JP6617155B2 - チロシンキナーゼ阻害剤およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年4月7日に出願された中国特許出願第201510161674.4号の利益を主張するものであり、その全内容は参照により本明細書に援用される。
本発明は、医薬技術の分野、特に、ある種のチロシンキナーゼ阻害剤またはそれらの薬学上許容される塩、および上記チロシンキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物に属す。
タンパク質チロシンキナーゼは、ATPからタンパク質基質に存在するチロシン残基へリン酸基を転移することができる酵素であり、このタンパク質チロシンキナーゼは正常な細胞増殖に役割を果たす。FGFR(線維芽細胞増殖因子受容体)、VEGFR(血管内皮増殖因子受容体)およびPDGFR(血小板由来増殖因子受容体)などの多くの増殖因子受容体タンパク質がタンパク質チロシンキナーゼを介して働き、このプロセスを介したシグナルに影響を及ぼし、次いで、細胞増殖を調節する。しかしながら、ある特定の条件下で、これらの受容体は突然変異または過剰発現して異常となり、それにより、制御を欠いた細胞増殖を生じて腫瘍増殖を招き、ついには周知の疾患、すなわち、癌に至る。増殖因子受容体タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤は、上記のリン酸化プロセスを阻害することにより、癌および制御を欠いたまたは異常な細胞増殖を特徴とするその他の疾患の処置に役割を果たす。
が新たな微小血管系の侵入により引き起こされる傷害を軽減することができる。血管性プロセスに対する制御された療法は、これらの疾患の除去または軽減をもたらし得る。
本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤またはそれらの薬学上許容される塩、およびチロシンキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物を提供する。
好ましくは、R1は、所望により置換されていてもよいC1-6アルコキシ、C1-6ヘテロアルキル−O−およびイミダゾリルから選択され;
より好ましくは、R1は、C1-6アルコキシ、O(CH2)nR1d1および
さらに好ましくは、R1は、メトキシなどのC1-3アルコキシ;O(CH2)nR1d1、ここで、nは1〜3の整数であり、R1d1はC1-3アルコキシまたはNR1d5R1d6であり、ここで、R1d5およびR1d6はそれぞれ独立にC1-3アルキルである;およびイミダゾリルから選択され;
さらに好ましくは、R1は、メトキシなどのC1-3アルコキシ;O(CH2)nR1d1、ここで、nは1〜3の整数であり、R1d1はC1-3アルコキシまたはNR1d5R1d6であり、ここで、R1d5およびR1d6はそれぞれ独立にC1-3アルキルである;およびイミダゾリルから選択され;
最も好ましくは、R1は、
好ましくは、R2は、H、CN、ハロC1-3アルキル、ヒドロキシC1-3 ヒドロキシ、−C(=O)N(R2d1)(R2d2)、−N(R2d1)C(=O)R2d2および−C(=O)OR2d3から選択され;
より好ましくは、R2は、H、CN、CF3、
ここで、R2d1、R2d2およびR2d3はそれぞれ独立に、H、OH、NH2、CNならびに所望により置換されていてもよいC1-7アルキル、C1-7ヘテロアルキル、3〜6員シクロアルキルおよび3〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、またはRd1およびRd2は一緒に4〜7員環を形成し;
好ましくは、R2d1およびR2d2はそれぞれ独立に、H、OH、ハロゲンならびに所望により置換されていてもよいC1-7アルキル、C1-7ヘテロアルキルおよびC3-5シクロアルキルから選択され;またはRd1およびRd2は一緒に4〜7員環を形成し;
好ましくは、R2d1およびR2d2はそれぞれ独立に、H、OH、ハロアルキル、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、N,N−ジ(C1-6アルキル)−C1-6アルキルから選択され、R2d3はC1-6アルキルであり;またはRd1およびRd2 は一緒に4〜7員環を形成し;
より好ましくは、R2d1およびR2d2はそれぞれ独立に、H、OH、ハロアルキル、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシ、N,N−ジ(C1-3アルキル)−C1-3アルキルから選択され、R2d3はC1-3アルキルであり;またはRd1およびRd2は一緒に4〜6員環を形成し;
さらに好ましくは、R2d1、R2d2およびR2d3はそれぞれ独立に、H、OH、メチル、
好ましくは、Aは、所望により置換されていてもよいフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、シクロブチル、−シクロブチル−メチレン−および
より好ましくは、Aは、所望により置換されていてもよい
さらに好ましくは、Aは、
好ましくは、上記R7、R8およびR9はそれぞれ独立に、Hならびに所望により置換されていてもよいC1-5アルキル、C1-5ヘテロアルキル、3〜6員シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、6員アリール、5〜6員ヘテロアリール、3〜6員シクロアルキル−C1-2アルキル−、3〜6員ヘテロシクロアルキル−C1-2アルキル−、6員アリール−C1-2アルキル−、5〜6員ヘテロアリール−C1-2アルキル−、C3-6アルキニルおよび
より好ましくは、上記R7、R8およびR9はそれぞれ独立に、Hならびに所望により置換されていてもよいC1-4アルキル、C1-2アルキル−S−C1-3アルキル−、C1-2アルキル−N−C1-3アルキル−、C1-2アルキル−O−C1-3アルキル−、3〜6員シクロアルキル、3〜6員シクロアルキル−C1-2アルキル、ピロリドン、5〜6員ラクトン、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、フェニル、ピリジル、モルホリニル−C1-2アルキル−、フェニル−C1-2アルキル−、ピリジル−C1-2アルキル−、C0-2アルキル−アルキニル−C1-2アルキル−および
好ましくは、上記R8およびR9は一緒に、所望により置換されていてもよい4〜7員環を形成し、好ましくは、上記R8およびR9は一緒に、所望により置換されていてもよい4〜6員環を形成し、本発明のいくつかの実施形態では、上記R8およびR9は一緒に、所望により置換されていてもよい5員環を形成し、
本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位
本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位
好ましくは、上記R7およびR8は一緒に、所望により置換されていてもよい4〜7員環を形成し、好ましくは、上記R7およびR8は一緒に、所望により置換されていてもよい4〜6員環を形成し、本発明のいくつかの実施形態では、上記R7およびR8は一緒に、所望により置換されていてもよい5員環を形成し、
本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位
本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位
あるいは、R8は、環A上の2個の隣接する炭素原子とともに4〜7員環を形成してもよい)、
−C(=O)N(R11d1)(R11d2)、−C1-3アルキル−C(=O)N(R11d1)(R11d2)、−NH−C(=O)N(R11d1)(R11d2)、−C1-3アルキル−NH−C(=O)N(R11d1)(R11d2)、C1-7アルキル−N(R11d1)−S(=O)−N(R11d2)−、3〜6員アルキル−N(R11d1)−P(=O)(OR11d2)−C1-3アルキル−
(ここで、R11d1およびR11d2はそれぞれ独立に、Hおよび所望により置換されていてもよいC1-7アルキル、C1-7ヘテロアルキル、3〜6員シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員アリール、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員アリール−C1-3アルキル−から選択され;または所望により、R11d1およびR11d2は一緒に4〜7員環を形成し;
好ましくは、上記R11d1およびR11d2はそれぞれ独立に、H、OH、NH2、CN、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1-3アルキル、C1-3ヘテロアルキルおよびC3-5シクロアルキルから選択され、
好ましくは、上記R11d1およびR11d2はそれぞれ独立に、H、Me、
好ましくは、上記R11d1およびR11d2は一緒に、所望により置換されていてもよい4〜5員環を形成し、
本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位−N(R11d1)(R11d2)は、所望により置換されていてもよい
本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位−N(R11d1)(R11d2)は、
3〜6員ヘテロシクロアルキルアミノ−、5〜6員アリールアミノ−、5〜6員アリール−C1-3アルキルアミノ−
から選択され;
好ましくは、上記R11は、H、CNならびに所望により置換されていてもよい
より好ましくは、上記R11は、H、CN、
式(III)において、Aは、所望により置換されていてもよい3〜6員シクロアルキル、3〜6員シクロアルキル−C1-3アルキル、6〜10員芳香環および6〜10員複素芳香環から選択される単環式または多環式環であり;
好ましくは、Aは、所望により置換されていてもよいフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、シクロブチル、−シクロブチル− メチレン−および
さらに好ましくは、Aは、
好ましくは、上記R7、R8およびR9はそれぞれ独立に、Hならびに所望により置換されていてもよいC1-5アルキル、C1-5ヘテロアルキル、3〜6員シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、6員アリール、5〜6員ヘテロアリール、3〜6員シクロアルキル−C1-2アルキル−、3〜6員ヘテロシクロアルキル−C1-2アルキル−、6員アリール−C1-2アルキル−、5〜6員ヘテロアリール−C1-2アルキル−、C3-6アルキニルおよび
