KR20110063556A - 다검출 전산화 단층 촬영법에 사용하기 위한 ａ-２-알파 수용체 길항제와 속도 조절제의 조합물 - Google Patents

다검출 전산화 단층 촬영법에 사용하기 위한 ａ-２-알파 수용체 길항제와 속도 조절제의 조합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 속도 조절제 및 하나 이상의 아데노신 A2A 수용체 아고니스트의 투여량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 다검출 전산화 단층 촬영 심근 관류 영상화 방법에 관한 것이다.

Description

다검출 전산화 단층 촬영법에 사용하기 위한 Ａ-２-알파 수용체 길항제와 속도 조절제의 조합물 {COMBINATIONS OF A RATE CONTROL AGENT AND AN A-2-ALPHA RECEPTOR ANTAGONIST FOR USE IN MULTIDETECTOR COMPUTED TOMOGRAPHY METHODS}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 본원에 그 전체가 참고로 포함되는, 2008 년 9 월 29 일에 출원한 미국 가출원 제 61/101,043 호의 35 U.S.C. § 119(e) 하에서의 우선권을 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 속도 조절제 및 하나 이상의 아데노신 A2A 수용체 아고니스트의 투여량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 다검출 전산화 단층 촬영 심근 관류 영상화 방법에 관한 것이다.
최근, 다검출 전산화 단층 촬영 (MDCT) 이 관상동맥의 진단에 사용되고 있다 (Kido et al. (2008) Circ J, 72:1086-1091 및 George et al. (2206) JACC 48(1): 153-160). MDCT 를 사용하는 것의 이점은 보다 정확하고, 방사선에 덜 노출되며 스캔 시간이 더 짧다 (20 내지 30 초) 는 것이다. 그러나, 심장 휴지기를 증가시키고 동잡음 (motion artifact) 을 감소시키기 위해 심박수가 더 낮을 필요가 있다. MDCT 에서, β-아드레날린 차단제가 심박수를 감소시키는데 이미 사용되고 있다. 불행히도, β-아드레날린 차단제의 사용은 또한 심근 혈류를 증가시키는 것으로 알려져 있다.
레가데노손 (Regadenoson) (CVT-3146) 은 A2A 아데노신 수용체 아고니스트이며, 심근 관류 영상화에 대한 약리학적 스트레스 시험에서 관상동맥 혈관확장제로서 사용하기 위해 2008 년에 US FDA 에 의해 승인받았다. 레가데노손은 선택적이며 강력한 관상동맥 혈관확장제인데, 아데노신과 달리, 중량-독립적 볼루스 투여량으로 투여될 수 있다. 홍조, 흉부 불쾌감, 깊게 호흡하게 하는 압박감 (urge to breath deeply), 두통, 인후, 목 및 턱 통증과 같은 부작용으로 인해 아데노신의 사용은 제한된다. 아데노신의 이러한 역효과는 아데노신의 혈관확장 효과를 매개하는 A2A 에 추가로 다른 아데노신 수용체 아형의 활성으로 인한 것이다. 추가적으로, 아데노신의 짧은 반감기는 처치 동안 다수의 치료를 필요로 하여, 이의 사용을 더 제한시킨다.
볼루스 투여량으로서 투여되는 레가데노손의 능력은 MDCT 에 있어서 이것이 매우 매력적인 작용제가 되게 한다. 그러나, MDCT 에 사용하기 위한 레가데노손의 적합성은, 심박수에 있어서의 증가를 또한 일으킨다는 사실로 인해 복잡하다. 따라서, MDCT 로의 심근 관류 영상화에 유용할 수 있는, 레가데노손의 투여와 관련된 심박수의 증가를 제거하는 방법에 대한 필요성이 아직 존재한다. 바람직한 화합물은 A2A 아데노신 수용체에 대해 선택적일 수 있으며, 짧은 작용 지속 기간 (아데노신과 같은 화합물보다 더 길게 작용함에도 불구하고) 을 가져, 다수 투약에 대한 필요성을 없앤다.
발명의 요약
본 발명은 속도 조절제, 예컨대 β 아드레날린 차단제 및/또는 카페인과 함께 환자에게 투여되는 경우, A2A 아데노신 수용체 아고니스트가 환자에서의 관상동맥 질환을 진단하기 위해 다검출 전산화 단층 촬영과 함께 사용될 수 있다는 놀라운 발견에 관한 것이다.
본 발명의 양상들은 하기와 같다:
속도 조절제, 하나 이상의 A2A 수용체 아고니스트 10 ㎍ 이상, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
치료적 유효량의 속도 조절제 및 하나 이상의 A2A 수용체 아고니스트 10 ㎍ 이상을 포유류에 투여하고 포유류의 심근을 영상화하는 것을 포함하는, 포유류 심근의 혈관확장제 유도 심근 스트레스 관류 다검출 전산화 단층 촬영 영상화 방법.
치료적 유효량의 속도 조절제 및 하나 이상의 A2A 수용체 아고니스트 약 1000 ㎍ 이하를 포유류에게 투여하고 포유류의 심근을 영상화하는 것을 포함하는, 포유류 심근의 혈관확장제 유도 심근 스트레스 관류 다검출 전산화 단층 촬영 영상화 방법.
치료적 유효량의 속도 조절제 및 하나 이상의 A2A 수용체 아고니스트 10 ㎍ 이상을 포유류에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 속도 조절제를 하나 이상의 A2A 수용체 아고니스트 전에 또는 동시에 포유류에게 투여하는, 포유류의 혈관확장제 유도 심근 스트레스 관류 다검출 전산화 단층 촬영 영상화 방법.
속도 조절제 및 A2A 수용체 아고니스트 약 1000 ㎍ 이하를 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 혈관확장제 유도 심근 스트레스 관류 다검출 전산화 단층 촬영 영상화 방법.
속도 조절제 및 A2A 수용체 아고니스트 약 10 내지 약 600 ㎍ 범위량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 혈관확장제 유도 심근 스트레스 관류 다검출 전산화 단층 촬영 영상화 방법.
속도 조절제 및 A2A 수용체 아고니스트 약 10 내지 약 600 ㎍ 범위량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 A2A 수용체 아고니스트를 약 10 초 미만으로 투여하는, 포유류의 혈관확장제 유도 심근 스트레스 관류 다검출 전산화 단층 촬영 영상화 방법.
속도 조절제 및 A2A 수용체 아고니스트 약 10 내지 약 600 ㎍ 범위량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 A2A 수용체 아고니스트를 약 10 ㎍ 초과량으로 투여하는, 포유류의 혈관확장제 유도 심근 스트레스 관류 다검출 전산화 단층 촬영 영상화 방법.
속도 조절제 및 A2A 수용체 아고니스트 약 10 내지 약 600 ㎍ 범위량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 A2A 수용체 아고니스트를 약 100 ㎍ 초과량으로 투여하는, 포유류의 혈관확장제 유도 심근 스트레스 관류 다검출 전산화 단층 촬영 영상화 방법.
속도 조절제 및 A2A 수용체 아고니스트 약 10 내지 약 600 ㎍ 범위량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 A2A 수용체 아고니스트를 600 ㎍ 이하량으로 투여하는, 포유류의 혈관확장제 유도 심근 스트레스 관류 다검출 전산화 단층 촬영 영상화 방법.
속도 조절제 및 A2A 수용체 아고니스트 약 10 내지 약 600 ㎍ 범위량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 A2A 수용체 아고니스트를 500 ㎍ 이하량으로 투여하는, 포유류의 혈관확장제 유도 심근 스트레스 관류 다검출 전산화 단층 촬영 영상화 방법.
속도 조절제 및 A2A 수용체 아고니스트 약 10 내지 약 600 ㎍ 범위량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 A2A 수용체 아고니스트를 약 100 내지 약 500 ㎍ 범위량으로 투여하는, 포유류의 혈관확장제 유도 심근 스트레스 관류 다검출 전산화 단층 촬영 영상화 방법.
속도 조절제 및 A2A 수용체 아고니스트 약 10 내지 약 600 ㎍ 범위량을 포유류에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 A2A 수용체 아고니스트가 CVT-3033, 레가데노손 및 이의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는, 포유류의 혈관확장제 유도 심근 스트레스 관류 다검출 전산화 단층 촬영 영상화 방법.
속도 조절제 및 레가데노손 약 10 내지 약 600 ㎍ 범위량을 단일 IV 볼루스로 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 혈관확장제 유도 심근 스트레스 관류 다검출 전산화 단층 촬영 영상화 방법.
속도 조절제 및 레가데노손 약 100 내지 약 500 ㎍ 범위량을 단일 IV 볼루스로 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 혈관확장제 유도 심근 스트레스 관류 다검출 전산화 단층 촬영 영상화 방법.
상기 모든 방법에서, 포유류는 통상 인간이다.
상기 모든 방법에서, 투여량은 통상 단일 IV 볼루스로 투여된다.
