KR101516452B1 - 관동맥의 묘출능 개선제 - Google Patents

Abstract

조영제와 조합하여 이루어지는 진단용 제로서, 멀티 슬라이스 헬리컬 CT 에 의한 관동맥의 화상 진단에 있어서 명료한 화상을 얻기 위해서, 비수술시에 있어서의 심박수가 높은 환자에 대해, 환자의 체중 1 ㎏ 당 약 0.05 ㎎ ∼ 약 2 ㎎ 의 염산 란디올롤을 투여 공정 1 회 또한 1 분간 정맥 내 투여하는 제가, 안전하고 또한 원하는 관동맥 묘출능 개선 효과를 갖는다.

Description

관동맥의 묘출능 개선제 {AGENT FOR IMPROVING CORONARY ARTERY EXTRACTABILITY}

본 발명은 멀티 슬라이스 헬리컬 CT 에 의한 관동맥의 화상 진단을 받는 환자에 대해, 조영제와 조합하여 투여되는, 그 환자의 심박수를 저감시켜 관동맥의 묘출능을 개선하기 위한, 체중 1 ㎏ 당 약 0.05 ㎎ ∼ 약 2 ㎎ 의 염산 란디올롤을 약 1 분간 정맥 내 투여하는 묘출능 개선제에 관한 것이다.

현재, 협심증이나 급성 심근 경색 등의 허혈성 심질환에 있어서의 관동맥 병변의 평가에는, 카테터를 사용한 관동맥 조영이 널리 사용되고 있는데, 최근, 멀티 슬라이스 헬리컬 CT (Multi slice helical computed tomography, 이하, MSCT 로 약기하는 경우가 있다.) 를 사용한 관동맥 조영법이, 카테터를 사용한 관동맥 조영을 대신할 수 있는 비침습적이고 또한 저렴한 검사법으로서 주목받고 있다.

그러나, MSCT 를 사용한 관동맥 조영은, 묘출능이 나쁘고, 명료한 화질을 얻는 것이 곤란하다는 것이 알려져 있다. 그 이유로는, 관동맥의 협착, 폐색의 평가에는 높은 공간 분해능이 필요함에도 불구하고, 관동맥은 혈관 직경이 가늘고, 사행 (蛇行) 하며, 또 심박동이나 호흡 운동과 함께 항상 움직이고 있는 것을 들 수 있다. 또 MSCT 진단시에 있어서는, 환자는 긴장 때문에 심박수가 통상보다 높아지는 경우도 많아, 선명한 화상을 얻는 것이 더욱 곤란해지고 있다. 현재, 기기나 화상 해석법의 진보에 의해, MSCT 에 의한 관동맥 조영시의 관동맥 묘출능은 향상되고 있지만, MSCT 조영시에 있어서의 심박 관리는 여전히 중요한 과제이다.

실제로 의료 현장에서는 심박수를 저감시키기 위해서 경구 β 차단약을 투여하는 경우도 있다 (비특허문헌 1 및 비특허문헌 2 참조). 또한, 특허문헌 1 에 있어서는, 단시간 작용형 β 차단약을 화상 진단 보조제로서 사용하는 화상 진단 방법이 개시되어 있다. 그 중에 개시되어 있는 단시간 작용형 β 차단약의 투여 방법은, 용량이 상이한 정맥 내 급속 투여 공정과 정맥 내 지속 투여 공정을 조합한, 투여 공정이 2 회인 투여 방법이다. 이 방법에 있어서의 정맥 내 지속 투여 공정은 장시간 인퓨전 펌프 또는 수액 펌프 등의 기기 등을 사용하여 단시간 작용형 β 차단약을 계속 투여하는 공정이다. 조영제의 투여에는 통상적으로 인퓨전 펌프가 사용되므로, 특허문헌 1 에 개시되어 있는 방법에서는, 환자는 조영제 투여 및 화상 진단 보조제인 β 차단약 투여를 위한 2 개의 상이한 정맥 내 투여 루트가 확보될 가능성이 있고, 그 때문에, 투여 작업이 번잡하고, 환자에게도 부담이 커, 투약 컴플라이언스의 개선이 요구되었다.

그런데, 염산 란디올롤은, 단시간 작용형 β 차단약으로서, 수술시의 빈맥성 부정맥 (예를 들어, 심방 세동, 심방 조동, 동성 빈맥), 수술 후의 순환 동태 감시하에 있어서의 빈맥성 부정맥 (예를 들어, 심방 세동, 심방 조동, 동성 빈맥) 에 사용되고 있다 (특허문헌 2 참조).

염산 란디올롤은, 혈중 및 간장의 에스테라아제에 의해 신속하게 불활성체로 분해되기 때문에, 기존의 β 차단약과 비교하여, 인간에게 있어서의 혈중 소실 반감기가 약 4 분으로 매우 짧다는 특성이 있다. 그 때문에, 임상 현장에 있어서는, 목적으로 하는 심박수를 필요한 시간만큼 유지하기 위해서 1 분간에 걸친 정맥 내 급속 투여 후에 5 ∼ 10 분에 걸친 정맥 내 지속 투여를 실시한다는, 투여 공정이 2 회인 투여 방법이 채택되고 있었다.

또한, 염산 란디올롤의 볼루스 투여가, 수술시의 전신 마취하에 있어서의 환자에게 있어서, 기관 삽관시, 또는 각성 및 발관시에 발생하는 심박수의 증가를 억제하는 것, 및 갈색 세포종에 의한 빈맥 혹은 발작성 상실성 빈맥을 억제한 것이 알려져 있다 (비특허문헌 3, 비특허문헌 4, 비특허문헌 5 및 비특허문헌 6 참조). 그러나, 이들 문헌에 있어서, 염산 란디올롤이 투여되는 대상은, 수술시의 환자로서, MSCT 진단이 필요한 환자는 아니다. 또, 이들 문헌에서는, 수술시에 있어서의 빈맥을 예방 또는 억제하는 것을 목적으로 하여, 염산 란디올롤이 투여되고 있는 점에서, 그 투여량이, MSCT 진단이 필요한 환자에 대해 특정 심박수로 조절하기 위해서 적용할 수 있다는 기재도 시사도 없다. 또한 이들 문헌에서 개시되어 있는 염산 란디올롤 투여 후의 심박수의 범위도, MSCT 진단을 실시하기 위해서 최적인지의 여부가 분명하지 않았다.

국제 공개 제2005/014042호 팜플렛 일본 특허 제2004651호 명세서

일본 의학 방사선 학회지, 제 53 권, 제 9 호, 1033 ∼ 1039 페이지, 1993 년 구급 의학, 제 27 권, 719 ∼ 725 페이지, 2003 년 유러피언·저널·오브·크리니컬·파머콜로지 (European Journal of Clinical Pharmacology), 제 51 권, 467 ∼ 471 페이지, 1997년 일본 임상 마취 학회지, 제 24 권, 제 10 호, 579 ∼ 585 페이지, 2004 년 아네세지아·아날제시아 (Anesthesia Analgesia), 제 98 권, 876 ∼ 877 페이지, 2004 년 현대 의료, 제 36 권, 제 1 호, 282 ∼ 285 페이지, 2004 년

공지된 화상 진단 보조제와 비교하여, 환자에 대한 부담 (예를 들어, 투약 컴플라이언스 등) 이 경감되고, 비수술시 (MSCT 진단시) 에 있어서 심박수가 높은 환자에 대해, 명료한 화상을 취득할 수 있을 때까지 심박수를 저감시키고, 또한 원하는 관동맥 묘출능 개선 효과를 갖는, 안전성이 우수하고, 임상상 유효한 약제의 개발이 요망되고 있었다.

본 발명자들은, 상기의 과제를 해결하기 위하여 예의 검토를 실시한 결과, 이하의 지견을 얻었다. 즉, 특허문헌 1 에는, 염산 란디올롤을 정맥 내 급속 투여한 후, 정맥 내 지속 투여하는 방법이 기재되어 있지만, 이 염산 란디올롤의 2 회의 투여 공정 중, 정맥 내 급속 투여의 투여 공정 1 회만으로, 명료한 관동맥 화상이 얻어질 때까지 심박수를 저감시킬 수 있는 것을 알아내었다. 상세하게 서술하면, 염산 란디올롤의 정맥 내 급속 투여만을 특정 투여량으로 실시함으로써 환자의 부담을 저감시키고, 또한 현기증, 휘청거림 등의 부작용을 수반하지 않아, 안전성을 확보한 상태에서, 비수술시 (MSCT 진단시) 에 있어서의 심박수가 높은 환자에 대해, 효과적이고 간편하게 원하는 심박수로까지 저감시킬 수 있는 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은,

항 1. 조영제와 조합하여 이루어지는 진단용 제 (劑) 로서, 멀티 슬라이스 헬리컬 CT 에 의한 관동맥의 화상 진단에 있어서 명료한 화상을 얻기 위해서, 비수술시에 있어서의 심박수가 높은 환자에 대해, 환자의 체중 1 ㎏ 당 0.05 ㎎ ∼ 2 ㎎ 의 염산 란디올롤을 1 분간 정맥 내 투여하는 묘출능 개선제.

