JP5326156B2 - A2a−アデノシンレセプターアゴニストおよびその多形体の調製方法 - Google Patents
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Description
本発明は、A2A−アデノシンレセプターアゴニストの大スケールでの調製のための方法に関し、またその化合物の多形体および特定の多形体を単離する工程の方法に関する。
アデノシンは、天然に存在するヌクレオシドであり、A1、A2A、A2BおよびA3として公知のアデノシンレセプターのファミリーとの相互作用によりその生物学的効果を発揮し、それらレセプターはすべて、重要な生理学的プロセスを調整する。アデノシンの生物学的効果の1つは、冠動脈血管拡張薬として機能することであり;この結果はA2Aアデノシンレセプターとの相互作用により生ずる。このアデノシンの効果は、造影剤(imaging agent)(例えばタリウム201)の投与より前に冠動脈が拡張される場合、心臓の画像化に対する手助けとして有用であることが理解されており、従って生じる画像の観察によって、冠動脈疾患の存在または不在が決定され得る。このような技術の利点は、冠動脈疾患を有する患者に対して明らかに望ましくないトレッドミル上での運動によって、冠動脈血管拡張を引き起こす従来の方法を避けることである。
本発明の目的は、(1−{9−[(4S,2R,3R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−2−イル]−6−アミノプリン−2−イル}ピラゾール−4−イル)−N−メチルカルボキサミドおよびその多形体、好ましくはその一水和物の大スケールの調製のための便利な合成を提供することである。従って、第一の局面においては、本発明は式I:
本明細書で使用される場合、以下の単語および句は一般的に、それらが使用される文脈が別の方法で示す程度までを除いて、以下に記載の意味を有することが意味される。
(i)上記疾患を予防すること、すなわち上記疾患の臨床的症状を発症させないようにすること;
(ii)上記疾患を抑制すること、すなわち臨床的症状の進行を止めること;
および/または
(iii)上記疾患を軽減すること、すなわち臨床的症状の後退を引き起こすこと;
が挙げられる。
X線粉末回折
X線粉末回折(XRPD)解析は、Shimadzu XRD−6000 X線粉末回折器で、Cu Kα照射を用いて実施した。上記装置は精密な焦点のX線チューブを備え、そしてこのチューブの電圧および電流をそれぞれ40kVおよび40mAにセットした。発散スリットおよび散乱スリットを1’’mmにセットし、そして受光スリットを0.15mmにセットした。回折照射はNaIシンチレーション検出器により検出した。2.5〜40°の2θより3°/分(0.4秒/0.02°ステップ)で、シータ−2シータ連続スキャンを使用した。ケイ素基準を装置配列のチェックに使用した。データを集め、XRD−6000v.4.1ソフトウェアを用いて解析した。
熱重量(TG)分析をTA装置2050熱重量分析器またはTA装置2950熱重量分析器にて実施した。較正基準は、ニッケルおよびAlumelTMであった。サンプルをアルミニウムサンプルパン内に置き、TGファーネス中に挿入し、ならびに厳密に重量を測定した。このサンプルを窒素中で10℃/分の速度で300℃か350℃のいずれかまで加熱した。他の方法で述べられなければ、サンプルの重量は分析前にTGAファーネス内で25℃で平衡化した。
赤外線スペクトルは、Ever−Glo中赤外線/遠赤外線供給源、拡大範囲臭化カリウムビームスプリッター、および重水素化トリグリシンスルフェート(DTGS)検出器を備えたMagna860(登録商標)フーリエ変換赤外(FT−IR)分光器(Nicolet Instrument Corp.)により捕捉した。他の方法で述べられなければ、Spectra−Tech,Inc.の拡散反射率付属品(diffuse reflectance accessory)(CollectorTM)をサンプリングに使用した。それぞれのスペクトルは、4cm−1のスペクトル分解能で、256共付加(co−add)スキャンを示す。化合物のサンプル調製は、サンプルをマイクロカップ内に置く工程、および物質をつや消しガラススライドで平らにする工程よりなった。バックグラウンドのデータセットは、適切な位置の調整ミラー(alignment mirror)を用いて得た。スペクトルは、バックグラウンドの単一ビームデータセットに対するサンプルの単一ビームデータセットの比を示す。装置の波長較正はポリスチレンを用いて実施した。
液相1H NMRスペクトルは周囲温度で、Brukerモデル AM−250分光計で、5.87T(ラーモア回転数:1H=250MHz)で捕捉した。時間−領域データを、7.5psのパルス幅および1.6834秒の捕捉時間を使用して、5000Hzのスペクトルウィンドウ(window)に対して捕捉した。全部で16,384データポイントを収集した。5秒の緩和遅延時間を過渡状態間に使用した。それぞれのデータセットは、代表的に128共平均(coaveraged)過渡状態よりなった。スペクトルはGRAMS 132 A1ソフトウェア、バージョン6.00を利用して処理した。自由誘導減衰(FID)は、フーリエ変換より前に、ゼロフィリングして(zero−filled)、データポイントの数を4倍し、0.61Hzの指数関数(line−broadening factor)で指数的に積算した。1Hスペクトルは内部標準として加えられたテトラメチルシラン(0ppm)を内部測定基準とした。