상기 모든 방법에서, 속도 조절제는 A2A 아고니스트의 투여와 관련된 심박수 증가를 감소시킬 수 있는 임의의 작용제일 수 있다. 적합한 속도 조절제는 카페인 및 다른 비선택적 아데노신 길항제, 예를 들어 아미노필린 카페인, 디필린, 엔프로필린, 펜톡시필린, 및 테오필린 및 β-아드레날린 수용체 차단제 예컨대 메토프롤롤 및 프로프라놀롤을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
발명의 상세한 설명
정의 및 일반 매개변수
다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적이고 과학적인 용어들은 본 발명이 속하는 당업계의 통상의 지식 중 하나에 의해 흔히 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법 밀 물질이 본 발명의 실행 또는 시험에 사용될 수 있으나, 바람직한 방법, 장치 및 물질이 이제 기재된다. 본원에 인용된 모든 문헌들은 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 문헌에 보고된 방법론, 시약 및 도구를 기재하고 개시하기 위한 목적으로 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 본원의 어떠한 것도 본 발명이 종래 발명에 의한 이러한 개시물에 앞서는 것으로 자격 부여되지 않는다는 허용으로서 파악되지 않는다.
문맥에서 명백히 다르게 지시하지 않는 한, 본원 및 첨부된 청구항에서 사용된 바와 같이, 단수형 표현은 복수형 표현을 포함한다는 것에 주의해야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하는" 은 조성물 및 방법이 인용된 요소를 포함하나 다른 것들을 배제하지는 않는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 조성물 및 방법을 정의하는 경우 "~로 본질적으로 이루어지는" 은 의도된 사용을 위한 조합에 대한 임의의 필수적인 중요성의 다른 요소를 배제하는 것을 의미할 것이다. 따라서, 본원에 정의된 바와 같은 요소로 본질적으로 이루어지는 조성물은 본원에 개시된 조성물의 성분의 단리 및 정제 방법으로부터 미량의 오염물을 배제하지 않을 것이다. "~로 이루어지는" 은 본 발명의 조성물의 다른 성분의 미량보다 많은 요소를 배제하는 것을 의미할 것이다. 이러한 각각의 과도적 용어들에 의해 정의되는 구현예는 본 발명의 범주 내에 있다.
"임의의" 또는 "임의로는" 은 후술된 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있으며, 설명이 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "베타-차단제" 는 베타-아드레날린 수용체에 결합하며 베타-아드레날린 자극의 영향을 저해하는 작용제를 의미한다. 베타-차단제는 AV 결절 전도를 증가시킨다. 또한, 베타-차단제는 심박수를 조절하는 시냅스 후 신경 말단에 대한 노르에피네프린의 영향을 차단함으로써 심박수를 감소시킨다. 베타 차단제는 또한 탈분극-후 매개 자동화를 저해하는 세포 내 Ca++ 과적을 감소시킨다. 베타-차단제의 예는 아세부톨롤, 알부테롤, 아모술랄롤, 아로티놀롤, 아테놀롤, 베푸놀롤, 베탁솔롤, 베반톨롤, 비소프롤롤, 비소프롤롤 푸마레이트, 보핀돌롤, 부신돌롤, 부페톨롤, 부니트롤롤, 부탁사민, 부토피롤롤, 카라졸롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 셀리프롤롤, 클로라놀롤, 디발프로엑스, 에파놀롤, 카르베딜롤, 에스몰롤, 인데놀롤, 란디올롤, 라베탈롤, 레보부놀롤, 레보모프롤롤, 리시노프릴, 메드록살롤, 메핀돌롤, 메티프라놀롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 네비볼롤, 니페날롤, 니프라딜롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프로파페논, 프로프라놀롤, 살메테롤, 소탈롤, 탈리놀롤, 테르타톨롤, 틸리솔롤, 티몰롤, 베라파밀, 자모테롤 및 지베놀롤을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "치료적 유효량" 은 하기 정의한 바와 같이, 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 경우 치료에 영향을 주기에 충분한 속도 조절제의 양을 의미한다. 즉, 이러한 용어는 또한 환자의 심근을 영상화하기에 충분한 조건이 제공되도록 속도 조절제를 A2A 수용체 아고니스트와 조합하여 투여하는 경우 심박수 제어량으로서 나타내어질 수 있다. 치료적 유효량은 사용되는 치료제의 특이적 활성, 환자의 질환 상태의 중증도, 및 연령, 신체적 조건, 다른 질환 상태의 존재, 및 환자의 영양 상태에 따라 가변적일 것이다. 또한, 환자가 투여받을 수 있는 다른 약물은 투여하기 위한 치료제의 치료적 유효량의 결정에 영향을 줄 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 담체" 는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항세균제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 이러한 매질 및 작용제의 약학적 활성 물질에 대한 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 비혼화성인 경우를 제외하고는, 치료적 조성물에서의 이의 사용이 의도된다. 보충적 활성 성분이 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "다검출 전산화 단층 촬영" 또는 "MDCT" 는 또한 다검출 CT, 다검출형 전산화 단층 촬영 (multidetector-row computed tomography), 다검출형 CT (multidetector-row CT), 다중절편 CT (multisection CT), 다중단편 전산화 단층 촬영 (multislice computed tomography) 및 다중단편 CT (multislice CT) 로서 나타내어질 수 있다.
발명의 구현예
CBF 를 증가시키나 말초 혈류를 유의하게 증가시키지 않는 새롭고 강력한 부분적 A2A 아고니스트가 확인되었다. 레가데노손 및 CVT-3033 을 포함하는 부분적 A2A 아고니스트는 투여시 빠른 발병 및 짧은 지속 기간을 갖는다. 이러한 새로운 화합물의 예기치 못한, 그리고 새로이 확인된 이익은, 단일 볼루스 정맥내 주사로 매우 소량 투여되는 경우 이들이 매우 유용하다는 것이다. 부분적 A2A 수용체 아고니스트는 10 ㎍ 만큼 작게, 및 600 ㎍ 만큼 크거나 그 이상의 양으로 투여될 수 있으며, 임의의 부작용이 존재한다면 그보다 적은 양으로도 효과적일 수 있다. 최적 정맥내 투여량은 하나 이상의 부분적 A2A 수용체 아고니스트 약 100 내지 약 500 ㎍ 을 포함할 것이다. 이러한 양은, 통상 약 140 ㎍/kg/분의 속도로 IV 에 의해 연속 투여되는 아데노신과 비교하였을 때 예기치 않게 작다. 아데노신과 달리, 부분적 A2A 수용체 아고니스트, 및 특히, 레가데노손 및 CVT-3033 의 동일 투여량이 환자의 중량에 관계없이 인간 환자에게 투여될 수 있다. 따라서, 심근 영상화를 위해 단일한 균일량의 A2A 수용체 아고니스트를 IV 볼루스로 투여하는 것은 아데노신의 시간 및 중량 의존적 투여보다 극적으로 더 단순하며 덜 실수 유발적이다.
A2A 아데노신 수용체에 대한 다른 선택적 아고니스트가 또한 알려져 있으며 본 발명의 방법에서 사용하기에 또한 적합하다. 예를 들어, MRE-0470 (Medco) 은 영상화에서 보조제로서 사용될 수 있는 아데노신의 강력하고 선택적인 유도체인 아데노신 A2A 수용체 아고니스트이다. 비노데노손으로서 또한 알려져 있는 MRE-0470 은, 1.5 mcg/kg 볼루스 또는 1.5 mcg/kg/분인 전형적인 투여량으로 IV 볼루스 또는 IV 주입으로 통상 투여된다. [Udelson et al., Circulation. 2004 년 2월 3 일; 109(4):457-64] 를 참조한다.
놀랍게도, 적합한 속도 조절제와 함께 투여되는 경우, A2A 수용체 아고니스트가 또한 관류 MDCT 심근 영상화에서 사용될 수 있다는 것이 발견되었다. MDCT 는 진단 영상화를 위한 전산화 단층 촬영 (CT) 기술의 형태이다. MDCT 에서, 검출기 요소의 2 차원적 정렬은 전형적인 통상의 CT 스캐너 및 나선형 CT 스캐너에 사용되는 검출기 요소의 선형 정렬을 대체한다. 2 차원적 검출기 정렬은 CT 스캐너가 다중 단편 또는 절편을 동시에 획득할 수 있게 하며 CT 영상화 획득의 속도를 크게 증가시킨다. MDCT 에서의 영상 재구성은 단일 절편 CT 에서보다 더욱 복잡하다. 그럼에도 불구하고, MDCT 의 발전은 CT 혈관조영법 및 CT 결장경 검사와 같은 고해상도 CT 적용의 발전을 야기하였다 (MHK Hoffmann, et al. American Journal of Roentgenology, 2004, 182:601-608 참조).
속도 조절제는 A2A 수용체 아고니스트의 투여 전에 환자에게 투여될 수 있다. 사전 투여 (prior administration) 란, A2A 수용체 아고니스트의 투여시 포유류의 혈액 내에 치료적 유효량의 속도 조절제가 남아 있도록 하는 A2A 수용체 아고니스트의 투여 전 시기에서의 투여를 의미한다. 보다 바람직하게는, 사전 투여는 A2A 수용체 아고니스트의 투여 약 120 분 이하 전, 보다 더 바람직하게는 약 30 분 이하 전 카페인의 투여를 의미한다.
