CZ308577B6 - Způsob přípravy 2-(4-methoxykarbonylpyrazol-1-yl)adenosinu a 2-(4-ethoxykarbonylpyrazol-1-yl)adenosinu - Google Patents
Způsob přípravy 2-(4-methoxykarbonylpyrazol-1-yl)adenosinu a 2-(4-ethoxykarbonylpyrazol-1-yl)adenosinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ308577B6 CZ308577B6 CZ2011-511A CZ2011511A CZ308577B6 CZ 308577 B6 CZ308577 B6 CZ 308577B6 CZ 2011511 A CZ2011511 A CZ 2011511A CZ 308577 B6 CZ308577 B6 CZ 308577B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- adenosine
- reaction
- process according
- acid
- Prior art date
Links
- ADMYVFYYALQDPK-QYVSTXNMSA-N methyl 1-[6-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purin-2-yl]pyrazole-4-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=NN1C1=NC(N)=C(N=CN2[C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=N1 ADMYVFYYALQDPK-QYVSTXNMSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- ZPVLTIXYQGANFL-IDTAVKCVSA-N ethyl 1-[6-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purin-2-yl]pyrazole-4-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OCC)C=NN1C1=NC(N)=C(N=CN2[C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=N1 ZPVLTIXYQGANFL-IDTAVKCVSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- BAYFDGKAUSOEIS-UUOKFMHZSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-amino-2-hydrazinylpurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C12=NC(NN)=NC(N)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O BAYFDGKAUSOEIS-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- HXJYQEAKVUQQLM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(dimethoxymethyl)-3-hydroxyprop-2-enoate Chemical compound COC(OC)C(=CO)C(=O)OC HXJYQEAKVUQQLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 2
- PIXSYFGICYDFSS-UHFFFAOYSA-N CCOCC(=C(O)OCC)C(=O)OCC Chemical compound CCOCC(=C(O)OCC)C(=O)OCC PIXSYFGICYDFSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 3,3-dimethoxy-2-methoxycarbonylpropene sodium salt Chemical compound 0.000 abstract description 9
- GHNZTFJJBRPTQZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(diethoxymethyl)-3-hydroxyprop-2-enoate Chemical compound CCOC(OCC)C(=CO)C(=O)OCC GHNZTFJJBRPTQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 4
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- LZPZPHGJDAGEJZ-AKAIJSEGSA-N regadenoson Chemical compound C1=C(C(=O)NC)C=NN1C1=NC(N)=C(N=CN2[C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=N1 LZPZPHGJDAGEJZ-AKAIJSEGSA-N 0.000 description 3
- 229960003614 regadenoson Drugs 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- MGEBVSZZNFOIRB-UUOKFMHZSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-amino-2-iodopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(I)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O MGEBVSZZNFOIRB-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003512 Claisen condensation reaction Methods 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N anhydrous methyl formate Natural products COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- UPWSFLJBKRQKBD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxy-2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=CO UPWSFLJBKRQKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- JDVLNEVAZNRJIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(dimethoxymethyl)-3-hydroxyprop-2-enoate;sodium Chemical compound [Na].COC(OC)C(=CO)C(=O)OC JDVLNEVAZNRJIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMCVPMKCDDNUCQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3,3-dimethoxypropanoate Chemical compound COC(OC)CC(=O)OC SMCVPMKCDDNUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- CSABAZBYIWDIDE-UHFFFAOYSA-N sulfino hydrogen sulfite Chemical class OS(=O)OS(O)=O CSABAZBYIWDIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Předmětem řešení je způsob přípravy 2-(4-methoxykarbonylpyrazol-1-yl)adenosinu vzorce Ia a 2-(4-ethoxykarbonylpyrazol-1-yl)adenosinu vzorce Ib.
Description
Způsob přípravy 2-(4-methoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu a 2-(4-ethoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy 2-(4-methoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu vzorce la a 2-(4-ethoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu vzorce Ib,
OH (la) R1 = -CH3 (Ib) R1 = -CH2CH3 přičemž 2-(4-methoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosin vzorce Ib je meziproduktem používaným k výrobě Regadenosonu vzorce II
Mi,
OH (Π) a 2-(4-methoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosin vzorce laje nově připravená sloučenina, která je potenciálním meziproduktem k výrobě Regadenosonu vzorce II.
Regadenoson se používá jako koronární vasodilatátor k diagnostickým účelům při radionuklidovém vyšetřování srdce.
