KR20140146217A - 파킨슨병을 치료하는 방법 - Google Patents

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안네 미첼
패트릭 다우니
플로리안 몬텔
디에터 셸러
버나드 크리스토프
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유씨비 파마, 에스.에이.
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Abstract

본 발명은 제 1 약학적 작용제 및 제 2 약학적 작용제를 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서 파킨슨병(PD)을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 제 1 약학적 작용제는 아데노신 수용체 2(A2A)의 길항제이고, 제 2 약학적 작용제는 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 서브타입 NR2B의 길항제이다.

Description

파킨슨병을 치료하는 방법{METHODS FOR TREATING PARKINSON'S DISEASE}
발명의 분야
본 발명은 파킨슨병을 치료하거나 파킨슨병의 증상을 반대작용시키는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
파킨슨병(PD)은 중추신경계의 퇴행성 장애이다. 파킨슨병의 운동 증상은 중뇌의 영역인 흑색질 내의 도파민-생성 세포의 사멸로부터 발생하며, 이러한 세포 사멸의 원인은 공지되어 있지 않다. PD의 임상 증상이 명백해질 때까지, 선조체 도파민 신경세포의 약 70-80%가 손실된다. 상기 질병의 과정에서 초기에서, 가장 명백한 증상은 운동 관련 증상이다. 이후, 인지 및 행동 문제가 발생할 수 있으며, 상기 질병의 진행 단계에서 보통 치매가 발생한다. 그러나, 도파민 처리는 상기 질병의 초기 단계에서 운동 증상을 효과적으로 치료할 수 있으나, 이의 효능이 질병의 후기 단계에서 사라지고, 이의 지속된 사용이 운동 합병증을 발생시킴에 따라 만족스러운 치료가 아니다.
파킨슨병(PD)의 기본 운동 증상인 운동완만, 운동불능 및 안정떨림은 신경 회로에서 불균형을 야기시키는 선조 DA 함량의 감소로부터 발생한다.
DA 전구체 L-디하이드록시페닐알라닌(L-Dopa) 또는 도파민 (D)2/3 수용체 효능제를 이용한 DA(도파민) 대체 요법이 현재 치료 전략의 중추이다. 그러나, 이러한 치료는 단지 일차 질병 임상 증상을 다루며, 질병의 근원적 원인, 즉, 도파민 세포의 점진적 손실을 전혀 치료하지 않는다. 대신, 이들은 비정상 불수의 운동(AIM) 또는 운동이상의 유도로 인해 상기 상황을 복잡하게 만들 수 있다. 또한, L-Dopa를 이용한 장기간의 치료는 이의 효과의 예측불가능한 변동을 수반한다. 따라서, 운동 증상을 치료하고, 운동이상을 개선시키거나 예방하고, 또한 도파민 신경세포 손실을 지연시키거나 예방하거나 역전시키기 위한 신규한 전략이 필요하다. 따라서, 상기 사건 중 하나 또는 이상적으로는 여러 사건을 방해하는 치료제가 PD에 대한 질병 변화 특성을 아마도 갖는 신규한 부류의 약물을 잠재적으로 발생시킬 수 있다.
이들 신규한 약물은 L-Dopa와 같이 효과적인 것으로 예상되나, 운동 변동 또는 도파민 처리와의 교차-민감성을 유도하지 않아야 한다.
PD의 초기 단계에서, L-Dopa는 선조체 내의 생존 시냅스전 도파민 말단에 저장되는 도파민으로 대사된다(저장 및 완충제로 작용함). 이의 방출은 피드-백 루프가 온전한 경우에 조절된다. 그러나, 더욱 더 많은 말단이 손실됨에 따라, 도파민의 저장 및 완충 능력이 손실되고, L-Dopa의 효과의 지속기간이 짧아진다. 따라서, 경구 섭취 및 이후의 신경절의 박동성 노출이 피크-용량 운동이상 또는 운동 변동을 발생시킨다. 운동 증상이 발생할 수준으로 흑질 퇴행이 발달한 후, L-Dopa의 단일 주입은 '프라이밍(priming)'으로 언급되는 반응을 확립시키기에 충분하며(Morelli et al., 1987; Delfino et al., 2004): L-Dopa가 투여되고 운동이상이 유도된 후, 각각의 이후의 약물 노출은 수주 동안 투여되지 않는 경우에도 상기 반응을 발생시킬 것이다. 약한 NMDA(N-메틸-d-아스파테이트) 수용체 길항제 아만타딘(amantadine)은 운동이상 강도를 감소시킬 수 있으며, 이는 기저 신경절 내의 글루타메이트성(glutamatergic) 투입의 과활성이 프라이밍 및 운동이상과 관련된 것을 암시한다(Blanchet et al., 1998). 임상 및 전임상 연구는 운동이상 동물 환자에서 글루타메이트 수용체의 발현, 인산화 및 시냅스 체제에서의 변화를 포함하는 선조체 내에서의 변경된 글루타메이트성 기능의 증거를 제공한다(Chase et al., 2000). 또한, NR2B 서브유닛을 함유하는 NMDA 수용체가 선조체 내에 농축되고, AMPA(a-아미노-3-하이드록시-5-메틸-4-이속사졸 프로피온산) 수용체 길항제가 또한 운동이상을 억제할 수 있다는 증거가 존재한다(Bibbiani et al., 2005). 이들 데이터는 운동이상이 이상 글루타메이트성 피질선조체 투입을 수반하는 것을 나타내는 것으로 보인다.
확립된 운동이상을 역전시키거나, 첫번째 위치에서 운동이상이 발생하는 것을 예방하기 위해, 하나의 접근법은 요법 초기에 도파민 치료를 대체하는 것이다. 기저 신경절 내에서의 이들의 독특한 분포 및 도파민-관련 세포내 신호전달 캐스케이드와의 이들의 상호작용으로 인해, A2A 길항제 및 NR2B-서브유닛 선택적 NMDA 길항제가 개발되었다. 그러나, PD 환자에서 치료제로서 A2A 길항제(Istradefylline, Mizuno et al. 2010) 또는 NR2B 길항제(Traxoprodil, Nutt et al., 2008)를 이용한 임상 시험은 예상 효능을 나타내지 않았다.
이미 언급한 바와 같이, 프라이밍은 도파민 요법의 투여가 이후의 도파민 치료에 대한 반응을 변형시키도록 뇌가 민감화되는 과정으로 고전적으로 정의된다. 프라이밍은 탈신경된 뇌에서 급성 도파미메틱(dopamimetic) 치료에 의해 유도된다.
편측 6-하이드록시도파민(6-OHDA)-병소 래트 모델이 프라이밍의 정량적 모델이다. 도파민 약물(L-Dopa 또는 도파민 효능제)로 만성적으로 치료된 상기 6-OHDA-병소 래트는 "행동 민감화"로 언급되는 대측 회전(즉, 병소의 측면으로부터 멀어짐)의 점진적 증가가 발생한다. 이러한 모델에서, DA 수용체 효능제의 소위 '프라이밍' 용량의 투여는 동물이 DA 효능제를 이용한 이후의 공격의 효과에 민감하게 만든다.
"교차-민감화"의 현상은 피검체가 이미 민감화된 물질과 상이한 물질에 피검체가 민감해지는 경우에 관찰될 수 있다.
반파킨슨병 마우스에서 카페인 유도 행동과 l-dopa 유도 행동 사이에 교차-민감화가 이미 관찰되었다(Yu et al., 2006).
아데노신 수용체는 퓨리노리셉터(purinoceptor)로 공지된 퓨린 뉴클레오티드 및 뉴클레오시드 G 단백질-결합 수용체의 군의 서브클래스이며; 주요한 약리학적으로 별개의 아데노신 수용체 서브타입은 A1, A2A, A2B, 및 A3로 공지되어 있다. 뇌에서의 주요 아데노신 수용체 서브타입은 A1 및 A2A이다. 아데노신 수용체 서브타입은 뇌 전체에 걸쳐 높은 밀도로 발견되지만, A2A 수용체의 분포는 더욱 제한되며; 이는 선조체(꼬리-피각, 중격의지핵, 후결절)에서 고밀도로 발견되며, 여기서 이는 담창구(striatopallidal) 산출 뉴런 상의 도파민 D2 수용체와 공동-국소화된다. 선조체 내의 A2A 수용체의 별개의 국소화 및 D2 수용체의 작용을 기능적으로 길항작용시키는 이의 능력은 파킨슨병(PD)의 대증 치료를 위한 A2A 수용체 길항제의 잠재적 유용성의 제안을 발생시켰다.
N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체는 서브유닛의 이형화학 어셈블리이다. 2개의 주요 서브유닛 패밀리는 NR1 및 NR2로 명명된다. NR2 서브유닛 패밀리는 다양한 생리학적 및 약리학적 특성, 예를 들어, 이온 게이팅(ion gating), 마그네슘 민감성, 약리학적 프로파일 및 해부학적 분포를 나타내는 NR2A, NR2B, NR2C, NR2D의 4개의 서브유닛 타입으로 나뉘어진다.