대안적으로는, 속도 조절제는 A2A 수용체 아고니스트와 동일한 시기에 투여될 수 있다. 이를 위해, 속도 조절제는 A2A 수용체 아고니스트 함유 약학 조성물에 혼입될 수 있거나, 개별적인 약학 조성물로서 투여될 수 있다.
속도 조절제는 본 발명의 방법 및 조성물에 따라 치료학적 유효량으로 포유류에게 투여될 것이다. 치료적 유효량은 분당 100 박동수 미만의 심박수를 제공하기에 충분한 카페인 양일 것이다. 비-선택적 아데노신 수용체 길항제 카페인이 사용되는 경우, 예를 들어 치료적 유효량은 약 50 mg 내지 약 1000 mg 범위의 카페인 투여량일 것이다. 보다 바람직하게는, 카페인 투여량은 약 100 mg 내지 약 500 mg 범위일 것이다. 가장 바람직하게는, 카페인 투여량은 약 200 mg 내지 약 400 mg 범위일 것이다.
조성물은 경구, 정맥내, 표피를 통해 투여될 수 있거나, 볼루스 IV 투여로 치료제를 투여하기 위한 당업계에 알려져 있는 임의의 다른 수단에 의한 투여가 바람직할 수 있다.
속도 조절제는 액체 또는 고체 약학적 투약량으로 포유류에게 투여될 수 있다. 상기 토의된 바와 같이, 속도 조절제는 A2A 수용체 아고니스트와 함께 또는 이와 독립적으로 투여될 수 있다. 속도 조절제가 A2A 수용체 아고니스트와 함께 투여된다면, 조합물을 단일 IV 볼루스로서 투여하는 것이 바람직하다. 속도 조절제가 독립적으로 투여, 즉 A2A 수용체 아고니스트와 별도로 투여된다면, 속도 조절제는 정제와 같은 고체 경구 투약량 또는 IV 주입 또는 IV 볼루스에 의한 것을 포함하는 임의 공지된 방법으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 이의 유도체를 포함하는 약학 조성물은 비경구 투여용 용액 또는 동결건조 분말로서 제형화될 수 있다. 분말은 사용 전 적합한 희석제 또는 다른 약학적으로 허용가능한 담체를 첨가하여 재구성될 수 있다. 액체 형태로 사용된다면, 본 발명의 조성물은 바람직하게는 완충된, 등장성, 수용액에 혼입된다. 적합한 희석제의 예는 등장성 생리식염수, 물 중 표준 5% 덱스트로오스 및 완충 나트륨 또는 암모늄 아세테이트 용액이다. 이러한 액체 제형은 비경구 투여에 적합하지만, 경구 투여에 또한 사용될 수 있다. 부형제 예컨대 폴리비닐피롤리디논, 젤라틴, 히드록시 셀룰로오스, 아카시아, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 염화나트륨, 구연산나트륨 또는 당업계의 지식들 중 하나에 알려져 있는 임의의 다른 부형제를 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 첨가하는 것이 바람직할 수 있다.
A2A 아데노신 수용체에 대한 매우 유용하고 강력하며 선택적인 아고니스트는 레가데노손 또는 (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)옥솔란-2-일]-6-아미노푸린-2-일}피라졸-4-일)-N-메틸카르복사미드이며, 이의 화학식은 하기와 같다:
Figure pct00001
.
짧은 작용 지속 기간을 갖는 선택적인 A2A-아데노신 수용체 아고니스트로서 유용한 또 다른 바람직한 화합물은 하기 화학식의 화합물이며:
Figure pct00002
화학명 (3S,4R,5S)-2-(6-아미노-2-(1-펜틸-1H-피라졸-4-일)-9H-푸린-9-일)-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-3,4-디올을 갖는 상기 CVT-3033 은 심장학적 영상화에서의 보조제로서 특히 유용하다.
본 발명의 방법에서 사용하기에 적합한 다른 화합물은 각각의 명세서가 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 제 6,403,567 호 및 제 6,214,807 호에 보다 상세히 기재되어 있다. 본 발명의 방법에서 사용하기에 적합한 화합물의 추가적 부류가 또한 확인되며 미국 특허 제 5,278,150 호, 제 6,322,771 호 및 제 7,214,665 호 뿐 아니라 PCT 공보 WO 2006/076698 및 WO 1999/034804 에 상세히 토의되고 있다.
실시예
본 발명의 바람직한 구현예를 입증하기 위해 하기의 실시예가 포함된다. 하기의 실시예에서 개시되는 기술이 본 발명의 실행에서 잘 기능하도록 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내며, 따라서 이의 실행을 위한 바람직한 방식을 구성하는 것으로 고려될 수 있다는 것이 당업자에게 이해되어야 한다. 그러나, 본 개시물의 견지에서, 당업자는 개시되는 특이적 구현예에서 많은 변화가 만들어질 수 있으며 본 발명의 취지와 범주에서 벗어남이 없이 거의 같거나 유사한 결과를 수득할 수 있음을 이해해야 한다.
기능적으로 동등한 임의의 방법은 본 발명의 범주 내에 있다. 본원에 기재된 것들에 추가적인 본 발명의 다양한 변형이 전술한 상세한 설명 및 수반하는 도면으로부터 당업자에게 명백해질 것이다.
다르게 언급하지 않는 한, 모든 온도는 섭씨 온도이다. 또한, 이러한 실시예 및 다른 곳에서, 축약어는 하기의 의미를 갖는다:
㎍ = 마이크로그램
μM = 마이크로몰
AE = 유해 사례
AV = 방실
bpm = 분당 박동수
CBF = 관상동맥 혈류
ECG = 심전도
HR = 심박수
IM = 근육내
IV = 정맥내
kg = 킬로그램
LV dP/dtMax = 좌심실압 상승의 최대 속도
LVSP = 좌심실 수축압
MAP = 평균 동맥압
mg = 밀리그램
min = 분
㎖ = 밀리리터
mm = 밀리미터
msec = 밀리초
NS = 유의하지 않음
PO 또는 po = 경구
sec = 초
SEM = 평균의 표준 오류
실시예 1
배경:
레가데노손 (Reg), A2A 아데노신 수용체 아고니스트 및 관상동맥 혈관확장제는 심근 관류 영상화에 대한 약리학적 스트레스 작용제로서 승인받았다. Reg 은 교감신경 흥분 및 빈맥을 일으킬 수 있다. 최근, 다검출 전산화 단층 촬영 (MDCT) 은 관상동맥 질환의 진단에 사용되고 있다. MDCT 를 사용하는 것에 대한 이점은 보다 정확하고, 방사선에 덜 노출되며 스캔 시간이 더 짧다 (20 내지 30 초) 는 것이다. 그러나, 심장 휴지기를 증가시키고 동잡음을 감소시키기 위해 심박수가 더 낮을 필요가 있다. MDCT 에서, β-아드레날린 차단제가 심박수 (HR) 를 감소시키는데 사용될 수 있다. β1-아드레날린 차단제가, 의식이 있는 개에서 Reg 에 의해 유도된 관상동맥 혈관확장을 감소시키지 않고 빈맥을 저해할 수 있는지 여부를 측정하는 것이 목표이다.
방법:
5 마리의 잡종 개에 대해 전신 혈역학 및 관상동맥 혈류 (CBF) 를 측정하기 위해 장기적으로 장치 준비시켰다. β1-아드레날린 수용체 차단제 메토프롤롤 (1.5 mg/kg) 의 투여 전 및 후에 HR 및 CBF 에 대한 레가데노손 (1, 2.5 및 5 ㎍/kg, IV) 의 영향을 평가하였다. 피크 CBF 의 값 및 기저선 초과의 CBF 에서의 2 배 증가의 지속 기간을 사용하여 Reg-유도 관상동맥 혈관확장을 평가하였다.
결과:
Reg (1, 2.5 및 5 ㎍/kg) 는 피크 CBF (ΔCBF: 각각 129±10, 149±7 및 174±10 ㎖/분, 평균±SEM, n=4-5, 모두 p<0.05) 및 충혈의 지속 기간에 있어서 투여량-의존적 증가를 유발하였다. CBF 에서의 2 배 증가의 지속 기간은 1, 2.5 및 5 ㎍/kg Reg 에서 각각 93±22, 316±57 및 593±86 초였다. Reg 는 또한 HR 에서 투여량-의존적 증가를 유발하였다 (ΔHR: 각각 49±8, 63±5 및 71±7 bpm, 모두 p<0.05). Reg-유도 빈맥은 메토프롤롤의 IV 투여 후 (ΔHR: 1, 2.5 및 5 ㎍/kg Reg 에서 각각 19±4, 28±3 및 39±5 bpm, 대조군에 대해 모두 p<0.05) 대조군의 55±12, 54±7 및 45±4% 로 현격하게 감소하였다. Reg (1, 2.5 및 5 ㎍/kg)-유도 관상동맥 혈관확장은 대조군으로부터 11±7, 10±4 및 21±2% 에 의해 메토프롤롤의 존재 하에 감소되었으며 (ΔCBF: 각각 112±5 (NS), 136±16 (NS) 및 138±9 (p<0.05) ㎖/분), CBF 에서의 2 배 증가의 지속 기간은 각각 71±34, 215±45 및 364±86 초로 감소하였다 (대조군에 대해 p<0.05).
