HR en el estudio actual fueron consistentes con los estudios relacionados. (Trochu y asociados (2003) J Cardiovasc Pharmacol, 41: páginas 132 a 139, Zhao y asociados (2003) J Pharmacol Exp Ther, 307: páginas 182 a 189) el cual ha indicado que la disminución leve en el MAP inducida por el regadenoson se debe a la dilatación de los vasos periféricos. Esto fue evidenciado por la reducción de la resistencia periférica total (TPR) y la dilatación de los vasos en el cuerpo inferior ocasionada por el regadenoson (Zhao y asociados (2003) J Pharmacol Exp Ther, 307: páginas 182 a 189).

La cafeína ha mostrado que atenúa el aumento inducido por el dipiridamol en la presión sanguínea en los humanos de una manera dependiente de la dosis (Smits y asociados (1991) Clin Pharmacol Ther, 50: páginas 529 a 537). El estudio actual confirmó además que la cafeína ocasionó una atenuación dependiente de la dosis de la hipotensión inducida por el regadenoson, un agonista novedoso de adenosina del receptor A2A, en perros concientes. Se reportó que la adenosina podría aumentar la actividad del nervio simpático en los humanos, ocasionando de esta manera la taquicardia (Biaggioni y asociados (1991) Circulation, 83: páginas 1668 a 1675). Los resultados actuales mostraron que una inyección intravenosa de regadenoson ocasionó una taquicardia importante en perros concientes, y son consistentes con los estudios relacionados (Trochu y asociados (2003) J Cardiovasc Pharmacol, 41: páginas 132 a 139, Zhao y asociados (2003) J Pharmacol Exp Ther, 307: páginas 182 a 189). Lo que es más importante, un estudio reciente indicó que la taquicardia inducida por el regadenoson en ratas despiertas es directamente portada por la simpatoexcitación (Dhalla y asociados (2006) J Pharmacol Exp Ther, 316: páginas 695 a 702), en la cual la taquicardia inducida por el regadenoson fue abolida mediante hexametonio (un bloqueador gangliónico). El estudio presente demostró que la taquicardia inducida por el regadenoson es atenuada por la • cafeína de una manera dependiente de la dosis en los perros concientes. Sin embargo, el mecanismo para la reducción por parte de la cafeína de la taquicardia inducida por el regadenoson todavía está pendiente de ser determinado.

En resumen, el resultado del ejemplo anterior indica que una dosis de 1 a 10 mg/kg de cafeína intravenosa: (1) no alteró el CBF de la línea de base y la hemodinámica en 45 minutos, cuando las concentraciones en el plasma de cafeína fueron tan altas como de 52 ± 2 µ?; (2) no redujo de manera importante los aumentos pico inducidos por el regadenoson en el CBF; (3) ocasionó una disminución dependiente de la dosis en la duración de la vasodilatación coronaria inducida por el regadenoson; y (4) se embotó la taquicardia y la hipotensión de los senos inducida por el regadenoson.

EJEMPLO 3 Objetivos: El objetivo principal fue evaluar el efecto de una dosis oral de 200 mg de cafeína en el aumento inducido por el regadenoson en el flujo de sangre del miocardio (MBF), medido aproximadamente 2 horas después de la ingestión de cafeína. Los objetivos secundarios incluyeron los siguientes: · Evaluar la respuesta de latidos del corazón (HR) inducida por el regadenoson con y sin cafeína previa; • Evaluar la relación entre el aumento inducido por el regadenoson en los cambios de MBF y HR, y si es alterado por la cafeína oral; · Evaluar la respuesta de la presión sanguínea (BP) inducida por el regadenoson con y sin cafeína previa; • Evaluar la capacidad y seguridad de tolerancia del regadenoson con o sin cafeína previa; y • Evaluar que el efecto de la cafeína previa en la respuesta del MBF al regadenoson difiere de voluntarios hombres y mujeres.