- 1 CZ 308577 B6
Dosavadní stav techniky
Dosud známé postupy přípravy 2-(4-ethoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu vzorce Ib jsou založeny na kondenzaci 2-hydrazinoadenosinu vzorce III
OH (III) a (ethoxykarbonyl)malondialdehydu vzorce IV
(IV),
Je známa reakce 2-hydrazinoadenosinu vzorce III a (ethoxykarbonyl)malondialdehydu vzorce IV ve směsi methanol/kyselina octová za varu po dobu 3 hodin s výtěžkem 2-(4ethoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu vzorce Ib 91 % (US 6403567 nebo J. Zablocki a spol. Nucleotides, Nucleosides and Nucleic Acid 2001, 20 (4-7), 343-360).
Další známé provedení využívá reakce 2-hydrazinoadenosinu vzorce III a (ethoxykarbonyl)malondialdehydu vzorce IV v isopropylalkoholu za varu po dobu 4 hodin, uvedený výtěžek 2-(4ethoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu vzorce Ib činí 89,6% a čistota 96,6% (HPLC) (WO 2007/092372 a WO 2008/143667).
Jiný podobný postup provádění této reakce za varu v ethanolu je popsán v přihlášce patentu US 2010/0267953.
V literatuře je také zmíněna možnost syntézy derivátů esteru Ib pomocí „cross - coupling reakce mezi 2-jodadenosinem a deriváty 4-pyrazolokarboxylové kyseliny (Drugs of the Future 2004, 29 (10), 998 a v patentu US 6514949). Tato syntéza však není dostatečně doložená experimentálními údaji, lze však předpokládat, že se zde používají komplexy s těžkými kovy a syntetizovaný derivát se pak musí pracně (chromatografícky) čistit.
- 2 CZ 308577 B6
Nevýhodou shora uvedených postupů je nízká čistota připraveného esteru Ib v důsledku poměrně drsných reakčních podmínek (var reakční směsi po dobu několik hodin) a také vzhledem k omezené stabilitě výchozího (ethoxykarbonyl)malondialdehydu vzorce IV (viz. např. S. H. Bertz - J. Org. Chem. 1982, 47, 2216) a zejména 2-hydrazinoadenosinu vzorce III, který je velmi citlivý na teplo (viz např. H. J. Schaeffer a spol. - J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 3738).
Podstata vynálezu
Uvedené nevýhody odstraňuje postup podle vynálezu, kterým je způsob přípravy 2-(4methoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu vzorce la a 2-(4-ethoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu vzorce Ib
(la) R1 = -CH3 (Ib) R1 = -CH2CH3 reakcí 2-hydrazinoadenosinu vzorce (III)
(III), přičemž se k reakci použije sodné soli 3,3-dimethoxy-2-methoxykarbonylpropen-l-olu vzorce Va v případě 2-(4-methoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu vzorce la nebo sodné soli 3,3-diethoxy
- 3 CZ 308577 B6
2-ethoxykarbonylpropen-l-olu vzorce Vb v případě 2-(4-ethoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu vzorce lb.
(Vb)
Podstatou vynálezu je, že se reakce provádí v kombinaci s rozpouštědlem a v kombinaci s kyselým činidlem.
Další podstatou vynálezu je, že se k reakci jako rozpouštědlo použije voda nebo rozpouštědlo ze skupiny alkoholů, zejména pak methanol, ethanol a isopropylalkohol nebo ze skupiny polárních aprotických rozpouštědel nebo jejich směsi, zejména dimethylsulfoxid (DMSO).
Další podstatou vynálezu je, že se reakce provádí v kombinaci s kyselým činidlem, přičemž se jako kyselé činidlo použije s výhodou organická kyselina, zejména karboxylová kyselina jako je kyselina mravenčí, octová a propionová.
Dále je možné jako kyselé činidlo použít minerální kyselinu, zejména kyselinu chlorovodíkovou, sírovou a fosforečnou. Dále je možné jako kyselé činidlo použít kyselé soli, jako jsou disiřičitany, hydrogensírany a dihydrogenfosforečnany.
Bylo prokázáno, že bez použití kyselého činidla probíhá reakce s výrazně nižším výtěžkem i čistotou.