결론:
결과는 1-5 ㎍/kg 레가데노손이 투여량-의존적 관상동맥 혈관확장을 일으켰으며 HR 에 있어서의 증가를 일으켰다는 것을 나타낸다. 메토프롤롤로의 β1-아드레날린 차단은 Reg-유도 빈맥을 유의하게 약화시켰다. Reg-유도 관상동맥 혈관확장은 메토프롤롤에 의해 감소되었으나, 백분율 감소는 HR 에 대한 것보다 적었다. 이러한 결과는, 레가데노손이 관상동맥 질환의 진단을 위해 MDCT 에서 β1-아드레날린 수용체 길항제와 함께 사용될 수 있다는 것을 제시한다.
실시예 2
관상동맥 혈관확장에 대한 카페인 (1 내지 10 mg/kg) 의 영향 및 레가데노손 (5 ㎍/kg, IV) 에 의한 혈역학에서의 변화를 의식이 있는 개에서 측정하였다. 카페인은 투여량-의존적으로 관상동맥 혈관확장의 지속을 약화시켰으나, 레가데노손에 의해 유도된 관상동맥 충혈에서의 피크 증가는 약화시키지 않았다. 카페인 (4 및 10 mg/kg) 은 평균 동맥압 및 심박수에 대한 레가데노손의 영향을 유의하게 감소시켰다. 상기 결과는, A2A 아데노신 수용체 아고니스트로의 약리학적 스트레스 시험 직전의 카페인 소비가 약물에 의해 유발된 관상동맥 혈관확장의 지속 기간을 단축시킬 수 있다는 것을 제시한다.
방법
22-30 kg 중량의 장기적으로 장치 준비된 16 마리의 수컷 잡종 개를 연구에 사용하였다. 동물 프로토콜은 미국 뉴욕 의대 실험 동물 윤리 위원회 (Institutional Animal Care and Use Committee of New York Medical College) 에 의해 승인되었으며, 미국 국립보건연구원에 의한 실험 동물의 관리와 사용에 대한 지침 (Guide for the Care and Use of Laboratory Animal by the United States National Institutes of Health) 을 따른다.
수술적 절차
개를 아세프로마진 (0.3 mg/kg, IM) 으로 진정시키고 펜토바르비탈 나트륨 (25 mg/kg, IV) 으로 마취시켰다. 기관내 삽관 후, 개를 방 공기로 인공적으로 환기시켰다. 무균 기술을 사용하여 제 5 늑간강 (intercostal space) 에 흉부 절개를 수행하였다. Tygon 카테터 (Cardiovascular Instruments, Wakefield, MA) 를 하행 흉부 대동맥에 삽입하고, 또 하나를 좌심방에 삽입하였다. 9 마리 개에서, 초음파 유량 변환기 (Transonic Systems, Ithaca, NY) 를 좌 회선 관상동맥 근처에 위치시켰다. 고상 압력 게이지 (P6.5, Konisberg Instruments, Pasadena, CA) 를 꼭대기를 통해 좌심실에 두었다. 흉부를 겹겹이 폐쇄시켰다. 카테터 및 와이어를 피하로 관통시키고 개의 목의 후면부 피부를 통해 외부화시켰다. 실험을 수행하기 전 개가 수술에서 회복되게 하고, 테이블 위에 눕도록 훈련시켰다.
관상동맥 혈류 및 혈역학 측정
대동맥 카테터를 스트레인 게이지 변환기 (P23 ID, LDS Test and Measurement, Valley View, OH) 에 연결하여 위상 동맥압을 측정하였다. 고상 압력 게이지에 의해 좌심실압을 측정하였다. CBF (㎖/분) 를, Transonic 유량계 (T206, Transonic Systems, Ithaca, NY) 를 사용하여 초음파 유량 변환기로부터 측정하였다. 레가데노손-유도 관상동맥 혈관확장을 기재하는데 하기 2 가지 지표를 사용하였다: 1) CBF 에서의 최대 증가 및 2) CBF 에서의 2 배 증가의 지속 기간 (CBF 가 기저선 CBF 의 2 배 이상의 수준으로 상승된 기간). Ponemah System (Version 3.30 또는 4.20, LDS Test and Measurement, Valley View, OH) 을 사용하여 모든 압력 및 유량 데이터를 획득 및 분석하였다. MAP 및 HR 을 위상 혈압으로부터 계산하고, LV dP/dtMax 를 좌심실 수축압으로부터 계산하였다.
실험 프로토콜
실험일에, 개를 테이블 위에 위치시켜 실험 동안 조용히 누워 있게 하였다. 카테터를 다리 내 말초 정맥에 삽입하고 주입 라인에 부착시켜 개를 교란시키지 않고 약물을 투여하였다. MAP, HR 및 CBF 가 안정화된 후 실험을 시작하였다.
MAP 및 HR 에 대한 카페인 단독의 영향, 및 혈장 카페인 농도의 측정 ( 파트 I):
3 가지 실험을 군에서의 각 개에 대해 수행하였다. 각 실험에서, 개에게 카페인을 2, 4 또는 10 mg/kg 투여량으로 IV 주사하였다 (1 내지 3 분에 걸쳐). 각 개에게 무작위 방법으로 3 투여량 이하의 카페인을 투여하였다 (상이한 날에). MAP 및 HR 을 120 분 동안 연속적으로 기록하고, 혈장 카페인 농도 측정을 위해 카페인 투여 후 2.5, 5, 15, 30, 60, 90 및 120 분에 3 ㎖ 의 혈액을 대동맥 카테터로부터 채취하였다.
레가데노손 -유도 관상동맥 혈관확장에 대한 카페인의 영향 및 혈역학에서의 변화 ( 파트 II ):
각각의 개에게 5 ㎍/kg 의 레가데노손을 IV 주사하였다. 45 분 후, 1 mg/kg 의 카페인 (IV) 을 투여하였다. 카페인 주사 약 45 분 후, 레가데노손을 2 차 주사하였다. LVSP, LV dP/dtMax, MAP, HR 및 CBF 를 연속적으로 기록하였다. 혈액 샘플을 레가데노손 주사 후 1, 3, 5, 15, 30, 45 및 60 분에 좌심방 카테터로부터 채취하였다.
다음날에, 상이한 투여량의 카페인 (2, 4 또는 10 mg/kg) 으로 동일한 개에서 프로토콜 및 혈액 샘플링을 반복하였다.
4 마리 개에서, 2 투여량의 레가데노손 (5 ㎍/kg, IV) 을 90 분 차이로 투여하여 (혈액 샘플링 없이) 레가데노손-유도 관상동맥 혈관확장의 속성 내성 (tachyphylaxis) 이 존재하는지를 측정하였다.
약물
레가데노손은 무균 저장액으로서 CV Therapeutics, Inc. 에서 공급받았으며 (롯트#: 803604, 0.08 mg/㎖), 이는 15% 프로필렌 글리콜 (pH 7) 을 사용하여 제조되었고 주사 전 생리식염수로 희석되었다. 카페인은 Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) 에서 구입하였고, 생리식염수에 용해하였다 (10 mg/㎖).
통계적 분석
일원 반복 측정 ANOVA (One-Way Repeated Measures ANOVA) 후 터키 검정 (Tukey's Test) 을 사용하여 기저선 및 약물 투여 후 표시된 시간 지점에서의 값 사이 차이의 통계적 유의성을 측정하였다. 이원 반복 측정 ANOVA (Two-Way Repeated Measures ANOVA) 후 터키 검정을 사용하여 카페인의 부재 및 존재 하에서의 레가데노손에 대한 반응 사이 차이의 통계적 유의성을 측정하였다. p < 0.05 의 결과를 유의한 것으로 간주하였다. 컴퓨터-기준 소프트웨어 패키지 (SigmaStat 2.03) 를 통계적 분석에 사용하였다. 모든 데이터를 평균 ± SEM 으로서 나타낸다.
결과
MAP 및 HR 에 대한 카페인 단독의 영향, 및 혈장 카페인 농도
2 mg/kg 에서의 카페인의 IV 주사는 MAP 및 HR 에서 유의한 변화를 일으키지 않았다. 4 mg/kg 에서의 카페인은, HR 에 있어서 유의한 변화 없이, 주사 2.5 분 및 5 분 후 모두에서 ~ 12 mm Hg 으로 MAP 에 있어서 유의한 변화를 일으켰다. 10 mg/kg 에서의 카페인은 MAP 에 있어서 유의하지 않은 증가를 일으켰으나 (2.5, 5 및 15 분에서 5 내지 9 mm Hg, p>0.05), 주사 후 30 분에서 120 분에 16 내지 24 박동수/분으로 HR 을 감소시켰다. 혈장 카페인 농도는 카페인 주사 후 30 분에서 120 분에 상대적으로 협소한 범위 내로 남아 있었다 (표 1). 이러한 결과를 기준으로, 카페인 투여 45 분 후가 CBF 및 혈역학에서의 레가데노손-유도 변화에 대한 카페인의 영향을 측정하기 위한 최적점이라는 것이 결론내려졌다.