Metodología: Esto fue un estudio aleatorizado doble ciego, estudio cruzado de regadenoson en sujetos normales con y sin cafeína. Las exploraciones de la tomografía de emisión de positrones en esfuerzo y reposo (PET) se realizaron después de la administración de regadenoson (una sola dosis de inyección intravenosa de 400 \ig, administrada durante 10 segundos, seguida por un lavado de solución salina de 5 mL) y después de la dosificación con 200 mg de cafeína o placebo en cada uno de los 2 días de estudio. El agua 150 fue utilizada como el radionúclido en las exploraciones de PET. Existió un período de lavado de 1 a 14 días entre los días de dosificación. Las muestras y medidas de seguridad se recolectaron hasta 120 minutos después de la administración del fármaco en el estudio. Número de Sujetos (Planeados y Analizados): El estudio fue diseñado para incluir 52 sujetos (26 de cada secuencia cruzada) con el objeto de que 40 sujetos completen el estudio con los datos que se pueden evaluar. Existieron 45 sujetos en la lista y fueron aleatorizados y 43 sujetos dosificados con regadenoson de los cuales 41 sujetos completaron el estudio, 40 sujetos se pudieron evaluar por la eficacia, y 2 sujetos terminaron prematuramente.

Diagnosis y Criterios Principales para Inclusión: Hombres o mujeres adultos sanos (> 18 años de edad) que proporcionaron consentimiento informado por escrito, y quienes no eran fumadores o bebedores regulares de café (por lo menos una taza por día) fueron considerados para la inclusión en el estudio. Los sujetos enrolados iban a tener descubrimientos físicos relevantes clínicamente o descubrimientos de electrocardiograma (ECG) en la línea de base. También se les requirió que se abstuvieran del consumo de cafeína u otras metilxantinas durante 24 horas antes del día del estudio, y que se abstuvieran de todos los alimentos y bebidas excepto el agua 4 horas antes de la evaluación de la línea de base hasta que fuera tomada la muestra final de sangre (5 minutos después de la exploración de esfuerzo PET). Los sujetos mujeres de maternidad potencial debían de haber tenido una prueba de embarazo negativa de la línea de base y haber utilizado un método aceptable del control de la natalidad durante 3 meses antes de la admisión y a través de 1 semana después del estudio.

Los sujetos no fueron elegibles para su enrolamiento en el estudio si ellos habían tenido cualquier enfermedad que requiriera el tratamiento de la prueba. Aquellos con una historia de adicción a la droga o abuso del alcohol o una historia de enfermedad del pulmón broncoespástica y broncoconstrictora sospechada, o una alergia conocida a la teofilina o aminofilina no se les permitió incluirse en el estudio.

Producto de Prueba, Dosis y Modo de Administración, Número de Lote: El fármaco del estudio de etiqueta abierta fue suministrado en una solución de material estéril en frascos de un solo uso conteniendo cada uno 5 mL de regadenoson (0.08 mg/mL). El regadenoson, 400 g, fue administrado como un bolo rápido, a través de un catéter intravenoso por un período de aproximadamente 10 segundos, seguido inmediatamente por un lavado de solución salina de 5 mL. El regadenoson (fármaco del estudio) tenía el siguiente número de lote CVT: 803604.

Duración del Tratamiento: En cada uno de los 2 días de estudio, los sujetos recibieron una sola dosis de regadenoson, administrado intravenosamente en la forma de un bolo rápido en 5 mL (10 segundos), seguido por un lavado con solución salina de 5 mL. Existió un período de lavado de 1 a 14 días entre las dosis.

Terapia de Referencia, Dosis y Modo de Administración, Número de Lote: La cafeína, 200 mg para administración oral, o cápsula de placebo fue administrada aproximadamente 105 minutos antes del regadenoson. El número de rastreo de CVT para las cápsulas de cafeína fue 1341 (Línea 3). Estas cápsulas contenían tabletas de cafeína de Bristol-Myers Squibb (NoDoz®) con un número de lote 405542. El número de rastreo de CVT para las cápsulas de placebo fue 1341 (Línea 2).

Criterios para la Evaluación: Eficacia: La medida principal de eficacia fue la reserva del flujo coronario del registro (CFR), el cual es la proporción de MBF de esfuerzo después de la dosificación de regadenoson al MBF en reposo. Se midieron las concentraciones en el plasma de cafeína, teofílina, y regadenoson, e iban a ser utilizadas en análisis exploratorios.