Další podstatou vynálezu je, že se reakce provádí za přebytku sodné soli 3,3-dimethoxy-2methoxykarbonylpropen-l-olu vzorce Va nebo sodné soli 3,3-diethoxy-2-ethoxykarbonyl-propen1-olu vzorce Vb při teplotách 25 až 60 °C po dobu 2 až 7 hodin.
Sodná sůl 3,3-dimethoxy-2-methoxykarbonylpropen-l-olu vzorce Va nebo sodná sůl 3,3diethoxy-2-ethoxykarbonylpropen-l-olu vzorce Vb jsou snadno připravitelné Claisenovou kondenzací 3,3-dimethoxypropionátu methylnatého vzorce Via nebo 3,3-diethoxypropionátu ethylnatého vzorce VIb
- 4 CZ 308577 B6
Via RI = -OCHi YIbRl = -OC2H5
Va RI = -OCH3
XT RI = -OC2H5 s mravenčanem methylnatým, nebo ethylnatým pomocí silné báze jako je hydrid sodný (viz např. P. Zhichkin a spol. Synthesis 2002, No 6, 720).
Zmíněné soli jsou relativně stabilní a dobře dostupné, např. sodná sůl 3,3-dimethoxy-2methoxykarbonyl-propen-l-olu vzorce Va je komerčně dostupná v pevném stavu. Obě soli je možné také použít ve formě reakční směsi přímo bez izolace jako roztok či suspenzi.
V publikovaném patentu US 6403567 byl dosažen výtěžek 91 % bez udání čistoty a v patentové přihlášce WO 2007/092372 byl dosažen výtěžek 89,6 % při čistotě 96,6 %. Tyto postupy byly ověřeny a výtěžky i čistota 2-(4-ethoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu vzorce Ib připraveného podle těchto dokumentů byly porovnány s výtěžky i čistotou 2-(4-methoxykarbonylpyrazol-lyl)adenosinu vzorce la připraveného podle předkládaného vynálezu. Výsledky jsou shrnuty v tabulce č. 1.
Pro všechny pokusy byl použit stejný výchozí 2-hydrazinoadenosin o čistotě 99,2 % HPLC.
Tabulka č. 1
| Výtěžek (%) | Čistota HPLC (%) | |
| US 6403567 | 85,3 | 93,9 |
| WO 2007/092372 | 80,0 | 92,7 |
| Předkl. vynález př. 1 | 95,0 | 99,2 |
Z tabulky je patrné, že ve všech třech postupech bylo dosaženo vysokých výtěžků. U postupů podle US 6403567 a WO 2007/092372 bylo dosaženo výtěžků v rozmezí 80 až 85 %. Postupem podle předkládaného vynálezu však bylo dosaženo vyššího výtěžku a to 95 %.
Ještě významnější rozdíl byl dosažen při porovnání čistoty připravených sloučenin. Čistota dosažená podle US 6403567 a WO 2007/092372 se pohybovala kolem 93 % HPLC, avšak pouze v postupu podle předkládaného vynálezu bylo dosaženo čistoty přes 99 % HPLC. Přitom čistota je u produktů i intermediátů ve farmaceutických výrobách jedním z nej důležitějších parametrů (viz např. ICH Harmonized Tripartitě Guideline, Impurities in New Drug Substances Q3A(R2), 2006). To znamená, že pouze v případě produktu podle předkládaného vynálezu není nutné provádět jeho přečištění např. krystalizací, zatímco u obou produktů připravených podle US 6403567 a WO 2007/092372 bude nutné provést navíc nějaké přečištění.
Výhody způsobu podle vynálezu jsou následující:
- Reakční teplota je mírná 25 až 60 °C.
- Reakční doba je krátká 2 až 7 hodin.
- Za optimálních podmínek je čistota produktu výrazně vyšší (přes 99 % HPLC) než je dosud popsáno (96,6 % HPLC podle PCT WO 2007/09272), čistotu lze dále zvýšit snadno překrystalizováním např. pomocí směsi dimethylsulfoxid/methanol.
- 5 CZ 308577 B6
Příklady uskutečnění vynálezu
Podstata postupu podle vynálezu je blíže objasněna v následujících příkladech. Tyto příklady mají jen ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu. NMR spektra byla změřena pomocí přístroje Varian NMR 400 při 400 MHz (3H) a při 100 MHz (13H). Vzorky byly rozpuštěny 15 mg/0,7 DMSO-de a měřeny při teplotě 300 K. Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byla měřena s použitím Perkin Elmer instrumentace, model Pyris Diamond DSC s vyhodnocením pomocí Pyris software verze 5.0. Vzorky byly analyzovány v otevřených hliníkových pánvičkách v dusíkové atmosféře.