항 2. 조영제와 조합하여 이루어지는 진단용 제로서, 멀티 슬라이스 헬리컬 CT 에 의한 관동맥의 화상 진단에 있어서 명료한 화상을 얻기 위해서, 비수술시에 있어서의 심박수가 매분 65 회 이상인 환자에 대해, 환자의 체중 1 ㎏ 당 0.05 ㎎ ∼ 2 ㎎ 의 염산 란디올롤을 투여 공정 1 회 또한 1 분간 정맥 내 투여하는 항 1 에 기재된 제.

항 3. 이어서 조영제를 정맥 내 투여하여 이루어지는 항 2 에 기재된 제.

항 4. 4 분 ∼ 7 분 후에 조영제를 정맥 내 투여하여 이루어지는 항 3 에 기재된 제.

항 5. 환자의 체중 1 ㎏ 당의 투여량이 0.05 ㎎ ∼ 0.5 ㎎ 인 항 2 에 기재된 제.

항 6. 환자의 체중 1 ㎏ 당의 투여량이 0.075 ㎎, 0.125 ㎎, 0.25 ㎎ 또는 0.5 ㎎ 인 항 5 에 기재된 제.

항 7. 환자의 체중 1 ㎏ 당의 투여량이 0.06 ㎎ 인 항 5 에 기재된 제.

항 8. 환자의 체중 1 ㎏ 당의 투여량이 0.125 ㎎ 인 항 6 에 기재된 제.

항 9. 환자의 체중 1 ㎏ 당의 투여량이 0.25 ㎎ 인 항 6 에 기재된 제.

항 10. 환자의 체중 1 ㎏ 당의 투여량이 0.5 ㎎ 인 항 6 에 기재된 제.

항 11. 조영제가 비이온성 요오드계 조영제인 항 1 에 기재된 제.

항 12. 추가로 마취 보조약, 근이완약 및 항불안약에서 선택되는 적어도 1 종과 조합하여 이루어지는 항 1 에 기재된 제.

항 13. 비이온성 요오드계 조영제와 조합하여 이루어지는 진단용 제로서, 멀티 슬라이스 헬리컬 CT 에 의한 관동맥의 화상 진단에 있어서 명료한 화상을 얻기 위해서, 비수술시에 있어서의 심박수가 매분 65 회 이상인 환자에 대해, 환자의 체중 1 ㎏ 당 0.125 ㎎ 의 염산 란디올롤을 투여 공정 1 회 또한 1 분간 정맥 내 투여하고, 4 분 ∼ 7 분 후에 비이온성 요오드계 조영제를 정맥 내 투여하여 이루어지는 묘출능 개선제.

항 14. 비이온성 요오드계 조영제와 조합하여 이루어지는 진단용 제로서, 멀티 슬라이스 헬리컬 CT 에 의한 관동맥의 화상 진단에 있어서 명료한 화상을 얻기 위해서, 비수술시에 있어서의 심박수가 매분 65 회 이상인 환자에 대해, 환자의 체중 1 ㎏ 당 0.06 ㎎ 의 염산 란디올롤을 투여 공정 1 회 또한 1 분간 정맥 내 투여하고, 4 분 ∼ 7 분 후에 비이온성 요오드계 조영제를 정맥 내 투여하여 이루어지는 묘출능 개선제.

항 15. 멀티 슬라이스 헬리컬 CT 에 의한 조영제를 사용한 관동맥의 화상 진단에 있어서 명료한 화상을 얻기 위해서, 비수술시에 있어서의 심박수가 높은 환자에 대해, 환자의 체중 1 ㎏ 당 0.05 ㎎ ∼ 2 ㎎ 의 염산 란디올롤을 1 분간 정맥 내 투여하는 묘출능 개선 방법.

항 16. 멀티 슬라이스 헬리컬 CT 에 의한 조영제를 사용한 관동맥의 화상 진단에 있어서 명료한 화상을 얻기 위해서, 비수술시에 있어서의 심박수가 높은 환자에 대해, 환자의 체중 1 ㎏ 당 0.05 ㎎ ∼ 2 ㎎ 이 1 분간 정맥 내 투여되는, 묘출능 개선을 위한 염산 란디올롤.

을 제공한다.

본 발명은 조영제와 조합하여 이루어지는 진단용 제로서, 그 중에서도, MSCT 에 의한 관동맥의 화상 진단에 있어서 명료한 화상을 얻는 것을 목적으로, 인간, 특히 비수술시, 즉 MSCT 에 의한 관동맥의 화상 진단을 받는 환자로서, 심박수가 높은 환자, 그 중에서도 심박수가 매분 65 회 이상인 환자에 대해, 상기 염산 란디올롤의 유효량을, 바람직하게는, 환자의 체중 1 ㎏ 당 약 0.05 ㎎ ∼ 약 2 ㎎ 을 투여 공정 1 회 또한 1 분간 정맥 내 투여하는 묘출능 개선제 (이하, 본 발명의 제로 약기하는 경우가 있다.) 를 개시하는 것이다.

염산 란디올롤

본 발명에 있어서, 염산 란디올롤이란, (-)-[(S)-2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일]메틸-3-[4-[(S)-2-히드록시-3-(2-모르폴리노카르보닐아미노)에틸아미노]프로폭시]페닐프로피온산 1 염산염이고, 하기 식 (I)

[화학식 1]

[식 중,

[화학식 2]

는 β-배치인 것을 나타낸다.] 로 나타내는 화합물이다.

염산 란디올롤은, 그 자체 공지된 방법, 예를 들어, 일본 특허 제2004651호 명세서, 일본 특허 제3302647호 명세서 등에 기재된 방법, 이것들에 준하는 방법, 또는 컴프리헨시브·오가닉·트랜스포메이션즈：어·가이드·투·펑셔널·그룹·프리퍼레이션즈, 세컨드·에디션 (리처드 C. 라록, 존 와일리 앤드 선즈 Inc, 1999) [Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)]에 기재된 방법 등에 따라, 또는 그것들의 방법을 적절히 조합함으로써 제조할 수 있다. 반응의 생성물은 통상적인 정제 수단, 예를 들어, 상압 하 또는 감압 하에 있어서의 증류, 실리카겔 또는 규산 마그네슘을 사용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 혹은 칼럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 또 원하는 바에 따라, 동결 건조 등으로 처리해도 된다.

본 발명에서 사용되는 염산 란디올롤은, 실질적으로 순수하고 단일 물질인 것에 한정되지 않고, 불순물, 예를 들어, 제조 공정에서 유래하는 부생성물, 용매, 원료 등, 또는 분해물 등을, 의약품 원약으로서 허용되는 범위이면 함유하고 있어도 된다. 의약품 원약으로서 허용되는 불순물의 함유량은, 그 함유되는 불순물에 따라서도 상이한데, 예를 들어, 중금속은 약 20 ppm 이하, 유연 (類緣) 물질의 불순물 총량이 0.8 질량% 미만, 잔류 용매인 아세톤이나 아세트산에틸 등은 모두 100 ppm 이하인 것이 바람직하다.

투여 대상

본 발명의 제의 투여 대상은, MSCT 에 의한 관동맥의 화상 진단을 받는 환자이면 되고 특별히 한정되지 않는다. 그 중에서도, 심박수가 높은 환자가 바람직한 대상이 된다. 「심박수가 높은 환자」즉 「심박수가 매분 65 회 이상인 환자」에 있어서의 「심박수」란, 비수술시, 즉 MSCT 진단시, 보다 상세하게는 후기하는 실시예에서 나타내는 바와 같이, 검사실 입실시에 있어서의 심박수를 의미한다.

통상적으로 MSCT 촬영시의 환자의 심박수는, 평상시보다 증가하는 경우가 많다. 평상시보다 증가한 심박수는 매분 150 회 이하이지만, 본 발명의 제를 투여하는 환자의 검사실 입실시에 있어서의 심박수는, 바람직하게는 매분 120 회 이하, 보다 바람직하게는 매분 100 회 이하, 더욱 바람직하게는 매분 90 회 이하이다.

본 발명의 제에 있어서, 「심박수가 높은 환자」란, MSCT 의 촬영에 있어서, 명료한 화상을 취득할 수 없을 정도로 심박수가 높은 환자를 의미한다. 「심박수가 높은 환자」의 「심박수」는, 바람직하게는 매분 65 회 이상, 보다 바람직하게는 매분 70 회 이상이다.

본 발명의 제에 있어서, 「1 분간」이란 엄밀하게 1 분간이어도 되고, 30 초 정도의 편차를 포함하고 있어도 된다. 즉, 본 발명의 제에 있어서의 「1 분간」은, 31 초 ∼ 89 초, 바람직하게는 50 초 ∼ 70 초, 더욱 바람직하게는 60 초간이다.