好ましくは、上記R7、R8およびR9はそれぞれ独立に、Hならびに所望により置換されていてもよいC1-4アルキル、C1-2アルキル−S−C1-3アルキル−、C1-2アルキル−N−C1-3アルキル−、C1-2アルキル−O−C1-3アルキル−、3〜6員シクロアルキル、3〜6員シクロアルキル−C1-2アルキル、ピロリドン、5〜6員ラクトン、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、フェニル、ピリジル、モルホリニル−C1-2アルキル−、フェニル−C1-2アルキル−、ピリジル−C1-2アルキル−、C0-2アルキル−アルキニル−C1-2アルキル−および
さらに好ましくは、上記R7、R8およびR9はそれぞれ独立に、Hならびに所望により置換されていてもよいMe、
最も好ましくは、上記R7、R8およびR9はそれぞれ独立に、H、Me、
好ましくは、上記R8およびR9は一緒に、所望により置換されていてもよい4〜7員環を形成し、好ましくは、上記R8およびR9は一緒に、所望により置換されていてもよい4〜6員環を形成し、本発明のいくつかの実施形態では、上記R8およびR9は一緒に、所望により置換されていてもよい5員環を形成し、
本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位
本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位
好ましくは、上記R7およびR8は一緒に、所望により置換されていてもよい4〜7員環を形成し、好ましくは、上記R7およびR8は一緒に、所望により置換されていてもよい4〜6員環を形成し、
本発明のいくつかの実施形態では、上記R7およびR8は一緒に、所望により置換されていてもよい5員環を形成し、
本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位
本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位
あるいは、R8は、環A上の2個の隣接する炭素原子とともに4〜7員環を形成してもよい)、
−C(=O)N(R11d1)(R11d2)、−C1-3アルキル−C(=O)N(R11d1)(R11d2)、−NH−C(=O)N(R11d1)(R11d2)、−C1-3アルキル−NH−C(=O)N(R11d1)(R11d2)、C1-7アルキル N(R11d1)−S(=O)−N(R11d2)−、3〜6員シクロアルキル−N(R11d1)−P(=O)(OR11d2)−C1-3アルキル−
(ここで、R11d1およびR11d2はそれぞれ独立に、Hおよび所望により置換されていてもよいC1-7アルキル、C1-7ヘテロアルキル、3〜6員シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員アリール、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員アリール−C1-3アルキル−から選択され;または所望により、R11d1およびR11d2は一緒に4〜7員環を形成し;
好ましくは、上記R11d1およびR11d2はそれぞれ独立に、H、OH、NH2、CN、ハロゲンおよび所望により置換されていてもよいC1-3アルキル、C1-3ヘテロアルキルおよびC3-5シクロアルキルから選択され、
好ましくは、上記R11d1およびR11d2はそれぞれ独立に、H、Me、
好ましくは、上記R11d1およびR11d2は一緒に、所望により置換されていてもよい4〜
5員環を形成し、
本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位−N(R11d1)(R11d2)は、所望により置換されていてもよい
本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位−N(R11d1)(R11d2)は、
3〜6員ヘテロシクロアルキルアミノ−、5〜6員アリールアミノ−、5〜6員アリール−C1-3アルキルアミノ−
から選択され;
好ましくは、上記R11は、H、CNおよび所望により置換されていてもよい
より好ましくは、上記R11は、H、CN、
式(IV)において、Aは、所望により置換されていてもよい3〜6員シクロアルキル、3〜6員シクロアルキル−C1-3アルキル、6〜10員芳香環または6〜10員複素芳香環から選択される単環式または多環式環であり;
好ましくは、Aは、所望により置換されていてもよいフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、シクロブチル、−シクロブチル− メチレン−および
好ましくは、上記R7、R8およびR9はそれぞれ独立に、Hならびに所望により置換されていてもよいC1-5アルキル、C1-5ヘテロアルキル、3〜6員シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、6員アリール、5〜6員ヘテロアリール、3〜6員シクロアルキル−C1-2アルキル−、3〜6員ヘテロシクロアルキル−C1-2アルキル−、6員アリール−C1-2アルキル−、5〜6員ヘテロアリール−C1-2アルキル−、C3-6アルキニルおよび
より好ましくは、上記R7、R8およびR9はそれぞれ独立に、Hならびに所望により置換されていてもよいC1-4アルキル、C1-2アルキル−S−C1-3アルキル−、C1-2アルキル−N−C1-3アルキル−、C1-2アルキル−O−C1-3アルキル−、3〜6員シクロアルキル、3〜6員シクロアルキル−C1-2アルキル、ピロリドン、5〜6員ラクトン、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、フェニル、ピリジル、モルホリニル−C1-2アルキル−、フェニル−C1-2アルキル−、ピリジル−C1-2アルキル−、C0-2アルキル−アルキニル−C1-2アルキル−および
さらに好ましくは、上記R7、R8およびR9はそれぞれ独立に、Hならびに所望により置換されていてもよいMe、
最も好ましくは、上記R7、R8およびR9はそれぞれ独立に、H、Me、
好ましくは、上記R8およびR9は一緒に、所望により置換されていてもよい4〜7員環を形成し、好ましくは、上記R8およびR9は一緒に、所望により置換されていてもよい4〜6員環を形成し、本発明のいくつかの実施形態では、上記R8およびR9は一緒に、所望により置換されていてもよい5員環を形成し、
本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位
本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位
好ましくは、上記R7およびR8は一緒に、所望により置換されていてもよい4〜7員環を形成し、好ましくは、R7およびR8は一緒に、所望により置換されていてもよい4〜6員環を形成し、本発明のいくつかの実施形態では、上記R7およびR8は一緒に、所望により置換されていてもよい5員環を形成し、
本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位
本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位
あるいは、R8は、環A上の2個の隣接する炭素原子とともに4〜7員環を形成してもよい)、
−C(=O)N(R11d1)(R11d2)、−C1-3アルキル−C(=O)N(R11d1)(R11d2)、−NH−C(=O)N(R11d1)(R11d2)、−C1-3アルキル−NH−C(=O)N(R11d1)(R11d2)、C1-7アルキル−N(R11d1)−S(=O)−N(R11d2)−、3〜6員シクロアルキル−N(R11d1)−P(=O)(OR11d2)−C1-3アルキル−
(ここで、R11d1およびR11d2はそれぞれ独立に、Hおよび所望により置換されていてもよいC1-7アルキル、C1-7ヘテロアルキル、3〜6員シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員アリール、5〜6員ヘテロアリール、5〜6員アリール−C1-3アルキル−から選択され;または所望により、R11d1およびR11d2は一緒に4〜7員環を形成し;
好ましくは、上記R11d1およびR11d2はそれぞれ独立に、H、OH、NH2、CN、ハロゲンおよび所望により置換されていてもよいC1-3アルキル、C1-3ヘテロアルキルおよびC3-5シクロアルキルから選択され、
好ましくは、上記R11d1およびR11d2はそれぞれ独立に、H、Me、
好ましくは、上記R11d1およびR11d2は一緒に、所望により置換されていてもよい4〜5員環を形成し、
より置換されていてもよい
本発明のいくつかの実施形態では、上記構造単位−N(R11d1)(R11d2)は、
3〜6員ヘテロシクロアルキルアミノ−、5〜6員アリールアミノ−、5〜6員アリール−C1-3アルキルアミノ−
から選択され;
好ましくは、上記R11は、H、CNならびに所望により置換されていてもよい
より好ましくは、上記R11は、H、CN、
好ましくは、上記R12およびR13はそれぞれ独立に、H、メチル、イソプロピルおよびフェニルから選択される。
式(V)において、YはOまたはSであり;
Tは、NおよびC(R6)から選択され;
R1は、所望により置換されていてもよいC1-7ヘテロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールから選択され;
好ましくは、R1は、所望により置換されていてもよいC1-6アルコキシ、C1-6ヘテロアルキル−O−およびイミダゾリルから選択され;
より好ましくは、R1は、C1-6アルコキシ、O(CH2)nR1d1および
さらに好ましくは、R1は、メトキシなどのC1-3アルコキシ;O(CH2)nR1d1、ここで、nは1〜3の整数であり、R1d1はC1-3アルコキシまたはNR1d5R1d6であり、ここで、R1d5およびR1d6は独立にC1-3アルキルである;およびイミダゾリルから選択され;
最も好ましくは、R1は、
好ましくは、R2は、H、CN、ハロC1-3アルキル、ヒドロキシC1-3ヒドロキシ、−C(=O)N(R2d1)(R2d2)、−N(R2d1)C(=O)R2d2および−C(=O)OR2d3から選択され;
より好ましくは、R2は、H、CN、CF3、