Příklad 1
K suspenzi 8,8 g 2-hydrazinoadenosinu (29,6 mmol) v 60 ml vody a 20 ml methanolu se přidá 10 ml kyseliny octové. Po cca 5 minutovém míchání při laboratorní teplotě vznikne roztok, k němuž se přisype 7,6 g sodné soli 3,3-dimethoxy-2-methoxykarbonylpropen-l-olu (38,5 mmol) a po dalších cca 5 min. míchání vznikne žlutý reakční roztok, který se vyhřeje na 50 až 55 °C a udržuje se po dobu 2 hodin, přičemž se vyloučí sraženina produktu. Poté se hustá reakční směs ochladí a provede se filtrace. Po odfiltrování a promytí vodou a metanolem se produkt vakuově vysuší do sucha.
Získá se tak 11,0 g 2-(4-methoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu tj. 95,0% o čistotě 99,2% (HPLC).
Analyticky čistý vzorek se získá překrystalizováním ze směsi dimethylsulfoxid/methanol.
Teplota tání - nekorigována: 225 až 228 °C.
Diferenční skenovací kalorimetrie DSC vykazuje endotermický přechod při 227,6 °C.
Ή NMR (DMSO-de, 400MHz) δ 8,94 (1H, d, J = 0,7 Hz), 8,41 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 0,7 Hz), 7,83 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 6,2 Hz), 5,49 (1H, d, J = 6,5 Hz), 5,21 (1H, d, J = 4,8Hz), 5,00 (1H, t, J = 5,7 Hz), 4,59 (1H, m), 4,16 (1H, m), 3,95 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,63 (2H, m).
13C NMR (DMSO-de, 100MHz) δ 162,85, 156,87, 150,56, 150,52, 142,54, 140,71, 132,51, 118,60, 115,91, 87,66, 86,13, 74,11, 70,87, 61,87, 51,99.
Příklad 2
K suspenzi 8,8 g 2-hydrazinoadenosinu (29,6 mmol) v 40 ml vody a 40 ml dimethylsulfoxidu se přidá 10 ml kyseliny mravenčí. Po cca 5 minutovém míchání při laboratorní teplotě vznikne roztok, k němuž se přisype 7,6 g sodné soli 3,3-dimethoxy-2-methoxykarbonylpropen-l-olu (38,5 mmol) a po dalších cca 5 min. míchání vznikne žlutý reakční roztok, který se vyhřeje na 45 až 50 °C a udržuje se po dobu 3 hodin, přičemž se vyloučí sraženina produktu. Poté se hustá reakční směs ochladí a provede se filtrace. Po odfiltrování a promytí vodou a metanolem se produkt vakuově vysuší do sucha.
Získá se tak 11,0 g 2-(4-methoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu tj. 95,0% o čistotě 98,7% (HPLC).
Příklad 3
K suspenzi 8,8 g 2-hydrazinoadenosinu (29,6 mmol) v 60 ml vody a 20 ml izopropylalkoholu se přidá 10 ml kyseliny propionové. Po cca 5 minutovém míchání při laboratorní teplotě vznikne roztok, k němuž se přisype 7,6 g sodné soli 3,3-dimethoxy-2-methoxykarbonylpropen-l-olu (38,5 mmol) a po dalších cca 5 min. míchání vznikne žlutý reakční roztok, který se míchá při teplotě 25 °C po dobu 7 hodin, přičemž se vyloučí sraženina produktu. Poté se hustá reakční směs
- 6 CZ 308577 B6 ochladí a provede se filtrace. Po odfiltrování a promytí vodou a metanolem se produkt vakuově vysuší do sucha.
Získá se tak 10,7 g 2-(4-methoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu tj. 92,0% o čistotě 98,5% (HPLC).
Příklad 4
K suspenzi 8,8 g 2-hydrazinoadenosinu (29,6 mmol) v 40 ml vody se přidá 15 ml kyseliny octové. Po cca 5 minutovém míchání při laboratorní teplotě vznikne roztok, k němuž se přilije roztok 9,96 g sodné soli 3,3-diethoxy-2-ethoxykarbonylpropen-l-olu v 1,2-dimethoxyethanu. Vznikne žlutý reakční roztok, který se vyhřeje na 55 až 60 °C a udržuje se po dobu 3 hodin, přičemž se vyloučí sraženina produktu. Poté se hustá reakční směs ochladí a provede se filtrace. Po odfiltrování a promytí vodou a metanolem se produkt vakuově vysuší do sucha.