용법·용량

본 발명의 제는, 1 분간에 걸친 1 공정으로 투여된다. 본 발명의 제에 있어서, 염산 란디올롤의 투여량은, 생체에서 염산 란디올롤이 필요 이상으로 심박수를 저감시키지 않고, 또한 MSCT 에 의한 관동맥의 화상 진단에 있어서 명료한 화상을 취득할 수 있을 때까지 심박수를 저감시키는 용량이면 어떠한 용량이어도 되지만, 바람직하게는, 환자의 체중 1 ㎏ 당 약 0.05 ㎎ ∼ 약 2 ㎎, 보다 바람직하게는, 환자의 체중 1 ㎏ 당 약 0.05 ㎎ ∼ 약 0.5 ㎎, 보다 더 바람직하게는, 환자의 체중 1 ㎏ 당 약 0.05 ㎎ ∼ 약 0.25 ㎎, 보다 더 바람직하게는, 환자의 체중 1 ㎏ 당 약 0.05 ㎎ ∼ 약 0.125 ㎎ 이다. 특히 바람직한 투여량은, 환자의 체중 1 ㎏ 당 약 0.075 ㎎, 약 0.125 ㎎, 약 0.25 ㎎, 또는 약 0.5 ㎎ 이고, 더욱 바람직한 투여량은, 환자의 체중 1 ㎏ 당 약 0.125 ㎎, 약 0.25 ㎎, 또는 약 0.5 ㎎ 이고, 가장 바람직한 투여량은, 환자의 체중 1 ㎏ 당 약 0.125 ㎎ 이다. 또, 환자의 체중 1 ㎏ 당 약 0.06 ㎎ 도 바람직하다.

여기에서, 「필요 이상으로 심박수를 저감시키지 않고, 또한 MSCT 에 의한 관동맥의 화상 진단에 있어서 명료한 화상을 취득할 수 있을 때까지 심박수를 저감시킨다」란, 예를 들어, 중대한 부작용을 일으키지 않고, 환자의 심박수를, 바람직하게는 매분 65 회 미만, 보다 바람직하게는 매분 60 회 미만으로 저감시키는 것을 의미한다.

여기에서 중대한 부작용이란, 과도의 혈압 저하, 심 정지, 쇼크, 완전 방실 블록, 서맥, 폐동맥압 상승, 천식, 저산소혈증, 휘청거림, 현기증, 아스파르트산 아미노트랜스페라아제 (AST) 상승, 알라닌아미노트랜스페라아제 (ALT) 상승, 총 빌리루빈 상승, 백혈구 증다, 락트산탈수소효소 (LDH) 상승 등을 의미하고, 이들은 심박수를 과도하게 저감시키는 것에서 기인되는 것이다. 심박수를 저감시키는 경우, 그 하한은, 상기한 중대한 부작용을 수반하지 않는 심박수로, 예를 들어, 매분 40 회 이상, 바람직하게는 매분 45 회 이상, 더욱 바람직하게는 매분 50 회 이상이다. 또, 저감시킨 후의 환자의 심박수로는, 매분 약 45 회 이상 약 65 회 미만이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 매분 약 50 회 이상 약 60 회 미만이다.

본 발명은, 상기 염산 란디올롤의 유효량을, 바람직하게는, 환자의 체중 1 ㎏ 당 약 0.05 ㎎ ∼ 약 2 ㎎ 을, 보다 바람직하게는, 환자의 체중 1 ㎏ 당 약 0.05 ㎎ ∼ 약 0.5 ㎎ 을, 보다 더 바람직하게는, 환자의 체중 1 ㎏ 당 약 0.05 ㎎ ∼ 약 0.25 ㎎, 보다 더 바람직하게는, 환자의 체중 1 ㎏ 당 약 0.05 ㎎ ∼ 약 0.125 ㎎, 특히 바람직하게는, 약 0.06 ㎎, 약 0.075 ㎎, 약 0.125 ㎎, 약 0.25 ㎎, 또는 약 0.5 ㎎ 을, 더 특히 바람직하게는, 약 0.125 ㎎ 을, 인간, 특히 비수술시, 즉 MSCT 에 의한 관동맥의 화상 진단을 받는 환자로서, 심박수가 높은 환자, 바람직하게는 심박수가 매분 65 회 이상인 환자에 대해, 투여 공정 1 회 또한 1 분간 정맥 내 투여하는 묘출능 개선제를 개시하는 것이다.

본 발명의 제에 있어서, 「투여 공정 1 회」란, 1 회의 투여에 있어서의 투여 경로, 투여 농도 및 투여량 등이 하나로 정해지고, 또한 그 투여 횟수도 1 회인 것을 의미한다.

본 발명의 제는, 「투여 공정 1 회」의 「고용량의 정맥 내 급속 투여」만으 로 이루어지는 것을 특징으로 하고, 「고용량의 정맥 내 급속 투여」와「저용량의 정맥 내 지속 투여」를 조합한 2 회의 투여 공정으로 이루어지는 정맥 내 투여를 실시할 필요가 없다.

조영제와의 조합

본 발명의 제는, 조영제와 조합하여 사용된다. 그 경우, 조합 방법은, 어떠한 것이어도 된다. 예를 들어, 염산 란디올롤과 조영제를 동일 의약 조성물 중에 함유하는 것 (이른바 배합제), 염산 란디올롤과 조영제를 별개의 의약 조성물에 함유하는 것 등을 들 수 있는데, 본 발명의 제에 있어서는, 염산 란디올롤과 조영제를 별개의 의약 조성물에 함유하는 것이 바람직하다. 염산 란디올롤과 조영제를 별개의 의약 조성물에 함유하는 경우에는, 동시에 투여해도 되고, 또 시간차를 두고 투여해도 된다. 시간차를 두고 투여하는 경우에는, 염산 란디올롤을 함유하는 의약 조성물을 먼저 투여하고, 이어서 조영제를 투여하는 것이 바람직하다. 즉, 조영제는 염산 란디올롤을 함유하는 의약 조성물의 투여 후, 명료한 화상을 취득할 수 있을 때까지 환자의 심박수가 저감되고 나서 투여를 실시하면 된다. 구체적으로는, 염산 란디올롤을 함유하는 의약 조성물의 투여 후, 바람직하게는 약 1 분 ∼ 약 10 분, 보다 바람직하게는 약 3 분 ∼ 약 7 분, 더욱 바람직하게는 약 4 분 ∼ 약 7 분 사이에 조영제를 투여하면 된다. 여기에서 「명료한 화상을 취득할 수 있을 때까지 환자의 심박수가 저감된다」란, 전술한 바와 같이, 예를 들어, 환자의 심박수를, 바람직하게는 매분 65 회 미만, 더욱 바람직하게는 매분 60 회 미만으로 저감시키는 것을 의미한다.

또, 조영제를 염산 란디올롤과 별개의 의약 조성물에 함유하는 경우에는, 조영제는 정맥 내 투여가 가능한 제형, 예를 들어, 주사제나 수액 제제 등으로 조제하여 사용하는 것이 바람직하다. 조영제의 정맥 내 투여는, 주사기를 사용한 투여여도 되고 점적에 의한 투여여도 되는데, 투여 루트는 염산 란디올롤과 동일한 것이 바람직하다. 동일한 투여 루트를 사용함으로써 정맥 내 투여 루트를 복수 확보하지 않아도 되기 때문에, 환자의 부담을 경감시켜, 투약 컴플라이언스를 개선할 수 있다.

본 발명의 제에 있어서, 「조영제」로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 요오드계 조영제 (예를 들어, 아미도트리조산, 이옥사글산, 이옥실란, 이오탈람산, 이오트록산메글루민, 이오트롤란, 이오파노산, 이오파미돌, 이오프로미드, 이오헥솔, 이오메프롤, 이오포데이트나트륨, 메트리조산, 요오다미드, 요오독삼산, 요오드화 양귀비씨 기름 지방산 에틸에스테르 등), 크세논계 조영제 (예를 들어, 크세논 가스, 크세논 주사액 등), 바륨계 조영제 (예를 들어, 황산바륨 등), 철계 조영제 (예를 들어, 페르목시데스, 시트르산철암모늄 등), 가돌리늄계 조영제 (예를 들어, 가도펜테테이트산 메글루민, 가도테리돌 등), 및 그것들의 염 등을 들 수 있다. 조영제로서 바람직하게는 요오드계 조영제이다.

요오드계 조영제에는, 비이온성 요오드계 조영제, 이온성 요오드계 조영제 등이 포함된다. 비이온성 요오드계 조영제로는, 예를 들어, 이옥실란, 이오트롤란, 이오파미돌, 이오프로미드, 이오헥솔, 이오메프롤 등을 들 수 있다. 이온성 요오드계 조영제로는, 예를 들어, 아미도트리조산, 이옥사글산, 이오탈람산, 이오트록산, 이오판산, 및 그들의 염 등을 들 수 있다. 본 발명에서 사용되는 조영제로서 바람직하게는, 비이온성 요오드계 조영제이다.