Seguridad: Las medidas de seguridad incluyeron eventos adversos (AEs), eventos adversos serios, signos vitales (HR y BP), ECG, medicamentos concomitantes, y cuestionarios de tolerabilidad. Todos los datos disponibles de los sujetos que recibieron una sola dosis de regadenoson iban a ser incluidos en los resúmenes estadísticos.

El análisis de eficacia principal era probar si la cafeína reduce el CFR después de la administración de regadenoson por al menos 10%, utilizando una variación del análisis (ANOVA) con términos para la secuencia, una secuencia dentro del sujeto, período y tratamiento. Los límites de intervalos de confianza de 95% y 90% (Cls) para la diferencia de los valores promedio del tratamiento (cafeína-placebo; escala de registro) iban a ser exponenciados para obtener los Cls para las proporciones de los valores promedio de la escala natural. Si el límite inferior de este último Cl de 90% excedía 0.9, podría ser manifestado con una confianza del 95% de que antes de la administración de la cafeína reducé el CFR menos de un 10%. Los datos también fueron analizados utilizando la prueba de suma de clasificación de Wilcoxon.

El efecto de la cafeína iba a ser comparado en los sujetos hombres y mujeres. Los análisis farmacodinámicos exploratorios incluyeron el efecto de la cafeína en HR y BP y en la relación entre MBF y HR/BP, así como la correlación entre CFR y las concentraciones de cafeína en el plasma. Los AEs que ocurren o que se empeoran después de la administración del regadenoson iban a ser resumidos por severidad, relación con el fármaco del estudio, y condición anterior de la cafeína. Los signos vitales (presión sanguínea sistólica y diastólica HR, y presión arterial promedio calculada) iban a ser resumidos en puntos de tiempo individuales y los valores del cambio de la línea de base iban a ser calculados; Cls para la diferencia en los valores promedio (cafeína-placebo) iban a ser determinados.

Las relaciones entre la cafeína y las concentraciones en el plasma de teofilina y HR y BP iban a ser explorados. Los intervalos de ECG y los cambios en los valores de la línea de base en los intervalos de ECG iban a ser presentados como había ocurrencias con el ritmo y anormalidades de conducción. El uso de medicamentos concomitantes iba a ser resumido.

Las respuestas al cuestionario de tolerabilidad iban a ser analizadas utilizando la prueba de suma de clasificación de Wilcoxen (pregunta "¿Como te sentiste?") y la prueba exacta de Cochran-Mantel-Haenszel (pregunta solamente para el día 2 "¿Como se comparó esta prueba con la primera?").

Resultados de Eficacia: El registro CFR ± SE para el grupo de placebo (n=40) fue de 1.03 ± 0.06 y el registro de CFR para el grupo de cafeína (n = 40) fue de 0.95 ± 0.06. El CFR (esfuerzo/reposo) para el grupo de placebo fue de 2.97 ± 0.16 y para el grupo de cafeína fue de 2.75 ± 0.16.

Aunque no existe cambio en el CFR detectado en este estudio, el estudio no se rige ni establece una interacción importante entre el regadenoson y la cafeína en el CFR de registro. Los límites superior e inferior exponenciados de intervalos de confianza de 95% y 90% para el CFR de registro (diferencia de cafeína contra placebo) son de 1.08 y 0.78 y 1.06 y 0.80, respectivamente.

Debido a que el límite inferior es menor de 0.9, pero el límite superior es > 1, este estudio no puede establecer o regular una interacción. Sin embargo, existe una confianza del 95% de que el cambio en el CFR no es de > 20%.

No existe una interacción importante de la cafeína con el regadenoson en el CFR por sexo.