ここで、R2d1、R2d2およびR2d3はそれぞれ独立に、H、OH、NH2、CNおよび所望により置換されていてもよいC1-7鎖状アルキル、C1-7ヘテロアルキル、3〜6員シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、またはRd1およびRd2は一緒に4〜7員環を形成し;
好ましくは、R2d1およびR2d2はそれぞれ独立に、H、OH、ハロゲンならびに所望により置換されていてもよいC1-7アルキル、C1-7ヘテロアルキルおよびC3-5シクロアルキルから選択され;またはRd1およびRd2は一緒に4〜7員環を形成し;
好ましくは、R2d1およびR2d2はそれぞれ独立に、H、OH、ハロアルキル、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシおよびN,N−ジ(C1-6アルキル)−C1-6アルキルから選択され、R2d3はC1-6アルキルであり;またはRd1およびRd2は一緒に4〜7員環を形成し;
より好ましくは、R2d1およびR2d2はそれぞれ独立に、H、OH、ハロアルキル、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシおよびN,N−ジ(C1-3アルキル)−C1-3アルキルから選択され、R2d3はC1-3アルキルであり;またはRd1およびRd2は一緒に4〜6員環を形成し;
さらに好ましくは、R2d1、R2d2、R2d3はそれぞれ独立に、H、OH、メチル、
好ましくは、上記R3、R4、R5、R6はそれぞれ独立に、H、OH、CN、NH2、ハロゲンならびに所望により置換されていてもよいC1-3アルキルおよびC1-3アルコキシから選択され;
より好ましくは、上記R3、R4、R5、R6はそれぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、
好ましくは、上記R7およびR8は一緒に、所望により置換されていてもよい4〜7員環を形成し、好ましくは、R7およびR8は一緒に、所望により置換されていてもよい4〜6員環を形成し、本発明のいくつかの実施形態では、上記R7およびR8は一緒に、所望によ
り置換されていてもよい5員環を形成する。
選択される。
上記式(VI)において、Tは、NおよびC(R6)から選択され;
R1は、所望により置換されていてもよいC1-7ヘテロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールから選択され;
好ましくは、R1は、所望により置換されていてもよいC1-6アルコキシ、C1-6ヘテロアルキル−O−およびイミダゾリルから選択され;
より好ましくは、R1は、C1-6アルコキシ、O(CH2)nR1d1および
ここで、nは1〜6の整数であり、R1d1はC1-6アルコキシまたはNR1d5R1d6であり、ここで、R1d5およびR1d6はそれぞれ独立に、HまたはC1-6アルキル(鎖状アルキルおよびシクロアルキルを含む)であり、R1d2、R1d3およびR1d4はそれぞれ独立に、H、C1-6アルキル(鎖状アルキルおよびシクロアルキルを含む)またはアリール (例えば、フェニル)であり;
さらに好ましくは、R1は、メトキシなどのC1-3アルコキシ;O(CH2)nR1d1、ここで、nは1〜3の整数であり、R1d1はC1-3アルコキシまたはNR1d5R1d6であり、ここで、R1d5およびR1d6は独立にC1-3アルキルである;およびイミダゾリルから選択され;
最も好ましくは、R1は、
好ましくは、R2は、H、CN、ハロC1-3アルキル、ヒドロキシC1-3 ヒドロキシ、−C(=O)N(R2d1)(R2d2)、−N(R2d1)C(=O)R2d2および−C(=O)OR2d3から選択され;
より好ましくは、R2は、H、CN、CF3、
ここで、R2d1、R2d2およびR2d3はそれぞれ独立に、H、OH、NH2、CNおよび所望により置換されていてもよいC1-7鎖状アルキル、C1-7ヘテロアルキル、3〜6員シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、またはRd1およびRd2は一緒に4〜7員環を形成し;
好ましくは、R2d1およびR2d2はそれぞれ独立に、H、OH、ハロゲンおよび所望により置換されていてもよいC1-7アルキル、C1-7ヘテロアルキルおよびC3-5シクロアルキ
ルから選択され;またはRd1およびRd2は一緒に4〜7員環を形成し;
好ましくは、R2d1およびR2d2はそれぞれ独立に、H、OH、ハロアルキル、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシおよびN,N−ジ(C1-6アルキル)−C1-6アルキルから選択され、R2d3はC1-6アルキルであり;またはRd1およびRd2は一緒に4〜7員環を形成し;
より好ましくは、R2d1およびR2d2はそれぞれ独立に、H、OH、ハロアルキル、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシおよびN,N−ジ(C1-3アルキル)−C1-3アルキルから選択され、R2d3はC1-3アルキルであり;またはRd1およびRd2は一緒に4〜6員環を形成し;
さらに好ましくは、R2d1、R2d2、R2d3はそれぞれ独立に、H、OH、メチル、
R3、R4、R5、R6はそれぞれ独立に、H、OH、NH2、CN、ハロゲンならびに所望により置換されていてもよいC1-7アルキルおよびC1-7ヘテロアルキルから選択される
;
好ましくは、上記R3、R4、R5、R6はそれぞれ独立に、H、OH、CN、NH2、ハロゲンならびに所望により置換されていてもよいC1-3アルキルおよびC1-3アルコキシから選択され;
より好ましくは、上記R3、R4、R5、R6はそれぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、
上記式(VII)において、MはOまたはNであり、
R1は、所望により置換されていてもよいC1-7ヘテロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールから選択され;
好ましくは、R1は、所望により置換されていてもよいC1-6アルコキシ、C1-6ヘテロアルキル−O−およびイミダゾリルから選択され;
より好ましくは、R1は、C1-6アルコキシ、O(CH2)nR1d1および
さらに好ましくは、R1は、メトキシなどのC1-3アルコキシ;O(CH2)nR1d1、ここで、nは1〜3の整数であり、R1d1はC1-3アルコキシまたはNR1d5R1d6であり、ここで、R1d5およびR1d6は独立にC1-3アルキルである;およびイミダゾリルから選択され;
最も好ましくは、R1は、
好ましくは、R2は、H、CN、ハロC1-3アルキル、ヒドロキシC1-3ヒドロキシ、−C(=O)N(R2d1)(R2d2)、−N(R2d1)C(=O)R2d2および−C(=O)OR2d3から選択され;
より好ましくは、R2は、H、CN、CF3、
ここで、R2d1、R2d2およびR2d3はそれぞれ独立に、H、OH、NH2、CNおよび所望により置換されていてもよいC1-7鎖状アルキル、C1-7ヘテロアルキル、3〜6員シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、またはRd1およびRd2は一緒に4〜7員環を形成し;
好ましくは、R2d1およびR2d2はそれぞれ独立に、H、OH、ハロゲンならびに所望により置換されていてもよいC1-7アルキル、C1-7ヘテロアルキルおよびC3-5シクロアルキルから選択され;またはRd1およびRd2は一緒に4〜7員環を形成し;
好ましくは、R2d1およびR2d2はそれぞれ独立に、H、OH、ハロアルキル、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシおよびN,N−ジ(C1-6アルキル)−C1-6アルキルから選択され、R2d3はC1-6アルキルであり;またはRd1およびRd2は一緒に4〜7員環を形成し;
より好ましくは、R2d1およびR2d2はそれぞれ独立に、H、OH、ハロアルキル、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシおよびN,N−ジ(C1-3アルキル)−C1-3アルキルから選択され、R2d3はC1-3アルキルであり;またはRd1およびRd2は一緒に4〜6員環を形成し;
さらに好ましくは、R2d1、R2d2、R2d3はそれぞれ独立に、H、OH、メチル、
R16およびR17はそれぞれ独立に、H、C1-6アルキル、ハロゲンである。
上記式(VIII)において、LおよびWはそれぞれ独立にSまたはNであり、
R1は、所望により置換されていてもよいC1-7ヘテロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールから選択され;
好ましくは、R1は、所望により置換されていてもよいC1-6アルコキシ、C1-6ヘテロアルキル−O−およびイミダゾリルから選択され;
より好ましくは、R1は、C1-6アルコキシ、O(CH2)nR1d1および
さらに好ましくは、R1は、メトキシなどのC1-3アルコキシ;O(CH2)nR1d1、ここで、nは1〜3の整数であり、R1d1はC1-3アルコキシまたはNR1d5R1d6であり、ここで、R1d5およびR1d6は独立にC1-3アルキルである;およびイミダゾリルから選択され;
最も好ましくは、R1は、
好ましくは、R2は、H、CN、ハロC1-3アルキル、ヒドロキシC1-3 ヒドロキシ、−C(=O)N(R2d1)(R2d2)、−N(R2d1)C(=O)R2d2および−C(=O)OR2d3から選択され;
より好ましくは、R2は、H、CN、CF3、
ここで、R2d1、R2d2およびR2d3はそれぞれ独立に、H、OH、NH2、CNおよび所望により置換されていてもよいC1-7鎖状アルキル、C1-7ヘテロアルキル、3〜6員シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、またはRd1およびRd2は一緒に4〜7員環を形成し;
好ましくは、R2d1およびR2d2はそれぞれ独立に、H、OH、ハロゲン、所望により置換されていてもよいC1-7アルキル、C1-7ヘテロアルキルおよびC3-5シクロアルキルから選択され;またはRd1およびRd2は一緒に4〜7員環を形成し;
好ましくは、R2d1およびR2d2はそれぞれ独立に、H、OH、ハロアルキル、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシおよびN,N−ジ(C1-6アルキル)−C1-6アルキルから選択され、R2d3はC1-6アルキルであり;またはRd1およびRd2は一緒に4〜7員環を形成し;