화상 진단

본 발명의 제에 있어서, 「관동맥의 화상 진단」으로는, 예를 들어, 관동맥의 내강, 및 벽 등의 평가를 위한 화상 진단을 들 수 있다. 이들 진단에 의해 협착 (협착 부위의 유무, 협착률의 정량 평가, 관동맥 협착의 석회화와의 관련, 비석회화 플라크의 성상 평가, 관동맥 스텐트 재협착의 평가 등), 관동맥류 (瘤), 주행 이상 등을 찾아낼 수 있고, 또, 동일한 데이터를 이용하여, 심혈관의 위치, 형태, 크기의 평가, 심장의 형태, 벽 운동과 벽 수축, 심근 환류 (조영제에 의한 스며듬), 용적 계측 (좌실의 확장기·수축기 용량, 좌실 구출률, 심근 중량), 벽재혈전 등의 평가도 실시할 수 있다. 이들 진단이나 평가를 실시할 때에도 본 발명의 제를 사용할 수 있다.

본 발명의 제에 있어서, 「멀티 슬라이스 헬리컬 CT」란, 다열의 검출기와 복수의 동시 데이터 수집 시스템을 가진 헬리컬 CT 를 의미하고, 멀티 슬라이스 CT (Multi slice Computed Tomography：MSCT), 멀티 디텍터 CT (Multi detector Computed Tomography：MDCT), 멀티 디텍터 로우 CT (Multi detector row Computed Tomography) 등으로 불리는 경우도 있다.

MSCT 의 단층 촬영 장치로는, 예를 들어, 아퀼리온 (Aquilion：등록 상표) 64, 아퀼리온 32, 아퀼리온 16, 아퀼리온 8, 아퀼리온 4, 아퀼리온 LB, 아퀼리온 원 (Aquilion One：등록 상표), 아퀼리온/멀티, 액티비온 (Activion：등록 상표) 16, 아스테온 (Asteion：등록 상표), 아스테온/듀얼 (이상 토시바 메디컬 시스템즈사 제조), 브릴리언스 (Brilliance) CT64, 브릴리언스 CT40, 브릴리언스 CT16, 브릴리언스 CT10, 브릴리언스 CT6, MX8000, MX8000 IDT, MX8000D, MX8000 6slice, MX8000 dual, MX8000 quad, MX8000 IDT10, MX8000 IDT16 (필립스 메디컬 시스템즈사 제조), 소마톰 데피니션 (SOMATOM Definition), 소마톰 데피니션 AS, 소마톰 센세이션 카디악 (SOMATOM Sensation Cardiac 64), 소마톰 센세이션 64-슬라이스 컨피규레이션 (SOMATOM Sensation 64-slice configuration), 소마톰 센세이션 40-슬라이스 컨피규레이션, 소마톰 센세이션 16, 소마톰 센세이션 10, 소마톰 센세이션 오픈, 소마톰 이모션 16-슬라이스 컨피규레이션 (SOMATOM Emotion 16-slice configuration), 소마톰 이모션 6-슬라이스 컨피규레이션, 소마톰 스피릿 (SOMATOM Spirit), 볼륨 클래스/센세이션 4, 이모션·듀오 (이상 시멘스사 제조), 에클로스 (ECLOS) 시리즈, 로버스토 (ROBUSTO) 시리즈 (히타치 메디코사 제조), 라이트 스피드 VCT, 라이트 스피드 VCT 셀렉트, 라이트 스피드·울트라 16, 라이트 스피드·울트라, 라이트 스피드·울트라·위즈 익스트림, 라이트 스피드·울트라 16·위즈 익스트림, 라이트 스피드 플러스 시리즈, 라이트 스피드 Qx/i, 하이 스피드 NX/i 시리즈, 프로 스피드 FⅡ (이상 GE 요코가와 메디컬 시스템사 제조) 등을 들 수 있는데, 그것들에 한정되는 것은 아니다.

당해 단층 촬영 장치에 구비되어 있는 검출기의 열 수는, 예를 들어, 6 열, 8 열, 16 열, 32 열, 40 열, 64 열, 128 열, 256 열, 320 열 등을 들 수 있다.

묘출능 개선제

본 발명의 제에 있어서, 「묘출능 개선제」란, MSCT 에 의한 관동맥의 화상을 취득할 때에 발생하는 아티팩트, 특히 모션 아티팩트를 저감시키는 제를 의미한다. 여기에서 「아티팩트」란, 인공적으로 화상 상에 묘출되는 위상 인코드 방향의 허상을 의미하고, 기하학적인 변형, 신호 강도의 불균일, 의사 신호로서 화질 저하를 일으키는 것이다. 아티팩트의 원인으로는 체동, 혈액·뇌척수액의 맥동 (플로우), 강 자성체, 화학 시프트 (케미컬 시프트) 등을 들 수 있다. 또, 「모션 아티팩트」란, 체동 및 혈액의 맥동 (플로우) 이 원인인 아티팩트를 의미한다. 체동으로는, 예를 들어, 심박동, 호흡 운동 등을 들 수 있다.

본 발명의 제에 있어서, 「명료한 화상」이란, 최적의 방법 (예를 들어, 프로스펙티브 ECG 트리거링 재구성법 (prospective ECG triggering reconstruction), 레트로스펙티브 ECG 게이팅 재구성법 (retrospective ECG gating (gated) reconstruction) 등) 으로 재구성한 화상을, 후기하는 실시예에서 나타내는 바와 같이, 미국 심장 협회 (AHA：American Heart Association) 의 관동맥 분류에 준거하여 15 세그먼트로 분류한 후에, 모든 관동맥 세그먼트를 대상으로 하여, 임의 다단면 재구성 (MPR：multi-planar reformation) 화상을 사용하여 진단을 실시했을 때에, 모션 아티팩트가 없거나, 또는 있어도 낮아, 진단이 가능한 것을 의미한다. 여기에서 「최적의 방법으로 재구성하였다」란, 화상을 재구성할 때, 당업자이면 알 수 있는 바와 같이, 모션 아티팩트가 가장 저감되도록 재구성하는 것을 의미한다.

제제

본 발명의 제에 사용되는 염산 란디올롤을 함유하는 의약 조성물은, 공지된 방법, 예를 들어 일본 특허 제2004651호 명세서 또는 일본 특허 제3302647호 명세서에 기재된 방법에 따라, 의약 조성물로서 여러 가지의 제형으로 할 수 있다. 제형은, 정맥 내 투여할 수 있는 제형이면 어떠한 것이어도 되지만, 특히 액제 및 용시 (用時) 용제에 용해하여 사용하는 동결 건조 제제가 바람직하다. 이들은 주사제로 한다. 액제는, 염산 란디올롤을 함유하는 성분을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 조제된다. 동결 건조 제제는, 염산 란디올롤을 함유하는 성분을 바이알 중에서 동결 건조시킴으로써 조제된다.

용제로는, 예를 들어 주사용 증류수, 생리 식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알코올류 등 및 그것들의 조합이 사용된다.

이러한 제형에 있어서는, 염산 란디올롤을 1 단위 형태 (예를 들어, 1 앰플, 1 바이알 등) 당 약 1 ㎎ ∼ 약 1,000 ㎎ 함유하는 제형이 바람직하다. 보다 바람직하게는 약 10 ㎎ ∼ 약 100 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 50 ㎎ 함유하는 제형이다. 동결 건조 제제의 경우에는, 용시에 적당량의 생리 식염수, 주사용수 등으로 용해하여 투여된다. 구체적으로는, 1 바이알 (염산 란디올롤 50 ㎎) 을 5 ㎖ 의 생리 식염수로 용해하고, 추가로 원하는 농도가 되도록 희석시킨 후, 상기 투여량의 범위에 기초하여 필요량 투여된다.

또, 당해 의약 조성물에 사용되는 것으로는, 예를 들어, 일반적으로 사용되고 있는 안정제, 용해 보조제, 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, pH 조절제, 보존제, 등장화제 등에서 적절히 선택하여 사용된다.

안정제로는, 예를 들어, 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등을 들 수 있다. 용해 보조제로는, 예를 들어, 글루타민산, 아스파르트산, 폴리소르베이트 80 (등록 상표) 등을 들 수 있다. 현탁화제로는, 예를 들어, 스테아릴트리에탄올아민, 라우릴황산나트륨, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 모노스테아르산글리세린, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리소르베이트 등의 계면활성제, 글리세린, 마크로골 등의 다가 알코올, 소르비톨, 만니톨, 자당 등의 당류, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시비닐폴리머, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 친수성 고분자, 콘드로이틴 황산 등을 들 수 있다. 유화제로는, 예를 들어, 글리세린에스테르, 사포닌 (예를 들어, 엔쥬 사포닌, 퀼라야 추출물, 대두 사포닌 등), 자당 지방산 에스테르 (예를 들어, 자당 에스테르 등), 레시틴 (예를 들어, 식물 레시틴, 난황 레시틴) 등을 들 수 있다. 무통화제로는, 예를 들어, 벤질알코올, 클로로부탄올, 프로필렌글리콜, 아미노벤조산에틸, 리도카인 등을 들 수 있다. 완충제로는, 예를 들어, 인산염 (예를 들어, 인산수소나트륨, 인산 2 수소나트륨 등), 붕산, 붕사, 아세트산염 (예를 들어, 아세트산나트륨 등), 탄산염 (예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼슘, 탄산칼륨 등), 시트르산, L-글루타민산나트륨 등을 들 수 있다. pH 조절제로는, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 인산 3 나트륨, 인산수소 2 나트륨, 염산, 질산, 시트르산, 붕산, 아세트산 등을 들 수 있다. 보존제로는, 예를 들어, 파라옥시벤조산프로필, 파라옥시벤조산부틸 등의 파라벤류, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 글루콘산클로르헥시딘, 염화세틸피리듐 등의 역성 (逆性) 비누류, 클로로부탄올, 벤질알코올, 페네틸알코올 등의 알코올 유도체, 데히드로아세트산나트륨, 소르빈산, 소르빈산나트륨 등의 유기산 및 그 염류, 파라클로르메톡시페놀, 파라클로르메타크레졸 등의 페놀류 등을 들 수 있다. 등장화제로는, 예를 들어, 포도당, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세린, 농 (濃) 글리세린, D-만니톨, 염화칼륨, 프로필렌글리콜, 자당 등을 들 수 있다.