Resultados de Seguridad: Los AEs ocurrieron en cualquier momento en las siguientes clases de porcentajes de sujetos: enfermedades cardíacas 25/43 (58%), enfermedades respiratorias, torácicas y mediastinales 25/43 (58%), enfermedades del sistema nervioso 18/43 (42%), enfermedades vasculares 13/43 (30%), enfermedades del tejido conectivo y nnusculoesqueléticas 12/43 (28%), enfermedades generales y condiciones del sitio de administración 11/43 (26%), enfermedades gastrointestinales 2/43 (5%), y enfermedades del oído y laberinto 1/43 (2%).

Los AEs que ocurren con mayor frecuencia fueron la disnea 24/43 (56%), palpitaciones 21/43 (49%), descargas 13/43 (30%), dolor de cabeza 12/43 (28%), sensación de pesadez 12/27 (28%), y paraestesia 8/43 (19%).

El 40% (17/43) de los sujetos tenía por lo menos un AE con una severidad máxima de leve, 49% (21/43) moderada, y el 9% (4/43) de severa. El 95% de los sujetos (41/43) tenían al 5 menos un AE que fue considerada posiblemente relacionada con 2% (1/43) de pacientes que al menos tenían un AE que era considerado posiblemente relacionado con el tratamiento de regadenoson.

La severidad de dolor de cabeza ¡nducida por el 10 regadenoson fue disminuida con la cafeína (p = 0.012). No existieron muertes o SAEs reportadas.

La cafeína atenuó el aumento en los latidos del corazón ocasionados por el regadenoson (p < 0.001). No hubo un efecto de la cafeína en las presiones sanguíneas sistólica o diastólica 15 en la presencia del regadenoson.

Después de la dosificación del regadenoson, un sujeto parece haber desarrollado un bloqueo de AV de primer grado, y un sujeto parece haber tenido una prolongación de QTc (> 500 milisegundos y cambio de > 60 milisegundos) determinado por 20 el análisis ECG que no fueron reportados como AEs.

De acuerdo con el cuestionario de tolerabilidad, los i sujetos se sintieron más cómodos durante la prueba con cafeína ; (p < 0.001), y se sintieron mejor después de la prueba con cafeína que después de la prueba con placebo (p < 0.001). 25 Aunque no existe cambio en el CFR detectado en este estudio, el estudio no regula ni establece una interacción importante entre el regadenoson y la cafeína en el CFR del registro. Los límites superior e inferior exponenciados de un intervalo de confianza del 95% y 90% para el CFR del registro (diferencia de cafeína contra placebo) son de 1.08 y 0.78 y 1.06 y 0.80, respectivamente.

Debido a que este límite inferior es menor de 0.9, pero el límite superior es de > 1, este estudio no puede establecer o regular una interacción. Sin embargo, existe una confianza del 95% de que el cambio en el CFR no es de > 20%.

No hubo diferencia en la incidencia general de AEs entre los grupos de placebo y cafeína; sin embargo, la cafeína atenuó la severidad de AEs. La severidad del dolor de cabeza inducido por el regadenoson fue disminuida con la cafeína.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende un agente de control de cantidad, por lo menos 10 pg de al menos un agonista del receptor de A2A, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

2. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el agente de control de cantidad es un antagonista de adenosina no selectivo.

3. La composición farmacéutica tal y como se describ.e en la reivindicación 1, caracterizada porque el agente de control de cantidad es seleccionado del grupo consistente de cafeína, cafeína de aminofilina, difilina, enprofilina, pentoxifilina, teofilina, un bloqueador del receptor ß-adrenérgico, y combinaciones de los mismos.

4. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 3, caracterizada porque el bloqueador del receptor ß-adrenérgico es seleccionado del grupo consistente de acebutolol, albuterol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, fumarato de bisoprolol, bopindolol, bucindolol, bufetolol, bunitrolol, butaxamina, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cloranolol, divalproex, epanolol, carvedilol, esmolol, indenolol, landiolol, labetalol, levobunolol, levomoprolol, lisinopril, medroxalol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propafenona, propranolol, salmeterol, sotalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, verapamil, xamoterol, xibenolol, y combinaciones de los mismos.

5. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el agonista del receptor A2A es seleccionado del grupo consistente de regadenoson, binodenoson, CVT-3033, y combinaciones de los mismos.

6. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el agonista del receptor de A2A es regadenoson.