より好ましくは、R2d1およびR2d2はそれぞれ独立に、H、OH、ハロアルキル、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-3アルコキシおよびN,N−ジ(C1-3アルキル)−C1-3アルキルから選択され、R2d3はC1-3アルキルであり;またはRd1およびRd2は一緒に4〜6員環を形成し;
さらに好ましくは、R2d1、R2d2、R2d3はそれぞれ独立に、H、OH、メチル、
R14およびR15はそれぞれ独立に、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロアルキルであり、またはR14およびR15は、4〜7員環、好ましくは、3〜6員環を形成してもよく、環はハロゲンなどの基により置換されてもよく;
R16およびR17はそれぞれ独立に、H、C1-6アルキルまたはハロゲンである。
上記式(IX)において、YはOまたはSであり;
Tは、NおよびC(R6)から選択され;
R3、R4、R5、R6はそれぞれ独立に、H、OH、NH2、CN、ハロゲンならびに所
望により置換されていてもよいC1-7アルキルおよびC1-7ヘテロアルキルから選択され;
好ましくは、上記R3、R4、R5、R6はそれぞれ独立に、H、OH、CN、NH2、ハロゲンならびに所望により置換されていてもよいC1-3アルキルおよびC1-3アルコキシから選択され;
より好ましくは、上記R3、R4、R5、R6はそれぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、
リジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、フェニル、ピリジル、モルホリニル−C1-2アルキル−、フェニル−C1-2アルキル−、ピリジル−C1-2アルキル−、C0-2アルキル−アルキニル−C1-2アルキル−および
、上記式(X)において、YはOまたはSであり;
Tは、NおよびC(R6)から選択され;
R3、R4、R5、R6はそれぞれ独立に、H、OH、NH2、CN、ハロゲンならびに所望により置換されていてもよいC1-7アルキルおよびC1-7ヘテロアルキルから選択され;
好ましくは、上記R3、R4、R5、R6はそれぞれ独立に、H、OH、CN、NH2、ハロゲンならびに所望により置換されていてもよいC1-3アルキルおよびC1-3アルコキシから選択され;
より好ましくは、上記R3、R4、R5、R6はそれぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、
好ましくは、上記R12、R13はそれぞれ独立に、H、メチル、イソプロピルおよびフェニルから選択される。
ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に1、2、3または4である。
置換基の数は0、1、2、3、または4である。
特に断りのない限り、以下の用語および句は、本明細書で使用する場合、以下の意味を有するものとする。特定の用語または句は、具体的な定義無く未定義または不明瞭と見なされるべきではなく、それらの通常の意味で理解されるべきである。商標が本発明に見られる場合には、その相当する製品またはその有効成分を意味することが意図される。
たは他の問題もしくは合併症無くヒトおよび動物の組織または器官との接触に使用するために好適な化合物、材料、組成物および/または投与形を意味する。
て本発明の化合物を提供する。加えて、プロドラッグは、in vivo環境で化学的または生化学的方法により本発明の化合物に変換され得る。
Ed. 1985, 62: 114−120から採用した。実線および破線のくさびは、そうではないことが示されない限り、立体中心の絶対的立体配置を表すために使用される。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または幾何学的非対称の他の中心を含む場合、そうではないことが明示されない限り、それらの化合物はE幾何異性体およびZ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、総ての互変異性体形態が含まれる。
粘剤、および浸透促進剤などが含まれる。それらの製剤は局所用医薬の当業者に周知である。単体に関するさらなる情報は、参照により本明細書に援用されるRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins
(2005)に見出すことができる。
、TおよびUは、−NR−、−O−、CRR’−および一重結から独立に選択され、qは0〜3の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の2個の置換基は、一般式−A(CH2)rB−で表される置換基で所望により置換されていてもよく、ここで、AおよびBは、−CRR’−、−O−、−NR−、−S−、−S(O)−、S(O)2−、−S(O)2NR’−および一重結合から独立に(independent) 選択され、rは、1〜4の整数である。所望により、生じた新たな環上の一重結合は二重結合で置換可能である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の2個の置換基は、所望により−A(CH2)rB−で置換されてもよく、ここで、sおよびdはそれぞれ独立に0〜3の整数から選択され、Xは、−O−、−NR’、−S−、−S(O)−、−S(O)2−および−S(O)2NR’−である。置換基R、R’、R’’およびR’’’はそれぞれ独立に、好ましくは、水素および置換または非置換(C1−C6)アルキルから選択される。
、用語「5〜7員環」には、例えば、フェニル、ピリジニルおよびピペリジニルが含まれ;および他方、用語「5〜7員ヘテロシクロアルキル環」には、ピリジルおよびピペリジニルが含まれるが、フェニルは含まれない。用語「環」にはまた、各「環」が独立に上記の定義を満たす、少なくとも1つの環を含有する環系が含まれる。
ロリニル、2H−ピリル、ピリル、ピラゾリル、キナゾリニル、キノリル、4H−キノリン、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、イソチエニル、チエノ−オキサゾリル、チエノチアゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテンが含まれ、また、縮合環およびスピロ化合物も含まれる。
シ)は慣例の表現であり、それぞれ1個の酸素原子、アミノまたは硫黄原子を介して分子の残りの部分と結合されているアルキルを意味する。
以下、本発明を、具体的な実施形態を参照してさらに詳細に説明する。これらの実施形態は、単に例として示され、本発明の範囲を限定するものではない。
H) 3.76 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 7.19 (dd, J=8.41, 1.63 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 11.25 (d, J=9.03 Hz,
1 H)
H) 3.90 (s, 3 H) 5.99 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.84 − 7.92 (m, 1 H) 8.43 (s, 1 H) 11.72 (d, J=3.76 Hz, 1 H)
当量、1.5L)をpH値が3となるまで加えた。この溶液を濾過し、得られた固体を水(300ml*2)およびメチルtert−ブチルエーテル(300ml*2)で洗浄した。次に、この固体をトルエン(300ml*3)で乾燥させた。化合物1C(650.00g、粗生成物)を黄色固体として得た。NMR(DMSO)は、生成物が適正であったことを示した。
H) 6.22 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 8.04 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H)
H) 7.58 (s, 1 H) 7.64 (d, J=4.77 Hz, 1
H) 7.77 − 7.93 (m, 2 H) 8.48 (s, 1 H) 8.81 (d, J=5.02 Hz, 1 H)
4.23 (s, 3H)
7.20 (d, J=2.01 Hz, 1H), 6.94−7.03 (m, 2H), 6.56 (d, J=5.52 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) 9.22 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.02 Hz, 1H), 7.83 (br. s.,
1H), 7.58 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.11 (dd, J=2.51, 8.78 Hz, 1H), 6.55 (d, J=5.02 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H)
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) 9.03 (s, 1H),
8.93 (d, J=6.78 Hz, 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.57−7.68 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.21 (br. s., 1H), 4.22 (s, 3H), 2.73 (br. s., 1H), 0.53−1.09 (m, 4H)
1H NMR (400MHz, メタノール−d4) = 9.43 (s, 1H), 8.88 − 8.70 (m, 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.68 − 7.50 (m, 2H), 7.38 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.24 − 7.06 (m, 1H), 4.31 − 4.15 (m, 3H), 3.95 - 3.75(s, 3H), 1.02 − 0.62
(m, 4H)
1H)