Získá se tak 10,9 g 2-(4-ethoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu tj. 91,0% o čistotě 98,0% (HPLC).
Příklad 5
K suspenzi 8,8 g 2-hydrazinoadenosinu (29,6 mmol) v 50 ml vody se přidá 6 ml kyseliny octové. Po cca 5 minutovém míchání při laboratorní teplotě vznikne roztok, který se přilije k reakční směsi obsahující 7,5 g sodné soli 3,3-dimethoxy-2-methoxykarbonylpropen-l-olu (37,8 mmol) v 45 ml 1,2-dimethoxyethanu (připraveného podle P. Zhichkin a spol. Synthesis 2002, No 6, 720). Vznikne reakční roztok, který se vyhřeje na 55 °C a udržuje se po dobu 3 hodin, přičemž se vyloučí sraženina produktu. Poté se hustá reakční směs ochladí a provede se filtrace. Po odfiltrování a promytí vodou a methanolem se produkt vakuově vysuší do sucha.
Získá se tak 10,6 g 2-(4-methoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu tj. 91,5% o čistotě 99,0% (HPLC).
Příklad 6
K suspenzi 8,8 g 2-hydrazinoadenosinu (29,6 mmol) v 100 ml vody se přidá 3,3 ml kyseliny chlorovodíkové. K vzniklému roztoku se přidá 7,5 g sodné soli 3,3-dimethoxy-2methoxykarbonylpropen-l-olu. Vzniklý roztok se zahřívá na 40 °C až do odreagování výchozího 2-hydrazinoanedosinu (kontrola HPLC), asi 4 hodiny. Poté se reakční směs ochladí na laboratorní teplotu a pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a methanolem a vakuově vysuší.
Získá se tak 10,9 g 2-(4-methoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu tj. 91,0% o čistotě 97,5% (HPLC).
Místo kyseliny chlorovodíkové lze za obdobných podmínek použít např. kyselinu fosforečnou nebo kyselinu sírovou.
Příklad 7
K suspenzi 8,8 g 2-hydrazinoadenosinu (29,6 mmol) ve 100 ml vody se přidá postupně 0,3 g disiřičitanu sodného a 7,6 g sodné soli 3,3-dimethoxy-2-methoxykarbonylpropen-l-olu (38,5 mmol). Suspenze za míchání a vyhřívání přejde v roztok, který se vyhřívá po dobu 5 hodin na teplotu 60 °C, přičemž se vyloučí sraženina produktu. Poté se hustá reakční směs ochladí a provede se filtrace. Po odfiltrování a promytí vodou a methanolem se produkt vakuově vysuší do sucha.
Získá se tak 10,6 g 2-(4-methoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu tj. 91,5% o čistotě 99,1% (HPLC).
Místo disiřičitanu sodného lze za obdobných podmínek použít např. hydrogensíran draselný nebo dihydrogenfosforečnan sodný.
Claims (5)
1. Způsob přípravy 2-(4-methoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu vzorce la a 2-(4ethoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu vzorce Ib
(la) R1 = -CH3 (Ib) R1 = -CH2CH3 reakcí 2-hydrazinoadenosinu vzorce III
(III) vyznačující se tím, že se k reakci použije sodné soli 3,3-dimethoxy-2-methoxykarbonylpropen1-olu vzorce Va v případě 2-(4-methoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu vzorce la nebo sodné soli 3,3-diethoxy-2-ethoxykarbonylpropen-l-olu vzorce Vb v případě 2-(4ethoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosinu vzorce Ib
- 8 CZ 308577 B6
(Va)
(Vb) v kombinaci s rozpouštědlem a v kombinaci s kyselým činidlem.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako kyselé činidlo použije organická kyselina jako je kyselina mravenčí, octová nebo propionová.
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako kyselé činidlo použijí minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako kyselé činidlo použijí kyselé soli jako jsou disiřičitany, hydrogensírany a dihydrogenfosforečnany.
5. Způsob podle nároku 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije voda nebo rozpouštědlo ze skupiny alkoholů nebo rozpouštědlo ze skupiny polárních aprotických rozpouštědel nebo jejich vzájemné směsi.