NMDA 수용체 억제가 동통 및 신경변성 질병의 치료에서 주로 치료적 유용성을 가지나, 많은 이용가능한 NMDA 수용체 길항제는 잠재적으로 심각한 부작용을 야기시킬 수 있는 경향이 유의하게 존재한다. 중추신경계에서의 NR2B 서브유닛의 더욱 별개의 분포는 상기 부위에서 선택적으로 작용하는 작용제의 감소된 부작용 프로파일을 뒷받침할 수 있다. 그러나, 선택적 NR2B 길항제는 NMDA 수용체의 NR2B 서브유닛에 대해 낮은 친화성을 나타낼 수 있다. 또한, NR2B 선택적인 것으로 언급되는 일부 NR2B 길항제는 전적으로 특이적이지 않을 수 있다.
문헌[Hauber and Munkle (1996)]에는 NMDA 수용체 길항제s CGP37849(경쟁적) 및 디조실핀(dizocilpine)(MK-801, 비경쟁적)의 항-강직증 효과가 비-선택적 아데노신 수용체 길항제/포스포-디에스테라제 억제제 테오필린의 공동-투여에 의해 강화될 수 있는 것으로 주장되어 있다.
발명의 개요
본 발명은 파킨슨병을 치료하거나, 파킨슨병의 증상 또는 이와 관련된 증상을 반대작용시키거나, 파킨슨병의 치료의 부작용을 반대작용시키기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
본 발명의 첫번째 양태는 제 1 약학적 작용제 및 제 2 약학적 작용제를 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서 파킨슨병(PD)을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 제 1 약학적 작용제는 아데노신 수용체 2(A2A)의 길항제이고, 상기 제 2 약학적 작용제는 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 서브타입 NR2B의 길항제이다.
본 발명의 두번째 양태는 A2A 길항제 및 NR2B 길항제가 본질적으로 L-Dopa와 함께 투여됨으로써 파킨슨병을 치료하는 방법에 관한 것이다. A2A 길항제 및 NR2B 길항제가 질병 초기 단계 및 L-Dopa의 사용 전에 투여되거나, 투여가 개시된 후에 L-Dopa와 함께 투여된다.
본 발명의 세번째 양태는 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제 중에 치료적 유효량의 아데노신 A2A 수용체 길항제 및 NR2B 길항제의 조합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 네번째 양태는, (a) 치료적 유효량의 A2A 수용체 길항제를 포함하는 약학적 제형을 함유하는 제 1 컨테인먼트(containment), 및 (b) 치료적 유효량의 NR2B 길항제를 포함하는 약학적 제형을 함유하는 제 2 컨테인먼트를 포함하는 부품 키트(kit of parts)에 관한 것이다.
본 발명의 추가 양태는 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 주요 양태는 제 1 약학적 작용제 및 제 2 약학적 작용제를 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서 파킨슨병(PD)을 치료하는 방법으로 구성되며, 상기 제 1 약학적 작용제는 아데노신 수용체 2(A2A)의 길항제이고, 상기 제 2 약학적 작용제는 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 서브타입 NR2B의 길항제이다.
A2A 길항제는 오르토스테릭(orthosteric) 상호작용 또는 알로스테릭(allosteric) 상호작용에 의해 A2A 수용체의 기능을 차단하거나 반대작용시키는 화학적 화합물 또는 펩티드 또는 단백질이다. 이는 수용체를 자극하고 효과를 유도하는것으로부터 내생성 리간드 아데노신 또는 A2A 효능제를 방지하는 작용제이다. 중요하게는, 본 발명은 A2A 길항제, 즉, 선택적 아데노신 수용체 길항제의 사용을 기초로 한다.
NR2B 길항제는 NR2B 수용체의 기능을 차단하거나 반대작용시키는 화학적 화합물 또는 펩티드 또는 단백질이며, 지금까지 확인된 모든 NR2B 선택적 길항제는 수용체 상의 알로스테릭 부위에 결합함으로써 작용한다. 공동-효능제 글루타메이트 및 글리신(또는 NMDA)에 의한 NR2B 수용체의 활성화는 길항제에 의해 예방될 수 있는 칼슘의 유입을 발생시킨다.
예를 들어, 개시내용이 참조로서 본원에 포함되는 다음과 같은 국제 특허 출원에서와 같이 매우 다양한 A2A 길항제가 공지되어 있고, 청구되었다: WO 2012/03898호, WO 2011/06152호, WO 2011/06020호, WO 2011/053507호, WO 2010/040003호, WO 2010/037122호, WO 2009/055308호, WO 2009/050198호, WO 2008/055711호, WO 2007/047293호, WO 2007/038212호, WO 2006/137527호, WO 2006/129626호, WO 2006/124770호, WO 2006/083949호, WO 2012/03898호, WO 2011/06152호, WO 2011/06020호, WO 2011/05350호, WO 2010/04000호, WO 2010/03712호, WO 2009/055308호, WO 2009/050198호, WO 2008/055711호, WO 2007/047293호, WO 2007/038212호, WO 2006/137527호, WO 2006/129626호, WO 2006/124770호, WO 2006/083949호.
공지된 A2A 길항제는 하기를 포함하며, 이 중 일부는 임상 개발중이다:
● 이스트라데필린(Istradefylline)(KW-6002)
● MSX-3
● 프렐라데난트(Preladenant)(SCH-420,814)
● PFB-509
● SCH-58261
● SCH-412,348
● SCH-442,416
● SCH-800900
● ST-1535
● ST-4206
● 카페인
● VER-6623
● VER-6947
● VER-7835
● V-81444
● 비파데난트(Vipadenant)(BIIB-014)
● ZM-241,385
바람직한 A2A 길항제는 이스트라데필린(KW-6002), ASP5854, 비파데난트(BIIB014), ST-1535, 프렐라데난트(SCH420814), SYN-115, ZM-241,385, V-81444를 포함하는 군으로부터 선택된다.
이스트라데필린(KW-6002)의 화학적 구조는 하기와 같다:
Figure pct00001
.
ASP5854(5-[5-아미노-3-(4-플루오로페닐)피라진-2-일]-1-이소프로필피리딘-2(1H)-온)의 화학적 구조는 하기와 같다:
Figure pct00002
.
비파데난트(BIIB014)의 화학적 구조는 하기와 같다:
Figure pct00003
.
ST-1535의 화학적 구조는 하기와 같다:
Figure pct00004
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프렐라데난트(SCH420814)의 화학적 구조는 하기와 같다:
Figure pct00005
.
ZM-241,385의 화학적 구조는 하기와 같다:
Figure pct00006
.
본 발명의 한 구체예에서, 본 발명에서 유용한 A2A 길항제는 4-하이드록시-4-메틸-피페리딘-1-카르복실산 (4-메톡시-7-모르폴린-4-일-벤조티아졸-2-일)-아미드, 및 이의 약학적으로 허용되는 산부가염 및 공동-결정인 하기 화학식 (I)의 화합물 중 하나이다:
Figure pct00007
.
예를 들어, 개시내용이 참조로서 본원에 포함되는 다음과 같은 국제 특허 출원에서와 같이 매우 다양한 NR2B 길항제가 공지되어 있고, 청구되었다: WO 2010/1221호, WO 2009/118187호, WO 2009/058261호, WO 2009/025265호, WO 2008/155778호, WO 2007/099828호, WO 2007/063839호, WO 2007/063286호, WO 2007/006157호, WO 2006/137465호, WO 2006/113471호, WO 2006/017409호, WO 2006/010967호, WO 2006/010964호, WO 2005/102390호, WO 2005/080317호, WO 2005/035522호, WO 2005/030720호, WO 2005/035523호, WO 2005/019222호, WO 2005/019221호, WO 2004/108705호, WO 2004/089366호, WO 2004/048364호, WO 2004/054579호, WO 03/091241호, WO 03/084931호, WO 03/010159호, WO 02/100352호, WO 02/080928호, WO 02/068409호, WO 02/34718호, WO 02/12892호, WO 02/09736호, WO 02/00629호, WO 01/98262호, WO 01/30330호, WO 01/32634호, WO 01/32171호, WO 01/32177호, WO 01/32615호, WO 01/32179호, WO 01/32174호, WO 00/67803호.
공지된 NR2B 길항제는 하기를 포함하며, 이 중 일부는 임상 개발중이다:
● MK-0657
● 트락소프로딜(Traxoprodil)(CP-101,606)
● EVT-101
● EVT-102
● EVT-103
● 라디프로딜(Radiprodil)(RGH 896)
● RG-1
● ED-1529
● NeurOp
● NeurOp-2
● NeurOp-3
● NeurOp-4
● TXT-0300
● HON-0001
● 이펜프로딜(Ifenprodil)
● 사파프로딜(safaprodil)
● N-{(1S,3S)-3-[3-(4-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]사이클로펜틸}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(하기 및 표 1의 "화합물 1"로 또한 표시됨).
본원에서 언급되는 NR2B 길항제 또는 A2A 길항제는 상업적으로 이용가능하거나, 본원에 언급된 특허 참고문헌을 포함하는 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
바람직한 NR2B 길항제는 트락소프로딜(CP-101,606), 라디프로딜(RGH 896), EVT-101, EVT-102, EVT-103, 이펜프로딜, MK-0657, 사파프로딜 또는 화합물 1로 명명된 N-{(1S,3S)-3-[3-(4-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]사이클로펜틸}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 포함하는 군으로부터 선택된다.