당해 의약 조성물은 최종 공정에서 멸균되거나 무균 조작법에 의해 제조된다. 또 무균의 고형제, 예를 들어 동결 건조 제제를 제조하고, 그 사용 전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수, 생리 식염수 또는 다른 용제에 용해하여 사용할 수도 있다.

염산 란디올롤을 함유하는 의약 조성물의 구체적인 제제로는, 예를 들어 주사용 오노악트 50 (오노악트 (ONOACT)：등록 상표) 를 들 수 있고, 그 제제는 오노 약품 공업 주식회사로부터 판매되고 있다.

병용약

본 발명의 제는, 원하는 바에 따라 추가로 그 밖의 약물, 예를 들어, 근이완약, 항불안약, 마취 보조약, 질산약 등과 병용할 수도 있다. 이들 병용약은, 본 발명의 제와 동시에 투여해도 되고, 또 시간차를 두고 투여해도 된다. 바람직하게는, 이들 병용약을 먼저 투여하고, 이어서 본 발명의 제를 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명의 제와 병용할 수 있는 근이완약으로는, 예를 들어, A 형 보툴리누스 독소, 염산 파파베린, 단트륨, 단트로렌나트륨, 브롬화 베크로늄, 브롬화 판쿠로늄, 염화 석사메토늄 등을 들 수 있다.

본 발명의 제와 병용할 수 있는 항불안약으로는, 예를 들어, 디아제팜, 옥사졸람, 플루타졸람, 알프라졸람, 로프라제프산에틸, 토피소팜, 에티졸람, 브로마제팜, 크로티아제팜, 로라제팜 등을 들 수 있다.

본 발명의 제와 병용할 수 있는 마취 보조약으로는, 예를 들어, 페티딘, 펜타닐, 드로모란 등을 들 수 있다.

본 발명의 제와 병용할 수 있는 질산약으로는, 예를 들어, 니트로글리세린, 아질산아밀, 질산이소소르비드 등을 들 수 있다.

독성

염산 란디올롤은 이미 임상에서 사용되고 있는 약제로, 안전한 것이 확인되었다. 또, 본 발명의 용법·용량에 있어서, 포유 동물, 특히 인간에게 사용하는 경우, 충분히 안전한 것으로 판단할 수 있다. 임상 시험에 있어서도, 환자의 체중 1 ㎏ 당 약 2 ㎎ 의 염산 란디올롤을 투여 공정 1 회 또한 약 1 분간 정맥 내 투여하여, 안전한 것이 확인되었다.

의약품에 대한 적용

본 발명의, 조영제와 조합하여 이루어지는, 환자의 체중 1 ㎏ 당 약 0.05 ㎎ ∼ 약 2 ㎎ 의 염산 란디올롤을 투여 공정 1 회 또한 약 1 분간 정맥 내 투여하는 제는, 특히 MSCT 에 의한 관동맥의 화상 진단이 필요한 환자에게 투여함으로써, 관동맥의 선명한 화상을 취득할 수 있게 한다.

본 발명의 제를 MSCT 에 의한 관동맥의 화상 진단을 받는 환자에게 투여할 때에는, 염산 란디올롤을 함유하는 의약 조성물과 조영제를 각각 별개로 사용하거나, 또는 염산 란디올롤과 조영제를 모두 함유하는 의약 조성물이 사용된다. 본 발명의 제에 있어서는, 염산 란디올롤을 함유하는 의약 조성물과 조영제를 각각 별개로 사용하는 것이 바람직하다. 이 경우, 염산 란디올롤을 함유하는 의약 조성물의 투여를 종료하고 나서 약 4 분 ∼ 약 7 분 후에 조영제를 투여하는 것이 바람직하다.

MSCT 등의 화상 진단에 있어서는, 본 발명의 제를 사용함으로써, 환자의 심박수를 효과적으로 저감시킬 수 있다. MSCT 검사시에는, 긴장 때문에 심박수가 높아지는 환자도 있지만, 본 발명의 제는, 특히 이와 같은 환자의 심박수를 최적 범위로 저감시킬 수 있고, 그 결과, 모션 아티팩트가 적은 선명한 관동맥 화상이 얻어진다. 또, 종래, 염산 란디올롤은, 정맥 내 급속 투여 후에 정맥 내 지속 투여되었는데, 본 발명에서는, 정맥 내 급속 투여만을 실시하기 때문에, 투여 작업이 간편해져, 투약 컴플라이언스가 개선됨으로써 환자의 부담이 경감되고 있다. 또한, 정맥 내 급속 투여만을 실시함에도 불구하고, 현기증이나 휘청거림과 같은 부작용을 수반하지 않아 안전하다.

도 1 은, 염산 란디올롤의 0.125 ㎎/㎏ 투여군 (L 군), 0.25 ㎎/㎏ 투여군 (M 군), 0.5 ㎎/㎏ 투여군 (H 군) 의 심박수 (대표예 3 예의 평균값) 의 추이를 나타내는 도면이다.

이하에, 본 발명의 제를 MSCT 에 의한 관동맥의 화상 진단이 필요한 환자에게 투여했을 때의 임상 효과를, 실시예 및 제제예를 들어 상세히 서술하지만, 본 발명은 이것들에 한정되는 것은 아니다. 또, 투여 방법 및 투여량은, 본 발명의 범위를 일탈하지 않는 범위에서 변화시켜도 된다.

실시예 1：(묘출능 개선 효과)

임상 시험으로서, 피험약인 염산 란디올롤의 0.125 ㎎/㎏ 투여군 (L 군), 0.25 ㎎/㎏ 투여군 (M 군) 및 0.5 ㎎/㎏ 투여군 (H 군) 의 3 군간의 다시설 공동 비맹검 시험에 의해 실시하였다.

[대상]

증상, 이학적 소견 및 비침습적 검사에 의해 허혈성 심질환이 의심되어, 관동맥 조영이 필요한 환자로서, 이하의 선택 기준을 만족하고, 이하의 제외 기준에 해당되지 않는 환자.

＜선택 기준＞

1) 20 세 이상 74 세 이하 (동의 (同意) 취득시)

2) 성별：불문

3) 입원·외래：불문

4) 문진에 의한 증상의 청취, 이학적 검사, 표준 12 유도 심전도, 흉부 X 선검사 및 심에코도법 중 어느 검사에 의해 허혈성 심질환이 의심되고, 이하의 (1) 또는 (2) 중 어느 하나를 만족하는 환자

(1) 흉통의 자각 증상이 있고, 운동 부하 심전도가 양성인 환자

(2) 부하 심근 혈류 이미지 또는 부하 심에코도 검사가 양성인 환자

5) 검사실 입실시의 심박수가 70 회/분 이상, 90 회/분 이하인 환자

＜제외 기준＞

1) 심방 세동이 있는 환자 또는 심실성 기외 수축이 1 개/5 초 이상 있는 환자

2) 심원성 쇼크 환자

3) 당뇨병성 케토아시도시스, 대사성 아시도시스가 있는 환자

4) 중증 심부전 환자 (뉴욕 심장 협회 (NYHA) 심장 기능 분류 Ⅲ 도 이상)

5) Ⅱ 도 이상의 방실블록 환자

6) 동부전 증후군 (페이스메이커 이식예를 포함한다) 등 서맥성 부정맥 환자

7) 폐고혈압증에 의한 우심부전이 있는 환자

8) 갈색 세포종이 있는 환자 및 그것이 의심되는 환자

9) 기관지 천식이 있는 환자

10) 요오드 또는 요오드계 조영제에 과민증이 있는 기왕력 (旣往歷) 이 있는 환자

11) 위독한 갑상선 질환이 있는 환자

12) 급성 췌장염, 매크로글로불린 혈증, 다발성 골수종, 또는 테타니가 있는 환자

13) 일반 상태가 극도로 나쁜 환자

14) 인공 투석을 실시하고 있는 환자 또는 혈청 크레아티닌이 1.5 ㎎/㎗ 이상인 환자

15) 총 빌리루빈이 3.0 ㎎/㎗ 이상, 또는 아스파르트산 아미노트랜스페라아제 (AST), 알라닌아미노트랜스페라아제 (ALT) 가 시설 정상치의 2.5 배 이상 (혹은 100 IU/ℓ 이상) 인 환자

16) 위독한 알르레기 기왕이 있는 환자

17) 임신 중, 수유 중 그리고 임신 가능성이 있는 환자, 또는 시험 기간 중에 임신을 희망하고 있는 환자

18) 다른 모든 피험약의 투여 종료 후 4 개월을 경과하지 않은 환자 (투여 개시시)

19) 그 외, 시험 책임 의사 등이 시험 대상으로서 부적당한 것으로 판단한 환자

또한, 1), 14), 15) 에 대해서는 피험약 투여 전 30 일 이내에 측정한 최신 검사값을 사용하여 판단하는 것으로 하였다.