[표 1]
의식이 있는 개에서의 MAP 및 HR 에 대한 카페인 (IV) 의 영향, 및 카페인 혈장 농도
Figure pct00003
레가데노손 -유도 관상동맥 혈관확장에 대한 카페인의 영향
시간 대조군:
4 마리 개에서, 레가데노손 (5 ㎍/kg) 의 IV 주사는 CBF 에 있어서 유의한 증가를 일으켰다. 최대 CBF 는 37 ± 1 ㎖/분의 기저선 값으로부터 178 ± 17 ㎖/분으로 증가하였고, CBF 에서의 2 배 증가의 지속 기간은 401 ± 45 초였다. 레가데노손의 2 차 주사는 90 분 후 동일한 관상동맥 혈관확장을 야기하였다. 최대 CBF 는 35 ± 1 ㎖/분의 기저선 값으로부터 176 ± 6 ㎖/분으로 증가하였고, CBF 에서의 2 배 증가 지속 기간은 395 ± 43 초였다. 기저선 CBF, 최대 CBF 또는 CBF 에서의 2 배 증가의 지속 기간 (레가데노손의 2 차 주사에 의해 유발됨) 에 있어서 통계적으로 유의한 차이점은 없었다.
레가데노손 -유도 관상동맥 혈관확장에 대한 카페인의 영향:
카페인의 부재 하에, 레가데노손 (5 ㎍/kg) 의 IV 주사는 34 ± 2 ㎖/분의 기저선 값으로부터 191 ± 7 ㎖/분의 피크로 CBF 를 증가시켰고, 레가데노손에 의해 유발된 CBF 에서의 2 배 증가의 지속 기간은 515 ± 71 초였다 (n=8).
CBF 의 기저선 값은 카페인 처리 전과 후에 유의하게 상이하지는 않았다 (1, 2, 4, 및 10 mg/kg 투여 45 분 후). 1, 2, 4 및 10 mg/kg 에서의 카페인의 존재 하에, 레가데노손에 의해 유발된 CBF 에서의 최대 증가는 대조군 (카페인의 부재 하) 으로부터 유의하게 감소하지 않았다. 레가데노손에 의해 유도된 CBF 에서의 최대 증가는 1, 2, 4 및 10 mg/kg 에서의 카페인의 존재 하에 각각 단지 2 ± 3, -0.7 ± 3, -16 ± 5 및 -13 ± 8% 로 변화하였다 (모두 p > 0.05). 반대로, 레가데노손에 의해 유발된 CBF 에서의 2 배 증가의 지속 기간은 시험한 카페인의 모든 투여량에서 유의하게 감소하였다. 1, 2, 4 및 10 mg/kg 에서의 카페인의 존재 하에 CBF 에서의 2 배 증가의 지속 기간의 감소는 대조군으로부터 각각 17 ± 4, 48 ± 8, 62 ± 5 및 82 ± 5% 였다 (모두 p < 0.05). 그러나, 레가데노손-증가된 CBF 는 1, 2 및 4 mg/kg 카페인의 존재 하에 3 분 이상 동안 기저선 수준의 2 배 이상으로 여전히 남아 있었다.
레가데노손 및 카페인의 혈장 농도:
카페인의 부재 하에, 레가데노손 (5 ㎍/kg) 의 IV 주사는 혈장 레가데노손 농도에 있어서 단기간 지속되는 증가를 유발하였는데, 이는 약 1 분에서 피크에 도달하였으며 급속히 감소하였다. 레가데노손의 약동학적 프로파일은 1, 2, 4 또는 10 mg/kg 에서의 카페인에 의해 변화하지 않았다.
혈장 카페인 농도는 1, 2, 4 및 10 mg/kg 에서의 카페인의 투여 후 45 분에, 그리고 레가데노손의 2 차 주사 직전에 각각 5 ± 0.2, 10 ± 0.6, 18 ± 0.8 및 52 ± 1.8 μM 이었다. 혈장 카페인 농도는 사전-주사 (시간 0) 의 시기에서 레가데노손의 2 차 주사 후 30 분에 상대적으로 안정적인 수준으로 남아 있었다.
혈역학에서의 레가데노손 -유도 변화에 대한 카페인의 영향
표 2 는 1, 2, 4 및 10 mg/kg 에서의 카페인의 존재 또는 부재 하에 레가데노손의 투여 후 상이한 시간 지점에서의 MAP 및 HR 의 값을 나타낸다 (피크 반응은 포함되지 않음). 표 2 에 나타낸 바와 같이, 1, 2, 4 또는 10 mg/kg 에서의 카페인은 카페인 투여 후 45 분에 혈역학을 유의하게 변경시키지 않았다 (1, 2, 4 및 10 mg/kg 에서의 카페인 및 대조군에 대한 기저선 값).
[표 2]
의식이 있는 개에서의 MAP 및 HR 에서의 레가데노손 (5 ㎍/kg, IV)-유도 변화에 대한 카페인의 영향
Figure pct00004
레가데노손 (5 ㎍/kg) 의 IV 주사는 MAP 에 있어서 가벼운 감소를 유발하였다. 레가데노손은 카페인의 부재 하에 102 ± 2 mm Hg 의 기저선 값으로부터 15 ± 2% 로 MAP (피크) 를 감소시켰다 (n=9). 1 및 2 mg/kg 에서의 카페인의 존재 하에, 레가데노손에 의해 유발된 MAP 에서의 피크 감소는 변하지 않았다 (각각 기저선으로부터 13 ± 2% 대 13 ± 1%). 그러나, 4 mg/kg 카페인의 존재 하에, 레가데노손은 기저선으로부터 단지 2 ± 5% 로 피크 MAP 를 감소시켰다. 10 mg/kg 카페인의 존재 하에, 레가데노손은 MAP 를 증가시켰으나, 유의하지 않게, 기저선으로부터 9 ± 6% 로 MAP 를 증가시켰다.
레가데노손 (5 ㎍/kg) 의 IV 주사는 8 분 내지 9 분 동안 지속되는 HR 에서의 증가를 유발하였다. 레가데노손은 80 ± 4 박동수/분의 기저선 값으로부터 114 ± 14% 로 HR (피크) 를 증가시켰다 (n=9). 1 mg/kg 에서의 카페인은 레가데노손-유도 빈맥을 현저하게 변경시키지는 않았다. 피크 HR 은 기저선으로부터 124 ± 12% 로 증가하였다. 2, 4 또는 10 mg/kg 에서의 카페인은 투여량-의존적 방법으로 레가데노손-유도 빈맥을 유의하게 약화시켰다. 피크 HR 은 기저선으로부터 각각 109 ± 21%, 79 ± 20%, 및 74 ± 16% 로 증가하였다 (대조군과 비교하여, 모두 p < 0.05).
레가데노손은 139 ± 5 mm Hg 의 기저선 값으로부터 9 ± 1% 로 LVSP (피크) 를 감소시켰다 (n=8). 1 및 2 mg/kg 에서의 카페인의 존재 하에, 레가데노손은 기저선으로부터 각각 9 ± 3% 및 6 ± 2% 로 여전히 유의하게 LVSP 를 감소시켰다. 4 mg/kg 의 카페인의 존재 하에서 레가데노손은 LVSP 에서의 유의한 감소를 일으키지 않은 한편 (대조군으로부터 1 ± 5% 감소, p > 0.05), 10 mg/kg 카페인의 존재 하에서 레가데노손은 LVSP 를 유의하게 증가시켰다 (대조군으로부터 11 ± 7% 증가).
5 ㎍/kg 의 레가데노손의 IV 주사는 LV dP/dtMax 에서의 증가를 유발하였다. 레가데노손은 3240 ± 196 mm Hg/초의 기저선 값으로부터 65 ± 7% 로 LV dP/dtMax (peak) 를 증가시켰다. LV dP/dtMax 에서의 레가데노손-유도된 증가에 대한 카페인의 영향은 일관되지 않았다. 레가데노손에 의해 유발된 LV dP/dtMax 에서의 증가는 1 mg/kg 에서의 카페인의 존재 하에 약간 더 컸다. 2 및 4 mg/kg 에서의 카페인의 존재 하에, LV dP/dtMax 에서의 레가데노손-유도된 증가는 약간 더 작았다. LV dP/dtMax 에서의 레가데노손-유도된 증가는 10 mg/kg 카페인의 존재 하에 변경되지 않았다.
CBF 에서의 증가 규모 및 관상동맥 혈관확장의 지속 기간 모두는 심근 관류 영상화에서의 정확한 진단을 위해 중요하다. 상기 연구의 가장 중요한 발견은 카페인이 관상동맥 혈관확장의 지속을 약화시키지만, 레가데노손에 반응하여 CBF 에서의 피크 증가는 약화시키지 않는다는 것이다. 따라서, A2A 수용체-매개 관상동맥 혈관확장의 지속 기간은 카페인에 의한 길항작용에 대해 피크 CBF 보다 더 민감하다.