트락소프로딜(CP-101,606)의 화학적 구조는 하기와 같다:
Figure pct00008
.
라디프로딜(RGH 896)의 화학적 구조는 하기와 같다:
Figure pct00009
.
EVT-101의 화학적 구조는 하기와 같다:
Figure pct00010
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이펜프로딜의 화학적 구조는 하기와 같다:
Figure pct00011
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MK-0657의 화학적 구조는 하기와 같다:
Figure pct00012
.
사파프로딜의 화학적 구조는 하기와 같다:
Figure pct00013
.
N-{(1S,3S)-3-[3-(4-메틸벤질)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]사이클로펜틸}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민(화합물 1)의 화학적 구조는 하기와 같다:
Figure pct00014
.
본 발명의 한 구체예에서, A2A 길항제는 다른 아데노신 수용체 서브타입 A1, A2B 및 A3의 각각에 비해 적어도 10배, 바람직하게는 30배 및 이상적으로는 100배 또는 그 초과만큼 선택적이다.
본 발명의 한 구체예에서, NR2B 길항제는 다른 NMDA 수용체 서브타입 NR2A, NR2C, 및 NR2D의 각각에 비해 적어도 10배, 바람직하게는 30배 및 이상적으로는 100배 또는 그 초과만큼 선택적이다.
본 발명의 한 구체예에서, A2A 길항제 대 NR2B 길항제의 용량의 비는 30:1 내지 1:30으로 달라지고, 또 다른 구체예에서, 이는 10:1 내지 1:10으로 달라지고, 또 다른 구체예에서, 3:1 내지 1:3으로 달라지고, 또 다른 구체예에서, 이는 약 1:1이다.
본 발명의 한 구체예에서, 조성물은 NR2B 길항제로서 라디프로딜 및 A2A 길항제로서 토자데난트(Tozadenant)의 조합물을 포함한다. 상기 2개의 화합물 사이의 비는 30:1 내지 1:30으로 달라질 수 있고, 또 다른 구체예에서, 이는 10:1 내지 1:10으로 달라지고, 또 다른 구체예에서, 이는 3:1 내지 1:3으로 달라진다.
본 발명에 따른 방법에서, 둘 모두의 약학적 작용제, A2A 길항제 및 NR2B 길항제는 본질적으로 동시에 투여된다. 한 구체예에서, 이들은 PD의 치료를 위해 단독으로 또는 추가의 약학적 생성물과 조합하여 정확히 동시에 투여된다.
한 추가의 구체예에서, A2A 길항제 및 NR2B 길항제는 L-Dopa의 투여가 시작된 후 임의의 시간에 함께 투여된다.
한 추가의 구체예에서, A2A 길항제 및 NR2B 길항제는 질병의 치료 동안 임의의 시간에 도파민 효능제와 함께 투여된다.
한 추가의 구체예에서, A2A 길항제 및 NR2B 길항제는 L-Dopa와 함께 투여된다. L-Dopa는 현재 파킨슨병을 치료하기 위한 최적 표준이다. 표준 제조물(Sinemet, Atamet)은 레보도파(levodopa)와 카르비도파(carbidopa)를 조합시키며, 이는 레보도파의 작용을 개선시키고, 이의 부작용의 일부, 특히 구역을 감소시킨다. 제조물은 보통 하루 당 3 또는 4개로 나누어진 용량으로 섭취되나, 투여량은 다양하다.
L-Dopa/카르비도파의 통상적 투여량은 질병의 초기 상태 동안 하루 당 3회의 100/25mg의 레보도파/카르비도파이다. 현재 권고는 400 내지 600 mg의 레보도파보다 많은 용량을 제안하지 않지만, 후기 단계에서, 하루 당 30mg 카르비도파와 함께 1000mg 이하의 레보도파가 제공될 수 있다.
PD의 치료를 위한 추가의 약학적 생성물은 아만타딘(amantadine)(Symmetrel ®), 벤즈트로핀(benztropine)(Cogentin ®), 브로모크립틴(bromocriptine)(Parlodel ®), 엔타카폰(entacapone)(Comtan ®), 페르골리드(pergolide)(Permax ®), 프라미펙솔(pramipexole)(Mirapex ®), 로피니롤(ropinirole)(Requip ®), 셀레길린(selegiline)(Eldepryl ®), 시네메트 ®(Sinemet ®)(카르비도파/레보도파), 톨카폰(tolcapone)(Tasmar ®), 로티고틴(rotigotine)(Neupro®)을 포함한다.
본 발명의 한 구체예에서, A2A 길항제 및 NR2B 길항제는 하루에 1회로 단독으로 또는 L-Dopa와 함께 투여된다.
본 발명의 한 추가 양태는 약학적으로 허용되는 담체 중에 존재하거나 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 치료적 유효량의 아데노신 A2A 수용체 길항제 및 NR2B 길항제의 조합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 약학적 조성물 내의 A2A 길항제 대 NR2B 길항제의 용량의 비는 30:1 내지 1:30으로 달라지고, 또 다른 구체예에서, 이는 10:1 내지 1:10으로 달라지고, 또 다른 구체예에서, 이는 3:1 내지 1:3으로 달라지고, 또 다른 구체예에서, 이는 약 1:1이다.
본 발명의 한 구체예에서, 조성물은 NR2B 길항제로서 라디프로딜 및 A2A 길항제로서 토자데난트의 조합물을 포함한다. 상기 2개의 화합물의 비는 30:1 내지 1:30으로 달라지고, 또 다른 구체예에서, 이는 10:1 내지 1:10으로 달라지고, 또 다른 구체예에서, 이는 3:1 내지 1:3으로 달라진다.
약학적 조성물은 하나의 정제 내에 아데노신 A2A 수용체 길항제 및 NR2B 길항제 둘 모두를 조합시키는 고정된 조합물일 수 있거나, 약학적 조성물은 부품 키트(kit of parts)일 수 있다.
본 발명의 한 구체예에서, 부품 키트의 약학적 조성물 형태는 하기를 포함한다:
(a) 치료적 유효량의 A2A 수용체 길항제를 포함하는 약학적 제형을 함유하는 제 1 컨테인먼트(containment), 및
(b) 치료적 유효량의 NR2B 길항제를 포함하는 약학적 제형을 함유하는 제 2 컨테인먼트.
본 발명에 따른 조성물은 파킨슨병의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 통상적으로 활성 약학적 성분 및 약학적으로 허용되는 부형제를 함유한다.
적합한 희석제 및 담체는 요망되는 투여 경로, 예를 들어, 경구, 직장, 비경구 또는 비내 투여 경로에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다.
경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 고체 또는 액체일 수 있고, 예를 들어, 정제, 환약, 당의정, 젤라틴 캡슐, 용액, 시럽, 츄잉-검 등의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물은, 예를 들어, 경구, 비경구, 즉, 정맥내, 근내 또는 피하, 수막강내, 흡입 또는 비내 투여될 수 있다.
이를 위해, 활성 성분은 비활성 희석제 또는 비독성의 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 전분 또는 락토스와 혼합될 수 있다. 임의로, 이들 약학적 조성물은 또한 결합제, 예를 들어, 미정질 셀룰로스, 검 트래거캔쓰 또는 젤라틴, 붕해제, 예를 들어, 알긴산, 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 활택제, 예를 들어, 콜로이드 실리콘 디옥사이드, 감미제, 예를 들어, 수크로스 또는 사카린, 또는 착색제 또는 착향제, 예를 들어, 페퍼민트 또는 메틸 살리실레이트를 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 "약학적으로 허용되는 염"은 모 화합물의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 모 화합물이 변형된 유도체를 나타낸다. 약학적으로 허용되는 염의 예는 염기성 잔기의 광산 또는 유기산 염, 예를들어, 아민; 알칼리 또는 산성 잔기의 유기 염, 예를 들어, 카르복실산 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 상기 통상적인 비-독성 염은 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등으로부터 유래된 염; 및 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명은 또한 조정 방식으로 활성 물질을 방출할 수 있는 조성물을 고려한다. 비경구 투여에 사용될 수 있는 약학적 조성물은 앰풀, 일회용 주사기, 유리 또는 플라스틱 바이얼 또는 주입 용기에 일반적으로 함유되는 통상적인 형태, 예를 들어, 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액이다.
활성 성분에 더하여, 이들 용액 또는 현탁액은 임의로 또한 멸균 희석액, 예를 들어, 주사용수, 생리학적 염수 용액, 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매, 항균제, 예를 들어, 벤질 알콜, 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산 또는 소듐 바이설파이트, 킬레이트제, 예를 들어, 에틸렌 디아민테트라아세트산, 완충제, 예를 들어, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 삼투압농도를 조정하기 위한 작용제, 예를 들어, 소듐 클로라이드 또는 덱스트로스를 함유할 수 있다.
약학적으로 허용되는 공동-결정 형태의 본 발명의 화합물을 함유하는 약학적 조성물이 본 발명에 의해 또한 포함된다.