＜용법·용량 및 투여 기간＞

이하의 표 1 과 같이, 1 바이알 중에 피험약을 50 ㎎ 함유하는 바이알과, 피험약을 함유하지 않는 플라세보 바이알을 조합하여, 각각 합계 4 바이알을 피험약 용해용 생리 식염액 20 ㎖ 에 용해하였다. 체중 1 ㎏ 당 0.05 ㎖ 로 하여, 투여하는 환자에게 필요한 양을 준비하고, 추가로 생리 식염액을 첨가하여 총량 10 ㎖ 로 한 후, 용액을 약 50 초에 걸쳐 정맥 내 투여하였다. 계속하여, 2 ∼ 5 ㎖ 의 생리 식염액을 약 10 초에 걸쳐 정맥 내 투여하고, 약액 투여 시간을 합계 약 1 분간으로 하였다. 약액의 투여가 종료되고 나서 3 분 내지 7 분 후에 MSCT 에 의한 관동맥 CT 조영의 촬영을 실시하였다.

투여군	피험약	투여량	체중 1 ㎏ 당의 투여 용량 (4 바이알을 20 ㎖ 에 용해한 경우)
L 군	●○○○	0.125 ㎎/㎏	0.05 ㎖
M 군	●●○○	0.25 ㎎/㎏
H 군	●●●●	0.5 ㎎/㎏
● : 피험약이 50 ㎎ 인 바이알, ○ : 피험약의 플라세보 바이알

＜전 (前) 치료 및 병용 요법＞

1) 사용 (병용) 금지약

이하의 (1) ∼ (6) 의 약제는, 최종 사용 시각으로부터 피험약 투여 개시까지, 그 약제의 반감기의 2 배 이상의 워시 아웃 (wash out) 기간을 설정하고, 피험약 투여 개시부터 피험약 투여 30 분 후의 관찰이 종료될 때까지 병용 금지로 하였다.

(1) β 차단약

(2) Ca 길항약 (예를 들어, 염산 딜티아젬, 염산 베라파밀, 염산 베프리딜)

(3) 항부정맥약

(4) 교감 신경 작동성의 약제

(5) 비구아니드계 당뇨병용 제 (예를 들어, 염산 메트포르민, 염산 부포르민)

(6) 현재 개발 중으로 약효가 정해지지 않은 모든 치험 (治驗) 약

2) 사용 (병용) 금지 요법

멀티 슬라이스 CT 검사 당일의 아침부터 검사 종료까지, 심박수에 영향을 주는 요법 (페이싱 등) 은 실시하지 않는 것으로 하였다.

＜MSCT 에 의한 관동맥 CT 조영에 대해＞

이하의 (1) ∼ (3) 에 따라, 관동맥 CT 조영을 실시하였다. 측정 기기는 SIEMENS 사의 센세이션 카디악 (Sensation Cardiac 64) 또는 소마톰 센세이션 64 (SOMATOM Sensation 64) 를 사용하였다.

(1) 조영제에 대해

· 비이온성 요오드계 조영제를 사용하고, 조영제 농도는 1 ㎖ 당 요오드량이 350 ∼ 370 ㎎ 가 되도록 조제하였다.

· 피험약의 투여에 이어, 조영제 투여량은 3 ∼ 4.5 ㎖/초로 정맥 내 급속 투여하고, 생리 식염액 20 ∼ 30 ㎖ 를 3 ∼ 4.5 ㎖/초로 후 첨가하였다.

(2) MSCT 촬영 프로토콜에 대해

· 관전압 (kV)：120

· 관전류 (mAs/slice)：770 ∼ 850

· 콜리메이션 (row × ㎜)：32 × 0.6

· X 선관 회전 시간 (초/rot)：0.33

· 재구성 슬라이스 두께 (㎜)：0.75

· 헬리컬 피치：0.2

(3) MSCT 촬영 순서에 대해

1. 검사실 입실

2. 심전도 모니터 전극, 홀터 심전도 모니터 전극 및 혈압 모니터 설치

3. 혈관 확보 (조영제 투여 라인：팔꿈치 정맥)

4. 질산약 (스프레이) 투여

5. 염산 란디올롤 약 1 분간 투여 (심전도, 혈압 감시하)

6. 단순 CT 촬영 (촬영 위치 조정)

7. 조영제 투여 (볼루스 트래킹)：MSCT 촬영^※

8. 유치침 (留置針) 발거, 심전도 전극 분리

9. 검사실 퇴실

10. 투여 종료 15, 30 분 후의 심박수·혈압 관찰

※：근위부 (近位部) 를 중시하기 때문에, 촬영은 심기부에서 심첨부로의 촬영으로 하였다.

화상 데이터를 기초로, 레트로스펙티브 ECG 게이팅 재구성법 (retrospective ECG gated reconstruction 법) 에 의해 재구성하여, 화상을 제조하였다.

＜유효성의 평가 항목＞

[평가 항목]

1) 관동맥 CT 조경 촬영시의 심전도 기록 (약 10 ∼ 15 초) 으로부터 환산된 평균 심박수

2) 관동맥 묘출능

재구성한 화상을 기초로, 볼륨 렌더링 (VR：Volume Rendering) 화상 및 MPR 화상 (곡면 임의 다단면 재구성 (curved MPR) 화상 그리고 직교 단면 화상) 을 제조하였다. VR 화상을 참고로 하여, AHA 의 관동맥 분류에 준거하여 15 세그먼트로 분류하였다. 단, 세그먼트 4 는 방실지 (房室枝) 를 #4AV, 후하행지 (後下行枝) 를 #4PD 로 하였다. 모든 관동맥 세그먼트를 대상으로 하여 MPR 화상을 사용하여 관동맥 묘출능을 평가하였다. 단, 고도의 석회화, 스텐트 유치, 조영 불량 (협착 등), 인접하는 구조물 중 어느 것이 확인되는 관동맥 세그먼트는 평가 대상에서 제외하였다.

평가 대상의 세그먼트는, 이하의 3 단계로 판정하였다.

3. 아티팩트가 없고 진단은 가능 (모션 아티팩트 없음, 진단 가능한 화상)

2. 아티팩트는 있지만 진단은 가능 (모션 아티팩트 있음, 진단 가능한 화상)

1. 아티팩트가 있고 진단은 불능 (모션 아티팩트 있음, 진단 불능인 화상)

평가한 세그먼트 중, 가장 낮은 스코어를 그 환자의 스코어로 하고, 각 군에 있어서 스코어가 2 이상인 비율, 즉, 관동맥 협착 정도가 진단 가능한 비율을 평가하였다.

＜안전성 평가 항목＞

이하의 항목에 대해 관찰 및 검사를 실시하였다.

1) 혈압 (수축기 혈압/확장기 혈압)

실시 방법：각 시점에 있어서 측정을 실시하였다.

측정 시간：시험 개시 전, 검사실 입실시, 염산 란디올롤 투여 전, 염산 란디올롤 투여 종료시, 1 분 후, 2 분 후, 3 분 후, 4 분 후, 5 분 후, 6 분 후, 7 분 후, 8 분 후, 9 분 후, 10 분 후, 15 분 후, 30 분 후.

2) 경피적 산소 포화도 (SpO₂)

실시 방법：경피적 산소 포화도를 연속 모니터하고, 각 시점에서 기록하였다.

측정 시간：검사실 입실시, 염산 란디올롤 투여 전, 염산 란디올롤 투여 종료시, 1 분 후, 2 분 후, 3 분 후, 4 분 후, 5 분 후, 6 분 후, 7 분 후, 8 분 후, 9 분 후, 10 분 후, 15 분 후, 30 분 후.

3) 심전도 검사

실시 방법：최저한 제 Ⅱ (또는 V5) 유도를 포함하는 심전도 기록을 하기 측정 포인트로 기록하였다. 기록 속도는 25 ㎜/초로 하였다. RR 간격, PQ 시간, QRS 폭, QT 시간, ST 부분을 측정하였다.

측정 시간：(1) 12 유도 심전도：시험 개시 전, 염산 란디올롤 투여 종료 후 3 일 이내의 2 회, (2) 홀터 심전도：염산 란디올롤 투여 전, 염산 란디올롤 투여 종료시, 1 분 후, 2 분 후, 3 분 후, 4 분 후, 5 분 후, 6 분 후, 7 분 후, 8 분 후, 9 분 후, 10 분 후, 15 분 후, 30 분 후.