6. Způsob podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že se reakce provádí po dobu 2 až 7 hodin.
7. Způsob podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotách 25 až 60 °C.
8. 2-(4-Methoxykarbonylpyrazol-l-yl)adenosin vzorce la charakterizovaný následujícími fyzikálně-chemickými údaji:
- 9 CZ 308577 B6
(la)
Teplota tání - nekorigována: 225 až 228 °C.
5 Diferenční skenovací kalorimetrie DSC vykazuje endotermický přechod při 227,6 °C.
Ή NMR (DMSO-de, 400 MHz) δ 8,94 (1H, d, J = 0,7 Hz), 8,41 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 0,7 Hz), 7,83 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 6,2 Hz), 5,49 (1H, d, J = 6,5Hz), 5,21 (1H, d, J = 4,8Hz), 5,00 (1H, t, J = 5,7 Hz), 4,59 (1H, m), 4,16 (1H, m), 3,95 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,63 (2H, m).
o 13C NMR (DMSO-de, 100 MHz) δ 162,85, 156,87, 150,56, 150,52, 142,54, 140,71, 132,51, 118,60, 115,91, 87,66, 86,13, 74,11, 70,87, 61,87, 51,99.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2011-511A CZ308577B6 (cs) | 2011-08-18 | 2011-08-18 | Způsob přípravy 2-(4-methoxykarbonylpyrazol-1-yl)adenosinu a 2-(4-ethoxykarbonylpyrazol-1-yl)adenosinu |
| US14/239,261 US20140206857A1 (en) | 2011-08-18 | 2012-08-09 | Method for the preparation of 2-(4-methoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosine and 2-(4-ethoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosine |
| DE112012003416.3T DE112012003416B4 (de) | 2011-08-18 | 2012-08-09 | Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Methoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin und 2-(4-Ethoxycarbonylpyrazol-1-yl)adenosin |
| PCT/CZ2012/000078 WO2013023626A1 (en) | 2011-08-18 | 2012-08-09 | A method for the preparation of 2-(4-methoxycarbonylpyrazol-l-yl)adenosine and 2-(4-ethoxycarbonylpyrazol-l-yl)adenosine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2011-511A CZ308577B6 (cs) | 2011-08-18 | 2011-08-18 | Způsob přípravy 2-(4-methoxykarbonylpyrazol-1-yl)adenosinu a 2-(4-ethoxykarbonylpyrazol-1-yl)adenosinu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2011511A3 CZ2011511A3 (cs) | 2013-02-27 |
| CZ308577B6 true CZ308577B6 (cs) | 2020-12-16 |
Family
ID=46829591
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2011-511A CZ308577B6 (cs) | 2011-08-18 | 2011-08-18 | Způsob přípravy 2-(4-methoxykarbonylpyrazol-1-yl)adenosinu a 2-(4-ethoxykarbonylpyrazol-1-yl)adenosinu |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20140206857A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ308577B6 (cs) |
| DE (1) | DE112012003416B4 (cs) |
| WO (1) | WO2013023626A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ305213B6 (cs) | 2013-04-29 | 2015-06-10 | Farmak, A. S. | Polymorf E 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1H-pyrazol-1-yl]adenosinu a způsob jeho přípravy |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000078779A2 (en) * | 1999-06-22 | 2000-12-28 | Cv Therapeutics, Inc. | N-pyrazole a2a receptor agonists |
| WO2007092372A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Process for preparing an a2a-adenosine receptor agonist and its polymorphs |
| WO2008143667A1 (en) * | 2007-05-17 | 2008-11-27 | Cv Therapeutics, Inc. | Process for preparing an a2a-adenosine receptor agonist and its polymorphs |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6514949B1 (en) | 1994-07-11 | 2003-02-04 | University Of Virginia Patent Foundation | Method compositions for treating the inflammatory response |
| AR047507A1 (es) * | 2004-01-16 | 2006-01-25 | Sumitomo Chemical Co | Compuesto nitrilo y su utilizacion en el control de plagas |
| JP5244369B2 (ja) * | 2006-11-10 | 2013-07-24 | 富士フイルム株式会社 | ５−アミノピラゾール誘導体の製造方法、アゾ色素 |
-
2011
- 2011-08-18 CZ CZ2011-511A patent/CZ308577B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-08-09 WO PCT/CZ2012/000078 patent/WO2013023626A1/en active Application Filing