1H NMR (400MHz, メタノール−d4) 9.06 (s, 1H), 8.88 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.16
(dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.0
Hz, 1H), 4.27 − 4.21 (m, 5H), 3.21 (t, J=8.3 Hz, 2H), 3.08 (br. s., 1H), 0.88 (d, J=5.5 Hz, 2H), 0.76 − 0.70 (m, 2H)
, 3H), 3.20−3.30 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.86−1.98 (m, 2H)
6.22−6.35 (m, 3H), 4.93 (br. s., 1H), 3.02−3.10 (m, 2H), 2.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.67−1.80 (m, 2H)
6.5 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.29 (br. s., 1H), 8.01 (br. s., 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.81 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.18 (dd,
J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.98−3.98 (m, 1H), 4.01 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.06 (br. s., 1H), 2.76 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.91 (quin, J = 6.4 Hz, 2H), 0.66−0.77 (m, 2H),
0.56−0.66 (m, 2H)
5.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.84 (br. s., 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.37−6.42 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.10−6.14 (m, 1H), 4.05−4.13 (m, 5H), 3.93−4.01 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H)
J=7.0 Hz, 2H), 4.30 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.40 (t, J=6.3 Hz, 3H), 1.38 − 1.32 (m, 3H)
2H), 4.28 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H)
(q, J=7.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.27 (t, J=7.0 Hz, 3H)
7.88 (s, 1H), 7.42 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1H), 2.76 (br. s., 1H), 2.49 − 2.40 (m, 3H), 1.49 − 1.37 (m, 9H), 1.01 (d, J=5.5 Hz, 2H), 0.89 (br. s., 2H)
1H NMR (400MHz, メタノール−d4) = 7.86 − 7.78 (m, 1H), 7.71 − 7.64 (m, 2H), 7.60 − 7.41 (m, 2H), 4.36 − 4.08 (m, 1H), 3.64 − 3.43 (m, 1H), 3.31 − 3.15 (m, 1H), 2.90 (dd, J=3.5, 7.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.43 − 1.24 (m, 3H)1.08 − 0.83 (m, 4H)
., 1H), 7.86 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1H), 7.45 − 7.39 (m, 1H), 6.86 (d, J=5.5 Hz, 1H)
(m, 1H), 8.82 (br. s., 1H), 8.65 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.14 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.95 − 6.83 (m, 2H), 6.46 (d,
J=5.3 Hz, 1H), 5.89 − 5.76 (m, 1H), 4.41 − 4.30 (m, 2H), 3.01 − 2.91 (m, 2H), 2.71 − 2.57 (m, 4H), 1.13 − 1.00 (m, 6H)
1H NMR (400MHz, メタノール−d4) = 8.99 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.94 (br. s., 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (br. s., 1H), 7.41 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J=6.0 Hz,
1H), 4.86 − 4.75 (m, 2H), 3.83 (br. s.,
2H), 3.49 − 3.39 (m, 4H), 2.14 − 2.03 (m, 1H), 1.45 (t, J=7.3 Hz, 6H), 0.94 (br. s., 2H), 0.78 (br. s., 2H)
H) 3.98 (s, 3 H) 7.60 (s, 1 H) 7.66 (d,
J=4.77 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.83 (d, J=4.77 Hz, 1 H)
温度まで加熱し、還流下で2時間反応させた。反応の完了をTLCにより検出した。この反応溶液をセライトで濾過し、濾液をそのまま回転乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー(移動相は酢酸エチル:メタノール=10:1であった)により精製し、化合物37C(1.20g、3.34mmol、収率は81.18%であった)を得た。
7.21 (d, J=2.26 Hz, 1H), 6.94−7.03 (m, 2H), 6.55 (d, J=5.52 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.96 (s, 3H)
2H), 5.95−6.05 (m, 3H), 5.77 (dd, J=2.51, 8.53 Hz, 1H), 5.15 (d, J=5.02 Hz, 1H), 5.03 (d, J=9.03 Hz, 1H), 4.89 (t, J=6.78 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)
8.69 (d, J=5.52 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.46−7.54 (m, 2H), 7.28 (dd, J=2.38, 8.66 Hz, 1H), 6.77 (d, J=5.27 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.79 (br. s., 1H), 0.92 (br. s., 3H), 0.77 (br. s., 3H)
が5となるまで調整し、ジクロロメタとイソプロパノールの混合物(16ml、比率は3:1であった)で抽出した。有機相を回転乾燥させ、化合物37F(195.00mg、439.29μmol、収率は87.46%であった)を得た。
8.98 (d, J=6.53 Hz, 1H), 8.18 (br. s., 1H), 8.01 (d, J=8.03 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (d, J=9.03 Hz, 1H), 7.17 (d, J=6.53 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 2.86 (br. s., 1H), 0.93 (d, J=5.02 Hz, 2H), 0.74 (br. s., 2H)
s., 2H), −0.76 (br. s., 2H)
1H), 8.91 (s, 1H), 8.77 (d, J=5.0 Hz, 2H), 8.27 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.18 (br. s., 1H), 7.86 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.52 (dd,
J=2.5, 9.0 Hz, 1H), 7.45 − 7.39 (m, 1H), 6.86 (d, J=5.5 Hz, 1H)
Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.46 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H)
1H NMR (400MHz, メタノール−d4) = 9.21 (s, 1H), 9.04 − 8.95 (m, 1H), 7.96 (br. s., 1H), 7.68 (s, 2H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.27 (br. s., 1H), 5.49 (s, 2H), 2.75 (br. s., 1H), 0.94 (br. s., 2H), 0.79 (br.
s., 2H)
1H), 7.75 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.66 (br.