水分吸着/脱着解析データを、VTI SGA−100 気化吸着解析器で収集した。吸着データおよび脱着データを、5%〜95%の範囲の相対湿度(RH)にわたり、10%RH間隔で、窒素パージ下で収集した。塩化ナトリウム(NaCl)およびポリビニルピロリドン(PVP)を較正基準として使用した。解析に使用する平衡基準は、5分以内で0.0100%未満の重量変化であり、重量基準が合わない場合は180分の最大平衡時間を有した。プロットされるデータは、初期の湿度含有量については調整していない。
化合物(1−{9−[(4S,2R,3R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−2−イル]−6−アミノプリン−2−イル}ピラゾール−4−イル)−N−メチルカルボキサミドの構造は、以下のとおりである:
((1−{9−[(4S,2R,3R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−2−イル]−6−アミノプリン−2−イル}ピラゾール−4−イル)−N−メチルカルボキサミドの大スケールの合成のための一つの方法が、反応スキームIに示される。
式(2)の化合物は、溶媒なしでのヒドラジン一水和物との反応より式(1)の化合物より調製される。この反応は約40℃+/−5℃の温度で実施される。反応が完了すると、式(2)の生成物は、式(2)の化合物が限られた溶解性を有するプロトン性溶媒(例えば、エタノールまたはイソプロパノール)中で撹拌されることにより単離される。この混合物は約1〜5時間撹拌され、続いてろ過させる。固体は、水で撹拌し、ろ過し、および水で、続いてイソプロパノールで洗浄することにより不純物を取り除かれ、ならびに減圧下で乾燥される。この固体は精製なしで次の工程に利用される。
次に式(2)の化合物は、約1〜1.2モル当量のエチル2−ホルミル−3−オキソプロピオネートとの反応により式(3)の化合物へと変換される。この反応はプロトン性溶媒中、好ましくは、エタノール中で、ほぼ還流温度で、約2〜4時間かけて実施される。約0℃に冷却した後、固体はろ過され、冷エタノールで洗浄され、減圧下で乾燥される。式(3)の生成物は精製なしで次の工程に利用される。
最終生成物は、メチルアミン、好ましくは水性のメチルアミンとの反応により式(3)の化合物より調製される。この反応は約室温で、約4時間かけて実施される。式Iの生成物は、従来の手段(例えば、ろ過し、固体を冷エタノールで洗浄し、ならびに減圧下で乾燥する)で単離される。
(4S,2R,3R,5R)−2−(6−アミノ−2−クロロプリン−9−イル)−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−3,4−ジオールは、工程1の出発原料として使用される。この化合物は市販されている。
式(2)の化合物は、溶媒なしでのヒドラジン一水和物との反応より式(1)の化合物より調製される。この反応は約45〜55℃+/−5℃の温度で実施される。反応が完了すると、式(2)の生成物は、式(2)の化合物が限られた溶解性を有するプロトン性溶媒(例えば、エタノールまたはイソプロパノール)中で撹拌されることにより単離される。この混合物は約1〜5時間撹拌され、続いてろ過される。固体は、水で撹拌し、ろ過し、および水で、続いてエタノールまたはイソプロパノールで洗浄することにより不純物を取り除かれ、ならびに減圧下で乾燥される。この固体は精製なしで次の工程に利用される。
式(2)の化合物は次に過剰の、例えば2〜10倍過剰、より好ましくは約5〜10倍過剰のエチル2−ホルミル−3−オキソプロピオネートとの反応により式(4)の化合物に変換される。この反応は、プロトン性溶媒中、例えばエタノール中で、ほぼ還流温度で、約2〜4時間かけて実施される。約0℃に冷却後、固体はろ過され、冷エタノールで洗浄され、および減圧下で乾燥されて、そして式(4)の生成物は精製なしで次の工程に利用される。
最終生成物は、メチルアミン、好ましくは水性のメチルアミンとの反応により式(4)の化合物より調製される。この反応は初期は約0〜5℃で約8時間かけて、好ましくは圧力反応器内で、続いて、50〜60℃の温度に約1時間かけて昇温し、15〜30分その温度を維持することにより実施される。この生成物は、従来の手段、例えば、0〜5℃まで冷却し、約1時間真空を維持して、メチルアミンを除く工程で単離される。真空を解除し、そして残った内容物は0〜5℃に少なくとも30分保持され、続いてろ過される。このようにして得られた固体は次に水で、続いてエタノールで洗浄され、減圧下で乾燥される。
(エチル−2−ホルミル−3−オキソプロピオネートの調製)
(A.2−ヒドラジノアデノシン(2)の調製)
ヒドラジン水和物(258g、250ml)を含む反応容器を40〜50℃に加熱した。加熱した混合物に、2−クロロアデノシンヘミ水和物(100g)を温度を45〜55℃の間に維持しながら一部ずつ加えた。温度をこの温度で2時間維持し、次に脱イオン水(500ml)を温度を45〜55℃の間に維持しながら30分の時間をかけて加えた。この混合物を次に0〜5℃に3時間かけて冷却し、続いてこの温度でさらに30分撹拌した。この固体を次にろ過し、冷脱イオン水(200ml、2〜5℃)で、続いてエタノール(400ml)で洗浄した。この固体を12時間真空乾燥し、2−ヒドラジノアデノシンを準備した。