투여량은 넓은 범위 내에서 달라질 수 있고, 물론 각각의 특정 경우에서 개별적 요구에 따라 조정될 것이다. 경구 투여의 경우에서, 성인에 대한 투여량은 하루 당 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 상응하는 양으로 달라질 수 있다. 일일 투여량은 단일 용량 또는 나누어진 용량으로 투여될 수 있고, 또한 필요한 것으로 밝혀진 경우 상한이 또한 초과될 수 있다.
바람직하게는, 인간 환자의 치료를 위해 투여되는 A2A 길항제 및 NR2B 길항제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 각각의 양은 하루 당 약 2 mg 내지 약 200/1000 mg으로 조정된다. 전체 일일 용량은 단일 용량 또는 나누어진 용량으로 투여될 수 있다. 이러한 일일 치료량 또는 전체 일일 용량은 약 5 mg 내지 약 45 mg, 약 6 mg 내지 약 35 mg, 약 8 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 25 mg, 약 12 mg 내지 약 20 mg, 약 14 mg 내지 약 18 mg, 약 15 mg 내지 약 18 mg, 또는 상기 나열된 양 모두 사이의 임의의 범위일 수 있다. 예를 들어, 일일 치료량은 약 2 mg, 5 mg, 약 6 mg, 약 8 mg, 또는 약 10 mg 내지 약 12 mg, 약 14 mg, 약 15 mg, 약 16 mg, 약 18 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 또는 약 35 mg이다. 특히, 일일 치료량은 약 2 mg, 또는 약 4 mg 내지 약 20 mg, 약 25 mg, 또는 약 30 mg이다.
이용가능한 데이터는 본 발명에 따른 조성물 및 사용 방법과 관련된 공동-작용이 존재하는 것을 암시한다.
실시예
파킨슨병(PD)의 고전적 운동 증상은 도파민 대체 요법의 도입을 발생시키는 흑질 도파민 세포의 손실 및 꼬리-피각 도파민 함량의 감소와 관련된다. 안쪽앞뇌다발(medial forebrain bundle)에서의 6-하이드록시도파민(6-OHDA)의 편측 정위 주사는 흑질-선조체 경로의 파괴 및 선조체로의 도파민 투입의 손실을 야기시킨다. Ungerstedt(Ungerstedt 1971; Ungerstedt and Arbuthnott 1970)에 의해 1970년에 개발된 상기 모델은 진행된 PD의 상태를 모방하며, 대증 약물의 시험에 사용된다. 하나의 뇌 반구 내의 도파민 시스템의 대량의 장애는 둘 모두의 신체 측면 사이의 감각운동 불균형을 발생시켜, 특이적 행동 결핍을 발생시킨다. 도파민(예를 들어, 도파민 효능제 또는 L-Dopa)에 의해 보통 표적화되는 시냅스후 수용체 부위를 자극하는 약물은 래트가 파괴된 측면에 반대 방향으로 턴(병변 반대방향(contraversive rotation) 회전)하도록 만든다. 이러한 터닝 반응은 선조체(의 일부)의 탈신경이 후속되는 도파민 수용체 초민감성의 결과인 것으로 간주된다(개관을 위해, Schwarting and Huston 1996 참조).
L-Dopa-유도 대측 터닝 반응이 오랜 기간 동안 신규한 항-파킨슨 약물을 스크리닝하고 확인하고, 감각운동 회복에 대한 약물의 효과를 정량적으로 평가하기 위한 유용하고 예측적인 모델이었다.
길항제 단독의 각각에 비한 A2A/NR2B 길항제의 조합된 용도는 하기의 놀라운 장점을 제공하는 것으로 밝혀졌다:
● 약물 나이브 파킨슨 래트(어떠한 처리도 받지 않은 파킨슨 래트)에서의 단일-처리(NR2B/A2A combo 단독의 투여): 운동 증상에 대한 효능은 L-Dopa의 완전히 효과적인 용량에 의해 달성된 것과 동등/본질적으로 유사하나, L-dopa와는 달리, 만성 combo 처리는 운동 합병증을 발생시키지 않은 것이 입증될 수 있었다.
● L-Dopa 프라이밍된 래트, 즉, 이전에 L-dopa 처리에 의해 이상운동이 된 래트에서의 단일-처리(NR2B/A2A combo 단독의 투여)는 이상 운동의 부재하에서 운동 활성을 완전히 회복하는 능력을 나타내었다.
● L-Dopa의 비-활성 용량에 대한 추가 처리: 이러한 조합은 L-Dopa의 비-활성 용량을 유효하게 만들며; 이는 이상 운동의 부재하에서 발생한다. L-Dopa의 활성 용량에 대한 추가 처리: 이러한 조합은 대측 회전에 대한 L-dopa의 효과를 강화시키고, 만성 처리에서 L-Do-유도-AIM의 발생(즉, 항 L-Dopa 프라이밍 효과)을 감소시킨다.
방법
파킨슨병의 전임상 모델: 편측 6- OHDA -병소 래트 모델
피검체: 수술시 250-275 g 및 약물 시험시 400-450 g의 몸무게의 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트(Janvier, France)가 사용된다.
사육자로부터의 도착시 및 실험 전, 래트를 동물실 내부의 우리(우리 당 5마리의 래트)에 1주 동안 순응시켰다. 이들을 06:00 h에 빛을 주면서 12:12의 명/암 주기로 유지시켰고, 20-21℃로 유지된 온도 및 약 40%의 습도에서 사육하였다. 모든 동물은 실험 그룹으로의 지정 전에 표준 펠레트 먹이 및 물에 자유롭게 접근하였다.
6- ODHA 병소화를 위한 수술
도착 1주일 후인 수술일에, 래트에 우측 안쪽앞뇌다발로 편측 6-OHDA 주사를 투여하였다. 각각의 래트에 수술 15분 전에 이미프라민 HCl(Sigma)을 투여하여 노르에피네프린성(NE) 뉴런을 보호하였다. 래트를 케타민(Ceva, 75 mg/kg) 및 크실라진(Bayer, 10 mg/kg)으로 마취시키고, 입체정위 고정대(stereotaxic frame)(David Kopf Instrument)에 두었다. 주사 부위 상에 두개골 내에 작은 구멍을 천공시킨 후, 6-OHDA를 정수리점 및 경질막의 표면에 대해 하기 좌표(mm)에서 우측 오름 안쪽앞뇌다발로 주사하였다, AP = -3.5, ML = -1.5, DV= -8.7. 각각의 래트에 래트 당 전체 10 μg으로 5분(0.5 μl/분) 동안 6-OHDA(4 μg/μl)의 1회 주사를 투여하였다. 독소 역류를 피하기 위해 4분 이후에 바늘을 회수하였다. 이후, 동물을 열원 하에서 깨끗한 우리에 두고, 음식 및 물에 자유롭게 접근하도록 하여 회복시켰다. 각각의 래트를 모니터하고, 완전한 회복 및 실험자 및 환경에 대한 순응을 보장하기 위해 3주 동안 정기적으로 다루었다.
6- OHDA 병소의 평가
성공적으로 병소가 생긴 동물을 선택하기 위해, 모든 래트를 수술 후 21일째에 적은 용량의 아포모르핀(Sigma, 0.05 mg/kg, sc)으로 공격하였다. 45분 기록 기간에서 90 초과의 병변 반대방향 회전(360°)을 나타내는 래트를 연구에 포함시켰다. 상기 기준을 충족하는 래트는 도파민 뉴런의 편측 손실 및 95% 초과의 선조체 도파민의 편측 고갈을 갖는 것이 이전에 입증된 적이 있다(내부 데이터).
사용된 A 2A 및 NR2B 길항제
A2A 및 NR2B 길항제 참조 화합물을 kg 당 5 ml 부피의 비히클에 용해시켰다. L-Dopa 메틸 에스테르(Sigma) 및 벤세라지드(Sigma)를 5 ml/kg의 부피로 생리학적 염수 용액에 용해시켰다. 참조 화합물의 비히클 용액을 5% 디메틸 설폭시드(DMSO) 및 1% 메틸 셀룰로스를 함유하는 95% 증류수로 제조하였다. 병소에 대해 6-OHDA-HBr을 μl 당 4 μg의 6-OHDA의 농도로 0.02% 아스코르베이트-증류수에 용해시켰다.
다음과 같은 A2A 길항제, SCH-58261을 사용하였다: 프렐라데난트(Preladenant), 토자데난트(Tozadenant) 및 KW-6002. 사용된 NR2B 길항제는 라디프로딜(Radiprodil), Co-101244, 화합물 1이었다. 약물을 경구로만 투여된 토자데난트를 제외하고는 일반적으로 복막내 투여하였다. 결과로서, 라디프로딜이 토자데난트와 함께 투여된 경우, 상기 경우에 라디프로딜은 경구 투여되었다.