s., 1H), 7.59 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.03 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.03 Hz, 1H), 4.62 (t, J=11.80 Hz, 4H), 4.16 (s, 3H), 4.00 (s, 3H)
2H), 2.14 (br. s., 2H), 1.95−2.01 (m, 1H), 1.83 (br. s., 1H)
オロメチル)シクロプロピルアミン(50mg、粗生成物)およびトリエチルアミン(75.73mg、748.44μmol)を、テトラヒドロフラン(2ml)の密閉試験管に加え、25℃で2時間撹拌した。反応をLCMSにより検出したが、不純物は無かった。この反応溶液を濃縮乾固し、残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(0.2ml)およびアセトニトリル(3ml)に溶かし、分取HLPC(TFA)により精製し、化合物76C(70.00mg、粗生成物)を白色固体として得た。
1H), 7.66 (d, J=2.51 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.41 (dd, J=2.26, 8.78 Hz, 1H), 7.23 (d, J=6.53 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 1.53
(br. s., 2H), 1.44 (br. s., 2H)
:1、25ml)で抽出した。有機相を飽和NaCl溶液(10mL*1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、化合物80A(淡黄色固体、390mg、粗生成物)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) ppm 0.61−1.10
(m, 3H) 4.25 (s, 3 H) 7.16 − 7.23 (m, 1
H) 7.28 − 7.35 (m, 1 H) 7.40 (dd, J=8.03, 2.51 Hz, 1 H)7.61 (s, 1 H) 7.66 (m, 1
H) 9.00 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 9.01 (s, 1 H) LCMS (ESI) m/z: 431.9 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) 8.98 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.94−8.03 (m, 1H), 7.87 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.62-7.73 (m, 2H), 7.54−7.61 (m, 1H), 6.91 (d, J =
6.2 Hz, 1H), 4.48−4.67 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.32 (s, 3H)
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) 8.90−8.98 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.92−8.03 (m, 1H), 7.83−7.92 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (s,
1H), 7.37−7.46 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.85−6.93 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.22 (s, 3H)
6.58 (s, 1H)
2H), 7.67 (br. s., 1H), 7.29 (d, J=7.03
Hz, 3H), 4.24 (br. s., 3H), 2.73 (br. s., 1H), 0.94 (br. s., 2H), 0.76 (br. s.,
2H)
7.07 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H)
8.42 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)
8.19 (s, 1H), 8.13 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=2.8, 9.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H),
3.83 (s, 3H)
1H NMR (400MHz, メタノール−d4) = 9.24 − 9.08 (m, 1H), 8.87 − 8.57 (m, 1H), 7.70 − 7.49 (m, 2H), 7.33 − 7.14 (m, 1H), 6.98 − 6.86 (m, 1H), 4.22 − 4.06 (m, 3H), 2.89 −
2.66 (m, 1H), 0.98 − 0.59 (m, 4H)
ムでのフラッシュクロマトグラフィー(移動相は石油エーテル:酢酸エチル=10:1であった)により精製し、化合物95B(390.00mg、1.73mmol、収率は29.79%であり、純度は85%であった)を黄色固体として得た。
8.75−8.80 (m, 1H), 8.07 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.56−7.66 (m, 2H), 6.85 (d, J=5.02 Hz, 1H), 4.15−4.21 (m, 3H)
7.11 (t, J=8.66 Hz, 1H), 6.76 (d, J=9.03 Hz, 1H), 6.56 (d, J=5.27 Hz, 1H), 4.15
(s, 3H)
4μmol)を加え、半時間反応させた。反応が基本的に完了していたことをLCMSにより検出した。この反応溶液を回転乾燥させて化合物95Eを得、残渣をそのまま次の反応で使用した。
8.95 (d, J=6.53 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51-7.60 (m, 2H), 7.19 (d, J=6.53 Hz, 1H), 4.63 (t, J=11.80 Hz, 4H), 4.23 (s, 3H)
1H NMR (400MHz, メタノール−d4) = 9.00 (s, 1H), 8.68 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J=1.8, 9.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (t, J=8.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.46 − 5.29 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.89 − 3.58 (m, 4H), 2.43 − 2.14 (m, 2H), 1.31 (s, 5H), 0.91 (d, J=9.5 Hz, 3H)
3.63 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.18 − 4.28 (m, 3 H) 7.10 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=8.66, 2.64 Hz, 1 H) 7.57 − 7.61 (m, 1 H) 7.66 − 7.73 (m, 2 H) 8.92 − 8.97 (m, 1 H) 9.06 (s, 1 H)
1H NMR (メタノール−d4, Bruker Avance 400 MHz): δ 9.05 (s, 1H), 8.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.07 − 8.01 (m, 1H), 7.67 − 7.59 (m,
2H), 7.42 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.27 − 3.19 (m, 1H), 0.99 − 0.91 (m, 2H), 0.86 − 0.73 (m, 2H)
ml×4)で抽出した。有機相を合わせ、飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、黄色固体化合物131C(5.3g、63%)を得た。
J=8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 2.68 − 2.58 (m, 1H), 0.76 − 0.68 (m, 2H), 0.56 − 0.49 (m, 2H)
(m, 1H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.85 −
6.65 (m, 2H), 5.14 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J=5.4 Hz, 2H).
6.78 (m, 1H), 6.72 (dd, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.94 (m, 4H), 1.17 (t, J=7.1 Hz, 6H).
り希釈した。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、化合物132E(50mg、収率は49%であった)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ: 8.71 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.87 (s, 1H),
7.76 (s, 1H), 7.62 (dd, J=2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=2.4, 8.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.18 (d, J=11.5 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.95 − 3.81 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.27 (s, 1H), 1.27 − 1.14 (m,
3H), 0.57 − 0.45 (m, 2H), 0.43 − 0.31 (m, 2H)
と水(1mL)の混合溶液中、実施例132の化合物(150mg、0.31mmol)の混合溶液に加え、12時間50℃に加熱した。反応が完了した後、反応溶液を水および酢酸エチルで希釈し、分取HPLCにより単離し、層化の後に実施例133の化合物(30mg、収率は21%であった)を得た。
1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ: 9.06 − 8.89 (m, 1H), 8.65 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.28 (d, J=19.4 Hz, 2H), 2.45
− 2.33 (m, 1H), 0.50 − 0.38 (m, 4H).
δ 11.25 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 2.43 (s, 3H)
δ 10.57 − 9.68 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 2.74 − 2.55
(m, 1H), 1.00 − 0.61 (m, 4H)
1H NMR (メタノール−d4, Bruker Avance 400 MHz): δ 9.12 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.05 − 7.87 (m, 4H), 7.74 − 7.53 (m,
2H), 7.22 − 7.06 (m, 1H), 2.82 − 2.60 (m, 1H), 1.07 − 0.67 (m, 4H)
LCMS (ESI) m/z: 452.0 (M+1)
H NMR (DMSO−d6): (s, 1H), (d, J=6.8 Hz,
1H), (d, J=8.8 Hz, 1H), (s, 1H), (s, 1H), (m, 1H),□(d, J=6.8 Hz, 1H), (s, 1H), (s, 3H), (s, 3H).
7.15 (s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.03 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H)
1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.82 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H)
(s, 2H), 4.22 (s, 3H). LCMS: 525 [M+1]
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) 9.12 (s, 1H), 8.84 (d, J=6.53 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H),
7.78 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.01 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.33 (dd, J=2.26, 8.78 Hz, 1H), 6.93 (d, J=6.78 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H)
1H NMR (400MHz, メタノール−d4) = 8.97 (s, 1H), 8.68 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J=9.0
Hz, 1H), 7.59 − 7.52 (m, 1H), 7.46 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=2.8, 9.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H
), 2.71 (s, 3H)
4.04 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.02−2.93 (m, 2H)
、20℃に加熱し、5時間反応させた。ドライアイス/アセトン冷却浴中で、この反応溶液に水を滴下した。有機層を分離し、飽和NaCl溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、加圧蒸留して化合物164Dの粗生成物(淡黄色オイル、100.00mg)を得、これをそのまま次の工程で使用した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 9.04 (s, 1H), 8.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.98−6.96 (m, 2H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.26−5.98 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 3.86−3.78 (m, 2H)
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) : 8.96 (d, J =
6.02 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.99 (br. s., 1H), 7.92 (br. s., 1H), 7.74 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (d, J =