7. La composición farmacéutica tal y como se describe en la reivindicación 1, caracterizada porque el agonista del receptor de A2A es regadenoson y el agente de control de cantidad es seleccionado del grupo consistente de cafeína, cafeína de aminofilina, difilina, enprofilina, pentoxifilina, y teofilina, metoprolol, y propranolol.

8. Un método de elaboración de imagen de tomografía computarizada de detectores múltiples de perfusión de esfuerzo al miocardio inducido por un vasodilatador de un miocardio de un mamífero, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de control de cantidad y por lo menos 10 Mg de por lo menos un agonista del receptor de A2A a' mamífero y la elaboración de imagen del miocardio del mamífero.

9. Un método de elaboración de imagen de tomografía computerizada de detectores múltiples de perfusión de esfuerzo al miocardio inducido por un vasodilatador de un miocardio de un mamífero, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente de control de cantidad y no más de aproximadamente 1000 g de al menos un agonista del receptor de A2A al mamífero y la elaboración de imagen del miocardio del mamífero.

10. El método tal y como se describe en la reivindicación 8 ó 9, caracterizado porque el agente de control de cantidad es administrado al mamífero antes o concurrentemente con dicho al menos un agonista del receptor de A2A.

11. El método tal y como se describe en la reivindicación 10, caracterizado porque el agonista del receptor de A2A es administrado en una cantidad en un rango de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 600 pg al mamífero.

12. El método tal y como se describe en la reivindicación 8 ó 9, caracterizado porque el agonista del receptor de A2A es administrado en menos de aproximadamente 10 segundos.

13. El método tal y como se describe en la reivindicación 8 ó 9, caracterizado porque el agonista del receptor de A2A es administrado en una cantidad mayor de aproximadamente 10 µg.

14. El método tal y como se describe en la reivindicación 8 ó 9, caracterizado porque el agonista del receptor de A2A es administrado en una cantidad mayor de aproximadamente 100

M9- 15. El método tal y como se describe en la reivindicación 8 ó 9, caracterizado porque el agonista del receptor de A2A es · administrado en una cantidad no mayor de 600 pg.

16. El método tal y como se describe en la reivindicación 15, caracterizado porque el agonista del receptor de A2A es administrado en una cantidad no mayor de 500 pg.

17. El método tal y como se describe en la reivindicación 8 ó 9, caracterizado porque el agonista del receptor de A2A es administrado en una cantidad en un rango de aproximadamente 100 pg hasta aproximadamente 500 pg.

18. El método tal y como se describe en la reivindicación 8 ó 9, caracterizado porque el agonista del receptor de A2A es seleccionado del grupo consistente de CVT-3033, regadenoson, y combinaciones de los mismos.

19. El método tal y como se describe en la reivindicación 8 ó 9, caracterizado porque el agente de control de cantidad es seleccionado del grupo consistente de cafeína, cafeína de aminofilina, difilina, enprofilina, pentoxifilina, teofilina, bloqueadores del receptor ß-adrenérgico, y combinaciones de los mismos.

20. El método tal y como se describe en la reivindicación 19, caracterizado porque el bloqueador ß-adrenérgico es seleccionado del grupo consistente de acebutolol, albuterol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, fumarato de bisoprolol, bopindolol, bucindolol, bufetolol, bunitrolol, butaxamina, butof i lolol , carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cloranolol, divalproex, epanolol, carvedilol, esmolol, indenolol, landiolol, labetalol, levobunolol, levomoprolol , lisinopril, medroxalol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propafenona, propranolol, salmeterol, sotalol, talinolol, tertatolol, t i I i s o 1 o I , timolol, verapamil, xamoterol, xibenolol, y combinaciones de los mismos.

21. El método tal y como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque el bloqueador ß-adrenérgico es seleccionado de metoprolol o propranolol.

22. El método tal y como se describe en cualquiera de las rei indicaciones de la 8 a la 21, caracterizado porque el mamífero es un humano.

23. El método tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones de la 8 a la 21, caracterizado porque el antagonista del receptor de A2A es administrado en un solo bolo intravenoso.