4) 일반 임상 검사

· 실시 방법：혈액학적 검사 (백혈구 수, 백혈구 분류, 적혈구 수, 헤모글로빈 농도, 헤마토크리트 값, 혈소판 수), 혈액 생화학적 검사 (총 단백, 알부민, 혈중 요소 질소 (BUN), 요산, 크레아티닌, 총 빌리루빈, 아스파르트산 아미노트랜스페라아제 (AST), 알라닌트랜스페라아제 (ALT), γ-GTP, 락트산 탈수소효소 (LDH), 알칼리포스파타아제 (ALP), 크레아티닌포스포키나아제 (CK), 총 콜레스테롤, 전해질 (Na, K, Cl)) 를 실시하였다.

· 실시 시기：염산 란디올롤 투여 전 30 일 이내, 염산 란디올롤 투여 종료 (중지) 3 일 이내.

5) 유해 사상

염산 란디올롤 투여 개시보다 투여 후 (투여 종료로부터 투여 종료 3 일 후 까지 실시한 일반 임상 검사) 에 발생한 유해 사상에 대해, 그 증상, 발현일, 정도, 위독한 정도, 염산 란디올롤의 투여 계속의 유무, 처치의 유무, 염산 란디올롤과의 인과 관계, 경과 (회복된 경우에는 그 회복일) 를 조사하였다.

[성적]

성적을 이하에 나타낸다.

＜유효성 평가 항목＞

피험약을 투여하지 않는 경우, 환자의 스코어가 1 이 되고, 각 세그먼트에 있어서도, 진단 불능한 1 이라는 스코어가 차지하는 비율이 많다. 그것에 대해, L 군, M 군, H 군의 각 군에서 관동맥 묘출능이 향상되어, 진단 가능한 화상을 취득할 수 있었다. 이하에 각 군에 있어서의 대표예를 나타낸다.

표 2 에 나타내는 바와 같이, 심박수는 어느 용량에 있어서도 멀티 슬라이스 헬리컬 CT (표 중 MSCT) 촬영시에는 매분 65 회 미만으로 저감되고, 부작용을 수반할 정도로 심박수가 저감된 환자는 없었다. 표 3 에 나타내는 바와 같이, 관동맥 묘출능의 스코어도 각 세그먼트에 있어서 2 이상으로, 진단 가능한 화상을 얻을 수 있었다. 이 점에서, 본 발명의 제의 투여에 의해, 부작용을 수반하지 않을 정도로 환자의 심박수는 저감되어, 안정적으로 진단 가능한 화상을 얻을 수 있는 것을 알 수 있었다.

또, L 군, M 군, H 군의 각 군에 있어서, 검사 전에 상승되고 있던 심박수는, 피험약의 투여 종료 후부터 곧바로 내려가기 시작하고, 투여 종료 후 10 분 경과 후에도, 명료한 화상을 취득할 수 있을 정도로 심박수가 억제되고 있는 것을 알 수 있었다. 각 군의 심박수의 추이 (대표예 3 예의 심박수의 평균값의 추이) 를 도 1 에 나타낸다. 도 1 에 나타내는 바와 같이, 피험약을 투여 공정 1 회 또한 1 분간 정맥 내 투여함으로써, MSCT 에 의해 관동맥의 촬영이 종료되기까지 필요한 시간, 즉 본 발명의 제의 투여를 종료하고 나서 1 분 ∼ 10 분 동안 환자의 심박수를 명료한 화상을 취득할 수 있을 정도로 저감시키는 것을 알 수 있었다.

또한, 본 임상 시험의 결과를 총괄하면, 촬영시 심박수의 감소와 함께 스코어 2 이상의 비율이 증가되고, 증례마다, 혈관마다 및 세그먼트마다 중의 어느 것에 있어서도, 촬영시 심박수와 관동맥 묘출능의 사이에는 일정한 상관 관계가 있는 것이 확인되었다. 각 군의 스코어 2 이상의 비율은, 증례마다 L 군 46.2 %, M 군 50.0 %, H 군 40.7 % 이고, 3 군 사이에서 동일한 정도의 관동맥 묘출능 개선 효과를 볼 수 있었다. 또, 심박수에 대해서는, L 군에서는 검사실 입실시 76.2 ± 12.1 회/분에서 촬영시 63.9 ± 7.8 회/분, M 군에서는 검사실 입실시 75.8 ± 9.2 회/분에서 촬영시 64.0 ± 8.1 회/분, H 군에서는 검사실 입실시 80.1 ± 11.0 회/분에서 62.8 ± 9.4 회/분으로, 각 군 모두 매분 65 회 미만으로 심박수가 저감된 것을 알 수 있었다.

＜안전성 평가 항목＞

유해 사상의 발현율은, L 군에서 6.7 %, M 군에서 6.7 %, H 군에서 3.3 % 로, 위독한 유해 사상은 없었다. 이 점에서 L 군, M 군, H 군 모두가 안전한 투여 방법이고, 안전한 투여량인 것을 알 수 있었다. 또, 심박수는 30 분 후에는 평상시, 즉, 시험 개시 전과 동일한 정도로까지 회복되었다. 이 점에서, 검사 종료 후 장시간 환자를 구속하여, 경과를 관찰할 필요가 없는 것을 알 수 있었다.

이상의 결과로부터, MSCT 에 의한 관동맥의 화상 진단을 받는 환자에 대해, 염산 란디올롤을 투여 공정 1 회의 정맥 내 급속 투여만을 특정 용량으로 실시함으로써, MSCT 진단시에 있어서의 심박수가 높은 환자에 대해, 당해 환자에 대한 부담 (예를 들어, 투약 컴플라이언스 등) 이 경감되어 안전성을 확보한 상태에서, 명료한 화상을 취득할 수 있을 때까지 심박수를 저감시키고, 또한 원하는 관동맥 묘출능 개선 효과를 갖는 것이 나타났다.

실시예 2：(묘출능 개선 효과)

임상 시험으로서, MSCT 에 의한 관동맥 조영에 대해, 피험약인 염산 란디올롤의 0.06 ㎎/㎏ 투여군 (LL 군) 및 0.125 ㎎/㎏ (L 군) 의 유효성 및 안전성에 대해, 플라세보군을 대조로 한 다시설 공동 2 중 맹검 (盲檢) 무작위화 병행군 간 비교 시험에 의해, 실시예 1 에 준하는 방법으로 실시하였다.

[대상]

증상, 이학적 소견 및 비침습적 검사에 의해 허혈성 심질환이 의심되어, 관동맥 조영 (CAG) 이 필요한 환자로서, 이하의 선택 기준을 만족하고, 상기의 제외 기준에 해당하지 않는 환자.

＜선택 기준＞

1) 20 세 이상 (동의 취득시)

2) 성별：불문

3) 입원·외래：불문

4) 관동맥 CT 조영의 실시 전에, 문진에 의한 증상의 청취, 이학적 검사, 표준 12 유도 심전도, 흉부 X 선 검사 및 심에코도법 중 어느 검사에 의해 허혈성 심질환이 의심되고, 이하의 (1) 또는 (2) 의 어느 하나를 만족하는 환자

(1) 흉통의 자각 증상이 있고, 운동 부하 심전도가 양성인 환자

(2) 부하 심근 혈류 이미지 또는 부하 심에코도 검사가 양성인 환자

5) 관동맥 CT 조영의 실시 후에 관동맥 조영을 시행할 예정인 환자

6) 검사실 입실시 및 질산약 투여 직전의 심박수가 70 회/분 이상, 90 회/분 이하인 환자

＜용법·용량 및 투여 기간＞

질산약 (스프레이) 투여 후, 관동맥 CT 조영의 조영 시간 전에, 이하의 표 4 와 같이, 1 바이알 중에 피험약을 50 ㎎ 함유하는 바이알과, 피험약을 함유하지 않는 플라세보 바이알을 조합하여, 각각 합계 2 바이알을 피험약 용해용 생리 식염액 40 ㎖ 에 용해하였다. 그 용해액으로부터 체중 1 ㎏ 당 0.05 ㎖ 를 분취하고, 생리 식염액을 첨가하여 총량 10 ㎖ 로 하였다. 조제한 용액을 약 50 초에 걸쳐 정맥 내 투여하고, 투여 라인에 남은 피험약을 2 ∼ 5 ㎖ 의 생리 식염액으로 약 10 초를 기준으로 천천히 플래시하였다. 또한, 피험약 투여 개시부터 플래시 종료까지의 총 투여 시간이 80 초간을 초과하지 않도록 하였다. 또, 피험약은 질산약 (스프레이) 투여 후, 5 분간 이상 경과하고 나서 투여하였다.

투여군	피험약	투여량	체중 1 ㎏ 당의 투여 용량 (2 바이알을 40 ㎖ 에 용해한 경우)
LL 군	●○	0.06 ㎎/㎏	0.05 ㎖
L 군	●●	0.125 ㎎/㎏
플라세보군	○○	0 ㎎/㎏

＜MSCT 에 의한 관동맥 CT 조영에 대해＞

이하의 (1) ∼ (3) 에 따라 관동맥 CT 조영을 실시하였다. 측정 기기는 SIEMENS 사의 센세이션 카디악 (Sensation Cardiac 64), 소마톰 센세이션 64 (SOMATOM Sensation 64) 및 소마톰 센세이션 64-슬라이스 컨피규레이션 (SOMATOM Sensation 64-Slice configuration) 의 기기를 사용하였다. 또한, 관동맥 CT 조영은, 피험약 투여 종료 시점을 0 으로 하여, 투여 종료 약 240 초 ∼ 약 420 초 (약 4 ∼ 약 7 분) 사이에 실시하였다.