8.53 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.51, 9.03 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 6.53 Hz, 2H), 4.09
(s, 3H), 3.81-3.86 (m, 2H), 3.50 (br. s., 2H)
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) 10.56−10.64 (m, 1H), 8.88−8.96 (m, 1H), 8.66−8.73 (m, 1H), 7.90−7.98 (m, 1H), 7.79−7.89 (m, 2H), 7.59−7.67 (m, 2H), 7.48−7.56 (m, 1H),
6.81-6.88 (m, 1H), 4.34−4.51 (m, 2H), 4.03−4.11 (m, 3H)
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) 8.69−8.74 (m, 1H), 8.65−8.69 (m, 1H), 7.85−7.91 (m, 1H), 7.73−7.78 (m, 1H), 7.55−7.59 (m, 1H),
7.52-7.55 (m, 1H), 7.25−7.33 (m, 1H), 7.14−7.24 (m, 1H), 6.56−6.62 (m, 1H), 3.98−4.09 (m, 5H)
8.96 (d, J=6.02 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.47 (d, J=9.03 Hz, 1H), 7.86−8.06 (m, 2H), 7.77 (br. s., 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.03 Hz, 1H), 6.95 (d, J=6.02 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 1.65 (d, J=10.29 Hz, 4H)
1H), 1.70−1.67 (m, 2H), 1.52−1.49 (m, 2H), 0.79−0.76 (m, 2 H), 0.59−0.55 (m, 2H)
1H NMR (400MHz, メタノール−d4) = 8.85 (s, 1H), 8.77 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J=9.0
Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.69 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.88 (d, J=5.0
Hz, 2H), 4.14 (s, 3H)
1H NMR (400MHz, メタノール−d4) = 9.15 (s, 1H), 8.95 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 − 7.82 (m, 1H), 7.72 − 7.64 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.33 − 4.17 (m, 4H), 2.88 − 2.65 (m, 1H), 1.08 − 0.64 (m, 4H)
1H NMR (400MHz, メタノール−d4) = 8.89 − 8.83 (m, 1H), 8.58 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.67 − 7.59 (m, 2H), 7.50 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=2.6, 8.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.62
(t, J=11.9 Hz, 4H), 4.12 (s, 3H)
1H NMR (400MHz, メタノール−d4) = 9.17 (s, 1H), 8.95 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.94 (br. s., 1H), 7.66 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45 − 7.36 (m, 1H), 7.21 (d, J=6.0 Hz, 1H), 2.98 − 2.68 (m, 1H), 1.87 − 1.69
(m, 6H), 1.02 − 0.69 (m, 4H)
1H NMR (400MHz, メタノール−d4) = 9.19 (s, 1H), 8.99 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.66 (s, 2H), 7.42 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.24 (br. s., 1H), 5.59 (t, J=5.1 Hz,
1H), 2.76 (br. s., 1H), 2.11 − 1.99 (m,
2H), 1.20 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.00 − 0.65 (m, 4H)
1H NMR (400MHz, メタノール−d4) = 8.82 (s, 1H), 8.78 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.90 (br. s., 1H), 7.59 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.08 (br. s., 1H), 4.15 (s, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.68 (s, 1H), 1.71 (s, 6H), 0.94 (br. s., 2H), 0.78 (br. s., 1H)
物を26℃で18時間撹拌した。この混合物を100℃で16時間反応させた。この反応溶液を液体が滴下しなくなるまで40℃で蒸発させ、水(50ml)を加えた。水相を酢酸エチル(50ml)で2回洗浄し、水相のpHを1mol/Lの塩酸で=6に調整した。水相を塩化メチレン(100ml)で3回洗浄し、有機相を合わせ、飽和NaCl溶液(50ml)で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて化合物176B(110mg)を得、これをそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。
1H NMR (400MHz, メタノール−d4) = 9.05 (s, 1H), 8.89 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.04 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.23 (s,
3H), 3.85 (s, 2H), 3.64 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.49 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.09 − 2.00 (m, 2H), 1.99 − 1.89 (m, 2H)
1H NMR (400MHz, メタノール−d4) = 9.05 (s, 1H), 8.89 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.73 (t,
J=11.9 Hz, 2H), 4.39 (t, J=12.3 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.75 (s, 2H)
1H NMR (400MHz, メタノール−d4) = 9.19 − 9.07 (m, 1H), 8.28 − 8.16 (m, 1H), 7.97 − 7.90 (m, 1H), 7.84 − 7.74 (m, 2H), 7.66 − 7.62 (m, 1H), 7.04 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H),
3.07 − 2.99 (m, 1H), 1.41 (d, J=6.8 Hz,
3H), 1.34 − 1.26 (m, 3H)
J=6.8 Hz, 1H), 4.62 (t, J=11.9 Hz, 4H),
4.23 (s, 3H), 2.32 (s, 3H) LCMS (ESI) m/z: 493 (M+1)
応を停止し、反応溶液を25℃まで冷却した。窒素の保護下、3,3−ジフルオロシクロブチルアミン(6.31mg、67.80μmol、1.00当量)およびDIEA(8.76mg、67.80μmol、1.00当量)を加えた。反応物を25℃で12時間撹拌した。反応の完了をLCMSにより検出した。この反応溶液を濃縮し、粗生成物を単離し、分取HPLC(Gemini、150*25mm、10u HCl)により精製し、実施例184の化合物(1.00mg、1.98μmol、収率は2.93%であった)を得た。
1H NMR (400MHz, メタノール−d4) □7.42 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.15 − 6.04 (m, 2H), 5.94 − 5.81 (m, 1H), 5.70 − 5.53 (m, 1H), 3.07 (t,
J=12.0 Hz, 4H), 2.66 (s, 3H)
4%であった)を得た。
1H NMR (400MHz, メタノール−d4) = 9.03 (s, 1H), 8.65 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.59 − 7.54 (m, 2H), 7.31 (dd, J=2.1, 8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 0.89 − 0.83 (m, 2H), 0.71 − 0.66 (m, 2H)
ルヒドラジン(30g、260mmol)に溶かした。この反応溶液を16時間90℃に加熱し、減圧下で蒸発乾固させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10:1、Rf=0.2)により単離し、化合物193A(黄色固体、1.1g、31%)を得た。
1H), 3.74 (s, 3H)
プロピルアミン(60mg、1.05mmol)およびN,N’−ジイソプロピルエチルアミン(135mg、1.05mmol)をこの反応溶液に加え、30分間撹拌し続けた。この反応溶液を水で希釈し、ジクロロメタン/イソプロパノール(3:1)の混合溶液(3×5ml)で抽出した。有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転乾燥させた。残渣を分取HPLCにより精製し、実施例193の化合物(赤褐色固体、6mg、2%)を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) 9.11 (s, 1H),
8.90 (d, J=7.03 Hz, 1H), 8.19−8.26 (m, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.16 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.02 (d, J=6.78 Hz, 1H), 4.24−4.25 (m, 1H), 4.00 (s, 1H), 0.73−1.02 (m, 3H)
A(300mg)を得た。この生成物をそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。
1H NMR (400MHz, メタノール−d4) □ = 9.22 (s, 1H), 9.14 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.8
Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (br. s., 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44 (d, J=7.3 Hz, 2H),
4.10 (s, 3H), 2.92 − 2.67 (m, 1H), 0.95
(br. s., 2H), 0.78 (br. s., 2H)
1H NMR (400MHz, メタノール−d4) = 8.96 (d, J=6.3 Hz, 1H), 8.70 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.65
(s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39
(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 0.94 (br. s., 2H), 0.77 (s, 1H)
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) ppm 3.75 (s, 3 H) 5.83 (s, 2 H) 6.47 − 6.56 (m, 1 H) 6.73 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 7.11 − 7.25 (m, 1
H) 7.75 (s, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.08 (d,
J=8.03 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.32 − 8.38 (m, 1 H) 8.60 − 8.67 (m, 1
H)
1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) d ppm 0.58 (br. s., 2 H) 0.81 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 2.66
(m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 6.63 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=3.51 Hz, 2 H) 8.09 (d, J=7.78 Hz, 2
H) 8.33 − 8.39 (m, 1 H) 8.39 − 8.45 (m,
1 H) 8.58 − 8.73 (m, 1 H)
1H NMR (400MHz, メタノール−d4) = 9.24 (s, 1H), 9.11 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.85 (d, J=9.0
Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.37 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J=9.0 Hz,
1H), 7.51 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.67 (m, 1H), 0.81 (d, J=5.5 Hz, 2H), 0.59 (br. s., 2H)
1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) 7.53 (d, J=4.77 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=9.03, 1.76 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=4.77 Hz, 1 H)
1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) 8.89 − 8.77 (m, 1H), 8.67 − 8.57 (m, 1H), 8.29 − 8.15
(m, 1H), 8.07 − 7.94 (m, 1H), 7.59 − 7.