행동 기록 장치
회전 활동(동측/대측 회전)
회전 행동을 가정 제조된 컴퓨터화 시스템을 이용하여 기록하였다. 래트를 PC에 직접 연결된 기계 센서에 연결된 장비(harness)에 고정시켰다. 각각의 360° 시계방향 또는 반시계방향 턴이 최대 240분까지 자동적으로 기록되었다. 실험 전체에 걸쳐, 래트를 개별적 시험 우리에 배정하였다. 튼튼한 프레임에 의해 고정된 일정 수준으로 위치된 투명한 유리 바닥의 8개의 투명 아크릴 챔버(50 x 40 cm) 각각은 25 x 22 cm의 4개의 개별적 사각형 시험 우리로 다시 나누어질 수 있었다. 제거가능한 아크릴 플레이트를 뚜껑으로 제공하였다. 휴대용 디지털 카메라(Samsung, SCB-3001 PH)를 각각의 장소 아래에 직접 위치시켜 챔버에 의해 포함된 전체 표면이 보이도록 하였다. 이러한 배열은 세션 당 32마리의 래트 중 전체 8마리에 대해 하나의 카메라에 의해 1 또는 4마리의 래트의 동시 촬영을 가능케 하였다. 프레임의 각각의 다리 상에 단독으로 고정된 네온-튜브에 의해 조명이 제공되었다. 비디오 화면이 저장용 하드디스크에 기록되었고, 이후 분석 및 보존을 위해 PC로 옮겨졌다.
일반 활동(거리 및 뒷발로 섬( rearing ))
일반 활동을 수평 및 수직 운동을 측정하고 PC에 연결된 큰 공개된 장소 내에서 기록하였다. 래트를 12개의 챔버(LE8811 IR, Panlab)에서 개별적으로 시험하였고, 상기 챔버 각각은 기부가 없는 0.5cm 투명 아크릴 시트로 제조된 사각형 봉입물(45x45cm 표면 x 40cm 높이)로 구성된다. 각각의 봉입물을 바닥으로 제공되는 스테인레스 강철(inox)의 사각형 플레이트에 두었다. 플라스틱-코팅된 시트를 플레이트로 조정하였다. 각각의 장치를 73.5cm 높이의 실험 테이블에 두었다. 3cm의 높이로 봉입물의 각각의 측면 상에 위치된 16 적외선 광-빔 센서에 의해 이동이 검출되고 측정되었다. 센서는 서로로부터 2.5cm 및 측면의 각각의 말단으로부터 4.0-cm 이격되어 있어, 상기 광 빔이 표면 상에 15x15 사각형의 매트릭스를 형성시켰다. 활동 횟수가 개인용 컴퓨터에 의해 기록되었다. 획득 세션 동안 생성된 미가공 데이터를 통계적으로 분석가능한 파라미터로 전환시키기 위해 Acti-Track 소프트웨어(Actitrack°, Panlab)가 사용되었다. 파라미터 "이동한 거리" 및 "뒷발로 선 횟수"를 관련 종속 변수로 두었다.
공개된 장소에서의 행동 프로파일 분석
편측 6-OHDA-병소 래트의 특정 행동 프로파일을 비디오 획득 시스템에 연결된 8개의 카메라를 통해 기록하였다. 처리 중인 래트를 작은 환경(로토미터(rotometer), 25 x 22 cm) 또는 큰 공개된 장소(50 x 40 cm)에 자유롭게 두고, 행동을 55분(전체 3300초) 동안 비디오 기록하였다. 작은 환경(로토미터) 또는 큰 환경(공개된 장소)에서의 배치는 시험에 좌우될 수 있다. 래트를 회전 활동과 관련된 섹션에 기재된 바와 같이 아래로부터 촬영하였다.
인-라이브(in-live) 데이터 기록 후, 비디오를 이후 (Noldus, version 9.0)로부터의 Ethovision 프로그램에 의해 분석하였다. 동물 및 이의 운동 및 변위를 3개의 포인트(코, 중추 및 꼬리)에 따라 정의하였다. 운동, 신체의 자세, 및 공간 거주를 프로그램 내의 특정 기준 및 역치로 정의된 필터 분석에 따라 설정하였다. 다양한 행동 파라미터를 분석하였고, 관련있는 것, 즉, 상관되지 않은 것만을 최종 행동 설명을 위해 유지시켰다.
비정상 불수의 운동("AIM")의 분석을 Ethovision 9.0에 정의된 특정 파라미터로 수행하였다. 파라미터 "신체 신장"을 래트의 이상운동(즉, 근육긴장) 자세의 강도 및 빈도 둘 모두를 구별하기 위해 사용하였다. 이를 수행하기 위해 3개의 수준을 결정하였다:
- "수축됨" = 심각한 AIM (역치 <30%) 이러한 파라미터는 래트가 뒷발로 서 있고(심한 신체 단축을 갖는 수직 직립 자세), 매우 강한 근육긴장 신체 자세를 나타내는 자세로 소비된 시간(초)을 나타낸다. 아래로부터, 신체 형태는 원형과 같이 보인다.
- "정상" = 중간 AIM (역치, 30%< 정상 <50%) 이러한 파라미터는 래트가 3개의 발로 서 있고, 중간의 근육긴장 자세(약간의 신체 단축을 갖는 수평 신체 자세)를 나타내는 자세로 소비된 시간(초)을 나타낸다.
- "신장됨" = AIM 없음 (역치 > 50%) 이러한 파라미터는 래트가 더욱 자주 4개의 발로 서 있고(수평 자세), 신체의 단축 없이 약간 안정성을 나타내는 자세로 소비된 시간을 나타낸다.
분석에 사용된 최종 파라미터 확인 및 역치에 대한 결정은 이후의 확실히 고정된 결정적 분석에서의 첫번째 직접적 관찰을 기초로 하였다.
다른 유형의 행동의 분석을 시각적으로 관찰된 행동을 가능한 한 최적으로 설명하고, 이를 정량할 수 있도록 하기 위해 비디오 분석 프로그램(Ethovision 9.0)에서 선택된 특정 파라미터를 이용하여 수행하였다. 파라미터 "거리", "시계 반대방향 회전", "시계방향 회전", "신장됨"을 분석으로부터 추출하였다. 추가 파라미터 "회전 반경"은 시스템에 의해 수득된 미가공 데이터로부터 계산된다.
- 거리 (= "거리"): 동물에 의해 이동된 전체 거리 (cm).
- 시계 반대방향 (= "동측 턴"): 병소의 의미와 동일 의미에서의 동측 회전의 360° 턴 수의 횟수.
- 시계방향 (= "대측 턴"): 병소의 의미와 반대 의미에서의 대측 회전의 360° 턴 수의 횟수.
- 신장됨: (= "적절한 신체 자세"): 래트가 몸통의 어떠한 구부린 자세 없이 4개의 발로 서 있는 자세로 소비된 시간. 상기 프로그램에서, 이는 적절한 신체 자세의 강도 및 빈도를 구별하는데 사용되는 파라미터 "신체 신장"이다. 역치는 70%에서 고정된다.
- 회전 반경 (- "적절한 궤도"): 특정 시간 간격 동안, 이러한 특정 시간 간격 내에서의 동물 자세와 이의 평균 자세 사이의 평균 거리. 이러한 파라미터는 래트가 장소의 전체 공간을 사용하는 능력을 반영하며, 센티미터로 측정된다.
통계 분석
일반 활동(악토미터) 및 회전(로토미터): 일반 활동(거리 및 뒷발로 섬) 및 회전(대측)에 대한 통계적 분석을 파라미터 통계에 의해 수행하였다.
악토미터에서의 일반 활동(거리 및 뒷발로 섬) 측정의 수준을 그룹간 인자로서 A2A 길항제(2 수준) 및 NR2B 길항제(2 수준) 및 피검체내 인자로서 시간(6 또는 24 수준)을 이용한 3-원 혼합 ANOVA에 의해 평가하였다. 평균 사이의 다수의 쌍을 이룬 비교를 Tukey post hoc 시험에 의해 수행하였다.
L-Dopa-유도된 대측 회전의 수준에 대한 A2A 및/또는 NR2B를 이용한 처리의 효과를 그룹간 인자로서 약물 처리(4 수준) 및 피검체내 인자로서 시간(12 또는 18 수준)을 이용한 2-원 혼합 ANOVA를 이용하여 평가하였다. 평균 사이의 다수의 쌍을 이룬 비교를 LSD post hoc 시험에 의해 수행하였다.
A2A 및/또는 NR2B 길항제 + L-Dopa/벤세라지드를 이용한 처리 하에서의 획득 세션의 데이터를 피검체내 인자로서 만성 세션(10 세션 수준)을 이용한 2-원 반복 측정 ANOVA에 의해 분석하였다. 평균 사이 차이의 확실성을 F 통계치를 이용한 계획된 대조를 이용하여 평가하였다. 또한, 변수 "처리" 각각에 대해 post hoc 분석(Tukey, post hoc 시험)을 수행하였다.
각각의 시험에 대해, P<0.05인 경우 통계적 유의성이 있는 것으로 하였다.
특이적 행동 분석: 충분한 행동 분석을 위해 유지된 5개의 행동(즉, 거리, 대측 턴, 동측 턴, 적절한 신체 자세 및 적절한 궤도)을 파라미터 통계로 분석하였으나, 분산 균일성이 데이터(동등한 분단에 대한 바틀렛 검정(Bartlett's test))에 대해 고려되지 않은 경우, 상기 후자는 비-파라미터 통계(Kruskal-Wallis)로 분석하였다. 둘 모두의 경우, 1-원 ANOVA를 각각의 독립적 행동에 대한 다양한 처리의 효과를 구별하기 위해 수행하였다. 평균 사이의 유의한 차이를 p<0.05를 갖는 Tukey post hoc 시험 또는 Dunn 다중 비교 시험에 의해 결정하였다.