카페인은 모든 아데노신 수용체 아형의 비특이적이며 비선택적인 길항제이다. 인간 아데노신 A1, A2A, A2B 및 A3 수용체에 대한 카페인의 친화성 (Ki) 은 각각 12, 2.4, 13 및 80 μM 이다 (Fredholm et al. (1999). Pharmacol Rev, 51:83-133). 많은 연구들이, 인간 및 개에서 카페인이 아데노신 (Smits et al. (1990) Clin Pharmacol Ther, 48:410-8; Kubo et al. (2004) J Nucl Med, 45:730-8; Lapeyre et al. (2004) J Nucl Cardiol, 11:506-11), 디피리다몰 (Smits et al. (1991) J Nucl Med, 32:1538-41; Kubo et al. (2004) J Nucl Med, 45:730-8; Lapeyre et al. (2004) J Nucl Cardiol, 11:506-11), 및 A2A 수용체 아고니스트, ATL-146e (Riou et al. (2002) J Am Coll Cardiol, 40: 1687-94) 에 의해 유도된 관상동맥 혈관확장을 약화시킬 수 있다는 것을 보여주고 있다. 따라서, 카페인의 작용은 이러한 스트레스 작용제를 사용하는 연구들에서 위음성 심근 관류 영상화를 야기할 수 있다 (Smits et al. (1991) J Nucl Med, 32:1538-41). 그러나, 한 보고서에서, 관상동맥 질환을 갖는 환자에서 카페인이 분획 혈류 예비력 (fractional flow reserve) 에 의해 측정된 아데노신-유도 관상동맥 충혈을 변경시키지 않았다는 것이 나타났다 (Aqel et al. (2004) Am J Cardiol, 93:343-6).
본 결과들은 카페인이 고유한 패턴으로 레가데노손-유도 관상동맥 충혈을 약화시킨다는 것을 최초로 밝혀내었다: 카페인은 투여량-의존적 방법으로 레가데노손-유도 관상동맥 혈관확장의 지속을 선택적으로 약화시키지만, CBF 에서의 최대 증가는 현저하게 변경시키지 않는다. 1 내지 10 mg/kg 의 투여량에서의 카페인은 피크 혈장 레가데노손 농도를 감소시키지 않거나, 레가데노손의 약동학적 프로파일을 변화시키지 않았다. 레가데노손과 카페인의 약동학적 프로파일 및 A2A 수용체의 친화성의 상이함은 카페인의 존재 하 레가데노손에 의해 유발된 관상동맥 충혈 약화의 고유한 패턴을 설명할 수 있다. 주사 직후, 레가데노손 분자는 관상동맥 순환계 내에서 대부분의 A2A 수용체와 결합할 수 있으며, 이로써 모든 투여량의 카페인의 존재 하 CBF 에 있어서 유사한 최대 증가를 일으킨다.
주사 직후, 혈장 레가데노손 농도는 급속하게 감소되었으나 혈장 카페인 농도는 상대적으로 일정하게 남아 있었다. 그러므로, 카페인 분자가 보다 많은 A2A 수용체를 점유함에 따라, 레가데노손에 대한 피크 반응 후 CBF 에서의 증가는 카페인의 존재 하에 보다 급속하게 감소될 수 있으며, 이로써 레가데노손에 의해 유발된 관상동맥 혈관확장의 지속 기간이 짧아진다. 이러한 결과들이, 카페인이 의식이 있는 개에서 레가데노손-유도 관상동맥 혈관확장의 지속의 투여량-의존적 약화를 유발하였다는 것을 나타내지만, 레가데노손-증가된 CBF 는 1, 2 및 4 mg/kg 에서의 카페인 (커피 1 내지 2 컵 소비와 동등함) 의 존재 하에 3 분 이상 동안 기저선 수준의 2 배 이상으로 남아 있었다. 보다 최근에는, 아데노신 투여 1 시간 전에 취한 커피 8-온스 1 잔이 단일-양성자 방출 전산화 단층 촬영에 의해 연구된 가역적 결손의 중대성 또는 존재를 차폐하지 않았다는 것이 보고되었다 (Zoghbi et al. (2006) J Am Coll Cordiol, 47:2296-302).
A2A 수용체의 탈감각화는 세포-기준 실험 모델에서 보고된 바 있다 (Anand-Srivastava et al. (1989) Mol Cell Endocrinol, 62:273-9, Ramkumar et al. (1991) Mol Pharmacol, 40:639-47). 그러나, 관련 연구는 1.0 ㎍/kg 레가데노손의 3 연속 투여량 (5 내지 10 분 차이로) 이 의식이 있는 개에서의 CBF 에서 유사한 피크 증가를 유발하였다는 것을 입증하였다 (Trochu et al. (2003) J Cardiovasc Pharmacol, 41: 132-9). 더욱이, 본 연구에서, 레가데노손-유도 관상동맥 혈관확장의 속성 내성이 존재하는지를 측정하기 위해 4 마리의 의식이 있는 개에 대해 시간 조절 실험을 수행하였다. 결과는 레가데노손의 2 회 주사에 의해 유도된 CBF 에서의 2 배 증가의 지속 기간에서 또는 CBF 에서의 최대 증가에서 유의한 차이가 없다는 것을 나타내었다. 따라서, 카페인의 존재 하 레가데노손에 의해 유도된 약화된 관상동맥 충혈은 카페인에 의한 A2A 수용체의 경쟁적 길항작용으로 인한 가능성이 큰 것으로 보인다.
본 연구는 또한 의식이 있는 개에서 레가데노손의 IV 주사가 MAP (표 2) 및 LVSP 에서 가벼운 감소를 유발하였으며, HR (표 2) 및 LV dP/dtMax 에서는 소규모의 증가를 유발하였다는 것을 나타내었다. 본 연구에서 MAP 및 HR 에서의 레가데노손-유도 변화는, 레가데노손에 의해 유도된 MAP 에서의 가벼운 감소가 말초 혈관의 확장으로 인한 것임을 나타내는 관련 연구들과 일치하였다 (Trochu et al. (2003) J Cardiovasc Pharmacol, 41: 132-9, Zhao et al. (2003) J Pharmacol Exp Ther, 307:182-9). 이는 레가데노손에 의한 신체 하부에서의 혈관 확장 및 총 말초 저항 (TPR) 의 감소로 증명되었다 (Zhao et al. (2003) J Pharmacol Exp Ther, 307:182-9).
카페인은 투여량-의존적 방법으로 인간의 혈압에 있어서 디피리다몰-유도된 증가를 약화시키는 것으로 나타난 바 있다 (Smits et al. (1991) Clin Pharmacol Ther, 50:529-37). 본 연구는 또한 의식이 있는 개에서 카페인이 레가데노손, 신규한 아데노신 A2A 수용체 아고니스트에 의해 유도된 저혈압의 약화를 투여량-의존적으로 유발하였다는 것을 뒷받침하였다. 아데노신이 인간에서 교감 신경 활성을 증가시킴으로써 빈맥을 유발할 수 있다는 것이 보고되었다 (Biaggioni et al. (1991) Circulation, 83:1668-75). 본 결과는 레가데노손의 IV 주사가 의식이 있는 개에서 유의한 빈맥을 유발하였다는 것을 나타내었으며, 이는 관련 연구와 일치한다 (Trochu et al. (2003) J Cardiovasc Pharmacol, 41: 132-9, Zhao et al. (2003) J Pharmacol Exp Ther, 307:182-9). 보다 중요하게는, 한 최근 연구에서, 깨어 있는 랫트에서 레가데노손-유도 빈맥이 교감신경 흥분에 의해 직접적으로 매개된다는 것이 나타났으며 (Dhalla et al. (2006) J Pharmacol Exp Ther, 316:695-702), 여기에서는 레가데노손-유도 빈맥이 헥사메토늄 (신경절 차단제) 에 의해 무효화되었다. 본 연구는 카페인이 의식이 있는 개에서 투여량-의존적 방법으로 레가데노손-유도 빈맥을 약화시켰다는 것을 입증하였다. 그러나, 레가데노손에 의해 유도된 빈맥의 카페인에 의한 감소에 대한 메카니즘(들) 은 측정될 것으로 남아 있다.
요약하여, 상기 실시예의 결과는 1 내지 10 mg/kg IV 카페인의 투여량이:
(1) 카페인 혈장 농도가 52 ± 2 μM 만큼 높은 경우 45 분에서 기저선 CBF 및 혈역학을 변경시키지 않았고;
(2) CBF 에서의 레가데노손-유도 피크 증가를 유의하게 감소시키지 않았고;
(3) 레가데노손-유도 관상동맥 혈관확장의 지속 기간에서의 투여량-의존적 감소를 유발하였으며;
(4) 레가데노손-유도 동성 빈맥 및 저혈압을 둔화시켰다는 것을 나타낸다.