47 (m, 1H), 1.42 (s, 10H)
1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) = 8.84 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.80 − 7.73 (m, 1H), 7.66 (br. s., 1H), 7.54 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.41 (br. s., 1H), 3.86 (s, 3H)
1H NMR (400MHz, メタノール−d4) 8.72 (d, J=5.3
Hz, 1H), 8.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.11 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.90 − 7.83 (m, 2H), 7.40 − 7.36 (m, 1H), 7.34 (br. s., 1H), 6.73 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.67 (td, J=3.5, 6.8 Hz, 1H),
0.84 − 0.49 (m, 4H)
1H NMR (400MHz, メタノール−d4) = 8.61 − 8.54 (m, 1H), 8.40 − 8.30 (m, 3H), 8.16 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.78 − 7.65 (m, 2H), 7.47 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.45 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.30 − 1.28 (m, 1H), 1.27
(t, J=7.2 Hz, 3H)
試験目的
酵素活性はZ’−LYTE(商標)検出キナーゼアッセイにより測定した。化合物のIC50値を、VEGFR2、FGFR1およびPDGFRBに対する化合物の阻害効果を評価するための指標として使用した。
組換えヒトVEGFR2およびFGFR1プロテアーゼはLife technologysから購入し、PDGFRBプロテアーゼはMilliporeから購入した。
試験化合物を濃度勾配で3倍希釈し、終濃度は10μM〜0.17nMで、合計11種の濃度であり、各濃度は2つの並行孔を持ち、アッセイにおけるDMSOの含量は1%であった。
3nM VEGFR2タンパク質キナーゼ、2μM Tyr1ペプチド、100μM ATP、50mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01%BRIJ−35。検出器プレートはBlack Proxiplate 384−Plusプレート(PerkinElmer)であり、反応を室温で60分間行い、反応系は10μlであった。
1nM FGFR1タンパク質キナーゼ、2μM Tyr4ペプチド、25μM ATP、50mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01%BRIJ−35、2mM MnCl2、1mM DTT。検出器プレートはBlack Proxiplate 384−Plusプレート(PerkinElmer)であり、反応を室温で60分間行い、反応系は10μlであった。
40nM PDGFRBタンパク質キナーゼ、2μM Tyr4ペプチド、100μM
ATP、50mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EG
TA、0.01%BRIJ−35、2mM MnCl2、1mM DTT。検出器プレートはBlack Proxiplate 384−Plusプレート(PerkinElmer)であり、反応を室温で60分間行い、反応系は10μlであった。
反応をキナーゼ反応溶液に5μlのDV試薬B(1:128)を加えることにより停止し、23℃で60分間インキュベートした。Envision装置をプレートの読み取りに使用した。
データをリン酸化率および阻害率に変換し、4パラメーター曲線フィッティング(XLFIT5のモデル205、iDBS)を化合物のIC50データの取得に使用した。
1.実施例122と実施例123、実施例113と実施例108、実施例115と実施例111、実施例117と実施例103、実施例118と実施例106、実施例119と実施例95、実施例120と実施例98を比較することにより、チオ尿素の構造は尿素の構造よりもVEGFR2およびFGFR1キナーゼに対するその阻害活性を大幅に増強できたことが判明し;
2.実施例1と実施例78、実施例28と実施例112、実施例32と実施例98、実施例56と実施例124、実施例74と実施例106、実施例87と実施例123を比較することにより、ベンゼン環上のオルト位の塩素へのフッ化物基の付加がそのFGFR1キナーゼの阻害活性を大幅に増強できたことが判明し;
3.実施例77と実施例78を比較することにより、同じ側のフッ化物基および塩素がそれらが反対側にある場合よりもFGFR1キナーゼに対する阻害活性を有意に増強できることが判明した。
試験目的
細胞内のATP変化を、CellTiter−Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assayにより測定した。化合物のIC50値をin vitroでHUVECに対する化合物の阻害効果を評価するための指標として使用した。
HUVEC細胞株(ATCC)、EGM−2 BulletKit(Lonza)、hVEGF−165(Cell Signaling)、トリプシン(Invitrogen)、DPBS(Hyclone)、384細胞プレート(Greiner)、384化合物プレート(Greiner)、CO2インキュベーター(Thermo)、遠心機(Eppendorf)、Vi−cellセルカウンター(Beckman Coulter)、Bravo Automatic Liquid Workstation(Agilent)、Envision(Perkin Elmer)
A:細胞の回収と増殖
B:細胞の播種:HUVEC細胞を飢餓培地(2%FBSおよび0.1%GA−1000のみ含有)に再懸濁させ、20,000/mLの濃度に希釈した。希釈した細胞をウェル当たり50μlで384プレート(Greiner)に加えた。これらの細胞プレートを37℃、5%CO2インキュベーターに一晩入れた。
C:薬物の添加:試験化合物を4倍希釈して、終濃度10uM〜0.038nM、2ウェル並行で、合計10用量を得た。中央のプレートにウェル当たり47.6uLの飢餓培地を加えた。2.4μlの化合物を勾配希釈化合物プレートから中央のプレートに移し、よく混合した。5μlの液体を中央のプレートから細胞プレートに移した。37℃、5%CO2インキュベーター内で1時間インキュベートし、hVEGF−165(終濃度は20ng/mlであった)およびヘパリン(終濃度は1ng/mであった)を含有する5μlの飢餓培地を加え、37℃、5%CO2インキュベーター内で72時間インキュベート
した。
D:72時間後、30μlのアッセイ試薬を加え、室温で10〜30分間インキュベートし、Envisionをプレートの読み取りに使用した。
読み取り値を抑制率(%)(最大サンプル)/(最大−最小)*100%に変換した。パラメーター曲線フィッティング(XLFIT5のモデル205、iDBS)を、IC50データを取得するための測定に使用した。
腫瘍の進行および増殖傾向は、腫瘍体積と時間の間の関係により評価した。皮下腫瘍の長軸(L)および短軸(W)をカリパスで週に2回測定し、腫瘍体積(TV)を式((LxW2)/2)により計算した。TGIは、溶媒対照群の腫瘍体積に対するパーセンテージとして表される、溶媒群のマウスの中央腫瘍体積と薬物群のマウスの中央腫瘍体積の間の差により計算した。
%TGI=((中間腫瘍体積(対照)−中間腫瘍体積(投与群))/中間腫瘍体積(対照群))×100%
Claims (9)
- 式(II)で表され、式(II)の構造式は次の通り:
R1は、C1-6アルコキシ、C1-6ヘテロアルキル−O−およびイミダゾリルであり; R2は、H、OH、NH2、ハロゲン、CN、−C(=O)N(R2d1)(R2d2)、−N(R2d1)C(=O)R2d2、−C(=O)OR2d3およびC1-7アルキルから選択され;
ここで、R2d1、R2d2およびR2d3はそれぞれ独立に、H、OH、NH2、CNならびにC1-7アルキル、C1-7ヘテロアルキル、3〜6員シクロアルキルおよび3〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され、またはR2d1およびR2d2は一緒に4〜7員環を形成し;
R10は、H、OH、NH2、CNおよびハロゲンから選択され;
Aは、ベンゾピラゾリル、シクロブチルおよび−シクロブチル−メチレン−から選択される単環式または二環式環であり;
R11は、
ここで、YはOまたはSであり、R7、R8およびR9はそれぞれ独立に、HならびにC1-4アルキル、C1-2アルキル−S−C1-3アルキル−、C1-2アルキ ル−N−C1-3アルキル−、C1-2アルキル−O−C1-3アルキル−、3〜6員シクロアルキル、3〜6員シクロアルキル−C1-2アルキル、ピロリドン、5〜6員ラクトン、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアゾリル、ピラゾリル、フェニル、ピリジル、モルホリニル−C1-2アルキル−、フェニル−C1-2アルキル− 、ピリジル−C1-2アルキル−、C0-2アルキル−アルキニル−C1-2アルキル−および
化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、溶媒和物もしくは薬学上許容される塩。 - 請求項1から請求項7のいずれか一項に記載の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、溶媒和物もしくは薬学上許容される塩と少なくとも1種類の薬学上許容される担体を含む医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、錠剤、坐薬、分散錠、腸溶錠、チュアブル錠、経口崩壊錠、カプセル剤、糖衣錠、顆粒、ドライパウダー、経口液剤、少量注射液、または凍結乾燥粉末注射剤であり;そして/または、
前記薬学上許容される担体は、希釈剤、可溶化剤、崩壊剤、沈殿防止剤、滑沢剤、結合剤、増量剤、香味剤、甘味剤、酸化防止剤、界面活性剤、保存剤、封入剤および色素から選択される1種類以上の物質を含む、医薬組成物。 - 腫瘍の処置に使用するための請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、溶媒和物もしくは薬学上許容される塩であって、前記使用は、それを必要とする患者に治療上有効量の請求項1から請求項13のいずれか一項に記載の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、溶媒和物もしくは薬学上許容される塩を投与することを含み、
前記腫瘍は固形腫瘍および血液由来腫瘍を含み;前記固形腫瘍は、横紋筋肉腫、網膜芽細胞腫、ユーイング肉腫、神経芽腫および骨肉腫を含み;および/または、前記血液由来腫瘍は、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、および種々の急性または慢性骨髄性新生物を含む、
化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、溶媒和物もしくは薬学上許容される塩。
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