(1) 조영제에 대해

· 비이온성 요오드계 조영제 (예를 들어, 이오파미돌) 를 사용하고, 조영제 농도는 1 ㎖ 당의 요오드량이 370 ㎎ 이 되도록 조제하였다.

· 피험약의 투여에 이어, 조영제 투여량은 3 ∼ 4.5 ㎖/초로 정맥 내 급속 투여하고, 생리 식염액 20 ∼ 30 ㎖ 를 3.5 ∼ 4.5 ㎖/초로 플래시하였다.

· 조영제의 총 투여량은 체중 1 ㎏ 당 1 ㎖ 이상으로 하였다.

(2) MSCT 촬영 프로토콜에 대해

· 관전압 (kV)：120

· 관전류 (mAs/slice)：770 ∼ 850

· 콜리메이션 (row × ㎜)：32 × 0.6

· X 선관 회전 시간 (초/rot)：0.33

· 재구성 슬라이스 두께 (㎜)：0.75

· 헬리컬 피치：0.2 이하

(3) MSCT 촬영 순서에 대해

1. 검사실 입실

2. 심전도 모니터 전극, 홀터 심전도 모니터 전극 및 혈압 모니터 설치

3. 혈관 확보 (조영제 투여 라인：팔꿈치 정맥)

4. 질산약 (스프레이) 투여^※

5. 염산 란디올롤 약 1 분간 투여 (심전도, 혈압 감시하)

6. 단순 CT 촬영 (촬영 위치 조정)

7. 조영제 투여 (볼루스 트래킹)：MSCT 촬영^※※

8. 유치침 발거, 심전도 모니터 전극 분리

9. 투여 종료 15, 30 분 후의 심박수·혈압 관찰

10. 검사실 퇴실

※：검사실 입실 후 및 질산약 (스프레이) 투여 직전의 2 회의 측정 모두, 안정 (安靜) 시의 심박수가 약 70 회/분 이상 또한 약 90 회/분 이하인 것을 확인하였다.

※※：근위부를 중시하기 때문에, 관동맥 CT 조영은 심기부에서 심첨부로의 촬영으로 하였다.

화상 데이터를 기초로, 레트로스펙티브 ECG 게이팅 재구성법 (retrospective ECG gated reconstruction 법) 에 의해 재구성하여, 화상을 제조하였다.

＜유효성의 평가 항목＞

[주요 평가 항목]

1) 관동맥 묘출능

(i) RR 간격의 70 % 를 트리거로 하여 재구성한 화상, 또는 (ⅱ) 최적의 방법으로 재구성한 화상을 기초로, 볼륨 렌더링 (VR：Volume Rendering) 화상 및 임의 다단면 재구성 (MPR：multi-planar reformation) 화상 (곡면 임의 다단면 재구성 (curved MPR) 화상 그리고 직교 단면 화상) 을 제조하였다. VR 화상을 참고로하여, AHA 의 관동맥 분류에 준거하여 15 세그먼트로 분류하였다. 단, 세그먼트 4 는 방실지를 #4AV, 후하행지를 #4PD 로 하였다. 모든 관동맥 세그먼트를 대상으로 하여, MPR 화상을 사용하여 관동맥 묘출능을 평가하였다. 관동맥 묘출능은, (i) 의 화상을 사용하여, 밴딩 아티팩트 (모션 아티팩트의 하나로 심박수 이외의 요인도 고려되는 일정한 두께를 가지고 주기적으로 나타나는 화상의 띠 형상의 편차) 를 제외하고, 이하의 3 단계로 판정함과 함께, 밴딩 아티팩트를 포함하는 경우도 함께 평가하였다. 또, 참고로, 동일한 순서로 (ⅱ) 의 화상도 평가하였다. 단, 고도의 석회화, 스텐트 유치, 조영 불량 (협착 등), 인접하는 구조물 중 어느 것이 확인되는 관동맥 세그먼트는 평가 대상으로부터 제외하였다.

3. 아티팩트가 없고 진단은 가능 (모션 아티팩트 없음, 진단 가능한 화상)

2. 아티팩트는 있지만 진단은 가능 (모션 아티팩트 있음, 진단 가능한 화상)

1. 아티팩트가 있고 진단은 불능 (모션 아티팩트 있음, 진단 불능인 화상)

평가한 세그먼트 중, 가장 낮은 스코어를 그 환자의 스코어로 하고, 각 군에 있어서 스코어가 2 이상인 비율, 즉, 관동맥 협착 정도가 진단 가능한 비율을 평가하였다.

[부차 평가 항목]

1) 관동맥 진단능 (감도, 특이도, 양성 적중률, 음성 적중률, 진단 정밀도)

CAG 상의 유의 (有意) 협착의 유무와, 관동맥 CT 조영 상의 유의 협착 (협착률 50 % 이상의 협착) 의 유무의 일치로부터 진단능 (감도, 특이도, 양성 적중률, 음성 적중률, 진단 정밀도) 을 산출하였다.

2) 관동맥 CT 조영시의 심박수, 서박화율 (徐拍化率), 각 측정 시점에 있어서의 심박수

관동맥 CT 조영시의 심전도 기록으로부터 평균 심박수를 환산하고, 투여군 마다 이하의 항목을 산출하였다.

(i) 관동맥 CT 조영시의 심박수의 요약 통계량

(ⅱ) 피험약 투여 전의 심박수에 대한 서박화율의 요약 통계량

(ⅲ) 심박수의 횟수가 임계값 (70, 65, 60 회/분) 미만에 이르렀을 경우

MSCT 에 의한 관동맥의 화상 진단을 받는 환자에 대해, 염산 란디올롤을 투여 공정 1 회의 정맥 내 급속 투여만을 특정 용량 (LL 군, L 군) 으로 실시함으로써, MSCT 진단시에 있어서의 심박수가 높은 환자에 대해, 실시예 1 과 동일하게, 당해 환자에 대한 부담 (예를 들어, 투약 컴플라이언스 등) 이 경감되어 안전성을 확보한 상태에서, 명료한 화상을 취득할 수 있을 때까지 심박수를 저감시키고, 또한 원하는 관동맥 묘출능 개선 효과를 갖는 것이 나타났다.

본 발명에 있어서 어떠한 양태도 바람직하지만, 특히, MSCT 에 의한 관동맥의 화상 진단을 받는 환자로서, 그 심박수가 매분 65 회 이상인 환자에 대해, 환자의 체중 1 ㎏ 당 0.125 ㎎ 의 염산 란디올롤을 투여 공정 1 회 또한 1 분간 정맥 내 투여하고, 4 분 ∼ 7 분 후에 비이온성 요오드계 조영제를 정맥 내 투여하는 양태가 가장 바람직하다.

제제예 1：염산 란디올롤 50 ㎎ 함유 동결 건조 제제의 제조

이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후, 용액을 통상적인 방법에 의해 멸균하고, 0.6 ㎖ 씩 바이알에 충전하여, 통상적인 방법에 의해 동결 건조시켜, 1 바이알 중 50 ㎎ 의 활성 성분을 함유하는 바이알 1 만개를 얻었다.

· 염산 란디올롤······750 g

· D-만니톨········750 g

· 수산화 나트륨······630 ㎎

· 증류수····전체량으로 9000 ㎖

본 발명의 제는, MSCT 에 의한 관동맥의 화상 진단이 필요한 환자, 그 중에서도 심박수가 높은 환자에게 투여함으로써, 환자의 안전을 확보한 상태에서 효과적이고 간편하게 MSCT 에 의한 관동맥의 묘출능을 개선하여, 선명한 화상을 취득하는 것을 가능하게 한다.

Claims (14)

1. 염산 란디올롤을 함유하고, 멀티 슬라이스 헬리컬 CT 에 의한 관동맥의 화상 진단에 있어서 명료한 화상을 얻기 위해서, 비수술시에 있어서의 심박수가 매분 70 회 이상 매분 90 회 이하의 환자에 대해, 환자의 체중 1 ㎏ 당 0.125 ㎎ 의 염산 란디올롤을, 투여 공정 1 회 또한 1 분간 정맥 내 투여하고, 환자의 심박수를, 매분 50 회 이상 매분 65 회 미만으로 저감시키는 묘출능 개선제.
2. 제 1 항에 있어서,
   이어서 조영제를 정맥 내 투여하여 이루어지는 제.
3. 제 2 항에 있어서,
   4 분 ∼ 7 분 후에 조영제를 정맥 내 투여하여 이루어지는 제.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
   추가로 마취 보조약, 근이완약 및 항불안약에서 선택되는 적어도 1 종과 조합하여 이루어지는 제.
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