실시예 3
목적:
주요 목적은 카페인 섭취 약 2 시간 후 측정된 심근 혈류 (MBF) 에서의 레가데노손-유도 증가에 대한 200-mg 경구 투여량의 카페인의 영향을 평가하는 것이었다. 두 번째 목적은 하기를 포함하였다:
ㆍ 사전 카페인의 존재 및 부재 하에서의 레가데노손-유도 심박수 (HR) 반응을 평가하기 위함;
ㆍ MBF 및 HR 변화에서의 레가데노손-유도 증가 사이의 관계, 및 이것이 경구 카페인에 의해 변경되는지 여부를 평가하기 위함;
ㆍ 사전 카페인의 존재 및 부재 하에 레가데노손-유도 혈압 (BP) 반응을 평가하기 위함;
ㆍ 사전 카페인의 존재 및 부재 하에 레가데노손의 안전성 및 내약성 (tolerability) 을 평가하기 위함; 및
ㆍ 레가데노손에 대한 MBF 반응에 대한 사전 카페인의 영향이 남성과 여성 지원자 사이에 상이한지 여부를 평가하기 위함.
방법론:
이는 카페인을 갖거나 갖지 않는 정상 대상에서의 레가데노손의 무작위화, 이중-맹검, 교차 연구였다. 레가데노손 투여 후 (단일 400 ㎍ 정맥내 (IV) 투여량, 10 초에 걸쳐 투여, 이후 5 ㎖ 염수로 플러시), 및 각 2 연구일에서의 카페인 200 mg 또는 위약으로의 투여 후, 휴지 및 스트레스 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 스캔을 수행하였다. 15O 물 (15O water) 을 PET 스캔에서의 방사성 핵종으로서 사용하였다. 투여일 사이에 1 내지 14 일의 세척 기간이 존재하였다. 연구 약물 투여 후 120 분까지 혈액 샘플 및 안전성의 측정물을 수집하였다.
대상의 수 (계획 대상 및 분석 대상):
40 명의 대상이 평가가능한 데이터와 함께 연구를 완결하도록 하기 위해, 52 명의 대상 (26 명은 각각 교차 배열로 있음) 이 등록되도록 연구를 설계하였다. 45 명의 대상이 등록되고 무작위화되었으며 43 명의 환자에게 레가데노손을 투여하였는데, 이 중 41 명의 대상이 연구를 완결하였고 40 명의 대상이 효능에 대해 평가가능하였으며 2 명의 대상이 조기에 종결되었다.
포함을 위한 진단 및 주요 기준:
사전 동의서를 제공하였으며 비흡연자이고 규칙적으로 커피를 마시는 (1 일 당 1 잔 이상) 건강한 성인 남자 또는 여자 (18 세 이상) 를 연구에서의 포함을 위해 고려하였다. 등록된 대상은 임상적으로 관련 있는 신체적 발견 또는 기저선에서의 심전도 (ECG) 발견을 갖지 않았다. 이들은 또한 각각의 시험일 전 24 시간 동안 카페인 또는 다른 메틸잔틴의 섭취를 금하고, 기저선 평가 4 시간 전으로부터 최종 혈액 샘플이 채취될 때까지 (스트레스 PET 스캔 5 분 후) 물을 제외한 모든 식품 및 음료를 금하도록 요구되었다. 출산 가능성이 있는 여성 대상은 음성 기저선 임신 검사를 받아야만 하며 입회 전 3 개월 동안 및 연구 후 1 주일 동안 분만 조절의 허용가능한 방법을 사용해야만 한다.
진행중인 치료를 필요로 하는 임의의 질병을 갖는 경우의 대상은 상기 연구에서 등록 자격이 없다. 알코올 남용 또는 약물 중독의 이력, 또는 알려져 있거나 의심되는 기관지 수축 및 기관지 연축 폐 질환, 또는 테오필린 또는 아미노필린에 대한 알려져 있는 알러지의 이력을 갖는 대상은 등록이 허용되지 않았다.
시험 제품, 투여량 및 투여 방법, 제품 번호 ( Batch Number ):
5 ㎖ 의 레가데노손을 각각 포함하는 단일-사용 바이알 내의 무균 저장액 (0.08 mg/㎖) 으로서 오픈-라벨 연구 약물을 공급하였다. 레가데노손, 400 ㎍ 을 약 10 초에 걸쳐 IV 카테터를 통해 급속 볼루스로서 투여한 직후, 5 ㎖ 염수로 플러시하였다. 레가데노손 (연구 약물) 은 하기의 CVT 롯트 번호를 가졌다: 803604.
처리 지속 기간:
각각의 2 시험일에, 대상에게 단일 투여량의 레가데노손을 5 ㎖ 의 급속 (10 초) 볼루스로서 정맥내 투여한 후, 5 ㎖ 염수로 플러시하였다. 투여량 사이에 1 내지 14 일 세척 기간이 존재하였다.
참조 치료요법, 투여량 및 투여 방법, 제품 번호:
카페인, 200 mg po, 또는 위약 캡슐을 레가데노손 약 105 분 전에 투여하였다. 카페인 캡슐에 대한 CVT 추적 번호는 1341 이었다 (Leg 3). 이러한 캡슐은 롯트 번호 405542 를 갖는 Bristol-Myers Squibb (NoDoz®) 로부터의 카페인 정제를 함유하였다. 위약 캡슐에 대한 CVT 추적 번호는 1341 이었다 (Leg 2).
평가를 위한 기준:
효능:
제 1 효능 측정은 휴지 MBF 에 대한 레가데노손 투여 후 스트레스 MBF 의 비율인 로그 관상동맥 혈류 예비력 (CFR) 이었다. 혈장 카페인, 테오필린 및 레가데노손 농도를 측정하였고, 탐색적 분석에 사용하였다.
안전성:
안전성 측정은 유해 사례 (AE), 심각한 유해 사례, 생명 징후 (HR 및 BP), ECG, 병용 약물 (concomitant medication) 및 내약성 질문서를 포함하였다. 단일 투여량의 레가데노손을 투여받은 대상으로부터의 모든 이용가능한 데이터를 통계적 요약에 포함시켰다.
제 1 효능 분석은, 배열, 배열-내-대상, 기간 및 처리에 대한 용어와 함께 분산 분석 (ANOVA) 을 사용하여 카페인이 레가데노손 투여 후 CFR 을 10% 이상 감소시키는지 여부를 시험하기 위한 것이었다. 처리 평균 값의 차이에 대한 95% 및 90% 신뢰 구간 (CI) 의 한계 (카페인-위약; 로그 스케일) 는 원 (raw) 스케일 중간값의 비율에 대한 CI 를 얻기 위해 누승법화되었다. 이러한 90% CI 의 하위 한계가 0.9 를 초과하는 경우, 사전 카페인 투여가 CFR 을 10% 미만 감소시켰음을 95% 신뢰도로 언급할 수 있다. 데이터는 또한 윌콕슨 순위-합 검정 (Wilcoxon's rank-sum test) 을 사용하여 분석될 수 있다.
카페인의 영향을 남성 및 여성 대상에서 비교하였다. 탐색적인 약동학적 분석은 HR 및 BP, 및 MBF 와 HR/BP 사이의 관계 뿐 아니라 CFR 과 혈장 카페인 농도 사이의 상호관련에 대한 카페인의 영향을 포함하였다. 레가데노손 투여 후 AE 발생 또는 악화는 중증도, 연구 약물에 대한 관계, 및 사전 카페인 상태에 의해 요약되었다. 생명 징후 (HR, 심장 수축기 및 이완기 BP, 및 계산된 평균 동맥압) 를 개별적인 시간 지점에서 요약하였고, 기저선 값으로부터의 변화를 계산하였으며; 평균 값에서의 차이에 대한 CI (카페인-위약) 를 측정하였다.
BP 및 HR 및 카페인 및 테오필린 혈장 농도 사이의 관계를 탐색하였다. ECG 간격 및 ECG 간격에서의 기저선 값으로부터의 변화를 리듬 또는 전도 비정상성의 발생으로서 나타내었다. 병용 약물 사용을 요약하였다.
윌콕슨 순위 합 검정 ("어떻게 느꼈습니까?" (How did you feel?") 질문) 및 정확한 코크란-만텔-헨젤 검정 (exact Cochran-Mantel-Haenszel test) (제 2 일에만 질문 "첫 번째 시험과 비교하여 이 시험은 어땠습니까?" ("How did this test compare to the first test?")) 을 사용하여 내약성 질문서 반응을 분석하였다.
효능 결과:
위약군 (n=40) 에 대한 로그 CFR ± SE 는 1.03 ± 0.06 이었고 카페인군 (n=40) 에 대한 로그 CFR 은 0.95 ± 0.06 이었다. 위약군에 대한 CFR (스트레스/휴지) 은 2.97 ± 0.16 이었고 카페인군에 대해서는 2.75 ± 0.16 이었다.
이러한 연구에서 검출된 CFR 에서는 변화가 없었으나, 상기 연구는 로그 CFR 에 대한 레가데노손과 카페인 사이의 유의한 상호작용을 배제하지도 확립하지도 않는다. 로그 CFR 에 대한 95% 및 90% 신뢰 구간의 누승법화된 상위 및 하위 한계 (카페인 대 위약 차이) 는 각각 1.08 및 0.78 및 1.06 및 0.80 이다.