(エチル1−{9−[(4S,2R,3R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−2−イル]−6−アミノプリン−2−イル)ピラゾール−4−カルボキシレート(3)の調製)
((1−{9−[(4S,2R,3R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−2−イル]−6−アミノプリン−2−イル}ピラゾール−4−イル)−N−メチルカルボキサミドの調製)
ジメチルスルホキシド(300ml)中の(1−{9−[(4S,2R,3R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−2−イル]−6−アミノプリン−2−イル}ピラゾール−4−イル)−N−メチルカルボキサミド一水和物(100g)の溶液を、0.6〜0.8ミクロンプレフィルターおよび0.2ミクロンフィルターを通してろ過し、任意の固体不純物を取り除いた。次にこのろ液に1時間かけて攪拌しながら脱イオン水(1リットル)をゆっくり加え、そしてこの生成したスラリーを続いて1時間以上撹拌した。固体をろ過し、脱イオン水(2×1リットル)で洗浄し、ならびに1時間以上真空乾燥した。次に乾燥した生成物を、脱イオン水(1.5リットル)により、2時間以上かけて再度スラリー化し、ろ過し、ならびに脱イオン水(1リットル)、続いて純エタノール(750ml)で洗浄した。精製された生成物を40℃以下の温度で、12時間以上かけて真空乾燥し、任意の2−ヒドラジンアデノシン不純物のない、(1−{9−[(4S,2R,3R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−2−イル]−6−アミノプリン−2−イル}ピラゾール−4−イル)−N−メチルカルボキサミド一水和物を準備した。
(エチル(2E)−3−({9−[(4S,2R,3R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−2−イル]−2−[4−(エトキシカルボニル)ピラゾリル]プリン−6−イル}アミノ)−2−ホルミルプロプ−2−エノエートの調製)
1Hケミカルシフトおよび13Cケミカルシフトは表1に記載される。約60/30の比の2つの異性体が1Hスペクトルと13Cスペクトルとの両方より観測された。表中に、主および副とラベル化した。
(化合物(4)からの(1−{9−[(4S,2R,3R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−2−イル]−6−アミノプリン−2−イル}ピラゾール−4−イル)−N−メチルカルボキサミドの調製)
Claims (13)
- 請求項1に記載の方法であって、該方法は、(1−{9−[(4S,2R,3R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−2−イル]−6−アミノプリン−2−イル}ピラゾール−4−イル)−N−メチルカルボキサミド最終生成物を、以下の工程:
(a)該最終生成物を溶媒に溶解する工程
(b)精製水を加える工程
(c)このようにして形成されたスラリーをろ過する工程
(d)フィルターの内容物を水、続いてエタノールで洗浄する工程、および
(e)残った固体を真空下で40℃を越えない温度で乾燥する工程
によって、純一水和物として単離する工程をさらに包含する、方法。 - 請求項2に記載の方法であって、前記工程(a)で使用される溶媒がジメチルスルホキシドである、方法。
- 請求項4に記載の方法であって、前記溶媒がエタノールである、方法。
- 請求項5に記載の方法であって、前記反応が約80℃の温度で実施される、方法。
- 請求項7に記載の方法であって、(1−{9−[(4S,2R,3R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−2−イル]−6−アミノプリン−2−イル}ピラゾール−4−イル)−N−メチルカルボキサミド最終生成物を、以下の工程:
(a)請求項7に記載の生成物を溶媒に溶解する工程
(b)精製水を加える工程
(c)このようにして形成されたスラリーをろ過する工程
(d)フィルターの内容物を水、続いてエタノールで洗浄する工程、および
(e)残った固体を真空下で40℃を越えない温度で乾燥する工程
によって、純一水和物として単離する工程をさらに包含する、方法。 - 請求項8に記載の方法であって、前記工程(a)で使用される溶媒がジメチルスルホキシドである、方法。
- 請求項10に記載の方法であって、前記溶媒がエタノール中で実施される、方法。
- 請求項11に記載の方法であって、前記反応が約80℃の温度で実施される、方法。
- 請求項10に記載の方法であって、約5〜10倍のモル過剰のエチル2−ホルミル−3−オキソプロピオネートを式(2)の化合物と反応させる、方法。
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