약어의 목록
Ip: 복막내
Po: 경구, 경구 투여
mg/kg: 킬로그램 당 밀리그램
sec: 초
cm: 센티미터
Rad 3: 3 mg/kg의 용량의 라디프로딜
Toz 30: 30 mg/kg의 용량의 토자데난트
Combo: A2A 및 NR2B 수용체 길항제 및 특이적으로 특정 경우 토자데난트 30 mg/kg + 라디프로딜 3 mg/kg의 임의의 조합.
CO1: 1 mg/kg의 용량의 Co-101244
SCH1: 1 mg/kg의 용량의 SCH-58261
Veh: 비히클
LD25: L-Dopa 25 mg/kg
LD/BZ: L-Dopa + 벤세라지드
AIM: 비정상 불수의 운동
실험 섹션
A. 반파킨슨 래트에서의 A2A 길항제와 함께 NR2B 길항제를 이용한 단일처리
실시예 1: 6개의 상이한 구체예의 전역에서의 활동의 양에 대한 A2A 길항제와 함께 NR2B 길항제의 조합의 효능
A2A 길항제와 함께 NR2B 길항제의 6개의 상이한 공동-투여(=COMBO)를 표 1에 따른 파킨슨병의 편측 6-OHDA-병소 래트 모델에서 시험하였다.
기록된 행동 파라미터는 "이동한 거리" 및 "뒷발로 선 횟수"였다. 상기 후자는 악토미터에서 자동적으로 측정된다. 공동-투여 모두는 화합물 단독을 이용하여 수행된 처리와 비교하여 활동(거리 및/또는 뒷발로 선 횟수)의 수준에서의 유의한 증가를 나타낸다.
표 1
Figure pct00015
모든 조합(combo)에서, 반파킨슨 래트 행동에 대한 상기 처리의 부가 가치는 현저하였고 예상치 않은 것이었다. 모든 combo(적절한 용량 선택인 경우)는 비히클 처리된 래트 및 화합물 단독으로 처리된 래트와 비교하여 활동의 수준을 증가시킴으로써 운동 기능을 회복시킬 수 있었다. 또한, 이러한 자극된 행동은 현재 도파민 PD 요법(즉, DA 효능제 또는 L-Dopa)을 이용하여 관찰되는 바와 같은 통상적인 비대칭 행동 편향 및 이상 신체 자세(즉, 근육긴장 신체 자세)와 관련되지 않았다. 이러한 행동에 대한 특이적 효과는 악토미터에서의 시험 동안 시각적으로 관찰되었다.
실시예 2: 하나의 특정 예(토자데난트 및 라디프로딜)로 자극된 운동 활동의 특성에 대한 조합물의 효능의 입증.
NR2B 길항제 및 A2A 길항제의 공동-투여는 6개의 상이한 combo 전역에서 활동(이동한 거리 및 뒷발로 선 횟수)의 수준의 예기치 않은 증가를 나타내었다. 동물이 활동 챔버(악토미터)에서 배치되는 동안 시각적으로 관찰된 상기 예기치 않은 행동 프로파일(즉, 우수한 신체 자세와 함께 운동 활동 증가)은 이후의 실시예에 상세히 기재되고, 다양한 행동 파라미터의 정량적 측정에 의해 예시된다.
래트 행동에 대한 라디프로딜(3 mg/kg, po)과 토자데난트(30 mg/kg, po)의 경구 공동-투여의 효과를 하기의 시험과 비교하였다:
1) 상기 화합물 단독
2) L-Dopa의 부분적 활성 용량(25 mg/kg, ip)
3) L-Dopa/벤세라지드의 완전한 활성 용량(16/4 mg/kg, ip).
비디오 기록(설명에 대해 방법 섹션 참조)을 기초로 한 자동화된 행동 분석 시스템으로 행동 프로파일을 상세히 분석하였다. 또한, 행동의 고전적 측정(로토미터 및 악토미터)을 또한 운동의 양을 평가하기 위해 이용하였다.
운동 양 분석: 자극된 효과의 길이
자동화된 장치에서 시험하는 경우, combo는 장기간 지속되는 효과를 나타낸 반면, L-Dopa/벤세라지드의 활성 용량은 약 3시간 동안 지속되었고, 부분적 활성 용량은 약 1시간(매우 짧은 작용 효능) 지속되었다. combo를 이용한 실험에서, 래트를 화합물(즉, 토자데난트 및/또는 라디프로딜)의 경구 투여 60분 후에 시험장소에 둔 반면, L-Dopa 25 mg/kg을 투여한 래트를 L-Dopa 투여(ip) 10분 후에 로토미터에 두었고, L-Dopa/벤세라지드로 처리된 래트를 복막내 투여 15분 후에 로토미터에 두었다.
도 2의 데이터(즉, 비히클, L-Dopa 25 및 L-Dopa/벤세라지드 그룹의 비교)는 다양한 실험으로부터 유래된 것이며, 이후의 분석을 위해 함께 그룹화되었다.
도 1:
우측 그래프: 3-원 혼합 ANOVA. 라디프로딜(3 mg/kg)의 유의한 효과, F(1,28)=51.45, p<0.001. 토자데난트(30 mg/kg)의 유의한 효과, F(1,28)=176.0, p<0.001. 시간의 유의한 효과, F(23,644)=42.28, p<0.001. 유의한 ≪ 라디프로딜 x 토자데난트 ≫ 상호작용, F(1,28)=14.81, p<0.01.
Tukey post hoc 시험(p<0.05): TOZ 30/RAD 3 조합으로 처리된 래트는 VEH/VEH, TOZ 30/VEH 및 VEH/RAD 3 그룹으로부터의 것보다 높은 거리 스코어를 갖는다.
좌측 그래프: 3-원 혼합 ANOVA. 라디프로딜(3 mg/kg)의 유의한 효과, F(1,28)=9.40, p<0.01. 토자데난트(30 mg/kg)의 유의한 효과, F(1,28)=64.60, p<0.001. 시간의 유의한 효과, F(23,644)=16.67, p<0.001. 유의한 ≪ 라디프로딜 x 토자데난트 ≫ 상호작용, F(1,28)=4.60, p<0.05.
Tukey post hoc 시험(p<0.05): TOZ 30/RAD 3 조합으로 처리된 래트는 VEH/VEH, TOZ 30/VEH 및 VEH/RAD 3 그룹으로부터의 것보다 높은 뒷발로 섬(rearing)의 스코어를 갖는다.
도 2:
처리의 효과는 유의한 효과를 나타낸다, F(2,21)=43.68, p<0.001. 시간의 유의한 효과가 또한 관찰되고, F(17,357)=20.05, p<0.001, 유의한 상호작용이 또한 관찰된다, F(34,357)=11.74, p<0.001. 추가의 post hoc 비교 시험은 비히클-처리된 래트와 비교하여 유의하게 활성인 L-Dopa/벤세라지드를 이용해서만 효과가 있는 것을 나타낸다(Tukey, p<0.05).
운동 특성 분석: 다양한 유형의 행동의 상세한 정량 및 정성 분석
충분한 행동 분석은 combo가 반파킨슨 래트의 행동에 대해 예기치 않은 효과를 갖고, 라디프로딜 및 토자데난트의 조합(즉, "Combo")이 활성 용량의 L-Dopa/벤세라지드로 관찰된 것과 동등한 운동의 양(이는 별개로 시험된 화합물로는 해당되지 않음)을 회복하는 것을 나타내었다. 또한, 상기 combo는 행동의 특성의 큰 개선을 또한 제공한다. 방향, 궤도 및 신체 자세가 현저하게 개선되며, 비-병소 래트에서 관찰된 행동과 상응하였다.
통상적으로, L-Dopa-처리된 래트는 (1) 상동 대측 회전(대측 방향으로부터 동측 방향으로 전환하는 것에 대한 완전한 불능), (2) 구부린 신체 자세, 및 (3) 자극되는 동안 갑갑한 대측 회전만을 함으로 인해 매우 짧은 변위의 궤도(회전 반경)을 나타낸다.
대조적으로, combo 처리된 래트는 (1) 대측 방향으로부터 동측 방향으로 전환하는 능력, (2) 구부린 신체 자세가 없음(몸통의 어떠한 비틈 없이 4개의 발로 잘 서있는 비-병소 래트의 자세를 참조하는 경우 적절한 신체 자세), 및 (3) 더욱 직선으로 이동하고, L-Dopa 하에서 통상적으로 관찰된 것과 유사한 어떠한 갑갑한 상동 대측 회전을 나타내지 않음으로 인해 더 큰 궤도를 나타낸다.
표 2: (1) 운동의 양, (2) 방향을 전환하는 능력, (3) 궤도 및 신체 자세의 3개로 나뉘어진 행동 카테고리로 라디프로딜 및 토자데난트 단독, "토자데난트 + 라디프로딜"로 구성된 combo, 및 부분적 활성 용량의 L-Dopa(25 mg/kg) 및 유의한 활성 용량의 L-Dopa/벤세라지드(16/4 mg/kg)의 효과를 비교하였다. 결과는 비히클-처리된 반파킨슨 래트와 비교한 변화의 백분율이며, 목적은 회복 지표를 측정하기 위한 것이었다. 상기 데이터는 시험의 2개의 상이한 시점에 대해 표현된다.