이러한 하위 한계가 0.9 미만이지만 상위 한계가 1 초과이기 때문에, 이러한 연구는 상호작용을 확립하거나 배제할 수 없다. 그러나, CFR 에서의 변화가 20% 이상이 아니라는 95% 신뢰도가 존재하였다.
성별에 의한, CFR 에 대한 레가데노손과 카페인과의 유의한 상호작용은 없었다.
안전성 결과:
AE 는 대상의 백분율에 의한 하기의 부류에서 임의의 시간에 발생하였다: 심장 장애 25/43 (58%), 호흡, 흉부 및 종격동 장애 25/43 (58%), 신경계 장애 18/43 (42%), 혈관 장애 13/43 (30%), 근골격 및 결합 조직 장애 12/43 (28%), 일반적인 장애 및 투여 위치 상태 11/43 (26%), 위장 장애 2/43 (5%), 및 귀 및 미로 장애 1/43 (2%).
가장 자주 발생하는 AE 는 호흡곤란 24/43 (56%), 두근거림 21/43 (49%), 홍조 13/43 (30%), 두통 12/43 (28%), 중압감 지각 12/27 (28%), 및 이상 감각 8/43 (19%) 이었다.
대상의 40% (17/43) 는 가벼운, 49% (21/43) 는 온건한, 그리고 9% (4/43) 는 심각한 최대 중증도를 갖는 하나 이상의 AE 를 가졌다. 대상의 95% (41/43) 는 레가데노손 처리와 대체로 관련된 것으로 여겨진 하나 이상의 AE 를 가졌으며 환자의 2% (1/43) 는 레가데노손 처리와 아마도 관련된 것으로 여겨진 하나 이상의 AE 를 가졌다.
레가데노손-유도 두통의 중증도는 카페인으로 감소되었다 (p = 0.012). 보고된 사망 또는 SAE 는 없었다.
카페인은 레가데노손에 의해 유발된 HR 증가를 약화시켰다 (p < 0.001). 레가데노손의 존재 하에 심장 수축기 또는 이완기 혈압에 대한 카페인의 영향은 존재하지 않았다.
레가데노손 투여 후, AE 로서 보고되지 않은 ECG 분석에 의해 측정된 바와 같이, 1 명의 대상에서 1 도 AV 차단이 진전된 것으로 나타났으며, 1 명의 대상이 QTc 연장을 갖는 것으로 나타났다 (500 밀리초 초과, 및 60 밀리초 초과의 변화).
내약성 질문서에 따라, 대상은 카페인으로의 시험 (p < 0.001) 동안 보다 안락함을 느꼈으며, 위약 시험 (p < 0.001) 후 보다 카페인 시험 후에 더 양호함을 느꼈다.
이러한 연구에서 검출된 CFR 에서는 변화가 없었으나, 상기 연구는 로그 CFR 에 대한 레가데노손과 카페인 사이에 유의한 상호작용을 배제하지도 확립하지도 않는다. 로그 CFR 에 대한 95% 및 90% 신뢰 구간의 누승법화된 상위 및 하위 한계 (카페인 대 위약 차이) 는 각각 1.08 및 0.78 및 1.06 및 0.80 이다.
이러한 하위 한계가 0.9 미만이지만 상위 한계가 1 초과이기 때문에, 이러한 연구는 상호작용을 확립하거나 배제할 수 없다. 그러나, CFR 에서의 변화가 20% 이상이 아니라는 95% 신뢰도가 존재하였다.
성별에 의한, CFR 에 대한 레가데노손과 카페인과의 유의한 상호작용은 없었다.
위약군과 카페인군 사이에 AE 의 전체 발생에 있어서 차이는 없었으나; 카페인은 AE 의 중증도를 약화시켰다. 레가데노손-유도 두통 중증도는 카페인으로 감소되었다.

Claims (23)

  1. 속도 조절제, 하나 이상의 A2A 수용체 아고니스트 10 ㎍ 이상, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 속도 조절제가 비-선택적 아데노신 길항제인 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 속도 조절제가 카페인, 아미노필린 카페인, 디필린, 엔프로필린, 펜톡시필린, 테오필린, β-아드레날린 수용체 차단제 및 이의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 약학 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, β-아드레날린 수용체 차단제가 아세부톨롤, 알부테롤, 아모술랄롤, 아로티놀롤, 아테놀롤, 베푸놀롤, 베탁솔롤, 베반톨롤, 비소프롤롤, 비소프롤롤 푸마레이트, 보핀돌롤, 부신돌롤, 부페톨롤, 부니트롤롤, 부탁사민, 부토피롤롤, 카라졸롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 셀리프롤롤, 클로라놀롤, 디발프로엑스, 에파놀롤, 카르베딜롤, 에스몰롤, 인데놀롤, 란디올롤, 라베탈롤, 레보부놀롤, 레보모프롤롤, 리시노프릴, 메드록살롤, 메핀돌롤, 메티프라놀롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 네비볼롤, 니페날롤, 니프라딜롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프로파페논, 프로프라놀롤, 살메테롤, 소탈롤, 탈리놀롤, 테르타톨롤, 틸리솔롤, 티몰롤, 베라파밀, 자모테롤, 지베놀롤 및 이의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 약학 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, A2A 수용체 아고니스트가 레가데노손, 비노데노손, CVT-3033 및 이의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 약학 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, A2A 수용체 아고니스트가 레가데노손인 약학 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, A2A 수용체 아고니스트가 레가데노손이며 속도 조절제가 카페인, 아미노필린 카페인, 디필린, 엔프로필린, 펜톡시필린 및 테오필린, 메토프롤롤 및 프로프라놀롤로 이루어지는 군에서 선택되는 약학 조성물.
  8. 치료적 유효량의 속도 조절제 및 하나 이상의 A2A 수용체 아고니스트 10 ㎍ 이상을 포유류에게 투여하고 포유류의 심근을 영상화하는 것을 포함하는, 포유류 심근의 혈관확장제 유도 심근 스트레스 관류 다검출 전산화 단층 촬영 영상화 방법.
  9. 치료적 유효량의 속도 조절제 및 하나 이상의 A2A 수용체 아고니스트 약 1000 ㎍ 이하를 포유류에게 투여하고 포유류의 심근을 영상화하는 것을 포함하는, 포유류 심근의 혈관확장제 유도 심근 스트레스 관류 다검출 전산화 단층 촬영 영상화 방법.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 속도 조절제를 하나 이상의 A2A 수용체 아고니스트 전에 또는 동시에 포유류에게 투여하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, A2A 수용체 아고니스트를 약 10 ㎍ 내지 약 600 ㎍ 범위량으로 포유류에게 투여하는 방법.
  12. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, A2A 수용체 아고니스트를 약 10 초 미만으로 투여하는 방법.
  13. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, A2A 수용체 아고니스트를 약 10 ㎍ 초과량으로 투여하는 방법.
  14. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, A2A 수용체 아고니스트를 약 100 ㎍ 초과량으로 투여하는 방법.
  15. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, A2A 수용체 아고니스트를 600 ㎍ 이하량으로 투여하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, A2A 수용체 아고니스트를 500 ㎍ 이하량으로 투여하는 방법.
  17. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, A2A 수용체 아고니스트를 약 100 ㎍ 내지 약 500 ㎍ 범위량으로 투여하는 방법.
  18. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, A2A 수용체 아고니스트가 CVT-3033, 레가데노손 및 이의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 방법.
  19. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 속도 조절제가 카페인, 아미노필린 카페인, 디필린, 엔프로필린, 펜톡시필린, 테오필린, β-아드레날린 수용체 차단제 및 이의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, β-아드레날린 차단제가 아세부톨롤, 알부테롤, 아모술랄롤, 아로티놀롤, 아테놀롤, 베푸놀롤, 베탁솔롤, 베반톨롤, 비소프롤롤, 비소프롤롤 푸마레이트, 보핀돌롤, 부신돌롤, 부페톨롤, 부니트롤롤, 부탁사민, 부토피롤롤, 카라졸롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 셀리프롤롤, 클로라놀롤, 디발프로엑스, 에파놀롤, 카르베딜롤, 에스몰롤, 인데놀롤, 란디올롤, 라베탈롤, 레보부놀롤, 레보모프롤롤, 리시노프릴, 메드록살롤, 메핀돌롤, 메티프라놀롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 네비볼롤, 니페날롤, 니프라딜롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프로파페논, 프로프라놀롤, 살메테롤, 소탈롤, 탈리놀롤, 테르타톨롤, 틸리솔롤, 티몰롤, 베라파밀, 자모테롤, 지베놀롤 및 이의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, β-아드레날린 차단제가 메토프롤롤 또는 프로프라놀롤에서 선택되는 방법.
  22. 제 8 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 포유류가 인간인 방법.
  23. 제 8 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, A2A 수용체 아고니스트를 단일 IV 볼루스로 투여하는 방법.
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