- 2012-08-09 US US14/239,261 patent/US20140206857A1/en not_active Abandoned
- 2012-08-09 DE DE112012003416.3T patent/DE112012003416B4/de not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000078779A2 (en) * | 1999-06-22 | 2000-12-28 | Cv Therapeutics, Inc. | N-pyrazole a2a receptor agonists |
| WO2007092372A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Process for preparing an a2a-adenosine receptor agonist and its polymorphs |
| WO2008143667A1 (en) * | 2007-05-17 | 2008-11-27 | Cv Therapeutics, Inc. | Process for preparing an a2a-adenosine receptor agonist and its polymorphs |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Palle V. P. a kol.:"Structure-affinity relationships of the affinity of 2-pyrazolyl adenosine analogues for the adenosine A2A receptor" Bioorg. Med. Chem. Lett., 2002, sv. 12, str. 2935-2939 (celý dokument) * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE112012003416T5 (de) | 2014-07-31 |
| WO2013023626A1 (en) | 2013-02-21 |
| CZ2011511A3 (cs) | 2013-02-27 |
| US20140206857A1 (en) | 2014-07-24 |
| DE112012003416B4 (de) | 2017-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Marković et al. | “On water” synthesis of N-unsubstituted pyrazoles: semicarbazide hydrochloride as an alternative to hydrazine for preparation of pyrazole-3-carboxylate derivatives and 3, 5-disubstituted pyrazoles | |
| MX2012005938A (es) | Procedimiento para la preparacion de {4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobe ncil)-1h-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il]pirimidin-5-il}metilcarbamat o de metilo y su purificacion para su uso como principio activo farmaceutico. | |
| KR20120000563A (ko) | 엘트롬보팩 및 엘트롬보팩 염의 다형체 및 이의 제조 방법 | |
| CN111233870A (zh) | 用于快速制备瑞德西韦药物中间体的方法 | |
| TWI788424B (zh) | 受體抑制劑的并環類衍生物 | |
| US10144756B2 (en) | Stable solid forms of regadenoson | |
| CZ304053B6 (cs) | Zpusob prípravy 2-[4-[(methylamino)karbonyl]-1-H-pyrazol-1-yl]adenosinu monohydrátu | |
| EP3556754A1 (en) | Process for the preparation of alectinib | |
| US9624258B2 (en) | Polymorph of regadenoson | |
| CZ2008819A3 (cs) | Zpusob prípravy tizanidinu hydrochloridu | |
| CZ2015496A3 (cs) | Krystalické formy solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a jejich příprava | |
| CZ308577B6 (cs) | Způsob přípravy 2-(4-methoxykarbonylpyrazol-1-yl)adenosinu a 2-(4-ethoxykarbonylpyrazol-1-yl)adenosinu | |
| Abdurazakov et al. | Alternative and efficient method for the preparation of 2-acetamidobenzimidazoles | |
| KR101773995B1 (ko) | 2-티오히스티딘 및 이것의 유사체의 합성법 | |
| Basavaiah et al. | Synthesis of substituted maleimide derivatives using the Baylis–Hillman adducts | |
| CZ303649B6 (cs) | Komplexy zlata s deriváty N6-benzyladeninu a deriváty fosfanu, zpusob jejich prípravy a pouzití techto komplexu jako léciv v protizánetlivé terapii | |
| CN104603115B (zh) | 噻唑衍生物的合成方法 | |
| CN107840823B (zh) | 用于制备甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物和iii型甲苯磺酸索拉非尼的可变规模的方法 | |
| JP6507976B2 (ja) | イミダゾール−２−カルボン酸エステル誘導体又はその塩の製造方法 | |
| Wang et al. | The synthesis of aryl-heteroaryl derivatives via the Rh III-catalyzed heteroarylation of arenes and heteroaromatic boronates | |
| Maklakova et al. | Synthesis of ethynyl-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acids | |
| JP2025511664A (ja) | ４－［５－［ビス（２－クロロエチル）アミノ］－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル］酪酸アルキルエステル及びホルミル化誘導体の調製方法 | |
| RU2533558C1 (ru) | Способ получения 1-(1-адамантил)-3,4-динитро-5-(o-r)-1h-пиразолов | |
| EP2257538B1 (en) | Process for the preparation of benzodiazepine derivatives | |
| KR20120025678A (ko) | 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌의 개선된 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20230818 |