상기 표는 combo-처리된 래트의 운동의 양(거리)가 비히클-처리된 래트로 관찰된 것보다 매우 우수하고, 이러한 효과가 L-Dopa/벤세라지드-처리된 래트에 의해 발생된 것과 동등한 것을 나타낸다. 대조적으로, "적절한 신체 자세" 및 "적절한 궤도"의 백분율은 화합물 단독, 비히클 및 L-Dopa/벤세라지드-처리된 그룹의 시험과 비교하여 combo를 이용하여 매우 증가된다. L-Dopa/벤세라지드 그룹은 또한 비히클-처리된 래트와 비교하여 대측 측면에 대한 강한 편향을 나타낸다. 이러한 편향은 combo 또는 화합물 단독으로 관찰되지 않는다.
표 2
Figure pct00016
도 3은 시험의 처음 20분 및 마지막 20분 동안 L-Dopa/벤세라지드-처리된 래트로 관찰된 것과 동등한 운동의 양(거리)를 발생시키는 combo의 능력을 도시한다.
도 4는 동측 및 대측 턴(운동) 둘 모두를 유도하는 combo의 능력을 도시하는 반면, L-Dopa/벤세라지드-처리된 래트는 대측 측면을 향해서만 이동하는 능력을 나타낸다. 이러한 관찰은 (1) combo 하에서 자극되는 동안 한 방향으로부터 다른 방향으로 전환할 수 있는 래트의 능력, 및 (2) 래트가 자극되는 경우 combo-처리된 래트의 주요 대측 회전 활동의 부재를 명백히 입증하였다.
도 5는 L-Dopa/벤세라지드로 처리된 래트와 비교하여 combo-처리된 래트에서의 궤도 및 신체 자세 둘 모두의 개선을 입증한다. 실제로, 회전 반경을 통해 측정된 궤도는 다른 그룹으로 관찰된 것보다 기록의 2개의 기간 동안 combo 처리된 래트에서 더 높다. 이러한 관찰은 자극되는 동안 combo로 처리된 래트가 대측 회전 동안 매우 갑갑한 운동을 수행하는 L-Dopa/벤세라지드 처리된 래트보다 시험 장소에서 더 큰 궤도를 갖는 것을 정량적으로 반영한다. combo 하에서의 래트의 신체 자세는 래트가 처리에 의해 자극되더라도, 이들이 4개의 발로 서 있을 수 있고 구부린 자세를 갖지 않는 것을 나타낸다.
이들 예기치 않은 관찰 및 설명은 조합 처리를 이용하여 대측 6-OHDA-병소 래트에서 도파민 요법과 통상적으로 관련된 이상 운동 합병증 없이 동등한 수준의 자극을 달성하는 것이 가능한 것을 나타낸다.
실시예 3: 만성 처리 후 어떠한 이상 운동의 발생이 없는 운동 증상에 대한 "토 자데난트 + 라디프로딜 "의 조합된 투여의 효능
combo를 이용한 10일 동안의 만성 처리는 L-Dopa로 관찰되는 바와 같은 어떠한 이상 운동 합병증의 발생을 발생시키지 않는다. 일부 습관화 과정이 시험 장소에 대해 발생하더라도 래트는 활동성인 채로 남아있다. 이러한 이상 현상에도 불구하고, 활동의 수준 및 운동의 양에 대한 combo의 유의한 효과가 여전히 관찰된다.
실시예 4: L- Dopa 를 이용한 이전의 만성 처리에 의해 이전에 완전히 이상운동이 된 반파킨슨 래트의 운동 증상에 대한 combo 의 효능.
"토자데난트 + 라디프로딜"의 조합 투여는 반파킨슨 래트에서 증가된 운동 활동을 회복시키는 능력을 갖는다. 그러나, 이러한 특이적 공동-투여는 또한 전적으로 예기치 않은 효과를 가졌는데, 이는 이러한 특이적 공동-투여가 만성 L-Dopa 처리로 완전히 이상운동이 된 반파킨슨 L-Dopa 프라이밍된 래트에서 비정상 불수의 운동이 없이 운동 활동을 회복시키기 때문이다.
L-Dopa 14 mg/kg 및 벤세라지드 3.5 mg/kg 하에서 10 획득 세션에 대해 처리된 반파킨슨 래트는 대측 회전 및 심각한 비정상 불수의 운동(AIM)(즉, 행동 민감화) 둘 모두의 증가된 수준을 발생시켰다. 상기 만성 L-Dopa/벤제라지드 처리에 연속하여, 이들은 공개 장소에서 시험하는 경우 상기 만성 처리의 종료시에 매우 높은 수준의 대측 회전 및 AIM을 나타낸다.
상기 매우 이상운동의 반파킨슨 래트에서 L-Dopa를 중단시키고, 수일 후(예를 들어, 3일 후)에 combo로 처리하는 경우, 본 발명자는 어떠한 비정상 불수의 운동 또는 대측 회전의 수준의 어떠한 증가도 없이 적절한 운동 활동의 완전한 회복을 관찰하였다. 대측 회전 및 AIM 결과의 수준에 대한 교차-민감화의 상기 부재는 전적으로 예기치 않은 것이었다.
표 3은 7개의 행동에 대해 동일한 래트이지만 수일 전에 활성 용량의 L-Dopa/벤세라지드로 처리된 래트에 의해 나타난 각각의 행동과 비교하여 비히클, 라디프로딜 3 mg/kg, 토자데난트 30 mg/kg 또는 combo로 처리되는 경우에 래트에 의해 나타난 변화의 백분율을 나타낸다.
표 3은 combo 처리된 래트에 대해 하기를 나타낸다:
(1) L-Dopa/벤세라지드로 처리된 것과 동등한 수준의 이동한 거리, 반면 화합물 단독으로 처리된 래트는 감소된 수준의 활동을 나타내었다;
(2) L-Dopa/벤세라지드로 처리된 래트와 비교하여 L-Dopa-유도 대측 회전의 감소 및 동측 회전의 증가;
(3) L-Dopa/벤세라지드로 처리된 래트와 비교하여 적절한 신체 자세에서 소비된 시간의 증가 및 개선된 궤도; 및
(4) L-Dopa/벤세라지드로 처리된 래트와 비교하여 비정상 불수의 운동(AIM)을 나타내는데 소비된 시간이 없음.
도 6 및 7은 10개의 획득 세션에 대해 L-Dopa/벤세라지드로 처리된 래트가 대측 턴(L-Dopa/벤세라지드 하에서 예상됨)의 수준의 강한 증가를 나타내고, 동측 턴의 수준의 강한 증가를 나타내지 않는 반면, combo 하에서 상기 래트는 낮은 수준의 대측 턴 및 일부 수준의 동측 턴만을 나타내는 것을 나타낸다. 상기 후자의 관찰은 combo 하에서 자극된 래트가 한 방향으로부터 다른 방향으로 전환할 수 있는 것을 입증한다. 대측 회전의 강한 증가와 동시에, L-Dopa 하에서의 래트는 심각한 AIM에서 소비된 시간의 강한 증가를 갖는 반면, combo 하에서는 상기 래트에 의해 소비된 시간의 대부분이 "AIM 없음" 위치에 있었다(도 8). L-Dopa/벤세라지드 처리는 래트를 매우 자극한다. 상기 래트에서 측정된 높은 수준의 이동한 거리를 통해 반영된 관찰. 그러나, combo 하에서의 래트는 L-Dopa/벤세라지드 하에서 측정된 것과 동등한 수준의 이동한 거리를 나타낸다(도 9). 이는 어떠한 대측 회전 자체를 유도하지 않더라도 combo 효과가 여전히 동물을 자극하는 능력을 갖는 것을 나타내었다. 매우 흥미롭게도, combo로 자극된 래트는 L-Dopa/벤세라지드로 처리되는 경우와 비교하여 "적절한 신체 자세"에서 더 많은 시간을 소비하였다(도 10). combo-처리된 래트는 또한 L-Dopa/벤세라지드 하에서의 처리와 비교하여 훨씬 더 나은 공간 거주 및 궤도를 나타내었는데, 이는 상기 래트의 운동의 회전 반경이 이들이 L-Dopa/벤세라지드로 처리되는 경우와 비교하여 증가되기 때문이다(도 11).
표 3
Figure pct00017
B. 반파킨슨 래트에서의 A2A 길항제와 함께 NR2B 길항제를 이용한 추가 처리
실시예 5: L- Dopa 의 활성아래 ( sub - active ) 또는 부분 활성 용량에 대해 급성 추가 치료를 제공하는 경우의 행동 관찰.
A2A 길항제에 대한 NR2B 길항제의 조합 투여는 단독으로 시험된 화합물과 비교하여 활성아래 또는 부분 활성 용량의 L-Dopa의 효능을 강화시켰다.
CO-101244 + SCH-58261 + 활성아래 용량의 L-Dopa
활성아래 용량의 L-Dopa(15 mg/kg)에 대해 추가 치료로서 제공된 1 mg/kg의 Co-101244 대 1 mg/kg의 SCH-58261의 공동-투여는 비히클-처리된 래트 및 화합물 단독으로 처리된 래트(모든 그룹은 L-Dopa 15 mg/kg로 처리됨)와 비교하여 대측 회전의 수준을 유의하게 증가시켰다.
도 12: 2-원 ANOVA는 유의한 치료 효과, (F3,28)=5.62, p<0.01, 시간의 유의한 효과(11,308)=22.21, p<0.001 및 유의한 처리 x 시간 상호작용, (F33,308)=4.71, p<0.001. *, p<0.05을 나타내고: SCH1/CO1은 그룹 VEH/VEH, SCH1/VEH 및 VEH/CO1과 유의하게 상이하다(LSD post hoc 시험).
TOZADENANT + RADIPRODIL + 부분 활성 용량의 L-Dopa
부분적 활성 용량의 L-Dopa(25 mg/kg)에 대한 추가 치료로서 제공된 3 mg/kg의 라디프로딜 대 30 mg/kg의 토자데난트의 조합 투여는 L-Dopa 25 mg/kg에 더하여 비히클-처리된 래트 및 화합물 단독으로 처리된 래트와 비교하여 대측 회전의 수준을 유의하게 증가시켰다.
도 13: 치료의 유의한 효과 (F3,28)=70.60, p<0.01, 시간의 유의한 효과 (17,746)=200.89, p<0.001 및 유의한 처리 x 시간 상호작용 (F17,476)=2.83, p<0.001. #, p<0.05: 그룹 RAD3/TOZ30은 그룹 VEH/VEH, VEH/TOZ30 및 RAD3/VEH와 유의하게 상이하다(LSD post hoc 시험).
실시예 6: 활성 용량의 L- Dopa 및 벤세라지드에 만성 추가 치료로 제공되는 경우의 행동 관찰
예기치 않은 관찰로서, 데이터는 combo가 일부 운동 장애의 감소와 함께 L-Dopa의 정기적 효과를 증가시키는 잠재성을 갖는 것을 나타내었다.
활성 용량의 L-Dopa/벤세라지드에 대해 추가 요법으로 제공된 만성의 조합된 "토자데난트 + 라디프로딜" 투여는 비히클 처리된 래트 및 단일 화합물로 처리된 래트와 비교하여 대측 회전에 대한 L-Dopa의 효과를 유의하게 증가시켰다. 상기 증가된 효과에 더하여, 더 큰 공개된 장소에서의 시험은 심각한 AIM의 수준이 토자데난트로 처리된 래트와 비교하여 combo 및 라디프로딜로 처리된 래트로 감소되는 것을 나타내었다.
토자데난트 + 라디프로딜 + 활성 용량의 L-Dopa/벤세라지드
도 14: 활성 용량의 L-Dopa/벤세라지드와 함께 토자데난트 + 라디프로딜 조합 투여를 위한 실험 설계
표 4: 작은 로토미터에서의 10개의 획득 세션을 위해 투여된 처리
Figure pct00018
비히클, 토자데난트, 라디프로딜 또는 둘 모두의 화합물의 조합물에 대한 공동-투여로 제공된 L-Dopa(14 mg/kg)/벤세라지드(3.5 mg/kg)의 10개의 획득 세션(1회/하루)는 로토미터에서 측정시 L-Dopa-유도 대측 회전의 수준을 점진적으로 증가시켰다(도 15). 상기 효과는 combo-처리된 래트를 이용하여 더욱 현저해졌다. 도 16은 더 큰 공개된 장소에서 시험되는 경우 비히클, 라디프로딜, 토자데난트 또는 combo 및 L-Dopa/벤세라지드로 처리된 래트의 행동 프로파일을 도시한다. 비디오 기록을 기초로 한 특정 자동화 행동 분석은 L-Dopa/벤세라지드에 더하여 combo로 처리된 래트가 더 높은 수준의 자극(즉, 거리 및 대측 회전 수준의 유의한 증가에 의해 측정됨)을 갖는 것을 나타내었다. 그러나, combo 및 LD/BZ로 처리된 상기 래트는 또한 심각한 AIM을 나타내는데 소비한 시간이 토자데난트-처리된 그룹보다 덜한 것을 나타내었다.
도 15: 2-원 혼합 ANOVA는 처리의 유의한 효과, F(3,28)=15.06; p<0.001, 획득 세션의 유의한 효과, F(9,252)=29.23, p<0.001를 나타내나, 처리 x 시간 상호작용을 나타내지 않았다(p=0.18). 추가 post hoc 시험은 combo 그룹이 비히클, 토자데난트 및 라디프로딜 처리된 그룹과 비교하여 유의하게 더 높은 수준의 활동을 갖는 것을 나타내었다(Tukey, p<0.05).
요약하면, 하기의 놀라운 공동-작용이 확인되었다:
1) 다양한 A2A 및 NR2B 길항제를 조합시킴에 의해 제조된 6개의 상이한 조합(combo)은 비히클-처리된 래트 및 A2A 길항제 또는 NR2B 길항제 단독으로 처리된 래트와 비교하여 편측 6-OHDA-병변 래트에서 활동(이동한 거리 및 뒷발로 섬)의 수준에서의 유의한 증가를 나타낸다.
2) 하나의 특정한 A2A/NR2B 길항제 조합(토자데난트 + 라디프로딜)로 수행된 충분한 행동 분석은 활성 용량의 L-Dopa/벤세라지드로 관찰된 것과 동등한 활동 수준의 유의한 증가에 더하여, combo 하에서의 래트 행동이 L-Dopa 처리하에서 관찰된 것과 비교하여 유의하게 개선(상동의 갑갑한 대측 회전 및 근육긴장 신체 자세가 없음)되는 것을 나타낸다.
3) A2A 및 NR2B 길항제의 조합을 이용한 만성 처리는 어떠한 이상 운동 합병증의 발달을 발생시키지 않는다.
4) L-Dopa와 combo 사이의 교차-민감화 효과의 부재: L-Dopa-처리에 의해 이상운동이 된 만성적으로 L-Dopa 처리된 래트에서 A2A/NR2B 조합을 이용한 급성 처리는 어떠한 비정상 불수의 운동 없이 높은 특성의 운동 활동을 회복하는 능력을 나타낸다.
5) A2A 및 NR2B 길항제의 조합을 이용한 급성 처리는 비히클-처리된 래트 또는 A2A 또는 NR2B 길항제 단독으로 처리된 래트 및 이에 더하여 동등한 용량의 L-Dopa가 투여되었으나 combo 그룹은 투여되지 않은 래트와 비교하여 활성아래 또는 부분 활성 용량의 L-Dopa에 대해 공동투여로 제공되는 경우에 L-Dopa-유도 대측 회전의 유의한 증가를 나타낸다.
6) 활성 용량의 L-Dopa/벤세라지드(L-Dopa-유도 이상 운동 AIM의 발생시키는 용량)에 대해 공동-투여로 제공된 A2A 및 NR2B 길항제를 이용한 만성 처리는 A2A 길항제로 처리된 래트와 비교하여 대측 회전의 수준에 대한 L-Dopa 효과의 강화작용 및 동시에 AIM의 중증도의 감소를 나타낸다.
참고문헌
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021

Claims (11)

  1. 제 1 약학적 작용제 및 제 2 약학적 작용제를 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서 파킨슨병(PD)를 치료하는 방법으로서, 상기 제 1 약학적 작용제가 아데노신 수용체 2(A2A)의 길항제이고, 상기 제 2 약학적 작용제가 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 서브타입 NR2B의 길항제인, 방법.
  2. 제 1항에 있어서, A2A 길항제가 다른 아데노신 수용체 서브타입 A1, A2B, A3의 각각에 비해 적어도 10배만큼 선택적인 방법.
  3. 제 1항에 있어서, NR2B 길항제가 다른 NMDA 수용체 서브타입 NR2A, NR2C, 및 NR2D의 각각에 비해 적어도 10배만큼 선택적인 방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, A2A 길항제 대 NR2B 길항제의 비가 30:1 에서 1:30까지 달라지는 방법.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 둘 모두의 약학적 작용제가 본질적으로 동시에 투여되는 방법.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 둘 모두의 약학적 작용제가 L-Dopa와 함께 투여되는 방법.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 둘 모두의 약학적 작용제가 하루에 1회 투여되는 방법.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, A2A 길항제가 이스트라데필린(istradefylline)(KW-6002), BIIB014, 프렐라데난트(preladenant)(SCH420814), ST-1535, ASP5854, SYN-115를 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, NR2B 길항제가 MK-0657, 트락소프로딜(Traxoprodil)(CP-101,606), EVT-101, EVT-103, 라디프로딜(Radiprodil)(RGH 896)을 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
  10. 약학적으로 허용되는 담체 중에 치료적 유효량의 아데노신 A2A 수용체 길항제 및 NR2B 길항제의 조합물을 포함하는 약학적 조성물.
  11. (a) 치료적 유효량의 A2A 수용체 길항제를 포함하는 약학적 제형을 함유하는 제 1 컨테인먼트(containment), 및 (b) 치료적 유효량의 NR2B 길항제를 포함하는 약학적 제형을 함유하는 제 2 컨테인먼트를 포함하는, 부품 키트(kit of parts) 형태의 제 10항에 정의된 약학적 조성물.
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